Limitationen der Evidenz

Die Limitationen werden in zwei Gruppen dargestellt: Zuerst die Grenzen der Primärstudien, dann die Grenzen dieser Gesamtstudie selbst. Beide Gruppen zusammen bestimmen, wie weit sich aus dem Material Schlüsse ziehen lassen.

Grenzen der Primärstudien

1. Beobachtungsdesign und Kausalität. Mit Ausnahme der randomisierten DES-Studien [s214, s210] sind alle Humanstudien in diesem Material Beobachtungsstudien. Sie zeigen Assoziationen, die durch nicht erfasste oder unvollständig erfasste Störgrößen mitbedingt sein können. Wie stark solche Störgrößen wirken können, zeigen die Daten selbst: Die niedrige elterliche Bildung war in FEPOS mit niedrigeren Samenparametern assoziiert (Volumen minus 8 %, Konzentration minus 8 %, Gesamtzahl minus 12 %), und der Zusammenhang wurde teilweise über mütterliches Rauchen vermittelt [s17]; das Menarchealter der Mutter sagte die Konzentration der Söhne um 15 % voraus [s61]. Sharpe weist darauf hin, dass die Exposition gegenüber vielen hormonell wirksamen Stoffen mit einer westlichen Ernährung gemeinsam auftritt und dass auch die Ernährung im jungen Erwachsenenalter mit niedrigen Spermienzahlen assoziiert ist, sodass Effekte von Ernährung und Chemikalien epidemiologisch kaum zu trennen sind [s49]. Die Autoren der Primärstudien formulieren entsprechend vorsichtig; die Aarhus-Autoren sprechen von einem Effekt „wenn kausal“ [s192], die FEPOS-Autoren zum Übergewicht von möglicher Restkonfundierung und nicht von einem kausalen Schätzer [s43].

2. Erfassung der Exposition. Die Güte der Expositionsmessung unterscheidet sich stark von Studie zu Studie:

• Rauchen: In FEPOS wurde das Rauchen im ersten Trimester über Interview und gemessenes Plasma-Cotinin erfasst; das ist die einzige objektive Expositionsmessung für Lebensstilfaktoren im Material und reduziert das Risiko der Unterberichterung [s75]. In den älteren Studien beruht die Exposition auf Selbstauskunft der Mütter, teils im Rückblick: In der Studie von Jensen et al. wurden die Männer zusammen mit ihren Müttern befragt [s201].
• Alkohol, Kaffee, Paracetamol, Fieber: Selbstauskunft, in FEPOS zu einem Zeitpunkt um die 16. bis 17. Schwangerschaftswoche [s68, s46]. In der Studie von Stokholm et al. wurden Angaben zur Schwangerschaft zu einem späteren Zeitpunkt erhoben, in einem Recherchedokument mit der 36. Woche genannt [s15]. Eine Fehlklassifikation wird von den Autoren als wahrscheinlich eingeschätzt, im Fall der Analgetika sogar als wichtige Fehlerquelle der Metaanalyse [s126].
• Persistente Stoffe und Chemikalien: PFAS und Organochlorverbindungen wurden im mütterlichen Blut zu einem Zeitpunkt gemessen, bei Vested et al. in der Schwangerschaftswoche 30 [s164]; Phthalatmetaboliten und Phenole sind kurzlebig, und eine Einzelmessung bildet die Exposition über die Schwangerschaft schlecht ab. Die Autoren der Mischungsanalyse benennen die mögliche Abschwächung der Ergebnisse durch Einzelmessung selbst [s09]. In Raine wurde das BPA im mütterlichen Serum aus den Schwangerschaftswochen 18 und 34 gepoolt [s111], was die Messung verbessert, aber nicht löst.
• Zeitfenster: Die Befunde aus Gewebeversuchen deuten auf enge Empfindlichkeitsfenster (Ibuprofen: 8 bis 9 Wochen) [s123]; die Humanstudien erfassen die Exposition überwiegend als Ja/Nein oder in groben Kategorien über die gesamte Schwangerschaft, nur FEPOS zusätzlich je Trimester und nach Dauer [s47].

