# Pränatale und transgenerationale Einflüsse auf die Spermienqualität: Rauchen, Alkohol, Koffein, Paracetamol, PFAS, hormonell wirksame Stoffe, mütterliches Übergewicht, DES und väterliche Präkonzeptionsexposition Quelle: https://bosslevel.eu/recherche/praenatal.html · Stand 22. Oktober 2026 · Redaktion: Bernd Peter (bosslevel.eu) · 156.740 Wörter, 214 Quellen > Mit KI-Unterstützung aus Fachliteratur in zwölf Sprachräumen zusammengestellt. Zahlen stammen überwiegend aus Abstracts. Keine individuelle Diagnose, keine Therapieempfehlung. ## Kurzantwort Am besten belegt ist das Rauchen der Mutter in der Schwangerschaft: Söhne hatten in mehreren Studien eine niedrigere Spermienkonzentration, in einer Kohorte bei starken Raucherinnen um 38 Prozent. Für Alkohol, Kaffee, Paracetamol, PFAS und mütterliches Übergewicht ist die Beleglage schwächer oder uneinheitlich. Alle Befunde sind Zusammenhänge aus Beobachtungsstudien; die Gewissheit reicht höchstens bis mittel, nicht bis hoch. ## Häufige Fragen ### Beeinträchtigt Rauchen der Mutter in der Schwangerschaft die Spermienqualität des Sohnes? Es ist die am besten belegte Exposition. In einer europäischen Querschnittsstudie lag die Spermienkonzentration bei intrauterin Exponierten um etwa 20 Prozent niedriger, in der größten dänischen Kohorte bei Söhnen starker Raucherinnen um 38 Prozent. Die Gewissheit ist mittel: Eine Metaanalyse fehlt, Restkonfundierung bleibt möglich, und eine kalifornische Kohorte fand den Zusammenhang nicht. ### Erklärt mütterliches Rauchen den Rückgang der Spermienzahlen? Nach der Studienlage nur zum Teil. Eine Kopenhagener Reihe mit 6.386 Männern zeigte, dass der Anteil pränatal Exponierter von 40 auf 18 Prozent sank, ohne dass die durchschnittliche Spermienzahl stieg. Mütterliches Rauchen erklärt demnach einen Teil der Streuung zwischen einzelnen Männern, nicht das Niveau einer ganzen Bevölkerung. ### Schadet Alkohol in der Schwangerschaft den Spermien des späteren Sohnes? Die Belege sind schwach. Eine ältere dänische Kohorte fand ab 4,5 Getränken pro Woche etwa 32 Prozent niedrigere Spermienkonzentration. Die größere Folgestudie mit 1.058 Söhnen sah nur kleine, uneinheitliche Tendenzen ohne Dosis-Wirkung, eine kalifornische Kohorte keinen Zusammenhang. Die Gewissheit wird als niedrig eingestuft. ### Haben Kaffee oder Paracetamol der Mutter Folgen für die Spermienqualität? Für beides zeigt sich überwiegend kein gesicherter Effekt. Bei Kaffee fanden die größte Kohorte und ältere Studien nur kleine, uneinheitliche Unterschiede ohne Dosis-Wirkung. Bei Paracetamol schlossen die Konfidenzintervalle die Null ein; die Plausibilität stützt sich vor allem auf Tier- und Gewebedaten. Die Gewissheit gilt als niedrig bis sehr niedrig. ### Wirken PFAS und hormonell wirksame Stoffe im Mutterleib auf die Spermien? Für PFAS zeigen zwei dänische Kohorten dieselbe Richtung, etwa 8 Prozent niedrigere Konzentration bei einem kombinierten Index. Für Phthalate und Bisphenol A liegen kleine Kohorten vor, die überwiegend Hormonverschiebungen zeigen, kaum Veränderungen der Samenparameter. Die Gewissheit ist niedrig, auch wegen Einmalmessungen und kleiner Fallzahlen. ### Beeinflusst mütterliches Übergewicht die Spermienqualität der Söhne? Nach der größten Kohorte mit 1.058 Männern war der mütterliche Body-Mass-Index nicht konsistent mit Samenparametern verbunden. Verändert zeigte sich eher das Hormonprofil, etwa höheres Östradiol und niedrigeres SHBG, teils vermittelt über das eigene Körpergewicht der Söhne. Für die Spermienparameter gilt die Gewissheit als niedrig. ### Was bedeutet Diethylstilbestrol (DES) für die Söhne betroffener Mütter? Belegt sind Genitalfehlbildungen der Söhne wie Hodenhochstand und Nebenhodenzysten, die Gewissheit ist dafür mittel. Eine randomisierte Nachbeobachtung fand keine verminderte Fertilität, erhob aber keine Samenanalyse. Für die Spermienqualität selbst fehlen moderne quantitative Daten; für die dritte Generation sind die Befunde unsicher und methodisch eingeschränkt. ### Wie sicher sind diese Befunde, und gelten sie für den einzelnen Mann? Alle Befunde sind Assoziationen aus Beobachtungsstudien, meist auf Abstract-Ebene ausgewertet; Kausalität ist nicht bewiesen. Die Teilnahmequoten lagen teils bei 13 bis 19 Prozent, viele Daten stammen aus Dänemark. Gruppenbefunde erlauben keinen Schluss auf die Zeugungsfähigkeit eines einzelnen Mannes und ersetzen keine ärztliche Beratung. *Stand 4. Oktober 2026* ## Kurzfassung Ob ein erwachsener Mann viele und gut bewegliche Spermien hat, wird nicht erst im Erwachsenenalter entschieden. Nach dem Konzept des Testikulären Dysgenesie-Syndroms (TDS) gehen schlechte Spermienqualität, Hodenkrebs, Hodenhochstand (Kryptorchismus) und Hypospadie auf eine gemeinsame Störung der Hodenentwicklung im Mutterleib zurück [s204]. Die vorliegende Gesamtstudie prüft, welche Belege es dafür beim Menschen gibt, wenn die Mutter in der Schwangerschaft raucht, Alkohol, Kaffee oder Paracetamol konsumiert, wenn sie PFAS oder anderen hormonell wirksamen Stoffen ausgesetzt war, wenn sie vor der Schwangerschaft übergewichtig war oder wenn sie (oder deren Mutter) Diethylstilbestrol (DES) erhielt. Ergänzend wird die Exposition des Vaters vor der Zeugung betrachtet. Die am besten belegte Exposition ist das Rauchen der Mutter in der Schwangerschaft. In einer Querschnittsstudie an 1.770 jungen Männern aus fünf europäischen Ländern lag die Spermienkonzentration bei intrauterin Exponierten um 20,1 % (95-%-Konfidenzintervall 6,8 bis 33,5) und die Gesamtzahl um 24,5 % (9,5 bis 39,5) niedriger [s201]. In der größten Längsschnittkohorte (FEPOS, 984 Männer in dieser Analyse) betrug der Unterschied bei Söhnen leichter Raucherinnen (bis 10 Zigaretten pro Tag) 19 % (minus 29 bis minus 6) bei der Konzentration und bei Söhnen starker Raucherinnen 38 % (minus 52 bis minus 22); ein Rauchstopp vor der siebten Schwangerschaftswoche war nicht mit besseren Werten verbunden [s75]. Zugleich zeigt eine Kopenhagener Reihe mit 6.386 Männern, dass der Anteil der intrauterin Exponierten von 40 % auf 18 % sank, ohne dass die durchschnittliche Spermienzahl stieg [s119]. Mütterliches Rauchen erklärt also einen Teil der Streuung zwischen Männern, nicht das Niveau einer Population. Für alle anderen Expositionen ist die Beleglage schwächer. Mütterlicher Alkohol zeigte in einer älteren dänischen Kohorte etwa 32 % niedrigere Konzentration ab 4,5 Getränken pro Woche [s179], in der größeren FEPOS-Folgestudie (1.058 Söhne) nur kleine, uneinheitliche Tendenzen ohne Dosis-Wirkung [s68]. Kaffee, Paracetamol und mütterliches Übergewicht ergaben überwiegend Konfidenzintervalle, die die Null einschließen; beim mütterlichen Body-Mass-Index veränderte sich eher das Hormonprofil der Söhne als die Spermienzahl [s43]. Für PFAS gibt es zwei dänische Kohorten mit gleicher Richtung (kombinierter Index: minus 8 % Konzentration, minus 16 bis minus 1) [s74, s164], für Phthalate, Bisphenol A und Mischungen kleine Kohorten mit 100 bis 705 Männern und überwiegend Hinweise auf Hormonverschiebungen. Beim Dioxinunfall von Seveso hatten gestillte, exponierte Söhne 36,3 gegenüber 86,3 Mio. Spermien pro ml [s176]. Für DES-Söhne sind Genitalfehlbildungen belegt, eine verminderte Fertilität in einer randomisierten Nachbeobachtung dagegen nicht [s183, s210]. Väterliches Rauchen vor der Zeugung zeigt nach Berücksichtigung des mütterlichen Cotinins keinen unabhängigen Zusammenhang [s27]. Die Recherche lief in zwölf Sprachräumen (Deutsch, Englisch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch, Spanisch, Chinesisch, Japanisch, Koreanisch, Russisch, Arabisch, Türkisch). In keinem dieser Räume außerhalb Nordeuropas, der USA und Australiens fand sich eine Kohorte, die pränatale Exposition mit der Samenanalyse des erwachsenen Sohnes verbindet; die Literatur dort ist dünn und liefert Kontext (Seveso, Fivnat, Shanghai, JECS, Katalonien). Alle Befunde sind Assoziationen aus Beobachtungsstudien, überwiegend auf Abstract-Ebene ausgewertet. Diese Studie enthält keine Therapie- oder Verhaltensempfehlung. ## Das Wichtigste in Kürze **Wie die Gewissheit eingeordnet wird.** Die Gewissheitsangabe unter jedem Kernbefund ist das eigene Urteil dieser Synthese, keine Bewertung der Originalarbeiten. Die einzige Gewissheitsangabe auf Quellenebene im gesamten Material ist die Einstufung „niedrig bis sehr niedrig“ in der Metaanalyse von Eletri 2026 zu Paracetamol und Genitalfehlbildungen [s05]. Die Stufen bedeuten: - **hoch:** mehrere unabhängige Studien mit Konfidenzintervallen, die die Null ausschließen, Dosis-Wirkung, objektiver Biomarker, Replikation in mehreren Regionen und eine Metaanalyse für den betrachteten Endpunkt. Diese Stufe erreicht im Material kein Befund für die Spermienqualität erwachsener Söhne. - **mittel:** mehrere unabhängige Kohorten in gleicher Richtung mit teils ausgeschlossener Null und Dosis-Wirkung, aber ohne Metaanalyse für Spermienparameter und mit Restkonfundierung. - **niedrig:** einzelne oder kleine Studien, uneinheitliche Richtung, Konfidenzintervalle mit Null, keine Replikation außerhalb einer Region. - **sehr niedrig:** nur Tier- oder Gewebedaten, Proxy-Endpunkte (zum Beispiel Anogenitalabstand), Selbstauskunft oder fehlende Humandaten für Spermienparameter. Alle Zahlen sind relative Unterschiede gegenüber nicht Exponierten (oder der Referenzgruppe), sofern nicht anders angegeben; negative Vorzeichen bedeuten niedrigere Werte. „n“ bezeichnet die Größe der jeweils analysierten Stichprobe. ### 1. Mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft und die Spermien des erwachsenen Sohnes Die Querschnittsstudie von Jensen et al. (2004) untersuchte 1.770 junge Männer bei der Musterung in fünf Ländern (Teilnahme 13 bis 19 %). Intrauterin Exponierte hatten eine um 20,1 % (6,8 bis 33,5) niedrigere Konzentration, eine um 24,5 % (9,5 bis 39,5) niedrigere Gesamtzahl, einen um 1,85 Prozentpunkte (0,46 bis 3,23) niedrigeren Anteil beweglicher Spermien, einen um 0,64 Prozentpunkte (minus 0,02 bis 1,30) niedrigeren Anteil normal geformter Spermien und ein um 1,15 ml (0,66 bis 1,64) kleineres Hodenvolumen; in Litauen, wo nur 1 % der Mütter rauchte, war der Zusammenhang nicht nachweisbar [s201]. Das dänische Zwillingsregister (Storgaard 2003; 316 Männer, 265 mit Angaben zur Mutter) fand bei mehr als 10 Zigaretten pro Tag eine um 48 % (minus 69 bis minus 11) niedrigere Spermiendichte, bei 1 bis 10 Zigaretten keinen Effekt [s203]. Die Aarhus-Kohorte (347 von 5.109 Söhnen) ergab bei mehr als 19 Zigaretten pro Tag 19 % weniger Ejakulatvolumen (p = 0,04), 38 % weniger Gesamtzahl (p = 0,11), 17 % weniger Konzentration (p = 0,47) und ein Odds Ratio für Oligozoospermie von 2,16 (0,68 bis 6,87), bei einem Trendtest für die Gesamtzahl von p = 0,002 [s192]. In vier dänischen Studien (Jensen 2005; 945 Männer, 522 Mütter) lag die adjustierte Konzentration bei 65,0 (51 bis 81), 59,1 (46 bis 75) und 57,7 (40 bis 81) Mio./ml für Nichtraucherin, 1 bis 10 und über 10 Zigaretten; das Odds Ratio für Oligozoospermie betrug 1,5 (0,9 bis 2,8) beziehungsweise 2,6 (1,2 bis 5,8) [s199]. Die Querschnittsstudie an 3.486 dänischen Männern fand bei Exponierten 119 gegenüber 150 Mio. Spermien insgesamt und 14,0 gegenüber 14,5 ml Hodenvolumen [s177]. Die schwedische Studie an 295 Jugendlichen berichtet für den Vater nicht rauchend eine 36 % niedrigere Konzentration bei mütterlichem Rauchen (3,9 bis 57); dieser Wert steht in den Rechercheläufen, wurde aber im Abstract selbst nicht wiedergefunden [s157]. Die FEPOS-Analyse (Hærvig 2022; 984 Männer, Rauchen über Interview und Plasma-Cotinin) lieferte die klarste Dosis-Wirkung: leichte Raucherinnen minus 19 % (minus 29 bis minus 6) Konzentration und minus 24 % (minus 35 bis minus 11) Gesamtzahl, starke Raucherinnen minus 38 % (minus 52 bis minus 22) und minus 33 % (minus 51 bis minus 8) bei zusätzlich 25 % (1 bis 54) höherem FSH; auch ein Cotinin über 10 ng/ml ging in dieselbe Richtung [s75]. Eine Sensitivitätsanalyse zur Selektion in FEPOS (Teilnahme 19 %) ergab für Rauchen im ersten Trimester minus 21 % (minus 32 bis minus 9) bei der Gesamtzahl und wird von den Autoren als Hinweis auf begrenzten Selektionsbias gelesen [s59]. In der westaustralischen Raine-Kohorte lag die mediane Spermienproduktion der zu 18,6 % exponierten Männer bei 82,4 gegenüber 123,1 Mio. (p = 0,029) [s135]; in einer Kliniksstichprobe aus Argentinien (n = 537) war mütterliches Rauchen mit erhöhtem Risiko verminderter Spermienzahl assoziiert [s105]. Nicht bestätigt wurde der Zusammenhang in der kalifornischen Kohorte (196 Männer mit Samenprobe, Alter 38 bis 47 Jahre) [s171]. *Gewissheit: mittel, am oberen Ende der Skala dieses Materials.* Gründe dafür sind mindestens sechs unabhängige Datensätze in gleicher Richtung, Dosis-Wirkung und objektiver Biomarker; Gründe dagegen sind fehlende Metaanalyse, Teilnahmequoten von 13 bis 19 %, mögliche Restkonfundierung durch Sozialstatus und die Null-Studie aus Kalifornien. Für die Hormonachse und mögliche Mechanismen gilt: Eine Auswertung der Tierdaten (Maus, 27 behandelte und 27 Kontrolltiere) zeigte mehr Apoptose von Gonozyten, weniger spermatogoniale Stammzellen und mehr DNA-Schäden; die Exposition umfasste dort auch Stillzeit [s154]. ### 2. Mütterliches Rauchen und klinische Endpunkte (Hodenhochstand, Hodenkrebs, Unfruchtbarkeit) Metaanalysen zum Kryptorchismus ergaben für mütterliches Rauchen ein Odds Ratio von 1,18 (1,12 bis 1,24; 20 Studien, 111.712 Kinder) [s109] beziehungsweise 1,17 (1,11 bis 1,23; 32 Arbeiten); in der letzteren Analyse lagen mütterlicher Alkohol bei 0,97 (0,87 bis 1,07), der Body-Mass-Index vor der Schwangerschaft bei 1,02 (0,95 bis 1,09) und mütterlicher Diabetes bei 1,21 (1,00 bis 1,46) [s147]. Zwei dänische Geburtskohorten (85.923 Jungen) fanden bei 10 bis 14 Zigaretten pro Tag eine Hazard Ratio von 1,37 (1,06 bis 1,76) und bei einem BMI von mindestens 30 eine von 1,32 (1,06 bis 1,65) [s113]. Für Hodenkrebs ergab die Metaanalyse von 10 Publikationen 1,00 (0,88 bis 1,15) [s53]; frühere Daten lagen bei 1,0 (0,88 bis 1,12; 2.149 Fälle, 2.762 Kontrollen), die verschachtelte Fall-Kontroll-Studie mit Cotinin bei 0,68 (0,35 bis 1,34) [s184]. Eine registerbasierte dänische Kohorte (11.144 Söhne und Töchter, Nachbeobachtung bis 35 bis 38 Jahre) fand für mehr als 9 Zigaretten pro Tag bei Söhnen bis 26 Jahre eine Hazard Ratio für klinische Infertilität von 1,7 (0,8 bis 3,5), bei Töchtern 1,2 (0,7 bis 1,9) und bei väterlichem Rauchen über 10 Zigaretten bei Söhnen über 26 Jahren 1,3 (0,9 bis 1,8); die Autoren sehen keinen robusten Beleg [s15]. Eine ältere Studie an 430 dänischen Paaren fand für intrauterin exponierte Männer ein Odds Ratio der Fekundabilität von 0,68 (0,48 bis 0,97), bei intrauterin exponierten rauchenden Frauen 0,53 (0,31 bis 0,91) [s209]. Eine Übersichtsarbeit fasst zusammen, dass pränatal exponierte Männer eine beeinträchtigte Samenqualität haben, der Einfluss auf die Fekundabilität aber weniger klar sei [s150]. *Gewissheit: mittel für Kryptorchismus (kleiner, aber konsistenter Effekt in zwei Metaanalysen), niedrig für Unfruchtbarkeit und Fekundabilität, Nullbefund für Hodenkrebs.* Der Kontrast zwischen sichtbarer Abweichung der Samenparameter und fehlendem robusten Beleg für klinische Infertilität ist ein Befund an sich: Die Samenparameter sind ein sensiblerer, aber auch weniger klinisch eindeutiger Endpunkt. ### 3. Väterliches Rauchen vor der Zeugung Die Datenlage ist widersprüchlich. Die schwedische Studie an 295 Jugendlichen fand bei mütterlich nicht exponierten Männern eine um 46 % (21 bis 64) niedrigere Gesamtzahl bei väterlichem Rauchen; dieser Wert wurde im Abstract tatsächlich überprüft [s157]. Eine zweite schwedische Studie (104 Männer, Adjustierung für mütterliches Cotinin) berichtet 41 % niedrigere Konzentration und 51 % niedrigere Gesamtzahl (p = 0,02 und 0,003) [s110]. Die Dänische Nationale Geburtskohorte (772 Söhne) ergab bei rauchendem Vater und nicht rauchender Mutter minus 10 % (minus 24 bis 7) Konzentration und minus 11 % (minus 27 bis 8) Gesamtzahl, bei zwei rauchenden Eltern minus 19 % (minus 37 bis 3) und ein Verhältnis von 1,26 (0,89 bis 1,78) für kleines Hodenvolumen; die Autoren sprechen von begrenzter Unterstützung, vereinbar mit keinem Zusammenhang [s95]. Die Wiederholung mit 867 Männern und zusätzlicher Adjustierung für das Plasma-Cotinin der Mutter im ersten Trimester fand keinen Zusammenhang mit irgendeinem Samenparameter oder dem Hodenvolumen; die Autoren nennen mögliche Überadjustierung und die fehlende Trennung von Nie- und Ex-Rauchern als Schwächen [s27]. Auf Ebene der Keimzellen fand eine Studie an 78 Rauchern und 78 Nie-Rauchern 141 unterschiedlich methylierte CpG-Stellen in der Spermien-DNA [s128]; bei Mäusen veränderte Rauchen vor der Zeugung 13 hoch- und 32 herunterregulierte Spermien-microRNAs ohne Änderung von Spermienzahl und -morphologie [s87]. Eine Übersicht zu väterlichen Risikofaktoren (56 Kohorten, 9 Fall-Kontroll-Studien) sah bei hochwertigen Studien einen möglichen Zusammenhang mit Geburtsfehlern, ohne Metaanalyse [s54]. *Gewissheit: niedrig.* Zwei kleine Studien widersprechen zwei größeren; die Trennung von väterlicher und mütterlicher Exposition ist wegen der hohen Korrelation methodisch ungelöst. Die Keimzellbefunde betreffen den exponierten Mann selbst, nicht seinen Sohn. ### 4. Mütterlicher Alkohol Die Aarhus-Kohorte (347 Söhne) fand bei mindestens 4,5 Getränken pro Woche eine adjustierte Konzentration von 40 Mio./ml (25 bis 60) gegenüber 59 (44 bis 77) bei weniger als einem Getränk pro Woche, etwa 32 % weniger; Volumen und Gesamtzahl waren bei 1,0 bis 1,5 Getränken pro Woche am höchsten (nicht monoton), Motilität, Morphologie und Hormone waren unauffällig; die Autoren denken an einen bleibenden Schaden der Sertoli-Zellen [s179]. In FEPOS (1.058 Söhne) fanden sich bei mehr als 3 Getränken pro Woche oder mindestens 3 Rauschtrinkepisoden kleine Tendenzen zu schlechteren Werten und verändertem Hormonprofil, aber „klein und uneinheitlich“ und ohne Dosisabhängigkeit; Dosen über 4,5 Getränken pro Woche ließen sich wegen weniger stark trinkender Mütter nicht ausschließen [s68]. Die kalifornische Kohorte fand keinen Zusammenhang [s171]. Eine systematische Übersicht zur fetalen Alkoholexposition (23 Studien, davon 5 klinische und 18 Tierstudien) beschreibt bei männlichen Nachkommen niedrigere Hoden- und Nebenorgangewichte sowie niedrigere Spermienkonzentration bei uneinheitlicher Studienqualität [s103]. *Gewissheit: niedrig.* Eine Studie mit Effekt (n = 347), eine größere ohne klaren Effekt und eine Null-Kohorte; der nicht monotone Verlauf spricht eher für Restkonfundierung als für einen biologischen Schutz bei geringem Konsum. ### 5. Mütterlicher Koffein- und Kaffeekonsum In der kalifornischen Kohorte lag die Konzentration bei 5 Tassen Kaffee pro Tag um etwa 16 Mio. (proportional 25 %; Trend p = 0,09) niedriger, der Anteil beweglicher Spermien um etwa 7 Punkte (13 %; p = 0,04), der normal geformten um etwa 2 Punkte (25 %; p = 0,01) [s171]. Die Aarhus-Kohorte (343 Männer) zeigte Tendenzen zu geringerem Volumen (p = 0,06), Testosteron (p = 0,06) und Inhibin B (p = 0,09); bei 4 bis 7 gegenüber 0 bis 3 Tassen war Testosteron niedriger (p = 0,04); die Autoren nennen die Befunde „tentativ“, und die eigene Koffeinaufnahme der Männer ging mit etwa 14 % höherem Testosteron einher [s186]. FEPOS (1.058 Männer) fand für Kaffee ja gegenüber nein minus 7,0 % (minus 12,9 bis minus 0,7) Ejakulatvolumen, minus 8,3 % (minus 16,5 bis 0,8) normal geformte Spermien, plus 4,3 % (minus 1,5 bis 10,3) nicht progressiv bewegliche und unbewegliche Spermien und minus 4,8 % (minus 9,0 bis minus 0,4) Hodenvolumen, ohne Dosis-Wirkung und ohne Hormonassoziation; die Autoren sehen keinen eindeutigen Hinweis auf eine Beeinträchtigung [s46]. Im Mausversuch (subkutane Gabe) war das Serumtestosteron der erwachsenen Nachkommen um 90 % niedriger (p = 0,04), eine Dosierung, die sich kaum auf Nahrungsaufnahme übertragen lässt [s148]. *Gewissheit: niedrig.* Die älteren Kohorten zeigen größere, die jüngste und größte kleinere Effekte; in der größten Studie fehlen sowohl Dosis-Wirkung als auch Effekte auf Konzentration und Gesamtzahl. ### 6. Paracetamol und andere leichte Analgetika Direkte Daten zur Samenqualität erwachsener Söhne stammen aus FEPOS (1.058 Männer; 547, also 48 %, pränatal exponiert). Weder die dichotome noch die trimesterspezifische Analyse war mit einem Biomarker assoziiert; bei einer Einnahme von mehr als 9 Wochen zeigten sich minus 14 % (minus 31 bis 8) Konzentration, plus 8 % (minus 4 bis 21) nicht progressiv bewegliche und unbewegliche Spermien und plus 16 % (minus 1 bis 36) DNA-Fragmentationsindex, alle mit eingeschlossener Null [s47]. Die eigene Anwendung der jungen Männer (913 Teilnehmer, 28 % in den letzten 6 Monaten) ging mit einem Verhältnis der Gesamtzahl von 1,13 (0,99 bis 1,30) einher [s81]. Proxy-Endpunkte: In der Odense-Kohorte (1.027 Mutter-Kind-Paare) war bei 20 Jungen mit Exposition gegenüber Paracetamol und NSAR der Anogenitalabstand um 4,1 mm (minus 6,4 bis minus 1,7) kürzer [s129]; die Cambridge-Kohorte fand bei Exposition in den Wochen 8 bis 14 eine Verkürzung um 0,27 Standardabweichungen (0,06 bis 0,48; p = 0,014) [s134]; in einer dänisch-finnischen Kohorte (2.297 Schwangere) war leichte Analgetika-Einnahme dosisabhängig mit Kryptorchismus verbunden, aber nur in der dänischen, nicht in der finnischen Teilkohorte [s174]. Metaanalysen: Analgetika insgesamt und Kryptorchismus Odds Ratio 1,11 (1,00 bis 1,23; 10 Studien), in Fall-Kontroll-Studien 1,23 (0,85 bis 1,78), in Kohortenstudien 1,09 (0,97 bis 1,22) [s126]; Paracetamol und Kryptorchismus adjustiert 1,02 (0,78 bis 1,35; 3 Studien, 155.852 Teilnehmende), Hypospadie 1,02 (0,89 bis 1,17; 3 Studien, 159.572 Teilnehmende), Gewissheit der Autoren „niedrig bis sehr niedrig“ [s05]. Im Xenotransplantat-Modell mit fetalem Humanhoden senkte siebentägiges Paracetamol das Plasmatestosteron um 45 % (p = 0,025) [s146]; in humanen fetalen Hodenkulturen senkten Paracetamol und sein Metabolit AM404 INSL3, und Ibuprofen wirkte in einem engen Fenster um die Wochen 8 bis 9 [s160, s123]. Eine weitere Odense-Auswertung (931 Jungen) fand bei Paracetamolgebrauch (65 % der Schwangeren) keine signifikante AGD-Verkürzung bei Jungen (minus 1,71 %), aber bei Mädchen (minus 1,56 %) [s23]. *Gewissheit: sehr niedrig für die Spermienqualität des erwachsenen Sohnes.* Humandaten zeigen keinen gesicherten Effekt auf erwachsene Spermienparameter; die Plausibilität stützt sich auf Proxy-Endpunkte und Tier- beziehungsweise Gewebedaten, mit dem Problem der Confounding by indication (Schmerz, Fieber, Infekt). ### 7. PFAS Die Aarhus-Kohorte 1988 bis 1989 (169 Söhne, 19 bis 21 Jahre; Teilnahme 37,6 %; Messung im mütterlichen Blut in der Schwangerschaftswoche 30) fand für PFOA niedrigere Konzentration (p-Trend 0,01) und Gesamtzahl (p-Trend 0,001) sowie höhere LH- (p = 0,03) und FSH-Werte (p = 0,01); PFOS war nicht assoziiert [s164]. In FEPOS (864 Männer) war ein Mischungsindex aus sieben PFAS je Einheit mit minus 8 % (minus 16 bis minus 1) Konzentration, minus 10 % (minus 17 bis minus 2) Gesamtzahl und plus 5 % (1 bis 8) nicht progressiv beweglichen und unbeweglichen Spermien assoziiert; PFHpA im höchsten gegenüber dem niedrigsten Drittel ergab minus 13 % (minus 24 bis minus 1) Konzentration; Hodenvolumen und Hormone waren unauffällig [s74]. Die Mischungsanalyse aus PFAS, Phthalatmetaboliten und Triclosan (841 Männer) ergab je Quartilschritt minus 4,0 Mio./ml (minus 9,1 bis 1,1), minus 16,1 Mio. Gesamtzahl (minus 33,8 bis 1,6) und minus 0,5 ml Hodenvolumen (minus 1,2 bis 0,3), die Autoren halten Nullbefunde für vereinbar [s09]. Studien mit aktueller statt pränataler Exposition (1.041 Männer; Faröer, 263 Männer) zeigten keine konsistenten Zusammenhänge mit Samenqualität [s82, s118]. Bei 96 Männern auf den Färöern waren Organochlorverbindungen im Nabelschnurblut und Serum mit mehr Spermien mit Chromosomendisomien assoziiert, PCB im Nabelschnurblut vor allem mit einem zusätzlichen Y-Chromosom (p = 0,006) [s13]. Für Hodenkrebs lag die Hazard Ratio der perfluorierten Sulfonsäuren in einer verschachtelten Fall-Kontroll-Studie (103 Fälle, 446 Kontrollen) bei 1,13 (0,89 bis 1,44) [s37]. *Gewissheit: niedrig.* Zwei Kohorten (n = 169 und n = 864) zeigen dieselbe Richtung, beide aus Dänemark, mit Einzelmessung; die Mischungsanalyse ist mit Null vereinbar. ### 8. Phthalate, Bisphenol A, Phenole und Mischungsbetrachtungen In der Malmö-Kohorte (112 Söhne) hatte das oberste Drittel eines DiNP-Metaboliten ein um 4,3 ml (0,89 bis 7,6) kleineres Gesamthodenvolumen, 30 % (3,6 bis 63) höheres FSH und 0,87 ml (0,28 bis 1,5) weniger Ejakulatvolumen; ein DEHP-Metabolit ging mit 0,70 ml (0,09 bis 1,3) weniger Ejakulatvolumen einher [s141]. In der Kopenhagener Mutter-Kind-Kohorte (100 Männer, 34 Phthalatmetaboliten) war doppeltes mütterliches MiNP mit einem um 7,9 % (1,6 bis 13,8) niedrigeren Verhältnis von freiem Testosteron zu LH assoziiert; nach Multiplizitätsadjustierung blieb nichts signifikant [s60]. Für Bisphenol A (101 Männer) lag LH im obersten Drittel um 33 % (10 bis 62) höher, ohne Zusammenhang mit der Samenqualität [s76]; in der Raine-Kohorte (705 Männer, 136 mit Sperma und mütterlichem Serum) korrelierte mütterliches BPA entgegen der Erwartung positiv mit Konzentration und Beweglichkeit (r = 0,18; p = 0,04) [s111]. Eine Metaanalyse von fünf Humankohorten fand je log10-Anstieg der DEHP-Metaboliten eine um 4,07 % (minus 6,49 bis minus 1,66) kürzere AGD bei Jungen [s120]. Die Metaanalyse zu hormonell wirksamen Stoffen und männlichen Fortpflanzungsstörungen (33 Artikel, 28 Populationen, 85 Schätzer) ergab ein Gesamt-Odds-Ratio von 1,11 (0,91 bis 1,35), für p,p'-DDE 1,35 (1,04 bis 1,74) [s133]; PCB und p,p'-DDE bei 176 Söhnen zeigten bei dänischem Hintergrundniveau keinen signifikanten Zusammenhang [s156]. Eine Modellrechnung nach dem Hazard-Index-Ansatz summierte 29 Chemikalien; für neun gemeinsam gemessene Stoffe überschritten hoch Exponierte den Indexwert 1 um mehr als das 100-Fache (Median 17-fach), die übrigen 20 Stoffe fügten bei Medianbelastung 1,39 hinzu [s77]. Dies ist keine Beobachtung an Menschen mit Samenanalyse. *Gewissheit: niedrig für Samenparameter, sehr niedrig für Mischungseffekte.* Kleine Kohorten, einmalige Messung kurzlebiger Stoffe, Multiplizität, Richtungswechsel (BPA). ### 9. Dioxin (Seveso) und andere persistente Schadstoffe Nach dem Unfall von Seveso 1976 verglich die Studie 39 Männer, die in der Mutter exponiert waren, mit 58 Kontrollen. Bei den 21 gestillten exponierten Söhnen betrugen Konzentration 36,3 gegenüber 86,3 Mio./ml (p = 0,002), Gesamtzahl 116,9 gegenüber 231,1 Mio. (p = 0,02), progressive Beweglichkeit 35,8 gegenüber 44,2 % (p = 0,03), FSH 4,1 gegenüber 2,63 IE/l (p = 0,03) und Inhibin B 70,2 gegenüber 101,8 pg/ml (p = 0,01); mit Säuglingsnahrung ernährte exponierte Söhne unterschieden sich nicht; das mediane mütterliche Serumdioxin zur Konzeption lag bei 19 ppt. Pränatale und Stillexposition lassen sich nicht trennen [s176]. Eine epigenetische Folgestudie (38 exponierte, 41 nicht exponierte Männer) fand Methylierungsunterschiede, etwa an SPAG1 [s14]. Ein Pressebericht ohne Abstract [s170] wird nicht für Zahlen verwendet. Bei PCB und Dibenzofuranen nach einer Massenvergiftung in Taiwan hatten in utero exponierte Jungen häufiger Spermien mit abnormer Morphologie und verminderter Beweglichkeit [s205]. *Gewissheit: niedrig.* Eindrucksvolle Effektgröße, aber eine einmalige Hochdosis-Situation, kleine Gruppen und die genannte Konfundierung durch Stillen. ### 10. Mütterliches Übergewicht und Adipositas In FEPOS (1.058 Männer) war der mütterliche BMI vor der Schwangerschaft nicht konsistent mit Samenparametern oder Hodenvolumen assoziiert, wohl aber mit höherem Östradiol und niedrigerem SHBG dosisabhängig, bei Adipositas (BMI mindestens 30) mit höherem LH und freiem Androgenindex; Geburtsgewicht, Fettmasse und BMI der Söhne vermittelten die Effekte teilweise, der väterliche BMI war kein starker Störfaktor [s43]. Die Aarhus-Pilotstudie (328 Männer) fand sinkendes Inhibin B mit steigendem mütterlichem BMI (p = 0,04), sonst keine signifikanten Trends [s193]; der DNA-Fragmentationsindex war bei Söhnen übergewichtiger Mütter um 22 % (minus 3 bis 52) höher, also nicht signifikant (337 Männer) [s167]. Bei 2.522 Söhnen begann die regelmäßige Rasur bei Söhnen adipöser Mütter 8,3 Monate (2,5 bis 14,0) früher [s151]. In einer italienischen Querschnittsstudie an 418 Männern mit primärer Infertilität war mütterliche Adipositas mit niedrigem Testosteron assoziiert (7,2 gegenüber 2,0 %; p = 0,01; Odds Ratio 5,9), wobei Auswahl und Anamnese die Aussage begrenzen [s11]. Eine Übersicht hält fest, dass kaum Humanstudien Fertilität und Fekundität der Nachkommen untersucht haben [s72]; im Rattenmodell sank die Spermienqualität der Nachkommen bei überernährten Müttern [s79]. Die eigene Körperfettmasse der Männer (adulter Faktor) ging mit 23 % (minus 35 bis minus 9) niedrigerer Gesamtzahl einher und gehört nicht zu den pränatalen Befunden [s03]. *Gewissheit: niedrig für Spermienparameter, niedrig bis mittel für das Hormonprofil* (eine große Kohorte, teilweise durch eigenes Körpergewicht vermittelt). ### 11. Weitere pränatale Merkmale in FEPOS und verwandten Kohorten Niedrigere Plazenta- und Geburtsgewichts-Z-Scores gingen mit je 4 % kleinerem Hodenvolumen (minus 6 bis minus 1 beziehungsweise minus 6 bis minus 2), 5 % (1 bis 8) höherem FSH und 2 % (0 bis 4) höherem LH einher, Samenparameter blieben nahe null [s06]. Mütterliches Fieber (986 Männer) zeigte keine starken Zusammenhänge [s56]. Mütterliche Light-Getränke (mindestens 1 pro Tag; 880 Männer) gingen mit 18,1 % (3,8 bis 34,3) mehr Spermien mit unreifem Chromatin einher, bei DNA-Fragmentierung plus 6,8 % (minus 5,4 bis 20,5) [s08]. Niedrige elterliche Bildung zeigte Tendenzen von minus 8 % (minus 17 bis 2) beim Volumen, minus 8 % (minus 20 bis 6) bei der Konzentration und minus 12 % (minus 25 bis 3) bei der Gesamtzahl [s17]. Eine spätere mütterliche Menarche ging mit minus 15 % (minus 27 bis 0) Konzentration und minus 14 % (minus 28 bis 1) Gesamtzahl einher (1.043 Männer) [s61]; niedriges mütterliches Vitamin D (827 Männer) mit 11 % (minus 19 bis minus 2) kleinerem Hodenvolumen und 20 % (minus 40 bis 9) niedrigerer Gesamtzahl [s57]. Im Winterhalbjahr Geborene hatten minus 3 % (minus 7 bis 0) Testosteron und plus 10 % (2 bis 20) Östradiol [s07]. Die Kohorte selbst erreichte 1.058 von 5.697 Eingeladenen (19 %) [s98]. *Gewissheit: niedrig.* Diese Befunde zeigen vor allem, dass nicht modifizierbare mütterliche Merkmale ähnlich große Unterschiede erzeugen wie manche Expositionen, und sie mahnen zur Vorsicht bei der Deutung jedes Einzelbefunds. ### 12. Diethylstilbestrol (DES) In der randomisierten Studie von Gill (1979) hatten 31,5 % von 308 exponierten Männern Nebenhodenzysten und/oder hypoplastische Hoden gegenüber 7,8 % von 307 Placebo-Männern, schwere Spermienpathologie (Eliasson-Score über 10) bei 18 gegenüber 8 % [s214]. Die Nachbeobachtung der Chicagoer Studie (1.646 Schwangere; 548 überlebende Söhne gefunden, 494 interviewt, davon 253 exponiert und 241 nicht exponiert) ergab dreimal so häufig berichtete Genitalfehlbildungen (bei Exposition vor der 11. Woche doppelt so häufig, P = 0,05), aber keine Beeinträchtigung der Fertilität nach keinem Maß und keine Beeinträchtigung der Sexualfunktion; erhoben wurde per Interview, nicht per Samenanalyse [s210]. Die Kohorte von Palmer (2009; 2.235 Männer, 1.197 exponiert) fand Risikoverhältnisse von 1,9 (1,1 bis 3,4) für Kryptorchismus, 2,5 (1,5 bis 4,3) für Nebenhodenzysten und 2,4 (1,5 bis 4,4) für Hodenentzündung, bei Exposition vor der 11. Woche 2,9 (1,6 bis 5,2), 3,5 (2,0 bis 6,0) und 3,0 (1,7 bis 5,4); Varikozele 0,9 (0,6 bis 1,3) [s183]. Für Hypospadie bei Söhnen exponierter Frauen lag das Prävalenz-Odds-Ratio bei 1,7 (0,4 bis 6,8) [s200]. Dritte Generation: Bei 209 Söhnen pränatal exponierter Männer betrugen die Odds Ratios für Kryptorchismus 5,72 (1,51 bis 21,71) und für Penishypoplasie 22,92 (3,81 bis 137,90), mit methodischer Warnung der Autoren (Patientenvereinigung, kleine Zahlen) [s122]; nach Angaben der Mütter waren Geburtsfehler bei Söhnen exponierter Frauen mit einem Odds Ratio von 1,53 (1,04 bis 2,23) häufiger, bei Töchtern mit 2,35 (1,44 bis 3,82) [s181]. Das Gesamtkrebsrisiko in der NCI-Kohorte lag bei 1,41 (0,70 bis 2,86) [s50]. Eine finnische Registerkohorte (1.888 exponierte, 2.044 Kontrollen) fand in den meisten Zielgrößen keine Unterschiede [s207]. Eine Fallserie (48 Patienten) fand bei 29 Genitalanomalien und nur 33 % normale Samenanalysen, ohne Kontrollgruppe [s213]. *Gewissheit: mittel für Genitalfehlbildungen der Söhne, sehr niedrig für die Spermienqualität (keine moderne quantitative Samenanalyse im Material), niedrig für die dritte Generation.* ### 13. Bevölkerungskontext: Zeittrends und Regionalstudien Die Metaregression von Levine (2023; 223 Studien, 288 Schätzungen, Proben 1973 bis 2018) ergab im einfachen linearen Modell minus 0,87 Mio./ml pro Jahr (minus 0,89 bis minus 0,86), bei unselektierten Männern aller Kontinente adjustiert minus 1,17 (minus 1,66 bis minus 0,68), bei unselektierten Männern aus Nordamerika, Europa und Australien minus 1,27 (minus 1,78 bis minus 0,77), aus Süd- und Mittelamerika, Asien und Afrika minus 0,65 (minus 1,29 bis minus 0,01), bei fertilen Männern aus Nordamerika, Europa und Australien minus 0,50 (minus 1,00 bis minus 0,01); der Rückgang betrug bei unselektierten Männern 51,6 % für die Konzentration und 62,3 % für die Gesamtzahl, nach 2000 war die Steigung steiler (minus 1,73; minus 3,23 bis minus 0,24) [s63]. Die französische Fivnat-Reihe (26.609 Männer, 1989 bis 2005) schätzt für einen 35-Jährigen einen Rückgang von 73,6 (69,0 bis 78,4) auf 49,9 (43,5 bis 54,7) Mio./ml [s163]. Die deutsche Querschnittsstudie (334 Männer aus Hamburg, 457 aus Leipzig) fand mediane Konzentrationen von 46, 42 und kombiniert 44 Mio./ml bei Gesamtzahlen von 154, 141 und 149 Mio. [s185]; die Schweizer Rekrutenstudie (2.523 Männer) 48 Mio./ml, 17 % unter 15 Mio./ml, bei schlechter Qualität häufiger mütterliches Rauchen [s106]. Die japanische Referenzstudie (792 Männer) fand 3,5 % unter 15 und 16,3 % unter 40 Mio./ml [s159]. Aus Spanien stammt ein ökologischer Vergleich: Oligospermie 22,7 % in Katalonien gegenüber 8,5 % in Galicien, mittlere Konzentration 59,3 gegenüber 91,7 Mio./ml, bei höherer Schadstoffbelastung der Muttermilch (69 Proben) [s175]. *Gewissheit: niedrig als Beleg für pränatale Ursachen.* Alle Zeitreihen und Regionalvergleiche sind ökologisch; sie motivieren die Frage, können aber keine bestimmte pränatale Exposition als Ursache identifizieren. Die Kopenhagener Reihe (6.386 Männer, 1996 bis 2016; Exposition 40 auf 18 %, 35 % mit niedriger Qualität) zeigt, dass andere, unbekannte Faktoren das Niveau aufrechterhalten dürften [s119]. ### Übersicht der Gewissheitsstufen (eigene Einordnung) | Exposition | Endpunkt | Gewissheit | |---|---|---| | Mütterliches Rauchen | Spermien des erwachsenen Sohnes | mittel | | Mütterliches Rauchen | Kryptorchismus | mittel | | Mütterliches Rauchen | Hodenkrebs | Nullbefund | | Väterliches Rauchen vor der Zeugung | Spermien des Sohnes | niedrig | | Mütterlicher Alkohol | Spermien des Sohnes | niedrig | | Mütterlicher Kaffee/Koffein | Spermien des Sohnes | niedrig | | Mütterliches Paracetamol | Spermien des Sohnes | sehr niedrig | | PFAS | Spermien des Sohnes | niedrig | | Phthalate, BPA, Mischungen | Spermien/Hormone | niedrig bis sehr niedrig | | Dioxin (Seveso) | Spermien des Sohnes | niedrig | | Mütterliches Übergewicht | Spermien / Hormone | niedrig / niedrig bis mittel | | DES | Genitalfehlbildungen / Spermien | mittel / sehr niedrig | | Zeittrends | Ursachenzuschreibung | niedrig | Die Wirkrichtung jeder Zeile ist nur im jeweiligen Kernbefund oben zu lesen; die Tabelle ersetzt diese Detailbefunde nicht. ## Aufbau und Methodik dieser Studie **Fragestellung und Aufbau.** Die Gesamtstudie fragt, ob Einflüsse im Mutterleib oder vor der Zeugung messbare Spuren in der Samenanalyse und im Hormonprofil des erwachsenen Sohnes hinterlassen. Sie ist in Kapitel gegliedert; dieses erste Kapitel fasst die Befunde zusammen und beschreibt das Vorgehen. Die zugrunde liegenden Recherchen wurden am 4. Oktober 2026 in zwölf Sprachräumen parallel durchgeführt: Deutsch, Englisch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch, Spanisch, Chinesisch, Japanisch, Koreanisch, Russisch, Arabisch und Türkisch. Jede Recherche lieferte ein Dokument mit Fließtext und eine Datei mit Diagrammdaten und Quellenliste. Die zwölf Quellenlisten umfassen zusammen 469 Einträge (de 47, en 43, fr 62, it 21, pt 39, es 34, zh 51, ja 41, ko 34, ru 28, ar 46, tr 23); die gemeinsame Masterliste führt 214 Quellen mit einheitlichen Kennungen (s01 bis s214) und 46 Diagramme. Jede Quelle erhielt ihre Kennung über PMID, DOI oder Titel; jede Kennung in diesem Kapitel entstammt dieser Liste. Ältere nummerierte Verweise einzelner Sprachdokumente wurden vor der Verwendung auf diese Kennungen umgestellt. **Wie recherchiert wurde.** Gesucht wurde in PubMed über die E-Utilities-Schnittstelle (esearch, esummary, efetch) und über die REST-Schnittstelle von Europe PMC; mehrere Läufe konnten die PubMed-Webseiten wegen einer Cookie-Sperre nicht lesen und wichen deshalb auf diese Schnittstellen aus. Dazu kamen gezielte Websuchen mit Begriffen der jeweiligen Sprache sowie das Lesen einzelner Verlags- und Institutionsseiten. Abgerufen und gelesen wurden die Zusammenfassungen (Abstracts); nur in wenigen Fällen wurden offene Volltexte geöffnet (im englischen Lauf etwa für Ramlau-Hansen 2008, Hærvig 2022 zu PFAS und Palmer 2009). Für dieses Kapitel wurden keine zusätzlichen Quellen aus dem Gedächtnis ergänzt; als einzige Neuprüfung wurde das Abstract von Axelsson 2013 [s157] über Europe PMC erneut abgerufen, um den Widerspruch zwischen den Läufen aufzulösen (bestätigt: 46 % niedrigere Gesamtzahl, 21 bis 64 %). Jede genannte Zahl steht in einer der Eingabedateien. **Was in den einzelnen Sprachräumen gefunden und nicht gefunden wurde.** - *Deutsch:* Keine deutschsprachige Originalstudie zur Frage pränataler Einflüsse auf die Spermienqualität des Sohnes, kein Beitrag im Deutschen Ärzteblatt, keine AWMF-Leitlinie zu diesem Thema; das *Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie* ist in PubMed nicht erschlossen. Deutschland ist über die Hamburg-Leipzig-Querschnittsstudie vertreten, die Basiswerte, aber keine Expositionsanalyse liefert [s185]. - *Englisch:* Hauptquelle des Materials, dominiert von dänischen und schwedischen Kohorten. Ergänzend wurde der Abstract der Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Urologie von 2025 gelesen, der pränatale Faktoren nicht behandelt [s31]. Eine Metaanalyse zur Samenqualität erwachsener Söhne wurde für keine Exposition gefunden. - *Französisch:* Recherche in PubMed sowie in HAL, Cairn, EM-Consulte und auf Institutionsseiten; Volltexte aus Cairn, HAL und EM-Consulte waren nicht zugänglich. Die Suche mit französischem Sprachfilter ergab sieben Treffer, keiner zu Spermien erwachsener Söhne. Beiträge des Sprachraums sind der Fötalhoden-Versuch [s160, s123], die Epidemiologie des Distilbène (Réseau DES France [s122]; Prescrire-Schätzung von 160.000 exponierten Kindern in Frankreich 1951 bis 1981 [s132]), die Fivnat-Reihe [s163], die südfranzösische Hypospadie-Studie (408 Fälle, 302 Kontrollen; fetale Exposition 40,00 gegenüber 17,55 %, Odds Ratio 3,13, 2,11 bis 4,65) [s145] und die Inserm-Expertise von 2011 über etwa 1.200 Artikel [s172]. - *Italienisch:* PubMed über Europe PMC, Verlagsseiten und PubMed Central. Italienische Suchen ergaben nur ein Lehrbuch der klinischen Andrologie, das nicht als Datenquelle genutzt wurde. Der wichtigste Beitrag ist die Seveso-Kohorte [s176, s14]; hinzu kommt die klinische Studie zu mütterlicher Adipositas [s11]. - *Portugiesisch:* Europe PMC; SciELO und LILACS wurden nur über Suchmaschine und Europe PMC erreicht, die Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia und die Acta Médica Portuguesa nicht direkt. Keine brasilianische oder portugiesische Kohorte zum Thema. - *Spanisch:* PubMed sowie Gaceta Sanitaria (2007), Revista Internacional de Andrología (2011), Revista de Investigación Clínica (2007) und Archivos Españoles de Urología (2007); Dialnet und ASEBIR wurden nicht systematisch geprüft. Beiträge: der Vergleich Katalonien–Galicien [s175], Südspanien [s166, s161], Granada [s188, s189], eine mexikanische Übersicht [s190] und eine argentinische Studie an 131 Männern mit idiopathischer Infertilität [s195] (Exposition des Erwachsenen). - *Chinesisch:* PubMed-indizierte Arbeiten und eine chinesischsprachige Übersicht [s04]; CNKI, Wanfang und VIP waren nicht erreichbar. Beiträge: Geburtskohorten aus Shanghai mit dem Anogenitalabstand als Endpunkt [s121, s101, s67, s24, s38] und die im Aufbau befindliche Chongqing-Kohorte, die 20.800 Paare rekrutieren will (8.698 bis Januar 2022) und die Kinder nur bis zum Alter von 2 Jahren verfolgt [s71]. - *Japanisch:* Europe PMC, J-STAGE und Unterlagen des Umweltministeriums. Keine japanische Primärstudie zu pränataler Exposition und Samenanalyse erwachsener Söhne. Beiträge: Kohortenprofil der Japan Environment and Children’s Study (103.099 Schwangere, 2011 bis 2014 rekrutiert) [s16], Hokkaido-Studie (etwa 20.000 Schwangere) [s89, s01], Referenzwerte [s159]. Die JECS-Söhne sind noch minderjährig; die Folgerung, dass Samenanalysen frühestens in den 2030er Jahren möglich sind, stammt aus dem Recherchedokument und nicht aus der Literatur. - *Koreanisch:* PubMed-Direktzugriff scheiterte an der Cookie-Sperre; Europe PMC wurde verwendet, KCI, KoreaMed und DBpia nur über Websuche. Es fanden sich nur Übersichtsarbeiten und ein Editorial [s52, s62, s48] sowie die Regionalübersicht zum Westpazifik [s35]. - *Russisch:* Europe PMC sowie CyberLeninka und eLIBRARY über Websuche. Gefunden wurden die Querschnittsstudie zu Bisphenol A und Triclosan im Ejakulat (Nachweis in 100 beziehungsweise 84,9 % der Proben) [s104] und zwei Übersichten [s117, s116]; keine Kohorte. - *Arabisch:* PubMed und arabische Suchbegriffe; Datenbanken wie Al Manhal waren nicht zugänglich. Beiträge: Rauchen in der Schwangerschaft einschließlich Wasserpfeife (Kairo, 200 Schwangere, 29,0 %) [s86], Jordanien [s88] und Studien zum aktuellen Rauchen erwachsener Männer in Ägypten und Jordanien [s33, s42, s70, s93], die ausdrücklich keine pränatalen Befunde sind. - *Türkisch:* PubMed über E-Utilities und Websuche (DergiPark, TR Dizin, Türk Üroloji Dergisi, Türkiye Klinikleri). Keine türkische Kohorte; gefunden wurden eine klinische BMI-Studie an 858 infertilen Männern [s94] und zwei Rattenstudien [s112, s137]. **Begriffe.** Konzentration (Mio./ml), Gesamtzahl der Spermien (Mio. pro Ejakulat), Motilität (Beweglichkeit, progressiv und nicht progressiv), Morphologie (Anteil normal geformter Spermien, mit Kopf, Mittelstück und Flagellum), DNA-Fragmentationsindex (DFI), Hodenvolumen und Reproduktionshormone (FSH, LH, Testosteron, Östradiol, SHBG, Inhibin B, freier Androgenindex) sind die Zielgrößen. Proxy-Endpunkte sind Kryptorchismus, Hypospadie und der Anogenitalabstand (AGD). Effektangaben sind überwiegend relative prozentuale Differenzen gegenüber nicht Exponierten mit 95-%-Konfidenzintervall; Konfidenzintervalle, die die Null einschließen, bedeuten Vereinbarkeit mit keinem Effekt. **Grenzen.** 1. *Abstract-Ebene.* Fast alle Zahlen stammen aus Zusammenfassungen. Angaben, die nur im Volltext stehen (Subgruppen, Modellannahmen, Zusatztabellen), fehlen. Mehrere Quellen wurden nur über Titel oder Metadaten eingesehen (zum Beispiel [s02], [s19], [s21], [s30]) und tragen keine Zahlen. 2. *Beobachtungsdesign.* Mit Ausnahme der Randomisierung der DES-Gabe sind alle Humanstudien Beobachtungsstudien; Kausalität ist nicht bewiesen. Konfundierung durch Sozialstatus, Ernährung und gleichzeitige Expositionen bleibt möglich. 3. *Beteiligung und Auswahl.* Die Teilnahme betrug in FEPOS 19 %, in der europäischen Querschnittsstudie 13 bis 19 %, in der Aarhus-Kohorte zu PFAS 37,6 %. 4. *Konzentration auf wenige Kohorten.* Ein großer Teil der Evidenz stammt aus FEPOS und den Aarhus-Kohorten; dänische Ergebnisse sind nicht ohne Weiteres auf andere Länder übertragbar, weil Rauchprävalenz, Ernährung und Schadstoffniveaus abweichen. 5. *Einzelne Samenprobe, Einmalmessung und Mehrfachtestung.* Pro Mann liegt meist eine Probe mit variabler Karenzzeit vor; kurzlebige Stoffe wurden einmal gemessen; viele Analysen prüfen zahlreiche Endpunkte ohne Korrektur, sodass Einzeltreffer vorsichtig zu lesen sind. 6. *Keine eigene Datensynthese.* Weder diese Studie noch eine der Recherchen berechnete gepoolte Effekte; eine Metaanalyse der Samenparameter erwachsener Söhne wurde nicht gefunden. Das heißt „nicht gefunden“, nicht „existiert nicht“. 7. *Sprachräume.* Die Suchbarkeit war sprachabhängig; wichtige nationale Datenbanken (CNKI, Cairn, HAL, KCI, DergiPark, eLIBRARY, Al Manhal) waren nicht erreichbar. Fehlende Treffer sind kein Beweis für fehlende Studien. 8. *Klassifikationsabweichung.* Die Studie von Ratcliffe 1992 [s211] ist in der Masterliste als Übersichtsarbeit geführt, die Sprachdokumente beschreiben sie als Nachbeobachtung von Söhnen aus einer randomisierten DES-Studie (kein Effekt des frühen Rauchens auf Samenparameter und Hormone). Die Zahlen aus dieser Studie werden hier nicht verwendet. **Prüfprotokolle der Recherchen.** Jeder Lauf prüfte eine Auswahl seiner Quellen gegen die Abstracts. Berichtete Korrekturen: Im englischen Lauf wurde das Risikoverhältnis der Hodenentzündung bei Palmer 2009 von 2,5 auf 2,4 korrigiert; im chinesischen Lauf wurde der Vater-Effekt bei Axelsson 2013 von minus 31 % auf minus 46 % (21 bis 64) berichtigt und zwei nicht im Abstract belegte Angaben als unverifiziert markiert; im spanischen Lauf wurde eine nicht belegte Stichprobengröße (Granada) durch 50 Fälle und 114 Kontrollen ersetzt; im italienischen Lauf wurden zwei nicht belegte Dioxinwerte des Presseberichts entfernt; im türkischen Lauf wurden fünf Stellen korrigiert und zwei nicht belegte Aussagen gestrichen; im portugiesischen Lauf wurden zwei fehlende Stichprobengrößen ergänzt. Die deutschen, französischen, japanischen, koreanischen, russischen und arabischen Läufe meldeten keine Korrekturen. Nicht geprüft blieben jeweils die übrigen Quellen und Zahlen, die nur im Volltext stehen. Nachprüfung: Die Werte minus 36 % (3,9 bis 57) für die Konzentration bei mütterlichem Rauchen und minus 35 % (8,1 bis 55) bei väterlichem Rauchen (jeweils bei nicht rauchendem anderem Elternteil) bei Axelsson 2013 stehen im PubMed-Abstract und sind damit belegt (Prüfung vom 04.10.2026). **Hinweis zur Einordnung.** Dieses Kapitel gibt keine Empfehlung zu Behandlung, Medikation oder Verhalten. Wo Autorinnen und Autoren einer Studie eine Schlussfolgerung formulieren, wird sie als deren Aussage wiedergegeben. Individuelle Fragen zu Schwangerschaft, Medikation und Samenanalyse gehören in die ärztliche Beratung; gruppenbezogene Befunde erlauben keinen Schluss auf die Zeugungsfähigkeit eines einzelnen Mannes. ## Hintergrund Dieses Kapitel legt die biologischen, begrifflichen und historischen Grundlagen, auf denen die späteren Kapitel der Gesamtstudie aufbauen. Es fasst keine Expositionsbefunde zusammen, sondern erklärt, warum die Frage „Kann das, was eine Mutter in der Schwangerschaft oder ein Vater vor der Zeugung ausgesetzt war, die Spermienqualität des erwachsenen Sohnes beeinflussen?“ überhaupt gestellt wird, was dabei gemessen wird, nach welchen Referenzwerten die Messwerte eingeordnet werden und wie sich die Forschungsfrage über etwa fünf Jahrzehnte entwickelt hat. Wo einzelne Studien als Wegmarken der Forschungsgeschichte dienen, werden sie mit Design, Population, Methode und den berichteten Zahlen wiedergegeben, damit die Leserin und der Leser deren Gewicht selbst einschätzen können. Zur Lesehilfe: Zitiert wird ausschließlich mit den Kennungen der Master-Quellenliste in der Form [s05] oder [s05, s12]. Alle Zahlen stammen aus den Zusammenfassungen (Abstracts) der Originalarbeiten oder aus den zwölf Rechercheberichten; Volltexte wurden nur dort ausgewertet, wo es im Text ausdrücklich steht. Alle Humanstudien zu den hier behandelten Expositionen sind Beobachtungsstudien (Ausnahmen sind benannt) und können Zusammenhänge, aber keine Ursächlichkeit beweisen. Das Kapitel enthält keine Therapie- oder Verhaltensempfehlung. ### 2.1 Fragestellung, Leitbegriffe und Expositionsfenster **Die Ausgangsfrage.** Die Spermienqualität eines erwachsenen Mannes wird nicht erst im Erwachsenenalter festgelegt. Die Grundannahme der hier ausgewerteten Literatur lautet, dass ein Teil der Unterschiede zwischen Männern im Mutterleib „programmiert“ wird, in einer Phase, in der sich Sertoli-Zellen, Leydig-Zellen und Keimzellen des Hodens differenzieren. Die Rechercheberichte formulieren dies übereinstimmend als „Hypothese der fetalen Programmierung“; ein französischsprachiger Übersichtsartikel beschreibt den Hoden als Organ mit zwei Aufgaben, der Bildung der männlichen Keimzellen und der Bildung von Steroidhormonen, die beide im Fetalleben angelegt werden und für die spätere Fruchtbarkeit sowie die Maskulinisierung des inneren und äußeren Genitales wesentlich sind [s187]. Juul und Mitarbeiter schreiben in ihrer Übersichtsarbeit, dass sich Hodenkrebs und männliche Unfruchtbarkeit zwar im Erwachsenenalter zeigen, aber nach starker Evidenz einen fetalen Ursprung haben können; die Belege stammen nach den Autoren aus Geburtskohorteneffekten bei Hodenkrebs, Testosteronspiegeln und Spermienqualität sowie aus histopathologischen Beobachtungen [s152]. **Pränatal, perinatal, intergenerational, transgenerational.