3. Teilnahme und Selektion. Die Teilnahmequoten sind niedrig: In der europäischen Rekrutenstudie lagen sie je Zentrum bei 13 bis 19 % [s201], in FEPOS bei 19 % (1.058 von 5.697 Eingeladenen; 1.173 füllten einen Fragebogen aus) [s59, s98], bei der Aarhus-PFAS-Analyse bei 37,6 % der Berechtigten [s164]. Die Aarhus-Kohorte 1984 bis 1987 wählte 347 von 5.109 Söhnen nach der Exposition aus [s192]. Die Selektionsanalyse zu FEPOS fand, dass die Teilnahme sich nach den meisten elterlichen Merkmalen im ersten Trimester unterschied, aber nicht nach der Prävalenz einer Urogenitalfehlbildung oder -erkrankung; der Zusammenhang zwischen Rauchen und Gesamtzahl blieb mit und ohne inverse Gewichtung ähnlich (minus 21 %; minus 32 bis minus 9), und die Ergebnisse änderten sich unter realistischen Szenarien nur geringfügig; die Autoren nennen dies beruhigend [s59]. Die FEPOS-Kohortenbeschreibung hält fest, dass die Mediane aller Merkmale etwas niedriger waren als in vergleichbaren Kohorten, bei kleinerer Streuung [s98]. Die Selektionsanalyse ist ein Qualitätsmerkmal, beseitigt aber die Grundproblematik freiwilliger Teilnahme nicht; die Richtung einer möglichen Verzerrung (Teilnahme von Männern mit Sorge oder mit Interesse) ist nicht bekannt. Eine weitere Selektion betrifft Ausschlüsse: Hærvig et al. (2020) vermerken, dass der Ausschluss von Männern mit Hodenkrebs, Chemotherapie oder Orchiektomie die Zusammenhänge unterschätzt haben könnte [s95]. Klinikstichproben (Argentinien, 537 Partner infertiler Paare [s105]; Italien, 418 infertile Männer [s11]; Japan, 197 Männer aus der Kinderwunschambulanz [s32]; Türkei, 858 infertile Männer [s94]) sind nicht auf die Allgemeinbevölkerung übertragbar.

4. Stichprobengröße und Präzision. Viele Befunde stammen aus kleinen Stichproben: 96 Männer bei den Chromosomenanalysen [s13], 100 und 101 bei Phthalaten und Phenolen [s60, s76], 104 und 112 in den schwedischen Studien [s110, s141], 169 und 176 in Aarhus [s164, s156], 347 in den Aarhus-Analysen zu Rauchen und Alkohol [s192, s179], 20 exponierte Jungen bei der Kombination von Paracetamol und NSAR [s129], 13 Hypospadie-Fälle bei Palmer [s200], 21 gestillte exponierte Söhne in Seveso [s176], 209 Söhne in der DES-Drittgenerationsstudie [s122]. Die Folge sind breite Konfidenzintervalle (zum Beispiel Odds Ratio 2,16; 0,68 bis 6,87 [s192]; Odds Ratio 22,92; 3,81 bis 137,90 [s122]) und eine hohe Anfälligkeit für Zufallsbefunde und für Überschätzung gerade der auffälligen Einzelwerte.

5. Messung der Samenqualität. Pro Mann liegt in den meisten Studien eine einzelne Samenprobe vor [s119]; die Abstinenzzeit, Transportzeit und Untersucher unterscheiden sich, und die Autoren adjustieren in unterschiedlichem Umfang. Die Beurteilung von Beweglichkeit und Morphologie unterliegt der Variabilität zwischen Untersuchern, wie die Übersicht von Auger et al. hervorhebt [s69]. Die Referenzbereiche sind uneinheitlich: Die Metaregression von Levine et al. vergleicht Studien über 45 Jahre mit wechselnden Methoden [s63]. Die Samenparameter sind außerdem nicht gleichbedeutend mit Fruchtbarkeit: In DES-Söhnen waren Genitalauffälligkeiten nicht mit verminderter Zeugungsfähigkeit verbunden [s210], und die Zeit bis zur Schwangerschaft oder eine Infertilitätsdiagnose zeigten bei pränatal rauchexponierten Söhnen keinen robusten Effekt [s15]. Auch die Population ist nicht einheitlich „normal“: In der Raine-Kohorte erfüllten nur 52 von 423 Männern (14,4 %) alle WHO-Kriterien [s144], während bei fertilen Japanern 3,5 % eine Konzentration unter 15 Mio./ml hatten [s159]. Die Frage, was ein „kleiner Effekt“ von 8 bis 20 % für den einzelnen Mann bedeutet, beantworten die Studien nicht; die Übersicht von Virtanen et al. verweist auf eine Abnahme der Fertilität bei Konzentrationen unter 30 bis 55 Mio./ml gegenüber dem WHO-Referenzwert von 15 Mio./ml, was zeigt, dass klinisch relevante Schwellen selbst umstritten sind [s131].