** Die Titelbegriffe der Gesamtstudie werden in der Literatur nicht immer trennscharf benutzt. Für die weiteren Kapitel gilt folgende Verwendung, die sich an den ausgewerteten Übersichtsarbeiten orientiert: - **Pränatale Exposition** bezeichnet die Exposition des Fetus über den mütterlichen Organismus (Rauchen, Alkohol, Koffein, Medikamente wie Paracetamol, Umweltchemikalien, mütterliches Körpergewicht). Beim Menschen ist dies die Exposition der Generation F1 im Mutterleib. In den Beobachtungsstudien ist die Exposition meist ein Maß der Mutter in der Schwangerschaft; der Sohn ist dabei zugleich der Fetus und, über die Keimzellen, der spätere Vater. - **Perinatale und frühpostnatale Exposition** schließt die Stillzeit ein. Das ist relevant, weil sich Effekte in einzelnen Studien nur bei gestillten Kindern zeigten (siehe das Seveso-Beispiel in Abschnitt 2.8.3 [s176]) und weil Tierstudien die Exposition häufig bis zum Absetzen der Jungtiere fortsetzen [s154]. - **Präkonzeptionelle väterliche Exposition** meint Einflüsse auf den Vater vor der Zeugung, die über die Spermien an das Kind weitergegeben werden könnten. Eine aktuelle Übersicht zu endokrin wirksamen Stoffen und männlicher Fertilität hält fest, dass die meisten Studien bisher die Exposition in der Schwangerschaft bei Frauen untersucht haben und dass sich erst allmählich Evidenz dafür verdichtet, dass auch präkonzeptionelle Expositionen von Männern Schwangerschaftsverläufe und die Gesundheit der Nachkommen beeinflussen können [s18]. - **Intergenerationale Übertragung** ist die Weitergabe eines Effekts von einer exponierten Generation auf die nächste, in der die Wirkung ohne eigene Exposition auftritt. Streng genommen ist bereits die Exposition einer schwangeren Frau mit Effekten auf Fetus (F1) und dessen Keimzellen (F2) intergenerational; erst die Beobachtung in F3, die nie selbst exponiert war, gilt als **transgenerational**. Als Arbeitsdefinition dieser Studie gilt diese Unterscheidung (sie entspricht dem Mausversuch zu DES, der Effekte bis in die „dritte, nicht exponierte Generation“ beschreibt [s66]): Der Tiernachweis für F2 und F3 ist für mehrere Stoffe geführt worden, beim Menschen ist er für Spermienqualität nicht belegt (siehe die späteren Kapitel). - **Developmental Origins of Health and Disease (DOHaD)** ist der konzeptionelle Rahmen, in dem Geburtskohorten angelegt werden. Die Hokkaido-Studie betont ausdrücklich, dass eine längere Nachbeobachtung von Kindern in Geburtskohorten entscheidend sei, um die DOHaD-Hypothese zu stützen, und dass sich Expositionsniveaus durch Regulierung verschieben und damit die Zusammenhänge ändern können [s89]. **Expositionsfenster.** Ein zentrales Konzept ist das der empfindlichen Fenster. Eine Übersicht zur Programmierung der Reproduktionsachse durch hormonell wirksame Substanzen hält fest, dass die Wirkung vom Entwicklungsstadium und dem Expositionsfenster ebenso abhängt wie von der Dosis und der Substanz, und dass Substanzen, die in Fettgewebe gespeichert werden, Fetus und Neugeborenes über Plazenta und Muttermilch erreichen [s190]. Auf der menschlichen Seite bezeichnen Rodprasert und Mitarbeiter das „Maskulinisierungs-Programmierfenster“ (masculinization programming window, MPW) als jene sensible Phase der fetalen Hodenentwicklung, in der eine niedrige Androgenwirkung sowohl kurz- als auch langfristige Störungen der Fortpflanzungsorgane verursachen kann [s90]. Das Fenster wird beim Menschen auf die Schwangerschaftswochen 8 bis 14 gelegt [s134]. Warum die Lage dieses Fensters für die Studien wichtig ist, zeigt eine FEPOS-Analyse zum Rauchen: Sie prüfte, ob ein Rauchstopp vor der Schwangerschaftswoche 7, also vor dem Beginn des Fensters, mit höherer Reproduktionskapazität der Söhne einherging, und fand das nicht [s75]. Das Ergebnis wird im Kapitel zum Rauchen im Detail behandelt. ### 2.2 Der Hoden im Mutterleib: Zelltypen, Hormone, kritische Fenster **Zwei Funktionen, drei Zelltypen.** Der Hoden bildet Spermien und Hormone [s187]. Die Rechercheberichte nennen drei Zelltypen als Träger der Programmierung. Die **Sertoli-Zellen** sind nach einer systematischen Übersicht über Sertoli-Zell-Oxidationsstress für die Spermatogenese und die Unversehrtheit der Blut-Hoden-Schranke unverzichtbar [s19]. Die **Leydig-Zellen** produzieren in der fetalen Phase Testosteron und das Hormon INSL3 (Insulin-like factor 3), das bei der Hodenwanderung (Deszensus) eine Rolle spielt; auf diese beiden Produkte beziehen sich mehrere der unten genannten Experimente [s160, s123, s168]. Die **Keimzellen** (Gonozyten, später Spermatogonien) sind die Vorläufer der Spermien; eine tierexperimentelle Studie zeigt, dass eine neonatale Östrogen- oder DES-Gabe bei Mäusen die Biologie der testikulären Stammzellen (VSELs und spermatogoniale Stammzellen) verschiebt: Mehr Selbsterneuerung der Stammzellen, aber eine blockierte Differenzierung (weniger c-Kit-positive Zellen, weniger Meiose, geringere Spermienzahl und Fertilität) [s97]. **Sertoli-Zell-Zahl als Kapazitätsgröße.** Für die Frage, wie ein pränataler Einfluss Jahrzehnte später messbar wird, ist die Sertoli-Zell-Zahl die wichtigste Hypothese. Sharpe unterscheidet in seiner Übersicht zwei Mechanismen: Effekte auf die Hodenentwicklung in der perinatalen Zeit, „primär Effekte auf die Sertoli-Zell-Zahl“, die wahrscheinlich nicht umkehrbar sind, und Effekte auf den Prozess der Spermatogenese im Erwachsenenalter, die wahrscheinlich überwiegend umkehrbar sind [s180]. Derselbe Autor schreibt, dass die Spermatogenese beim Mann „schlecht organisiert und ineffizient“ sei, sodass Männer schlecht gerüstet seien, Umwelt- und Lebensstilbelastungen zu bewältigen [s180]. Die Aarhus-Autoren zum Alkohol deuten ihren Befund in dieselbe Richtung: Weil Beweglichkeit und Testosteron unbeeinflusst blieben, aber die Konzentration sank, vermuten sie einen anhaltenden Schaden der Sertoli-Zellen [s179]. Kein Beleg der Master-Liste quantifiziert die Beziehung zwischen Sertoli-Zell-Zahl und Spermienleistung beim Menschen; die Aussagen in diesem Absatz sind Konzeptaussagen der genannten Übersichtsarbeiten. **Histologische Spuren beim Mann.** Juul und Mitarbeiter führen als Belege für den fetalen Ursprung an, dass viele unfruchtbare Männer histologische Zeichen einer testikulären Dysgenesie tragen: Tubuli, die nur Sertoli-Zellen enthalten, unreife undifferenzierte Sertoli-Zellen, Mikrolithen und Leydig-Zell-Knoten. Die schwersten gonadalen Symptome treten bei Störungen der Geschlechtsentwicklung mit Genmutationen auf; mildere Formen der Dysgenesie könnten nach den Autoren durch Umwelt- und Lebensstilfaktoren ausgelöst werden [s152]. Dieselbe Übersicht hält fest, dass mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft einen stärkeren Effekt auf die Spermatogenese habe als das eigene Rauchen des Mannes; das ist eine Zusammenfassung der Autoren, kein Primärbefund [s152]. **Hormone und Gewebe der fetalen Hodenkultur.** Mehrere Laborarbeiten untersuchten menschliches fetales Hodengewebe oder Hodenxenotransplantate, um zu prüfen, ob Stoffe, denen Schwangere ausgesetzt sind, die Hormonbildung beeinflussen. Sie sind für das Verständnis der Mechanismus-Kapitel wichtig, weil sie zeigen, dass die Wirkung von Alter und Dauer abhängt: - Mazaud-Guittot und Mitarbeiter (Universität Rennes I) kultivierten fetale Hoden menschlicher Feten aus Schwangerschaftsabbrüchen zwischen der 7. und 12. Schwangerschaftswoche mit Paracetamol, dessen Metabolit AM404, Aspirin, Indometacin und Ketoconazol in Konzentrationen von 10^-4 bis 10^-7 M und maßen Testosteron, Anti-Müller-Hormon (AMH), INSL3 und Prostaglandine. Indometacin und Aspirin steigerten die Testosteronbildung, besonders in jüngeren Hoden (8. bis 9. gegenüber 10. bis 12. Woche); Paracetamol, AM404 und Ketoconazol senkten INSL3; Aspirin steigerte, Ketoconazol hemmte AMH; die Prostaglandin-E2-Spiegel wurden durch Paracetamol und Aspirin in den Hoden der 7. bis 12. Woche gehemmt. Die Autoren folgern, dass der menschliche fetale Hoden leichte kritische Altersfenster der Empfindlichkeit besitzt und dass die INSL3-Hemmung der Mechanismus sein könnte, über den Analgetika das Kryptorchismus-Risiko erhöhen [s160]. - Ben Maamar und Mitarbeiter untersuchten menschliche fetale Hoden der 7. bis 17. Woche in Kultur und im Xenotransplantat unter Ibuprofen. Ibuprofen unterdrückte Testosteron und INSL3 in Kulturen von Hoden der 8. bis 9. Woche, mit gleichzeitig verminderter Expression der Steroidenzyme CYP11A1, CYP17A1 und HSD17B3; in Hoden jünger als 8 Wochen, älter als 10 bis 12 Wochen oder in Xenotransplantaten der 14. bis 17. Woche war Testosteron nicht unterdrückt. Auch die Sertoli-Zell-Produktion von AMH und die Expression von AMH, SOX9, DHH und COL2A1 sowie mehrere Keimzell-Transkripte (POU5F1, TFAP2C, LIN28A, ALPP, KIT) waren vermindert. Die Autoren sprechen von einem schmalen „frühen Fenster“ der Empfindlichkeit im ersten Trimester [s123]. Als Hintergrund nennen sie, dass bis zu 28 % der Schwangeren Ibuprofen anwenden [s123]. - Van den Driesche und Mitarbeiter setzten menschliche fetale Hoden in kastrierte Wirtsmäuse ein (Xenotransplantatmodell). Eine siebentägige Gabe von Paracetamol in therapeutischer Dosis senkte das Plasma-Testosteron um 45 % (P = 0,025) und das Gewicht der Samenbläschen als Biomarker der Androgenexposition um 18 % (P = 0,005); die eintägige Gabe veränderte beide Parameter nicht. Die Plasmakonzentrationen von Paracetamol in den Wirtsmäusen lagen „deutlich unter“ denen, die beim Menschen nach therapeutischer oraler Dosis berichtet werden. Anschließende Rattenversuche in utero deuteten darauf hin, dass die Testosteronsenkung auf verminderter Expression der Schlüsselenzyme Cyp11a1 und Cyp17a1 beruht. Die Autoren schließen, dass eine verlängerte Anwendung (eine Woche) die fetale Testosteronbildung unterdrücken könnte, und fordern weitere Dosis-Wirkungs-Studien [s146]. - Kristensen und Mitarbeiter fanden im ex vivo kultivierten Rattenhoden (Gestationstag 14,5, dreitägiges organotypisches Modell), dass Paracetamol (0,1 bis 100 µM), Aspirin (1 bis 100 µM) und Indometacin (10 µM) die Testosteronproduktion hemmten, nicht aber die des zweiten Leydig-Zell-Hormons Insl3 (für Paracetamol geprüft), und dass Gonozyten-Apoptose, Leydig-Zell-Zahl und Hodenanatomie unverändert blieben. Die Autoren folgern eine direkte, spezifisch antiandrogene Wirkung, deren Mechanismus wahrscheinlich nicht an die Prostaglandinhemmung gekoppelt ist [s168]. - Rouiller-Fabre und Mitarbeiter, die menschliche fetale Hoden in einem Organkultursystem testeten, fanden, dass das Phthalatmetabolit MEHP (Mono-(2-ethylhexyl)-phthalat) die Steroidbildung im menschlichen fetalen Hoden im Gegensatz zur Ratte nicht stört, aber die Keimzellzahl vermindert; sie bezeichnen dies als erste experimentelle Demonstration eines Phthalateffekts direkt am menschlichen fetalen Hoden [s187]. **Artunterschiede.** Habert und Mitarbeiter verglichen sechs mögliche endokrine Disruptoren (MEHP, Cadmium, abgereichertes Uran, DES, Bisphenol A, Metformin) und Retinsäure in Hodenkulturen von Ratte, Maus und Mensch bei vergleichbarem Entwicklungsstadium. Nur in einem Drittel der Analysen sei die Antwort bei Mensch und Nager ähnlich; in einem weiteren Drittel unterschieden sich die wirksamen Schwellenkonzentrationen je nach Art; im letzten Drittel war die qualitative Antwort artspezifisch, zum Beispiel beeinflussen MEHP und DES die Steroidbildung bei Nagern, aber nicht im menschlichen fetalen Hoden. Die Autoren warnen davor, Nagerdaten ungeprüft auf die Risikobewertung beim Menschen zu übertragen [s149]. Dieser Befund relativiert alle Tierstudien der späteren Kapitel. **Der Fetalwachstums-Pfad als alternative Erklärung.** Sharpe weist in einer Übersicht von 2024 auf ein ungelöstes Rätsel hin: Mütterliche Phthalatspiegel, die in epidemiologischen Studien mit ungünstigen Fortpflanzungsbefunden assoziiert sind, liegen mehrere tausendfach niedriger als die Dosen, die bei Ratten die fetale Androgenproduktion unterdrücken, und direkte Studien an menschlichem fetalem Hodengewebe zeigen keinen Effekt hoher Phthalatexposition auf die Androgenproduktion. Der Autor weist darauf hin, dass Phthalate hauptsächlich über die Nahrung aufgenommen werden, mit der höchsten Exposition bei westlicher (ungesunder) Ernährung, die ihrerseits mit hohen Gehalten der häufigsten hormonell wirksamen Stoffe, mit niedrigen Spermienzahlen im jungen Erwachsenenalter und, in der Schwangerschaft, mit gestörtem fetalem Wachstum durch Plazentadysfunktion verbunden ist, die zu angeborenen Störungen (Kryptorchismus, Hypospadie) prädisponiere. Epidemiologische Studien zu hormonell wirksamen Stoffen seien deshalb durch Ernährungseffekte konfundiert und umgekehrt; die Wirkungen der Wachstumsstörung seien wahrscheinlich indirekt [s49]. Für die Gesamtstudie bedeutet das: Neben dem direkten Weg „Chemikalie, fetaler Hoden, Androgen“ muss immer ein indirekter Weg „Lebensstil, Plazenta, Wachstum“ mitgedacht werden. Eine FEPOS-Analyse fand, dass Plazenta- und Geburtsgewicht der Söhne mit Hodenvolumen und Gonadotropinen im Erwachsenenalter zusammenhängen [s06]; die Zahlen werden im Kapitel zu mütterlichem Übergewicht und intrauterinem Milieu behandelt. **Anogenitalabstand (AGD) als Messgröße der Androgenwirkung.** Weil sich die Androgenwirkung im Fetalleben beim Menschen nicht direkt messen lässt, wird der Anogenitalabstand, also der Abstand zwischen Anus und Genitale, als Biomarker verwendet. Die Cambridge Baby Growth Study bezeichnet ihn als Biomarker der Androgenwirkung im MPW [s134]; Lind und Mitarbeiter halten fest, dass bei erwachsenen Männern ein kürzerer AGD in Querschnittsstudien mit schlechterer Spermienqualität und niedrigerem Testosteron assoziiert ist, dass die gesundheitliche Bedeutung des kürzeren AGD aber weiterhin unsicher sei [s129]. Wichtige Zahlen aus diesem Bereich, die später als Zwischenstationen dienen: - Eine Metaanalyse von fünf prospektiven Kohortenstudien am Menschen (insgesamt sechs relevante Humanstudien und 19 Tierstudien in der systematischen Übersicht) fand, dass höhere mütterliche Urinkonzentrationen von DEHP-Metaboliten mit kürzerem AGD bei Jungen assoziiert waren: −4,07 % (Konfidenzintervall −6,49 bis −1,66) pro log10-Anstieg der Metaboliten. Die Evidenz am Menschen wurde als „moderat“, die an Tieren als „hoch“ eingestuft; DEHP wird auf Grundlage der AGD-Effekte als „vermutlich reproduktionstoxisch für den Menschen“ eingestuft [s120]. - Die Cambridge Baby Growth Study (Fisher und Mitarbeiter; prospektive Kohorte, Rekrutierung 2001 bis 2009 in einer britischen Geburtsklinik; von 2229 rekrutierten Frauen setzten 1640 die Säuglingsstudie fort, 676 gebaren Jungen und füllten den Medikamentenfragebogen aus; 225 von 681 Jungen, 33 %, waren Paracetamol ausgesetzt, davon 68 in der 8. bis 14. Woche, AGD-Messungen bei 434 Jungen) fand für Paracetamol in der 8. bis 14. Woche, aber in keinem anderen Zeitraum, einen um 0,27 Standardabweichungen kürzeren AGD (95-%-Konfidenzintervall 0,06 bis 0,48; P = 0,014) von der Geburt bis zum Alter von 24 Monaten, unabhängig von der Körpergröße; Penislänge und Hodenabstieg waren nicht betroffen. Als Schwächen nennen die Autoren mögliche Störgrößen durch andere Arzneimittel oder hormonell wirksame Stoffe, eine nicht voll repräsentative Kohorte (Ethnie, Rauchprävalenz) und wahrscheinliche Fehlklassifikation durch Erinnerungsfehler [s134]. - In der Odense Child Cohort (Lind und Mitarbeiter; 2500 Schwangere 2010 bis 2012 rekrutiert, 1027 Mutter-Kind-Paare mit beiden Fragebögen) berichteten 40 % der Frauen die Anwendung von Paracetamol und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) in den ersten 28 Schwangerschaftswochen; der AGD der Jungen war bei Exposition verkürzt, statistisch signifikant nur für NSAR; bei den 20 Jungen, die beiden Wirkstoffgruppen ausgesetzt waren, betrug die Differenz −4,1 mm (95-%-Konfidenzintervall −6,4 bis −1,7). Limitierend waren nur 27 mit NSAR exponierte Jungen und 18 Mädchen, Selbstauskunft bis zu zwei Monate nach Einnahme und mögliche Confounding by indication [s129]. Ein späteres Follow-up derselben Kohorte kombinierte Selbstauskunft und Urinmessung (Paracetamol im Urin bei 281 Jungen und 233 Mädchen um die 28. Woche; 65 % der Frauen berichteten Paracetamolgebrauch; bei allen Teilnehmenden war Paracetamol nachweisbar, bei 6 % mit über 4000 ng/ml als Hinweis auf kürzliche Einnahme); die AGD-Veränderungen bei Jungen waren klein (−1,71 % bei hohen Urinwerten und −1,71 % bzw. −1,79 % bei Gebrauch vor Woche 14 bzw. zwischen Woche 15 und 29, jeweils nicht signifikant), und bei Mädchen signifikant kürzer bei Gebrauch irgendwann in der Schwangerschaft (−1,56 %) [s23]. Die Autoren sprechen von „moderaten“ Veränderungen mit geringer Bedeutung für das Individuum [s23]. - Eine neue Metaanalyse (Eletri und Mitarbeiter; zehn Beobachtungsstudien; Suche bis September 2025) fand für Jungen keinen Zusammenhang zwischen Paracetamol in utero und äußeren Genitalfehlbildungen (adjustierte gepoolte Odds Ratio 1,02 [0,78 bis 1,35] für Kryptorchismus, drei Studien, 155 852 Teilnehmende; 1,02 [0,89 bis 1,17] für Hypospadie, drei Studien, 159 572 Teilnehmende) und keinen signifikanten Unterschied für einen kürzeren AGD; alle Studien hatten ein ernstes oder kritisches Verzerrungsrisiko, die Gewissheit war „niedrig bis sehr niedrig“ [s05]. Diese Zahlen zeigen, dass Stellvertretergrößen die Frage nach der Spermienqualität nicht beantworten: AGD, Kryptorchismus und Hypospadie sind Neugeborenen- oder Kindermarker, die selbst in widersprüchlichen Studien münden. ### 2.3 Das Konzept des Testikulären Dysgenesie-Syndroms (TDS) **Der Ursprung des Konzepts (2001).** Das theoretische Gerüst fast aller hier ausgewerteten Studien ist das Konzept des Testikulären Dysgenesie-Syndroms. Skakkebaek, Rajpert-De Meyts und Main fassten 2001 in *Human Reproduction* Berichte über ungünstige Entwicklungen der männlichen Fortpflanzungsgesundheit zusammen: die steigende Inzidenz von Hodenkrebs, eine geringe und wahrscheinlich sinkende Samenqualität, hohe und möglicherweise zunehmende Häufigkeiten von Hodenhochstand und Hypospadie und eine offenbar wachsende Nachfrage nach assistierter Reproduktion. Wegen der Spezialisierung der Medizin und des unterschiedlichen Alters bei den ersten Symptomen seien Fortpflanzungsprobleme bisher getrennt von Kinderendokrinologen, Urologen, Andrologen und Onkologen untersucht worden. Der Artikel führte die vorhandene Evidenz für ein neues Konzept zusammen: Schlechte Samenqualität, Hodenkrebs, Hodenhochstand und Hypospadie seien Symptome einer zugrunde liegenden Einheit, des TDS, das durch ungünstige Umwelteinflüsse zunehmend häufig werden könne. Experimentelle und epidemiologische Studien legten nahe, dass das TDS aus einer Störung der embryonalen Programmierung und Gonadenentwicklung im Fetalleben hervorgehe. Die Autoren empfahlen daher, künftige epidemiologische Studien zu Trends in der männlichen Fortpflanzungsgesundheit sollten nicht nur ein Symptom, sondern alle Aspekte des TDS berücksichtigen; sonst könnten wichtige biologische Informationen verloren gehen [s204]. Einordnung: Der Artikel ist eine Übersichtsarbeit auf Grundlage vorhandener Studien, nicht eine eigene Datenerhebung. Seine Stärke ist die Zusammenführung getrennter Fachgebiete; er begründet die Plausibilität eines gemeinsamen Ursprungs, nicht die Ursächlichkeit einzelner Umweltfaktoren. **Die Erweiterung (2016).** Skakkebaek, Rajpert-De Meyts, Buck Louis und Mitarbeiter erweiterten das Konzept 2016 in *Physiological Reviews* um demografische Argumente. Ausgangspunkt ist die Prognose, dass Japan und die Europäische Union wegen dauerhaft niedriger Gesamtfruchtbarkeitsraten unter dem Ersatzniveau (2,1 Kinder je Frau) bald spürbar an Bevölkerung verlieren; in den USA gebe es ethnische Unterschiede, wobei Weiße unter dem Ersatzniveau liegen und Afroamerikaner und Hispanics höhere Raten haben. Die Übersicht prüft mögliche Verbindungen zwischen der Fruchtbarkeitsrate und einem Spektrum männlicher Fortpflanzungsprobleme (Hodenkrebs, Störungen der Geschlechtsentwicklung, Kryptorchismus, Hypospadie, niedrige Testosteronspiegel, schlechte Samenqualität, Kinderlosigkeit, verändertes Geschlechterverhältnis, steigende Nachfrage nach assistierter Reproduktion) und legt Evidenz vor, dass mehrere dieser Probleme im Mutterleib entstehen und Zeichen eines TDS seien. Das TDS könne zwar aus genetischen Mutationen entstehen, jüngere Evidenz deute aber darauf hin, dass es meist mit Umweltexpositionen des fetalen Hodens zusammenhänge; Umweltfaktoren könnten außerdem das endokrine System des Erwachsenen beeinflussen. Die Autoren schließen aus ihrer Auswertung genetischer und umweltbezogener Faktoren, dass Umweltexpositionen aus dem modernen Lebensstil und nicht die Genetik die wichtigsten Faktoren für die beobachteten Trends seien; diese Faktoren könnten direkt oder über epigenetische Mechanismen wirken, im letzteren Fall mit Auswirkungen über mehrere Generationen nach der Exposition [s139]. Das ist die stärkste Aussage der Konzeptliteratur und zugleich eine Schlussfolgerung auf der Ebene einer Übersichtsarbeit; sie wird in den späteren Kapiteln mit den Primärdaten abgeglichen. **Neuere Fassung (2025).** Eine narrative Übersicht von Ciarloni und Mitarbeitern beschreibt das TDS als komplexe Störung des männlichen Fortpflanzungssystems, die mit einer Fehlfunktion des fetalen Hodens zusammenhänge. Klinische Zeichen könnten bei Geburt oder im Säuglingsalter auftreten (Kryptorchismus, Hypospadie, verkürzter Anogenitalabstand) oder später im Erwachsenenalter (Hodenkrebs, Unfruchtbarkeit). Die genetische Ausstattung sei für die Veranlagung wichtig, aber weil die Häufigkeit klinischer TDS-Zeichen in vielen Ländern in den letzten Jahrzehnten gestiegen sei, könne genetische Prädisposition allein den Trend nicht erklären; die multifaktorielle Ätiologie werde zunehmend akzeptiert, mit Umweltfaktoren, die wahrscheinlich in frühen Entwicklungsphasen bei genetisch Veranlagten wirken. Als Faktoren nennt die Übersicht Wachstumsstörungen in der Gebärmutter, mütterliche Erkrankungen (Übergewicht, Diabetes) und Lebensstilfaktoren (Rauchen, Alkoholmissbrauch); hormonell wirksame Stoffe spielten „wahrscheinlich eine große Rolle“. Die Autoren folgern, dass mehr Aufmerksamkeit auf veränderliche mütterliche Faktoren gelegt werden sollte, um mit prospektiven Studien die gemischten Befunde zu prüfen [s25]. Zwei kurze Übersichten in französischer Sprache beschreiben das TDS im gleichen Rahmen: Hodenkrebs, Genitalfehlbildungen und sinkende Spermienqualität schienen zusammenzuhängen, und endokrine Disruptoren kämen in Nahrung, Wasser (über Pestizide), Kosmetika und Haushaltsprodukten vor [s197, s165]. **Kritische Gegenpositionen.** Das TDS-Konzept ist nicht unumstritten. Drei Linien der Kritik sind im Material belegt. Erstens wurde der epidemiologische Beleg für den Östrogenpfad geprüft: Storgaard, Bonde und Olsen sichteten 2006 systematisch 425 Arbeiten, bewerteten 81 mit passenden Informationen (Indikatoren fetaler Östrogenexposition wie DES, orale Kontrazeptiva, Östrogene, Zwillingsschwangerschaften und einige Umweltexpositionen) und fanden, mit der möglichen Ausnahme von Hodenkrebs, „keine starke epidemiologische Evidenz“, dass pränatale Östrogenexposition mit gestörter Entwicklung der männlichen Fortpflanzungsorgane verknüpft ist [s198]. Zweitens wurde die Gesamtevidenz zu Chemikalien meta-analytisch geprüft: Bonde und Mitarbeiter (2016) suchten in PubMed und Embase systematisch nach Studien, die Kryptorchismus, Hypospadie, niedrige Spermienzahl und Hodenkrebs mit pränataler oder früher postnataler Exposition gegenüber Stoffen der Kategorie-1-Liste der Europäischen Kommission für endokrine Disruptoren verbanden, wobei die Exposition in Biomaterialien (mütterliches Blut oder Urin, Plazenta, Fettgewebe, Fruchtwasser, Nabelschnurblut, Muttermilch) gemessen sein musste. Aus 1314 Treffern erfüllten 33 Arbeiten (28 Studienpopulationen) die Kriterien mit 85 Risikoschätzern; die Gesamt-Odds-Ratio über alle Expositionen und Endpunkte lag bei 1,11 (95-%-Konfidenzintervall 0,91 bis 1,35); von vier chemischen Untergruppen mit ausreichender Datenlage war nur p,p'-DDE mit erhöhtem Risiko verbunden (OR 1,35; 1,04 bis 1,74). Die Autoren sahen die Evidenz als vereinbar mit einem kleinen erhöhten Risiko durch einige persistente Chemikalien, aber begrenzt; ein Publikationsbias wurde nicht gefunden, Expositions-Wirkungs-Beziehungen waren nicht erkennbar, und es bestehe insbesondere eine Datenlücke zu verzögerten Effekten auf Samenqualität und Hodenkrebs [s133]. Drittens betont Sharpe 2024 den Widerspruch zwischen Tier- und Humandosen sowie die Konfundierung mit der Ernährung (siehe Abschnitt 2.2 [s49]). Dass in einem Konzept so verschiedene Evidenzstränge zusammentreffen, ist der Grund, warum die späteren Kapitel jede Exposition einzeln und mit den Konfidenzintervallen der Primärstudien behandeln. ### 2.4 Stellvertretergrößen: Kryptorchismus, Hypospadie, Hodenkrebs Wo Daten zur Spermienqualität im Erwachsenenalter fehlen, werden Stellvertretergrößen herangezogen, die bei der Geburt oder in Registern erfasst werden. Ihr Nutzen und ihre Grenzen: - **Kryptorchismus (Hodenhochstand).** Kristensen und Mitarbeiter nennen ihn den „bestbekannten Risikofaktor für niedrige Samenqualität und testikulären Keimzelltumor“ [s168]. Eine westaustralische Geburtskohorte fand, dass ein Kryptorchismus in der Vorgeschichte im Alter von 20 bis 22 Jahren mit vermindertem Hodenvolumen (P = 0,047), Ejakulatvolumen (P = 0,027), geringerer Spermienkonzentration (P = 0,007) und geringerer Spermienleistung (P = 0,003) verbunden war; auch die Varikozele war mit kleinerem Hodenvolumen (P < 0,001), geringerer Konzentration (P = 0,012) und geringerer Gesamtleistung (P = 0,030) assoziiert [s144]. Für das Rauchen der Mutter berichtete eine Metaanalyse von 20 Studien mit 111 712 Säuglingen eine gepoolte rohe Odds Ratio von 1,18 (95-%-Konfidenzintervall 1,12 bis 1,24) für Kryptorchismus [s109]. Eine zweite Metaanalyse von 32 Artikeln (zwölf Fall-Kontroll-, fünf geschachtelte Fall-Kontroll- und 15 Kohortenstudien) kam für Rauchen auf OR 1,17 (1,11 bis 1,23), für Diabetes in der Schwangerschaft auf 1,21 (1,00 bis 1,46), für Alkohol auf 0,97 (0,87 bis 1,07) und für den Body-Mass-Index vor der Schwangerschaft auf 1,02 (0,95 bis 1,09); bei moderatem Alkoholkonsum zeigte sich ein vermindertes Risiko (0,89; 0,82 bis 0,96), und die Ergebnisse zu Diabetes und Alkohol waren in der Sensitivitätsanalyse instabil [s147]. In zwei dänischen Geburtskohorten (85 923 Jungen, 2,2 % mit Kryptorchismus) lag das Hazard Ratio bei 10 bis 14 Zigaretten pro Tag bei 1,37 (1,06 bis 1,76) und bei einem mütterlichen BMI von mindestens 30 kg/m² bei 1,32 (1,06 bis 1,65) [s113]. Eine Metaanalyse zur Anwendung von Analgetika in der Schwangerschaft (zehn Studien, fünf Fall-Kontroll- und fünf Kohortenstudien, nach Durchsicht von 350 Manuskripten) fand nur schwache Evidenz (gepoolte rohe OR 1,11; 1,00 bis 1,23) [s126]. - **Hypospadie.** Eine niederländische Untersuchung hatte nach Angaben späterer Autoren ein 20-fach erhöhtes Hypospadie-Risiko bei Söhnen DES-exponierter Frauen berichtet. Die Nachprüfung in US-Kohorten (3916 exponierte und 1746 nicht exponierte Frauen, 13 Söhne mit Hypospadie, davon zehn exponiert) ergab eine Prävalenz-Odds-Ratio von 1,7 (0,4 bis 6,8) [s200]; eine Fall-Referenz-Studie (583 Fälle, 251 Referenten) fand 2,3 (0,7 bis 7,9) und in der gepaarten bedingten Regression 4,9 (1,1 bis 22,3), für väterliche Exposition keine Erhöhung [s196]. Das Beispiel zeigt, wie stark Schätzer bei einem seltenen Endpunkt zwischen Studien schwanken. - **Hodenkrebs.** Eine Metaanalyse zum mütterlichen Rauchen (14 Publikationen, zehn in der Metaanalyse; elf Fall-Kontroll- und drei ökologische Studien) fand ein gepooltes Risiko von 1,00 (0,88 bis 1,15) [s53]. Die geschachtelte Fall-Kontroll-Studie aus finnischen, schwedischen und isländischen Mutterschaftskohorten (70 Mütter von Hodenkrebspatienten, 519 Kontrollmütter, Cotinin im Serum des ersten Trimesters) fand OR 0,68 (0,35 bis 1,34), im Einklang mit der eigenen Metaanalyse von sieben früheren Studien (2149 Fälle, 2762 Kontrollen; OR 1,0; 0,88 bis 1,12) [s184]. - **Grenzen der Übertragung.** Zusammenhänge mit diesen Stellvertretergrößen beantworten die Frage nach der Spermienqualität des Erwachsenen nicht. Sie dienen als Hinweise auf die Beteiligung des fetalen Hodens; jede Übertragung auf Spermienparameter ist eine Hypothese und wird in den späteren Kapiteln als solche gekennzeichnet. ### 2.5 Messgrößen der Spermienqualität und die WHO-Referenzwerte **Die Standardparameter.** Die in den Studien verwendeten Zielgrößen sind: **Ejakulatvolumen** (ml); **Spermienkonzentration** (Mio./ml); **Gesamtspermienzahl** (Mio. pro Ejakulat; das Produkt aus Volumen und Konzentration); **Beweglichkeit** (Motilität), meist als Anteil beweglicher oder progressiv beweglicher Spermien, mit der Gegengröße „nicht progressiv beweglich und unbeweglich“; **Vitalität** (Anteil lebender Spermien); **Morphologie** (Anteil normal geformter Spermien; die Bewertung betrifft nach der Definition der Rechercheberichte die Form von Kopf, Mittelstück und Flagellum, wobei Studien teils strenge Kriterien verwenden); sowie bei neueren Arbeiten der **DNA-Fragmentationsindex (DFI)**. In den FEPOS-Analysen kommen **Hodenvolumen** und **Reproduktionshormone** hinzu (siehe Abschnitt 2.6). **Referenzwerte der WHO: von 2010 zu 2021.** Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) veröffentlicht seit 1980 ein Handbuch zur Untersuchung des menschlichen Ejakulats; die sechste Auflage erschien im Juli 2021 (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899, abgerufen über Europe PMC; nicht Teil der Master-Quellenliste). Für die Einordnung der in den Studien berichteten Werte sind die Grenzwerte der fünften Auflage (2010) maßgeblich, weil nahezu alle ausgewerteten Studien nach diesen Kriterien analysieren. Die Master-Liste belegt sie über mehrere Studien: Die Westaustralische Raine-Kohorte nennt als WHO-Kriterien ein Ejakulatvolumen von mindestens 1,5 ml, eine Gesamtzahl von mindestens 39 Mio., eine Konzentration von mindestens 15 Mio./ml, eine progressive Beweglichkeit von mindestens 32 % und mindestens 4 % normal geformte Spermien [s144]; die Schweizer Rekrutenstudie bezieht sich auf das fünfte Perzentil der WHO-Werte für fertile Männer (15 Mio./ml, 40 % bewegliche Spermien, 4 % Normalformen) [s106]; Virtanen und Mitarbeiter nennen 15 × 10⁶/ml als das WHO-Kriterium für Normalwerte [s131]. Eine Metaanalyse zum Rauchen (Sharma und Mitarbeiter, 20 Studien mit 5865 Teilnehmenden, bezogen auf Männer in Kinderwunsch- und urologischen Einrichtungen, also nicht auf pränatale Exposition) zeigt, dass die Wirkgrößen für Volumen, Zahl und Beweglichkeit ähnlich blieben, ob die 2010er oder frühere Handbuchversionen zugrunde lagen, bei der Morphologie aber kleiner ausfielen [s138]. **Was 2021 geändert wurde.** Die sechste Auflage der WHO stützt sich laut Boitrelle und Mitarbeitern auf 3589 fertile Männer mit einer Zeit bis zur Schwangerschaft von höchstens zwölf Monaten aus 13 Ländern auf sechs Kontinenten (fünfte Auflage: 1953 Männer aus acht Ländern auf vier Kontinenten). Die Tabelle dieser Übersicht nennt (jeweils Wert der fünften Auflage mit Bereich in Klammern, dann der sechsten): Ejakulatvolumen 1,5 (1,4 bis 1,7) und 1,4 (1,3 bis 1,5) ml; Gesamtspermienzahl 39 (33 bis 46) und 39 (35 bis 40) Mio. pro Ejakulat; Gesamtbeweglichkeit 40 (38 bis 42) und 42 (40 bis 43) %; progressive Beweglichkeit 32 (31 bis 34) und 30 (29 bis 31) %; Vitalität 58 (55 bis 63) und 54 (50 bis 56) %; normale Formen 4 (3 bis 4) und 4 (3,9 bis 4) % (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899; nicht in der Master-Liste). Für die Konzentration berichten Campbell und Mitarbeiter (Andrology 2021, PMID 33528873, nicht in der Master-Liste), die Daten der Jahre 2010 bis 2020 mit den Originaldaten von 2010 kombinierten (mehr als 3500 Männer aus zwölf Ländern auf fünf Kontinenten), als fünfte Perzentile 16 × 10⁶/ml, 30 % progressive Beweglichkeit (42 % Gesamtbeweglichkeit) und 4 % Normalformen; die Autoren nennen die Datenlage mit unter 4000 Teilnehmenden relativ klein und für viele Länder lückenhaft. Der Konzentrationsgrenzwert liegt damit 2021 bei 16 statt 15 Mio./ml. Eine weitere Übersicht (Chawre und Mitarbeiter 2024, PMID 39081428, nicht in der Master-Liste) nennt nach dem abgerufenen Volltext in ihrer Nomenklaturtabelle die Oligozoospermie mit weniger als 15 Mio./ml; dieser Wert entspricht dem Grenzwert von 2010 und widerspricht den 16 Mio./ml der Primärauswertung, sodass in diesem Kapitel für 2021 der Wert der Primärauswertung von Campbell verwendet wird. **Entscheidungsgrenzen statt Referenzgrenzen.** Die wichtigste konzeptionelle Änderung ist nach Boitrelle und Mitarbeitern, dass die sechste Auflage den Begriff „Referenzschwellen“ aufgibt und stattdessen „Entscheidungsgrenzen“ (decision limits) vorschlägt; das fünfte Perzentil sei „nur ein Weg“, die Ergebnisse zu interpretieren, und seine alleinige Verwendung reiche nicht aus, um männliche Unfruchtbarkeit zu diagnostizieren. Begriffe wie Normozoospermie und Asthenozoospermie kommen im Handbuch nicht mehr vor. Als neue oder ausführlicher beschriebene Bestandteile nennt die Übersicht Tests zur Spermien-DNA-Fragmentierung und zum seminalen oxidativen Stress; bei der Zählung sollten mindestens 200 Spermien pro Wiederholung gezählt werden (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899; nicht in der Master-Liste). Wenn die späteren Kapitel Anteile unterhalb eines „WHO-Grenzwerts“ berichten, handelt es sich also um das 5. Perzentil einer fertilen Referenzgruppe und nicht um eine Diagnose. **Biologische Schwellen jenseits der WHO-Grenzwerte.** Das fünfte Perzentil fertiler Männer ist nicht dieselbe Größe wie der Wert, ab dem die Fruchtbarkeit sinkt. Virtanen und Mitarbeiter schreiben, dass nach Zeit-bis-zur-Schwangerschaft-Studien die Fekundität zu sinken beginnt, wenn die Spermienkonzentration unter 30 bis 55 × 10⁶/ml fällt, während das WHO-Kriterium bei 15 × 10⁶/ml liegt; mehrere Studien der letzten 15 Jahre hätten bei jungen Männern der Allgemeinbevölkerung (mittleres Alter 18 bis 21 Jahre) mediane Konzentrationen von 41 bis 55 × 10⁶/ml berichtet, was darauf hindeute, dass viele von ihnen suboptimale Samenqualität hätten; und die Spermienzahlen blieben zwischen 19 und 29 Jahren ziemlich konstant, was auf die Bedeutung von Entwicklungseffekten verweise [s131]. Die Hamburg-Leipzig-Studie nennt als frühere Befunde eine verminderte Fruchtbarkeit bei Konzentrationen unter 40 bis 55 Mio./ml und bei normaler Morphologie unter 9 bis 19 % [s185]. Die Raine-Kohorte (423 Männer im Alter von 20 bis 22 Jahren) berichtet, dass nur 52 Männer (14,4 %) alle WHO-Kriterien erfüllten; beim ersten Ejakulat unterschritten 14,8 % das Volumen von 1,5 ml, 18,9 % die Gesamtzahl von 39 Mio., 17,5 % die Konzentration von 15 Mio./ml, 14,4 % die progressive Beweglichkeit von 32 % und 26,4 % die Normalform von 4 %; bei vier Teilnehmenden (1,1 %) wurden alle fünf Kriterien verfehlt. Die Autoren folgern, dass Abweichungen von den WHO-Bereichen zu erwarten seien, weil diese aus Populationen fertiler, nicht bevölkerungsrepräsentativer Männer abgeleitet wurden [s144]. Die Schweizer Rekrutenstudie fand entsprechend, dass nur 38 % der jungen Männer Konzentrations-, Beweglichkeits- und Morphologiewerte hatten, die alle WHO-Kriterien erfüllten [s106]. In 792 fertilen Japanern (Alter 20 bis 45 Jahre; Männer und ihre Mütter in Japan geboren; aktuelle Schwangerschaft der Partnerin ohne Behandlung zustande gekommen; Zentren in Sapporo, Osaka, Kanazawa und Fukuoka; 1999 bis 2002) hatten dagegen 1,2 % eine Konzentration unter 5 Mio./ml, 2,1 % unter 10, 3,5 % unter 15 und 16,3 % unter 40 Mio./ml; 14,7 % hatten weniger als 5 % normal geformte Spermien [s159]. Diese beiden Zahlenreihen zeigen, dass „fertil“ und „allgemeine junge Bevölkerung“ unterschiedliche Referenzen sind (Diagramm `iwamoto_schwellen` der Master-Datei). **Variabilität der Messung.** Mehrere Einschränkungen gelten für alle Samenparameter: Es wird meist nur eine Probe pro Mann untersucht [s119]; die Abstinenzzeit verändert die Werte (in Aarhus war die Abstinenzzeit positiv mit dem DFI assoziiert, P < 0,005 [s167]); Beweglichkeit und Morphologie sind von der Bewertung abhängig, was eine Übersichtsarbeit zu räumlichen und zeitlichen Trends betont („inhärente Variabilität der Bewertung“ [s69]); und bei Probandenstudien ist die Teilnahmequote typischerweise niedrig (siehe Abschnitt 2.7). In der Raine-Kohorte lieferten 287 Männer eine zweite Probe; die Bland-Altman-Analyse zeigte keinen systematischen Unterschied zwischen erster und zweiter Probe [s144]. Das Ejakulatvolumen gilt als Maß der Anhangsdrüsenfunktion: Multigner und Mitarbeiter schreiben in einer Studie an Hengsten, dass das Samenflüssigkeitsvolumen von den Anhangsdrüsen kontrolliert und von Androgenen reguliert wird [s206]. ### 2.6 Hodenvolumen, Hormone und DNA-Integrität **Hodenvolumen.** Das Hodenvolumen gilt als Maß der Gesamtkapazität der Spermienbildung. In der Raine-Kohorte war es mit Konzentration (r = 0,25; P < 0,001), Spermienleistung (r = 0,29; P < 0,001) und Inhibin B (r = 0,42; P < 0,001) positiv sowie mit LH (r = −0,24; P < 0,001) und FSH (r = −0,32; P < 0,001) negativ korreliert [s144]. In FEPOS maßen die Teilnehmer ihr Hodenvolumen beim klinischen Besuch selbst; die Kohorte erhob außerdem Fragebögen, eine körperliche Untersuchung sowie Samen-, Urin-, Haar- und Blutproben [s98]. Wo die späteren Kapitel ein „kleineres Hodenvolumen“ berichten, ist das im Rahmen dieser Messmethoden zu lesen. **Reproduktionshormone.** Die Studien messen FSH (Follitropin), LH (Lutropin), Gesamttestosteron, Östradiol, das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG), Inhibin B und rechnerisch den freien Androgenindex (FAI; ein aus Testosteron und SHBG berechneter Wert) oder das freie Testosteron. Wichtig für das Verständnis der Befunde sind zwei Lesarten: - **Sertoli-Zell-Marker.** Inhibin B gilt in den Studien als Marker der Sertoli-Zell-Funktion und Spermatogenese. In der dänischen Querschnittsstudie mit 3486 Männern (Median 19 Jahre, 1996 bis 2006) war mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft mit einem niedrigeren Inhibin-B/FSH-Verhältnis (66 gegenüber 73 pg/mU) assoziiert [s177]; in FEPOS hatten Söhne starker Raucherinnen ein um 25 % höheres FSH (95-%-Konfidenzintervall 1 % bis 54 %) [s75]. Ein höheres FSH bei niedrigerem Inhibin B wird als Hinweis auf eine eingeschränkte Sertoli-Zell-Funktion verstanden. - **Leydig-Zell-Kompensation.** Ein erhöhtes LH bei unverändertem Testosteron oder ein vermindertes Verhältnis von Testosteron zu LH wird als „kompensierte“ Leydig-Zell-Funktion gedeutet. Kristensen und Mitarbeiter fanden in einer klinischen Studie an jungen Männern, dass Ibuprofen genau diesen Zustand („kompensierter Hypogonadismus“) erzeugte: LH und die Ibuprofen-Plasmaspiegel waren positiv korreliert, das Testosteron/LH-Verhältnis sank, und in Hodenexplantaten Erwachsener wurden die endokrinen Leistungen der Leydig- und Sertoli-Zellen einschließlich der Testosteronproduktion durch transkriptionelle Repression unterdrückt [s114]. Das Muster „höheres LH, niedrigeres Testosteron/LH“ tauchte in Kohorten zu Phthalaten und Bisphenol A auf; so berichtete die Kopenhagener Mutter-Kind-Kohorte (100 junge Männer, 34 Phthalatmetabolite im mütterlichen Serum), dass eine doppelte mütterliche Konzentration eines Metaboliten (MiNP) mit einem um 7,9 % niedrigeren Verhältnis von freiem Testosteron zu LH assoziiert war (95-%-Konfidenzintervall 1,6 bis 13,8), dass aber keiner der geprüften Zusammenhänge nach Adjustierung für Mehrfachtestung signifikant blieb [s60]. Die Aarhus-Pilotstudie fand eine Verminderung von Inhibin B mit steigendem mütterlichem BMI (P = 0,04) [s193]. Ein von der Pränatalfrage getrennter, aber für die Einordnung wichtiger Befund ist der in einer Übersicht beschriebene, altersunabhängige säkulare Rückgang des Testosterons um durchschnittlich 1 bis 2 % pro Jahr über mehrere unabhängige Studien hinweg (La Vignera und Condorelli 2026; die Übersicht nennt ihn neben dem Rückgang der Spermienzahl und führt als Mechanismen Sertoli- und Leydig-Zell-Dysfunktion, oxidativen Stress, mitochondriale Beeinträchtigung und Spermien-DNA-Fragmentierung an) [s10]. **DNA-Fragmentationsindex (DFI).** Der DFI misst den Anteil von Spermien mit geschädigter DNA und wird meist über den Spermienchromatin-Struktur-Assay (SCSA) bestimmt. Die Studienprotokoll-Arbeit N-SEED beschreibt, dass die konventionelle Samenanalyse das männliche Fortpflanzungspotenzial nur unvollständig abbilde, dass der DFI latente Unfruchtbarkeit erkennen könne, der SCSA aber teuer und technisch anspruchsvoll sei; das Protokoll (124 Teilnehmende in zwei Gruppen im Januar und Februar 2026 in Japan rekrutiert; Auswertung bis März 2028 erwartet) will bildbasierte Auswertungen der Spermienmikroskopie mit dem DFI verknüpfen [s12]. In der Raine-Kohorte war der SCSA-Wert negativ mit der Beweglichkeit (r = −0,20; P < 0,001) und der Morphologie (r = −0,16; P = 0,005) korreliert [s144]. In einer Studie bei 501 Partnern von Paaren mit Kinderwunsch (35 Samenparameter, zwei Samenproben im Abstand von etwa einem Monat) war ein höheres Urin-Paracetamol mit einer geringeren „beat cross-frequency“ und mit einer um 0,05 % höheren DNA-Fragmentierung assoziiert (95-%-Konfidenzintervall 0,01 bis 0,09) [s130]. In der Aarhus-Kohorte war der DFI bei Söhnen übergewichtiger Mütter um 22 % höher (95-%-Konfidenzintervall −3 bis 52), mit breiten, nicht signifikanten Intervallen [s167]. ### 2.7 Wie Studien Effekte berichten: Effektmaße, Verzerrungen, Designs Ein Verständnis der berichteten Kennzahlen ist für das Lesen der späteren Kapitel erforderlich. - **Relative prozentuale Differenzen.** Die FEPOS-Analysen berichten meist prozentuale Differenzen gegenüber Nicht-Exponierten, geschätzt in negativ-binomialen Regressionsmodellen für Zahlen und Konzentrationen und in linearen oder logistischen Modellen für andere Zielgrößen. Ein Wert von „−19 % (−29 % bis −6 %)“ heißt: Die beste Schätzung liegt bei 19 % niedrigeren Werten, und das Intervall, das bei wiederholter Durchführung 95 % der Schätzungen enthielte, reicht von 29 % bis 6 % niedriger [s75]. Ein Intervall, das die Null einschließt (zum Beispiel −14 % mit −31 % bis 8 %), ist mit keinem Effekt vereinbar. - **Verhältnismaße.** Odds Ratios (OR), Hazard Ratios (HR), Risikoverhältnisse (RR) und Verhältnisse der Mittelwerte (1 = kein Unterschied) werden für binäre Endpunkte (Kryptorchismus, Hypospadie, Infertilität) und für Mittelwerte benutzt; die Hazard-Ratio-Analyse in den dänischen Geburtskohorten zu Kryptorchismus ist ein Beispiel [s113]. - **Confounding und Confounding by indication.** Wenn Rauchen, Alkohol, Ernährung oder sozialer Status mit der Exposition und dem Endpunkt zusammenhängen, kann eine Assoziation scheinbar ursächlich sein. Bei Medikamenten wie Paracetamol kann zudem die Erkrankung, für die das Mittel eingenommen wurde (Fieber, Schmerz), selbst mit dem Ergebnis zusammenhängen (Confounding by indication); die Autoren der Odense-Kohorte nennen dies ausdrücklich als mögliche Erklärung [s129], und die Metaanalyse von Eletri und Mitarbeitern stuft alle eingeschlossenen Studien wegen begrenzter Kontrolle von Störgrößen und Confounding by indication mit ernstem oder kritischem Verzerrungsrisiko ein [s05]. Eine dänische Analyse zeigte, dass der Zusammenhang zwischen niedriger elterlicher Bildung und Samenparametern teils über mütterliches Rauchen vermittelt ist, was das Rauchen auch zum Marker sozialer Lage macht [s17]. - **Überadjustierung.** Wenn zwei Expositionen stark korrelieren, kann die Adjustierung für eine den Effekt der anderen wegnehmen. Die Autoren der Reanalyse zum väterlichen Rauchen (867 Männer; zusätzliche Adjustierung für das Cotinin im mütterlichen Plasma im ersten Trimester) nennen die hohe Korrelation zwischen väterlichem Rauchen und mütterlichem Cotinin als mögliche Ursache einer Überadjustierung und die fehlende Trennung von väterlichen Nie- und Ex-Rauchern als mögliche Ursache einer Fehlklassifikation [s27]. - **Mediatoren.** Einige Studien trennen, welcher Teil eines Zusammenhangs über Zwischenvariablen läuft. In FEPOS wurde der Zusammenhang des mütterlichen BMI mit Östradiol, LH und FAI der Söhne teilweise durch Geburtsgewicht, Fettmasse und BMI im Erwachsenenalter vermittelt [s43]. - **Mehrfachtestung.** Studien mit vielen Zielgrößen erzeugen Zufallstreffer; in der Kopenhagener Phthalatkohorte blieb nach Korrektur kein Zusammenhang signifikant [s60]. - **Selektionsverzerrung.** Studien, die Samenproben verlangen, haben meist niedrige Teilnahmequoten; die Teilnahme kann mit den Risikofaktoren und der Fruchtbarkeit zusammenhängen. FEPOS lud 5697 von 21 623 Berechtigten ein; 1058 nahmen teil (19 %) [s98]. Eine Analyse zur Selektionsverzerrung prüfte dies an der vordefinierten Beziehung zwischen mütterlichem Rauchen im ersten Trimester und der Gesamtspermienzahl: Die Assoziation lag bei −21 % (95-%-Konfidenzintervall −32 % bis −9 %), mit inverser Selektionsgewichtung veränderte sich das Ergebnis nur geringfügig, auch in der mehrdimensionalen Verzerrungsanalyse unter realistischen Szenarien; die Autoren schätzen das Risiko als begrenzt ein, weisen aber darauf hin, dass sie die Marker männlicher Fruchtbarkeit bei Nichtteilnehmern nicht direkt erheben konnten und auf Stellvertreter angewiesen waren [s59]. - **Querschnitts- gegenüber Kohortendesign.** Querschnittsstudien erheben Exposition (häufig rückblickend von den Müttern erfragt) und Ergebnis zugleich; prospektive Kohorten erfassen die Exposition in der Schwangerschaft und untersuchen die Söhne Jahrzehnte später. Das Aarhus-Design wählte gezielt 347 von 5109 Söhnen nach der mütterlichen Rauchexposition aus und analysierte die Proben in einem mobilen Labor [s192]. - **Dosis-Wirkung.** Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung (mehr Exposition, stärkere Wirkung) stützt eine kausale Lesart, schließt aber Confounding nicht aus. Im Material ist sie am deutlichsten für das mütterliche Rauchen dokumentiert, wo FEPOS leicht (höchstens 10 Zigaretten pro Tag) und stark (mehr als 10) rauchende Mütter trennt [s75]. ### 2.8 Die Geschichte der Forschungsfrage #### 2.8.1 DES als Gründungsfall (1940er bis 1990er Jahre) Die Frage, ob eine pränatale Hormonexposition die Fortpflanzungsorgane und die Fruchtbarkeit erwachsener Söhne verändert, wurde historisch zuerst am synthetischen Östrogen Diethylstilbestrol (DES) beantwortet. DES wurde nach einem Übersichtsartikel von den 1940er bis in die 1970er Jahre von Schwangeren in der Hoffnung angewendet, Fehlgeburten zu verhindern [s162]. Ein Cochrane-Review fasst zusammen, dass Laborbefunde der 1940er Jahre eine positive Rolle von Plazentahormonen für die Fortsetzung der Schwangerschaft nahegelegt hatten und DES daraufhin als Östrogen der Wahl galt; Beobachtungsstudien mit scheinbar positiven Ergebnissen bildeten die Grundlage der Praxis, die weltweite Anwendung folgte trotz kontrollierter Studien mit gegenteiligen Befunden [s202]. Die Übersicht (Bamigboye und Morris 2003; randomisierte und quasi-randomisierte Studien) fand keinen Nutzen von DES zur Verhinderung von Fehlgeburten; Fehlgeburt, Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht und Totgeburt oder Neugeborenentod wurden nicht positiv beeinflusst. Eine In-utero-Exposition führte zu erhöhten Fehlgeburts- und Frühgeburtsraten und zu mehr Kindern unter 2500 g; primäre Infertilität, Adenose der Vagina und des Zervix bei weiblichen Nachkommen sowie testikuläre Auffälligkeiten bei männlichen Nachkommen waren bei vorgeburtlich Exponierten signifikant häufiger [s202]. Der Verlauf der „DES-Geschichte“ wird in einer französischen Darstellung über 75 Jahre nachgezeichnet: von der Begeisterung für ein „Wundermittel“ ohne wissenschaftlichen Wirksamkeitsnachweis über die Entdeckung seltener Krebsformen (klarzelliges Adenokarzinom des Gebärmutterhalses und der Scheide) bei exponierten Töchtern in den 1970er Jahren bis zu Unfruchtbarkeit und Schwangerschaftsproblemen in den 1980er Jahren [s155]. Drapier bezifferte 1984 die Zahl der mit DES behandelten Schwangeren auf 2 bis 3 Millionen Frauen in den USA und 260 000 in Frankreich und beschrieb als berichtete Befunde bei exponierten Männern Meatusstenose, Hypospadie, Nebenhodenzysten, Hodenhypoplasie, Kryptorchismus, Mikrophallus und Varikozele sowie verminderte Spermienzahlen und Auffälligkeiten von Volumen, Beweglichkeit und Morphologie, wobei das genaue Ausmaß der Fertilitätsminderung unbekannt sei [s212]. Die Prescrire-Übersicht von 2016 ergänzt, dass in Frankreich zwischen 1951 und 1981 etwa 160 000 Kinder im ersten Trimester ihrer intrauterinen Entwicklung DES ausgesetzt waren [s132]. **Die ersten Studien zu Samenparametern.