6. Mehrfachtestung und selektive Berichterstattung. FEPOS-Analysen prüfen jeweils zahlreiche Endpunkte (Volumen, Konzentration, Gesamtzahl, Beweglichkeit, Morphologie, DNA-Fragmentierung, Hodenvolumen, mehrere Hormone). In nur einer Studie wurde eine Multiplizitätsadjustierung berichtet, und danach blieb nichts signifikant [s60]. Einzelne Treffer mit Konfidenzintervallen, die die Null knapp ausschließen (zum Beispiel minus 7,0 %; minus 12,9 bis minus 0,7 für das Ejakulatvolumen bei Kaffee [s46]), sind entsprechend vorsichtig zu lesen. In mehreren Zusammenfassungen werden Konfidenzintervalle nicht berichtet, und es stehen nur p-Werte oder Trendtests (Aarhus: p = 0,11 und 0,47 [s192]; PFOA: p für Trend 0,01 und 0,001 [s164]); dies erschwert die Beurteilung der Präzision. Die Effektmaße sind überdies uneinheitlich (prozentuale Differenzen, Verhältnisse, Odds Ratios, Hazard Ratios, Differenzen in Millimetern oder Standardabweichungen) und teils in unterschiedlicher Skala dokumentiert; ein Beispiel ist die Mischungsanalyse, deren Intervalle für zwei Endpunkte in den Recherchedokumenten als Verhältnis stehen [s09].

7. Störgrößen, Mediatoren, Überadjustierung. Mütterliche und väterliche Exposition (Rauchen) sind hoch korreliert; zusätzliche Adjustierung für mütterliches Cotinin kann deshalb einen väterlichen Effekt wegnehmen (Überadjustierung), und die fehlende Trennung von Nie- und Ex-Rauchern führt zu Fehlklassifikation [s27]. Bei Mediatoren (Geburtsgewicht, eigener BMI und eigene Fettmasse der Söhne) hängt das Ergebnis davon ab, ob für sie adjustiert wird [s43]. Bei Analgetika liegt Confounding by indication vor (Schmerz, Fieber, Infektion) [s129, s81]. Die Autoren der Eletri-Metaanalyse stufen das Verzerrungsrisiko der eingeschlossenen Studien als ernst bis kritisch ein [s05].

8. Hilfsgrößen statt Endpunkt. Ein großer Teil der Evidenz zu Paracetamol, Phthalaten, Bisphenolen und PFAS betrifft Anogenitalabstand, Hodenhochstand, Hypospadie oder Hormone im Nabelschnurblut, nicht die Spermien erwachsener Männer [s129, s134, s120, s145, s115]. Die Odense-Autoren verweisen darauf, dass ein kürzerer AGD bei erwachsenen Männern in Querschnittsstudien mit schlechterer Samenqualität assoziiert ist [s129]; eine quantitative Brücke von der AGD-Verkürzung beim Neugeborenen zur Spermienzahl im Erwachsenenalter wird in den gelesenen Quellen nicht hergestellt. Auch die Kryptorchismus-Metaanalysen betreffen einen klinischen Endpunkt der Kindheit [s109, s147].

9. Generationen, Zeit und Ort. Die Kohorten decken unterschiedliche Expositionswelten ab: Kalifornien 1959 bis 1967 [s171], Aarhus 1984 bis 1989 [s192, s164], die europäische Rekrutenstudie 1996 bis 1999 [s201], FEPOS mit Geburten 1998 bis 2000 [s47], die JECS-Kohorte mit Aufnahme 2011 bis 2014 [s16]. Das Rauchen in der Schwangerschaft sank in Kopenhagen von 40 auf 18 % [s119]; die Expositionsniveaus von Phthalaten, PFAS und PCB haben sich über die Jahrzehnte verändert, sodass Befunde für frühere Geburtsjahrgänge nicht für heutige Schwangerschaften gelten müssen [s164, s156]. Fast alle Humandaten zu erwachsenen Söhnen stammen aus Dänemark und Schweden, einzelne aus den USA, Westaustralien, den Färöern und der Schweiz; die Autoren nennen eine geringe Prävalenz von Übergewicht in FEPOS als Grenze der Übertragbarkeit [s43].