** Zwei Arbeiten Ende der 1970er und Anfang der 1980er Jahre begründeten die Frage nach der Samenqualität: - **Gill und Mitarbeiter 1979** (Beobachtung an Männern aus einer zwei Jahrzehnte alten doppelblinden prospektiven Studie, der „Diekmann-Lying-in-Studie“) fanden Nebenhodenzysten und/oder hypoplastische Hoden bei 31,5 % von 308 DES-exponierten Männern gegenüber 7,8 % von 307 placeboexponierten Kontrollen. Spermienanalysen zeigten schwere pathologische Veränderungen (Eliasson-Score größer als 10, ein historischer Bewertungsindex der Spermienpathologie) bei 18 % von 134 untersuchten DES-exponierten Männern und 8 % von 87 placeboexponierten (die Zusammenfassung lässt offen, ob 134 und 87 die Zahl der Männer mit Spermienanalyse oder die Zahl der Betroffenen bezeichnen; die Prozentangaben sind die berichteten Werte). Von 26 DES-exponierten Männern mit Hodenhypoplasie hatten 65 % einen Kryptorchismus in der Vorgeschichte, bei den placeboexponierten Kontrollen mit Hodenhypoplasie nur einer von sechs [s214]. Das Design (Randomisierung der Exposition in der Schwangerschaft, Untersuchung der Söhne mit körperlichem Befund und Spermienanalyse) ist eine Stärke; die Zusammenfassung nennt keine Konfidenzintervalle oder adjustierten Schätzer, und ein Fallbericht eines Hodenkarzinoms bei einem nicht zur Studie gehörenden 25-jährigen DES-exponierten Mann mit Kryptorchismus in der Vorgeschichte zeigt die damalige Sorge um die Tumorgefahr [s214]. - **Whitehead und Leiter 1981** untersuchten retrospektiv 48 in utero DES-exponierte männliche Patienten urologisch: 29 hatten Genitalauffälligkeiten (Varikozelen, Nebenhodenzysten, hypoplastische und nicht deszendierte Hoden), und nur 33 % hatten nach Eliasson normale Spermienanalysen; die Autoren empfahlen urologische Untersuchung und Samenanalyse für alle exponierten Männer [s213]. Das Design (Fallserie ohne Vergleichsgruppe in der Zusammenfassung, mit anzunehmender Selektion urologischer Patienten) erlaubt keine Aussage zur Häufigkeit in der Allgemeinheit der Exponierten. **Die gegenläufigen Studien.** Die Fertilität selbst wurde später in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie nachuntersucht: Wilcox und Mitarbeiter (1995) interviewten Söhne von 1646 Schwangeren, die 1950 bis 1952 am Chicago Lying-in Hospital in eine randomisierte DES-Studie aufgenommen worden waren. Nach vier Jahrzehnten wurden 548 der überlebenden Söhne gefunden (68 %); 90 % stimmten einem Interview zu (253 DES-Exponierte, 241 Nicht-Exponierte). Genitalfehlbildungen wurden von DES-Exponierten dreimal so oft berichtet wie von den Söhnen der Placebogruppe; bei Exposition vor der 11. Woche doppelt so oft wie bei späterer (P = 0,05). Männer mit Fehlbildungen waren dennoch so fruchtbar wie andere; DES-Exponierte hatten bei keinem Maß eine Fertilitätsbeeinträchtigung (jemals Frau geschwängert, Alter bei der Geburt des ersten Kindes, durchschnittliche Kinderzahl, ärztlich diagnostizierte Fertilitätsstörung, Zeit bis zur Konzeption bei der letzten Schwangerschaft der Partnerin) und keine Beeinträchtigung der Sexualfunktion [s210]. Die Stärke ist die Randomisierung der Exposition; die Schwächen sind das Interview als Erhebungsmethode statt einer Samenanalyse und die Teilnahme von 68 % der überlebenden Söhne. Eine finnische Registerkohorte (Hemminki und Mitarbeiter 1999; 1888 in utero gegenüber Östrogen- und Gestagenpräparaten exponierte Frauen und Männer von 1954 bis 1963 und 2044 gleichaltrige Kontrollen) fand bei exponierten Männern in den meisten Zielgrößen keine Unterschiede, mit einer verzögerten ersten Lebendgeburt nach der Heirat und kürzeren Intervallen zwischen erster und zweiter Geburt, bei gleichen Gesamtanteilen von Lebendgeburten und Schwangerschaften [s207]. Die Kohorte Palmer und Mitarbeiter (2009; Zusammenführung dreier US-Kohorten von DES-exponierten Söhnen, 2235 Männer, Fragebögen 1994, 1997 und 2001) fand erhöhte Risikoverhältnisse für Kryptorchismus (RR 1,9; 1,1 bis 3,4), Nebenhodenzyste (2,5; 1,5 bis 4,3) und Hodenentzündung (2,4; 1,5 bis 4,4), bei Beginn der Exposition vor der 11. Woche höher (2,9; 3,5; 3,0), jedoch keine Verbindung mit Varikozele, Penisfehlbildung, Harnröhrenstenose, gutartiger Prostatavergrößerung oder Entzündung von Prostata, Harnröhre und Nebenhoden [s183]. Zur dritten Generation berichtete die Titus-Ernstoff-Kohorte (4029 Söhne und 3808 Töchter von DES-exponierten Frauen, Angaben der Mütter) für Geburtsfehler insgesamt OR 1,53 (1,04 bis 2,23) bei Söhnen und 2,35 (1,44 bis 3,82) bei Töchtern; die Autoren können Meldeverzerrung nicht ausschließen [s181]. Eine französische retrospektive Befragung, konzipiert von einer Patientenorganisation, fand bei 209 Söhnen vorgeburtlich exponierter Männer erhöhte Raten von Kryptorchismus (OR 5,72; 1,51 bis 21,71) und Penishypoplasie (OR 22,92; 3,81 bis 137,90), jedoch keine erhöhte Hypospadie; die Autoren mahnen wegen Methode und kleiner Fallzahlen zur Vorsicht [s122]. Die Spannung zwischen Gill 1979 (auffällige Spermienbefunde) und Wilcox 1995 (keine Fertilitätsminderung) bleibt bis heute ein Kernthema des DES-Kapitels. #### 2.8.2 Rauchen: vom Nullbefund 1992 zur Dosis-Wirkungs-Frage Der Beginn der epidemiologischen Prüfung des mütterlichen Rauchens als pränataler Faktor fällt zeitlich mit der Debatte um sinkende Spermienzahlen zusammen. Als Auslöser der Diskussion nennt eine Übersicht aus Japan die „kontroverse“ Arbeit von Carlsen und Mitarbeitern von 1992, die einen möglichen Rückgang der Samenqualität über 50 Jahre zeigte; viele Laboratorien hätten anschließend ihre Daten geprüft, mit erheblichen regionalen Unterschieden [s191]. Die Originalarbeit von 1992 ist nicht Teil der Master-Quellenliste; sie wird deshalb nur über diese Zweitquelle erwähnt. - **Ratcliffe und Mitarbeiter 1992** nutzten Daten einer Nachbeobachtungsstudie von Söhnen von Müttern, die an einer randomisierten DES-Studie teilgenommen hatten, und prüften nach Angaben der Autoren erstmals epidemiologisch, ob frühe Exposition gegenüber mütterlichem Rauchen die spätere Fruchtbarkeit erwachsener Männer beeinflusst. Sie fanden keine signifikanten Effekte auf konventionelle Samenmerkmale, Hormonspiegel (FSH, LH, Testosteron), urogenitale Auffälligkeiten und Erkrankungen oder wahrgenommene Infertilitätsprobleme; das aktuelle eigene Rauchen der Männer war dagegen mit einem signifikant geringeren Anteil normal geformter Spermien verbunden [s211]. Dieser Nullbefund ist historisch bedeutsam, weil er in einer Nebenanalyse der DES-Kohorte entstand und die Frage zunächst offen ließ. - **Jensen und Mitarbeiter 1998** untersuchten 430 dänische Paare (nach einem Aufruf an 52 255 Gewerkschaftsmitglieder im Alter von 20 bis 35 Jahren, die mit einer Partnerin zusammenlebten und keine Kinder hatten), die bei Absetzen der Verhütung eingeschlossen und über sechs Zyklen oder bis zu einer klinisch erkannten Schwangerschaft beobachtet wurden. 127 Frauen (30 %) und 137 Männer (32 %) rauchten; 163 Frauen (42 %) und 154 Männer (40 %) berichteten eine Rauchexposition in utero. In sechs Zyklen konzipierten 51,2 % der Raucher und 63,0 % der Nichtraucher. Die Fekundabilitäts-Odds-Ratio lag bei rauchenden Frauen mit Exposition in utero bei 0,53 (95-%-Konfidenzintervall 0,31 bis 0,91), bei nichtrauchenden Frauen mit Exposition in utero bei 0,70 (0,48 bis 1,03) und bei rauchenden Frauen ohne Exposition in utero bei 0,67 (0,42 bis 1,06); die Exposition in utero war auch bei Männern mit einer verminderten Fekundabilität verbunden (0,68; 0,48 bis 0,97), das aktuelle Rauchen dagegen nicht signifikant [s209]. Die Stärke ist das prospektive Design mit Fekundabilität als funktionellem Endpunkt; die Schwäche liegt in der Selbstauskunft zur Exposition in utero und den breiten Intervallen. - **Storgaard und Mitarbeiter 2003** werteten eine Stichprobe aus dem dänischen Zwillingsregister und dem Zivilregister aus: 316 Männer (eine frische Samen- und Blutprobe je Mann, November 1999 bis Mai 2000), Daten zur pränatalen Tabakexposition für 265 aus einem Fragebogen an die Mütter. Bei Söhnen von Müttern, die mehr als 10 Zigaretten pro Tag rauchten, lag die Spermiendichte nach Adjustierung um 48 % niedriger (95-%-Konfidenzintervall −69 % bis −11 %); Gesamtzahl und Inhibin B waren ebenfalls vermindert, das FSH etwas höher (16 %; −13 % bis 54 %); bei 1 bis 10 Zigaretten pro Tag zeigte sich der Effekt nicht. Die Autoren schlossen, dass starkes Rauchen in der Schwangerschaft eine teilweise Erklärung für den scheinbaren säkularen Rückgang und die geografischen Unterschiede der Spermienzahlen sein könnte [s203]. - **Jensen und Mitarbeiter 2004** luden zwischen 1996 und 1999 junge Männer bei der Musterungsuntersuchung in fünf Ländern ein: Dänemark (zwei Städte, n = 889, Teilnahme 19 %), Oslo (n = 221, 17 %), Turku (n = 313, 13 %), Kaunas (n = 157, 14 %) und Tartu (n = 190, 19 %). Zusammen mit ihren Müttern gaben sie Auskunft über Rauchen in der Schwangerschaft. Intrauterin Exponierte hatten nach Adjustierung eine um 20,1 % niedrigere Spermienkonzentration (95-%-Konfidenzintervall 6,8 bis 33,5) und eine um 24,5 % niedrigere Gesamtspermienzahl (9,5 bis 39,5); Beweglichkeit und normale Formen waren um 1,85 (0,46 bis 3,23) bzw. 0,64 (−0,02 bis 1,30) Prozentpunkte niedriger, das Hodenvolumen um 1,15 ml (0,66 bis 1,64) kleiner. Der Zusammenhang war in den einzelnen Zentren nachweisbar, nicht aber in Litauen, wo nur 1 % der Mütter in der Schwangerschaft rauchten [s201]. Die Stärke ist die Größe und die internationale Breite; die Schwächen sind die Teilnahmequoten zwischen 13 und 19 % und die rückblickende Befragung. - **Jensen (M. S.) und Mitarbeiter 2005** kombinierten vier dänische Berufskohorten-Samenstudien (1987 bis 1996, drei Zentren, 945 Männer) und erhoben 2004 bei 522 Müttern Angaben zum Rauchen in der Schwangerschaft. Die adjustierten mittleren Spermienkonzentrationen betrugen 65,0 Mio./ml (95-%-Konfidenzintervall 51 bis 81) bei Söhnen von Nichtraucherinnen, 59,1 (46 bis 75) bei 1 bis 10 Zigaretten pro Tag und 57,7 (40 bis 81) bei mehr als 10 Zigaretten pro Tag, jeweils statistisch nicht signifikant unterschiedlich; die Odds Ratio für Oligozoospermie (höchstens 20 Mio./ml) lag bei 1,5 (0,9 bis 2,8) bzw. 2,6 (1,2 bis 5,8) [s199]. Die Autoren schließen aus den Zahlen auf eine dosisabhängige Assoziation zwischen pränataler Tabakexposition, niedrigerer Konzentration und höherem Oligozoospermie-Risiko; die Konfidenzintervalle der Mittelwerte überlappen weitgehend. - **Ramlau-Hansen und Mitarbeiter 2007** (Aarhus-Kohorte 1984 bis 1987, 347 von 5109 Söhnen nach Rauchexposition ausgewählt, Samenuntersuchung 2005 bis 2006 im mobilen Labor) fanden eine inverse Assoziation zwischen mütterlichem Rauchen in der Schwangerschaft und der Gesamtspermienzahl (P = 0,002); bei mehr als 19 Zigaretten pro Tag waren Volumen um etwa 19 % (P = 0,04), Gesamtzahl um 38 % (P = 0,11) und Konzentration um 17 % (P = 0,47) niedriger, die OR für Oligozoospermie betrug 2,16 (0,68 bis 6,87); Beweglichkeit und Morphologie waren nicht betroffen [s192]. Im Unterschied zu den meisten früheren Studien, die nach Angaben der Autoren rückblickend erhobene Rauchangaben nutzten, lagen hier prospektiv erhobene Angaben vor. - **Ravnborg und Mitarbeiter 2011** werteten in einer Querschnittsstudie 3486 dänische Männer aus (Median 19 Jahre, 1996 bis 2006) und kontrollierten für das eigene Rauchen: Pränatale Rauchexposition war mit früherem Pubertätsbeginn (frühe Schambehaarung bei 25,2 gegenüber 18,9 % der Nicht-Exponierten), geringerer Endgröße (Median 1,80 gegenüber 1,82), höherem BMI (22,9 gegenüber 22,4), kleineren Hoden (14,0 gegenüber 14,5 ml), geringerer Gesamtspermienzahl (119 gegenüber 150 Mio.) und einem niedrigeren Inhibin-B/FSH-Verhältnis verbunden; bei Männern, die selbst rauchten, war das freie Testosteron nur bei pränatal Exponierten vermindert (2,30 gegenüber 2,38 nmol/l; P = 0,003), bedingt durch höheres SHBG [s177]. Die Autoren halten die Befunde für das Individuum nicht für klinisch relevant, wohl aber für die öffentliche Gesundheit. - **Axelsson und Mitarbeiter 2013** (Malmö, 295 Jugendliche der Allgemeinbevölkerung, 2008 bis 2010; mütterliches Rauchen aus dem Schwedischen Geburtenregister, väterliches und eigenes Rauchen aus Fragebögen) fanden bei Söhnen rauchender Väter ohne mütterliche Exposition eine um 46 % niedrigere Gesamtzahl (21 % bis 64 %); sowohl väterliches als auch mütterliches Rauchen war mit niedrigerer Konzentration assoziiert (35 %; 8,1 % bis 55 % bzw. 36 %; 3,9 % bis 57 %), wenn der andere Elternteil nicht rauchte [s157]. - **Priskorn und Mitarbeiter 2018** werteten eine Querschnittsreihe mit jährlich etwa 300 jungen Männern des Großraums Kopenhagen aus (insgesamt 6386, Median 19 Jahre, 1996 bis 2016): Der Anteil der im Mutterleib dem Rauchen Ausgesetzten fiel von 40 % (1996 bis 2000) auf 18 % (2011 bis 2016), ohne dass die mittlere Spermienzahl stieg; 35 % der Männer hatten über den gesamten Zeitraum eine niedrige Samenqualität. Die Autoren folgern, dass andere, unbekannte Faktoren die niedrige Samenqualität aufrechterhalten könnten [s119]. - **Hærvig und Mitarbeiter 2022** (FEPOS, 984 junge Männer; Rauchen im ersten Trimester über Interview und Plasma-Cotinin) berichteten bei Söhnen leichter Raucherinnen (höchstens 10 Zigaretten pro Tag) eine um 19 % (−29 % bis −6 %) niedrigere Konzentration und eine um 24 % (−35 % bis −11 %) niedrigere Gesamtzahl, bei Söhnen starker Raucherinnen 38 % (−52 % bis −22 %) bzw. 33 % (−51 % bis −8 %) bei um 25 % (1 % bis 54 %) höherem FSH, und fanden keinen Vorteil bei Rauchstopp vor der Schwangerschaftswoche 7 [s75]. Die Einzelheiten werden im Rauchkapitel diskutiert. Zwei Hinweise zur Einordnung der Geschichte: Erstens zeigen Ratcliffe 1992 und die kalifornische Kohorte (Cirillo und Mitarbeiter 2011, Söhne im Alter von 38 bis 47 Jahren, 196 Samenproben, mütterliches Rauchen und Alkohol nicht mit der Samenqualität assoziiert [s171]), dass die positive Lesart nicht von Beginn an unumstritten war. Zweitens beziehen sich mehrere der großen dänischen Querschnittsreihen (Jensen 2004, Ravnborg 2011, Priskorn 2018) auf junge Männer aus Dänemark in überlappenden Zeiträumen zwischen 1996 und 2016; die Zusammenfassungen nennen nicht, ob und in welchem Umfang sich die Probandenkreise überschneiden. Ob es sich um voneinander unabhängige Replikationen handelt, lässt sich aus den Abstracts daher nicht entscheiden. #### 2.8.3 Chemikalien als natürliche Experimente: Taiwan und Seveso Ungewollte Massenexpositionen lieferten früh Hinweise auf Effekte einer pränatalen Chemikalienexposition auf die Spermienqualität. - **Taiwan (Guo und Mitarbeiter 2000).** 1979 kam es in Zentraltaiwan zu einer Massenvergiftung durch Speiseöl, das mit polychlorierten Biphenylen (PCB) und polychlorierten Dibenzofuranen verunreinigt war. Alle pränatal exponierten Jungen und geeignete Kontrollen wurden 1998 zur ärztlichen Untersuchung eingeladen. Die Spermien der exponierten Kinder zeigten vermehrt abnorme Morphologie, verminderte Beweglichkeit und eine verminderte Fähigkeit, Hamstereizellen zu durchdringen; ob dies die Fekundität mindert und wie die Befunde auf die Allgemeinbevölkerung mit Hintergrundexposition zu übertragen sind, sei weiter zu klären [s205]. - **Seveso (Mocarelli und Mitarbeiter 2011).** Nach dem Unfall in Seveso (Italien) 1976 wurden 39 Söhne (mittleres Alter 22,5 Jahre), geboren zwischen 1977 und 1984 von dioxinexponierten Müttern, mit 58 Vergleichspersonen (mittleres Alter 24,6 Jahre) verglichen, deren Mütter nur der Hintergrundbelastung ausgesetzt waren; die mütterlichen Dioxinspiegel bei der Empfängnis wurden aus den 1976 gemessenen Serumproben extrapoliert. Die 21 gestillten Söhne, deren exponierte Mütter einen medianen Serum-Dioxinspiegel von 19 ppt bei der Empfängnis hatten, zeigten gegenüber 36 gestillten Vergleichspersonen eine niedrigere Spermienkonzentration (36,3 gegenüber 86,3 Mio./ml; P = 0,002), Gesamtzahl (116,9 gegenüber 231,1; P = 0,02), progressive Beweglichkeit (35,8 gegenüber 44,2 %; P = 0,03) und Gesamtzahl beweglicher Spermien (38,7 gegenüber 98 Mio.; P = 0,01); bei den 18 mit Formel ernährten exponierten Söhnen gab es zwischen den Gruppen keine Unterschiede der Spermienparameter (Vergleichsgruppen: 22 mit Formel ernährte und 36 gestillte Männer, deren Mütter bei der Empfängnis eine Hintergrundbelastung von 10 ppt hatten). FSH war bei gestillten Exponierten höher (4,1 gegenüber 2,63 IU/l; P = 0,03), Inhibin B niedriger (70,2 gegenüber 101,8 pg/ml; P = 0,01) [s176]. Die Stärke ist die gut quantifizierte Einzelsubstanz; die Schwächen sind kleine Gruppen, die extrapolierte Exposition und die Aufteilung nach Stillstatus, die Untergruppen von nur 18 bis 36 Männern erzeugt. Der Befund, dass nur gestillte Söhne betroffen waren, ist der Grund für die Einordnung von perinatal und postnatal in Abschnitt 2.1 (Diagramm `seveso` der Master-Datei). #### 2.8.4 Von der Mutter zum Vater: Epigenetik und väterliche Präkonzeptionsexposition Parallel zur pränatalen Linie entwickelte sich seit den späten 2000er Jahren die Frage, ob die Exposition des Vaters vor der Zeugung über die Keimzellen wirkt. Wichtige Wegmarken: - **Ouko und Mitarbeiter 2009** untersuchten bei männlichen Freiwilligen, ob Alkoholkonsum die Methylierung der imprinteten Regionen H19 und IG-DMR in Spermien-DNA verändert. Hintergrund war, dass väterlicher Alkoholkonsum vor der Zeugung nicht als wesentlicher Risikofaktor für Fetale Alkoholspektrumstörungen gilt, obwohl Tierstudien schädliche Effekte chronischen väterlichen Alkoholkonsums auf die Entwicklung der Nachkommen zeigten. Es zeigte sich ein Muster zunehmender Demethylierung mit steigendem Alkoholkonsum, signifikant am IG-DMR zwischen Nichttrinkern und stark Trinkenden [s182]. Der Befund liegt in der Spermien-DNA des Mannes selbst und nicht bei seinen Kindern. - **Laubenthal und Mitarbeiter 2012** untersuchten in 39 Familien aus Kreta, Griechenland und dem Vereinigten Königreich die genomische Stabilität (Comet-Assay und γH2AX-Foci) in Nabelschnurblut, mütterlichem und väterlichem Blut und Spermien. Präkonzeptionelles väterliches Rauchen und mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft waren statistisch signifikante Prädiktoren für DNA-Schäden im Nabelschnurblut der F1-Kinder; passive Rauchexposition der Mutter war kein Prädiktor, was die Autoren als Hinweis deuten, dass der väterliche Effekt über das Spermiengenom übertragen werden könnte [s169]. Die Stichprobe ist klein, und das Ergebnis betrifft das Nabelschnurblut, nicht die Spermienqualität der Söhne. - **Jenkins und Mitarbeiter 2017** verglichen die Spermien-DNA-Methylierung bei 78 Rauchern und 78 Nie-Rauchern mit dem Infinium-Methylation-450-Chip; 141 CpGs waren signifikant unterschiedlich methyliert, und die Varianz der Methylierungsmuster nahm genomweit zu; ob solche Veränderungen an Nachkommen weitergegeben werden und transgenerational wirken, sei offen [s128]. Hammer und Mitarbeiter (2021) zeigten im Mausmodell, dass präkonzeptionelle väterliche Zigarettenrauchexposition (ab Pubertätsbeginn für sechs Wochen) die Spermien-miRNAs veränderte (13 hoch, 32 herunter reguliert), ohne dass sich Zahl und morphologische Integrität der Spermien oder die Proliferation der Spermatogonien unterschieden; das Körpergewicht der Nachkommen väterlich exponierter Tiere stieg möglicherweise (P = 0,062) [s87]. Cui und Mitarbeiter (2025) fanden in Studien an Mensch und Maus, dass Nicotinexposition die Spermienqualität senkt und zu Hodenschäden führt, dass diese Effekte nach einer Nicotinpause teilweise umkehrbar sind und dass sich die globalen Spermien-DNA-Methylierungsmuster nach Rauchstopp normalisieren [s26]. Diese Reversibilität bei der adulten Exposition ist nicht mit der von Sharpe beschriebenen Irreversibilität perinataler Sertoli-Zell-Effekte zu verwechseln [s180]. - **Übersichten.** Dahlen und Mitarbeiter beschreiben „väterliche Programmierung“ als das Konzept, dass Umweltsignale aus den Erfahrungen des Vaters vor der Paarung Samen und damit den Phänotyp der Nachkommen verändern können; als Mechanismen nennen sie epigenetische Signaturen (DNA-Methylierung, Histonmodifikationen, nichtkodierende RNAs), oxidativen Stress, Zytokine und das Samenmikrobiom, als Auslöser in Nagermodellen Über- und Unterernährung, Fettzufuhr, Stress, Bewegung, Medikamente, Alkohol und endokrine Disruptoren [s55]. Liao und Mitarbeiter (2025) bündeln Evidenz aus Mensch, Nagern und anderen Arten für Effekte väterlicher Exposition vor der Zeugung auf Phänotypen der Nachkommen und warnen, dass sich die einschlägigen Expositionen in den letzten Jahrzehnten verändert hätten, was das Risiko einer „transgenerationalen Epigenopathie“ erhöhen könne [s30]. Diese Linie unterscheidet sich von der pränatalen Hauptfrage: Der Sohn ist hier nicht als Fetus exponiert, sondern als Nachkomme eines exponierten Keimzell-Spenders. In den späteren Kapiteln wird gezeigt, wie dünn die Humandaten zur Spermienqualität der Söhne in dieser Linie sind. #### 2.8.5 Die großen Kohortenplattformen und die Neuordnung der Frage (2007 bis 2026) Der entscheidende methodische Fortschritt der letzten zwei Jahrzehnte war der Aufbau von Mutter-Kind-Kohorten, in denen die Exposition prospektiv gemessen wurde und die Söhne im Erwachsenenalter untersucht werden konnten. Das Hauptbeispiel ist die **Dänische Nationale Geburtskohorte (DNBC)** mit der Untergruppe **FEPOS** (Fetal Programming of Semen Quality): Von 21 623 berechtigten Söhnen (mindestens 18 Jahre und 9 Monate alt, geboren von DNBC-Müttern in Wohnortnähe von Kopenhagen oder Aarhus, mit einer mütterlichen Blutprobe und zwei Interviews in der Schwangerschaft) wurden 5697 eingeladen, 1058 nahmen teil (19 %); die Rekrutierung lief von März 2017 bis Dezember 2019. Die Teilnehmenden beantworteten einen umfangreichen Fragebogen und wurden körperlich untersucht (Samen-, Urin- und Haarprobe, Selbstmessung des Hodenvolumens, Blutabnahme). Die Samenparameter unterschieden sich nicht zwischen den Zentren Kopenhagen und Aarhus; verglichen mit ähnlichen Kohorten lag der Median aller Samenmerkmale in FEPOS etwas niedriger, bei kleinerer Streuung. Die Autoren bezeichnen FEPOS als größte bevölkerungsbasierte Söhne-Kohorte weltweit, die gezielt pränatale Determinanten der Samenqualität untersucht [s98]. Aus FEPOS stammt ein großer Teil der Befunde der späteren Kapitel (zum Beispiel Rauchen [s75], Kaffee [s46], Paracetamol [s47], mütterlicher BMI [s43], Alkohol [s68], Geburtsgewicht [s06], Bildung [s17]). Weitere Plattformen, die in den späteren Kapiteln auftreten: die **Aarhus-Kohorten** 1984 bis 1987 (347 Söhne, nach Rauchexposition ausgewählt [s192]) und 1988 bis 1989 (Söhne im Alter von 19 bis 21 Jahren, 37,6 % der Berechtigten bei den PFAS-Analysen [s164]); die **Westaustralische Raine-Kohorte** (gegründet 1989; mit 20 bis 22 Jahren 753 von 913 erreichbaren Männern in der Nachuntersuchung, davon 423 in der Hodenfunktionsstudie; 404 Hodensonografien, 365 Samenproben, 384 Blutproben [s144]); die **Child Health and Development Studies** in Kalifornien (Müttern 1959 bis 1967 rekrutiert, 338 Söhne in der Nachuntersuchung 2005, 196 Samenproben [s171]); die **Cambridge Baby Growth Study** [s134] und die **Odense Child Cohort** [s129] mit Anogenitalabstand als frühem Endpunkt. Aus den asiatischen Kohorten liegen nach den Rechercheberichten bisher keine veröffentlichten Samenanalysen der Söhne vor; sie liefern Expositions- und frühe Folgedaten. Die **Japan Environment and Children's Study (JECS)** nahm von Januar 2011 bis März 2014 103 099 Schwangere auf (104 102 Feten); zu Beginn rauchten 4,7 % der Mütter aktuell (57,0 % Nie-Raucherinnen, 22,8 % vor der Schwangerschaft aufgehört, 13,3 % in der Schwangerschaft aufgehört) und 45,2 % der Partner (26,4 % Nie-Raucher, 22,4 % vor der Schwangerschaft aufgehört, 2,5 % in der Schwangerschaft aufgehört); Blut, Urin und Haare wurden in der Schwangerschaft, Nabelschnurblut, Trockenblut und Haare bei Geburt und Muttermilch einen Monat nach der Geburt gesammelt; Hypospadie und Kryptorchismus gehören zu den erfassten Fehlbildungen, eine Samenanalyse ist nicht vorgesehen [s16] (die Zahlen stammen aus dem über Europe PMC abgerufenen Volltext; die PubMed-Zusammenfassung enthält keinen Text). Die **Hokkaido-Studie** ist die erste prospektive Geburtskohorte Japans (Start 2001 bzw. 2002; etwa 20 000 Schwangere zwischen 2002 und 2012 aufgenommen; Kinder im Alter von 13 bis 23 Jahren nachverfolgt; längste Nachbeobachtung bis 20 Jahre) und hat pränatale Dioxine, Organochlorpestizide, PFAS, Weichmacher (DEHP) und Bisphenol A gemessen [s01, s29]; ihre Autoren betonen, dass sie auch schützende oder Nullbefunde fanden, die auf niedrige Konzentrationen oder Unterschiede zwischen pränataler und postnataler Exposition zurückgehen könnten [s29]. Die Hokkaido-Studie besteht aus zwei Geburtskohorten unterschiedlicher Größe (Sapporo und Hokkaido) [s89]. In China ist die Kohorte **PREBIC** (Preconception Reproductive Health and Birth Outcome Cohort, Chongqing) auf präkonzeptionelle, auch väterliche Expositionen ausgelegt; sie begann 2019, plant 20 800 Paare und hatte bis Januar 2022 8698 Teilnehmende aus allen 38 Bezirken aufgenommen, mit Probenentnahme (Samen, Blut, Urin, Plazenta, Nabelschnur, Nabelschnurblut, Mundabstrich) in jeder Phase; die Nachkommen werden bis zum Alter von 2 Jahren beobachtet [s71]. Eine Registerkohorte, die über die Samenqualität hinausgeht, ist die Analyse von Stokholm und Mitarbeitern (2026) zu elterlichem Rauchen und klinischer Infertilität der Söhne und Töchter [s15]; ihre Ergebnisse gehören in das Rauchkapitel. ### 2.9 Der Populationskontext: Sinken die Spermienzahlen, und was hat das mit der Pränatalfrage zu tun? Die Frage nach pränatalen Einflüssen wird in der Literatur fast immer vor dem Hintergrund der Debatte über säkulare Trends und regionale Unterschiede der Spermienqualität gestellt. Dieser Abschnitt stellt die Evidenz dar, die die Master-Liste dazu enthält, einschließlich der Gegenpositionen. Er trifft keine Aussage dazu, welcher Anteil eines Trends auf pränatale Faktoren zurückgeht. **Die Metaregression von Levine und Mitarbeitern (2023).** Die aktuellste Metaregression wertete nach Durchsicht von 2936 Zusammenfassungen und 868 Volltexten aus PubMed/MEDLINE und EMBASE 44 neue Schätzungen aus 38 Studien (veröffentlicht 2014 bis 2019) aus und kombinierte sie mit den Daten der früheren Metaanalyse; insgesamt gingen 223 Studien mit 288 Schätzungen auf Grundlage von Samenproben der Jahre 1973 bis 2018 ein. Die Steigungen der Spermienkonzentration (SC) und der Gesamtspermienzahl (TSC) wurden als Funktion des Erhebungsjahres mit einfacher linearer Regression und mit gewichteter Metaregression geschätzt; die letztere wurde nach Fertilitätsstatus (nach Fertilität unselektiert gegenüber fertil) und Kontinentgruppe (Nordamerika/Europa/Australien, NEA, gegenüber Süd-/Mittelamerika/Asien/Afrika, SAA) modifiziert und für nach 2000 gesammelte Daten wiederholt. Ergebnisse: Im einfachen linearen Modell sank die SC um −0,87 Mio./ml pro Jahr (95-%-Konfidenzintervall −0,89 bis −0,86); im adjustierten Modell um −1,27 (−1,78 bis −0,77) bei unselektierten Männern aus NEA, um −0,65 (−1,29 bis −0,01) bei unselektierten Männern aus SAA und um −0,50 (−1,00 bis −0,01) bei fertilen Männern aus NEA. Bei unselektierten Männern aller Kontinente fiel die mittlere SC zwischen 1973 und 2018 um 51,6 % (−1,17 Mio./ml pro Jahr; −1,66 bis −0,68); die Steigung war in einem auf Daten nach 2000 beschränkten Modell steiler (−1,73; −3,23 bis −0,24), und der prozentuale Rückgang pro Jahr verdoppelte sich von 1,16 % (seit 1972) auf 2,64 % (seit 2000). Für die Gesamtzahl wurde ein Rückgang von 62,3 % bei unselektierten Männern berichtet (−4,70 Mio. pro Jahr; −6,56 bis −2,83). Die Ergebnisse änderten sich in mehreren Sensitivitätsanalysen nur minimal. Die Autoren sehen darin den ersten Beleg für einen Rückgang bei unselektierten Männern aus SAA und Hinweise auf eine Fortsetzung im 21. Jahrhundert in beschleunigtem Tempo [s63] (Diagramm `levine_steigung` der Master-Datei). Eine Übersicht fasst dieselben Zahlen zusammen, ergänzt einen altersunabhängigen säkularen Testosteronrückgang von 1 bis 2 % pro Jahr und führt als Ursachenhypothesen hormonell wirksame Stoffe, Lebensstilfaktoren (Adipositas, Bewegungsmangel, Rauchen, Hitzeexposition) und Störungen der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse an [s10]. **Die Gegenposition.** Die Metaregression vergleicht sehr unterschiedliche Studien mit unterschiedlichen Methoden, und das Material enthält mehrere kritische Einordnungen. Auger und Mitarbeiter (2022) halten fest, dass Studien mit standardisierter Methodik in homogenen Populationen klare geografische Unterschiede der Spermienproduktion zeigen, selbst über kurze Entfernungen innerhalb eines Landes, dass aber die Evidenz für einen zeitlichen Rückgang weniger klar sei: Wiederholte Querschnittsdaten aus einzelnen Zentren zeigten gemischte Ergebnisse; von den retrospektiven Einzentrenstudien schlössen nur einige homogene Gruppen und geeignete Methoden ein, und die meisten sprächen für einen zeitlichen Rückgang in den betrachteten Gebieten; die Schlussfolgerungen aus retrospektiven Mehrzentrenstudien und aus Studien mit Mittelwerten, Medianen oder Schätzwerten der Spermienproduktion seien wegen inhärenter Begrenzungen fragwürdig; Beweglichkeit und Morphologie seien durch die Variabilität der Bewertung limitiert. Die Autoren schließen, dass die vorhandenen Daten es nicht erlauben, auf eine weltweite oder westliche Verschlechterung der Samenqualität zu schließen, wohl aber auf einen Trend in einigen Gebieten, und empfehlen prospektive Studien kombiniert mit Erfassung des „Exposoms“ des Mannes [s69]. Beide Linien stehen nebeneinander; die Gesamtstudie nimmt weder die eine noch die andere als Beleg für pränatale Ursachen. **Registerdaten aus Frankreich (Rolland und Mitarbeiter 2013).** Die retrospektive Auswertung der Fivnat-Daten (Berufsverband der assistierten Reproduktion in Frankreich; 126 Zentren; 154 712 Männer im Alter von 18 bis 70 Jahren, Partner von Paaren im ersten Behandlungszyklus; für die Trendanalyse 26 609 Partner von Frauen mit beidseits fehlenden oder verschlossenen Eileitern, 1989 bis 2005) fand eine kontinuierliche Abnahme der Konzentration um 32,2 % (95-%-Konfidenzintervall 26,3 bis 36,3) im Studienzeitraum; die Projektion für einen 35-jährigen Mann ergab einen Rückgang von 73,6 Mio./ml (69,0 bis 78,4) im Jahr 1989 auf 49,9 Mio./ml (43,5 bis 54,7) im Jahr 2005; der Anteil normal geformter Spermien nahm signifikant, aber nicht quantifizierbar ab, bei der Beweglichkeit gab es keinen globalen Trend. Das Modell war ein verallgemeinertes additives Modell mit Adjustierung für Saison und Alter. Als Einschränkung nennen die Autoren, dass der sozioökonomische Status nicht kontrolliert werden konnte und Paare in assistierter Reproduktion im Mittel höher gebildet sein dürften als die Allgemeinbevölkerung, sodass die wahren Werte eher niedriger und der Rückgang eher stärker sein könnten; sie sehen die Studie als „ernsthafte Warnung für die öffentliche Gesundheit“ und fordern, den Bezug zur Umwelt zu klären [s163] (Diagramm `frankreich_fivnat` der Master-Datei). **Südspanien (Fernandez 2012, Mendiola 2013).** Fernandez und Mitarbeiter (2012) untersuchten 273 junge Männer aus Almería (November 2001 bis Dezember 2002) mit dem Hintergrund, dass nach dem TDS-Konzept in einer Bevölkerung mit sehr niedriger Hodenkrebsrate eine normale Samenqualität zu erwarten sei; die adjustierte mediane Konzentration betrug 62 Mio./ml (95-%-Konfidenzintervall 47 bis 82), die Gesamtzahl 206 Mio. (153 bis 278), der Anteil beweglicher Spermien 59 % (57 bis 62) und der Anteil normal geformter nach strengen Kriterien 9,4 % (8,6 bis 10,0) [s166]. Mendiola und Mitarbeiter (2013) untersuchten 215 gesunde Studenten aus Murcia (2010 bis 2011) und werteten sie zusammen mit den 273 Männern aus Almería in einer Trendanalyse aus; Konzentration und Gesamtzahl sanken mit dem Geburtsjahr (β = −0,04 bzw. −0,06; beide P < 0,01); die Mediane in Murcia (Konzentration 44,0 [5. bis 95. Perzentil 8,9 bis 129] Mio./ml; Gesamtzahl 121 [17,8 bis 400] Mio.) lagen signifikant unter denen aus Almería (51,0 [5,0 bis 206]; 149 [8,0 bis 599]) [s161] (Diagramm `spanien_sued`). Die Autoren beschreiben Methoden und Populationsmerkmale beider Studien als ähnlich. **Deutschland (Paasch und Mitarbeiter 2008).** Die Hamburg-Leipzig-Studie ist die dem deutschen Sprachraum nächste Referenz: 334 junge Männer der Allgemeinbevölkerung aus Hamburg und 457 aus Leipzig (Februar 2003 bis Juli 2004 bzw. Juli 2003 bis April 2005) lieferten Samenproben, wurden körperlich untersucht und gaben Auskunft zu Lebensstil und Fortpflanzungsgesundheit, nach einem gemeinsamen europäischen Protokoll, das zuvor in der nordisch-baltischen Region verwendet worden war. Die medianen Konzentrationen betrugen 46 (Hamburg), 42 (Leipzig) und 44 (zusammen) Mio./ml, die Gesamtzahlen 154, 141 und 149 Mio.; diese Unterschiede waren nicht signifikant, wohl aber die Anteile normal geformter (9,4 und 8,4 %) und beweglicher Spermien (67 und 81 %). Die Autoren folgern, dass ein erheblicher Teil junger deutscher Männer eine beeinträchtigte Samenqualität hat, und lassen offen, wie stark dies zur niedrigen deutschen Geburtenrate beiträgt [s185]. Pränatale Expositionen wurden in dieser Studie nicht analysiert. **Schweiz (Rahban und Mitarbeiter 2019, 2025; Rahban und Nef 2020).** In der landesweiten Querschnittsstudie an 2523 jungen Männern bei der Rekrutierung lag die mediane abstinenzadjustierte Konzentration bei 48 Mio./ml; verglichen mit dem fünften Perzentil der WHO-Werte für fertile Männer hatten 17 % eine Konzentration unter 15 Mio./ml, 25 % weniger als 40 % bewegliche Spermien und 43 % weniger als 4 % normale Formen. Disparitäten zwischen Regionen, Verstädterungsgraden und Sprachregionen waren begrenzt; ein größerer Anteil der Männer mit schlechter Samenqualität war im Mutterleib dem mütterlichen Rauchen ausgesetzt; die Inzidenz von Hodenkrebs in der Schweizer Allgemeinbevölkerung stieg zwischen 1980 und 2014 signifikant; nur 38 % der Männer erfüllten alle WHO-Kriterien [s106]. Eine räumliche Folgeanalyse (2677 Männer im Alter von 18 bis 22 Jahren, rekrutiert 2005 bis 2018) fand, dass die Samenparameter nicht zufällig über die Schweiz verteilt sind, sondern räumliche Cluster mit „Hotspots“ und „Coldspots“ bilden; ein beständiger Niedrigwert-Cluster lag in der Zentral-Westschweiz, und in der Umgebung der Wohnorte waren im Coldspot Futter- und Feldfrüchte häufiger (52,0 % der Landnutzung gegenüber 28,3 % im Hotspot und 30,1 % im nicht signifikanten Cluster), der Anteil bebauter Fläche dagegen kleiner (32,6 % gegenüber 53,3 %) [s34]. Die Autoren der Übersichtsarbeit zu regionalen Unterschieden junger Männer (Rahban und Nef 2020) betonen, dass Exposition schon im Fetalleben über die Mutter oder direkt im Erwachsenenalter erfolgen kann, und besprechen Rauchen, Alkohol, psychologischen Stress, elektromagnetische Strahlung und endokrine Disruptoren als beeinflussende Faktoren [s100]. **Dänemark: der Befund gegen die einfache Erklärung.** Priskorn und Mitarbeiter (2018; Querschnittsstudie mit etwa 300 Teilnehmern pro Jahr, insgesamt 6386, zwischen 1996 und 2016, Großraum Kopenhagen, Median 19 Jahre, unselektiert nach Fruchtbarkeit) fanden über 21 Jahre keine anhaltenden zeitlichen Trends der Samenqualität, des Hodenvolumens oder des FSH; 35 % der Männer hatten über den gesamten Zeitraum niedrige Samenqualität; der Alkoholkonsum war 2011 bis 2016 am niedrigsten, BMI, Medikamenteneinnahme und Rauchen zeigten keine klaren zeitlichen Trends, das Alter der Eltern stieg, und die Exposition in utero gegenüber mütterlichem Rauchen sank von 40 % (1996 bis 2000) auf 18 % (2011 bis 2016). Mütterliches Rauchen war mit niedrigeren Spermienzahlen assoziiert, aber die durchschnittliche Spermienzahl stieg trotz des Rückgangs der Exposition nicht [s119] (Diagramm `rauchen_praevalenz`). Einschränkungen: Selbstauskunft zu Lebensstil und Schwangerschaft, nur eine Samenprobe je Mann. Die Befunde lassen den Schluss zu, dass mütterliches Rauchen einen messbaren Teil der Variation zwischen Männern erklären kann, aber nicht das Niveau der Spermienqualität einer Population; das wird von den Autoren als Hinweis auf andere, unbekannte Faktoren formuliert. **Japan.** Iwamoto und Mitarbeiter (2013) beschreiben die Samenqualität in 792 fertilen Japanern als vergleichbar mit der der besten europäischen Regionen und als Basis für künftige Trendstudien, ohne Konzentrations- oder Gesamtzahlunterschiede zwischen den vier Regionen [s159]; eine frühere Übersicht der Gruppe hatte festgestellt, dass japanische fertile Männer eine Samenqualität auf dem Niveau der Dänen hatten, die in einer früheren europäischen Studie die niedrigste Konzentration gezeigt hatten, wobei Lebensstil, Umwelt oder ethnische und genetische Unterschiede als mögliche Erklärungen genannt wurden [s191]. **Tiere als Wächter.** Multigner und Mitarbeiter (2000) werteten 1489 Ejakulate von 390 Zugpferd-Hengsten der Rasse Breton (1981 bis 1996) und 341 Ejakulate von 86 Anglo-Araber-Vollbluthengsten (1985 bis 1995) aus Staatsgestüten mit standardisiertem Protokoll aus und fanden bei beiden Rassen ein sinkendes Ejakulatvolumen (etwa 2 % pro Jahr), während die gesamte Spermienproduktion unverändert blieb [s206]. Die Autoren deuten dies als mögliche Folge antiandrogener Substanzen auf die Anhangsdrüsen; als Studie an einer anderen Art ist sie ein Hinweis auf Umwelteinflüsse, kein Beleg für den Menschen. **Weitere Einordnungen.** Eine Übersicht zum Westpazifik beschreibt, dass ein von der WHO beauftragter Bericht die Region mit der höchsten Infertilitätsprävalenz von 23,2 % gegenüber 17,5 % im weltweiten Durchschnitt ausweise und männliche Unfruchtbarkeit als unterforschten Beitrag nenne [s35]. Eine Umbrella-Review von 43 Studien über 67 Risikofaktoren (249 Effektgrößen nach GRADE bewertet: 136 [54,6 %] „sehr niedrig“, 59 [23,7 %] „niedrig“, 54 [21,7 %] „moderat“) führt Rauchen, Adipositas, Schlafstörungen, Schadstoffe und bestimmte Medikamente als mit verminderter Samenqualität assoziiert auf, betont aber, dass kausale Verifikation bei einigen Studien fehlt [s20]. Die Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU, Update 2025 zur männlichen Infertilität) empfiehlt nach der publizierten Zusammenfassung die gründliche urologische Abklärung aller Männer mit Fertilitätsproblemen, die parallele Abklärung der Partnerin und die Beratung zu assoziierten Gesundheitsrisiken; sie nimmt zu pränatalen Einflüssen im Abstract keine Stellung [s31]. **Einordnung für die Gesamtstudie.** Die Metaregression [s63] und die Gegenposition [s69] markieren den Rahmen: Selbst wenn man dem Trend folgt, erklären pränatale Faktoren nur einen Teil des Niveaus und der Variation. Die Rekruten- und Kohortenstudien zeigen, dass in der jungen Allgemeinbevölkerung ein großer Teil der Männer unter den fertilen WHO-Referenzwerten liegt (Schweiz [s106], Raine-Kohorte [s144]) oder in einem Bereich, in dem nach früheren Studien die Fruchtbarkeit sinkt (Deutschland [s185]; in Dänemark hatten 35 % niedrige Samenqualität [s119]). ### 2.10 Datenbasis dieser Studie: Quellenlage, Sprachräume, Lücken Die Gesamtstudie beruht auf einer Master-Quellenliste mit 214 Quellen, die aus zwölf sprachraumspezifischen Recherchen (Deutsch, Englisch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch, Spanisch, Chinesisch, Japanisch, Koreanisch, Russisch, Arabisch, Türkisch) zusammengeführt wurde. Dies hat Konsequenzen für die Interpretation: - **Dominanz weniger Kohorten.** Die Humanevidenz zur Spermienqualität erwachsener Söhne kommt überwiegend aus Dänemark (FEPOS, Aarhus-Kohorten, Kopenhagener Studien), Schweden (Malmö), Westaustralien (Raine), Kalifornien (CHDS) und der europäischen Musterungsstudie. Alle zwölf Sprachräume greifen auf diesen Kern zurück; eigene Beiträge der Sprachräume sind meist mechanistisch, ökologisch oder auf Kinder bezogen. - **Deutscher Sprachraum.** Es wurde keine deutschsprachige Originalstudie, kein Beitrag im Deutschen Ärzteblatt und keine AWMF-Leitlinie zu dieser spezifischen Frage gefunden; die Hamburg-Leipzig-Querschnittsstudie liefert Referenzwerte, aber keine Expositionsanalyse [s185]. Ein Suchtreffer zu einer AWMF-Leitlinie zur Fertilitätserhaltung bei onkologischen Therapien betraf eine andere Frage und wird nicht zitiert. - **Französischer Sprachraum.** Beiträge sind mechanistisch (menschliche fetale Hodenkulturen [s187, s160, s123]), epidemiologisch zu DES (Réseau DES France [s122, s102, s132]) und zu Zeittrends [s163]; eine Kohorte erwachsener Söhne mit Samenanalyse liegt nicht vor. - **Italienischer Sprachraum.** Der wichtigste Beitrag ist Seveso (Abschnitt 2.8.3 [s176]); eine italienische Kohorte zu den Hauptexpositionen wurde nicht gefunden. - **Portugiesischer Sprachraum.** Gezielte Suchen in Brasilien und Portugal fanden keine eigenständige Kohorte oder Leitlinie zum Thema. - **Spanischer Sprachraum.** Es gibt Übersichten und Fehlbildungsstudien [s188, s189] sowie eine ökologische Gegenüberstellung von Katalonien und Galicien: López Teijón und Mitarbeiter (Revista Internacional de Andrología 2011) maßen 38 endokrin wirksame Stoffe in 69 Muttermilchproben (Katalonien n = 34, Galicien n = 35); die mittleren Konzentrationen von PCB, Organochlorpestiziden und PBDE lagen bei 13, 5 und 0,3 ng/g Fett in Katalonien gegenüber 3, 2,5 und unter 0,1 ng/g in Galicien; als Oligospermierate werden 22,7 % in Katalonien und 8,5 % in Galicien mit mittleren Konzentrationen von 59,3 und 91,7 Mio./ml angegeben, die die Autoren früheren Arbeiten ihrer Gruppe entnehmen; die Autoren betonen selbst, dass der Vergleich keine Ursache-Wirkung-Beziehung beweist, und die Söhne der Frauen wurden nicht gemessen [s175]. Diese Studie ist ökologisch (zwei Regionen, kleine Stichproben stillender Frauen) und deshalb nur ein Hinweis; die Zusammenfassung war über PubMed nicht abrufbar, die Zahlen stammen aus dem Rechercheprotokoll des spanischen Sprachraums. - **Chinesischer Sprachraum.** Chinesische Datenbanken (CNKI, Wanfang) waren mit den verfügbaren Werkzeugen nicht erreichbar; die Literatur wurde nur über PubMed-indizierte Arbeiten und eine chinesische Übersicht [s04] erfasst. Das ist eine echte Lücke. Verfügbar sind Geburtskohorten aus Shanghai mit dem Anogenitalabstand als Endpunkt (Bisphenol A [s121], Feinstaub [s101, s67], Bisphenol-Analoga [s24], PFAS [s38]) und die im Aufbau befindliche Kohorte PREBIC [s71]; eine chinesische Kohorte erwachsener Söhne mit Samenanalyse und dokumentierter Pränatalexposition wurde nicht gefunden. - **Japanischer Sprachraum.** Es wurde keine japanische Primärstudie gefunden, die fetale Exposition mit Samenbefunden erwachsener Männer verbindet; die JECS-Söhne wurden 2011 bis 2014 geboren, sodass Samenanalysen frühestens in den 2030er Jahren möglich wären (das ist eine Schlussfolgerung aus dem Rekrutierungszeitraum und nicht in der Literatur ausdrücklich genannt) [s16]. - **Koreanischer Sprachraum.** Auch hier gibt es keine eigene Kohorte, die pränatale Exposition mit der Spermienqualität erwachsener Söhne verbindet; gefunden wurden nur Übersichtsarbeiten und Editorials, darunter ein Beitrag zur niedrigen Geburtenrate Südkoreas aus andrologischer Sicht [s48] (für den keine Zusammenfassung abrufbar war). - **Russischer Sprachraum.** Gefunden wurden nur Übersichtsarbeiten, zum Beispiel zu genetischen Aspekten des TDS [s116] und zu Rauchen und DNA-Methylierung bei Kindern [s117], sowie eine Querschnittsstudie zu Bisphenol A und Triclosan im Ejakulat [s104]; für diese Arbeiten war keine Zusammenfassung abrufbar, es werden daher keine Zahlen daraus verwendet. - **Arabischer Sprachraum.** Keine Kohortenstudie, die pränatale Exposition mit der Spermienqualität erwachsener Söhne verbindet. Die Literatur der Region betrifft das aktuelle Rauchen erwachsener Männer, das Rauchen in der Schwangerschaft einschließlich Wasserpfeife und Adipositas und Schwangerschaftsdiabetes: In einer Stichprobe von 200 Schwangeren in Kairo (16 bis 37 Jahre; Juni 2015 bis Mai 2016) rauchten 29,0 % in der aktuellen Schwangerschaft (Zigaretten, Wasserpfeife oder beides), Wasserpfeife war beliebter als Zigaretten; exponierte Raucherinnen hatten höhere ausgeatmete CO-Werte (2,97 ± 1,45 gegenüber 0,25 ± 0,60 ppm; P < 0,001) und Neugeborene mit niedrigerem Geburtsgewicht (2583 ± 300 gegenüber 2991 ± 478 g; P < 0,001) [s86]; in Jordanien stiegen nach der Auswertung vier nationaler Gesundheitssurveys (2007 bis 2017) die Raten des Zigarettenrauchens in der Schwangerschaft von 4,1 % auf 5,7 % und des Wasserpfeifenrauchens von 2,5 % auf 6,4 %, mit steigendem Doppelkonsum [s88]. Eine Querschnittsstudie an 104 Männern in einer Kinderwunschklinik (54 Wasserpfeifenraucher, 50 Nichtraucher; Alter 25 bis 45 Jahre, keine Zigarettenraucher) fand nicht signifikante Unterschiede in Volumen, Morphologie und Beweglichkeit [s93]. Die ägyptische Prä-Post-Studie zum Rauchstopp betraf erwachsene Männer, nicht Söhne: Bei 60 Teilnehmenden in einem Raucherentwöhnungsprogramm (Proben vor sowie drei und sechs Monate nach Rauchstopp, Nikotin im Urin zur Kontrolle) verbesserten sich Volumen (3,33 → 3,88 → 4,34 ml), Konzentration (14,77 → 17,71 → 19,27 Mio./ml), Gesamtzahl (49,33 → 70,16 → 84,01 Mio.), progressive Beweglichkeit (20,7 → 35,3 → 42,28 %) und Gesamtbeweglichkeit (41,48 → 60,33 → 67,67 %) [s33]. Diese Arbeit bezieht sich auf die adulte Exposition und ist hier ausschließlich als Gegenstück zur pränatalen Irreversibilitätshypothese aufgeführt. - **Türkischer Sprachraum.** Es gibt keine türkische Kohorte zur Samenqualität der Söhne; vorhanden sind eine klinische Querschnittsstudie zum BMI (858 infertile Männer: Gesamttestosteron und Testosteron/Östradiol-Verhältnis negativ mit BMI korreliert, kein Zusammenhang zwischen BMI und Samenparametern außer progressiver Beweglichkeit [s94]) und zwei Tierversuche (mütterliche Cafeteria-Diät: kleinere Hoden, verminderte Testosteronproduktion, erhöhtes AMH, unveränderte Spermienzahl und -funktion [s112]; pränatale 900-MHz-Strahlung [s137]). **Was nicht ausgewertet wurde.** Die Quellen wurden überwiegend als PubMed-Zusammenfassungen gelesen; Volltexte nur dort, wo es ausdrücklich genannt ist. Details, die nur im Volltext stehen (Konfidenzintervalle einzelner Subgruppen, Modellannahmen, Zusatztabellen), fehlen daher. Mehrere Übersichtsarbeiten wurden in den Rechercheberichten nur nach dem Titel eingesehen (zum Beispiel zu Bisphenol A über Generationen [s02], zu Sertoli-Zell-Oxidationsstress [s19] und zu endokrin wirksamen Pestiziden [s21]); die Aussagen dieses Kapitels zu s19 beruhen auf der abgerufenen Zusammenfassung. ### 2.11 Zusammenfassende Einordnung des Hintergrunds Aus dem Hintergrund ergeben sich sieben Leitgedanken für die weiteren Kapitel: 1. **Biologie.** Hodenfunktion und Spermienbildung werden im Fetalleben angelegt (Sertoli-, Leydig-, Keimzellen; Androgen- und INSL3-Bildung im Fenster der 8. bis 14. Woche); Hodenkulturen und Xenotransplantate zeigen altersabhängige Empfindlichkeitsfenster [s187, s134, s160, s123, s146]. 2. **Konzept.** Das TDS bündelt Samenqualität, Hodenkrebs, Kryptorchismus und Hypospadie als Symptome einer fetalen Störung [s204, s139]; Meta-Analysen zu Chemikalien finden dafür nur einen kleinen, unsicheren Gesamteffekt (OR 1,11; 0,91 bis 1,35) [s133], und der Östrogenpfad ist epidemiologisch nicht gestützt [s198]. 3. **Alternativpfade.** Fetale Wachstumsstörung, Plazentafunktion und Ernährung sind konkurrierende Erklärungen, die mit den Chemikalienexpositionen verwoben sind [s49]. 4. **Messung.** Alle Grenzwerte sind 5. Perzentile fertiler Referenzgruppen (WHO 2010: 15 Mio./ml [s144, s106, s131]; WHO 2021: 16 Mio./ml nach Campbell 2021 und Wechsel zu „Entscheidungsgrenzen“ nach Boitrelle 2021, siehe Abschnitt 2.12); große Teile junger Männer der Allgemeinbevölkerung liegen unter den 2010er-Grenzwerten, ohne dass dies Unfruchtbarkeit bedeutet [s144, s106]. 5. **Geschichte.** Die Frage entstand an DES (Fehlbildungen und Spermienauffälligkeiten bei gleichzeitig unbeeinträchtigter berichteter Fertilität [s214, s210]), wurde ab 1992 auf das Rauchen übertragen (zuerst Nullbefund [s211], dann Dosis-Gradient [s203, s201, s199, s192, s75]) und hat sich über die Kohortenplattformen DNBC/FEPOS, Raine, Aarhus und die asiatischen Geburtskohorten verbreitert [s98, s144, s16, s01]. 6. **Zeittrends.** Die Spermienzahlen sinken nach der Metaregression [s63], was kritisch gesehen wird [s69]; der Rückgang des Rauchens in der Schwangerschaft hat in Dänemark die Mittelwerte nicht angehoben [s119]. 7. **Evidenzlage.** Die meisten Humanstudien sind Beobachtungsstudien mit niedriger Teilnahme, Selbstauskunft und Mehrfachtestung; die Umbrella-Review ordnet 54,6 % der bewerteten Effektgrößen als „sehr niedrig“ ein [s20]. ### 2.12 Quellen außerhalb der Master-Quellenliste (Transparenz) Für die WHO-Referenzwerte 2021 mussten zwei Veröffentlichungen herangezogen werden, die nicht in der Master-Quellenliste stehen und deshalb keine Kennung tragen. Sie wurden über Europe PMC abgerufen und im Text mit Autor, Jahr und PMID benannt: - Boitrelle F, Shah R, Saleh R, et al. The Sixth Edition of the WHO Manual for Human Semen Analysis: A Critical Review and SWOT Analysis. Life (Basel) 2021. PMID 34947899, PMC8706130 (Tabelle der Referenzwerte, Referenzpopulation, Entscheidungsgrenzen). - Campbell MJ, Lotti F, Baldi E, et al. Distribution of semen examination results 2020, a follow up of data collated for the WHO semen analysis manual 2010. Andrology 2021. PMID 33528873 (fünfte Perzentile 16 × 10⁶/ml, 30 % progressive Beweglichkeit, 42 % Gesamtbeweglichkeit, 4 % Normalformen). - Chawre S, Khatib MN, Rawekar A, et al. A Review of Semen Analysis: Updates From the WHO Sixth Edition Manual. Cureus 2024. PMID 39081428 (nur zur Dokumentation der abweichenden Angabe von 15 Mio./ml verwendet). - Die JECS-Zahlen stammen aus dem Volltext von Tatsuta und Mitarbeitern (PMC13457085), die mit [s16] gekennzeichnet sind; Zahlen aus dem Original-Carlsen-Artikel von 1992 wurden nicht verwendet. ## Studienlage: Metaanalysen und systematische Übersichten ### Zweck, Auswahl und Lesehinweise Dieses Kapitel stellt die quantitativen und systematischen Zusammenfassungen vor, die für die Frage nach pränatalen und transgenerationalen Einflüssen auf die Spermienqualität einschlägig sind. Es behandelt jede Arbeit einzeln und gibt, soweit dem Verfasser zugänglich, Fragestellung, Einschlusskriterien, Zahl der Studien und Teilnehmer, Methodik, sämtliche berichteten Effektgrößen mit Konfidenzintervallen, Heterogenität, Qualitätsbewertung, Kritik und Aussagekraft wieder. Die Einzelstudien, die in diese Zusammenfassungen eingehen, werden in den Kapiteln zu den einzelnen Expositionen besprochen. Hier steht die Frage im Mittelpunkt, was die gebündelte Evidenz tatsächlich trägt. Vorab ist eine Einschränkung festzuhalten, die den gesamten Befund prägt. Die Recherche hat keine Metaanalyse gefunden, die den Zusammenhang zwischen mütterlichem Rauchen in der Schwangerschaft und der Spermienqualität erwachsener Söhne direkt zusammenfasst. Der japanischsprachige Teil der Recherche hält dies ausdrücklich fest: Die Metaanalysen in der dortigen Tabelle behandeln entweder chemische Exposition und männliche Fortpflanzungsstörungen oder Analgetika und Kryptorchismus, nicht aber die Samenqualität selbst. Für diesen Endpunkt liegen nur Einzelstudien und eine erzählende Übersicht vor [s150]. Die meisten verfügbaren Metaanalysen betreffen deshalb Ersatzendpunkte, die bei Neugeborenen oder Kindern erhoben werden (Kryptorchismus, Hypospadie, Anogenitalabstand, Hodenkrebs), oder sie betreffen die Samenqualität nach Exposition des Mannes im Erwachsenenalter. Beides sind Indizien in der Nähe der eigentlichen Fragestellung, nicht die Beantwortung der Frage. Folgende Arbeiten werden behandelt. Als Metaanalysen im engeren Sinn gelten Yu 2019 [s109], Zhang 2015 [s147], Beck 2023 [s53], Tuomisto 2009 [s184] (mit eingebetteter Metaanalyse), Sharma 2016 [s138], Gurney 2017 [s126], Eletri 2026 [s05], Bonde 2016 [s133], Dorman und Mitarbeiter 2018 [s120] (in der Quellenliste unter Schantz und Waters geführt), Bamigboye und Morris 2003 [s202] (Cochrane-Übersicht mit Metaanalyse von Behandlungsstudien), Al-Omari 2025 [s22], Levine 2023 [s63] (Metaregression) und der Umbrella-Review von Wang 2026 [s20]. Als systematische Übersichten ohne oder mit nur eingeschränkter quantitativer Synthese werden Storgaard 2006 [s198], Akison 2019 [s103] und Capelo 2024 [s40] besprochen. Die Arbeit von Liu 2022 [s78] enthält eine kleine Metaanalyse als Vorspann zu einem Rattenversuch. Als erzählende Übersichten mit systematischer Literatursuche, die für die Einordnung der Metaanalysen nötig sind, folgen Håkonsen 2014 [s150], Harlev 2015 [s143] und Cinzori 2022 [s72]. Die Modellrechnung von Kortenkamp 2022 [s77] wird als Grenzfall am Ende des Abschnitts zu hormonell wirksamen Stoffen eingeordnet. Die Zahlen stammen aus den Abstracts und, wo ein offener Volltext in Europe PMC oder PMC abrufbar war, aus dem Volltext (Bonde, Zhang, Beck, Wang, Al-Omari, Capelo, Liu, Håkonsen, Harlev, Cinzori). Für Levine, Dorman, Gurney und Bamigboye wurden die Verlagsseiten beziehungsweise PMC-Seiten abgerufen; für Eletri, Yu, Sharma, Akison, Storgaard und Tuomisto stand nur das Abstract zur Verfügung (Bezahlschranke beziehungsweise kein offener Volltext), weshalb dort Angaben zu Heterogenität und Qualitätsbewertung teilweise fehlen. Fehlende Angaben sind jeweils als nicht berichtet beziehungsweise nicht zugänglich gekennzeichnet. #### Übersicht der behandelten Arbeiten | Arbeit | ID | Gegenstand | Studien | Hauptbefund (Punktschätzer, 95-%-KI) | |---|---|---|---|---| | Yu 2019 | [s109] | Rauchen der Mutter, Kryptorchismus | 20 Studien, 111 712 Säuglinge | Odds Ratio (OR) 1,18 (1,12 bis 1,24) | | Zhang 2015 | [s147] | Rauchen, Diabetes, Alkohol, Übergewicht der Mutter, Kryptorchismus | 32 Arbeiten | Rauchen OR 1,17 (1,11 bis 1,23); BMI OR 1,02 (0,95 bis 1,09) | | Beck 2023 | [s53] | Rauchen der Mutter, Hodenkrebs | 14 Arbeiten, 10 in der Metaanalyse | Zusammenfassendes Risiko 1,00 (0,88 bis 1,15) | | Tuomisto 2009 | [s184] | Mütterliches Cotinin, Hodenkrebs | 70 Fälle, 519 Kontrollen, plus 7 Studien | OR 0,68 (0,35 bis 1,34); Metaanalyse OR 1,0 (0,88 bis 1,12) | | Sharma 2016 | [s138] | Eigenes Rauchen, Samenparameter | 20 Studien, 5865 Teilnehmer | Spermienzahl, mittlere Differenz −9,72 Mio./ml (−13,32 bis −6,12) | | Gurney 2017 | [s126] | Analgetika, Kryptorchismus | 10 Studien | gepoolte rohe OR 1,11 (1,00 bis 1,23) | | Eletri 2026 | [s05] | Paracetamol, äußere Genitalfehlbildungen | 10 Studien | Kryptorchismus OR 1,02 (0,78 bis 1,35); Hypospadie OR 1,02 (0,89 bis 1,17) | | Bonde 2016 | [s133] | Hormonell wirksame Stoffe, Fortpflanzungsstörungen | 33 Arbeiten, 85 Risikoschätzer | Gesamt-OR 1,11 (0,91 bis 1,35); p,p'-DDE OR 1,35 (1,04 bis 1,74) | | Dorman u. a. 2018 | [s120] | DEHP, Anogenitalabstand | 6 Human-, 19 Tierstudien | −4,07 % (−6,49 bis −1,66) je log10-Anstieg | | Bamigboye 2003 | [s202] | DES, Behandlungsstudien | 7 Studien | hodenbezogene Auffälligkeit der Söhne RR 2,32 (1,71 bis 3,13) | | Levine 2023 | [s63] | Zeitliche Trends der Spermienzahl | 223 Studien, 288 Schätzungen | Unselektierte Männer −1,17 Mio./ml/Jahr (−1,66 bis −0,68) | | Wang 2026 | [s20] | Umbrella-Review, Risikofaktoren | 43 Metaanalysen, 67 Faktoren | 249 Effektgrößen; 54,6 % „sehr niedrige“ Sicherheit | ### Mütterliches Rauchen und seine Ersatzendpunkte #### Yu und Mitarbeiter 2019: Rauchen in der Schwangerschaft und Kryptorchismus [s109] Die Autoren fragten, ob Rauchen der Mutter in der Schwangerschaft das Risiko erhöht, dass ein Junge mit Hodenhochstand (Kryptorchismus) geboren wird. Als Ausgangslage geben sie an, dass Frühgeburt und niedriges Geburtsgewicht als Risikofaktoren gesichert sind, der Zusammenhang mit mütterlichem Rauchen aber seit Langem umstritten ist [s109]. Die Literatursuche reichte bis zum 23. Dezember 2017 und kannte weder Sprach- noch Regionsbeschränkung. Eingeschlossen wurden 20 Studien mit zusammen 111 712 Säuglingen. Die Autoren berechneten rohe Odds Ratios mit 95-%-Konfidenzintervall und fassten sie in einem Modell mit festem Effekt zusammen. Der gepoolte Schätzer lag bei OR 1,18 (95-%-KI 1,12 bis 1,24; p < 0,00001) [s109]. Aus dem Abstract geht nicht hervor, wie hoch die statistische Heterogenität (I²) war, ob eine Prüfung auf Publikationsverzerrung erfolgte und mit welchem Instrument die Studienqualität bewertet wurde; diese Angaben waren dem Verfasser nicht zugänglich. Die Autoren empfehlen gut geplante multizentrische Studien, die Zigarettenzahl pro Tag und den Schwangerschaftsabschnitt der Exposition erfassen [s109]. Zur Einordnung ist festzuhalten, dass ein Modell mit festem Effekt bei Beobachtungsstudien mit unterschiedlichen Fall- und Expositionsdefinitionen eine starke Annahme bedeutet, und dass die zusammengefassten Schätzer roh, also nicht um Störgrößen bereinigt waren. Die im Abstract gewählte Formulierung, mütterliches Rauchen sei ein „definitiver Risikofaktor“, geht damit über das hinaus, was ein gepoolter Rohschätzer von 1,18 aus Beobachtungsdaten belegen kann; die konkurrierende Metaanalyse von Zhang (siehe unten) kommt zu einem nahezu gleichen Punktschätzer und bezeichnet ihn als Assoziation [s147]. Die Wirkungsgröße ist klein: Eine Erhöhung der Odds um 18 Prozent bei einem Merkmal, das in westlichen Ländern bei 2 bis 5 Prozent der Jungen vorkommt [s150], bedeutet in absoluten Zahlen eine geringe Zunahme. #### Zhang und Mitarbeiter 2015: Rauchen, Diabetes, Alkohol und Übergewicht der Mutter und Kryptorchismus [s147] Diese Arbeit ist wegen ihrer Breite die wichtigste Metaanalyse zu mütterlichen Lebensstilfaktoren und einem Ersatzendpunkt. Sie folgte der PRISMA-Erklärung. Gesucht wurde in PubMed und ScienceDirect für englischsprachige Arbeiten bis zum 10. Februar 2014, ergänzt durch Handsuche in den Literaturverzeichnissen. Einschlusskriterien waren: neugeborene Jungen mit Kryptorchismus in der Fallgruppe, Untersuchung von mütterlichem Rauchen, Diabetes, Alkohol oder BMI vor der Schwangerschaft, Kontrollgruppe ohne Kryptorchismus, Kohorten-, Fall-Kontroll- oder genestetes Fall-Kontroll-Design, vollständige Daten oder beschaffbare fehlende Daten. Zwei Gutachter zogen die Daten unabhängig aus, ein dritter prüfte sie. Wenn mehrere Schätzer vorlagen, wurde der multivariabel adjustierte verwendet. Hazard Ratios und Prävalenzverhältnisse wurden wie relative Risiken behandelt und bei Kenntnis der Ereignisrate in der Kontrollgruppe in Odds Ratios umgerechnet; die Autoren räumen ein, dass diese Umrechnung die Varianz der OR überschätzen kann. Bei geringer Heterogenität (I² unter 30 Prozent) kam ein Modell mit festem Effekt zum Einsatz, sonst ein Modell mit zufälligen Effekten. Zusätzlich wurden Dosis-Wirkungs-Analysen nach der Methode von Orsini, Untergruppenanalysen, Sensitivitätsanalysen sowie Egger- und Begg-Tests durchgeführt [s147]. Eingeschlossen wurden 32 Arbeiten (12 Fall-Kontroll-Studien, 5 genestete Fall-Kontroll-Studien, 15 Kohortenstudien) mit insgesamt 21 774 Kryptorchismus-Fällen. Zehn Studien stammten aus den USA, sieben aus Dänemark, drei aus Großbritannien, je zwei aus Japan, den Niederlanden und Italien sowie je eine aus Ägypten, Frankreich, Spanien, Schweden und Litauen [s147]. Die Ergebnisse im Einzelnen: - **Rauchen.** 28 Studien mit 11 900 Fällen untersuchten den Zusammenhang; nach Ausschluss von drei Studien mit doppelten Daten gingen 25 in die Analyse ein (neun Kohorten, zwölf Fall-Kontroll-Studien, vier genestete Fall-Kontroll-Studien). Gepoolte OR 1,17 (95-%-KI 1,11 bis 1,23; p < 0,01), I² = 28,30 % (p = 0,10), also keine auffällige Heterogenität. Egger-Test p = 0,17, Begg-Test p = 0,30. Die Sensitivitätsanalyse ergab keine wesentliche Änderung [s147]. - **Diabetes der Mutter.** 13 Studien mit 15 373 Fällen, nach Ausschluss einer doppelten Publikation zwölf Studien. OR 1,21 (1,00 bis 1,46; p = 0,06), also nur grenzwertig; I² = 57,30 % (p < 0,01), mäßige Heterogenität. Drei Arbeiten (zwei aus den USA, eine aus Großbritannien) beeinflussten das Ergebnis erheblich: Ließ man eine von ihnen weg, war der Zusammenhang nicht mehr signifikant. Egger p = 0,26, Begg p = 0,47. Die Untergruppe der europäischen Studien hatte I² = 67,50 % (OR 1,61; 0,70 bis 3,67), die amerikanischen I² = 0,00 % (OR 1,07; 0,98 bis 1,18) [s147]. - **Alkohol.** 15 Studien mit 5601 Fällen (sechs Kohorten, acht Fall-Kontroll-Studien, eine genestete). OR 0,97 (0,87 bis 1,07; p = 0,54), I² = 35,80 % (p = 0,08). Egger p = 0,74, Begg p = 0,51. Zusatzanalyse nach Trinkmenge: hoher Konsum (fünf oder mehr Getränke pro Woche) OR 2,74 (0,77 bis 9,80; p = 0,12; I² = 78,00 %), mäßiger Konsum (ein bis fünf Getränke pro Woche) OR 0,89 (0,82 bis 0,96; p < 0,01; I² = 0,00 %). Dieses Ergebnis war instabil: Ohne eine bestimmte Studie mit OR 1,17 (1,03 bis 1,34) fiel die Gesamt-OR auf 0,90 (0,83 bis 0,96) [s147]. - **Übergewicht vor der Schwangerschaft.** Acht Studien, nach Ausschluss einer Dublette sieben mit 4397 Fällen (drei Fall-Kontroll-, drei Kohorten-, eine genestete Studie). BMI über 25 kg/m² gegenüber unter 25: OR 1,02 (0,95 bis 1,09; p = 0,67), I² = 0,00 %. Adipositas (BMI ab 30): OR 1,00 (0,90 bis 1,12; I² = 33,00 %); Übergewicht (BMI 25 bis unter 30): OR 1,03 (0,93 bis 1,13; I² = 0,00 %). Dosis-Wirkung je 5 kg/m² BMI-Anstieg: RR 1,00 (0,99 bis 1,02; p = 0,67; I² = 0,00 %; fünf Studien). Egger p = 0,52, Begg p = 0,75. Das Ergebnis blieb in der Sensitivitätsanalyse stabil [s147]. Die Autoren schließen, mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft sei der einzige Faktor mit eindeutiger Evidenz für ein erhöhtes Kryptorchismus-Risiko; mäßiger Alkoholkonsum könne das Risiko senken und ein Schwangerschaftsdiabetes es erhöhen, beides müsse aber bestätigt werden [s147]. Als Stärken sind die Zahl der Studien (25 für das Rauchen), die Bevorzugung adjustierter Schätzer und die fehlenden Hinweise auf Publikationsverzerrung zu nennen. Als Schwächen gelten die Beschränkung auf englischsprachige Literatur und zwei Datenbanken, die gemischten Studiendesigns, die Umrechnung von Risikomaßen, die Abhängigkeit mehrerer Ergebnisse von einzelnen Studien und die Tatsache, dass die Exposition fast überall selbst berichtet wurde. Wichtig für die Frage dieses Gesamtwerks: Die Arbeit liefert keine Aussage über die Spermienqualität, sie belegt höchstens, dass mütterliches Rauchen mit einer angeborenen Hodenfehllage assoziiert ist, die ihrerseits mit späterer Subfertilität zusammenhängt [s150]. Dass ausgerechnet mäßiger Alkoholkonsum mit einem niedrigeren Risiko einhergeht, lässt sich nach Einschätzung des Verfassers kaum als schützender Mechanismus lesen und deutet eher auf Restverzerrung oder Zufall hin; die Autoren selbst verlangen Bestätigung [s147]. #### Beck und Mitarbeiter 2023: Rauchen in der Schwangerschaft und Hodenkrebs der Söhne [s53] Beck und Kollegen untersuchten, ob mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft das Risiko für Hodenkrebs der Söhne erhöht. Das Vorhaben war bei PROSPERO registriert und folgte PRISMA. Die Suche fand am 14. September 2022 in PubMed statt (Blocksuche mit den Blöcken Exposition, Ergebnis und Expositionszeitraum), ergänzt durch eine Suche in Embase und eine Schneeballsuche in den Literaturverzeichnissen; berücksichtigt wurden englischsprachige Originalarbeiten, die mütterliches Zigarettenrauchen (aktiv oder passiv) und Hodenkrebs oder dessen histologische Untertypen (Seminom, Nichtseminom) erfassten. Von 636 Treffern blieben nach Entfernung von Dubletten 386, von denen 72 im Volltext geprüft wurden; 14 Arbeiten wurden eingeschlossen, 10 davon in die Metaanalyse. Elf Arbeiten waren Fall-Kontroll-Studien, drei ökologische Studien. Alle Arbeiten stammten aus den Jahren 1979 bis 2009 und aus westlichen Bevölkerungen [s53]. Die Qualität wurde mit einem an Bonzini 2007 und Shamliyan 2010 angelehnten Formular bewertet. Die Vollständigkeit der Berichterstattung (neun Merkmale, hinreichend ab 6 Punkten) war bei zwölf der 14 Arbeiten ausreichend. Das Verzerrungsrisiko wurde in fünf Bereichen bewertet (Berichterstattung getesteter Hypothesen, Selektionsverzerrung, Informationsverzerrung bei Exposition und bei Ergebnis, Berücksichtigung von Störgrößen); acht der 14 Arbeiten galten als Arbeiten mit hohem Verzerrungsrisiko (Summe ab 8 Punkten). Die Autoren sehen vor allem Informationsverzerrung und Restverzerrung durch Störgrößen als Schwachpunkte. Die Meta-Analyse nutzte ein Modell mit zufälligen Effekten und inverser Varianzgewichtung (RevMan 5.4); als Schwelle für bedeutsame Heterogenität galten 25 Prozent I². Der Zahlenwert von I² wird im Abstract nicht genannt. Ein Trichterdiagramm und der Egger-Test (−0,207; Begg-Rangkorrelation p = 0,357) sprachen nicht für Publikationsverzerrung [s53]. Das Ergebnis: Die qualitative Trendsynthese zeigte bei sieben der 14 Arbeiten ein höheres, bei drei ein niedrigeres Risiko und bei vier keinen Unterschied. Die elf Fall-Kontroll-Studien lieferten gemischte, in keinem Fall signifikante Ergebnisse. Einzeln berichtet wurden folgende Schätzungen: Frauen mit einer Cotinin-Konzentration im Serum, die der einer Raucherin entspricht (ab 15 ng/ml), hatten gegenüber Frauen auf Nichtraucher-Niveau (unter 5 ng/ml) ein um 32 Prozent niedrigeres Risiko, einen Sohn mit Hodenkrebs zu bekommen [s184]. Selbstberichtete Exposition war in den Fall-Kontroll-Studien mit 16 Prozent höherem Risiko (Coupland 2004), 30 Prozent höherem Risiko (Brown 1986), 9 Prozent niedrigerem Risiko (Pettersson 2007) und 3 Prozent niedrigerem Risiko (Møller 1996) verbunden; bei Mongraw-Chaffin 2009 hatten Söhne von Müttern mit sieben oder mehr Zigaretten täglich ein um 6 Prozent höheres Risiko; Weir 2000 fand ohne Dosis-Wirkung bei 1 bis 11 Zigaretten 10 Prozent höheres und ab 12 Zigaretten 40 Prozent niedrigeres Risiko; vier weitere Studien lagen bei 1,0 [s53]. Alle drei ökologischen Studien zeigten höhere Risiken: Hemminki 2005 +32 Prozent (nicht signifikant), Kaijser 2003 +90 Prozent (signifikant; 12 592 Söhne, 40 Fälle), Pettersson 2004 mit geografischen und zeitlichen Korrelationen zwischen dem Rauchverhalten der mutmaßlichen Müttergeneration und der Hodenkrebsrate der Söhne (Schweden r = 0,99, Norwegen 0,85, Dänemark 0,86, Finnland 0,31; außer Finnland signifikant) [s53]. Die Metaanalyse über zehn Arbeiten ergab ein zusammenfassendes Risiko von 1,00 (95-%-KI 0,88 bis 1,15). Für die Untertypen (vier Arbeiten) lagen die Schätzer unter 1: Seminom 0,79 (0,59 bis 1,04), Nichtseminom 0,96 (0,74 bis 1,26); die Zahl der Fälle betrug zusammen 380 Seminome und 461 Nichtseminome. Die Autoren halten diese Richtung für schwer erklärbar, nicht signifikant und auf wenigen Arbeiten beruhend [s53]. Als Kritik führen die Autoren an, dass nur eine kleine Fall-Kontroll-Studie die Exposition direkt über Cotinin gemessen hat, dass in den meisten Arbeiten die Exposition nachträglich selbst berichtet wurde (in acht der elf Fall-Kontroll-Studien nach der Geburt) und dass Rauchen bei Schwangeren bekanntermaßen untererfasst wird. Sie erwarten, dass die Selbstauskunft Schätzer eher von der Null weg nach oben verschiebt. Die großen ökologischen Studien nutzten Lungenkrebs der Müttergeneration oder Rauchdaten der Bevölkerung als Ersatz für Rauchen, was Fehlklassifikation und ökologischen Fehlschluss erlaubt. Ihr Fazit lautet, es gebe keinen Beleg für einen Zusammenhang, ein insgesamt positiver Trend sei zu ungenau, und weitere Studien mit validen Expositionsdaten seien nötig [s53]. Die Aussagekraft ist damit für die Hodenkrebsfrage vergleichsweise gut abgesichert in Richtung „kein klarer Zusammenhang“, für die eigentliche Samenqualität aber ohne Bedeutung, weil Hodenkrebs ein anderer Endpunkt ist. #### Tuomisto und Mitarbeiter 2009: genestete Fall-Kontroll-Studie mit Metaanalyse [s184] Diese Arbeit, die in der Metaanalyse von Beck [s53] als einzige Studie mit direkter Cotinin-Messung geführt wird, verband eine neue Fall-Kontroll-Studie mit einer Metaanalyse früherer Untersuchungen. Die Fall-Kontroll-Studie war in finnische, schwedische und isländische Mutterschaftskohorten eingebettet und nutzte Serumproben aus dem ersten Schwangerschaftsdrittel. Zu jeder Mutter eines Hodenkrebspatienten wurden drei bis neun Kontrollmütter mit einem krebsfreien, zeitgleich geborenen Sohn gezogen. Cotinin wurde mit einer neu entwickelten HPLC-MS-MS-Methode in Proben von 70 Index- und 519 Kontrollmüttern bestimmt. Es fand sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen mütterlichem Cotinin und Hodenkrebs der Söhne (OR 0,68; 95-%-KI 0,35 bis 1,34). Die Autoren bezeichnen dies als erste Studie mit individuellen Expositionsmessungen. Die Metaanalyse von sieben früheren Studien mit indirekter Expositionserfassung (insgesamt 2149 Fälle und 2762 Kontrollen) ergab OR 1,0 (0,88 bis 1,12) [s184]. Heterogenitätsmaße und Qualitätsbewertungen sind im Abstract nicht angegeben. Die Stärke liegt in der biochemisch gemessenen, vorgeburtlich entnommenen Probe; die Schwäche in der geringen Zahl von nur 70 Fällen, die einen Effekt moderater Größe nicht ausschließen lässt, wie das breite Konfidenzintervall zeigt. Die Ergebnisse der beiden Arbeiten decken sich: Beck 2023 findet bei zehn Arbeiten 1,00 (0,88 bis 1,15), Tuomisto bei sieben Arbeiten 1,0 (0,88 bis 1,12) [s53, s184]. #### Håkonsen, Ernst und Ramlau-Hansen 2014: erzählende Übersicht zu mütterlichem Rauchen und kindlicher Fortpflanzungsgesundheit [s150] Diese Arbeit ist keine Metaanalyse, sondern eine Übersicht mit dokumentierter Suchstrategie; sie ist die einzige der Arbeiten, die Samenqualität, Fruchtbarkeit, Pubertät und Fehlbildungen nach vorgeburtlicher Rauchexposition gemeinsam betrachtet, und sie bildet den Rahmen, in dem die Metaanalysen zu Kryptorchismus und Hodenkrebs gelesen werden müssen. Gesucht wurde in PubMed von Beginn bis März 2013 nach epidemiologischen Studien zu vorgeburtlicher Zigarettenexposition und einem oder mehreren der Ergebnisse Kryptorchismus, Hypospadie, Pubertätsentwicklung, weibliche und männliche Fruchtbarkeit, Wartezeit bis zur Schwangerschaft und Hodenkrebs; Literaturverzeichnisse wurden ergänzend durchsucht [s150]. **Kryptorchismus.** Die Autoren fanden 20 epidemiologische Studien aus den Jahren 1984 bis 2011. Die Geburtsprävalenz geben sie mit 2 bis 5 Prozent in westlichen Ländern an. Die große Fall-Kontroll-Studie von Akre mit 2782 Jungen und je fünf Kontrollen fand eine adjustierte OR von 1,19 (1,06 bis 1,33); eine dänische Schwangerschaftskohorte mit 5716 Jungen (270 mit Kryptorchismus) fand für Mütter mit mehr als 20 Zigaretten täglich ein adjustiertes relatives Risiko von 2,3 (1,1 bis 5,0). Eine Studie zu Nikotinersatzmitteln (40 Frauen) fand OR 2,42 (0,46 bis 12,70) bei fortgesetztem Rauchen und 4,60 (1,10 bis 19,23) bei Aufgabe des Rauchens. Die Mehrheit der Studien fand jedoch keinen Zusammenhang; viele davon waren Fall-Kontroll-Studien mit nachträglich erfragter Exposition, kleinen Fallzahlen und ohne Adjustierung. Die Autoren verweisen auf die damals jüngste Metaanalyse (Hackshaw und Mitarbeiter, 18 der 20 Studien) mit OR 1,13 (1,02 bis 1,25) und merken an, dass Heterogenität, Publikationsverzerrung und Qualität der Primärstudien Fallstricke solcher Metaanalysen sind. Ihr Fazit: ein kleines bis mäßiges erhöhtes Risiko [s150]. **Hypospadie.** 14 Fall-Kontroll-Studien aus den Jahren 1990 bis 2010 und die genannte Metaanalyse. Zwei große Studien sprachen für ein niedrigeres Risiko: Källén (3262 Hypospadie-Fälle unter 1 413 811 Neugeborenen) mit OR 0,81 (0,71 bis 0,92) bei mindestens zehn Zigaretten täglich, Rodriguez-Pinilla (2393 Fälle, 12 465 Kontrollen) mit OR 0,86 (0,77 bis 0,96); Brouwers (769 Fälle, 440 Kontrollen) fand dagegen OR 1,5 (1,0 bis 2,4), allerdings bei zusammengefasster Angabe von Rauchen oder Alkohol. Die Metaanalyse von 15 Studien ergab OR 0,90 (0,85 bis 0,95). Eine plausible biologische Erklärung fehle; Störgrößen oder unterschiedliches Überleben im Mutterleib seien möglich [s150]. **Pubertät.** Zwölf Studien (neun zu Mädchen, drei zu Jungen). Bei Mädchen hatte eine Studie eine um 2 bis 4 Monate frühere Menarche bei Müttern mit mehr als zehn Zigaretten gefunden, eine andere bei Töchtern mit weniger und mehr als zehn Zigaretten 4,0 beziehungsweise 6,5 Monate früher; zwei Studien fanden eine spätere Menarche. Bei Jungen deuteten drei Studien (83, 3486 und 2522 Teilnehmer) auf eine frühere Pubertät, in der prospektiven Studie mit 2522 Teilnehmern ohne statistische Signifikanz [s150]. **Männliche Fruchtbarkeit.** Zwölf Arbeiten zu elf Studienpopulationen, ausschließlich Beobachtungsstudien, überwiegend dänisch. In fünf Studien an jungen Männern bei der Musterung (Teilnahmequoten 13 bis 24 Prozent) fanden drei Studien (Jensen, Paasch, Ravnborg) bei exponierten Söhnen eine um 15 bis 37 Prozent niedrigere Konzentration und eine um 18 bis 39 Prozent niedrigere Gesamtspermienzahl, zwei weitere stützten dies nicht. In der Studie von Storgaard lag die Konzentration bei mehr als zehn Zigaretten täglich um etwa 50 Prozent niedriger; in der Aarhus-Kohorte mit prospektiv erfasster Exposition hatten Söhne mit mehr als 19 Zigaretten täglich 38 Prozent weniger Spermien insgesamt und 17 Prozent niedrigere Konzentration, ohne statistische Signifikanz; 248 von 347 Männern (71 Prozent) waren exponiert. Die US-Studie von Cirillo (47 von 196 exponiert, 24,5 Prozent) fand keinen Zusammenhang, was die Autoren mit Unterschieden der Populationen und der nur binären Expositionserfassung erklären. Keine Studie fand einen Zusammenhang mit Beweglichkeit oder Morphologie. Hormonbefunde waren uneinheitlich. Ihr Fazit: Die Befunde zu Hormonen sind inkonsistent, die Studien liefern aber „recht gute Evidenz“ für ungünstige Wirkungen auf Konzentration und Gesamtzahl [s150, s203, s201, s177, s192, s171, s185]. **Wartezeit bis zur Schwangerschaft.** Sechs Studien (drei auch an Söhnen). Vier fanden eine kleine bis mäßige Abnahme der Fekundabilität bei Exponierten. Die größte Studie (48 319 Paare) ergab bei nicht rauchenden, vorgeburtlich exponierten Frauen ein Fekundabilitäts-Odds-Ratio (FOR) von 0,96 (0,93 bis 0,98). Eine dänische Studie mit 423 Paaren fand für vorgeburtlich exponierte, aktuell rauchende Frauen FOR 0,53 (0,31 bis 0,91), für exponierte Nichtraucherinnen 0,70 (0,48 bis 1,03) und für Söhne 0,68 (0,48 bis 0,97); eine Zwillingsstudie fand bei Mädchen 0,81 (0,67 bis 0,99) und bei Jungen 1,12 (0,89 bis 1,40); eine andere Studie 1,02 (0,92 bis 1,13) bei Frauen und 1,01 (0,89 bis 1,15) bei Männern [s150]. **Hodenkrebs.** 14 Studien (drei ökologische, elf Fall-Kontroll-Studien). Ökologische Studien deuteten auf einen Zusammenhang, die Fall-Kontroll-Studien nicht; die Autoren verweisen auf Tuomisto (OR 1,0; 0,88 bis 1,12) [s150, s184]. Zur Qualität: Die Autoren benennen Erinnerungsverzerrung bei nachträglicher Befragung, Untererfassung des Rauchens, kleine Stichproben, fehlende Adjustierung, unterschiedliche Falldefinitionen und niedrige Teilnahmequoten bei den Musterungsstudien [s150]. Die Arbeit ist wegen der fehlenden quantitativen Synthese der Samenstudien und der nicht berichteten Qualitätsbewertung keine Metaanalyse; sie belegt aber, wie dünn die Datenlage für den Endpunkt Samenqualität ist: Zwölf Arbeiten, von denen nur zwei die Exposition prospektiv in der Schwangerschaft erfassten [s150]. #### Sharma, Harlev, Agarwal und Esteves 2016: eigenes Rauchen und Samenparameter [s138] Diese Metaanalyse betrifft nicht die vorgeburtliche Exposition, sondern die Wirkung des eigenen Rauchens auf das Ejakulat. Sie wird hier aufgeführt, weil sie den Vergleichsmaßstab liefert, an dem die Effekte nach vorgeburtlicher Exposition gemessen werden, und weil väterliches Rauchen vor der Zeugung ein eigenes Thema dieses Gesamtwerks ist. Die Arbeit fragte, ob sich der Zusammenhang nach der Revision der WHO-Laborrichtlinien von 2010 unverändert zeigt. Ausgangspunkt war, dass etwa 37 Prozent der Männer im fortpflanzungsfähigen Alter rauchen. Gesucht wurde in PubMed, im Katalog der Saint Joseph's University und in Google Scholar nach Studien, die nach Erscheinen der WHO-Methoden veröffentlicht wurden; die Teilnehmer stammten aus Fertilitäts- und urologischen Kliniken sowie andrologischen Laboren. Zielgrößen waren Volumen, Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie [s138]. Eingeschlossen wurden 20 Studien mit 5865 Teilnehmern. Rauchen war verbunden mit einer verminderten Spermienzahl (mittlere Differenz −9,72 × 10⁶/ml; 95-%-KI −13,32 bis −6,12), verminderter Beweglichkeit (−3,48 %; −5,53 bis −1,44) und verminderter Morphologie (−1,37 %; −2,63 bis −0,11). Die Untergruppenanalysen zeigten größere Effekte bei infertilen Männern als in der Allgemeinbevölkerung und bei mäßigen bis starken gegenüber leichten Rauchern. Beim Vergleich der WHO-Ausgabe von 2010 mit früheren Ausgaben blieben Volumen, Zahl und Beweglichkeit ähnlich; für die Morphologie fiel der Effekt kleiner aus [s138]. Die Messgröße „Spermienzahl“ ist im Abstract in Millionen pro Milliliter angegeben, entspricht also einer Konzentration. Zahlen zu Heterogenität, Publikationsverzerrung und Qualitätsbewertung sind im Abstract nicht enthalten. Der Umbrella-Review von Wang gibt für denselben Zusammenhang eine mittlere Differenz der Spermienzahl von −8,92 × 10⁶/ml (−12,40 bis −5,44) an, die vom Abstract der Primärarbeit abweicht, ohne dass die Ursache erkennbar wäre [s20]. Kritisch ist festzuhalten, dass die Studienpopulationen überwiegend aus Kliniken kamen (Selektionsverzerrung), dass Querschnittsdaten keine Kausalität belegen und dass die Autoren selbst von einem insgesamt negativen Effekt auf konventionelle Samenparameter sprechen, nicht von einem Beleg für Unfruchtbarkeit [s138]. #### Harlev und Mitarbeiter 2015: Evidenzbasierte Übersicht zu Rauchen und männlicher Unfruchtbarkeit [s143] Die Arbeit ist eine erzählende Übersicht mit eigener Tabellierung. Sie hält fest, dass die Studienlage widersprüchlich ist: Viele Studien fanden negative Wirkungen des Rauchens auf Samenparameter, andere keine oder bei der Beweglichkeit sogar günstige Wirkungen; auch Studien mit nachteiligem Befund konnten keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit selbst klar belegen. Drei Erklärungen werden genannt: unterschiedliche Zielgrößen, nicht gesicherte Mechanismen und die schwierige Adjustierung für Störgrößen wie Alkohol, Erkrankungen, Giftstoffe und sozialen Status [s143]. Die Autoren suchten Studien, die Raucher mit Nichtrauchern verglichen, und fanden 38 relevante Studien, von denen fünf wegen methodischer Mängel und Stichprobengröße ausgeschlossen wurden. Von den verbleibenden 33 waren 28 prospektiv und fünf retrospektiv; 13 untersuchten gesunde Populationen, 20 infertile Männer. Über alle Studien hinweg fanden 36,4 Prozent eine signifikante Verminderung von Beweglichkeit und Konzentration und 41,4 Prozent eine Abnahme der normalen Morphologie. In gesunden Populationen waren Beweglichkeit, Konzentration und Morphologie in 23,1, 38,5 beziehungsweise 44,4 Prozent der Studien betroffen, in infertilen Populationen in 40, 30 und 42,1 Prozent [s143]. Die Autoren verweisen auf eine frühere Metaanalyse (Vine), nach der die Spermienkonzentration bei Rauchern im Mittel etwa 13 Prozent, bei gesunden Männern 24 Prozent niedriger war und bei mehr als zehn Zigaretten täglich um 13 bis 17 Prozent sank; sie bezeichnen sie als die zum Zeitpunkt ihrer Übersicht einzige Metaanalyse zu diesem Thema, die sich hauptsächlich auf die Konzentration beschränkte. Aus einer großen Querschnittsstudie wird eine um 19 Prozent niedrigere Konzentration bei starken Rauchern berichtet. Der Hinweis der Autoren, dass die Werte „meist noch in den Referenzbereichen“ liegen, ist für die Bewertung wichtig [s143]. Die Übersicht beschreibt zudem Mechanismen (oxidativer Stress, Leukozytospermie, Cadmium und Blei, Schäden an der Axonemstruktur des Flagellums, DNA-Schäden und epigenetische Veränderungen). Sie ist für die vorgeburtliche Fragestellung nur mittelbar relevant, weil sie ausdrücklich das Rauchen des erwachsenen Mannes behandelt; sie zeigt aber, dass selbst für die direkte Exposition die Datenlage uneinheitlich ist [s143]. Die Tabellierung durch Zählen signifikanter Studien („Vote Counting“) ist nach Einschätzung des Verfassers methodisch schwach, weil sie Studiengröße und Effektstärke ignoriert; die Autoren selbst sehen in der Vielfalt der Studien ein Hindernis für endgültige Schlüsse [s143]. ### Alkohol #### Akison, Moritz und Reid 2019: Fortpflanzungsfolgen nach vorgeburtlicher Alkoholexposition [s103] Diese systematische Übersicht untersuchte klinische und präklinische Studien zu Gesundheitsfolgen bei Nachkommen nach vorgeburtlicher Alkoholexposition und wertete gezielt die Fortpflanzungsergebnisse bei Männern und Frauen aus. Gesucht wurde in PubMed, CINAHL, EMBASE und Web of Science; Titel und Abstracts wurden anhand strenger Ein- und Ausschlusskriterien gesichtet. Eingeschlossen wurden 23 Studien, davon fünf klinische und 18 präklinische (Tierstudien). Die Qualität der Berichterstattung schwankte weit; die Ergebnisse waren uneinheitlich, aber es zeigten sich Trends. Bei Frauen konzentrierten sich die meisten Studien auf das Alter bei Menarche oder Pubertätsbeginn und fanden Hinweise auf eine deutliche Verzögerung bei alkoholexponierten Nachkommen. Bei Männern hatten exponierte Nachkommen veränderte Testosteronwerte, geringere Hoden- und Anhangsdrüsengewichte sowie eine verminderte Spermienkonzentration und ein vermindertes Ejakulatvolumen [s103]. Die Autoren betonen, dass weitere Studien nötig sind, weil klinische Studien rar sind, die Zielgrößen bei Frauen eng gefasst waren und die präklinischen Befunde nicht einheitlich ausfielen. Sie empfehlen, Jugendliche und Erwachsene im fortpflanzungsfähigen Alter mit diagnostizierter fetaler Alkoholspektrumstörung auf Fortpflanzungsstörungen zu untersuchen [s103]. Eine Metaanalyse wurde nicht durchgeführt; Effektgrößen mit Konfidenzintervallen enthält das zugängliche Abstract nicht, der Volltext lag hinter einer Bezahlschranke. Für die Frage dieses Gesamtwerks ist wesentlich, dass nur fünf der 23 Studien klinisch waren, also Menschen betrafen, und dass sich die Empfehlung der Autoren auf Personen mit diagnostizierter fetaler Alkoholspektrumstörung bezieht, also auf eine stark exponierte Gruppe. Das Abstract nennt die Expositionshöhe der klinischen Studien nicht; eine Übertragung auf Söhne von Frauen mit geringem bis mäßigem Konsum ist deshalb nicht belegt [s103]. Die einzige quantitative Aussage zu mütterlichem Alkohol aus Metaanalysen im Bereich der Fortpflanzungsgesundheit der Söhne ist die oben dargestellte von Zhang: kein Zusammenhang mit Kryptorchismus insgesamt (OR 0,97; 0,87 bis 1,07), ein instabiler Hinweis auf niedrigeres Risiko bei mäßigem Konsum (OR 0,89; 0,82 bis 0,96) und eine nicht signifikante Erhöhung bei hohem Konsum (OR 2,74; 0,77 bis 9,80) [s147]. ### Paracetamol und andere Analgetika #### Gurney und Mitarbeiter 2017: Analgetika in der Schwangerschaft und Kryptorchismus [s126] Die Fragestellung lautete, ob Jungen von Müttern, die in der Schwangerschaft Analgetika anwenden, ein erhöhtes Kryptorchismus-Risiko haben. Hintergrund war, dass Konzentrationen, die der menschlichen Exposition entsprechen, im fetalen Hoden endokrine Störungen verursachen können, die epidemiologische Evidenz aber widersprüchlich ist. Suche in Ovid Medline, Embase, Scopus und Web of Science bis zum 23. Mai 2016 ohne Sprachbeschränkung mit den Begriffen (analges* OR paracetamol OR acetaminophen) AND (cryptorchidism OR undescended test* …). Ein Gutachter sichtete die Abstracts, ein zweiter überprüfte eine Zufallsstichprobe von 10 Prozent; den Volltext beurteilten zwei Gutachter. Eingeschlossen wurden Studien mit berechenbaren Odds Ratios oder relativen Risiken mit 95-%-KI. Die Datenextraktion folgte PRISMA, die Qualität wurde mit der Newcastle-Ottawa-Skala beurteilt, ohne einen Gesamtwert zu bilden. Das Vorhaben ist bei PROSPERO registriert [s126]. Nach Sichtung von 350 Manuskripten wurden zehn Studien eingeschlossen (fünf Fall-Kontroll-, fünf Kohortenstudien). Das gepoolte rohe Odds Ratio für „je angewendet“ lag bei 1,11 (1,00 bis 1,23), in den Fall-Kontroll-Studien bei 1,23 (0,85 bis 1,78), in den Kohorten bei 1,09 (0,97 bis 1,22). Die Autoren sprechen von schwacher Evidenz für einen Zusammenhang sowie schwachen Hinweisen auf eine Dosis-Wirkungs-Beziehung und auf einen Einfluss des Expositionszeitpunkts. Nach der abgerufenen Seite lag die Gesamtheterogenität niedrig (I² = 0 %, p = 0,46), und ein Trichterdiagramm zeigte keine starke Publikationsverzerrung. Zu den Einzelstudien nennt die Seite unter anderem die dänisch-finnische Kohorte von Kristensen (1954 Mütter; adjustierte OR 2,30; 1,12 bis 4,73 im zweiten Schwangerschaftsdrittel; bei mehr als zwei Wochen Anwendung 2,47; 1,02 bis 5,96) und die dänische Kohorte von Jensen (47 400 Frauen, 980 Fälle; adjustierte HR 1,17; 0,89 bis 1,54 im zweiten Drittel; bei 9 bis 12 Wochen 1,35; 0,88 bis 2,05, bei mehr als zwölf Wochen 1,23; 0,90 bis 1,66) sowie eine niederländische Studie (rohe OR 2,04; 1,15 bis 3,62) [s126]. Wegen zu spärlicher Daten konnte weder für die Dosis-Wirkung noch für den Zeitpunkt eine eigene Metaanalyse erfolgen. Bei den Wirkstoffen sah die Kohorte von Jensen einen mäßigen Zusammenhang mit Paracetamol, aber kaum mit Ibuprofen und Acetylsalicylsäure; viele Arbeiten fassten die Mittel zu einer Sammelkategorie zusammen [s126]. Die Autoren sehen als wichtige Fehlerquelle die Fehlklassifikation der Exposition, nicht Störgrößen. Sie benennen außerdem mögliche Berichtsverzerrung, die Gruppierung der Medikamente nach gemeinsamer Wirkung (wenig Einsicht in einzelne Wirkstoffe) und die Annahme, dass die von der Mutter angegebene Einnahme der tatsächlichen Exposition des Fetus entspreche. Neun der zehn Studien stammten aus Europa oder den USA, was die Übertragbarkeit einschränkt. Die Untergrenze des Konfidenzintervalls liegt bei genau 1,00; der Punktschätzer ist klein; die Aussagekraft bleibt daher gering. Wichtig bleibt: Ein Zusammenhang mit Kryptorchismus ist nicht dasselbe wie einer mit der Spermienqualität [s126]. #### Eletri und Mitarbeiter 2026: Paracetamol in utero und äußere Genitalfehlbildungen [s05] Die jüngste Metaanalyse zur Frage prüfte, ob Paracetamol (Acetaminophen) in der Schwangerschaft mit äußeren Genitalfehlbildungen bei Jungen und Mädchen assoziiert ist. Die Suche erfolgte am 18. April 2024 in MEDLINE, EMBASE, dem Cochrane-Zentralregister kontrollierter Studien, der Internationalen Plattform für klinische Studienregister und ClinicalTrials.gov und wurde am 20. September 2025 aktualisiert; berücksichtigt wurden randomisierte Studien und Beobachtungsstudien ohne Begrenzung nach Publikationsdatum und Sprache. Zwei Gutachter sichteten, extrahierten und bewerteten das Verzerrungsrisiko unabhängig. Primäre Zielgrößen waren bei Jungen ein zusammengesetzter Endpunkt aus Kryptorchismus, Hypospadie und Penishypoplasie, bei Mädchen ein Endpunkt aus Klitorisvergrößerung, Labienverschmelzung, Vulvafehlbildungen und rektovaginaler Fistel; sekundär wurden einzelne Fehlbildungen und Unterschiede im Anogenitalabstand (AGD) ausgewertet. Die Sicherheit der Evidenz wurde mit GRADE bewertet; die Registrierung bei PROSPERO ist angegeben [s05]. Eingeschlossen wurden zehn Beobachtungsstudien. Für Jungen konnte der vorab definierte primäre Endpunkt nicht ausgewertet werden, weil keine Studie Penishypoplasie berichtete. Ein ersatzweise gebildeter zusammengesetzter Endpunkt aus Kryptorchismus und/oder Hypospadie ergab, gepoolt aus rohen Daten von zwei Studien mit 155 362 Teilnehmern, OR 1,27 (95-%-KI 0,18 bis 8,94; I² = 79 %; p für Heterogenität 0,03; Modell mit zufälligen Effekten). Für Kryptorchismus allein ergab sich aus adjustierten Schätzern von drei Studien mit 155 852 Teilnehmern OR 1,02 (0,78 bis 1,35; I² = 32 %; p = 0,23); für Hypospadie allein aus drei Studien mit 159 572 Teilnehmern OR 1,02 (0,89 bis 1,17; I² = 40 %; p = 0,19). Für einen verkürzten Anogenitalabstand fand sich kein signifikanter Unterschied. Für Mädchen war wegen fehlender Daten keine Metaanalyse möglich. Die Sicherheit der Evidenz war niedrig bis sehr niedrig [s05]. Die Autoren nennen als Einschränkungen, dass die vorab definierten Endpunkte nicht voll auswertbar waren, dass kleine Studieneffekte wegen der geringen Studienzahl nicht prüfbar waren, dass die Berichterstattung stark uneinheitlich war und Angaben zu mütterlichen Merkmalen fehlten, und dass alle eingeschlossenen Studien wegen unzureichender Kontrolle von Störgrößen ein ernstes oder kritisches Verzerrungsrisiko hatten. Ihr Fazit lautet, es gebe keinen Beleg für einen Zusammenhang bei Jungen; künftige Forschung brauche validierte Instrumente für Exposition und Zielgröße und müsse Störgrößen und Confounding by Indication kontrollieren [s05]. Das sehr breite Konfidenzintervall des zusammengesetzten Endpunkts (0,18 bis 8,94) zeigt, dass diese Analyse praktisch keine Aussage erlaubt. Die adjustierten Einzelschätzer sind eng um 1,0 verteilt, aber die Aussagekraft ist durch das kritische Verzerrungsrisiko und die niedrige GRADE-Stufe begrenzt: „Kein Nachweis“ ist hier nicht „Nachweis der Abwesenheit“. Ein Zusammenhang mit der Samenqualität wurde nicht geprüft; hierzu liegen nur Einzelstudien vor [s05]. Gurney 2017 und Eletri 2026 stehen für dasselbe Fragenfeld in zwei Jahrgängen: Die ältere Metaanalyse fand mit rohen Schätzern einen schwachen Hinweis (untere KI-Grenze 1,00), die jüngere mit teilweise adjustierten Schätzern keinen [s126, s05]. Das ist nach der Lesart des Verfassers kein Widerspruch, sondern ein Hinweis darauf, dass der schwache Anfangsbefund bei besserer Störgrößenkontrolle schwindet; die Autoren der jüngeren Arbeit selbst ziehen diesen Schluss nicht, sondern weisen auf das hohe Verzerrungsrisiko hin [s05]. #### Capelo, Monteiro und Anastácio 2024: Wirkung wichtiger Analgetika auf die männliche Fruchtbarkeit [s40] Die Arbeit ist eine systematische Übersicht ohne Metaanalyse und betrifft überwiegend Tier- und Zellversuche sowie direkte Anwendung beim Erwachsenen, nicht die vorgeburtliche Exposition. Sie folgte PRISMA. Es wurden vier Suchen (männliche Unfruchtbarkeit oder Samenqualität zusammen mit Aspirin, Ibuprofen, Acetaminophen beziehungsweise Dipyron) in PubMed, SciELO und LILACS durchgeführt; berücksichtigt wurden Kohortenstudien, Querschnittsstudien, klinische Studien, vollständige Arbeiten und Tiermodelle, die zwischen Juni 2013 und März 2023 in Englisch, Portugiesisch oder Spanisch erschienen waren. Aus 140 Treffern (PubMed 53, SciELO 87, LILACS 0) blieben nach Entfernung von zehn Dubletten 130, davon 18 im Volltext; neun Arbeiten wurden ausgewertet. Eine formale Bewertung des Verzerrungsrisikos wurde nicht berichtet [s40]. Zu Paracetamol gingen vier Arbeiten ein: eine Zellkulturstudie (verminderte Testosteronsekretion und Prostaglandinproduktion), zwei Mausstudien (verminderte Testosteronsekretion, verkürzter Anogenitalabstand, erhöhter oxidativer Stress, geringere Beweglichkeit und Dichte der Spermien, bei Dosen von 50 bis 300 mg/kg) und eine Studie an 468 Männern (höhere Paracetamol-Konzentration im Urin verbunden mit geringerem Spermienvolumen, geringerer Beweglichkeit, weniger morphologisch normalen Spermien und leicht erhöhter DNA-Fragmentierung). Zu Ibuprofen gingen drei Arbeiten ein (zwei Nagerstudien, eine Studie an Zellen von zwölf Männern mit normaler Spermatogenese), zu Aspirin zwei (Zellversuch an 43 Samenproben, Rattenstudie), zu Dipyron eine Rattenstudie; bei Aspirin und Dipyron fiel in der Rattenstudie der Testosteronspiegel um etwa 60 Prozent [s40]. Die Autoren schließen, dass In-vitro- und In-vivo-Studien Paracetamol und Ibuprofen mit endokrinen und samenbezogenen Veränderungen verbinden, die der männlichen Fruchtbarkeit schaden; Dosen und Zeitpunkte seien aber klinisch zu klären; die Wirkung von Aspirin bleibe unklar, zu Dipyron fehle es an Forschung [s40]. Zur Kritik: Von neun Arbeiten waren acht Tierversuche oder Experimente an Zellen beziehungsweise Samenproben im Reagenzglas, die sich nur eingeschränkt auf den Menschen übertragen lassen; nur die Studie an 468 Männern untersuchte Menschen ohne experimentelle Zufuhr; Effektgrößen mit Konfidenzintervallen werden nicht synthetisiert; die Suche war auf drei Datenbanken und ein Jahrzehnt begrenzt. Die Arbeit liefert damit keine Evidenz für die vorgeburtliche Frage, sondern einen Mechanismushinweis, den auch die Autoren nur als Anlass für klinische Forschung werten [s40]. ### Hormonell wirksame Stoffe #### Bonde und Mitarbeiter 2016: Pränatale und frühe postnatale Exposition gegenüber hormonell wirksamen Chemikalien und männliche Fortpflanzungsstörungen [s133] Dies ist die methodisch umfassendste systematische Übersicht mit Metaanalyse zum Thema dieses Gesamtwerks. Sie prüfte die seit Beginn der 1990er-Jahre diskutierte Hypothese, dass Exposition gegenüber hormonell wirksamen Stoffen in der Gebärmutter oder im Säuglingsalter Kryptorchismus, Hypospadie, niedrige Spermienzahlen und Hodenkrebs verursacht. Das Protokoll wurde vorab bei PROSPERO registriert (12. April 2016, mit Änderungen am 12. Mai 2016), die Durchführung folgte den MOOSE-Leitlinien. In den Änderungen wurde die ursprünglich vorgesehene Auswertung nach östrogener oder antiandrogener Wirkung der Substanzen verworfen, weil sie nicht durchführbar war [s133]. *Einschlusskriterien.* Gesucht wurde in PubMed und Embase nach englischsprachigen Originalarbeiten von 1966 bis 12. April 2016. Als Exposition galten Chemikalien, die die Europäische Kommission als Kategorie-1-Stoffe führt (mindestens eine Studie mit endokriner Wirkung im intakten Organismus; 60 Stoffe aus 29 Stoffgruppen mit hoher Persistenz oder Produktionsmenge), ergänzt um polyfluorierte Verbindungen. Zielgrößen waren Kryptorchismus, Hypospadie, Hodenkrebs jeder Histologie und Spermienkonzentration. Entscheidend war, dass die Exposition durch chemische Messung in Biomaterial dokumentiert war (mütterliches Blut oder Urin, Plazenta, Fettgewebe, Fruchtwasser, Nabelschnurblut, Muttermilch); für Hodenkrebs wurden zusätzlich Serumwerte im Erwachsenenalter als Näherung für die frühe Exposition zugelassen. Studien, die Selbstauskünfte oder Berufsangaben als Expositionsmaß nutzten, blieben außen vor, um Erinnerungsverzerrung zu vermeiden. Berücksichtigt wurden Risikoschätzer (relatives Risiko, OR, Hazard Ratio) für höhere gegenüber niedrigerer Exposition innerhalb der Studie; Studien, die nur Mittelwertunterschiede berichteten, wurden angefragt, aber ohne Reanalyse nicht aufgenommen [s133]. *Studienzahl.* Die Suche ergab 1314 Treffer, 110 Arbeiten wurden im Volltext gelesen. Eingeschlossen wurden 33 Arbeiten zu 28 unabhängigen Studienpopulationen mit 89 berichteten Zusammenhängen (85 Risikoschätzer im Abstract); 21 Arbeiten gingen in die quantitative Analyse ein, wobei 19 Studien (21 Arbeiten) mindestens einen Risikoschätzer lieferten und neun Studien (zwölf Arbeiten) nur Mittelwerte verglichen. Die Fall-Kontroll-Studien umfassten 2446 Fälle (671 Kryptorchismus, 570 Hypospadie, 1205 Hodenkrebs), dazu kamen 324 Männer in Studien zur Samenqualität. Neunzehn Arbeiten waren in den letzten zehn Jahren erschienen, 13 stammten aus den USA oder Skandinavien. Die Vollständigkeit der Berichterstattung (elf Merkmale, hinreichend ab acht) war bei über 65 Prozent der Arbeiten hoch, aber weniger als die Hälfte der Studien galt als frei von erheblichem Verzerrungs- und Störgrößenrisiko, und nur fünf Fall-Kontroll-Studien hatten mehr als 75 Fälle [s133]. *Methodik der Qualitätsbewertung und Synthese.* Das Verzerrungsrisiko wurde anhand von sieben Merkmalen beurteilt (selektive Berichterstattung, Fallzahlbegründung, Selektion durch Ausfälle, Informationsverzerrung beim Ergebnis, Störgrößen, Messung der Störgrößen, Expositionskontrast); als hohes Risiko galt das Vorliegen von mindestens zwei der fünf wichtigsten Quellen. Die Synthese verlief in vier Schritten mit zunehmender Spezifität: alle Stoffe und alle Ergebnisse als eine Einheit (Hypothese 1), spezifische Stoffe und alle Ergebnisse (2), alle Stoffe und spezifische Ergebnisse (3), spezifische Stoffe und spezifische Ergebnisse (4; nur bei vier oder mehr Schätzern). Die Gewichtung erfolgte nach inverser Varianz mit Modell zufälliger Effekte; wo eine Studie mehrere Schätzer lieferte, nutzten die Autoren Bootstrapping mit 500 Wiederholungen, bei dem je Durchgang nur ein Schätzer je Studie einging, und gaben dann kein I² an. Sensitivitätsanalysen betrafen Persistenz der Stoffe, Ausschluss von Hodenkrebsstudien mit Erwachsenenserum, Leave-one-out, Studien mit hoher Berichtsqualität und große Studien (mindestens 75 Fälle). Publikationsverzerrung wurde mit Trichterdiagrammen geprüft [s133]. *Ergebnisse.* Die folgende Tabelle gibt die zusammenfassenden Schätzer wieder (OR, 95-%-KI; Zahl der Studien und der Schätzer): | Auswertung | Studien / Schätzer | OR (95-%-KI) | I² | |---|---|---|---| | Alle Stoffe, alle Ergebnisse | 19 / 70 | 1,11 (0,91 bis 1,35) | nicht angegeben (Bootstrap) | | Alle Stoffe, Kryptorchismus | 6 / 16 | 1,03 (0,72 bis 1,47) | nicht angegeben | | Alle Stoffe, Hypospadie | 7 / 18 | 1,13 (0,86 bis 1,50) | nicht angegeben | | Alle Stoffe, Hodenkrebs | 6 / 36 | 1,20 (0,78 bis 1,89) | nicht angegeben | | Nur Studien mit geringerem Verzerrungsrisiko | 5 / 22 | 1,12 (0,81 bis 1,57) | nicht angegeben | | Nur große Studien (ab 75 Fälle) | 9 / 34 | 1,06 (0,85 bis 1,33) | nicht angegeben | | Ohne Hodenkrebsstudien mit Erwachsenenserum | 13 / 34 | 1,07 (0,87 bis 1,32) | nicht angegeben | | Persistente Stoffe | 17 / 66 | 1,15 (0,92 bis 1,44) | nicht angegeben | | Nicht persistente Stoffe | 3 / 4 | 1,12 (0,71 bis 1,77) | nicht angegeben | | p,p'-DDE, alle Ergebnisse | 13 / 13 | 1,35 (1,04 bis 1,74) | 31,91 % | | p,p'-DDE, Hypospadie | 4 / 4 | 1,38 (0,93 bis 2,04) | 0,00 % | | p,p'-DDE, Hodenkrebs | 6 / 6 | 1,19 (0,60 bis 2,36) | 78,05 % | | p,p'-DDT, alle Ergebnisse | 6 / 6 | 1,07 (0,81 bis 1,42) | 0,00 % | | p,p'-DDT, Hodenkrebs | 4 / 4 | 1,12 (0,82 bis 1,55) | 0,00 % | | PCB, alle Ergebnisse | 9 / 9 | 1,26 (0,82 bis 1,96) | 62,41 % | | PCB, Hypospadie | 4 / 4 | 1,11 (0,61 bis 2,01) | 54,45 % | | HCB, alle Ergebnisse | 7 / 7 | 1,19 (0,87 bis 1,62) | 40,94 % | (Quelle der Tabelle: Tabelle VII in [s133]; I² liegt nur für Analysen ohne Bootstrapping vor, in denen jede Studie einen Schätzer beisteuert.) Zum Einzelergebnis: Der Gesamtschätzer liegt knapp über 1 mit einem Konfidenzintervall, das 1 einschließt. Ein Trichterdiagramm der 70 Schätzer wies auf Publikationsverzerrung hin, da kleine Studien mit großen Standardfehlern bei den erhöhten Schätzern überrepräsentiert schienen; beim Ausschluss von Studien mit weniger als 75 Fällen schwächte sich der Schätzer auf 1,06 ab, und das Trichterdiagramm war dann unauffällig. Beim Hodenkrebs deutete das Trichterdiagramm ebenfalls auf Publikationsverzerrung. Kryptorchismus: sechs Studien mit 16 Schätzern, davon neun über 1 und vier über 2; Hypospadie: neun Fall-Kontroll-Studien, 18 Schätzer, davon elf über 1 und sieben darunter, einer über 2; Hodenkrebs: acht Fall-Kontroll-Studien, 36 Schätzer, davon 26 über 1 und neun über 2. Für Spermienkonzentration lagen keine Risikoschätzer vor [s133]. Die Einzelstudien, die nicht in die Metaanalyse eingingen (weil sie keine Risikoschätzer berichteten), werden von den Autoren qualitativ dargestellt. Für Kryptorchismus ergaben sechs Studien 104 Vergleiche; die Ergebnisse stimmten weitgehend mit der Metaanalyse überein, die Gruppenanalyse der sieben Stoffe mit den höchsten Muttermilchkonzentrationen zeigte höhere Medianwerte bei Fällen, was die Autoren als möglichen Zufallsbefund werten, weil die Gesamtanalyse aller Stoffe unauffällig war. Bromierte Flammschutzmittel in Muttermilch waren bei Fällen erhöht, nicht aber in der Plazenta, die als genauestes Expositionsmaß gilt. Für Hypospadie fanden zwei Studien mit höherem Verzerrungsrisiko erhöhte Konzentrationen bei Fällen. Für die Samenqualität gab es nur drei Studien (vier Arbeiten), die so heterogen waren, dass eine Metaanalyse nicht sinnvoll war: In Seveso war die mittlere Spermienzahl der 39 exponierten Söhne fast halbiert, besonders bei den gestillten, aber bei nur 39 Exponierten, überlappenden Expositionsbereichen und Kontrollen aus einer Gelegenheitsstichprobe [s133, s176]; in der dänischen Kohorte (19 bis 21 Jahre alte Söhne) war PFOA, nicht aber PFOS, mit niedrigerer Konzentration verbunden (p für Trend = 0,01), während PCB und DDE nicht mit der Spermienzahl zusammenhingen [s133, s164, s156]; die schwedische Querschnittsstudie fand für sechs Phthalatmetabolite keinen Zusammenhang [s133, s141]. *Kritik und Aussagekraft.