10. Tier- und Gewebeversuche. Die Tiermodelle liefern Plausibilität, aber keine Dosis-Wirkungs-Information für den Menschen; Dosis, Applikationsweg, Spezies und Expositionsfenster unterscheiden sich, und der pränatale Anteil lässt sich häufig nicht von Pubertäts- oder Stillzeitwirkung trennen [s148, s154, s140, s149].

11. Veröffentlichungsverzerrung. Im Material finden sich weder Trichterdiagramme noch formale Prüfungen auf Publikationsbias; es gibt keine Metaanalyse der Samenparameter erwachsener Söhne für eine der Expositionen; die meisten Recherchedokumente vermerken das ausdrücklich. Ob negative Studien seltener veröffentlicht wurden, lässt sich daher nicht beurteilen. Dass Nullbefunde vorliegen (Kalifornien [s171], Ratcliffe [s211], FEPOS zu Alkohol [s68], Hærvig 2025 [s27], Henriksen [s60]), spricht dafür, dass sie nicht vollständig fehlen, beweist aber nichts über ihren Anteil.

Grenzen dieser Gesamtstudie

Tiefe der Quellenauswertung. Die Recherchedokumente stützen sich überwiegend auf Zusammenfassungen (Abstracts) und in einzelnen Fällen auf frei zugängliche Volltextseiten; Details der Methodik (Modelle, vollständige Adjustierungssätze, Tabellen mit Subgruppen) wurden meist nicht ausgewertet, und Zahlen, die nur im Volltext stehen, fehlen. Von den 214 Quellen der Master-Liste waren einige nur dem Titel nach bekannt (die Übersichten [s02, s19, s21, s30] sind in der Zuordnung als „nur Titel eingesehen“ markiert), andere sind Presse- und Nachrichtenberichte ohne Abstract [s170, s172, s178] und wurden nicht für Zahlen verwendet; einige sind Kommentare oder Editorials ohne eigene Daten [s48, s124]. Das erste Recherchedokument (Deutsch) prüfte 19 Quellen im Detail, das englische 43 Quellen auf Metadaten und davon 19 auf Zahlen, das französische 13; bei der Prüfung wurde in einem Fall ein Zahlenfehler (Palmer 2009, Risk Ratio für Hodenentzündung 2,4 statt 2,5) und in einem anderen ein fehlender DOI korrigiert. Das zeigt, dass Übertragungsfehler vorkamen und dass die Prüfung Stichprobencharakter hatte: Nicht jede Zahl in jedem Dokument wurde gegen die Quelle abgeglichen.

Unterschiede zwischen den Recherchedokumenten. Die zwölf Dokumente sind unabhängig entstanden und nummerieren ihre Quellen jeweils anders; die Zusammenführung erfolgte über die Master-Liste. Dabei traten kleinere inhaltliche Unterschiede auf, die in dieser Studie bewusst nicht geglättet wurden: Die Richtung der BPA-Korrelation in Raine ist in einem Dokument als „im Abstract nicht angegeben“ vermerkt, in vier anderen als positiv gelesen [s111]. Die Werte von Axelsson et al. (2013) zu mütterlichem und väterlichem Rauchen waren in einem Dokument als im Abstract nicht auffindbar markiert, in anderen vollständig angegeben; ein erneuter Abruf der Zusammenfassung über Europe PMC im Rahmen dieser Studie bestätigte minus 35 % (8,1 bis 55) für väterliches und minus 36 % (3,9 bis 57) für mütterliches Rauchen sowie minus 46 % (21 bis 64) für die Gesamtzahl bei väterlichem Rauchen [s157]. Die Selektionsanalyse zu FEPOS (Teilnahme 1.058 von 5.697) wurde ebenfalls über Europa PMC erneut abgerufen und bestätigt die in Kapitel 1 und hier genannten Zahlen [s59]. Die Teilnehmerzahl in einem Dokument (1.044 von 5.697 Eingeladenen) stammt aus der Analyse zum Kaiserschnitt [s44] und ist nicht die Gesamtzahl der Kohorte (1.058).