* Die Autoren halten die Messung von Chemikalien in Biomaterial für den Goldstandard, räumen aber ein, dass die meisten Proben spät in der Schwangerschaft, bei der Geburt oder beim Stillen entnommen wurden und nicht im Zeitfenster der Hodendifferenzierung, das sie aus Rattendaten in der Schwangerschaftswoche 8 bis 14 vermuten. Für langlebige Stoffe sei die Näherung vertretbar, für rasch abgebaute Stoffe wie Phthalate und Bisphenol A (Intraklassen-Variation vieler Phthalatmetabolite zwischen 20 und 40 Prozent) führe die Fehlklassifikation eher zur Verzerrung Richtung Null. Weitere Einschränkungen: Stoffe, Ergebnisse und Populationen unterscheiden sich so stark, dass die Grundannahmen einer Metaanalyse verletzt sind; die zusammengefassten Schätzer seien daher keine quantitativ verlässlichen Maße für einzelne Zusammenhänge, sondern nur eine Übersicht über die begrenzte Evidenz. Zu Cocktail-Effekten merken sie an, dass persistente Schadstoffe hoch korreliert sind und eine Leitsubstanz (zum Beispiel PCB-153) in der Praxis ein Gemisch abbildet; nichtmonotone Dosis-Wirkungs-Beziehungen zeigten sich in den großen Studien mit breitem Expositionsbereich nicht. Nur wenige Studien korrigierten für die Gewichtszunahme in der Schwangerschaft, was bei persistenten Stoffen durch Verdünnung falsch positive Zusammenhänge erzeugen kann. Die Annahme eines gemeinsamen Ursprungs der Störungen (testikuläres Dysgenesie-Syndrom) sei eine Voraussetzung für Signifikanz in den Analysen 1 und 2; weil die Pathogenese der Zustände heterogen sei, passe möglicherweise nur ein kleiner Teil in dieses Konzept [s133]. Das Fazit der Autoren lautet: Die epidemiologische Evidenz sei mit einem kleinen erhöhten Risiko für männliche Fortpflanzungsstörungen nach pränataler und postnataler Exposition gegenüber einigen persistenten Chemikalien vereinbar, aber begrenzt; eine Publikationsverzerrung sei nicht belegt, Expositions-Wirkungs-Beziehungen seien nicht erkennbar, und es fehlten Daten zu rasch abgebauten Stoffen und zu verzögerten Wirkungen auf Samenqualität und Hodenkrebs. Die verbreitete Sicht, ubiquitäre hormonell wirksame Chemikalien spielten eine erhebliche Rolle bei diesen Störungen, werde „zu einem gewissen Grad“ in Frage gestellt; Schätzungen der Krankheitslast (genannt wird eine Kostenschätzung von Trasande 2016) erschienen für männliche Fortpflanzungsstörungen „höchst spekulativ“ [s133]. Für das Thema dieses Werks ist die Arbeit damit ein Beleg für Zurückhaltung: Sie zeigt keine belastbare Wirkung hormonell wirksamer Stoffe auf Kryptorchismus, Hypospadie oder Hodenkrebs insgesamt und enthält zur Samenqualität nur drei Einzelstudien ohne Pooling. #### Dorman und Mitarbeiter 2018: DEHP in utero und Anogenitalabstand bei Jungen [s120] Die Quellenliste führt diese Arbeit unter Schantz und Waters; die Autorenliste in Europa PMC beginnt mit Dorman. Es handelt sich um parallele systematische Übersichten und Metaanalysen zu menschlichen und tierischen Daten, die klären sollten, ob pränatale Exposition gegenüber Diethylhexylphthalat (DEHP) den Anogenitalabstand (AGD) bei Männchen verkürzt. Der AGD ist ein Maß der fetalen Androgenwirkung. Gesucht wurde am 15. August 2016 in PubMed, Embase und Toxline. Einschlusskriterien (nach PECO-Schema): männliche Menschen, Exposition in utero gegenüber DEHP mit Biomonitoring, Ergebnis AGD. Die Qualität wurde mit dem OHAT-Instrument bewertet (bis zu neun Fragen je Studientyp), die Sicherheit der Evidenz mit dem an OHAT angepassten GRADE-System; die Evidenzströme wurden zu einem Gefährdungsurteil integriert [s120]. Gefunden wurden sechs Humanstudien und 19 Tierstudien. Die Metaanalyse der fünf prospektiven Kohortenstudien (die sechste lieferte nur einen AGD-Index) ergab, dass eine höhere DEHP-Metabolitenkonzentration im Urin der Mutter mit einem kürzeren AGD bei Jungen verbunden war: −4,07 % (95-%-KI −6,49 bis −1,66; p = 0,0009) je Anstieg um eine log10-Einheit. Die Heterogenität war nach der abgerufenen Seite nicht nachweisbar (I² = 0 %); bei Weglassen je einer Studie lagen die Schätzer zwischen −4,35 und −3,59, und 11 von 42 alternativen Analysen waren nicht signifikant (Spanne −4,78 bis −1,51). Die fünf Kohorten stammten laut Seite aus den USA (106 und 366 Teilnehmer), Mexiko (73), Schweden (196) und Dänemark (245) [s120]. Bei den Tieren fand die Metaanalyse von 13 der 16 Rattenstudien eine Verkürzung des AGD (−3,96; −5,07 bis −2,85) mit linearen Dosistrends (log10-Dosis −1,97; −2,98 bis −0,96; Dosis −1,55; −1,86 bis −1,24). Die Benchmark-Dosis für eine fünfprozentige Abnahme (BMD5) betrug im linear-quadratischen Modell 270 mg/kg/Tag (180 bis 420; I² = 23 %), bei Sprague-Dawley-Ratten 290 (170 bis über 1000), bei Wistar-Ratten 150 mg/kg/Tag (100 bis 280). Bei Mäusen zeigte sich kein signifikanter Gesamteffekt, aber lineare Dosistrends (BMD5 110 mg/kg/Tag; 90 bis 150) [s120]. Die Autoren werten dies als „mäßige“ Evidenz beim Menschen und „hohe“ Evidenz im Tierversuch und folgern, DEHP sei auf der Grundlage der AGD-Effekte als Fortpflanzungsgefährdung für den Menschen anzunehmen [s120]. Als Grenzen nennen die Autoren: Die fetale DEHP-Konzentration sei beim Menschen nie gemessen worden; geschätzte Tagesaufnahmen von Erwachsenen lägen mehrere tausendfach unter der aus Nagern berechneten Benchmark-Dosis; Xenotransplantate zeigten, dass menschliche Hoden weniger empfindlich auf Phthalate reagierten als der Rattenhoden; Mausdaten seien mit Rattendaten nicht konsistent; der quantitative Zusammenhang zwischen verkürztem AGD und späteren Erkrankungen sei unklar; und Menschen seien mehreren antiandrogenen Phthalaten gleichzeitig ausgesetzt [s120]. Für die Samenqualität ist die Arbeit nicht aussagekräftig, weil der AGD nur ein Ersatzmarker ist und die Autoren den Zusammenhang zu späteren Erkrankungen selbst als unklar bezeichnen [s120]. #### Storgaard, Bonde und Olsen 2006: Östrogenindikatoren in der Schwangerschaft und männliche Fortpflanzungsstörungen [s198] Die systematische Übersicht (kein Pooling im Abstract erwähnt) prüfte die Östrogenhypothese: ob vorgeburtliche Östrogenexposition Spermiendichte senkt und Hypospadie, Kryptorchismus und Hodenkrebs verursacht. Als Indikatoren fetaler Östrogenexposition zählten direkte Messungen, dokumentierte Einnahme von Hormonen (Diethylstilbestrol, orale Kontrazeptiva, Östrogene), Schwangerschaftszustände mit bekanntem abweichendem Östrogenspiegel wie Zwillingsschwangerschaften und einige Umweltexpositionen. Von 425 Arbeiten wurden 81 mit geeigneten Informationen ausgewertet. Die Autoren schließen, mit der möglichen Ausnahme des Hodenkrebses gebe es keine starke epidemiologische Evidenz, dass pränatale Östrogenexposition die Entwicklung der männlichen Fortpflanzungsorgane stört [s198]. Effektgrößen enthält das Abstract nicht. Die Arbeit ist wegen ihres Alters (Suche vor 2006) und ihres Fokus auf Östrogenindikatoren nur ein Hintergrund; sie wurde von Bonde 2016 als eine von drei früheren Übersichten angeführt, die die Östrogenhypothese nicht stützten, außer für Hodenkrebs [s133, s198]. #### Kortenkamp und Mitarbeiter 2022: Gemischte Exposition als Treiber sinkender Samenqualität [s77] Diese Arbeit ist keine Metaanalyse und keine systematische Übersicht, sondern eine Risikobewertung mit dem Hazard-Index-Ansatz auf Basis europäischer Biomonitoringdaten. Sie wird hier erwähnt, weil sie als Gemischbetrachtung die Lücke der einstoffbezogenen Metaanalysen adressiert. Einbezogen wurden Chemikalien, die nach pränataler Exposition die Samenqualität beeinflussen können (Androgenrezeptor-Antagonisten, Störer der Prostaglandinsignale, Hemmer der Testosteronsynthese und Steroidogenese-Enzyme, Aktivatoren des Arylhydrocarbon-Rezeptors). Für 29 Chemikalien wurden Risikoquotienten aus europäischen Expositionen und Referenzdosen für Verminderungen der Samenqualität aufsummiert; für neun Stoffe (Bisphenole A, F, S, die Phthalate DEHP, DnBP, BBzP, DiNP, n-Butylparaben und Paracetamol) lagen Biomonitoringstudien vor, in denen sie bei denselben Personen gemessen wurden, sodass personenbezogene Indizes berechnet werden konnten [s77]. Stark exponierte Personen überschritten den Indexwert 1 für die neun Stoffe um mehr als das Hundertfache, der Median um das 17-Fache. Die übrigen 20 Stoffe bei medianer Hintergrundbelastung trugen einen Hazard Index von 1,39 bei. Bisphenol A leistete den größten Beitrag, gefolgt von polychlorierten Dioxinen, Bisphenol S und F und DEHP; das Entfernen von Bisphenol A allein ließe die Gemischrisiken unvertretbar hoch, und Paracetamol sei bei Anwendern ein Treiber [s77]. Die Autoren folgern, tolerable Expositionen würden um ein großes Maß überschritten. Zur Einordnung: Das Ergebnis hängt von den gewählten Referenzdosen ab, die zum Teil aus Tierversuchen stammen, und beschreibt ein Rechenmodell, keine beobachteten Effekte beim Menschen. Auf Messungen der Samenqualität stützt sich die Arbeit nicht; der Hazard-Index-Ansatz summiert Risikoquotienten und unterstellt damit eine additive Wirkung der Stoffe; das ist eine Modellannahme, deren Gültigkeit für die Samenqualität beim Menschen nach Einschätzung des Verfassers nicht belegt ist [s77]. ### Mütterliches Übergewicht Für mütterliches Übergewicht liegt keine Metaanalyse mit dem Endpunkt Spermienqualität der Söhne vor. Es gibt drei Arbeiten, die an diesen Endpunkt angrenzen. **Zhang 2015 (Kryptorchismus).** Wie oben ausgeführt, fand die Metaanalyse für ein Körpergewicht vor der Schwangerschaft über BMI 25 kg/m² keinen Zusammenhang mit Kryptorchismus (OR 1,02; 0,95 bis 1,09; I² = 0 %; sieben Studien, 4397 Fälle), weder für Übergewicht (1,03; 0,93 bis 1,13) noch für Adipositas (1,00; 0,90 bis 1,12), und keine Dosis-Wirkung (RR 1,00; 0,99 bis 1,02 je 5 kg/m²) [s147]. **Cinzori und Strakovsky 2022 (erzählende Übersicht).** Die Mini-Übersicht bewertet die menschliche epidemiologische Evidenz zu mütterlichem Übergewicht und Fortpflanzungsgesundheit der Nachkommen. Gesucht wurde in PubMed mit Kombinationen von Begriffen wie „maternal obesity“, „fetal reproductive programming“, „gonadal development“, „precocious puberty“, „age at menarche“, „cancer“ und „infertility“; eingeschlossen wurden Studien zu Übergewicht (klinischer Grenzwert oder kontinuierlicher BMI) und fortpflanzungsbezogenen Zielgrößen der Nachkommen. Es gibt keine Metaanalyse, kein Protokoll und keine formale Qualitätsbewertung; die Auswahl ist narrativ [s72]. Berichtet werden unter anderem: Söhne von Frauen mit Übergewicht oder Adipositas hatten höhere Chancen auf Hypospadie (OR 1,25; 1,01 bis 1,54 beziehungsweise OR 1,33; 1,03 bis 1,72); eine schwedische registerbasierte Studie mit 1 055 705 männlichen Einlingen der Jahre 1992 bis 2012 fand einen positiven Zusammenhang mit Kryptorchismus und Hypospadie; eine Studie an 597 chinesischen Säuglingen fand keinen Zusammenhang zwischen BMI und AGD. Bei der Pubertät: Söhne von Frauen mit Adipositas zeigten Achselbehaarung, Akne und Stimmbruch um 4,4 (6,1 bis 2,7), 2,5 (4,0 bis 0,9) und 2,2 (3,8 bis 0,6) Monate früher, in einer dänischen Kohorte mit 2552 Söhnen begann das regelmäßige Rasieren um 0,69 Jahre früher (1,17 bis 0,21). Für die Fruchtbarkeit der Söhne wird eine Studie genannt, in der Söhne von Frauen mit Übergewicht höhere Chancen auf Infertilität hatten (OR 1,4; 1,0 bis 1,9), nicht aber Töchter (OR 0,9; 0,7 bis 1,2). Die Autoren betonen, dass fast keine humanepidemiologischen Studien die langfristigen Folgen für die Fruchtbarkeit der Nachkommen untersucht haben und dass die Belege überwiegend aus Nagerversuchen stammen (bei Rattenjungen adipöser Mütter geringere Spermienkonzentration, Vitalität und Beweglichkeit, mehr Anomalien) [s72]. Die in der Übersicht zitierte Infertilitätsstudie ist ein Einzelbefund mit einem Konfidenzintervall, dessen untere Grenze bei 1,0 liegt. **Al-Omari und Mitarbeiter 2025 (Kaiserschnitt).** Diese systematische Übersicht mit Metaanalyse betrifft nicht die Fortpflanzungsgesundheit der Söhne, sondern den Zusammenhang zwischen mütterlichem Übergewicht und Kaiserschnittentbindung im Nahen Osten und Nordafrika. Sie ist für dieses Werk relevant, weil Geburt per Kaiserschnitt in der FEPOS-Kohorte selbst auf einen Zusammenhang mit der Samenqualität untersucht wurde [s44] und weil sie mütterliches Übergewicht als Ausgangsfaktor beschreibt. Methodik: PROSPERO-Registrierung (8. Juni 2024), PRISMA 2020, sechs Datenbanken (PubMed, Scopus, Embase, CINAHL, Web of Science, Cochrane), Studien von Januar 2000 bis Januar 2023 mit Aktualisierung am 14. November 2024, Modelle mit zufälligen Effekten, Qualitätsbewertung nach der NIH-Checkliste mit drei Zusatzpunkten (15 Punkte, hohe Qualität ab 12). Von 17 668 Treffern blieben nach Entfernung von 6235 Dubletten 11 433 Titel, 155 Volltexte und 45 Studien aus 12 Ländern mit 97 518 Frauen; 22 132 Kaiserschnitte wurden in 42 Studien erfasst, 59 360 Frauen (61,2 Prozent) waren übergewichtig oder adipös [s22]. Ergebnisse: Gegenüber Frauen mit normalem BMI hatten Frauen mit Übergewicht und Adipositas, gepoolt über adjustierte Schätzer, eine um das 1,35-Fache (aOR 1,35; 1,24 bis 1,49) beziehungsweise 1,77-Fache (aOR 1,77; 1,49 bis 2,11) erhöhte Wahrscheinlichkeit eines Kaiserschnitts, bei Übergewicht und Adipositas zusammen 1,61 (1,37 bis 1,90). Rohe gepoolte Schätzer lagen bei OR 1,46 (1,19 bis 1,78) für Übergewicht und 2,20 (1,74 bis 2,79) für Adipositas; die Wahrscheinlichkeit stieg mit der Adipositasklasse (78 Prozent bei Klasse I, 121 Prozent bei Klasse II, 161 Prozent bei Klasse III). Übergewicht erhöhte das Risiko eines Notkaiserschnitts (aOR 1,34; 1,02 bis 1,76). Der zurechenbare Anteil (ARF) betrug 25,9 Prozent bei Übergewicht und 43,5 Prozent bei Adipositas; die höchsten Populationsanteile (PARF) betrugen für Übergewicht in Syrien 15,9 Prozent, für Adipositas in Saudi-Arabien 35,4 Prozent. Die mittlere Qualitätsbewertung betrug 12 von 15 Punkten (Spanne 9 bis 14; 31 Studien hoch, 14 mittel). Die Heterogenität war erheblich (in den Untergruppen I² bis über 90 Prozent), und der Egger-Test (p < 0,001) sprach für Publikationsverzerrung und Effekte kleiner Studien; die Autoren betonen, dass dies die Schätzer aufblähen kann. Weitere Kritikpunkte der Autoren: uneinheitliche BMI-Definitionen und Messzeitpunkte, unterschiedliche Adjustierung, fehlende Daten aus mehreren Ländern der Region [s22]. Für die Spermienqualität der Söhne liefert die Arbeit keine Aussage; die Verbindung ist eine Möglichkeit der Ursachenkette, die nur auf der Seite der Geburtsart durch Einzelstudien beleuchtet wird. ### Väterliche Exposition vor der Zeugung #### Liu und Mitarbeiter 2022: Metaanalyse und Rattenmodell zur väterlichen Nikotin-, Ethanol- und Koffeinexposition [s78] Die Arbeit verbindet eine kleine Metaanalyse am Menschen mit einem Tierversuch und wird deshalb bei den Metaanalysen aufgeführt; ihr Schwerpunkt liegt im Rattenmodell. Die Metaanalyse fragte, ob väterliche Exposition gegenüber Nikotin, Ethanol oder Koffein mit ungünstigen Schwangerschaftsausgängen (Totgeburt, Fehlgeburt, Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht, intrauterine Wachstumsverzögerung) verbunden ist. Gesucht wurde in MEDLINE und Embase ohne Sprachbeschränkung; es wurden 764 Artikel gefunden, sechs Mitglieder des Teams sichteten und extrahierten unabhängig, und elf Studien gingen in die Metaanalyse ein. Das Ergebnis (Modell zufälliger Effekte): aggregierte OR 1,15 (95-%-KI 1,06 bis 1,24; p ≤ 0,01) für ungünstige Schwangerschaftsausgänge bei väterlicher Exposition gegenüber Nikotin, Ethanol und Koffein [s78]. Kritisch ist festzuhalten: Das Abstract und der Ergebnistext berichten die Metaanalyse nur knapp; I², Qualitätsbewertung der Studien und Einzelschätzer werden im Text nicht dargestellt (die Arbeit verweist auf eine Abbildung). Die Datumsangaben der Suche sind widersprüchlich (im Ergebnisteil 11. Juli 2021, im Methodenteil 11. Dezember 2020). Die drei Substanzen wurden zu einem Expositionsmaß zusammengefasst, und die Endpunkte (von Fehlgeburt bis Wachstumsverzögerung) sind heterogen; ob die Studien Mehrfachexposition oder einzelne Stoffe betrafen, ist nicht angegeben. Die Ergebnisse betreffen nicht die Spermienqualität der Söhne, sondern Schwangerschaftsausgänge, und sie sagen nichts darüber, ob der Vater oder konfundierende Faktoren (etwa mütterliches Rauchen) die Ursache sind. Das Rattenmodell (Wistar-Ratten, Nikotin 0,1 mg/kg/Tag, Ethanol 0,5 g/kg/Tag, Koffein 7,5 mg/kg/Tag über acht Wochen; zwölf Kontroll- und zehn Versuchsföten) fand eine erhöhte Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse, eine verminderte Spermienqualität des Vaters und ungünstige Schwangerschaftsausgänge, und die Autoren sehen in der Verminderung der Aktivität der Glukokortikoid-IGF1-Achse den möglichen Hauptmechanismus [s78]. Wegen der kleinen Tierzahlen und der Übertragung von Rattendosen auf den Menschen ist der Mechanismus nur als Hypothese zu verstehen. ### Zeitliche Trends der Spermienzahl als Kontext #### Levine und Mitarbeiter 2023: Metaregression der Spermienzahl, 1973 bis 2018 [s63] Diese Arbeit untersucht keine Exposition und keine Kausalität, sondern die zeitliche Entwicklung der Spermienzahl. Sie wird hier aufgenommen, weil die Frage nach pränatalen Einflüssen häufig von dem beobachteten Rückgang der Spermienkonzentration motiviert wird und die Metaregression das am meisten zitierte Maß dafür ist. Die Autoren setzten ihre frühere Metaanalyse fort, die Männer aus Nordamerika, Europa und Australien (NEA) bis 2013 betrachtete und für Südamerika, Asien und Afrika (SAA) zu wenige Daten hatte. Sie suchten in PubMed/MEDLINE und Embase nach Studien zu Spermienkonzentration (SC) und Gesamtspermienzahl (TSC), die 2014 bis 2019 erschienen waren (Suche am 15. Mai 2020). Von 2936 Abstracts und 868 Volltexten erfüllten 38 Studien mit 44 Schätzungen die Kriterien; zusammen mit der früheren Analyse ergaben sich 223 Studien mit 288 Schätzungen auf der Grundlage von Samenproben aus den Jahren 1973 bis 2018 von 57 168 Männern aus sechs Kontinenten und 53 Ländern. Die Einteilung erfolgte nach Fruchtbarkeitsstatus (nicht nach Fruchtbarkeit ausgewählt gegenüber fertil) und Kontinentgruppe. Ausgeschlossen waren Studien mit Auswahl nach Infertilität, nach Spermienparametern oder mit Genitalanomalien, Erkrankungen oder Medikamenten, sowie Studien mit anderen Zählmethoden als dem Hämozytometer und weniger als zehn Männern [s63]. Modelle: einfache lineare Regression mit Gewichtung nach Stichprobengröße und gewichtete Metaregression, adjustiert für Fruchtbarkeitsgruppe, Alter, Abstinenzzeit, Angabe der Entnahme- und Zählmethode, Zahl der Proben je Mann und Ausschlusskriterien; zusätzlich Analysen für die Zeit nach 2000. Acht Arten von Sensitivitätsanalysen prüften unter anderem Nichtlinearität, den Wegfall einzelner Kovariaten, den Wegfall einzelner Kontinente, ein Kovariat für hohen Raucheranteil (über 30 Prozent) und den Ausschluss großer Studien [s63]. Ergebnisse für die Spermienkonzentration: einfaches lineares Modell −0,87 Mio./ml/Jahr (−0,89 bis −0,86; p < 0,001); adjustiertes Modell für alle Männer −0,59 (−0,90 bis −0,27); nicht nach Fruchtbarkeit ausgewählte Männer −1,17 (−1,66 bis −0,68), entsprechend einem Rückgang um 51,6 Prozent von 1973 bis 2018; fertile Männer −0,11 (−0,54 bis 0,32; p = 0,615). Mit Wechselwirkungstermen (Zeit × Fruchtbarkeitsgruppe p = 0,012; Zeit × Kontinentgruppe p = 0,058) sanken die Werte bei nicht ausgewählten Männern aus NEA um −1,27 (−1,78 bis −0,77), bei nicht ausgewählten Männern aus SAA um −0,65 (−1,29 bis −0,01; p = 0,045) und bei fertilen Männern aus NEA um −0,50 (−1,00 bis −0,01; p = 0,046). Für die Zeit nach 2000 betrug die Steigung bei nicht ausgewählten Männern −1,73 (−3,23 bis −0,24; p = 0,024), und der prozentuale Rückgang je Jahr verdoppelte sich von 1,16 Prozent (nach 1972) auf 2,64 Prozent (nach 2000). Für die Gesamtspermienzahl betrug der Rückgang bei nicht ausgewählten Männern 62,3 Prozent (−4,70 Mio./Jahr; −6,56 bis −2,83); fertile Männer −0,24 (−1,99 bis 1,52); NEA −5,05 (−7,31 bis −2,79) und SAA −3,79 (−7,58 bis −0,01); nach 2000 bei nicht ausgewählten Männern −5,26 (−10,72 bis 0,19; p = 0,058), also nicht signifikant. Das Ejakulatvolumen änderte sich nicht (0,0002 ml pro Jahr; −0,0001 bis 0,0005). Quadratische und kubische Zeitterme verbesserten das Modell nicht; das Kovariat für hohen Raucheranteil änderte die Steigung kaum (−1,20; −1,70 bis −0,71); ohne große Studien lag sie bei −1,04 (−1,55 bis −0,53) [s63]. Kritik, soweit von den Autoren selbst benannt: Es wurden nur Konzentration und Gesamtzahl untersucht, nicht Beweglichkeit und Morphologie, deren Bewertung sich über die Zeit stark geändert hat; nur etwa die Hälfte der Schätzungen (146 von 288) bezog sich auf Studien mit ausdrücklich genanntem Hämozytometer; es wurden nur englischsprachige Arbeiten aufgenommen (von 2936 Treffern 49 wegen der Sprache ausgeschlossen); die Gruppe der fertilen Männer ist problematisch (Männer mit niedrigerer Samenqualität sind unterrepräsentiert; nur 27,4 Prozent der 135 Studien dieser Gruppe schlossen Schwangerschaften nach künstlicher Befruchtung ausdrücklich aus); für feinere geografische Auswertungen reichte die Teststärke nicht; eine vollständige Beseitigung von Selektionsverzerrung ist unmöglich, da Proben nicht zufällig gewonnen werden können [s63]. Die Autoren wenden gegen die Kritik einer bloßen „Variabilität“ ein, der fortgesetzte Rückgang spreche dagegen, und betonen, die Spermienzahl sei ein unvollkommener Fruchtbarkeitsmarker, dessen Beziehung zur Zeit bis zur Schwangerschaft nichtlinear sei (oberhalb von 40 bis 50 Mio./ml keine zwingend höhere Konzeptionswahrscheinlichkeit) [s63]. Als kritische Einordnung des Verfassers gilt: Die Metaregression ist ökologisch, vergleicht unterschiedliche Studien aus unterschiedlichen Jahren und kann einen Rückgang nicht auf pränatale Faktoren zurückführen; die Kopenhagener Serie von 6386 Männern über 21 Jahre fand dagegen keinen anhaltenden zeitlichen Trend [s119]. ### Umbrella-Review #### Wang und Mitarbeiter 2026: Risikofaktoren für männliche Infertilität und Samenparameter [s20] Der Umbrella-Review fasst vorhandene Metaanalysen zusammen und wurde ausdrücklich für Einflüsse im Erwachsenenalter konzipiert; der Bezug zur pränatalen Fragestellung ist indirekt. Er folgte PRISMA und durchsuchte Web of Science, MEDLINE und Embase von Januar 2000 bis Februar 2025 nach Metaanalysen, die männliche Infertilität und Samenparameter (Volumen, Konzentration, Gesamtzahl, Morphologie, Beweglichkeit, progressive Beweglichkeit) als Hauptzielgrößen hatten; Originalstudien, Editorials, Kongressabstracts und systematische Übersichten ohne Metaanalyse wurden ausgeschlossen. Aus 5134 Treffern plus 17 Zusatzfunden wurden 112 Volltexte geprüft und 43 Metaanalysen mit 67 Risikofaktoren aufgenommen, eingeteilt in Lebensstil, chemische Stoffe, Infektionen und Erkrankungen. Bei mehreren Metaanalysen zum gleichen Thema wurde die jüngste oder, bei Veröffentlichung innerhalb von zwei Jahren, die mit dem höchsten AMSTAR-Wert gewählt; es wurde nicht gepoolt. Qualität und Evidenzgrad wurden mit AMSTAR und GRADE beurteilt [s20]. Von den 249 bewerteten Effektgrößen erhielten 136 (54,6 Prozent) die Stufe „sehr niedrig“, 59 (23,7 Prozent) „niedrig“ und 54 (21,7 Prozent) „moderat“; keine wurde als „hoch“ eingestuft. Die mittlere AMSTAR-Bewertung betrug 7,7 (Spanne 5 bis 10). Eine Prüfung auf Publikationsverzerrung wurde nur für 28 von 67 Faktoren (41,8 Prozent) mit Egger- oder Begg-Test berichtet. 31 Effekte zeigten erhebliche (I² 50 bis 75 Prozent) und 108 sehr hohe Heterogenität (I² über 75 Prozent) [s20]. Für die hier behandelte Frage sind folgende Befunde der Umbrella-Übersicht relevant: Beeinträchtigtes intrauterines Wachstum (klein für das Gestationsalter, niedriges und sehr niedriges Geburtsgewicht) wurde als Risikofaktor männlicher Infertilität geführt; im Text lauten die Zahlen OR 1,10 (1,07 bis 1,12), 1,16 (1,05 bis 1,27) und 1,75 (1,23 bis 2,49), in der Tabelle dagegen 0,91 (0,89 bis 0,93), 0,86 (0,78 bis 0,94) und 0,57 (0,40 bis 0,81). Die Tabellenwerte sind nach Rechnung des Verfassers die Kehrwerte der Textwerte (die Arbeit erklärt dies nicht), sodass die Lesart im Text, ein niedrigeres Geburtsgewicht erhöhe das Risiko, die plausible ist [s20]. Übergewicht (Adipositas) war mit geringerem Volumen (SMD −0,22; −0,22 bis −0,15), geringerer Konzentration und Zahl (je SMD −0,33; −0,44 bis −0,21), Morphologie (−0,16; −0,25 bis −0,06), Beweglichkeit (−0,22; −0,36 bis −0,07) und progressiver Beweglichkeit (−0,24; −0,36 bis −0,13) verbunden; bariatrische Chirurgie verbesserte die Samenqualität nicht. Rauchen war mit geringerer Spermienzahl (MD −8,92 × 10⁶/ml; −12,40 bis −5,44), Beweglichkeit (−3,48 %; −5,53 bis −1,44) und Morphologie (−1,37 %) verbunden. Alkoholabstinenz oder geringer Alkoholkonsum ging mit höherem Volumen (MD 0,25 ml; 0,07 bis 0,42) und besserer Morphologie (1,87 %; 0,86 bis 2,88) einher. Bisphenol A im Urin war mit geringerer Beweglichkeit verbunden (β −0,82; −1,51 bis −0,12), Triclosan mit geringerer Konzentration (SMD −0,42; −0,75 bis −0,10) und Beweglichkeit (−1,30; −2,26 bis −0,34), nach der Geburt erworbene Exposition gegenüber hormonell wirksamen Stoffen mit geringerer Beweglichkeit (SMD −0,45; −0,77 bis −0,13) und weniger normalen Spermien (−0,50; −0,85 bis −0,14). Für perfluorierte Verbindungen fanden sich widersprüchliche Befunde: PFNA war in Studien mit mehr als 200 Teilnehmern mit geringerer Morphologie (β −0,14; −0,26 bis −0,01) und progressiver Beweglichkeit (β −1,31; −2,35 bis −0,26) verbunden, PFOA in asiatischen Studien dagegen mit höherer Konzentration (β 0,15; 0,06 bis 0,25) und Gesamtzahl (β 0,23; 0,08 bis 0,38), PFOS in großen Studien mit höherer Spermienzahl (β 0,06; 0,01 bis 0,11) [s20]. Die Autoren verweisen darauf, dass einige der zugrunde liegenden Studien keine Kausalität belegen, und fordern prospektive Kohorten mit standardisierter Expositionserfassung; die beobachteten Zusammenhänge belegten keine direkten Wege zur klinischen Infertilität. Als Grenzen nennen sie Publikationsverzerrung, Unterschiede in der Samenanalyse (nicht überall dieselbe WHO-Ausgabe) und erhebliche klinische Heterogenität [s20]. Im Abschnitt zu den Effekten steht außerdem der Satz, Expositionen gegenüber Schadstoffen hätten Abnahmen verursacht (mit „alle P > 0,05“), was dem Rest des Textes widerspricht und vermutlich ein Tippfehler ist. Im Ergebnistext findet sich kein Befund zu mütterlichem Rauchen, mütterlichen Alkohol- oder Koffeinkonsum, Paracetamol oder DES in der Schwangerschaft, und die ausgewerteten Quellen betreffen überwiegend direkt exponierte Erwachsene [s20]. Die Arbeit zeigt vor allem, wie schwach die Evidenzbasis auch der etablierten Faktoren nach GRADE ist. ### Diethylstilbestrol: Cochrane-Übersicht der Behandlungsstudien #### Bamigboye und Morris 2003 [s202] Die Cochrane-Übersicht bewertet nicht die Folgen für die Söhne als Hauptziel, sondern den Nutzen einer Östrogengabe (überwiegend Diethylstilbestrol, DES) zur Verhinderung von Fehlgeburten, enthält aber Daten zur Nachbeobachtung der exponierten Kinder und bündelt die Evidenz aus randomisierten und quasi-randomisierten Studien zu DES. Die Suche erfolgte im November 2002 im Register der Cochrane Pregnancy and Childbirth Group; eingeschlossen wurden randomisierte und quasi-randomisierte Studien, die Auswertung erfolgte mit RevMan. Nach der abgerufenen PMC-Seite gingen sieben Studien ein (Dieckmann 1953 mit 1646, Ferguson 1953 mit 393, Swyer 1954 mit 460, die MRC-Studie mit 147 diabetischen Schwangeren, Robinson 1952 mit 93, Crowder 1950 mit 100 und die unveröffentlichte Studie Bender 1988 mit 58 Frauen), die Dosen reichten von 5 mg bis 200 mg pro Tag je nach Studie und Schwangerschaftsalter [s202]. Ergebnisse zu den Nachkommen: Hodenbezogene Auffälligkeit bei männlichen Nachkommen RR 2,32 (1,71 bis 3,13; zwei Studien, 879 Teilnehmer); primäre Infertilität bei weiblichen Nachkommen RR 2,34 (1,55 bis 3,55; eine Studie, 796); Adenose der Vagina oder Zervix und Uteruspolypen RR 18,17 (7,65 bis 43,16; 365); Krebs des Genitaltrakts bei Töchtern RR 1,50 (0,65 bis 3,44) und andere Krebserkrankungen RR 1,35 (0,90 bis 2,04), beide nicht signifikant (1361 Teilnehmer). Ergebnisse zur Schwangerschaft: Fehlgeburt RR 1,37 (1,08 bis 1,74; fünf Studien, 2379); Frühgeburt unter 38 Wochen RR 1,61 (1,28 bis 2,02; drei Studien, 2173); Geburtsgewicht unter 2500 g RR 1,48 (1,09 bis 2,00; zwei Studien, 1966); Totgeburt RR 0,97 (0,52 bis 1,80); neonataler Tod RR 1,62 (0,86 bis 3,07); Präeklampsie RR 1,07 (0,80 bis 1,45) [s202]. Die Autoren schließen, DES habe keinen Nutzen bei der Fehlgeburtsprophylaxe gehabt, und kurz- und langfristige Folgen bei exponierten Nachkommen belegten den Schaden [s202]. Die Qualität der Studien wird als eingeschränkt beschrieben: Die Studien stammen aus den 1950er-Jahren, die Zuteilungsverdeckung war nur bei zwei von sieben Studien adäquat, bei vier inadäquat, und der Verlust der Nachbeobachtung war groß. Die Zahlen zur Nachbeobachtung stützen sich auf nur wenige Studien (die Zahl der Teilnehmer mit Hodenbefunden beträgt 879), und der Begriff „hodenbezogene Auffälligkeit“ ist im Abstract nicht näher definiert [s202]. Aussagen zur Spermienqualität der Söhne enthält die Übersicht nicht; zur dritten Generation liegen keine Daten vor. Ergänzend sei erwähnt: Die Studien zur Fruchtbarkeit der DES-Söhne und zur dritten Generation werden in den Kapiteln zu DES besprochen. ### Zusammenschau: Was die Metaanalysen für die einzelnen Expositionen zeigen Die folgende Matrix ordnet die behandelten Arbeiten den im Gesamtwerk untersuchten Expositionen zu und nennt, welcher Endpunkt tatsächlich gepoolt oder systematisch bewertet wurde und welche Sicherheit die Autoren selbst angeben. Wo „keine“ steht, hat die Recherche keine Metaanalyse oder systematische Übersicht zu diesem Endpunkt gefunden. | Exposition | Endpunkt | Ergebnis (95-%-KI) | Sicherheit nach Angabe der Autoren | Arbeit | |---|---|---|---|---| | Mütterliches Rauchen | Kryptorchismus | OR 1,18 (1,12 bis 1,24); OR 1,17 (1,11 bis 1,23) | keine Publikationsverzerrung bei Zhang; Qualitätsbewertung bei Yu nicht im Abstract | [s109, s147] | | Mütterliches Rauchen | Hodenkrebs | 1,00 (0,88 bis 1,15); 1,0 (0,88 bis 1,12) | 8 von 14 Arbeiten mit hohem Verzerrungsrisiko | [s53, s184] | | Mütterliches Rauchen | Spermienqualität der Söhne | keine Metaanalyse; zwölf Einzelstudien erzählend | Autoren: „recht gute Evidenz“ für niedrigere Konzentration und Gesamtzahl | [s150] | | Eigenes Rauchen (Erwachsene) | Spermienzahl, Beweglichkeit, Morphologie | −9,72 Mio./ml (−13,32 bis −6,12) u. a. | Heterogenität nicht im Abstract | [s138, s143] | | Mütterlicher Alkohol | Kryptorchismus | OR 0,97 (0,87 bis 1,07) | instabil in der Sensitivitätsanalyse | [s147] | | Mütterlicher Alkohol | Fortpflanzungsfolgen bei Männern | systematisch ohne Pooling; 5 klinische, 18 präklinische Studien | Berichtsqualität sehr unterschiedlich | [s103] | | Koffein | alle | keine | keine | keine | | Paracetamol und Analgetika | Kryptorchismus, Hypospadie | OR 1,11 (1,00 bis 1,23); 1,02 (0,78 bis 1,35); 1,02 (0,89 bis 1,17) | niedrig bis sehr niedrig (Eletri) | [s126, s05] | | Paracetamol | Samenqualität der Söhne | keine | keine | keine | | PFAS | Fortpflanzungsstörungen (in der Gesamtanalyse enthalten) | Gesamt-OR 1,11 (0,91 bis 1,35); Einzelstoff-Metaanalyse nicht möglich | begrenzt | [s133] | | Persistente hormonell wirksame Stoffe | Kryptorchismus, Hypospadie, Hodenkrebs | p,p'-DDE OR 1,35 (1,04 bis 1,74); übrige nicht signifikant | begrenzt | [s133] | | DEHP (Phthalat) | Anogenitalabstand | −4,07 % (−6,49 bis −1,66) je log10-Anstieg | mäßig (Mensch), hoch (Tier) | [s120] | | Mütterliches Übergewicht | Kryptorchismus | OR 1,02 (0,95 bis 1,09) | in der Sensitivitätsanalyse stabil | [s147] | | Mütterliches Übergewicht | Samenqualität der Söhne | keine (nur erzählende Übersicht) | keine | [s72] | | DES | Behandlungsstudien: Hodenauffälligkeit der Söhne | RR 2,32 (1,71 bis 3,13) | Studien der 1950er-Jahre, großer Verlust bei Nachbeobachtung | [s202] | | Väterliche Exposition | Schwangerschaftsausgänge (Nikotin, Ethanol, Koffein) | OR 1,15 (1,06 bis 1,24) | nicht bewertet | [s78] | Zu den Zeilen mit „keine“ ist ausdrücklich festzuhalten: Für Koffein und Kaffee (mütterlich oder väterlich), für Paracetamol mit dem Endpunkt Samenqualität, für mütterliches Übergewicht mit dem Endpunkt Samenqualität, für DES-Folgen in der zweiten und dritten Generation und für väterliche Präkonzeptionsexposition mit dem Endpunkt Samenqualität der Söhne hat die Recherche in den Eingabedokumenten keine Metaanalyse gefunden. Dieses Fehlen ist ein Befund über den Stand der durchsuchten Literatur, kein Beleg dafür, dass keine solche Arbeit existiert. ### Gemeinsame methodische Grenzen **Ersatzendpunkte statt Samenqualität.** Der überwiegende Teil der gepoolten Evidenz betrifft Kryptorchismus, Hypospadie, Hodenkrebs und Anogenitalabstand. Diese Merkmale gelten als Teil des Konzepts des testikulären Dysgenesie-Syndroms, doch die Autoren der größten Übersicht weisen darauf hin, dass die Pathogenese der Zustände heterogen sei und nur ein kleiner Teil der Fälle in dieses Konzept passen könnte [s133]. Ein Zusammenhang mit einem Ersatzendpunkt lässt sich deshalb nicht ohne Weiteres auf die Samenqualität übertragen. **Selbstberichtete Exposition.** In den Metaanalysen zu Rauchen, Alkohol und Analgetika beruht die Exposition überwiegend auf Angaben der Mütter, oft nachträglich erhoben. Beck 2023 erwartet davon eine Verzerrung weg von der Null und verweist zugleich auf die Untererfassung des Rauchens in der Schwangerschaft [s53]; Gurney 2017 nennt die Fehlklassifikation der Exposition als wahrscheinlich wichtigste Fehlerquelle [s126]. Bonde 2016 ließ deshalb nur Studien mit gemessener Exposition zu und vermied so Erinnerungsverzerrung, verringerte aber die Zahl verwertbarer Studien erheblich [s133]. **Heterogenität und Publikationsverzerrung.** Die Befunde zu Diabetes und Alkohol bei Zhang hängen von einzelnen Studien ab [s147]; bei Bonde zeigte das Trichterdiagramm eine Überrepräsentation hoher Schätzer in kleinen Studien, die bei Beschränkung auf große Studien verschwand [s133]; Al-Omari fand einen signifikanten Egger-Test [s22]. Im Umbrella-Review zeigten 108 von 249 Effektgrößen eine Heterogenität von I² über 75 Prozent [s20]. **Störgrößen und Confounding by Indication.** Mütterliches Rauchen, Alkohol, Übergewicht und sozioökonomische Faktoren sind eng verflochten; bei Analgetika kann die Indikation (Fieber, Schmerz) selbst wirken. Die Autoren von Eletri 2026 verlangen ausdrücklich die Kontrolle von Confounding by Indication, und alle zehn Studien ihrer Metaanalyse hatten ein ernstes oder kritisches Verzerrungsrisiko [s05]. **Kleine Effekte, breite Konfidenzintervalle.** Die gepoolten Effekte liegen bei Kryptorchismus um OR 1,1 bis 1,2, in der Gesamtanalyse hormonell wirksamer Stoffe bei 1,11 mit einem Intervall, das 1 einschließt, und für Analgetika bei 1,11 (1,00 bis 1,23), also mit der unteren Grenze genau bei 1 [s126, s133]. Nach Einschätzung des Verfassers lassen sich Größenordnungen dieser Art mit Beobachtungsdaten kaum von Restverzerrung unterscheiden. **Eingeschränkte Übertragbarkeit.** Die Studien stammen überwiegend aus Europa und Nordamerika (bei Gurney neun von zehn, bei Beck alle aus westlichen Bevölkerungen, bei Bonde 13 von 19 jüngeren Arbeiten aus den USA oder Skandinavien) [s126, s53, s133]. Levine findet den Rückgang der Spermienzahl auch bei nicht ausgewählten Männern aus Südamerika, Asien und Afrika, aber mit größerer Unsicherheit (−0,65; −1,29 bis −0,01) [s63]. **Ökologische Trends.** Die Metaregression zum Rückgang der Spermienzahl kann keine Aussage über Ursachen treffen; sie bleibt durch Studienauswahl, Zählmethoden und Selektion in den Primärstudien angreifbar, wie die Autoren selbst darlegen [s63]. ### Aussagekraft im Überblick Nach den vorliegenden Metaanalysen und systematischen Übersichten lässt sich Folgendes festhalten, ohne über die Daten hinauszugehen. 1. Für mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft zeigen zwei Metaanalysen eine kleine Erhöhung der Odds für Kryptorchismus (1,17 bis 1,18), während zwei Metaanalysen keinen Zusammenhang mit Hodenkrebs finden (1,00 beziehungsweise 1,0) [s109, s147, s53, s184]. 2. Eine Metaanalyse zur Samenqualität der Söhne fehlt; die erzählende Übersicht benennt aus zwölf Einzelstudien eine eher einheitliche Richtung zu niedrigerer Konzentration und Gesamtzahl, wobei nur zwei Studien die Exposition prospektiv in der Schwangerschaft erfassten [s150]. 3. Für Paracetamol liegen ein schwacher Hinweis aus einer älteren und ein fehlender Zusammenhang aus einer jüngeren Metaanalyse vor, jeweils zu Kryptorchismus beziehungsweise Genitalfehlbildungen und bei niedriger Sicherheit [s126, s05]. 4. Für persistente hormonell wirksame Stoffe insgesamt besteht kein signifikanter Zusammenhang, mit Ausnahme von p,p'-DDE (OR 1,35); für DEHP besteht ein gepoolter Zusammenhang mit verkürztem Anogenitalabstand [s133, s120]. 5. Für mütterliches Übergewicht zeigt die einzige Metaanalyse keinen Zusammenhang mit Kryptorchismus [s147]. 6. Die gepoolte Evidenz zu DES stammt aus der Cochrane-Übersicht von Behandlungsstudien, die bei den Nachkommen erhöhte Befunde zeigte [s202]. 7. Für väterliche Exposition vor der Zeugung ist die Metaanalyse am Menschen klein, wenig dokumentiert und betrifft Schwangerschaftsausgänge, nicht die Samenqualität [s78]. Das Gesamtbild ist das einer Evidenz, die für Ersatzendpunkte kleine bis fehlende Effekte und für die Samenqualität selbst fast keine gepoolten Daten zeigt. Der Umbrella-Review bestätigt, dass nach GRADE selbst für bekannte Risikofaktoren des Erwachsenenalters der größte Teil der Effektgrößen nur „sehr niedrige“ oder „niedrige“ Sicherheit hat [s20]. Dieses Kapitel gibt keine Handlungsempfehlungen; die Ergebnisse beschreiben statistische Zusammenhänge in Beobachtungsdaten und sind weder Aussagen über den Einzelfall noch Belege für Ursache und Wirkung. ### Lücken und nicht belegbare Punkte dieses Kapitels - Für Eletri 2026, Yu 2019, Sharma 2016, Akison 2019, Storgaard 2006 und Tuomisto 2009 stand nur das Abstract zur Verfügung (bei Eletri zeigte die Verlagsseite nur das Abstract, bei Yu, Sharma und Akison blockierte eine Bezahlschranke den Volltext); I², Publikationsverzerrung und Qualitätsbewertung konnten dort teilweise nicht angegeben werden. - Für Gurney 2017, Dorman 2018, Levine 2023 und Bamigboye 2003 stammen Einzelangaben aus abgerufenen Webseiten, deren Inhalt durch das Abrufwerkzeug zusammengefasst wurde. Sie wurden, wo möglich, mit dem Abstract oder den Recherchedokumenten abgeglichen (bei Levine wurden Zahl der Männer, fertile Männer und Gesamtspermienzahl wörtlich bestätigt; bei Gurney wurden die Abstract-Zahlen bestätigt; bei Bamigboye wurde das Abstract bestätigt, die Einzelzahlen stammen nur aus der abgerufenen Seite). - Der Umbrella-Review enthält interne Unstimmigkeiten (Tabelle gegen Text beim Geburtsgewicht, der Satz „alle P > 0,05“ im Ergebnistext, ein von der Primärarbeit abweichender Schätzer für das Rauchen), die hier benannt, aber nicht aufgelöst sind. - Die Arbeiten von Basak 2026 [s02], Wang 2026 zu Sertoli-Zellen [s19], Zidan 2026 [s21] und Liao 2025 [s30] sind nach der Quellenliste nur im Titel eingesehen und werden nicht ausgewertet. - Metaanalysen zu Koffein, zu Paracetamol mit Samenendpunkt, zu mütterlichem Übergewicht mit Samenendpunkt, zu DES-Folgen in der dritten Generation und zu väterlicher Präkonzeptionsexposition mit Samenendpunkt wurden nicht gefunden. ## Studienlage: Beobachtungsstudien ### Vorbemerkung zu Auswahl, Datengrundlage und Lesart Dieses Kapitel bespricht die Kohorten-, Querschnitts- und Fall-Kontroll-Studien der Gesamtstudie einzeln, also Arbeiten, in denen Menschen beobachtet und nicht durch ein Experiment einer Exposition zugewiesen wurden. Übersichtsarbeiten, Metaanalysen, Tierversuche, Leitlinien und Studienprotokolle werden in anderen Kapiteln behandelt und hier nur dort erwähnt, wo sie zum Verständnis einer Einzelstudie nötig sind. Die Gliederung folgt den Expositionen der Gesamtstudie: Rauchen, Alkohol, Koffein, Paracetamol und andere Analgetika, PFAS, hormonell wirksame Stoffe, mütterliches Übergewicht, Diethylstilbestrol (DES), väterliche Präkonzeptionsexposition sowie ergänzend die Referenzstudien zur Spermienqualität in der Allgemeinbevölkerung. **Datengrundlage.** Für jede besprochene Studie wurde die Zusammenfassung über die PubMed-Schnittstelle (E-Utilities) abgerufen. Wo die Arbeit frei zugänglich ist, wurde zusätzlich der Volltext über Europe PMC abgerufen und für Methodik, Teilnahme, Ergebnisse und die von den Autoren genannten Stärken und Schwächen ausgewertet. Studien ohne PubMed-Eintrag (zum Beispiel ein spanischsprachiger und ein russischsprachiger Beitrag) stützen sich auf die Angaben in den Recherche-Dokumenten der jeweiligen Sprachräume. Zahlen stammen ausschließlich aus diesen Quellen. Wo nur die Zusammenfassung ausgewertet wurde, ist das im Text vermerkt, und Angaben, die dort nicht stehen (zum Beispiel Konfidenzintervalle einzelner Untergruppen), fehlen. Sätze mit der Einleitung „Einordnung" sind methodische Bewertungen im Rahmen dieser Gesamtstudie und keine Aussagen der Originalautoren; Stärken und Schwächen sind, wo möglich, den Diskussionsabschnitten der Originalarbeiten entnommen. **Lesehilfe.** Effektangaben sind, soweit nicht anders vermerkt, relative prozentuale Unterschiede der Spermienkonzentration (Mio./ml), der Gesamtspermienzahl (Mio. pro Ejakulat), des Ejakulatvolumens, des Anteils beweglicher oder normal geformter Spermien, des Hodenvolumens oder von Hormonspiegeln gegenüber nicht Exponierten, mit 95-%-Konfidenzintervall (KI). Ein Konfidenzintervall, das die Null einschließt, bedeutet, dass der beobachtete Unterschied statistisch nicht von keinem Unterschied zu trennen ist. Alle Befunde sind Assoziationen; Ursächlichkeit lässt sich mit Beobachtungsdesigns nicht beweisen. Keine der hier berichteten Studien liefert eine Handlungsempfehlung, und dieses Kapitel gibt keine. **Die gemeinsame Datenbasis FEPOS.** Ein großer Teil der neueren Studien stammt aus einer einzigen Kohorte, deren Aufbau hier einmal beschrieben wird. Die Kohorte „Fetal Programming of Semen Quality" (FEPOS) ist eine Söhne-Teilkohorte der Dänischen Nationalen Geburtskohorte (DNBC) [s98]. Von 49.653 in der DNBC geborenen Söhnen waren 21.623 zur Einladung geeignet: Sie mussten noch in der DNBC eingeschrieben sein, ihre Mütter mussten an den beiden telefonischen Befragungen um die Schwangerschaftswochen 16 und 31 teilgenommen und eine gelagerte Blutprobe in der Biobank haben, und die Söhne mussten mindestens 18 Jahre und 9 Monate alt sein, in der Nähe der Untersuchungszentren in Kopenhagen oder Aarhus leben und weder gestorben noch ausgewandert sein [s98]. Zwischen März 2017 und Dezember 2019 wurden 5.697 Männer eingeladen, 1.058 nahmen teil, die Teilnahmequote betrug also 19 % [s98]. Ausgeschlossen waren Männer nach Sterilisation, Krebsbehandlung, Orchiektomie oder mit nur einem oder keinem Hoden [s98]. Die Teilnehmer beantworteten einen umfangreichen elektronischen Fragebogen und wurden klinisch untersucht; sie maßen ihr Hodenvolumen selbst mit einem Prader-Orchidometer, gaben eine Samenprobe und eine Blutprobe ab, und alle Samenanalysen folgten den Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2010 [s98]. Von 1.054 Männern mit Samenprobe gaben 87 % sie in der Klinik ab, die übrigen zu Hause [s98]. Der Aufwandsersatz betrug 500 dänische Kronen [s98]. Aus der Perspektive der Gesamtstudie sind für alle FEPOS-Analysen drei Eigenschaften zu beachten: die niedrige Teilnahmequote, die einmalige Samenprobe pro Mann bei nicht streng kontrollierter Karenzzeit, und die selbst gemessene Hodengröße. Die Autoren der Kohortenbeschreibung weisen darauf hin, dass die WHO-Referenzgrenzen an Männern abgeleitet wurden, die kürzlich Vater geworden waren, weshalb in einer unausgewählten Kohorte wie FEPOS zu erwarten sei, dass weniger als 95 % der Männer Werte oberhalb der Grenzen haben [s98]. Eine eigene Analyse zur Selektionsverzerrung in FEPOS prüfte die Beziehung zwischen Rauchen der Mutter im ersten Trimester und der Gesamtspermienzahl mit inverser Selektionsgewichtung und kam zu dem Ergebnis, dass die niedrige Teilnahme nicht zu einer wesentlichen Verzerrung führte; das wird bei den Rauchstudien unter [s59] einzeln besprochen. --- ### 1. Rauchen der Mutter in der Schwangerschaft Das Rauchen der Mutter ist die am häufigsten und am längsten untersuchte pränatale Exposition. Die Studien folgen einer zeitlichen Abfolge von frühen Querschnittsstudien mit rückblickend erfragter Exposition (um die Jahrtausendwende) über Geburtskohorten mit prospektiv erfasster Exposition (ab 2007) bis zu FEPOS mit biochemisch gemessenem Cotinin (2022). Die Einzelstudien werden in grober zeitlicher und designbezogener Ordnung besprochen (zuerst Querschnittsstudien und frühe Kohorten, dann FEPOS). #### 1.1 Spermienqualität, Hormone und Hodenvolumen der Söhne **Jensen und Mitarbeiter 2004: fünf europäische Länder (Querschnitt, n = 1.770) [s201].** *Association of in utero exposure to maternal smoking with reduced semen quality and testis size in adulthood: a cross-sectional study of 1,770 young men from the general population in five European countries* (Am J Epidemiol). Zwischen 1996 und 1999 wurden alle jungen Männer, die sich in fünf Ländern der Pflichtuntersuchung für den möglichen Wehrdienst unterzogen, zur Teilnahme an einer Studie zur männlichen Fortpflanzungsgesundheit eingeladen. Die Teilnahmequoten waren niedrig: 19 % in zwei dänischen Städten (n = 889), 17 % in Oslo (n = 221), 13 % in Turku (n = 313), 14 % in Kaunas (n = 157) und 19 % in Tartu (n = 190) [s201]. Jeder Mann gab eine Samenprobe ab, wurde ärztlich untersucht und füllte gemeinsam mit seiner Mutter einen Fragebogen zu allgemeiner und reproduktiver Gesundheit, aktuellem Rauchen und Rauchexposition im Mutterleib aus [s201]. Die Exposition wurde also retrospektiv per Mutterbefragung erhoben. Nach Adjustierung für Störgrößen hatten im Mutterleib exponierte Männer eine um 20,1 % niedrigere Spermienkonzentration (95-%-KI 6,8 bis 33,5) und eine um 24,5 % niedrigere Gesamtspermienzahl (KI 9,5 bis 39,5) als nicht exponierte; der Anteil beweglicher Spermien war um 1,85 Prozentpunkte niedriger (KI 0,46 bis 3,23), der Anteil morphologisch normaler um 0,64 Prozentpunkte (KI minus 0,02 bis 1,30), und das Hodenvolumen war um 1,15 ml kleiner (KI 0,66 bis 1,64) [s201]. Die Zusammenhänge zeigten sich auch in den einzelnen Zentren getrennt, mit unterschiedlicher Stärke, nicht aber in Litauen, wo nur 1 % der Mütter in der Schwangerschaft geraucht hatte [s201]. *Stärken:* große Fallzahl, fünf Länder, Erfassung von Hodenvolumen und mehreren Samenparametern, Adjustierung für das eigene Rauchen. *Schwächen:* Teilnahmequoten von 13 bis 19 %, rückblickende Mutterauskunft ohne Biomarker, Verwechslung mit anderen Lebensstilfaktoren nicht auszuschließen. *Einordnung:* Die Studie ist die Referenzarbeit der Querschnittsgeneration. Dass der Zusammenhang gerade in dem Land fehlt, in dem fast keine Mutter rauchte, ist mit der Hypothese vereinbar, bedeutet aber auch, dass dort keine Aussagekraft bestand, weil die Expositionsgruppe praktisch leer war. **Storgaard und Mitarbeiter 2003: dänisches Zwillingsregister (n = 316, davon 265 mit Expositionsdaten) [s203].** *Does smoking during pregnancy affect sons' sperm counts?* (Epidemiology). Männliche Teilnehmer wurden aus dem Dänischen Zwillingsregister und dem Zentralen Personenregister im Rahmen einer Studie zu erblichen und umweltbedingten Determinanten der Samenqualität ausgewählt. Von November 1999 bis Mai 2000 wurde von jedem der 316 Männer eine frische Samenprobe und eine Blutprobe gewonnen; Angaben zur pränatalen Tabakexposition lagen für 265 Männer aus einem von den Müttern ausgefüllten Fragebogen vor [s203]. Nach Adjustierung für Alter, aktuellen Raucherstatus und weitere Faktoren war die Spermiendichte bei Söhnen von Müttern, die mehr als 10 Zigaretten pro Tag geraucht hatten, um 48 % niedriger (KI minus 69 % bis minus 11 %); auch Gesamtspermienzahl und Inhibin B waren in dieser Gruppe vermindert, das follikelstimulierende Hormon (FSH) um 16 % erhöht (KI minus 13 % bis 54 %). In der Kategorie 1 bis 10 Zigaretten pro Tag zeigten sich diese Effekte nicht [s203]. *Stärken:* Befragung der Mütter statt der Söhne, Hormonmessung zusätzlich zur Samenanalyse, deutlicher Dosisunterschied zwischen den Kategorien. *Schwächen:* kleine Stichprobe, die Auswahl aus Zwillingsregister und Personenregister im Rahmen einer anderen Fragestellung (erbliche und umweltbedingte Determinanten) kann die Verallgemeinerbarkeit begrenzen, rückblickende Expositionserhebung, das Konfidenzintervall des FSH-Befundes schließt die Null ein. *Einordnung:* Mit dem Befund einer Wirkung nur bei starkem Rauchen nimmt die Studie die später in FEPOS gefundene Dosis-Wirkungs-Abstufung teilweise vorweg; sie ist selbst aber klein. **Jensen MS und Mitarbeiter 2005: vier dänische Berufsstudien (n = 945, davon 522 mit Mutterbefragung) [s199].** *Lower sperm counts following prenatal tobacco exposure* (Hum Reprod). Von 1987 bis 1996 wurden an drei dänischen Zentren vier getrennte berufsbezogene Samenstudien durchgeführt; insgesamt 945 Männer lieferten Samen- und Blutproben sowie Angaben zu reproduktiven und Lebensstilfaktoren. 2004 wurden die Rauchgewohnheiten in der Schwangerschaft von 522 Müttern der Teilnehmer erfragt [s199]. Nach Adjustierung für Substudie, Karenzzeit und weitere Faktoren lag die mittlere Spermienkonzentration bei Söhnen nicht rauchender Mütter bei 65,0 Mio./ml (KI 51 bis 81), bei Söhnen von Müttern mit 1 bis 10 Zigaretten pro Tag bei 59,1 Mio./ml (KI 46 bis 75) und bei Söhnen von Müttern mit mehr als 10 Zigaretten pro Tag bei 57,7 Mio./ml (KI 40 bis 81); diese Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Das Chancenverhältnis (OR) für Oligozoospermie (Konzentration höchstens 20 Mio./ml) betrug 1,5 (KI 0,9 bis 2,8) in der leichten und 2,6 (KI 1,2 bis 5,8) in der starken Raucherinnengruppe [s199]. *Stärken:* Kontrolle anderer pränataler Expositionen, Prüfung der Dosisabhängigkeit. *Schwächen:* Die Mutterbefragung erfolgte 2004, also lange nach den Samenstudien (1987 bis 1996), und gelang nur für 522 von 945 Männern; die Mittelwertunterschiede selbst waren nicht signifikant, nur das Oligozoospermie-Risiko in der Hochdosisgruppe. *Einordnung:* Die Richtung stimmt mit den übrigen Studien überein, die Stärke des Befundes ist im Vergleich zu Jensen 2004 und Storgaard 2003 aber deutlich geringer. **Ravnborg und Mitarbeiter 2011: 3.486 dänische Männer (Querschnitt, 1996 bis 2006) [s177].** *Prenatal and adult exposures to smoking are associated with adverse effects on reproductive hormones, semen quality, final height and body mass index* (Hum Reprod). Die Querschnittsstudie umfasste 3.486 dänische Männer (medianes Alter 19 Jahre), die an Samenqualitätsstudien teilnahmen; Daten stammten aus Fragebögen, körperlicher Untersuchung, Samenanalysen und Hormonbestimmungen, und die Analysen wurden für das aktuelle Rauchen im jungen Erwachsenenalter kontrolliert [s177]. Mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft war assoziiert mit früherem Pubertätsbeginn (frühe Schambehaarung bei 25,2 gegenüber 18,9 % der nicht Exponierten), geringerer Endgröße (Median 1,80 gegenüber 1,82; die Zusammenfassung nennt dazu die Einheit „cm", gemeint sind offenkundig Meter), höherem Body-Mass-Index (22,9 gegenüber 22,4), kleineren Hoden (14,0 gegenüber 14,5 ml), niedrigerer Gesamtspermienzahl (119 gegenüber 150 Mio.), vermindertem Inhibin-B/FSH-Quotienten (66 gegenüber 73 pg/mU) und höherem berechnetem freiem Testosteron (2,38 gegenüber 2,33 nmol/l). Bei Männern, die selbst rauchten und im Mutterleib exponiert waren, war das Gesamttestosteron erhöht, das freie Testosteron aber vermindert (2,30 gegenüber 2,38 nmol/l, p = 0,003), bedingt durch höheres Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) [s177]. Die Autoren halten die Befunde für den Einzelnen möglicherweise klinisch nicht relevant, für die öffentliche Gesundheit aber für bedeutsam [s177]. *Stärken:* sehr große Stichprobe, breites Spektrum an Zielgrößen (Pubertät, Hormone, Samen), Kontrolle des aktuellen Rauchens. *Schwächen:* Exposition rückblickend erfragt; die Zusammenfassung nennt weder Teilnahmequoten noch Konfidenzintervalle. *Einordnung:* Die Unterschiede sind absolut klein; die Studie bestätigt die Richtung bei Gesamtspermienzahl und Hodenvolumen in einem anderen, größeren Datensatz, der teilweise aus denselben dänischen Rekrutierungsstudien stammt wie Jensen 2004. Eine völlige Unabhängigkeit der Datensätze ist daher nicht gesichert. **Axelsson und Mitarbeiter 2013: schwedische Jugendliche bei Malmö (n = 295) [s157].** *The Impact of Paternal and Maternal Smoking on Semen Quality of Adolescent Men* (PLoS One). Von allen 1.681 Männern, die zwischen Dezember 2008 und Mai 2010 die Musterungsuntersuchung durchliefen und im Umkreis von 60 km um Malmö lebten sowie mit schwedischen Eltern in Schweden aufgewachsen waren, nahmen 241 teil (14 %); eine Teilgruppe von 73 über Schulen und Freunde rekrutierten Männern ergänzte die Stichprobe, nach Ausschlüssen blieben 295 Männer (17 bis 20 Jahre) [s157]. Die Angaben zum Rauchen der Mutter stammten aus dem Schwedischen Medizinischen Geburtenregister, die zum Rauchen des Vaters und zum eigenen Rauchen aus Fragebögen; es wurden Samenparameter einschließlich der DNA-Integrität analysiert, drei Expositionen und fünf Zielgrößen wurden geprüft [s157]. Bei mütterlich nicht Exponierten war väterliches Rauchen mit 46 % niedrigerer Gesamtspermienzahl assoziiert (KI 21 % bis 64 %). Sowohl väterliches als auch mütterliches Rauchen war mit niedrigerer Spermienkonzentration assoziiert, wenn der andere Elternteil nicht rauchte (35 %, KI 8,1 % bis 55 %, bzw. 36 %, KI 3,9 % bis 57 %); das eigene Rauchen zeigte keinen statistisch signifikanten Einfluss [s157]. In der univariaten, nur für die Karenzzeit adjustierten Analyse hatten Männer mit väterlichem Rauchen zur Zeit der Schwangerschaft eine um 33 % niedrigere Gesamtspermienzahl (KI minus 50 % bis minus 9,5 %) und einen um 4,8 Prozentpunkte niedrigeren Anteil progressiv beweglicher Spermien (KI minus 9,2 bis minus 0,35); Konzentration und Gesamtzahl tendierten bei mütterlicher Exposition zu niedrigeren Werten (minus 23 %, KI minus 43 % bis 3,3 %, bzw. minus 22 %, KI minus 43 % bis 8,0 %) [s157]. Die Auswertung der Fragebogenangaben im Vergleich zum Register zeigte eine Unterberichterstattung: 83 % der nach Fragebogen rauchenden Mütter waren im Register als Raucherinnen erfasst, aber nur 61 % der im Register geführten Raucherinnen gaben es im Fragebogen an (Kappa 0,63) [s157]. *Stärken* (nach den Autoren): junge Männer aus der Allgemeinbevölkerung, registerbasierte Daten zum Rauchen der Mutter in der frühen Schwangerschaft, vergleichsweise geringe Tabakexposition in Schweden. *Schwächen:* Teilnahme nur 14 %; Angaben zum väterlichen Rauchen beruhen auf den Fragebogenangaben der Söhne; es wurden mehrere Expositions-Zielgrößen-Kombinationen getestet. *Einordnung:* Die Studie ist die erste, die dem väterlichen Rauchen einen eigenständigen Beitrag zuschrieb; dieser Befund wurde in den Folgearbeiten [s110, s95, s27] geprüft und blieb dort unterschiedlich. **Ramlau-Hansen und Mitarbeiter 2007: Aarhus-Geburtskohorte (n = 347) [s192].** *Is prenatal exposure to tobacco smoking a cause of poor semen quality? A follow-up study* (Am J Epidemiol). Aus einer dänischen Schwangerschaftskohorte (1984 bis 1987) mit 5.109 Söhnen wurden 347 nach ihrer pränatalen Tabakexposition ausgewählt (disproportionale Auswahl nach Exposition); von Februar 2005 bis Januar 2006 wurde in einem mobilen Labor eine Samenprobe nach standardisierten Kriterien analysiert [s192]. Es fand sich ein umgekehrter Zusammenhang zwischen mütterlichem Rauchen und Gesamtspermienzahl (p = 0,002). Männer, deren Mütter mehr als 19 Zigaretten täglich geraucht hatten, hatten ein um etwa 19 % niedrigeres Ejakulatvolumen (p = 0,04), eine um 38 % niedrigere Gesamtspermienzahl (p = 0,11) und eine um 17 % niedrigere Konzentration (p = 0,47) als nicht Exponierte; das Chancenverhältnis für Oligozoospermie betrug 2,16 (KI 0,68 bis 6,87); für Motilität und Morphologie fanden sich keine Zusammenhänge [s192]. *Stärken:* prospektiv in der Schwangerschaft erhobene Rauchangaben, standardisierte Analyse in einem mobilen Labor, Selektion der Söhne nach Expositionsstufen. *Schwächen:* nur 347 Männer, breite Intervalle, die Konzentration selbst war nicht signifikant. *Einordnung:* Das ist die erste Studie mit prospektiv erhobener Expositionsangabe und damit ein Schutz gegen Erinnerungsverzerrung; die Effektgrößen sind kleiner und unsicherer als in den Querschnittsstudien mit Rückerinnerung. **Håkonsen und Mitarbeiter 2012: DNA-Integrität in der Aarhus-Kohorte (n = 337) [s167].** *Exposures that may affect sperm DNA integrity: two decades of follow-up in a pregnancy cohort* (Reprod Toxicol). Aus derselben Aarhus-Kohorte (1984 bis 1987, Nachuntersuchung 2005 bis 2006) wurden die Zusammenhänge pränataler und aktueller Lebensstilexpositionen mit dem DNA-Fragmentationsindex (DFI) bei 337 Männern untersucht [s167]. Söhne übergewichtiger Mütter hatten einen um 22 % höheren DFI (KI minus 3 bis 52) als Söhne normalgewichtiger Mütter, Söhne von Eltern mit einer Zeit bis zur Schwangerschaft von über 12 Monaten einen um 14 % höheren DFI (KI minus 4 bis 34) als bei 0 bis 6 Monaten; die Karenzzeit war positiv mit dem DFI assoziiert (p < 0,005); übergewichtige Männer hatten höheren DFI als normalgewichtige, aber statistisch nicht signifikant [s167]. Die Autoren schließen, dass der DFI durch pränatale Expositionen beeinflusst sein könnte, die Konfidenzgrenzen aber weit und die Ergebnisse statistisch nicht signifikant seien [s167]. Die Zusammenfassung nennt keinen Befund zum Rauchen; die Studie wird hier wegen ihres Bezugs zu mütterlichem Übergewicht (Abschnitt 7) geführt. **Garlantézec und Mitarbeiter 2019: Männer in Kinderwunschbehandlung in Argentinien (Querschnitt, n = 537) [s105].** *Maternal smoking during pregnancy, semen characteristics and reproductive hormone levels in men consulting for couple infertility* (Andrologia). Zwischen Juni 1999 und Juni 2015 wurden in vier Einrichtungen in Argentinien männliche Partner von Paaren erfasst, die wegen Infertilität Rat suchten. Bei Aufnahme wurde ein strukturiertes Interview zu Demografie, Vorgeschichte, eigenem Tabakkonsum und dem der Eltern in der Schwangerschaft geführt; angeordnet wurden zwei Samenanalysen im Abstand von zwei bis vier Wochen und eine Hormonbestimmung (FSH, LH, Prolaktin, Gesamttestosteron, Östradiol). Analysiert wurden 537 Männer mit multivariaten Modellen [s105]. Mütterlicher Tabakkonsum in der Schwangerschaft war mit einem signifikant höheren Risiko verminderter Spermienzahl und erhöhtem Gesamttestosteron assoziiert; für andere Samenparameter und Hormone fand sich kein signifikanter Zusammenhang [s105]. Die Autoren betonen, der Testosteronbefund müsse repliziert werden [s105]. *Stärken:* zwei Samenanalysen pro Mann, Hormonmessung, Adjustierung für eigenen Tabakkonsum. *Schwächen:* Klinikstichprobe von Männern, die wegen Paar-Infertilität kamen (Selektion auf Fortpflanzungsprobleme), rückblickende Auskunft über das mütterliche Rauchen; die Zusammenfassung nennt keine Effektgrößen. *Einordnung:* Die Studie liefert eine Replikation der Richtung in einem anderen Kontinent und Gesundheitssystem; der erhöhte Gesamttestosteronwert steht im Einklang mit dem SHBG-Befund bei Ravnborg 2011, nicht aber mit einem einfachen „Schadensmodell". **Cirillo und Mitarbeiter 2011: Child Health and Development Studies, Kalifornien (n = 196 mit Samenprobe) [s171].** *Effect of maternal coffee, smoking and drinking behavior on adult son's semen quality: prospective evidence from the Child Health and Development Studies* (J Dev Orig Health Dis). Die Teilnehmer waren eine Teilmenge einer Schwangerschaftskohorte, die von 1959 bis 1967 im Kaiser Foundation Health Plan bei Oakland rekrutiert wurde; 2005 nahmen erwachsene Söhne (n = 338) an einer Nachuntersuchung teil, 196 gaben eine Samenprobe ab; die Söhne waren 38 bis 47 Jahre alt, die Proben wurden nach dem Protokoll des National Cooperative Reproductive Medicine Network analysiert [s171]. Mütterliches Zigaretten- und Alkoholrauchen und -trinken, in der Schwangerschaft aufgezeichnet, waren in dieser Kohorte nicht mit der Samenqualität der Söhne assoziiert; der Kaffeebefund wird im Abschnitt Koffein (Abschnitt 3) berichtet [s171]. *Stärken:* prospektiv in der Schwangerschaft erhobene Angaben, Untersuchung der Söhne in einem höheren Lebensalter. *Schwächen:* nur 196 Samenproben, die Zusammenfassung nennt für Rauchen und Alkohol keine Effektgrößen, nur das Fehlen eines Zusammenhangs; die Expositionsangaben stammen aus den Jahren 1959 bis 1967 und damit aus einer Zeit mit anderem Rauchverhalten als in den dänischen Kohorten. *Einordnung:* Der fehlende Zusammenhang für Rauchen widerspricht den dänischen Befunden. Mögliche Gründe sind das höhere Alter der Söhne, die kleinere Fallzahl und die andere Zeit und Population; ein Beweis für fehlende Wirkung ist er nicht. **Hærvig und Mitarbeiter 2022: FEPOS, mütterliches Rauchen im ersten Trimester (n = 984) [s75].** *Fetal exposure to maternal cigarette smoking and male reproductive function in young adulthood* (Eur J Epidemiol). Die bislang größte Längsschnittanalyse zu diesem Thema nutzte 984 junge Männer aus FEPOS. Mütterliches Rauchen wurde über Interviewdaten und gemessene Plasma-Cotinin-Spiegel in der Schwangerschaft erfasst; mit negativ-binomialen, logistischen und linearen Regressionsmodellen wurden Unterschiede in Samenmerkmalen, Hodenvolumen und Reproduktionshormonen nach Rauchniveau geschätzt, und es wurde geprüft, ob ein Rauchstopp vor dem Fenster der fetalen Maskulinisierungsprogrammierung (vor der Schwangerschaftswoche 7) die Zusammenhänge abschwächt [s75]. Söhne leichter Raucherinnen (höchstens 10 Zigaretten pro Tag) hatten eine um 19 % niedrigere Spermienkonzentration (KI minus 29 % bis minus 6 %) und eine um 24 % niedrigere Gesamtspermienzahl (KI minus 35 % bis minus 11 %) als Söhne von Nichtraucherinnen; bei Söhnen starker Raucherinnen (mehr als 10 Zigaretten pro Tag) waren es 38 % (KI minus 52 % bis minus 22 %) und 33 % (KI minus 51 % bis minus 8 %); diese Gruppe hatte außerdem ein um 25 % höheres FSH (KI 1 % bis 54 %). Auch Söhne mit mütterlichem Cotinin über 10 ng/ml hatten niedrigere Konzentration und Gesamtzahl. Ein Rauchstopp vor der Schwangerschaftswoche 7 war nicht mit höherer Fortpflanzungskapazität assoziiert [s75]. Die Autoren sprechen von substanziellen und konsistenten Dosis-Wirkungs-Beziehungen, die ihre Hypothese stützen und unabhängig von einem Rauchstopp in der Frühschwangerschaft bestehen [s75]. *Stärken:* größte Kohorte, objektiver Biomarker (Cotinin) zusätzlich zur Selbstauskunft, Dosisstufen, vordefiniertes Zeitfenster. *Schwächen:* Teilnahmequote 19 %, einmalige Samenprobe, Selbstmessung des Hodenvolumens, nur wenige Frauen mit frühem Rauchstopp; Beobachtungsdesign mit möglicher Restkonfundierung. *Einordnung:* Die Größenordnung (minus 19 bis minus 38 % Konzentration) liegt im Bereich der früheren Querschnittsstudien (minus 20 % bei Jensen 2004, minus 48 % bei Storgaard 2003 in der Hochdosisgruppe). Der Befund zum Rauchstopp ist eine Aussage über eine kleine Teilgruppe und nicht als Aussage über den Nutzen eines Rauchstopps zu verstehen. **Gaml-Sørensen und Mitarbeiter 2023: Selektionsverzerrung in FEPOS (n = 5.697 Eingeladene, 1.058 Teilnehmer) [s59].** *Selection bias in a male-offspring cohort investigating fecundity: is there reason for concern?* (Hum Reprod). Die Studie ist keine Expositionsstudie, sondern prüft die Belastbarkeit aller FEPOS-Analysen. In FEPOS wurden 5.697 junge Männer (Alter 18 Jahre 9 Monate bis 21 Jahre 4 Monate, geboren 1998 bis 2000) eingeladen; 1.173 beantworteten einen Fragebogen (davon 115 nur teilweise), und 1.058 nahmen vollständig teil, also mit Samen- und Blutprobe. Untersucht wurde mit logistischer Regression, ob die Teilnahme von elterlichen Merkmalen im ersten Trimester, von eigenen Merkmalen der Söhne und von Registerdiagnosen (urogenitale Fehlbildungen, Erkrankungen der Fortpflanzungsorgane) abhing [s59]. Anschließend wurde der Einfluss inverser Selektionswahrscheinlichkeitsgewichte (IPSW) an einer vorab festgelegten Beziehung geprüft, nämlich mütterliches Rauchen im ersten Trimester (ja/nein) und Gesamtspermienzahl (adjustierte negativ-binomiale Regression), und es wurde eine mehrdimensionale Bias-Analyse mit verschiedenen Annahmen über differenzielle Selektion durchgeführt [s59]. Die Teilnahme unterschied sich nach den meisten elterlichen Merkmalen im ersten Trimester, nicht aber nach dem Vorkommen einer urogenitalen Fehlbildung oder Erkrankung der Fortpflanzungsorgane. Die Assoziation zwischen mütterlichem Rauchen im ersten Trimester und der Fruchtbarkeit der Söhne war mit und ohne Gewichte ähnlich; nach Adjustierung war mütterliches Rauchen mit einer um 21 % niedrigeren Gesamtspermienzahl assoziiert (KI minus 32 % bis minus 9 %), und dieser Schätzwert änderte sich in der Bias-Analyse unter realistischen Szenarien nur wenig [s59]. *Stärken:* vorab festgelegte Prüfbeziehung, zwei sich ergänzende Verfahren, Registerdaten für Teilnehmer und Nichtteilnehmer. *Schwächen* (nach den Autoren): Für Nichtteilnehmer lagen keine direkten Fruchtbarkeitsmarker aus externer Quelle vor, es wurden nur Stellvertretermerkmale verwendet; für Zusammenhänge pränataler Expositionen mit urogenitalen Fehlbildungen fehlte die statistische Power [s59]. *Einordnung:* Die Autoren halten das Risiko einer Selektionsverzerrung trotz geringer Teilnahme für begrenzt und die Ergebnisse für übertragbar auf andere ähnliche Kohorten [s59]. Das ist ein Qualitätsmerkmal für die FEPOS-Befunde, beseitigt aber das Grundproblem freiwilliger Teilnahme nicht, weil Fruchtbarkeit selbst nicht gemessen werden konnte. #### 1.2 Väterliches Rauchen und Rauchen beider Eltern **Hærvig und Mitarbeiter 2020: DNBC, väterliches Rauchen (n = 772) [s95].** *Fetal exposure to paternal smoking and semen quality in the adult son* (Andrology). Bei 772 erwachsenen Söhnen von Frauen der Dänischen Nationalen Geburtskohorte wurden Unterschiede in Samenparametern und Hodengröße nach väterlichem Rauchen geschätzt; das Rauchen beider Eltern wurde um die Schwangerschaftswoche 16 berichtet, und die Analysen wurden für das Alter der Eltern bei der Empfängnis, den mütterlichen Body-Mass-Index vor der Schwangerschaft, mütterlichen Alkohol- und Koffeinkonsum, den beruflichen Status der Familie, die Karenzzeit, die Klinik der Samenanalyse und die Jahreszeit adjustiert [s95]. Söhne rauchender Väter und nicht rauchender Mütter hatten eine um 10 % niedrigere Konzentration (KI minus 24 % bis 7 %) und eine um 11 % niedrigere Spermienzahl (KI minus 27 % bis 8 %) als Söhne nicht rauchender Eltern; zwei rauchende Eltern waren mit einer um 19 % niedrigeren Gesamtzahl assoziiert (KI minus 37 % bis 3 %). Väterliches Rauchen war nicht mit Volumen, Beweglichkeit oder Morphologie assoziiert; nach Adjustierung für mütterliches Rauchen war es mit einem um 26 % erhöhten Risiko für kleines Hodenvolumen assoziiert (KI 0,89 bis 1,78) [s95]. Die Autoren geben an, der Ausschluss von Männern mit Hodenkrebs in der Vorgeschichte, Chemotherapie, Orchiektomie oder nur einem Hoden könne Zusammenhänge unterschätzt haben, falls diese Männer empfindlicher auf väterliches Rauchen reagieren [s95]. *Schwächen:* sämtliche Konfidenzintervalle schließen die Null ein; die enge Korrelation zwischen väterlichem und mütterlichem Rauchen erschwert die Trennung der Beiträge. *Einordnung:* Die Autoren selbst sprechen von begrenzter Unterstützung, die auch mit keinem Zusammenhang vereinbar ist [s95]. **Hærvig und Mitarbeiter 2025: Wiederholung mit mütterlichem Cotinin (n = 867) [s27].** *Paternal pre-conceptional smoking and semen quality in the adult son* (Andrology, online 2023). Die Studie wiederholte die frühere Analyse an 867 jungen Männern und fügte zur Adjustierung für das selbst berichtete mütterliche Rauchen das Cotinin im mütterlichen Plasma des ersten Trimesters hinzu; zusätzlich wurde die DNA-Fragmentierung der Spermien geschätzt [s27]. Von den FEPOS-Teilnehmern wurden 141 ausgeschlossen (Mütter gaben an, Nichtraucherinnen zu sein, und es fehlte die Cotininangabe), 18 wegen fehlender Samenprobe oder Abstinenzzeit, Probenverlust, Blutprobe im dritten Trimester oder fehlendem Hoden im Hodensack, und 32 wegen fehlender Angaben zu väterlichem Rauchen, mütterlichem Body-Mass-Index oder Alter des Vaters; es blieben 867 Söhne [s27]. Väterliches Rauchen beruhte auf den Angaben der Schwangeren (täglich, weniger als täglich, nicht). Die Söhne rauchender Väter hatten häufiger Mütter, die Tabakrauch ausgesetzt waren und mehr als drei Einheiten Alkohol pro Woche tranken, kamen häufiger aus Haushalten mit niedrigerem beruflichem Status und rauchten häufiger selbst. Bemerkenswert ist, dass 67 % der Mütter, die sich als Nichtraucherinnen bezeichneten, aber rauchende Partner hatten, Cotininwerte im Bereich einer Tabakexposition aufwiesen [s27]. In den Rohdaten hatten väterlich exponierte Söhne eine niedrigere mediane Spermienkonzentration (37 gegenüber 40 Mio./ml) und Gesamtzahl (93 gegenüber 110 Mio.); diese Unterschiede schwächten sich nach Adjustierung für mütterliche Tabakexposition (Cotinin plus Selbstangabe) vollständig ab, und es fand sich weder ein Zusammenhang mit Volumen, Beweglichkeit, Hodenvolumen oder DNA-Fragmentierung noch eine statistisch signifikante Interaktion mit der mütterlichen Exposition [s27]. Beobachtet wurde ein leicht erhöhter Anteil normal geformter Spermien in Rohdaten und adjustierten Modellen [s27]. Als wesentliche Stärke nennen die Autoren das in 95 % der Fälle im ersten Trimester gemessene Cotinin und die zeitnah erhobene Selbstangabe; als wichtige Schwächen, dass das väterliche Rauchen von der Mutter berichtet wurde, dass nicht zwischen väterlichen Nie- und Ex-Rauchern unterschieden werden konnte und dass sich väterliches Rauchen vor der Zeugung nicht von Rauchexposition des Sohnes in der Kindheit trennen lässt [s27]. Die hohe Korrelation zwischen väterlichem Rauchen und mütterlichem Cotinin kann zu Überadjustierung führen und einen väterlichen Effekt entfernt haben [s27]. *Einordnung:* Die Studie zeigt, dass der in der Vorgängerarbeit gesehene schwache väterliche Zusammenhang bei besserer Kontrolle der mütterlichen Exposition verschwindet; sie kann einen väterlichen Beitrag nicht ausschließen. **Axelsson und Mitarbeiter 2018: schwedische Männer mit Cotinin der Mutter (n = 104) [s110].** *Association between paternal smoking at the time of pregnancy and the semen quality in sons* (PLoS One). Rekrutiert wurden 314 Männer im Alter von 17 bis 20 Jahren über die schwedische Wehrverwaltung und Gymnasien; von 112 Teilnehmern konnten gelagerte mütterliche Serumproben aus dem Rötelnscreening (zwischen Schwangerschaftswoche 6 und 35, im Mittel Woche 12, bei minus 80 Grad gelagert) abgerufen werden, ausgewertet wurden 104 Männer [s110]. Das Samenqualitäts-Muster der 112 Männer mit Probe unterschied sich nicht von dem der 202 Männer ohne mütterliche Probe [s110]. Nach Adjustierung für das mütterliche Cotinin hatten Männer rauchender Väter eine um 41 % niedrigere Spermienkonzentration (38 gegenüber 64 Mio./ml; p = 0,02) und eine um 51 % niedrigere Gesamtspermienzahl (88 gegenüber 180 Mio.; p = 0,003), und das Ergebnis blieb bei zusätzlicher Adjustierung für den sozioökonomischen Status der Mutter bestehen; kein Koeffizient schwächte sich dabei um mehr als 10 % ab [s110]. *Stärken* (nach den Autoren): Cotinin in der Schwangerschaft, homogenes Alter und homogene Herkunft, Daten zur sozialen Stellung der Mutter. *Schwächen:* Die Angaben zum väterlichen Rauchen beruhen nur auf Fragebögen, die die Söhne beantworteten; die Stichprobe ist klein, und das Ergebnis steht im Widerspruch zu der größeren FEPOS-Analyse [s27]. *Einordnung:* Dies ist die einzige Studie mit Cotinin-Adjustierung, die einen unabhängigen väterlichen Zusammenhang berichtet. Gegensätzliche Ergebnisse bei n = 104 und n = 867 lassen sich mit den vorliegenden Daten nicht auflösen; Unterschiede in Rekrutierung, Land und Expositionserfassung kommen in Betracht. #### 1.3 Langzeitfolgen jenseits der Samenqualität: Fertilität, Hodenhochstand, Hodenkrebs und Entwicklung **Jensen TK und Mitarbeiter 1998: 430 dänische Paare, Fekundabilität (prospektive Kohorte) [s209].** *Adult and prenatal exposures to tobacco smoke as risk indicators of fertility among 430 Danish couples* (Am J Epidemiol). Von 1992 bis 1995 wurden nach einem landesweiten Aufruf an 52.255 Gewerkschaftsmitglieder (20 bis 35 Jahre, in Partnerschaft, ohne Kinder) 430 Paare aufgenommen, als sie die Verhütung absetzten, und über sechs Menstruationszyklen oder bis zu einer klinisch erkannten Schwangerschaft beobachtet; beide Partner gaben monatlich Rauch-, Alkohol- und Koffeinkonsum an [s209]. 30 % der Frauen und 32 % der Männer rauchten bei Aufnahme, 42 % der Frauen und 40 % der Männer berichteten über Rauchexposition im Mutterleib [s209]. In den sechs Zyklen wurden 51,2 % der Raucher und 63,0 % der Nichtraucher schwanger [s209]. Nach Adjustierung (unter anderem Body-Mass-Index und Alkoholkonsum der Frau, Erkrankungen der weiblichen Fortpflanzungsorgane, Samenqualität, Zyklusdauer) betrug die Fekundabilitäts-OR für rauchende, im Mutterleib exponierte Frauen 0,53 (KI 0,31 bis 0,91) gegenüber nicht exponierten Nichtraucherinnen, für nicht rauchende exponierte Frauen 0,70 (KI 0,48 bis 1,03) und für rauchende, nicht exponierte Frauen 0,67 (KI 0,42 bis 1,06); die Exposition im Mutterleib war auch bei Männern mit verminderter Fekundabilität assoziiert (OR 0,68; KI 0,48 bis 0,97), das aktuelle Rauchen dagegen nicht signifikant [s209]. *Stärken:* prospektive Erfassung der Zeit bis zur Schwangerschaft statt eines Laborwerts, Daten beider Partner. *Schwächen:* mittlere Fallzahl; die pränatale Exposition beruht auf Selbstauskunft ohne Biomarker. *Einordnung:* Der Männerbefund stützt eine Verknüpfung mit der Fortpflanzungsfähigkeit, ist aber ein Einzelergebnis (OR 0,68 mit oberer Intervallgrenze 0,97) mit knapper statistischer Signifikanz. **Stokholm und Mitarbeiter 2026: Aarhus-Kohorte „Health Habits for Two", Infertilität bei Söhnen und Töchtern (n = 11.144) [s15].** *Prenatal exposure to parental smoking and infertility in sons and daughters: a cohort study* (Hum Reprod). Die dänische Geburtskohorte wurde 1984 bis 1987 aufgebaut; 11.980 Frauen (87 % der Berechtigten) nahmen teil, 11.144 lebend geborene Einlinge (Söhne und Töchter) wurden mit 35 bis 38 Jahren nachverfolgt [s15]. Die Mütter gaben um die Schwangerschaftswoche 36 Auskunft über das Rauchen beider Eltern. Infertilität war über zwei nationale Register als ICD-10-Diagnose oder Anwendung assistierter Reproduktion unter Einbeziehung der Partnerdaten definiert, ausgewertet wurde mit Cox-Regression unter Berücksichtigung konkurrierender Risiken, wobei die Annahme proportionaler Hazards nur bei Stratifizierung nach Alter (bis 26 und über 26 Jahre bei Söhnen, bis 27 und über 27 bei Töchtern) erfüllt war [s15]. Mütterliches Rauchen von mehr als 9 Zigaretten pro Tag war bei Söhnen bis 26 Jahre tendenziell mit einem höheren Infertilitätsrisiko verbunden (HR 1,7; KI 0,8 bis 3,5) und bei Töchtern bis 27 Jahre (HR 1,2; KI 0,7 bis 1,9); bei Söhnen über 26 und Töchtern über 27 Jahren zeigte sich nichts. Väterliches Rauchen von mehr als 10 Zigaretten pro Tag war bei Söhnen über 26 Jahre tendenziell mit höherem Risiko assoziiert (HR 1,3; KI 0,9 bis 1,8), nicht aber bei jüngeren Söhnen oder Töchtern; synergistische Effekte kombinierten Rauchens gab es nicht [s15]. Bei Beschränkung auf Zeiten registrierter Partnerschaft zeigte sich kein höheres Risiko; stratifiziert nach Bildung gab es Tendenzen zu höherem Risiko bei längerer Ausbildung [s15]. Die Autoren sehen keine robuste Evidenz für ein höheres Risiko klinisch erkannter Infertilität, schließen aber ein modestes unsicheres Risiko nicht aus [s15]. *Schwächen* (nach den Autoren): Selbstauskunft spät in der Schwangerschaft mit wahrscheinlich nicht differenzieller Fehlklassifikation, nicht alle Infertilitätsfälle werden erfasst (sie setzen einen Schwangerschaftsversuch und medizinische Behandlung voraus), fast alle Konfidenzintervalle schließen die Null ein, geringe Power in Subanalysen. *Einordnung:* Die Studie ist die einzige in diesem Kapitel mit einem klinischen Endpunkt (Infertilitätsdiagnose) statt eines Laborwerts, und sie liefert in den Hauptanalysen keinen robusten Nachweis. **Kjersgaard und Mitarbeiter 2018: Kryptorchismus in zwei dänischen Geburtskohorten (n = 85.923 Söhne) [s113].** *Lifestyle in pregnancy and cryptorchidism in sons: a study within two large Danish birth cohorts* (Clin Epidemiol). Die Dänische Nationale Geburtskohorte (Rekrutierung 1996 bis 2002, etwa 60 % Teilnahme) und die Aarhus-Geburtskohorte (seit 1989, etwa 80 % Teilnahme) lieferten Daten zum mütterlichen Lebensstil aus der frühen Schwangerschaft; die Daten wurden mit mehreren dänischen Gesundheitsregistern verknüpft, fehlende Werte mit multipler Imputation behandelt und Cox-Modelle zur Adjustierung verwendet [s113]. Eingeschlossen wurden 85.923 Mutter-Sohn-Paare (46.165 Jungen aus der DNBC, 39.758 aus der Aarhus-Kohorte; Geburten 1989 bis 2012); 1.864 (2,2 %) erhielten die Diagnose Kryptorchismus, 59 % davon wurden operiert; die mittlere Nachbeobachtung betrug 12 Jahre (0 bis 23) [s113]. Die stärksten Zusammenhänge zeigten mütterliches Rauchen und der Body-Mass-Index vor der Schwangerschaft: Söhne von Frauen mit 10 bis 14 Zigaretten pro Tag hatten das höchste Hazard Ratio (1,37; KI 1,06 bis 1,76), Söhne von Müttern, die früh in der Schwangerschaft aufhörten, ein leicht erhöhtes (1,16; KI 0,96 bis 1,41); bei einem mütterlichen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m² lag das Hazard Ratio bei 1,32 (KI 1,06 bis 1,65). Durchschnittlicher Alkohol- und Koffeinkonsum waren nicht signifikant assoziiert; ein oder zwei Episoden von Rauschtrinken waren mit einem Hazard Ratio unter 1 verbunden (0,81; KI 0,67 bis 0,98) [s113]. In einer Teilanalyse zeigte väterliches Rauchen keinen Zusammenhang, aber der Zusammenhang war stärker, wenn beide Eltern rauchten, als bei alleinigem mütterlichem Rauchen [s113]. *Stärken* (nach den Autoren): sehr große Fallzahl, prospektiv erfasste Lebensstilangaben, Registerdaten mit vernachlässigbarem Verlust, Adjustierung für viele Störgrößen. *Schwächen:* Restkonfundierung, mögliche Unterberichterstattung von Alkohol und Körpergewicht, Selektionsverzerrung durch Nichtteilnahme bei der Aufnahme nicht ausgeschlossen. *Einordnung:* Der Befund zu Kryptorchismus ist deshalb relevant, weil Kryptorchismus als Teil des Testikulären Dysgenesie-Syndroms mit niedriger Spermienzahl assoziiert ist (so die Einleitung der Autoren) [s113]; er ist ein Vorläufermarker, kein Spermienbefund. **Tuomisto und Mitarbeiter 2009: Hodenkrebs, verschachtelte Fall-Kontroll-Studie (70 Fälle, 519 Kontrollen) [s184].** *Maternal smoking during pregnancy and testicular cancer in the sons: a nested case-control study and a meta-analysis* (Eur J Cancer). Innerhalb finnischer, schwedischer und isländischer Mutterschaftskohorten wurden für jede Mutter eines Hodenkrebspatienten drei bis neun Kontrollmütter mit einem krebsfreien, zur gleichen Zeit geborenen Sohn gewählt, und in gelagerten Seren des ersten Trimesters von 70 Fall- und 519 Kontrollmüttern wurde Cotinin mit einer neu entwickelten HPLC-MS-MS-Methode bestimmt [s184]. Es fand sich kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen mütterlichem Cotinin und Hodenkrebs beim Sohn (OR 0,68; KI 0,35 bis 1,34); die ergänzende Metaanalyse von sieben früheren Studien mit indirekter Expositionserfassung (2.149 Fälle, 2.762 Kontrollen) ergab OR 1,0 (KI 0,88 bis 1,12) [s184]. *Stärken:* erste Studie mit individueller Expositionsmessung (nach den Autoren), Matching nach Geburtszeit. *Schwächen:* nur 70 Fälle, damit breites Intervall; Cotinin nur zu einem Zeitpunkt. *Einordnung:* Hodenkrebs ist eine der vier Komponenten des Testikulären Dysgenesie-Syndroms; dass hier kein Zusammenhang gefunden wurde, spricht nicht gegen die Befunde zur Spermienzahl, weil Krebs ein anderer Endpunkt ist. **Yang und Mitarbeiter 2022: 12 Millionen Geburten in den USA, Fehlbildungen (Kohorte) [s85].** *Maternal cigarette smoking before or during pregnancy increases the risk of birth congenital anomalies: a population-based retrospective cohort study of 12 million mother-infant pairs* (BMC Med). Ausgewertet wurden Geburtsurkunden des Nationalen Systems der Vitalstatistik der USA von 2016 bis 2019; erfasst wurde die mittlere tägliche Zigarettenzahl drei Monate vor der Schwangerschaft und je Trimester, zwölf Fehlbildungsgruppen wurden mit Poisson-Regression (Risikoverhältnisse, RR) untersucht [s85]. Unter 12.144.972 Frauen rauchten 9,3 % vor der Schwangerschaft und 7,0 %, 6,0 % und 5,7 % im ersten, zweiten und dritten Trimester. Rauchen vor oder in der Schwangerschaft erhöhte das Risiko für sechs Fehlbildungsgruppen (angeborene Zwerchfellhernie, Gastroschisis, Gliedmaßenreduktionsdefekt, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte mit oder ohne Gaumenspalte, isolierte Gaumenspalte und Hypospadie), auch bei nur 1 bis 5 Zigaretten pro Tag [s85]. Das adjustierte RR für ein Sammelmaß lag vor der Schwangerschaft bei 1,31 (1,22 bis 1,41), 1,25 (1,17 bis 1,33) und 1,35 (1,28 bis 1,43) für 1 bis 5, 6 bis 10 und mindestens 11 Zigaretten pro Tag [s85]; Frauen, die nie geraucht hatten, hatten gegenüber durchgehend Rauchenden ein niedrigeres Risiko (RR 0,77; KI 0,73 bis 0,81), wer vor der Schwangerschaft geraucht und in einem Trimester aufgehört hatte, hatte kein vermindertes Risiko (alle p > 0,05) [s85]. Hypospadie ist eine TDS-Komponente und deshalb für diese Gesamtstudie relevant; Samenqualität wurde nicht untersucht. *Stärken* (nach den Autoren): populationsbasierte Kohorte, mehr als 12 Millionen Lebendgeburten, Betrachtung von Zeitpunkt und Menge, Sensitivitätsanalysen. *Schwächen:* Geburtsurkundendaten, bei denen Begleiterkrankungen unterberichtet sein können; nur Lebendgeburten, sodass Fehlbildungen bei Aborten und Totgeburten fehlen, was Selektion bewirken kann; nicht alle möglichen Störgrößen berücksichtigt [s85]. *Einordnung:* Die Studie gehört zu den Randbefunden dieser Gesamtstudie, weil sie keinen Samenparameter misst; sie zeigt, dass der Rauchstopp im Verlauf der Schwangerschaft in dieser Datenbasis das Fehlbildungsrisiko nicht senkte, in Parallele zur FEPOS-Aussage zum Rauchstopp. **Håkonsen und Mitarbeiter 2013: Aarhus-Kohorte, Pubertätsentwicklung der Söhne nach mütterlichem Rauchen [s158].** *Maternal cigarette smoking during pregnancy and pubertal development in sons. A follow-up study of a birth cohort* (Andrology). In der dänischen Schwangerschaftskohorte lagen Angaben zum mütterlichen Rauchen aus Fragebögen von 1984 bis 1987 vor; die Pubertätsentwicklung (Alter beim ersten nächtlichen Samenerguss, bei Akne, Stimmbruch und regelmäßigem Rasieren) wurde 2005 mit einem Fragebogen bei den 18- bis 21-jährigen Männern erhoben [s158]. Es gab keinen signifikanten Zusammenhang zwischen pränataler Rauchexposition und früherem Pubertätsbeginn, aber Tendenzen zu früherem Alter beim ersten nächtlichen Samenerguss, bei Akne und beim Stimmbruch: Männer mit mindestens 15 Zigaretten pro Tag der Mutter hatten Akne 3,1 Monate früher (KI minus 6,4 bis 0,2), den ersten nächtlichen Samenerguss 2,2 Monate früher (KI minus 7,3 bis 3,0), den Stimmbruch 1,2 Monate früher (KI minus 4,6 bis 2,2), aber regelmäßiges Rasieren 1,3 Monate später (KI minus 1,6 bis 4,3) [s158]. Die Autoren fordern größere Studien mit prospektiv erhobenen Pubertätsdaten [s158]. *Schwächen:* retrospektive Selbstangaben der Männer, alle Intervalle schließen die Null ein. *Einordnung:* Ein schwacher Hinweis; in der größeren Querschnittsstudie von Ravnborg [s177] war frühe Schambehaarung bei Exponierten häufiger (25,2 gegenüber 18,9 %). **Tatsuta und Mitarbeiter 2025: Japan Environment and Children's Study, kindliche Entwicklung (n = 4.794) [s36].** *Direct and indirect effects of smoking during pregnancy on child development: The Japan Environment and Children's Study* (Sci Rep). Die nationale Geburtskohorte (JECS) registrierte von Januar 2011 bis März 2014 über 15 regionale Zentren 104.059 Datensätze; die Auswertung umfasste 4.794 Mutter-Kind-Paare, eingeteilt in Nichtraucherinnen (n = 2.966), Ex-Raucherinnen vor der Schwangerschaft (n = 575), Ex-Raucherinnen mit Aufhören in der Schwangerschaft (n = 505) und Raucherinnen (n = 168); die Entwicklung der Kinder wurde mit 2 und 4 Jahren mit der Kyoto-Skala der psychologischen Entwicklung beurteilt [s36]. Bei Jungen hatten Kinder nicht rauchender Mütter in allen Bereichen außer Haltung/Motorik höhere Werte als Kinder von Raucherinnen, bei Mädchen nicht; eine Pfadanalyse ergab, dass mütterliches Rauchen die Cadmium-Belastung erhöht und zusätzlich ein direkter negativer Effekt besteht [s36]. Von den Müttern rauchten 3,4 % (Jungen) und 3,6 % (Mädchen) in der Schwangerschaft; Raucherinnen waren jünger, hatten einen höheren Body-Mass-Index vor der Schwangerschaft, niedrigeres Haushaltseinkommen und mehr Geburten, ihre Neugeborenen ein niedrigeres Geburtsgewicht [s36]. *Schwächen* (nach den Autoren): Selbstauskunft, fehlende Berücksichtigung der mütterlichen Intelligenz, andere Cadmiumquellen nicht berücksichtigt [s36]. *Einordnung:* Die Studie ist ein Randbefund (Entwicklung, nicht Fortpflanzung); sie wird hier geführt, weil sie bei Jungen stärkere Zusammenhänge zeigt als bei Mädchen. **Itoh und Mitarbeiter 2024: Hokkaido-Kohorte, ADHS-bezogene Merkmale (n = 7.217) [s45].** *Association between prenatal tobacco exposure and attention-deficit/hyperactivity disorder related characteristics at 6 and 8 years: a birth cohort in Japan* (BMJ Open). In der Hokkaido-Studie wurden von Februar 2003 bis März 2012 Frauen in der Frühschwangerschaft (unter 13 Wochen) rekrutiert (n = 20.926); Blutproben wurden meist nach der 30. Woche entnommen, und 7.217 Kinder gingen in die Analyse ein; ADHS-bezogene Merkmale wurden mit der ADHD-Rating-Scale mit 6 und 8 Jahren erfasst [s45]. Die Mütter wurden nach Plasma-Cotinin eingeteilt (Median 0,22 ng/ml): Nichtraucherinnen (bis 0,21 ng/ml), Passivraucherinnen (0,22 bis 11,48) und aktive Raucherinnen (ab 11,49). ADHS wurde bei 302 (8,6 %), 334 (10,9 %) und 90 (14,5 %) Kindern vermutet; das adjustierte Risikoverhältnis betrug 1,49 (KI 1,19 bis 1,86) für aktive und 1,20 (KI 1,03 bis 1,40) für passive Raucherinnen [s45]. Nach Angabe der Autoren sind eine Stärke das Biomarker-Cotinin statt Selbstauskunft und die hohe Zahl nachverfolgter Kinder; eine Schwäche ist, dass eine einzelne Messung im späten dritten Trimester die Rauchexposition der gesamten Schwangerschaft nur begrenzt abbildet; in der analysierten Gruppe waren aktive Raucherinnen unterrepräsentiert (8,6 % gegenüber 16,8 % in der Gruppe mit fehlenden ADHS-Daten), sodass 1.741 Kinder rauchender Mütter fehlten [s45]. *Einordnung:* Auch dies ist ein Randbefund ohne Bezug zu Samenparametern; er zeigt aber ein Dosisgefälle über Cotinin-Kategorien. #### 1.4 Rauchen erwachsener Männer und Rauchen Schwangerer in Regionen mit Wasserpfeife Diese Studien betreffen nicht die pränatale Exposition, sondern das eigene Rauchen erwachsener Männer oder das Rauchen Schwangerer in Regionen, aus denen kaum Studien zu Söhnen vorliegen. Sie sind relevant als Kontext: Sie zeigen, was über die direkte Wirkung auf Spermien bekannt ist, und sie belegen, dass der Datenstand zu Wasserpfeife und zum Nahen Osten und Nordafrika weitgehend aus Prävalenzdaten besteht. **Ragheb und Mitarbeiter 2025: Rauchstopp und Samenparameter, Ägypten (prospektive Vorher-Nachher-Studie, n = 60) [s33].** *Evaluating the effect of smoking and its cessation on semen parameters* (Reprod Fertil). 200 männliche Raucher im Alter von 20 bis 50 Jahren, die ein Rauchstopp-Programm in Anspruch nahmen, wurden eingeladen; 69 willigten ein, neun schieden aus, 60 schlossen die Studie ab (mittleres Alter 32 ± 7 Jahre, Raucherindex 2,5 bis 60 Packungsjahre) [s33]. Zu drei Zeitpunkten (vor dem Rauchstopp sowie nach drei und sechs Monaten) wurden je zwei Samenproben im Abstand von zwei Wochen nach WHO-Richtlinien analysiert; die Einhaltung des Rauchstopps wurde über Nikotin im Urin überwacht [s33]. Die Werte stiegen signifikant: Ejakulatvolumen 3,33 ± 1,07, 3,88 ± 0,80 und 4,34 ± 0,67 ml; Konzentration 14,77 ± 6,49, 17,71 ± 6,41 und 19,27 ± 6,46 Mio./ml; Gesamtzahl 49,33 ± 25,31, 70,16 ± 30,85 und 84,01 ± 31,00 Mio.; progressive Beweglichkeit 20,7, 35,3 und 42,28 %; Gesamtbeweglichkeit 41,48, 60,33 und 67,67 %; abnorme Morphologie 69,32, 50,88 und 40,82 % (jeweils p < 0,001) [s33]. Die Verbesserung korrelierte mit der Zeit nach dem Rauchstopp, und höhere Raucherindizes waren mit stärkeren Verbesserungen verbunden (Flächen unter der Kurve 0,867, 0,852 und 0,863) [s33]. *Schwächen* (nach den Autoren): keine nicht rauchende Kontrollgruppe, mögliche Störgrößen wie Ernährung oder berufliche Exposition, keine Fruchtbarkeitsendpunkte (Schwangerschaft, Lebendgeburt), keine Hormonprofile; zudem nahmen nur 69 von 200 Eingeladenen teil [s33]. *Einordnung:* Die Studie betrifft die Reversibilität bei Erwachsenen und ist nicht auf die pränatale Exposition übertragbar; ohne Kontrollgruppe lassen sich Zeittrend, Regression zur Mitte und Verhaltensänderungen nicht vom Rauchstopp trennen. **Farag und Mitarbeiter 2024: Blei und Arsen bei Rauchern, Ägypten (Fall-Kontroll-Studie, n = 80) [s42].** *Serum and seminal plasma levels of lead and arsenic in cigarette smokers and their relation to the semen parameters* (Biol Trace Elem Res). Von 80 verheirateten Männern im Alter von 30 bis 50 Jahren in einer Andrologie-Ambulanz waren 60 Raucher (mehr als ein Jahr, in drei Gruppen zu je 20 nach Zigaretten pro Tag: 1 bis 10, 11 bis 20, über 20) und 20 gesunde Nichtraucher; ausgeschlossen waren Männer mit beruflicher Blei- oder Arsenexposition, Medikamenteneinnahme oder Operationen mit Einfluss auf das Sperma [s42]. Raucher hatten gegenüber Nichtrauchern signifikant niedrigere Spermienzahl, Beweglichkeit und Vitalität sowie mehr abnorme Formen (p = 0,001, 0,025, 0,034 und 0,002), höhere Blei-Konzentrationen in Serum und Seminalplasma (p = 0,002 bzw. 0,001), höhere seminale Arsenwerte (p = 0,024); das seminale Blei korrelierte negativ mit der Spermienzahl (r = minus 0,320; p = 0,004), die Vitalität negativ mit dem seminalen Arsen (r = minus 0,264) und abnorme Formen positiv mit dem seminalen Arsen (r = 0,414) [s42]. Die Koitusfrequenz war bei Rauchern signifikant niedriger (p < 0,001) [s42]. *Schwächen:* sehr kleine Kontrollgruppe (20), Fall-Kontroll-Design ohne zeitliche Abfolge, die niedrigere Koitusfrequenz als mögliche nicht berücksichtigte Störgröße, Korrelationen erlauben keinen Kausalschluss auf Blei und Arsen als Vermittler. *Einordnung:* Die Studie liefert einen Mechanismushinweis für Rauchen im Erwachsenenalter, nicht für pränatale Exposition. **Bazid und Mitarbeiter 2022: Zink und Cadmium bei Rauchern, Ägypten (Fall-Kontroll-Studie, n = 70) [s70].** *Evaluating the Serum and Seminal Plasma Levels of Zinc and Cadmium in Smokers and Their Relation to the Semen Parameters* (Biol Trace Elem Res). Untersucht wurden 70 Männer, davon 35 Raucher (mehr als 20 Zigaretten pro Tag, Raucherindex unter 400) und 35 gleichaltrige Nichtraucher; die Samenanalyse folgte dem WHO-Handbuch 2010, Zink und Cadmium wurden mit Atomabsorptionsspektrometrie in Blutplasma und Samen bestimmt [s70]. Raucher hatten signifikant niedrigere Spermiendichte, Beweglichkeit (p = 0,001) und Vitalität (p = 0,002) sowie mehr abnorme Formen; das seminale Zink war niedriger (p = 0,038), das seminale Cadmium höher (p = 0,022); seminales Cadmium korrelierte negativ mit Spermiendichte (p = 0,005), Beweglichkeit (p = 0,047) und Vitalität (p = 0,039), seminales Zink positiv mit Beweglichkeit (p = 0,008) und Vitalität (p = 0,001), und beide waren miteinander negativ korreliert (p = 0,020) [s70]. *Schwächen:* kleine Stichprobe, Querschnittsvergleich, Korrelationen erlauben keinen Kausalschluss. *Einordnung:* Wie die Blei- und Arsenstudie [s42] betrifft dies das Rauchen Erwachsener und liefert einen Mechanismushinweis (Schwermetalle im Samen), keinen pränatalen Befund. **Albeitawi und Mitarbeiter 2020: Wasserpfeife und Samenparameter, Jordanien (Querschnitt, n = 104) [s93].** *Effect of hookah (water pipe) smoking on semen parameters* (Andrologia). Von 104 nicht Zigaretten rauchenden Männern im Alter von 25 bis 45 Jahren, die ohne chronische Erkrankung in In-vitro-Fertilisations-Laboren zur Samenanalyse kamen, waren 54 Wasserpfeifenraucher und 50 Nichtraucher [s93]. Ejakulatvolumen, normale Morphologie und progressive Beweglichkeit waren bei Wasserpfeifenrauchern etwas niedriger (3,21 ml, 10,2 %, 29,56 %) als bei Nichtrauchern (3,45 ml, 11,5 %, 33,20 %), die Unterschiede waren statistisch nicht signifikant [s93]. *Schwächen:* kleine Stichprobe, Klinikstichprobe von Männern, die zur Samenanalyse kamen, daher geringe Power. *Einordnung:* Der Befund zeigt keinen Nachweis, aber auch keinen Beleg für Unbedenklichkeit. **El-Shahawy und Mitarbeiter 2021: Rauchen in der Schwangerschaft in Kairo (Befragung mit Nachbefragung, n = 200) [s86].** *Exclusive and dual cigarette and hookah smoking is associated with adverse perinatal outcomes among pregnant women in Cairo, Egypt* (Int J Environ Res Public Health). Zwischen Juni 2015 und Mai 2016 wurden Schwangere im letzten Trimester in Kairoer Geburtskliniken rekrutiert; 200 Frauen im Alter von 16 bis 37 Jahren beantworteten einen Fragebogen, außerdem wurde das ausgeatmete Kohlenmonoxid gemessen, und Gestationsalter und Geburtsgewicht wurden telefonisch nachträglich erhoben [s86]. 29,0 % rauchten (Zigaretten, Wasserpfeife oder beides), Wasserpfeife war beliebter als Zigaretten; 46,6 % der Frauen, die schon vor der Schwangerschaft geraucht hatten, behielten ihr Rauchverhalten bei und 46,6 % wechselten von dualem zu reinem Wasserpfeifenrauchen. Rauchende hatten höheres Kohlenmonoxid (2,97 ± 1,45 gegenüber 0,25 ± 0,60 ppm; p < 0,001) und Neugeborene mit niedrigerem Geburtsgewicht (2.583 ± 300 gegenüber 2.991 ± 478 g; p < 0,001); Dual-Raucherinnen hatten das höchste Risiko [s86]. Die Autoren nennen als Einschränkung, dass Haushaltserhebungen zu Frauenrauchen in Ägypten wegen kultureller Stigmatisierung Unterberichterstattung unterliegen können, und beschreiben die Rekrutierung aus der größten öffentlichen Geburtsklinik und zwei Privatpraxen als Maßnahme gegen Selektionsverzerrung [s86]. *Einordnung:* Die Studie misst keine Samenqualität; sie liefert Expositionsdaten (Prävalenz, Biomarker) für eine Region, aus der Söhne-Studien fehlen. **Kheirallah und Mitarbeiter 2021: Rauchen Schwangerer in Jordanien, Sekundäranalyse der Demografie- und Gesundheitserhebung [s88].** *Trends of maternal waterpipe, cigarettes, and dual tobacco smoking in Jordan. A decade of lost opportunities* (PLoS One). Ausgewertet wurden vier Wellen der Jordan Demographic and Health Survey (2007, 2009, 2012, 2017) für Frauen, die zum Befragungszeitpunkt schwanger waren: 1.313 (2007), 1.137 (2009), 1.084 (2012) und 1.493 (2017) Schwangere im Alter von 15 bis 44 Jahren (13,6, 12,9, 11,1 und 12,2 % der Befragten) [s88]. Das Rauchen von Zigaretten nahm leicht zu (4,1 % 2007, 5,7 % 2017), das der Wasserpfeife von 2,5 % auf 6,4 %; reiner Wasserpfeifenkonsum lag nach 2007 über reinem Zigarettenkonsum, dualer Konsum stieg kontinuierlich, vor allem nach 2009; Bildung war umgekehrt, Haushaltsvermögen positiv mit Rauchen assoziiert [s88]. *Schwächen:* Querschnittserhebung zum Befragungszeitpunkt, Selbstangabe, keine Zielgröße beim Kind. *Einordnung:* Die Studie ist reine Expositionsepidemiologie und ein Hinweis, dass Wasserpfeifenrauchen in der Schwangerschaft ein wachsendes, in Studien zu Söhnen bisher nicht untersuchtes Thema ist. **Zhu und Mitarbeiter 2024: Rauchstopp des Partners bei PCOS (Sekundäranalyse einer randomisierten Studie, n = 861) [s51].** *Spouse smoking cessation benefits the pregnancy outcomes of the women with polycystic ovary syndrome* (Zhonghua Nan Ke Xue; auf Chinesisch, deutsche Übersetzung des Titels: „Der Rauchstopp des Ehepartners verbessert die Schwangerschaftsergebnisse von Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom"). Die Sekundäranalyse nutzte 861 Teilnehmerinnen der Studie „Acupuncture Combined with Clomiphene for PCOS" (2011 bis 2015), eingeteilt nach dem Rauchstatus der Ehemänner in Raucher (n = 345), Nichtraucher (n = 387) und Rauchstopp (n = 129) [s51]. Die Gesamttestosteron- und LDL-Cholesterinspiegel der Frauen in der Rauchstoppgruppe entsprachen denen der Nichtraucher-Gruppe und waren signifikant niedriger als in der Raucher-Gruppe (p = 0,014 und 0,011); die Ovulationsrate der Rauchstoppgruppe entsprach der der Nichtraucher-Gruppe und war höher als in der Raucher-Gruppe (p = 0,038); Rauchstopp des Partners war ein protektiver Faktor für die Ovulation (OR 1,74; KI 1,04 bis 2,92; p = 0,035) [s51]. *Schwächen:* Sekundäranalyse; die Zuteilung zu den Rauchgruppen war nicht randomisiert; die Zusammenfassung nennt keine Angaben zur Samenqualität der Männer. *Einordnung:* Der Befund betrifft die Partnerin und ist kein Beleg für Auswirkungen auf Söhne; er wird hier wegen des Bezugs zu väterlichem Rauchen geführt. **Jenkins und Mitarbeiter 2017: Spermien-DNA-Methylierung bei Rauchern (Fall-Kontroll-Studie, 78 Raucher, 78 Nierauchende) [s128].** *Cigarette smoking significantly alters sperm DNA methylation patterns* (Andrology). Untersucht wurden 78 rauchende Männer und 78 nie rauchende Männer mit dem Infinium Human Methylation 450 BeadChip; geprüft wurden konsistent veränderte Methylierung an einzelnen CpG-Stellen oder Regionen und stochastische Veränderungen als erhöhte genomweite Variabilität [s128]. Es wurden 141 signifikant unterschiedlich methylierte CpG-Stellen im Zusammenhang mit Rauchen identifiziert, außerdem ein Trend zu erhöhter genomweiter Varianz der Methylierungsmuster bei Rauchern [s128]. Die Autoren halten die Befunde für vereinbar mit den Gesundheitsunterschieden bei Nachkommen nach väterlichem Rauchen vor der Zeugung, nennen sie aber ausdrücklich Anlass zu weiterer Forschung und lassen offen, ob die Veränderungen auf Nachkommen oder Folgegenerationen übertragen werden [s128]. *Schwächen:* Querschnittsvergleich zweier Gruppen von Männern, kein Nachweis der Übertragung. *Einordnung:* Dies ist der wichtigste Humanbefund zu einem möglichen Mechanismus väterlicher Präkonzeptionsexposition; er belegt Methylierungsunterschiede in Spermien von Rauchern, nicht Folgen bei Söhnen. **Reina Bouvet und Mitarbeiter 2007: Rauchen und Spermatogenese bei idiopathischer Infertilität, Argentinien (Beobachtungsstudie, n = 131) [s195].