Fehlende eigene Metaanalyse. In dieser Studie wurden keine Effekte gepoolt. Die Kategorien der Exposition (mehr als 10 gegenüber mehr als 19 Zigaretten pro Tag; ja/nein gegenüber Dauer), die Effektmaße und die Populationen sind zu uneinheitlich, und mehrere Studien teilen dieselbe Kohorte (zum Beispiel die zahlreichen FEPOS-Analysen mit denselben 1.058 Männern), sodass eine naive Zusammenfassung dieselben Männer mehrfach zählen würde. Die in Diagrammen nebeneinander gestellten Punktschätzer sind keine gepoolten Schätzer. Auch der Eindruck „sechs unabhängige Datensätze in gleicher Richtung“ (W1) zählt FEPOS nur einmal; dass FEPOS und die dänischen Aarhus-Kohorten dem gleichen Gesundheitssystem entstammen, erhöht die Unabhängigkeit nicht beliebig.

Sprachliche und regionale Lücken. Die Recherchen in allen zwölf Sprachen kamen zu demselben Ergebnis: Im jeweiligen Sprachraum fanden sich keine Kohorten, die pränatale Exposition mit der Samenqualität erwachsener Söhne verbinden. Im Einzelnen:

• Deutsch: keine deutschsprachige Originalstudie, kein Ärzteblatt-Artikel und keine AWMF-Leitlinie zu dieser Frage; das Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie ist in PubMed nicht erschlossen und konnte nicht geprüft werden.
• Französisch: in PubMed sieben Treffer mit französischem Sprachfilter, keiner zur Frage; keine Treffer in Progrès en Urologie; kein Volltextzugriff auf Cairn, HAL und EM-Consulte; der Bericht der Inserm-Expertise wurde nur als Pressemitteilung ohne Effektgrößen gelesen [s172].
• Spanisch und Portugiesisch: Suchen in SciELO und auf Spanisch lieferten keine Studien zur Frage; Dialnet und ASEBIR wurden nicht systematisch geprüft; LILACS und SciELO wurden für das Portugiesische nur über allgemeine Suchmaschinen und Europe PMC erreicht, die brasilianische und die portugiesische Zeitschriftenliteratur nicht direkt durchsucht.
• Italienisch: die italienische Suche lieferte nahezu nur ein klinisches Andrologie-Lehrbuch ohne quantitative Behandlung; der italienische Beitrag besteht aus der Seveso-Kohorte [s176] und einer klinischen Querschnittsstudie [s11].
• Chinesisch: CNKI, Wanfang und VIP waren nicht erreichbar; die Suche in der Zhonghua Nan Ke Xue über PubMed ergab keine direkt einschlägige Studie; die Präkonzeptionskohorte in Chongqing (geplant 20.800 Paare, bis Januar 2022 8.698 aufgenommen) verfolgt die Kinder nur bis zum Alter von 2 Jahren und kann die Frage nach der Samenqualität im Erwachsenenalter nicht beantworten [s71].
• Japanisch: JECS-Söhne (Geburten 2011 bis 2014) sind erst in den 2030er Jahren für Samenuntersuchungen alt genug (Schluss des Recherchedokuments aus dem Erfassungszeitraum, nicht in einer Quelle ausgesprochen) [s16]; die japanische Datenbank N-SEED ist im Aufbau [s12].
• Koreanisch, Russisch, Arabisch, Türkisch: KCI, KoreaMed, DBpia, CyberLeninka, eLIBRARY, DergiPark, TR Dizin und arabischsprachige Quellen lieferten keine Kohorte; gefunden wurden Übersichten, eine russische Querschnittsstudie zu Bisphenol A im Ejakulat (n = 28 Ratten im Experiment) [s104], zwei türkische Tierstudien [s112, s137] und eine türkische klinische Studie [s94]; die arabischen Datenbanken Al-Manhal und Arab World Research Source waren nicht zugänglich.
• Englisch: Die englischsprachige Literatur ist dominant, nordisch geprägt und enthält keine Daten aus Nordamerika oder Asien zu Söhnen mit Samenanalyse jenseits der kalifornischen Kohorte; Leitlinien der AUA oder ESHRE wurden nicht abgerufen, und die EAU-Leitlinie wurde nur als Zusammenfassung gelesen und enthält dort keine Aussage zu pränatalen Faktoren [s31].

Diese Lücken sind Lücken des Suchwegs, kein Beweis für das Fehlen entsprechender Studien: Regionale, nicht in PubMed indizierte Zeitschriften, Dissertationen und Berichte wurden nicht systematisch durchsucht.

Keine individuelle Aussage. Alle Befunde beschreiben Mittelwerte oder Risiken für Gruppen. Für den einzelnen Mann folgt aus ihnen weder eine Diagnose noch eine Ursachenzuschreibung.