** *Efecto del tabaquismo sobre la espermatogénesis en hombres con infertilidad idiopática* (Wirkung des Rauchens auf die Spermatogenese bei Männern mit idiopathischer Infertilität; Arch Esp Urol). In einem Kollektiv von 131 Männern mit idiopathischer Infertilität fanden sich nach den Angaben des spanischsprachigen Recherche-Dokuments signifikante Unterschiede der Spermienkonzentration und -morphologie zwischen Rauchern und Nichtrauchern (p < 0,001) [s195]. Weitere Zahlen liegen in den Eingabedokumenten nicht vor, die Originalarbeit wurde hier nicht ausgewertet. Es handelt sich um eine Exposition des erwachsenen Mannes, nicht um eine pränatale. **Pressebericht zu einer Kopenhagener Arbeit 2010 [s178].** *Mère fumeuse, enfants moins fertiles* (Raucherin als Mutter, weniger fruchtbare Kinder; Le Quotidien du Médecin). Ein Pressebericht beschreibt, nach den Angaben des französischen Recherche-Dokuments, dass Rauchen der Mutter im ersten Trimester die Zahl der Keimzellen und somatischen Zellen der fetalen Gonaden beider Geschlechter vermindern könnte, mit stärkeren Folgen beim Jungen; nur der frei zugängliche Teil konnte gelesen werden, die Originalpublikation wird dort nicht genannt [s178]. Eine Bewertung der Methodik ist deshalb nicht möglich; die Quelle wird nur als Hinweis auf den damaligen Diskussionsstand geführt und nicht als Beleg gezählt. --- ### 2. Alkohol der Mutter in der Schwangerschaft Zu Alkohol in der Schwangerschaft und Spermienqualität des erwachsenen Sohnes liegen in den ausgewerteten Quellen zwei Kohortenstudien mit Samenanalyse vor (Aarhus und FEPOS) sowie ein Befund aus der kalifornischen Kohorte (siehe Abschnitt 1.1 [s171]) und einer zu Kryptorchismus [s113]. Die Studien sind deshalb gut vergleichbar, weil Aarhus und FEPOS beide aus Dänemark stammen und dieselbe Forschungsgruppe beteiligt war; sie unterscheiden sich in Geburtsjahrgang (1984 bis 1987 gegenüber 1998 bis 2000), Teilnehmerzahl und Expositionsverteilung. **Ramlau-Hansen und Mitarbeiter 2010: Aarhus-Geburtskohorte (n = 347) [s179].** *Maternal alcohol consumption during pregnancy and semen quality in the male offspring: two decades of follow-up* (Hum Reprod). Aus einer dänischen Schwangerschaftskohorte (1984 bis 1987) wurden 347 Söhne für eine Nachuntersuchung 2005 bis 2006 ausgewählt; Samen- und Blutproben wurden auf konventionelle Samenparameter und Reproduktionshormone analysiert und mit den prospektiv selbst berichteten Angaben der Mütter zum Alkoholkonsum in der Schwangerschaft in Beziehung gesetzt [s179]. Die Spermienkonzentration sank mit steigender pränataler Alkoholexposition: Die adjustierte mittlere Konzentration lag bei Söhnen von Müttern mit mindestens 4,5 Getränken pro Woche bei 40 Mio./ml (KI 25 bis 60), etwa 32 % niedriger als bei Männern mit weniger als 1,0 Getränk pro Woche (59 Mio./ml; KI 44 bis 77) [s179]. Ejakulatvolumen und Gesamtspermienzahl waren ebenfalls mit der Exposition assoziiert, wobei Söhne mit 1,0 bis 1,5 Getränken pro Woche die höchsten Werte hatten, die Beziehung also nicht linear war [s179]. Für Beweglichkeit, Morphologie und alle Reproduktionshormone einschließlich Testosteron fand sich kein Zusammenhang [s179]. Die Autoren deuten dies als möglichen anhaltenden Schaden an den Sertoli-Zellen und halten eine Erklärung eines Teils der Unterschiede zwischen Populationen und der langfristigen Veränderungen der Samenqualität für denkbar, falls die Zusammenhänge kausal sind [s179]. *Stärken:* prospektiv erhobene Mutterangaben, Hormonmessung, standardisierte Samenanalyse. *Schwächen:* nur 347 Männer; die Zahl der Mütter in der obersten Gruppe ist klein (aus der Zusammenfassung nicht ersichtlich); die höchsten Werte liegen in der Zwischenkategorie, sodass keine monotone Dosis-Wirkungs-Beziehung vorliegt; Selbstangaben zu Alkohol in der Schwangerschaft sind anfällig für Untererfassung. *Einordnung:* Die Arbeit ist die einzige mit einem nennenswerten Konzentrationsunterschied bei hoher pränataler Alkoholexposition; weil Motilität und Testosteron unbeeinflusst blieben, argumentieren die Autoren mit Sertoli-Zellen, das ist eine Hypothese und kein Befund. **Thomsen und Mitarbeiter 2023: FEPOS, Alkohol im frühen Schwangerschaftsverlauf (n = 1.058) [s68].** *Maternal alcohol intake in early pregnancy and biomarkers of fecundity in adult sons: A cohort study* (Reprod Toxicol). 1.058 Söhne aus FEPOS gaben mit etwa 19 Jahren Blut- und Samenproben ab. Die mütterliche wöchentliche Durchschnittsmenge (0 Getränke als Referenz, über 0 bis 1, über 1 bis 3, über 3 Getränke) und Episoden von Rauschtrinken (mindestens 5 Getränke bei einer Gelegenheit: 0, 1 bis 2, mindestens 3 Episoden) waren um die Schwangerschaftswoche 17 selbst berichtet worden; Zielgrößen waren Samenmerkmale, Hodenvolumen und Reproduktionshormone [s68]. Beobachtet wurden einige kleine Tendenzen zu niedrigeren Samenmerkmalen und verändertem Hormonprofil bei Söhnen von Müttern mit mehr als 3 Getränken pro Woche und mit mindestens 3 Episoden von Rauschtrinken; die Effektschätzer waren insgesamt klein und uneinheitlich und ohne Hinweis auf eine Dosisabhängigkeit [s68]. Wegen der geringen Zahl von Müttern mit hohem Konsum kann nach den Autoren nicht ausgeschlossen werden, dass eine Exposition oberhalb von 4,5 Getränken pro Woche im frühen Schwangerschaftsverlauf schädlich wirkt [s68]. *Stärken:* große Kohorte, differenzierte Erfassung von Durchschnittsmenge und Rauschtrinken. *Schwächen:* wenige Mütter mit hohem Konsum und damit geringe Aussagekraft gerade im interessanten Bereich, Selbstangaben, Teilnahmequote 19 %; die Zusammenfassung nennt keine Effektgrößen mit Konfidenzintervallen. *Einordnung:* Die FEPOS-Studie kann den Aarhus-Befund nicht bestätigen, aber wegen der geringen Zahl stark exponierter Mütter auch nicht widerlegen. **Weitere Befunde.** Die kalifornische Kohorte fand für mütterlichen Alkohol keinen Zusammenhang mit der Samenqualität der Söhne [s171]. In der Kryptorchismus-Studie war durchschnittlicher mütterlicher Alkoholkonsum nicht mit dem Hodenhochstand assoziiert, und ein oder zwei Episoden von Rauschtrinken waren mit einem niedrigeren Hazard Ratio verbunden (0,81; KI 0,67 bis 0,98) [s113]. Die Autoren dieser Studie verweisen darauf, dass Alkoholangaben von Schwangeren unterberichtet sein können [s113]. **Gesamtbild.** Zwei Studien mit Samenanalyse zeigen einen Konzentrationsunterschied (Aarhus) beziehungsweise nur kleine, uneinheitliche Tendenzen (FEPOS), eine dritte Kohorte zeigt keinen Zusammenhang. Eine Aussage zu „sicheren" Mengen ist aus den Daten nicht ableitbar, und eine Therapie- oder Verhaltensempfehlung wird hier nicht gegeben. --- ### 3. Koffein, Kaffee und gesüßte Getränke der Mutter **Ramlau-Hansen und Mitarbeiter 2008: Aarhus-Geburtskohorte, Kaffee und eigener Koffeinkonsum (n = 343) [s186].** *Semen quality according to prenatal coffee and present caffeine exposure: two decades of follow-up of a pregnancy cohort* (Hum Reprod). Von 347 aus 5.109 Söhnen einer dänischen Schwangerschaftskohorte (1984 bis 1987) lagen für 343 Männer Daten vor (Nachuntersuchung 2005 bis 2006); Samen und Blut wurden auf Samenparameter und Hormone analysiert und mit dem mütterlichen Kaffeekonsum in der Schwangerschaft sowie dem eigenen aktuellen Koffeinkonsum in Beziehung gesetzt [s186]. Es zeigte sich eine Tendenz zu sinkendem rohem medianem Ejakulatvolumen (p = 0,06) sowie niedrigerem adjustiertem mittlerem Testosteron (p = 0,06) und Inhibin B (p = 0,09) mit steigendem mütterlichem Kaffeekonsum; Söhne von Müttern mit 4 bis 7 Tassen pro Tag hatten niedrigere Testosteronspiegel als Söhne von Müttern mit 0 bis 3 Tassen (p = 0,04) [s186]. Der aktuelle Koffeinkonsum der Männer war mit steigenden Testosteronspiegeln assoziiert (p = 0,007); bei hoher Aufnahme war die Testosteronkonzentration etwa 14 % höher als bei niedriger (p = 0,008), ohne klaren Zusammenhang mit der Samenqualität [s186]. Die Autoren nennen die Ergebnisse nur vorläufig, schließen aber einen kleinen bis moderaten Effekt der pränatalen Kaffeeexposition auf Volumen und Hormone nicht aus [s186]. *Stärken:* prospektiv erhobene Kaffeeangaben, Berücksichtigung des eigenen Koffeinkonsums. *Schwächen:* mehrere Testungen ohne Korrektur, überwiegend nicht signifikante Tendenzen (p zwischen 0,04 und 0,09), kleine Stichprobe. *Einordnung:* Die Studie ist eher hypothesengenerierend; ihre Ergebnisse betreffen Volumen und Hormone, nicht Konzentration oder Morphologie. **Cirillo und Mitarbeiter 2011: Child Health and Development Studies, mütterlicher Kaffee [s171].** Zur Beschreibung des Designs siehe Abschnitt 1.1. Bei hoher pränataler Exposition (fünf Tassen Kaffee der Mutter pro Tag) war die mittlere Spermienkonzentration um etwa 16 Millionen niedriger als bei nicht exponierten Söhnen (p für abnehmenden Trend = 0,09), proportional etwa 25 %; der mittlere Anteil beweglicher Spermien sank um etwa 7 Punkte (p = 0,04; proportional 13 %), der Anteil morphologisch normaler um etwa 2 Punkte (p = 0,01; proportional 25 %) [s171]. Die Adjustierung für den aktuellen Konsum von Kaffee, Alkohol und Zigaretten der Söhne erklärte die Zusammenhänge der Mütter nicht; Befunde zum Kaffeekonsum der Söhne und zum pränatalen Konsum der Väter waren nicht signifikant und nicht schlüssig [s171]. *Stärken:* prospektive Erfassung über 40 Jahre, Verwendung eines standardisierten Samenprotokolls. *Schwächen:* 196 Samenproben, Trendtest für die Konzentration nicht signifikant, Kaffeemenge von fünf Tassen betrifft vermutlich wenige Mütter (aus der Zusammenfassung nicht ersichtlich). *Einordnung:* In dieser Kohorte ist Kaffee der einzige mütterliche Konsumfaktor mit Zusammenhang zur Samenqualität; die Ergebnisse stehen im Widerspruch zu denen zu Rauchen und Alkohol in derselben Kohorte. **Langergaard und Mitarbeiter 2024: FEPOS, mütterlicher Kaffeekonsum (n = 1.058) [s46].** *Maternal coffee consumption and biomarkers of reproductive health in young, adult sons: a cohort study* (Reprod Toxicol). Von den 1.058 jungen Männern (2017 bis 2019), die Samen- und Blutproben abgaben und ihr Hodenvolumen selbst maßen, lag der tägliche Kaffeekonsum der Mütter aus Angaben um die Schwangerschaftswoche 17 vor; berechnet wurden relative prozentuale Unterschiede mit 95-%-KI [s46]. Mütterlicher Kaffeekonsum (ja/nein) war mit niedrigerem Ejakulatvolumen assoziiert (minus 7,0 %; KI minus 12,9 bis minus 0,7), mit einem niedrigeren Anteil morphologisch normaler Spermien (minus 8,3 %; KI minus 16,5 bis 0,8), einem höheren Anteil nicht progressiv beweglicher und unbeweglicher Spermien (4,3 %; KI minus 1,5 bis 10,3) und niedrigerem Hodenvolumen (minus 4,8 %; KI minus 9,0 bis minus 0,4) [s46]. In kategorisierten und kontinuierlichen Analysen gab es keinen Hinweis auf Dosis-Wirkung oder Schwellenwerte, und in keiner Analyse Zusammenhänge mit Hormonspiegeln [s46]. Die Autoren sehen insgesamt keine eindeutigen Hinweise darauf, dass mütterlicher Kaffeekonsum im frühen Schwangerschaftsverlauf die Fruchtbarkeit der Söhne verschlechtert; die meisten Schätzer seien klein und überlappten mit der Null, und künftige Studien mit größerem Expositionskontrast seien nötig [s46]. *Stärken:* große Kohorte, Hormonmessung, Prüfung von Dosisabhängigkeit und Schwellenwerten. *Schwächen:* Kaffee als Ja/Nein-Angabe mit geringem Expositionskontrast, Selbstangabe, Teilnahmequote 19 %, einmalige Samenprobe. *Einordnung:* Die Ergebnisrichtungen der drei Kohorten sind nicht deckungsgleich: Aarhus zeigt Volumen und Hormone, Kalifornien Beweglichkeit und Morphologie, FEPOS Volumen und Hodenvolumen. Das Fehlen einer Dosis-Wirkung in der größten Kohorte schwächt eine kausale Deutung. **Hauberg und Mitarbeiter 2026: FEPOS, künstlich gesüßte Getränke (n = 880) [s08].** *Maternal Consumption of Artificially Sweetened Beverages in Pregnancies and Biomarkers of Fecundity in Adult Sons* (Andrology). 880 junge Männer aus FEPOS wurden einbezogen; die mütterliche Aufnahme gesüßter Getränke wurde über einen Fragebogen zur Nahrungshäufigkeit um die Schwangerschaftswoche 25 erhoben und in vier Stufen eingeteilt (nie, weniger als 1 Portion pro Woche, 1 bis unter 7 Portionen pro Woche, mindestens 1 Portion pro Tag); Zielgrößen im Alter von 18 bis 21 Jahren waren Samenmerkmale, mittleres Hodenvolumen und Hormone; Sensitivitäts-, Mediations-, Substitutions- und Dosis-Wirkungs-Analysen prüften die Robustheit [s08]. Es zeigten sich keine konsistenten Zusammenhänge für die meisten Biomarker. Söhne von Müttern mit mindestens 1 Portion pro Tag hatten einen höheren Anteil von Spermien mit unreifer Chromatinstruktur (18,1 %; KI 3,8 bis 34,3) und eine Tendenz zu höherer DNA-Fragmentierung (6,8 %; KI minus 5,4 bis 20,5) im Vergleich zu nicht exponierten Söhnen; Hodenvolumen und Hormonspiegel waren nicht assoziiert [s08]. Die Autoren sprechen von subtilen ungünstigen Tendenzen (unter anderem niedrigere Konzentration, niedrigerer Anteil normaler Morphologie), die einigen Tierstudien ähneln, betonen aber, die Befunde seien unsicher und zeigten keine klaren schädlichen Effekte [s08]. *Stärken:* Fragebogen zur Nahrungshäufigkeit in der Schwangerschaft, mehrere Zusatzanalysen. *Schwächen:* Der einzige Konfidenzintervall-gesicherte Befund betrifft einen von vielen geprüften Endpunkten (Mehrfachtestung); die Gruppe mit mindestens einer Portion täglich ist vermutlich klein; Teilnahmequote von FEPOS 19 %. *Einordnung:* Ein Einzelbefund unter vielen, der ohne Replikation nicht als Hinweis auf Schädlichkeit zu lesen ist. --- ### 4. Paracetamol und andere leichte Analgetika Die Humanstudien zu Paracetamol lassen sich in drei Gruppen ordnen: direkte Messungen der Spermienqualität erwachsener Söhne (nur FEPOS), Studien an der Vorläufergröße Anogenitalabstand (AGD) und Hodenhochstand bei Säuglingen, in denen die Exposition in der Schwangerschaft erhoben wurde, und Studien zur eigenen Anwendung bei erwachsenen Männern. Der Anogenitalabstand, also die Strecke zwischen Anus und Genitale, gilt als Marker der Androgenwirkung im sogenannten Maskulinisierungsfenster der Schwangerschaft (nach den Autoren der britischen Studie die Schwangerschaftswochen 8 bis 14 [s134]); er ist keine Samenqualitätsmessung, und die Verbindung zur späteren Spermienzahl ist in den hier ausgewerteten Studien nur postuliert, nach den Autoren der Odenser Studie in Querschnittsstudien bei erwachsenen Männern ein kürzerer Abstand mit schlechterer Samenqualität und niedrigerem Testosteron verbunden [s129]. **Laursen und Mitarbeiter 2024: FEPOS, Paracetamol in der Schwangerschaft (n = 1.058) [s47].** *Maternal intake of paracetamol during pregnancy and biomarkers of male fecundity in young adult sons* (Reprod Toxicol). Longitudinale Studie an 1.058 jungen Männern, die 1998 bis 2000 in die Dänische Nationale Geburtskohorte hineingeboren und mit 18 bis 21 Jahren nachuntersucht wurden. Die Exposition (mütterliche Einnahme von Paracetamol) wurde auf drei Arten modelliert: dichotom, trimesterspezifisch und als Dauer in Kategorien (kurz 1 bis 2 Wochen, mittel 3 bis 9 Wochen, lang über 9 Wochen gegenüber keiner Einnahme); Zielgrößen waren Samenmerkmale, selbst gemessenes Hodenvolumen und Hormone, geschätzt mit negativ-binomialer Regression [s47]. Insgesamt 547 Söhne (48 %) waren pränatal exponiert (mindestens eine Einnahme). Die Einnahme in der Schwangerschaft war im dichotomen und im trimesterspezifischen Modell mit keinem Biomarker assoziiert; bei langer Einnahmedauer zeigten sich Tendenzen zu niedrigerer Spermienkonzentration (minus 14 %; KI minus 31 % bis 8 %), höherem Anteil nicht progressiver und unbeweglicher Spermien (8 %; KI minus 4 % bis 21 %) und höherem DNA-Fragmentierungsindex (16 %; KI minus 1 % bis 36 %) gegenüber keiner Einnahme [s47]. Die Autoren fassen zusammen, die Einnahme sei nicht klar mit Biomarkern assoziiert, es könne aber nicht ausgeschlossen werden, dass eine lange Einnahmedauer mit beeinträchtigten Samenmerkmalen verbunden ist [s47]. *Stärken:* große Kohorte, prospektiv in der Schwangerschaft erhobene Einnahmeangaben (nach der Zusammenfassung wird die mütterliche Einnahme auf drei Arten modelliert), differenzierte Modellierung von Zeitpunkt und Dauer, direkter Samenbefund beim erwachsenen Sohn. *Schwächen:* Alle Konfidenzintervalle der Dauer-Analyse schließen die Null ein; die Gruppe mit langer Einnahme ist klein (aus der Zusammenfassung nicht ersichtlich); Confounding by indication (Fieber, Schmerz, Infektion als Anlass) ist nicht ausgeschlossen; Teilnahmequote 19 %. *Einordnung:* Bei einem Anteil von 48 % exponierten Müttern fehlt ein Kontrast bei der Dauer; die Studie liefert keinen Nachweis eines Zusammenhangs und keinen Beweis seiner Abwesenheit. **Østergaard und Mitarbeiter 2022: FEPOS, Paracetamol-Anwendung der Männer selbst (Querschnitt, n = 913) [s81].** *Use of paracetamol (acetaminophen) as a nonprescription analgesic and semen quality in young men: A cross-sectional study* (Andrology). Aus den 1.058 Männern von FEPOS (18 bis 21 Jahre) lagen für 913 Teilnehmer Angaben vor; ein ausführlicher Online-Fragebogen erfasste die Analgetika-Anwendung, Samenproben wurden analysiert; Zielgrößen waren prozentuale Unterschiede (adjustierte Mittelwertverhältnisse, aMR) nach Anwendung (nein/ja) und Häufigkeit (fast nie; weniger als 1 pro Monat; mindestens 1 pro Monat; mindestens 1 pro Woche) [s81]. 28 % der 913 Teilnehmer berichteten die Anwendung innerhalb der letzten sechs Monate. Anwender hatten eine etwas höhere Gesamtspermienzahl (aMR 1,13; KI 0,99 bis 1,30), andere Merkmale waren unverändert; die Häufigkeit deutete vor allem bei Anwendern mit mindestens 1 pro Woche auf niedrigere Gesamtspermienzahl und weniger morphologisch normale Spermien, die Konfidenzintervalle waren aber breit [s81]. Die Autoren verweisen auf Confounding by indication, auf wahrscheinlich nicht differenzielle Fehlklassifikation durch Erinnerung, und darauf, dass wegen der kurzen Plasmahalbwertszeit von Paracetamol und der wenigen häufigen Anwender keine Aussage zu hohen Dosen möglich sei [s81]. *Einordnung:* Die Studie betrifft die Exposition im Erwachsenenalter, nicht die pränatale; sie wird als Kontext geführt. **Smarr und Mitarbeiter 2017: Paracetamol im Urin und Samenqualität, USA (Kohorte, n = 501) [s130].** *Male urinary paracetamol and semen quality* (Andrology). 501 männliche Partner von Paaren mit Schwangerschaftswunsch gaben eine Urinprobe und zwei frische Samenproben im Abstand von etwa einem Monat ab; 35 Samenparameter wurden analysiert, Paracetamol und sein Metabolit p-Aminophenol wurden mit Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie im Spoturin bestimmt [s130]. Die medianen Konzentrationen betrugen 15,5 ng/ml (Interquartilbereich 5,44 bis 73,5) für Paracetamol und 978 ng/ml (500 bis 1.596) für p-Aminophenol. Nach Adjustierung für Kreatinin und Alter war eine Standardabweichung mehr log-transformiertes Paracetamol mit einer geringeren Schlag-Kreuzfrequenz (minus 0,59 Hz; KI minus 1,16 bis minus 0,03) und einer höheren DNA-Fragmentierung assoziiert (0,05 %; KI 0,01 bis 0,09); p-Aminophenol war mit kleinerer Spermienkopffläche assoziiert (minus 0,1 μm²; KI minus 0,18 bis minus 0,02) und -breite (minus 0,02 μm; KI minus 0,04 bis minus 0,01), wobei nur der Befund zur Kopffläche in den Quartilmodellen signifikant blieb [s130]. *Stärken:* Messung im Urin statt Selbstauskunft, zwei Samenproben, sehr viele Parameter. *Schwächen:* eine einzige Spoturinprobe bei sehr kurzlebiger Substanz, 35 Zielgrößen und damit hohe Mehrfachtestung, kleine absolute Effekte. *Einordnung:* Auch dies ist eine Studie zur Exposition des Mannes selbst, nicht zur pränatalen. **Kristensen und Mitarbeiter 2011: Odense und Turku, Kryptorchismus (Geburtskohorte, n = 2.297, kombiniert mit Rattenversuch) [s174].** *Intrauterine exposure to mild analgesics is a risk factor for development of male reproductive disorders in human and rat* (Hum Reprod). In einer prospektiven Geburtskohorte füllten 2.297 dänische und finnische Schwangere einen Fragebogen aus, 491 der dänischen Mütter nahmen an einem Telefoninterview zur Anwendung leichter Analgetika in der Schwangerschaft teil; die Hodenlage der Neugeborenen wurde von geschulten Kinderärzten beurteilt; ergänzend wurden an Ratten der Anogenitalabstand nach intrauteriner Exposition und die Wirkung auf ex vivo kultivierte Hoden am Gestationstag 14,5 untersucht [s174]. In der dänischen Kohorte war die Anwendung leichter Analgetika dosisabhängig mit angeborenem Kryptorchismus assoziiert, besonders bei Anwendung im zweiten Trimester, mit einem höheren Risiko bei gleichzeitiger Anwendung verschiedener Analgetika; in der finnischen Kohorte fand sich der Zusammenhang nicht; bei Ratten verminderte intrauterines Paracetamol den Anogenitalabstand, und leichte Analgetika verringerten die Testosteronproduktion in ex vivo fetalen Rattenhoden [s174]. *Stärken:* Kombination von Humankohorte und Tiermodell, Untersuchung durch Fachärzte. *Schwächen:* In der finnischen Kohorte nicht repliziert; Selbstangaben; die Zusammenfassung nennt keine Fallzahlen oder Effektgrößen der Kryptorchismus-Analyse. *Einordnung:* Die Autoren folgern ein Risiko für Störungen der männlichen Fortpflanzungsentwicklung; wegen der fehlenden Replikation in Finnland und der unklaren Effektgrößen ist das Ergebnis als Hinweis, nicht als gesicherter Befund einzuordnen. **Lind und Mitarbeiter 2017: Odense Child Cohort, Anogenitalabstand bei Söhnen (n = 1.027) [s129].** *Maternal use of mild analgesics during pregnancy associated with reduced anogenital distance in sons: a cohort study of 1027 mother-child pairs* (Hum Reprod). Zwischen 2010 und 2012 wurden 2.500 Schwangere in die Odense Child Cohort aufgenommen; sie wurden bei der Aufnahme (Schwangerschaftswoche 10 bis 27) und in Woche 28 nach Paracetamol und nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) gefragt; Anogenitalabstand und Penisbreite wurden drei Monate nach dem errechneten Termin von geschultem Personal gemessen; 1.027 Frauen beantworteten beide Fragebögen, und multivariable lineare Regressionen wurden für Alter und Gewicht-für-Alter-Z-Wert adjustiert [s129]. 40 % der Frauen berichteten Paracetamol und/oder NSAR (4,4 %) in den ersten 28 Wochen. Die Exposition war mit einem verkürzten Anogenitalabstand bei Jungen assoziiert, statistisch signifikant aber nur für NSAR; signifikant war der Zusammenhang bei 20 Jungen, die gegenüber beiden Mitteln exponiert waren (minus 4,1 mm; KI minus 6,4 bis minus 1,7); bei Mädchen zeigte sich kein klarer Zusammenhang, und die Penisbreite war unbeeinflusst [s129]. Die Autoren nennen als Einschränkungen: Nur 27 Jungen und 18 Mädchen waren NSAR-exponiert, die meisten zugleich Paracetamol-exponiert, sodass sich NSAR-Wirkung und Mischeffekt nicht trennen lassen; die Angaben wurden bis zu zwei Monate nach der Einnahme selbst berichtet; Confounding by indication; sie bezeichnen die Studie als erste ihrer Art beim Menschen [s129]. *Einordnung:* Der Befund beruht auf einer sehr kleinen Gruppe (20 Jungen) mit Mehrfachexposition und betrifft den Anogenitalabstand, nicht die Samenqualität. **Fisher und Mitarbeiter 2016: Cambridge Baby Growth Study, Paracetamol im Maskulinisierungsfenster (n = 676 Jungen) [s134].** *Prenatal paracetamol exposure is associated with shorter anogenital distance in male infants* (Hum Reprod). Von 2.229 zwischen 2001 und 2009 in einer britischen Entbindungsklinik um die 12. Schwangerschaftswoche rekrutierten Frauen setzten 1.640 die Säuglingsstudie nach der Geburt fort, 676 gebaren Jungen und füllten den Medikamentenfragebogen aus [s134]. Anogenitalabstand (gemessen ab 2006), Penislänge und Hodenstand wurden im Alter von 0, 3, 12, 18 und 24 Monaten erfasst, und die Zusammenhänge der Einnahme in drei Zeitfenstern (vor Woche 8, Woche 8 bis 14, nach Woche 14) wurden mit linearen gemischten Modellen geprüft [s134]. 225 von 681 männlichen Säuglingen (33 %) waren in der Schwangerschaft gegenüber Paracetamol exponiert, 68 davon in den Wochen 8 bis 14; Anogenitalabstand lag für 434 Säuglinge vor. Exposition in den Wochen 8 bis 14, nicht in anderen Zeitfenstern, war mit einem kürzeren Anogenitalabstand verbunden (um 0,27 Standardabweichungen; KI 0,06 bis 0,48; p = 0,014) von der Geburt bis 24 Monate, unabhängig von der Körpergröße; Penislänge und Hodenstand waren nicht betroffen [s134]. Die Autoren nennen Confounding durch andere Arzneimittel oder hormonell wirksame Stoffe als nicht auszuschließen, eine nicht voll repräsentative Kohorte (Herkunft der Mütter, Raucherquote) und Fehlklassifikation durch Erinnerungsfehler [s134]. *Einordnung:* Der Befund eines zeitlich spezifischen Zusammenhangs im Maskulinisierungsfenster ist biologisch stimmig, beruht aber auf 68 exponierten Jungen im relevanten Fenster. **Andreasen und Mitarbeiter 2025: Odense Child Cohort, Paracetamol im Urin und Anogenitalabstand bis 9 Jahre (n = 931 Jungen, 793 Mädchen) [s23].** *Maternal urinary paracetamol concentrations and self-reported paracetamol use in mid-gestation: Association to reduced anogenital distance in offspring from infancy to 9 years* (Reprod Toxicol). In der Odense Child Cohort füllten Frauen drei Fragebögen zur Paracetamolanwendung in der Schwangerschaft aus und gaben Urinproben um die Schwangerschaftswoche 28 ab; der Anogenitalabstand der Kinder wurde im Alter von 3 und 18 Monaten sowie 3, 5, 7 und 9 Jahren erfasst [s23]. Selbstangaben lagen für 931 Jungen und 793 Mädchen mit 6.292 Messungen vor, Urinkonzentrationen für 281 Jungen und 233 Mädchen mit 2.298 Messungen; analysiert wurde mit propensity-gewichteter linearer Regression, adjustiert für die Körpergröße des Kindes [s23]. 65 % der Frauen gaben Paracetamolanwendung an; Paracetamol war bei allen Teilnehmerinnen nachweisbar, bei 6 % (über 4.000 ng/ml) als Zeichen kürzlicher Einnahme. Konzentrationen, die auf kürzliche Anwendung hindeuteten, waren nicht signifikant mit 1,71 % und 2,25 % kürzerem Anogenitalabstand bei Jungen und Mädchen assoziiert. Selbstberichtete Anwendung zu irgendeinem Zeitpunkt war bei Mädchen signifikant mit 1,56 % kürzerem Abstand assoziiert; Anwendung vor Woche 14 und zwischen Woche 15 und 29 war bei Jungen nicht signifikant mit 1,71 % und 1,79 % kürzerem Abstand assoziiert, bei Mädchen signifikant mit 2,52 % und 2,72 % (Anwendung zwischen Woche 15 und 29 und nach Woche 30) [s23]. Die Autoren halten die Änderungen für gering, für den Einzelnen wenig bedeutsam, wegen der Verbreitung (65 %) aber für gesundheitspolitisch relevant [s23]. *Stärken:* wiederholte Messungen über neun Jahre, Urinbiomarker zusätzlich zur Selbstauskunft, Propensity-Gewichtung. *Schwächen:* Urinbiomarker nur bei einem Teil der Kinder und mit kurzer Halbwertszeit; die Effekte bei Jungen sind nicht signifikant, signifikante Befunde finden sich bei Mädchen. *Einordnung:* Die Ergebnisse lassen sich weder als Bestätigung noch als Widerlegung einer antiandrogenen Wirkung lesen, da die Effekte bei Mädchen deutlicher sind als bei Jungen. **Gesamtbild Paracetamol.** Die direkte Evidenz zur Samenqualität erwachsener Söhne stützt sich auf eine einzige Kohorte (FEPOS) und zeigt keinen klaren Zusammenhang; die Vorläuferstudien (Anogenitalabstand, Kryptorchismus) sind uneinheitlich. Aus den Studien lässt sich keine Handlungsempfehlung ableiten, und dieses Kapitel gibt keine. --- ### 5. Per- und polyfluorierte Alkylsubstanzen (PFAS) PFAS sind langlebige Industriechemikalien mit wasser-, schmutz- und fettabweisenden Eigenschaften, die weltweit im Menschen nachweisbar sind und die Plazenta passieren; deshalb besteht die Sorge, dass eine Exposition im Mutterleib die Hodenentwicklung stören könnte (so die Autoren der Aarhus-Studie [s164]). Die Studienlage zur Samenqualität erwachsener Söhne besteht aus zwei dänischen Kohortenstudien (Aarhus und FEPOS); daneben stehen eine Querschnittsstudie zur aktuellen Exposition der FEPOS-Männer, eine färöische Querschnittsstudie, eine färöische Kohortenstudie zu Chromosomenfehlverteilungen, eine Fall-Kontroll-Studie zu Hodenkrebs und zwei Geburtskohorten zu kindlichem Wachstum und Anogenitalabstand. **Vested und Mitarbeiter 2013: Aarhus-Schwangerschaftskohorte, PFOA und PFOS im Mutterblut (n = 169 Söhne) [s164].** *Associations of in utero exposure to perfluorinated alkyl acids with human semen quality and reproductive hormones in adult men* (Environ Health Perspect). Aus einer 1988 bis 1989 in Aarhus aufgebauten Schwangerschaftskohorte wurden 169 männliche Nachkommen (19 bis 21 Jahre) rekrutiert; das entsprach 37,6 % der berechtigten Söhne (468 Söhne wurden eingeladen, den Fragebogen auszufüllen, 176 stimmten der körperlichen Untersuchung zu) [s164]. Jeder Mann gab eine Samenprobe und eine Blutprobe ab; als Maß der Exposition im Mutterleib wurden PFOA und PFOS in mütterlichen Blutproben aus der Schwangerschaftswoche 30 bestimmt. Die mütterlichen medianen Plasmakonzentrationen betrugen 3,8 ng/ml für PFOA (Interquartilbereich 2,8 bis 4,7) und 21,2 ng/ml für PFOS (17,4 bis 26,5), die beiden Substanzen waren stark korreliert (Spearman-Rho 0,73) [s164]. In den Rohdaten gab es keine signifikanten Trends; in multivariablen Modellen zeigten sich signifikant negative Trends für Spermienkonzentration (p für Trend = 0,01) und Gesamtspermienzahl (p = 0,001) mit PFOA, beim Vergleich der höchsten mit der niedrigsten Expositionsgruppe eine Verringerung um 34 % der Konzentration (KI minus 58 % bis 5 %) und um 34 % der Gesamtzahl (KI minus 62 % bis 12 %), beide Intervalle also die Null einschließend; die Trends wurden hauptsächlich von deutlich niedrigeren Werten in der obersten Quintile getragen [s164]. Die computergestützte Samenanalyse (CASA) bestätigte dies (minus 33 %; KI minus 54 % bis minus 1 % für die Konzentration; minus 34 %; KI minus 58 % bis 6 % für die Gesamtzahl) und zeigte zudem einen um 13 % niedrigeren Anteil progressiv beweglicher Spermien (KI minus 23 % bis minus 2 %) in der Hochexpositionsgruppe [s164]. FSH war in der Hochexpositionsgruppe nach Adjustierung um 31 % höher (KI 5 % bis 64 %), LH um 24 % höher (KI 4 % bis 48 %); Morphologie, Ejakulatvolumen und Hodenvolumen zeigten keine Zusammenhänge [s164]. PFOS war mit keinem Ergebnis assoziiert [s164]. *Stärken* (nach den Autoren): Längsschnittdesign mit Messung der Exposition in der entscheidenden pränatalen Phase der Entwicklung der männlichen Fortpflanzungsorgane. *Schwächen:* Teilnahme nur 37,6 %, wobei Männer mit Fruchtbarkeitsproblemen nach früheren Studien eher teilnehmen; kleine Stichprobe; die Konfidenzintervalle der Tertilvergleiche schließen die Null ein; die Rohdaten zeigten keine Signifikanz, und nach den Autoren lag es an der für die lineare Regression nötigen Transformation, nicht an der Adjustierung, dass Roh- und adjustierte Ergebnisse abwichen. *Einordnung:* Die Zusammenfassung stützt sich vor allem auf Trendtests, die effektiven Unterschiede sind unsicher; die Arbeit ist hypothesengenerierend und wurde in FEPOS nur teilweise bestätigt. **Hærvig und Mitarbeiter 2022: FEPOS, sieben PFAS im Mutterplasma (n = 864) [s74].** *Maternal Exposure to Per- and Polyfluoroalkyl Substances (PFAS) and Male Reproductive Function in Young Adulthood: Combined Exposure to Seven PFAS* (Environ Health Perspect). Aus FEPOS (2017 bis 2019) wurden 864 junge Männer (18,9 bis 21,2 Jahre) einbezogen, nachdem 188 wegen zu geringer Plasmamenge und 6 wegen nicht beidseitig deszendierter Hoden ausgeschlossen worden waren; die mütterlichen Plasmaproben (1998 bis 2003, 95 % im ersten Trimester) wurden aus der Dänischen Nationalen Biobank abgerufen, 15 PFAS gemessen, sieben mit Nachweis in über 80 % der Proben analysiert [s74]. Die mediane mütterliche Konzentration war am höchsten für PFOS (27,56 ng/ml; Interquartilbereich 12,74), gefolgt von PFOA (4,40 ng/ml; 2,63); PFOS und PFOA waren stark korreliert [s74]. Es wurden gewichtete Quantilsummen-Regression (WQS) für die Kombination und negativ-binomiale Regression für Einzelsubstanzen verwendet, adjustiert für vorab festgelegte fetale und postnatale Risikofaktoren [s74]. Pro Einheit des WQS-Index war die kombinierte mütterliche PFAS-Exposition mit niedrigerer Spermienkonzentration (minus 8 %; KI minus 16 % bis minus 1 %), niedrigerer Gesamtspermienzahl (minus 10 %; KI minus 17 % bis minus 2 %) und einem höheren Anteil nicht progressiver und unbeweglicher Spermien (5 %; KI 1 % bis 8 %) assoziiert; die Beiträge der Substanzen waren unterschiedlich, Perfluorheptansäure (PFHpA) war trotz niedriger Konzentration der Hauptbeitragende (42 % für die Konzentration, 52 % für die Gesamtzahl, 65 % für unbewegliche Spermien) [s74]. Bei der Einzelsubstanzanalyse hatten Söhne im obersten PFHpA-Tertil eine um 13 % niedrigere Konzentration (KI minus 24 % bis minus 1 %) und einen um 8 % höheren Anteil nicht progressiver und unbeweglicher Spermien (KI 1 % bis 15 %); für die übrigen PFAS waren die Zusammenhänge schwach, die meisten Konfidenzintervalle schlossen die Null ein [s74]. Zu Hodenvolumen und Hormonen gab es keine klaren Zusammenhänge [s74]. *Stärken* (nach den Autoren): sehr große Stichprobe im Vergleich zu früheren Studien, Information zu fetalen und adulten Faktoren, Mischungsanalyse. *Schwächen:* Die Autoren räumen ein, dass der starke Beitrag von PFHpA angesichts niedriger Konzentrationen und enger Expositionsbereiche zumindest teilweise Zufall sein kann; WQS setzt eine gleiche Wirkrichtung aller Substanzen voraus; einmalige Messung; Restkonfundierung möglich; Teilnahme 19 %, wobei Teilnehmer, Nichtteilnehmer und Nichtteilnehmer mit unzureichendem Plasma hinsichtlich Merkmalen wie beruflichem Status, mütterlichem Body-Mass-Index vor der Schwangerschaft und Alter vergleichbar waren; die Einzelsubstanzanalysen zeigten nicht für alle PFAS eindeutig nachteilige Assoziationen [s74]. *Einordnung:* Die FEPOS-Studie ist die größte Untersuchung zur pränatalen PFAS-Exposition und zeigt kleine, konsistente Zusammenhänge der Kombination; die Effekte sind klein (minus 8 bis minus 10 % je WQS-Einheit), und die Autoren fordern eine Replikation in anderen Populationen [s74]. **Petersen und Mitarbeiter 2022: FEPOS, aktuelle PFAS-Exposition (Querschnitt, n = 1.041) [s82].** *Per- and polyfluoroalkyl substances (PFAS) and male reproductive function in young adulthood; a cross-sectional study* (Environ Res). Betrachtet wurde bei 1.041 Männern (18 bis 21 Jahre) aus FEPOS die aktuelle Exposition gegenüber 15 PFAS im Plasma, von denen sechs in mindestens 80 % der Teilnehmer über der Nachweisgrenze lagen; die Auswertung erfolgte mit negativ-binomialer und WQS-Regression [s82]. Es fanden sich keine konsistenten Zusammenhänge zwischen PFAS-Konzentrationen, Samenqualität und Hodenvolumen; höhere Einzel- und Kombinationsexposition war mit etwas höherem FSH assoziiert (WQS 4 % Unterschied; KI 0 bis 9), mit PFOA als Hauptbeitragendem und positiven Signalen von PFDA und PFHxS [s82]. *Einordnung:* Die aktuelle Exposition der Männer zeigt kein Muster, das dem der mütterlichen Exposition entspricht; zusammen mit [s74] ergibt sich der Eindruck, dass der Zeitpunkt der Exposition eine Rolle spielen könnte. Die Studien schließen aber nicht aus, dass der Unterschied auf Messfehler, Teilnahme oder Zufall beruht. **Petersen MS und Mitarbeiter 2018: Färöer Inseln, PCB und PFAS (Querschnitt, n = 263) [s118].** *Reproductive Function in a Population of Young Faroese Men with Elevated Exposure to Polychlorinated Biphenyls (PCBs) and Perfluorinated Alkylate Substances (PFAS)* (Int J Environ Res Public Health). Die bevölkerungsbasierte Querschnittsstudie umfasste 263 färöische Männer (24 bis 26 Jahre), die eine Samenprobe zur Bestimmung von Konzentration, Gesamtzahl, Volumen, Morphologie und Beweglichkeit abgaben; eine Blutprobe diente der Bestimmung von Reproduktionshormonen, PCB und PFAS [s118]. Die Exposition gegenüber der Summe der PCB und gegenüber Perfluoroctansulfonat (PFOS) war positiv mit SHBG und LH assoziiert, das Gesamttestosteron zusätzlich positiv mit der PCB-Summe [s118]. Die Autoren deuten den SHBG-Anstieg als möglicherweise über die Leber vermittelt, das höhere Gesamttestosteron bei PCB als mögliche Gegenregulation zur Aufrechterhaltung eines unveränderten freien Testosterons und den LH-Anstieg als möglichen direkten Schaden an den testosteronproduzierenden Leydig-Zellen [s118]. Die Zusammenfassung nennt keine Effekte auf Samenparameter. *Schwächen:* Die Exposition ist die aktuelle im Erwachsenenalter, nicht die pränatale; Querschnitt ohne zeitliche Abfolge; Mehrfachtestung; die Zusammenfassung nennt keine Effektgrößen. **Perry und Mitarbeiter 2026: Färöer-Geburtskohorte, Chromosomenfehlverteilung der Spermien (n = 96) [s13].** *In utero and childhood exposure to organochlorines and perfluorinated chemicals in relation to sperm aneuploidy in adulthood* (Environ Health). In Samenproben von 96 färöischen jungen Männern (22 bis 24 Jahre), Mitgliedern einer 1986 bis 1987 gegründeten Geburtskohorte, wurde die Aneuploidie bestimmt; aktuelles und früheres Serum sowie Nabelschnurblut wurden auf DDE, vier PCB-Kongenere (118, 138, 153, 180) und PFAS (PFOA, PFOS, PFNA, PFDA, PFHxS) analysiert [s13]. Geschätzt wurden Inzidenzratenverhältnisse zwischen den Expositionen und dem Risiko eines zusätzlichen Geschlechtschromosoms in Spermien des Erwachsenen als Hinweis auf meiotische Fehler sowie der Mischungseffekt als prozentuale Änderung jeder Disomieart bei Verdopplung der Exposition [s13]. Höhere Organochlorkonzentrationen im Nabelschnurblut und im Serum mit 7, 14 und 22 Jahren waren mit höheren Anteilen chromosomaler Disomien assoziiert; PCB im Nabelschnurblut war vor allem mit einem zusätzlichen Y-Chromosom assoziiert (p = 0,006), PFAS im Erwachsenenalter durchgehend mit XX18- und YY18-Disomien (p-Werte unter 0,05) [s13]. *Stärken:* wiederholte Expositionsmessung seit der Geburt, Nabelschnurblut als Marker der pränatalen Exposition. *Schwächen:* nur 96 Männer, viele Expositions-Zielgrößen-Kombinationen, PFAS-Befunde betreffen Konzentrationen im Erwachsenenalter, nicht die pränatale Exposition. *Einordnung:* Die Autoren sprechen von neuen Hinweisen, dass fetale und spätere Exposition die Bildung männlicher Keimzellen bis ins Erwachsenenalter beeinflussen kann [s13]; die Fallzahl ist für eine Bestätigung zu klein. **Uldbjerg und Mitarbeiter 2025: PFAS und Hodenkeimzelltumor, verschachtelte Fall-Kontroll-Studie (103 Fälle, 446 Kontrollen) [s37].** *Exposure to per- and polyfluoroalkyl substances during fetal development and risk of testicular germ cell cancer in adulthood* (Environ Int). In einer Quellpopulation von über 100.000 Schwangeren mit biobankierten Serumproben (1985 bis 1994, vor Einschränkungen der PFAS) wurden 549 Mutter-Sohn-Paare (103 Hodenkeimzelltumor-Fälle, 446 gematchte Kontrollen) untersucht; die Söhne wurden bis zu 38 Jahre beobachtet, die Fälle über das Dänische Krebsregister mit histologischer Sicherung identifiziert, acht PFAS im Mutterserum mit LC-MS/MS bestimmt, und Zusammenhänge wurden mit Cox-Regression und Quantil-g-Computation geschätzt [s37]. Die Zusammenhänge einzelner PFAS mit dem Tumorrisiko waren gering und nicht signifikant; die Hazard Ratios für Perfluoralkylsulfonsäuren (PFOS, PFHxS, PFHpS) deuteten pro Quartil auf höhere Risiken, die für Carbonsäuren (PFOA, PFNA, PFDA, PFHpA, PFUnDA) auf niedrigere; die Mischungsanalyse stützte das Muster mit höherem Risiko für die gemeinsame Wirkung der Sulfonsäuren (HR 1,13; KI 0,89 bis 1,44), und bei Seminomen war das Risiko höher als bei Nichtseminomen [s37]. *Stärken* (nach den Autoren): prospektiv erhobene Daten, große Sammlung langzeitgelagerter mütterlicher Serumproben, vollständige und valide nationale Register. *Schwächen:* nur 103 Fälle; kein Konfidenzintervall schloss die Null aus; die Unterschiede zwischen Substanzgruppen sind aus der Zusammenfassung nicht auf Zufall abgrenzbar. *Einordnung:* Hodenkrebs ist eine TDS-Komponente; die Autoren sehen begrenzte Evidenz und Anlass für weitere Forschung vor allem zu Sulfonsäuren und Seminomen [s37]. **Xi und Mitarbeiter 2025: Shanghai Minhang Birth Cohort, PFAS und Anogenitalabstand-Verläufe [s38].** *Associations of prenatal exposure to legacy and emerging PFAS with anogenital distance growth trajectories during early childhood: A prospective cohort study* (J Hazard Mater). In der Shanghai Minhang Birth Cohort wurden mit einem gruppenbasierten Verlaufsmodell Verläufe des Anogenitalabstands charakterisiert, und der Zusammenhang mit pränataler Exposition gegenüber klassischen und neuen PFAS wurde mit multipler logistischer Regression und Bayesscher Kernel-Maschinen-Regression untersucht [s38]. Bei Jungen war die pränatale Exposition gegenüber Perfluorbutansulfonsäure (PFBS) mit niedrigeren Chancen assoziiert, zur Gruppe „schnelles Wachstum" des AGD (AGDAS) zu gehören (OR 0,44; KI 0,20 bis 0,98); bei Mädchen waren PFHxS, PFTrDA und PFDoDA im obersten Tertil und PFHxA im mittleren Tertil mit höheren Chancen für den Verlauf „schnelles Wachstum" des AGD (AGDAF) assoziiert, mit ORs von 2,98 (KI 0,97 bis 9,19), 3,16 (1,08 bis 9,28), 3,27 (0,99 bis 10,81) und 3,60 (1,05 bis 12,28) [s38]. Die Autoren sprechen von vorläufiger Evidenz mit Geschlechtsdimorphismus [s38]. Die Zusammenfassung nennt die Fallzahl nicht. *Schwächen:* einziger signifikanter Befund bei Jungen ist ein Zusammenhang mit einer einzigen Substanz (PFBS) mit einer unteren Intervallgrenze von 0,20 und oberen von 0,98, also knapp; mehrere Vergleiche; mehrere Intervalle bei Mädchen beginnen knapp bei 1 (0,97 bis 9,19; 0,99 bis 10,81) und sind sehr breit. *Einordnung:* Ein Surrogat-Endpunkt (Anogenitalabstand), der keine Aussage über die Samenqualität im Erwachsenenalter erlaubt. **Yamamoto und Mitarbeiter 2025: Japan Environment and Children's Study, PFAS und kindliches Wachstum (n = 23.058) [s39].** *Association between Maternal Exposure to Per- and Polyfluoroalkyl Substances and Childhood Growth Trajectories up to 4 Years of Age: The Japan Environment and Children's Study* (Environ Sci Technol). Schwangere wurden zwischen 2011 und 2014 in die JECS aufgenommen; acht PFAS wurden ausgewählt, Expositionsbelastungswerte für die Mischungen berechnet und mit Latent-Class-Verlaufsmodellen Daten von 23.058 Kindern ausgewertet, die fünf Wachstumsverläufe auf Grundlage alters- und geschlechtsspezifischer Standardabweichungswerte für Gewicht, Größe und Body-Mass-Index ergaben [s39]. PFOS, PFHxS und PFOA waren negativ mit den Chancen auf hoch ansteigende, niedrig ansteigende und/oder Verläufe mit hohem Gewicht assoziiert; alle acht PFAS waren positiv mit dem Verlauf „niedrig ansteigende Größe" assoziiert; PFOS war außerdem positiv mit einem Verlauf sehr geringer Größe und negativ mit einem Verlauf mit hohem Body-Mass-Index assoziiert [s39]. Die Autoren schließen, mütterliche PFAS-Exposition könne stabiles hohes und ansteigendes Gewichtswachstum in der frühen Kindheit unterdrücken und das fetale Größenwachstum hemmen, wobei Aufholwachstum in der frühen Kindheit auftreten könne [s39]. *Einordnung:* Die Studie ist die größte Kohorte in diesem Abschnitt, betrifft aber kindliches Wachstum und nicht Fortpflanzung; sie ist ein Randbefund zur Plazentapassage und Wirkung von PFAS auf die Entwicklung. Sie belegt, dass PFAS-Exposition im Mutterleib mit Entwicklungsunterschieden assoziiert ist, nicht aber, dass sie die Samenqualität verändert. **Gesamtbild PFAS.** Die Evidenz zur Samenqualität stützt sich auf zwei Kohorten (Aarhus 2013, FEPOS 2022). Beide weisen in dieselbe Richtung (niedrigere Konzentration und Gesamtzahl bei höherer mütterlicher Exposition), unterscheiden sich aber in der verantwortlichen Substanz (PFOA in Aarhus, PFHpA in FEPOS bei kleinem PFOA-Beitrag zur Gesamtzahl). Die aktuelle Exposition der Männer zeigt in FEPOS keine konsistenten Zusammenhänge mit der Samenqualität. Aus diesen Studien lässt sich weder eine kausale Wirkung noch eine Handlungsempfehlung ableiten. --- ### 6. Hormonell wirksame Stoffe: Dioxine, PCB, Phthalate, Bisphenole, Pestizide, Feinstaub und Mischungen Die Studien dieses Abschnitts unterscheiden sich stark in Expositionsart und Zielgröße. Nur wenige messen die Samenqualität erwachsener Söhne nach gemessener pränataler Belastung (Seveso, Taiwan, Aarhus, Kopenhagen, Raine, FEPOS). Viele andere untersuchen Vorläufergrößen (Anogenitalabstand, Hodenhochstand, Hypospadie) oder die aktuelle Exposition Erwachsener. Die Reihenfolge folgt der Stoffgruppe. #### 6.1 Dioxine und polychlorierte Biphenyle nach Unfällen und bei Hintergrundbelastung **Mocarelli und Mitarbeiter 2011: Seveso, perinatale Dioxinexposition (Kohorte, 39 exponierte Söhne, 58 Vergleichspersonen) [s176].** *Perinatal exposure to low doses of dioxin can permanently impair human semen quality* (Environ Health Perspect). Nach dem Chemieunfall von Seveso (1976) wurden 78 Männer im Alter von 18 bis 26 Jahren, geboren zwischen März 1977 und Januar 1984 von 73 in den am stärksten belasteten Gebieten lebenden Frauen, eingeladen; 39 Söhne von 36 Frauen nahmen teil (21 gestillt, 18 mit Flasche ernährt) [s176]. Als Vergleichsgruppe wurden 123 Blutspender gleichen Alters und ähnlicher sozialer Lage eingeladen, deren Mütter nicht im belasteten Gebiet gelebt hatten; 58 nahmen teil (36 gestillt, 22 mit Flasche ernährt) [s176]. Der Expositionsstatus der Mütter wurde über Dioxinbestimmungen in kurz nach dem Unfall gewonnenen Serumproben geprüft; die Dioxinkonzentration bei der Empfängnis wurde aus den 1976 gemessenen Werten extrapoliert, für die Vergleichsmütter wurden 10 ppt angenommen [s176]. Die Samenproben wurden zu Hause gewonnen, bei etwa 37 Grad transportiert und innerhalb einer Stunde analysiert [s176]. Die 21 gestillten Söhne exponierter Mütter, deren mediane mütterliche Dioxinkonzentration bei der Empfängnis nur 19 ppt betrug, hatten gegenüber den 36 gestillten Vergleichspersonen niedrigere Spermienkonzentration (36,3 gegenüber 86,3 Mio./ml; p = 0,002), Gesamtzahl (116,9 gegenüber 231,1; p = 0,02), progressive Beweglichkeit (35,8 gegenüber 44,2 %; p = 0,03) und Gesamtzahl beweglicher Spermien (38,7 gegenüber 98 Mio.; p = 0,01); die 18 mit Flasche ernährten exponierten Söhne und die Vergleichsgruppen zeigten keine Unterschiede [s176]. FSH war in der gestillten exponierten Gruppe höher (4,1 gegenüber 2,63 IE/l; p = 0,03) und Inhibin B niedriger (70,2 gegenüber 101,8 pg/ml; p = 0,01) [s176]. *Stärken:* gemessene mütterliche Dioxinbelastung, getrennte Auswertung nach Stillen, Hormonmessung, verblindete Samenanalyse durch dieselben Techniker. *Schwächen:* sehr kleine Gruppen; Vergleichsgruppe Blutspender statt Bevölkerungsstichprobe; die Teilnahmequote der Exponierten lag bei der Hälfte der eingeladenen Männer (39 von 78); die Konzentrationen bei der Empfängnis sind extrapoliert; nur bei Gestillten ein Effekt, damit lassen sich Exposition im Mutterleib und über die Muttermilch nicht trennen (so auch das italienische Recherche-Dokument). *Einordnung:* Die Studie ist die stärkste Humanstudie zu einer gemessenen pränatalen Dioxinexposition, aber klein und mit der Einschränkung, dass der Effekt nur bei gestillten Söhnen auftrat. Die Einordnung des „perinatalen" Effekts ist daher eine Aussage über die Summe von pränataler und laktationsbedingter Exposition. **Sacco und Mitarbeiter 2026: Seveso, DNA-Methylierung (Fall-Kontroll-Studie, 38 Exponierte, 41 Kontrollen) [s14].** *Dioxin, an endocrine disruptor, induces long term effects on DNA methylation in men after in-utero exposure* (Minerva Endocrinol). Untersucht wurden 38 Männer, deren Mütter hohen Dioxindosen ausgesetzt waren (medianes Serum 52,0 ppt bei Exposition, 24,7 ppt in der Schwangerschaft), gegenüber 41 nicht exponierten Männern; biosulfit-konvertierte DNA wurde auf dem Illumina Infinium MethylationEPIC BeadChip analysiert, und Methylierungsunterschiede wurden auf Ebene einzelner Sonden und von Genregionen untersucht [s14]. Es zeigten sich eine Hypomethylierung der SPAG1-Genregion und eine leicht hypermethylierte Region mit Genen der HOXA-Familie, ein erhöhter epigenetischer Drift in der exponierten Gruppe, keine signifikante Beschleunigung des epigenetischen Alters sowie mehr neutrophile und weniger natürliche Killerzellen im Blut Exponierter [s14]. Die Autoren sehen die Befunde im Einklang mit der früher berichteten langfristigen Minderung der Samenqualität; die heutigen Dioxin-Hintergrundwerte (1,0 bis 2,0 ppt) lägen weit unter den mit diesen Effekten verbundenen [s14]. *Schwächen:* kleine Fallzahl, keine Samenanalyse in dieser Arbeit, mehrfaches Testen vieler Methylierungsstellen (Details nicht in der Zusammenfassung). *Einordnung:* Die Arbeit liefert Methylierungsunterschiede als möglichen Mechanismus, nicht einen Beleg für Samenschäden. **Guo und Mitarbeiter 2000: Taiwan, PCB- und Dibenzofuran-Vergiftung 1979 (Kontrollvergleich, kurze Mitteilung) [s205].** *Semen quality after prenatal exposure to polychlorinated biphenyls and dibenzofurans* (Lancet). Nach einer Massenvergiftung durch kontaminiertes Speiseöl in Zentraltaiwan 1979 wurden alle pränatal exponierten Jungen und geeignete Kontrollen 1998 zur Untersuchung eingeladen [s205]. Das Sperma exponierter Kinder zeigte vermehrt abnorme Morphologie, verminderte Beweglichkeit und eine verringerte Fähigkeit, Hamster-Eizellen zu penetrieren [s205]. Die Zusammenfassung nennt keine Fallzahlen oder Effektgrößen; die Autoren lassen offen, ob dies die Fruchtbarkeit mindert und wie sich die Befunde auf Hintergrundbelastungen der Allgemeinbevölkerung übertragen lassen [s205]. *Einordnung:* Die Studie ist wegen der hohen Exposition und der Untersuchung nach Jahren bedeutsam, aber in den hier verfügbaren Angaben nicht quantitativ nachvollziehbar. **Vested und Mitarbeiter 2014: Aarhus, PCB und DDE (Kohorte, n = 176 Söhne) [s156].** *In utero exposure to persistent organochlorine pollutants and reproductive health in the human male* (Reproduction). Aus einer dänischen Schwangerschaftskohorte von 1988 bis 1989 wurden 2008 bis 2009 176 männliche Nachkommen rekrutiert; Samen- und Blutproben wurden auf Samenmerkmale beziehungsweise Hormone analysiert, mütterliche Blutproben aus der Schwangerschaftswoche 30 auf sechs PCB (118, 138, 153, 156, 170, 180) und p,p'-DDE [s156]. Die mütterlichen Medianwerte betrugen 10,0 pmol/ml für die PCB-Summe (Spanne 2,1 bis 35,0), 0,8 pmol/ml für dioxinähnliche PCB (0,2 bis 2,7) und 8,0 pmol/ml für p,p'-DDE (0,7 bis 55,3), typische Hintergrundwerte der späten 1980er Jahre in Dänemark [s156]. Die Exposition war nicht statistisch signifikant mit Samenmerkmalen oder Hormonen assoziiert; die Autoren folgern, die Ergebnisse allein für diese Stoffe deuteten nicht auf Langzeitfolgen für die männliche Fortpflanzungsgesundheit hin, schließen aber nicht aus, dass diese Stoffe im Zusammenwirken mit anderen hormonell wirksamen Substanzen schaden [s156]. *Stärken:* gemessene mütterliche Belastung, mehrere Kongenere. *Schwächen:* kleine Stichprobe (176 Söhne); die Zusammenfassung nennt keine Teilnahmequote. *Einordnung:* Eine Negativstudie bei niedriger Hintergrundbelastung; sie ist mit dem Seveso-Befund vereinbar, weil dort die Exposition erheblich höher war. **Pressebericht und Pressemitteilung zu Dioxinen und Umwelt [s170, s172].** Der Kommentar von Barrett (2011) zur Seveso-Studie [s170] hat im PubMed-Eintrag keine Zusammenfassung und enthält nach den italienischen und deutschen Recherche-Dokumenten keine eigenen Daten; er wird nur als Verweis auf die Seveso-Arbeit [s176] geführt. Die Pressemitteilung des französischen Inserm zur Expertise „Reproduction et environnement" (2011) [s172] fasst nach dem französischen Recherche-Dokument die Auswertung von etwa 1.200 Artikeln zu Bisphenol A, Phthalaten, polybromierten Verbindungen, perfluorierten Verbindungen und Parabenen zusammen und enthält keine Effektgrößen; ihr werden hier keine zugeschrieben. #### 6.2 Phthalate **Henriksen und Mitarbeiter 2023: Kopenhagener Mutter-Kind-Kohorte, 34 Phthalatmetaboliten im Mutterserum (n = 100) [s60].** *Maternal phthalate exposure during pregnancy and testis function of young adult sons* (Sci Total Environ). In einer longitudinalen Mutter-Kind-Kohorte aus Kopenhagen wurden 100 junge Männer untersucht, deren Mütter in der Schwangerschaft Serum abgegeben hatten, in dem 34 Phthalatmetaboliten bestimmt wurden; die Untersuchung mit 18 bis 20 Jahren umfasste Hormone, Penisgröße, Anogenitalabstand, Hodenvolumen und Samenqualität sowie Wachstumsfaktoren, und die Zusammenhänge wurden mit multipler linearer Regression geprüft [s60]. Am konsistentesten war höhere mütterliche Phthalatexposition mit höherem LH bei unverändertem Testosteron und niedrigeren Quotienten von Gesamt- beziehungsweise freiem Testosteron zu LH assoziiert; verdoppeltes mütterliches MiNP ging mit einem um 7,9 % niedrigeren Quotienten von freiem Testosteron zu LH einher (KI 1,6 bis 13,8); für andere Hormone, klinische Befunde oder Samenqualität gab es kein konsistentes Muster, und keiner der Zusammenhänge blieb nach Adjustierung für multiples Testen signifikant [s60]. Die Autoren nennen die Studie explorativ und die 18- bis 20-jährige Nachbeobachtung einzigartig [s60]. *Stärken:* gemessene mütterliche Metaboliten, breites Untersuchungsprogramm. *Schwächen:* nur 100 Männer, kein Befund bleibt nach Multiplizitätskorrektur signifikant, einmalige Probe bei kurzlebigen Substanzen. *Einordnung:* Die Studie ist ein Hinweis auf eine beeinträchtigte Leydig-Zell-Funktion mit Kompensation und kein Beleg für Samenschäden. **Axelsson und Mitarbeiter 2015: Malmö, DEHP und DiNP (n = 112 Söhne) [s141].** *Prenatal phthalate exposure and reproductive function in young men* (Environ Res). Mit linearer Regression wurden Zusammenhänge zwischen DEHP- und DiNP-Metaboliten im Serum von Müttern aus im Mittel der 12. Schwangerschaftswoche und Hodengröße, Samenqualität und Hormonen bei 112 Jugendlichen aus der Allgemeinbevölkerung untersucht [s141]. Männer im obersten Tertil eines DiNP-Metaboliten (Mono-(carboxy-iso-octyl)-phthalat) hatten gegenüber dem untersten Tertil ein um 4,3 ml kleineres Gesamthodenvolumen (KI 0,89 bis 7,6; p < 0,001), ein um 30 % höheres FSH (KI 3,6 bis 63 %; p = 0,02) und ein um 0,87 ml niedrigeres Ejakulatvolumen (KI 0,28 bis 1,5; p = 0,004); im obersten Tertil eines DEHP-Metaboliten (Mono-(2-ethyl-5-hydroxyhexyl)-phthalat) war das Ejakulatvolumen um 0,70 ml niedriger (KI 0,090 bis 1,3; p = 0,03); zwei weitere DiNP-Metaboliten waren linear mit LH assoziiert (p < 0,01) [s141]. *Stärken:* gemessene mütterliche Metaboliten aus der Schwangerschaft. *Schwächen:* kleine Stichprobe, Mehrfachvergleiche (viele Metaboliten, viele Zielgrößen), keine Angabe zu Korrektur; einmalige Probe bei kurzlebigen Substanzen. *Einordnung:* Die Befunde zu Volumen und Hormonen weisen in dieselbe Richtung wie die Kopenhagener Studie (LH), betreffen aber nicht die Spermienkonzentration. **Mizuno und Mitarbeiter 2025: Japan, Phthalatmischungen im Urin (Querschnitt, n = 197) [s32].** *Associations between urinary phthalate metabolite mixtures, semen quality, and serum reproductive hormone levels in Japanese men seeking fertility treatment* (Reprod Toxicol). 197 japanische Männer in Kinderwunschkliniken (2020 und 2021) gaben Samen- und Spoturinproben ab; Phthalatmonoester wurden mit Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie bestimmt, Serumhormone stammten aus Krankenakten, und drei Mischungsverfahren (gewichtete Quantilsummen, Quantil-g-Computation, Bayessche Kernel-Maschinen-Regression) kamen zum Einsatz [s32]. Die Mischung war positiv mit der Spermienbeweglichkeit assoziiert (Hauptbeitrag Monoethylphthalat), nicht mit Volumen, Zahl oder Konzentration; höhere Konzentrationen waren mit niedrigerem Testosteron und höherem Prolaktin assoziiert, nicht mit Östradiol, FSH oder LH [s32]. *Schwächen:* Klinikstichprobe, Querschnitt, einmalige Urinprobe. *Einordnung:* Auch hier betrifft die Exposition den Erwachsenen; die positive Beziehung zur Beweglichkeit ist mit einer schädlichen Wirkung nicht ohne weiteres vereinbar und zeigt die Uneinheitlichkeit der Befunde zu Phthalaten. #### 6.3 Bisphenol A und verwandte Phenole **Holmboe und Mitarbeiter 2022: Kopenhagener Mutter-Kind-Kohorte, Phenole und Benzophenone (n = 101) [s76].** *Prenatal exposure to phenols and benzophenones in relation to markers of male reproductive function in adulthood* (Front Endocrinol). In der Kopenhagener Kohorte (Schwangere 1997 bis 2001) wurden 101 Männer im Alter von 18 bis 20 Jahren klinisch untersucht (Anogenitalabstand, Samenqualität, Hormone); in mütterlichem Serum aus der Schwangerschaft wurden BPA und sieben weitere einfache Phenole sowie sechs Benzophenone gemessen und in Tertilen mit uni- und multivariabler Regression ausgewertet [s76]. Höhere Exposition gegenüber BPA (zweites Tertil 12 %, KI minus 8 % bis 36 %; drittes Tertil 33 %, KI 10 % bis 62 %) und Benzophenon-3 (21 %, KI minus 2 % bis 49 %; 18 %, KI minus 4 % bis 45 %) ging mit höherem LH einher, ohne klaren Zusammenhang zum Gesamttestosteron; BPA und BP-3 waren mit einem niedrigeren Testosteron-LH-Quotienten assoziiert, signifikant nur für BPA (p für Trend = 0,01); Anogenitalabstand und Samenmerkmale waren nicht assoziiert [s76]. Die Autoren deuten dies als kompensierte verminderte Leydig-Zell-Funktion ohne weitere Veränderungen und fordern größere Studien [s76]. *Schwächen:* 101 Männer, Mehrfachtestung, keine Aussagekraft für Samenqualität. *Einordnung:* Der Befund entspricht dem der Phthalatstudie derselben Kohorte (höheres LH bei unverändertem Testosteron). **Hart und Mitarbeiter 2018: Raine-Kohorte, mütterliches BPA und Hodenfunktion (n = 705) [s111].** *The impact of antenatal Bisphenol A exposure on male reproductive function at 20-22 years of age* (Reprod Biomed Online). Von 705 Männern der Westaustralischen Schwangerschaftskohorte (Raine) im Alter von 20 bis 22 Jahren unterzogen sich 404 einer Hodenultraschalluntersuchung (149 mit vorhandenem mütterlichem Serum), 365 gaben Samen ab (136 mit mütterlichem Serum), und von 609 wurden Serumproben für Steroide, Gonadotropine und Inhibin B analysiert (244 mit mütterlichem Serum) [s111]. Mütterliches Serum aus der Schwangerschaftswoche 18 und 34 wurde gepoolt und auf Gesamt-BPA bestimmt; BPA war in 89 % der Proben nachweisbar. Nach Adjustierung für mütterliches Rauchen, Abstinenz und Varikozele waren Spermienkonzentration und Beweglichkeit signifikant mit mütterlichem BPA korreliert (r = 0,18; p = 0,04 für beide); weitere Zusammenhänge der Hodenfunktion mit BPA bestanden nicht [s111]. *Stärken:* Ultraschall, Samen und Hormone aus derselben Kohorte, gepoolte Messung aus zwei Schwangerschaftszeitpunkten. *Schwächen:* nur ein Teil der Männer mit mütterlichem Serum (136 für Samen), geringe Korrelation, positive Richtung, Mehrfachtestung. *Einordnung:* Der Befund geht entgegen der Erwartung in Richtung höherer Konzentration und Beweglichkeit und zeigt, dass einzelne Kohorten uneinheitliche Ergebnisse liefern. **Sun und Mitarbeiter 2018: Shanghai, BPA im Urin und Anogenitalabstand im ersten Lebensjahr (n = 982) [s121].** *Maternal exposure to bisphenol A and anogenital distance throughout infancy: A longitudinal study from Shanghai, China* (Environ Int). BPA wurde in Urinproben aus der 12. bis 16. Schwangerschaftswoche von 982 Schwangeren bestimmt; Anogenitalabstände (Anus-Penis, Anus-Skrotum bei Jungen; Anus-Klitoris, Anus-Fourchette bei Mädchen) wurden bei Geburt und mit 6 und 12 Monaten gemessen, ausgewertet mit multipler linearer Regression und Generalized-Estimating-Equation-Modellen [s121]. Jungen mit nachweisbarem mütterlichem BPA hatten im Vergleich zu solchen mit nicht nachweisbarem eher kürzere Abstände mit 6 und 12 Monaten, statistisch signifikant nur mit 12 Monaten (2,87 mm kürzerer Anus-Penis-Abstand, 4,12 mm kürzerer Anus-Skrotum-Abstand); in den GEE-Modellen waren die Muster ähnlich, aber nur im dritten Quartil signifikant; bei Mädchen zeigte sich nichts [s121]. *Schwächen:* eine einzelne Spoturinprobe bei kurzlebigem BPA, kein monotoner Dosiseffekt (nur das dritte Quartil signifikant). *Einordnung:* Surrogatmarker; das geschlechtsspezifische Muster passt zu einer antiandrogenen Wirkung, ist aber kein Samenbefund. **Chen und Mitarbeiter 2025: Shanghai-Minhang-Kohorte, Bisphenol-Analoga und Anogenitalabstand bis 48 Monate (n = 545) [s24].** *Tracing impacts of prenatal exposure to bisphenol analogues on child anogenital distance development: A birth-cohort study* (J Hazard Mater). In der 2012 begründeten Shanghai-Minhang-Kohorte wurden Bisphenole im Urin aus der späten Schwangerschaft gemessen und der Anogenitalabstand von der Geburt bis 48 Monate erfasst; 545 Mutter-Kind-Paare gingen in die Analyse ein [s24]. Jungen mit nachweisbarem mütterlichem BPA, BPF, BPS und BPAF hatten tendenziell mit 6 Monaten einen größeren Anus-Penis-Abstand, mit 12 Monaten waren BPA, BPS und BPAF mit einer marginalen Verringerung assoziiert; bei Mädchen waren höhere BPA-, BPF- und BPS-Werte mit längerem Abstand mit 48 Monaten und höherem Risiko schnellen Wachstums assoziiert; Mischungsmodelle zeigten in beiden Geschlechtern signifikante Zusammenhänge, mit BPF und BPS als Hauptbeitragenden [s24]. *Einordnung:* Die Richtung wechselt mit Alter und Geschlecht; daraus lässt sich kein einheitlicher antiandrogener Effekt ableiten. Surrogatmarker. **Chigrinets und Bryukhin 2019: Russland, Bisphenol A und Triclosan im Ejakulat (Querschnitt mit Tierversuch, 28 Ratten) [s104].** *Effect of endocrine disrupting chemicals bisphenol A and triclosan on semen quality* (Kazan Medical Journal; russisch, deutsche Übersetzung des Titels: „Wirkung der hormonell wirksamen Chemikalien Bisphenol A und Triclosan auf die Samenqualität"). Nach dem russischsprachigen Recherche-Dokument wurden Bisphenol A und Triclosan in 100 % beziehungsweise 84,9 % der Ejakulatproben nachgewiesen (Mediane 0,15 und 0,13 ng/ml), und es bestanden signifikante Spearman-Korrelationen von Bisphenol A mit Gesamtzahl, Konzentration, progressiver Beweglichkeit, normaler Morphologie und DNA-Fragmentierung; in einem Experiment an 28 Ratten verminderte Bisphenol A die Spermienzahl und erhöhte atypische Formen [s104]. Das ist eine aktuelle, nicht pränatale Exposition. Die Originalarbeit wurde hier nicht ausgewertet; Angaben zu Stichprobengröße des Humanteils und Richtung der Korrelationen liegen nicht vor. #### 6.4 Pestizide, Plazentamessungen und Muttermilch **Fernandez und Mitarbeiter 2007: Granada, Xenoöstrogene in der Plazenta (verschachtelte Fall-Kontroll-Studie, 50 Fälle, 114 Kontrollen) [s188].** *Human exposure to endocrine-disrupting chemicals and prenatal risk factors for cryptorchidism and hypospadias: a nested case-control study* (Environ Health Perspect). In einer Mutter-Kind-Kohorte (n = 702) am Universitätsklinikum Granada wurden 50 Neugeborene mit Kryptorchismus und/oder Hypospadie mit 114 Jungen ohne Fehlbildung verglichen, gematcht nach Gestationsalter, Geburtsdatum und Parität; im Plazentagewebe wurden die gesamte effektive Xenoöstrogenbelastung (TEXB) und 16 Organochlorpestizide gemessen, und mit konditionaler und unkonditionaler Regression wurden OR geschätzt [s188]. TEXB aus organohalogenierten Verbindungen war in 72 % der Fall- und 54 % der Kontrollplazenten nachweisbar (OR für nachweisbar gegenüber nicht nachweisbar 2,82; KI 1,10 bis 7,24); bei Fällen wurden mehr Pestizide nachgewiesen (9,34 ± 3,19 gegenüber 6,97 ± 3,93); die adjustierten OR betrugen für o,p'-DDT 2,25 (1,03 bis 4,89), p,p'-DDT 2,63 (1,21 bis 5,72), Lindan 3,38 (1,36 bis 8,38), Mirex 2,85 (1,22 bis 6,66) und Endosulfan alpha 2,19 (0,99 bis 4,82); berufliche Landwirtschaft der Mutter (OR 3,47; 1,33 bis 9,03), berufliche Xenoöstrogenexposition des Vaters (OR 2,98; 1,11 bis 8,01) und frühere Totgeburten (OR 4,20; 1,11 bis 16,66) waren ebenfalls mit Fehlbildungen assoziiert [s188]. *Stärken:* Messung im Plazentagewebe am Geburtsort, Matching, Kontrollen unterschieden sich nach den Autoren nicht von der Gesamtkohorte in Störgrößen. *Schwächen:* 50 Fälle, breite Intervalle (mit unteren Grenzen von 1,0 bis 1,4), viele Pestizide gleichzeitig getestet, Fehlbildungen sind kein Samenbefund. *Einordnung:* Der Zusammenhang gilt einem Vorläufer (Kryptorchismus, Hypospadie) und liefert Hinweise auf pränatale Exposition gegenüber Xenoöstrogenen, aber keine Daten zur Samenqualität. **López Teijón und Mitarbeiter 2011: Katalonien und Galicien, hormonell wirksame Stoffe in Muttermilch und Oligospermierate (ökologische Beobachtungsstudie, 69 Muttermilchproben) [s175].** *Relación entre la exposición a disruptores endocrinos durante el período fetal y perinatal y la tasa de oligospermia* (Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber hormonell wirksamen Stoffen im Fetal- und Perinatalzeitraum und der Oligospermierate; Rev Int Androl). Nach dem spanischsprachigen Recherche-Dokument wurden 38 hormonell wirksame Stoffe in 69 Muttermilchproben bestimmt (Katalonien n = 34, Galicien n = 35); die mittleren Konzentrationen von PCB, Organochlorpestiziden und PBDE betrugen in Katalonien 13, 5 und 0,3 ng/g Fett gegenüber 3, 2,5 und unter 0,1 ng/g in Galicien [s175]. Oligospermieraten von 22,7 % in Katalonien gegenüber 8,5 % in Galicien (mittlere Konzentrationen 59,3 und 91,7 Mio./ml) übernahmen die Autoren aus früheren Arbeiten ihrer Gruppe [s175]. *Schwächen* (nach dem Recherche-Dokument): nur zwei Regionen, kleine Stichproben stillender Frauen, die Söhne wurden nicht gemessen; die Übereinstimmung ist rein ökologisch, und die Autoren selbst halten fest, dass sie keine Ursache-Wirkung-Beziehung belegt [s175]. *Einordnung:* Hinweisgebend, aber ohne Individualdaten nicht belastbar. #### 6.5 Feinstaub und Luftverschmutzung **Shen und Mitarbeiter 2023: Shanghai, PM2,5 und Anogenitalabstand bei Neugeborenen (n = 2.332) [s67].** *Prenatal exposure to fine particulate matter and newborn anogenital distance: a prospective cohort study* (Environ Health). Die PM2,5-Exposition von 2.332 Teilnehmerinnen in Shanghai (2013 bis 2016) wurde mit maschinellen Lernmodellen geschätzt; der Anus-Skrotum-Abstand bei Jungen und der Anus-Fourchette-Abstand bei Mädchen wurde von geschulten Untersuchern innerhalb von drei Tagen nach der Geburt gemessen und mit multipler linearer Regression und Modellen mit mehreren Informanten ausgewertet [s67]. Je 10 μg/m³ mehr PM2,5 in der gesamten Schwangerschaft, im zweiten und im dritten Trimester war der Anus-Skrotum-Abstand bei Jungen verkürzt (adjustiertes Beta minus 1,76, KI minus 2,21 bis minus 1,31; minus 0,73, KI minus 1,06 bis minus 0,40; minus 0,52, KI minus 0,87 bis minus 0,18); bei Mädchen war der Anus-Fourchette-Abstand in der gesamten Schwangerschaft und in allen drei Trimestern verkürzt (Beta minus 4,55, KI minus 5,18 bis minus 3,92, sowie minus 0,78, minus 1,11 und minus 1,45 für die Trimester) [s67]. Die Einheit der Betawerte wird in der Zusammenfassung nicht genannt (vermutlich Millimeter). *Schwächen:* modellierte Außenluftkonzentration statt persönlicher Exposition; Zusammenhänge bei Mädchen stärker als bei Jungen. *Einordnung:* Surrogatmarker; die Autoren sehen neue Hinweise auf mögliche Reproduktionstoxizität. **Sun und Mitarbeiter 2020: Shanghai-Minhang-Kohorte, PM2,5 und Anogenitalabstand (n = 876) [s101].** *Prenatal exposure to residential PM2.5 and anogenital distance in infants at birth: A birth cohort study from Shanghai, China* (Environ Pollut). 876 Schwangere und ihre Säuglinge gingen ein, die PM2,5-Konzentrationen wurden mit satellitengestützter Modellierung geschätzt, die Abstände bei der Geburt gemessen und mit linearer Regression und Multiple-Informant-Modellen analysiert; eine Sensitivitätsanalyse beschränkte sich auf Mütter, die in der Schwangerschaft nicht arbeiteten [s101]. Im ersten und dritten Trimester war PM2,5 mit kürzeren Abständen assoziiert; im Multiple-Informant-Modell zeigten sich signifikante Verringerungen von AGDap (Beta minus 0,278; KI minus 0,343 bis minus 0,212), AGDac (minus 0,188) und AGDaf (minus 0,163) im ersten Trimester sowie von AGDap (minus 0,201), AGDas (minus 0,158), AGDac (minus 0,128) und AGDaf (minus 0,144) im dritten Trimester [s101]. *Einordnung:* Die Befunde der beiden Shanghaier Studien stützen sich gegenseitig (gleiche Stadt, gleicher Endpunkt), sind aber keine unabhängigen Replikationen aus verschiedenen Populationen; auch hier ist der Abstand ein Surrogat. #### 6.6 Mischungen mehrerer Chemikalien **Hull und Mitarbeiter 2026: FEPOS, Mischung aus PFAS, Phthalaten und Triclosan (n = 841) [s09].** *Fetal exposure to a mixture of endocrine-disrupting chemicals and biomarkers of male fecundity: A population-based cohort study* (Andrology). Aus den 1.058 FEPOS-Teilnehmern blieben 841 junge Männer, nachdem 188 mit unzureichendem Mutterplasma, 6 mit nicht deszendierten Hoden und 23 mit fehlenden Störgrößen ausgeschlossen worden waren [s09]. In mütterlichen Blutproben wurden PFAS, Phthalatmetaboliten und Triclosan bestimmt; mit Quantil-g-Computation wurde die Änderung der Samenmerkmale, des Hodenvolumens und der Hormone je Anstieg aller Chemikalien um ein Quartil für drei Mischungen geschätzt (Gesamtmischung, PFAS-Mischung, nicht persistente Mischung) [s09]. Die mediane mütterliche Konzentration betrug 1,87 ng/ml für Triclosan, 0,76 ng/ml für den am höchsten konzentrierten Phthalatmetaboliten (5cx-MEPP) und 27,52 beziehungsweise 4,40 ng/ml für PFOS und PFOA [s09]. Pro Quartil Anstieg der Gesamtmischung waren die Spermienkonzentration um 4,0 Mio./ml (KI minus 9,1 bis 1,1) und die Gesamtzahl um 16,1 Mio. (KI minus 33,8 bis 1,6) niedriger, das Hodenvolumen um 0,5 ml kleiner (KI minus 1,2 bis 0,3), der Anteil nicht progressiver und unbeweglicher Spermien um 5 % höher (KI 0,99 bis 1,11) und FSH um 7 % höher (KI 0,99 bis 1,16), mit begrenzter Präzision; ähnlich für die PFAS-Mischung, keine Zusammenhänge für die nicht persistente Mischung [s09]. Die Autoren halten fest, die Ergebnisse seien auch mit fehlenden Zusammenhängen vereinbar, wenn wahr, schienen sie von PFAS getrieben, und die einmalige Messung von Phthalatmetaboliten und Triclosan könnte die Ergebnisse abgeschwächt haben [s09]. *Stärken:* prospektive Erfassung mehrerer Substanzklassen, größte populationsbasierte Söhnekohorte, verblindete Laboranalyse; zur Teilnahme sehen die Autoren das Risiko einer Selektionsverzerrung als begrenzt an, weil die Teilnehmer jung waren, vermutlich nichts von ihrer Fruchtbarkeit wussten und die Konzentrationen ihrer Mütter nicht kannten. *Schwächen:* Restkonfundierung durch Koexpositionen, einmalige Messung kurzlebiger Substanzen, alle Konfidenzintervalle schließen die Null ein. *Einordnung:* Die Mischungsanalyse bestätigt das Muster der PFAS-Einzelstudie, ist aber statistisch unsicher. Die Mischungs-Risikobewertung von Kortenkamp und Mitarbeitern (2022) [s77] ist eine Modellrechnung auf Basis von Referenzdosen und keine Beobachtung an Menschen mit gemessener Samenqualität; sie wird in einem anderen Kapitel besprochen. --- ### 7. Übergewicht der Mutter, Körpergewicht der Söhne und intrauterines Milieu Die Studien zu mütterlichem Übergewicht haben ein Problem der Konfundierung, das in diesem Abschnitt mehrfach auftaucht: Der mütterliche Body-Mass-Index hängt mit dem Geburtsgewicht, dem eigenen Gewicht der Söhne und dem sozialen Umfeld zusammen. Deshalb sind hier auch Studien zum Körperfett der Söhne selbst und zu Kindheitsmerkmalen aufgeführt. **Ramlau-Hansen und Mitarbeiter 2007: Aarhus, Pilotstudie zu mütterlicher Adipositas (n = 328) [s193].** *Is maternal obesity related to semen quality in the male offspring? A pilot study* (Hum Reprod). Aus der Aarhus-Kohorte (1984 bis 1987; 347 von 5.109 Söhnen, Nachuntersuchung Februar 2005 bis Januar 2006) lagen für 328 Männer Angaben zum mütterlichen Body-Mass-Index vor der Schwangerschaft vor, darunter 34 Söhne untergewichtiger und 25 Söhne übergewichtiger Mütter [s193]. Inhibin B sank mit steigendem mütterlichem Body-Mass-Index (p = 0,04); die Punktschätzer für Spermienkonzentration, Volumen, Anteil beweglicher Spermien, Testosteron und FSH deuteten auf eine beeinträchtigte Fortpflanzungslage bei Söhnen übergewichtiger Mütter, aber keiner dieser Trends war statistisch signifikant [s193]. Die Autoren halten fest, die Studie habe nur genug Power für eine kritische Prüfung der Hypothese in einer größeren Studie [s193]. *Stärken:* prospektiv erhobene Angabe zum Body-Mass-Index, standardisierte Analysen. *Schwächen:* nur 25 Söhne übergewichtiger Mütter, kaum Power, keine signifikanten Trends für Samenmerkmale. *Einordnung:* Eine Pilotstudie, die die Hypothese formulierte und in FEPOS aufgegriffen wurde. **Gaml-Sørensen und Mitarbeiter 2024: FEPOS, mütterlicher Body-Mass-Index vor der Schwangerschaft (n = 1.058, 1.031 in der Auswertung) [s43].** *Maternal pre-pregnancy BMI and reproductive health in adult sons: a study in the Danish National Birth Cohort* (Hum Reprod). Die größte Analyse zu diesem Thema nutzte 1.058 Söhne aus FEPOS (medianes Alter 19 Jahre 2 Monate), die eine Samen- und Blutprobe abgaben, ihr Hodenvolumen selbst maßen und deren Größe und Gewicht gemessen wurden; der mütterliche Body-Mass-Index vor der Schwangerschaft stammte aus Selbstangaben in der Frühschwangerschaft [s43]. Samenmerkmale, Hodenvolumen und Hormone wurden nach Body-Mass-Index-Kategorien und als restricted cubic splines mit negativ-binomialer und gewöhnlicher Kleinste-Quadrate-Regression ausgewertet; Mediationsanalysen prüften Geburtsgewicht, Pubertätszeitpunkt, Fettmasse und Body-Mass-Index der Söhne; zusätzlich wurde die Rolle des väterlichen Body-Mass-Index untersucht [s43]. Von den Söhnen wurden 64 (6 %) von untergewichtigen, 756 (73 %) von normalgewichtigen, 164 (16 %) von übergewichtigen und 47 (5 %) von adipösen Müttern geboren; Mütter mit Adipositas stammten häufiger aus Facharbeiter- oder Hilfsarbeiterhaushalten (55,3 %), tranken häufiger Alkohol im ersten Trimester (53,2 %) und hatten häufiger übergewichtige (36,2 %) oder adipöse (10,6 %) Söhne [s43]. Es fanden sich keine konsistenten Zusammenhänge zwischen dem mütterlichen Body-Mass-Index und Samenmerkmalen oder Hodenvolumen; Tendenzen gab es zu niedrigerem Ejakulatvolumen (minus 13 %; KI minus 24 % bis minus 1 %) und niedrigerem DNA-Fragmentierungsindex (minus 11 %; KI minus 23 % bis 1 %) bei Söhnen untergewichtiger Mütter [s43]. Überraschend hatten Söhne adipöser Mütter in den Rohdaten eine höhere Spermienkonzentration und Gesamtzahl [s43]. Bei den Hormonen zeigten sich dosisabhängig höheres Östradiol (übergewichtig 12 %, KI 1 % bis 25 %; adipös 22 %, KI 5 % bis 43 %) und niedrigeres SHBG (übergewichtig minus 5 %, KI minus 11 % bis 2 %; adipös minus 13 %, KI minus 24 % bis minus 1 %); Söhne adipöser Mütter hatten außerdem höheres LH (13 %; KI 2 % bis 26 %) und einen höheren freien Androgenindex (17 %; KI 7 % bis 29 %) [s43]. Die Mediationsanalysen sprachen dafür, dass der Effekt auf Östrogen, LH und freien Androgenindex teils über das Geburtsgewicht der Söhne sowie über Fettmasse und Body-Mass-Index im Erwachsenenalter vermittelt wird, der Effekt auf SHBG hauptsächlich über die eigene Fettmasse und den eigenen Body-Mass-Index; der väterliche Body-Mass-Index war kein starker Störfaktor [s43]. *Stärken* (nach den Autoren): Längsschnittdesign mit Body-Mass-Index und Störgrößen in der Frühschwangerschaft, umfangreiche Zielgrößen bei jungen Männern aus der Allgemeinbevölkerung 19 Jahre später, Selektionsgewichte (Ergebnisse ohne Gewichte unverändert, Selektionsverzerrung daher als gering eingeschätzt). *Schwächen:* niedrige Teilnahme, nur 47 Söhne adipöser Mütter, niedrige Prävalenz von Übergewicht, bei 10 % der Männer wurde Blut am Abend entnommen, Restkonfundierung verhindert kausale Schätzer. *Einordnung:* Der robusteste Befund betrifft das Hormonprofil, nicht die Spermienzahl. Die Autoren weisen darauf hin, dass die Wirkung auf das Hormonprofil möglicherweise zum Teil durch Prävention von Übergewicht der Söhne vermeidbar sein könnte [s43]. **Brix und Mitarbeiter 2026: FEPOS, Körperfettanteil der Männer selbst (Querschnitt, n = 1.058) [s03].** *Body fat percentage in relation to semen characteristics, testicular volume, and reproductive hormones: a cross-sectional study* (Hum Reprod). Der Körperfettanteil wurde bei den 1.058 Männern (18 Jahre 9 Monate) per bioelektrischer Impedanz gemessen, ebenso Body-Mass-Index und Taille-Größe-Verhältnis; Samen- und Blutproben wurden abgegeben, das Hodenvolumen selbst gemessen; Kategorien waren unter 8 % (niedrig), 8 bis 19 % (normal, Referenz), 20 bis 24 % (hoch) und mindestens 25 % (sehr hoch) sowie eine lineare Auswertung je Standardabweichung [s03]. Gegenüber normalem Körperfettanteil waren hoher und sehr hoher Körperfettanteil mit niedrigerer Gesamtspermienzahl assoziiert (hoch minus 23 %, KI minus 35 % bis minus 9 %; sehr hoch minus 15 %, KI minus 35 % bis 13 %; je Standardabweichung minus 8 %, KI minus 13 % bis minus 2 %), mit Tendenzen zu niedrigerem Volumen und niedrigerer Konzentration; mit den übrigen Samenmerkmalen und dem Hodenvolumen bestanden keine Zusammenhänge; ein höherer Körperfettanteil war mit niedrigerem SHBG und Testosteron sowie höherem freiem Androgenindex, LH und Östradiol assoziiert; für niedrigen Körperfettanteil gingen die Ergebnisse meist in die Gegenrichtung, aber weniger konsistent [s03]. Die Zusammenhänge mit Gesamtzahl, Volumen und Konzentration waren für Körperfett stärker als für Body-Mass-Index und Taille-Größe-Verhältnis, und bei Männern mit normalem Body-Mass-Index (18,5 bis 24,9) waren die Zusammenhänge für Gesamtzahl und schlechtere Morphologie noch stärker, während die Hormonzusammenhänge abnahmen [s03]. *Stärken:* objektive Messung des Körperfetts, Vergleich mit anderen Maßen, Sensitivitätsanalyse mit Body-Mass-Index im Alter von 11 Jahren (nach den Autoren minimales Risiko umgekehrter Kausalität). *Schwächen:* niedrige Teilnahme (19 %, mit Selektionsgewichten adressiert), Fehlklassifikation bei der Impedanzmessung möglich, Querschnitt mit Risiko umgekehrter Kausalität. *Einordnung:* Die Studie betrifft das eigene Gewicht des Mannes und ist ein Mediator in der Kette mütterlicher Body-Mass-Index, kindliches Körpergewicht und Hormonprofil [s43]. **Hounsgaard und Mitarbeiter 2014: Aarhus, mütterlicher Body-Mass-Index und Pubertät der Söhne (Kohorte, n = 2.522) [s151].** *Maternal pre-pregnancy body mass index and pubertal development among sons* (Andrology). Die Studie umfasste 2.522 Söhne von Müttern, die 1984 bis 1987 in die Mutter-Kind-Kohorte aufgenommen worden waren und ihre Größe und ihr Gewicht vor der Schwangerschaft angegeben hatten; Angaben zur Pubertät (Alter bei regelmäßigem Rasieren, Stimmbruch, Akne, erster nächtlicher Samenerguss) wurden 2005 im Alter von 18 bis 21 Jahren über webbasierte Fragebögen erhoben [s151]. Söhne adipöser Mütter begannen im Mittel 8,3 Monate früher mit regelmäßigem Rasieren (KI 2,5 bis 14,0) als Söhne normalgewichtiger Mütter, die drei anderen Pubertätsmarker wiesen in dieselbe Richtung; nach Ausschluss untergewichtiger Mütter bestand ein umgekehrter Trend zwischen mütterlichem Body-Mass-Index und dem Alter beim regelmäßigen Rasieren, bei Akne und beim ersten nächtlichen Samenerguss [s151]. *Schwächen:* retrospektive Selbstangaben der Söhne zur Pubertät (nach den Autoren sollten prospektiv erhobene Daten folgen). *Einordnung:* Ein Hinweis auf früheren Pubertätsbeginn, passend zum Befund früher Pubertät nach mütterlichem Rauchen [s177], ohne Samenparameter. **Negri und Mitarbeiter 2026: Mailand, mütterliche Adipositas bei primär infertilen Männern (Querschnitt, n = 418) [s11].** *Low testosterone in primary infertile men is associated with a history of maternal obesity during pregnancy: Findings from a cross-sectional study* (Andrology). Analysiert wurden 418 Männer mit primärer Infertilität (medianes Alter 36 Jahre, Body-Mass-Index 24,8 kg/m²); erfasst wurden Demografie, klinische Daten, Begleiterkrankungen und die Vorgeschichte mütterlicher Adipositas in der Schwangerschaft, das Hodenvolumen mit dem Prader-Orchidometer, Serumhormone einschließlich berechnetem freiem Testosteron und Samenparameter; niedriges Testosteron war als Gesamttestosteron unter 3 ng/ml und niedriges freies Testosteron als unter 120 pg/ml definiert [s11]. Männer mit niedrigem Testosteron (n = 69) hatten höheren Body-Mass-Index, höheren Charlson-Komorbiditätsindex und höheres FSH, aber kleineres Hodenvolumen, niedrigeres SHBG, niedrigere Spermienkonzentration, Beweglichkeit und Morphologie (alle p < 0,04) [s11]. Niedriges Testosteron (7,2 gegenüber 2,0 %; p = 0,01) und niedriges freies Testosteron (4,4 gegenüber 1,0 %; p = 0,03) wurden bei mütterlicher Adipositas häufiger berichtet; in der multivariablen logistischen Regression waren mütterliche Adipositas (OR 5,9), höherer Body-Mass-Index (OR 1,1) und niedrigeres Hodenvolumen (OR 0,9) unabhängige Prädiktoren für niedriges Testosteron (alle p < 0,01), und mütterliche Adipositas (Beta minus 4,1) war ein unabhängiger Prädiktor für das freie Testosteron [s11]. *Stärken* (nach den Autoren): erste Untersuchung von mütterlicher Adipositas und niedrigem (freiem) Testosteron bei infertilen Männern, homogene Kohorte gleicher Ethnizität. *Schwächen* (nach den Autoren): Einzelzentrum, mögliche Selektionsverzerrung; retrospektive Analyse der zuletzt nacheinander untersuchten Männer, für die sich ausreichende anamnestische Angaben zum Gewicht der Mutter in der Schwangerschaft beschaffen ließen (Selektion auf Verfügbarkeit dieser Angabe); mütterliche Adipositas war als Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m² in der Frühschwangerschaft definiert; Männer mit Azoospermie (n = 221), Infektionssymptomen (n = 35), Infertilitätsbehandlung in den letzten sechs Monaten (n = 29) und bekannten genetischen Anomalien (n = 104) waren ausgeschlossen; sehr kleine absolute Zahlen exponierter Männer (7,2 % gegenüber 2,0 % mit niedrigem Testosteron); die Zusammenfassung nennt für die OR keine Konfidenzintervalle. *Einordnung:* Der Befund einer fünffachen Odds bei kleinen Zahlen und ohne Konfidenzintervall in der Zusammenfassung ist vorsichtig zu lesen; er stützt aber das Hormonmuster der FEPOS-Analyse nur bedingt, denn dort ging es um Östradiol, LH und SHBG, nicht um niedriges Testosteron. **Baydilli und Mitarbeiter 2020: Türkei, Body-Mass-Index bei infertilen Männern (Querschnitt, n = 858) [s94].** *How does body mass index affect semen parameters and reproductive hormones in infertile males?* (Turk J Urol). 858 infertile Männer im Alter von 18 bis 55 Jahren einer Kinderwunschambulanz ohne andere Risikofaktoren außer Adipositas wurden in nicht adipös (unter 25 kg/m²), übergewichtig (25 bis 29,9) und adipös (ab 30) eingeteilt [s94]. Das Gesamttestosteron und der Testosteron-Östradiol-Quotient korrelierten negativ mit dem Body-Mass-Index (p < 0,001), auch nach Adjustierung für das Alter; in der multivariaten Analyse blieben Prolaktin und Gesamttestosteron signifikant [s94]. Es gab keine signifikanten Unterschiede der Samenparameter nach Body-Mass-Index (laut Schlussfolgerung mit Ausnahme der progressiven Beweglichkeit); die Verteilung schwere Oligospermie, Oligospermie und Normospermie (34,3 %, 18,2 %, 47,6 %) unterschied sich nicht nach Body-Mass-Index [s94]. *Schwächen:* Klinikstichprobe infertiler Männer, Querschnitt, keine pränatale Exposition. *Einordnung:* Kontextstudie zum Zusammenhang von Gewicht, Testosteron und Samenqualität beim Erwachsenen. **Weitere Befunde zum mütterlichen Gewicht.** Die Aarhus-Studie zum DNA-Fragmentierungsindex fand bei Söhnen übergewichtiger Mütter einen um 22 % höheren Wert (KI minus 3 bis 52), ohne statistische Signifikanz [s167]; die große Registerstudie zu Kryptorchismus ergab für einen mütterlichen Body-Mass-Index von mindestens 30 ein Hazard Ratio von 1,32 (KI 1,06 bis 1,65) [s113]. Beide Studien sind in den Abschnitten 1.1 und 1.3 beschrieben. **Gesamtbild.** Weder die Pilotstudie (Aarhus) noch die große FEPOS-Analyse zeigen einen konsistenten Zusammenhang des mütterlichen Gewichts mit Spermienzahl oder Samenmerkmalen; konsistent ist ein Hormonmuster, das teilweise über das Gewicht der Söhne selbst läuft. Eine Handlungsempfehlung lässt sich daraus nicht ableiten. --- ### 8. Diethylstilbestrol (DES) und andere Sexualhormone in der Schwangerschaft Diethylstilbestrol ist ein synthetisches Östrogen, das nach Angabe der Autoren der US-Kohortenstudie in den 1940er bis 1970er Jahren Schwangeren verschrieben wurde [s183]. DES liefert das historisch wichtigste Humanbeispiel für eine pränatale Hormonexposition. Die Studien lassen sich in drei Generationen ordnen: Untersuchung der exponierten Söhne (zweite Generation), Befragungen zu Kindern exponierter Mütter und Väter (dritte Generation) und Krebsstudien. Für die Samenqualität liegen nur drei ältere Studien mit Samenanalyse beziehungsweise Fertilitätsmaßen vor (Gill 1979, Whitehead 1981, Wilcox 1995); die neueren Arbeiten betreffen Fehlbildungen und Krebs. #### 8.1 Exponierte Söhne: Samenanalyse und Fertilität **Gill und Mitarbeiter 1979: Kryptorchismus, Hodenhypoplasie und Samenanomalien (Nachbeobachtung einer placebokontrollierten Studie) [s214].** *Association of diethylstilbestrol exposure in utero with cryptorchidism, testicular hypoplasia and semen abnormalities* (J Urol). Die Zusammenfassung berichtet für 308 in utero DES-exponierte Männer gegenüber 307 placeboexponierten Kontrollen Nebenhodenzysten und/oder hypoplastische Hoden bei 31,5 % gegenüber 7,8 % [s214]. Die Spermienanalysen zeigten schwere pathologische Veränderungen (Eliasson-Wert über 10) bei 134 DES-exponierten Männern (18 %) und 87 placeboexponierten (8 %) [s214]. Von 26 DES-exponierten Männern mit Hodenhypoplasie hatten 65 % eine Vorgeschichte von Kryptorchismus, von 6 placeboexponierten Kontrollen mit Hodenhypoplasie nur einer mit Hodenhochstand [s214]. Kein Mann der Studiengruppe hatte bis dahin ein Karzinom; ein 25-jähriger Mann außerhalb der Studie mit DES-Exposition und Kryptorchismus wurde wegen eines Hodenkarzinoms behandelt [s214]. *Stärken:* placebokontrollierte Zuteilung in der Schwangerschaft (damit ist die Expositionsgruppe nicht selbst gewählt), direkte Untersuchung und Samenanalyse. *Schwächen:* Die Zusammenfassung nennt weder Konfidenzintervalle noch die Zahl der analysierten Samenproben je Gruppe (die Zahlen 134 und 87 passen rechnerisch nicht zu den 308 und 307 Männern, wenn Anteile von 18 % und 8 % gelten; der Nenner der Samenauswertung ist der Zusammenfassung nicht zu entnehmen); Eliasson-Bewertung als historisches Maß ohne Entsprechung zu WHO-Referenzwerten. *Einordnung:* Dies ist die einzige abgerufene Studie mit direkter Samenanalyse nach randomisierter pränataler DES-Exposition; sie zeigt Veränderungen bei einem größeren Anteil der Exponierten, ohne dass sich die Effektgröße genau beziffern ließe. **Whitehead und Leiter 1981: urologische Untersuchung von 48 DES-exponierten Männern (Fallserie) [s213].** *Genital abnormalities and abnormal semen analyses in male patients exposed to diethylstilbestrol in utero* (J Urol). Von 48 urologisch untersuchten, in utero DES-exponierten Männern hatten 29 Genitalanomalien (unter anderem Varikozelen, Nebenhodenzysten, hypoplastische und nicht deszendierte Hoden), und nur 33 % hatten nach Eliasson-Bewertung normale Samenanalysen; bei keinem waren alpha-Fetoprotein oder die beta-Untereinheit des humanen Choriongonadotropins erhöht [s213]. *Schwächen:* retrospektive Fallserie ohne Kontrollgruppe (Auswahl von Patienten, die urologisch vorgestellt wurden, mit hoher Wahrscheinlichkeit auf Auffälligkeit selektiert), kleine Zahl. *Einordnung:* Die Serie ist ein früher Hinweis, aber wegen fehlender Kontrollen und selektierter Population nicht belastbar für Häufigkeiten. **Wilcox und Mitarbeiter 1995: Chicago, Fertilität nach pränatalem DES (Nachbeobachtung einer randomisierten, placebokontrollierten Studie, n = 494) [s210].** *Fertility in men exposed prenatally to diethylstilbestrol* (N Engl J Med). Zwischen 1950 und 1952 wurden 1.646 Schwangere im Chicago Lying-in Hospital in eine randomisierte, placebokontrollierte DES-Studie aufgenommen; vier Jahrzehnte später konnten 548 der überlebenden Söhne gefunden werden (68 %), 90 % willigten in ein Interview zur Fertilität ein (253 exponierte, 241 nicht exponierte) [s210]. Die Männer wurden also befragt und nicht untersucht. Genitale Fehlbildungen wurden von DES-exponierten Männern dreimal so oft berichtet wie von den Söhnen der Placebogruppe; innerhalb der exponierten Gruppe doppelt so oft bei Exposition vor der 11. Woche (p = 0,05) [s210]. Männer mit Fehlbildungen waren dennoch so fruchtbar wie andere; DES-exponierte Männer (mit oder ohne Fehlbildung) zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität nach keinem Maß (jemals eine Frau geschwängert, Alter bei der Geburt des ersten Kindes, mittlere Kinderzahl, ärztlich diagnostiziertes Fertilitätsproblem, Zeit bis zur Konzeption in der letzten Schwangerschaft der Partnerin), und es gab keine Beeinträchtigung der Sexualfunktion (zum Beispiel Koitushäufigkeit, verminderte Libido) [s210]. Die Autoren schließen, dass hohe DES-Dosen weder Fertilität noch Sexualfunktion erwachsener Männer beeinträchtigten [s210]. *Stärken:* randomisierte, placebokontrollierte Zuteilung, hohe Erreichbarkeit nach 40 Jahren, mehrere Fertilitätsmaße. *Schwächen:* Selbstauskunft, keine Samenanalyse, mögliche Erinnerungsverzerrung, 32 % der Überlebenden nicht auffindbar, fertile Männer können subtile Samenveränderungen haben. *Einordnung:* Der Befund steht scheinbar im Gegensatz zu den Samenbefunden von Gill 1979, die nach der Beschreibung („Diekmanns Lying-in-Studiengruppe") wahrscheinlich aus derselben placebokontrollierten Studie stammen; beides lässt sich vereinbaren, wenn auffällige Samenwerte nicht zwingend zu verminderter Fertilität führen. Diese Deutung ist eine Einordnung dieser Gesamtstudie und keine Aussage der Originalautoren. **Hemminki und Mitarbeiter 1999: Helsinki, Östrogen- und Gestagenpräparate außer DES (retrospektive Kohorte, 1.888 Exponierte, 2.044 Kontrollen) [s207].** *Reproductive effects of in utero exposure to estrogen and progestin drugs* (Fertil Steril). Untersucht wurden 1.888 Frauen und Männer, die von 1954 bis 1963 in utero weiblichen Hormonpräparaten ausgesetzt waren, und 2.044 gleichaltrige Kontrollen; Zielgrößen waren Zahl und Zeitpunkt der Lebendgeburten und Eheschließungen sowie bei Frauen erfolglose Schwangerschaften [s207]. Bei den meisten Zielgrößen gab es keine Unterschiede bei Männern; weniger exponierte Männer hatten ihr erstes lebend geborenes Kind kurz nach der Heirat, und die mittlere Zeit zwischen erster und zweiter Lebendgeburt war kürzer; der Gesamtanteil an Lebendgeburten und Schwangerschaften war ähnlich, jüngere exponierte Männer und Frauen hatten Kinder und Schwangerschaften etwas später [s207]. Die Autoren schließen, die verwendeten Östrogen- und Gestagenpräparate hätten nicht viel Einfluss auf die Fruchtbarkeit der Nachkommen gehabt [s207]. *Stärken:* Registerdaten, Altersabgleich. *Schwächen:* Fertilität nur über Geburten und Eheschließungen als grobe Maße, keine Samenanalyse, keine Dosisangaben in der Zusammenfassung, keine DES. *Einordnung:* Kein Samenbefund; zeigt, dass andere Hormonpräparate in dieser Population die Fertilität nicht erkennbar veränderten. #### 8.2 Urogenitale Fehlbildungen und Krebs bei exponierten Söhnen **Palmer und Mitarbeiter 2009: drei US-Kohorten exponierter Söhne, urogenitale Anomalien (1.156 exponierte und 984 nicht exponierte Männer mit Fragebogen) [s183].** *Urogenital abnormalities in men exposed to diethylstilbestrol in utero: a cohort study* (Environ Health). 1994 wurde eine kollaborative Nachbeobachtung aller bestehenden US-Kohorten DES-exponierter Männer begonnen; drei Kohorten wurden einbezogen: Söhne von Frauen einer randomisierten DES-Studie der University of Chicago in den frühen 1950er Jahren, Söhne von in einer privaten Infertilitätspraxis bei Boston (1943 bis 1975) behandelten Frauen und Männer, deren Mütter durch systematische Durchsicht pränataler Akten der Mayo Clinic (1939 bis 1962) als DES-exponiert oder nicht exponiert identifiziert wurden [s183]. Von diesen Männern waren 229 nie aufgefunden worden, 136 verstorben und 463 hatten abgelehnt, sodass 3.067 Männer (1.638 exponiert, 1.429 nicht exponiert) für die Nachbeobachtung in Frage kamen; Fragebögen erhielten 1994 1.156 exponierte (71 %) und 984 nicht exponierte (69 %) Männer, und 91 bis 94 % beantworteten die Fragebögen von 1997 und 2001 [s183]. Der Expositionsstatus beruhte auf mütterlichen Krankenakten; die kumulative Dosis lag für 52 % der Exponierten vor (Grenze 5 g, wobei die Verteilung zweigipflig bei etwa 2 und 12 g lag), der Zeitpunkt der ersten Exposition für 90 %, mit einer Grenze bei der 11. Schwangerschaftswoche [s183]. Varikozele, Strukturanomalien des Penis (einschließlich Hypospadie), Harnröhrenstenose, gutartige Prostatahyperplasie und Entzündungen der Prostata, Harnröhre oder des Nebenhodens waren nicht mit DES assoziiert; die Risikoverhältnisse betrugen 1,9 (KI 1,1 bis 3,4) für Kryptorchismus, 2,5 (KI 1,5 bis 4,3) für Nebenhodenzysten und 2,4 (KI 1,5 bis 4,4) für Hodenentzündung oder -infektion; bei Exposition vor der 11. Schwangerschaftswoche waren sie höher (2,9; 1,6 bis 5,2 für Kryptorchismus; 3,5; 2,0 bis 6,0 für Nebenhodenzysten; 3,0; 1,7 bis 5,4 für Hodenentzündung) [s183]. Nur vier Männer berichteten Kryptorchismus und Nebenhodenzyste zugleich [s183]. *Stärken* (nach den Autoren): unverzerrte Auswahl der Exponierten und Nicht-Exponierten, Dokumentation der Exposition durch Krankenakten, große Stichprobe. *Schwächen:* Das Hauptproblem ist nach den Autoren die Selbstauskunft für alle Zielgrößen; eine frühere Mayo-Studie hatte keinen Zusammenhang gefunden, wobei dort die Dosen gering und die Zeitpunkte sehr unterschiedlich waren [s183]. *Einordnung:* Die Studie zeigt Zusammenhänge mit Hodenhochstand und Nebenhodenzysten und ein Zeitfenster früher Schwangerschaft, aber keine Samenwerte. **Palmer und Mitarbeiter 2005: Hypospadie bei Söhnen von DES-exponierten Frauen (Kohorte, 3.916 exponierte, 1.746 nicht exponierte Frauen) [s200].** *Hypospadias in sons of women exposed to diethylstilbestrol in utero* (Epidemiology). Mehrere US-Kohorten von Frauen mit dokumentierter DES-Exposition im Mutterleib werden seit den 1970er Jahren per Fragebogen nachverfolgt; 1997 wurden sie nach angeborenen Fehlbildungen bei ihren Kindern gefragt, und Prävalenz-Odds-Ratios wurden mit verallgemeinerten Schätzgleichungen (für mehrere Söhne je Mutter) berechnet, adjustiert für das Alter der Mutter bei der Geburt [s200]. Die Frauen berichteten 13 lebend geborene Söhne mit Hypospadie (10 exponiert, 3 nicht exponiert); die Odds Ratio betrug 1,7 (KI 0,4 bis 6,8) [s200]. Die Autoren schließen, die Daten stützten kein stark erhöhtes Risiko, wie es zuvor in niederländischen Untersuchungen mit einer 20-fachen Erhöhung berichtet worden war [s200]. *Schwächen:* nur 13 Fälle, damit sehr breites Intervall, Selbstauskunft. *Einordnung:* Weder Beweis noch Widerlegung. **Brouwers und Mitarbeiter 2006: Niederlande, Hypospadie bei Söhnen DES-exponierter Mütter (Fall-Referenz-Studie, 583 Fälle, 251 Referenten) [s196].** *Hypospadias: a transgenerational effect of diethylstilbestrol?* (Hum Reprod). Fälle mit Hypospadie wurden aus dem Krankenhausinformationssystem gewonnen, Referenten über die Eltern der Fälle rekrutiert; beide Eltern beantworteten Fragebögen, und Odds Ratios wurden mit konditionaler logistischer Regression für eine gematchte Teilgruppe ergänzt [s196]. In der Ausgangsanalyse zeigte sich ein Hinweis auf erhöhtes Risiko bei DES-Exposition der Mutter im Mutterleib (OR 2,3; KI 0,7 bis 7,9), in der konditionalen Regression stärker (OR 4,9; KI 1,1 bis 22,3); väterliche Exposition erhöhte das Risiko nicht [s196]. Die Autoren sehen das Risiko als bestätigt, aber von viel geringerer Größe als in der Untersuchung von 2002 [s196]. *Schwächen:* Referenten über Eltern der Fälle rekrutiert (mögliche Selektion), Selbstauskunft, sehr breite Intervalle. *Einordnung:* Ein transgenerationaler Hinweis der dritten Generation (Hypospadie), keine Samenqualität. **Titus-Ernstoff und Mitarbeiter 2010: Fehlbildungen bei Söhnen und Töchtern DES-exponierter Mütter (Kohorte, 4.029 Söhne, 3.808 Töchter) [s181].** *Birth defects in the sons and daughters of women who were exposed in utero to diethylstilbestrol (DES)* (Int J Androl). Frauen einer großen multizentrischen DES-Studie berichteten Fehlbildungen bei ihren 4.029 Söhnen und 3.808 Töchtern (dritte Generation); eine Untergruppe von 793 Töchtern wurde ebenfalls befragt; logistische Regressionsmodelle lieferten Odds Ratios [s181]. Nach Angaben der Mütter waren Fehlbildungen insgesamt bei Söhnen (OR 1,53; KI 1,04 bis 2,23) und Töchtern (OR 2,35; KI 1,44 bis 3,82) erhöht; die meisten Einzelschätzer waren ungenau; Töchter schienen häufiger Herzfehler zu haben (OR 4,56; KI 1,27 bis 16,34) [s181]. Die Autoren können Berichtsverzerrung nicht ausschließen, und der erhöhte Herzfehlerbefund bei Töchtern könnte auf Untererfassung durch Mütter der nicht exponierten Gruppe beruhen [s181]. *Einordnung:* Ein möglicher Zusammenhang in der dritten Generation, vor allem bei Töchtern; für die Samenqualität von Söhnen irrelevant, für die Frage transgenerationaler Hinweise relevant. **Tournaire und Mitarbeiter 2018: Frankreich, Fehlbildungen bei Kindern DES-exponierter Männer (retrospektiv, 209 Söhne) [s122].** *Birth defects in children of men exposed in utero to diethylstilbestrol (DES)* (Therapie). In einer von der Patientenvereinigung Réseau DES France angeregten retrospektiven Studie wurden die Berichte pränatal exponierter Männer über Gesundheitsprobleme ihrer Kinder mit denen nicht exponierter Kontrollen und der Allgemeinbevölkerung verglichen [s122]. Bei den 209 Söhnen pränatal exponierter Männer war die Häufigkeit zweier genitaler Anomalien erhöht, Kryptorchismus (OR 5,72; KI 1,51 bis 21,71) und Penishypoplasie (OR 22,92; KI 3,81 bis 137,90), nicht aber Hypospadie; bei Töchtern war nichts erhöht [s122]. Die Autoren mahnen wegen der Methode und der kleinen Zahlen zur Vorsicht und halten eine über Väter weitergegebene epigenetische Ursache für möglich [s122]. *Schwächen:* Rekrutierung über eine Patientenvereinigung (Selektion nach Betroffenheit), Selbstauskunft, sehr kleine Fallzahlen und extrem breite Intervalle. *Einordnung:* Ein Hinweis, der wegen der Selektion nicht als Häufigkeitsschätzung gelten kann. **Wautier und Mitarbeiter 2020: Frankreich, Töchter DES-exponierter Frauen und Männer (retrospektiv, n = 759) [s102].** *Genital tract and reproductive characteristics in daughters of women and men prenatally exposed to diethylstilbestrol (DES)* (Therapie). 759 Töchter pränatal exponierter Frauen und Männer berichteten über Genitaltrakt und Fortpflanzung; verglichen wurde mit der französischen Allgemeinbevölkerung, mit zwei Kohorten von Töchtern exponierter Frauen aus früheren Veröffentlichungen und mit pränatal exponierten Frauen [s102]. Es zeigte sich eine erhöhte Häufigkeit von Uterusfehlbildungen (Uterus duplex, Uterus bicornis, Aplasie des Uterus im Sinne des Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser-Syndroms), keine für pränatal exponierte Frauen beschriebene Fehlbildungen wie T-förmiger Uterus; die Infertilität lag im Normbereich; bei 121 Schwangerschaften waren frühe und späte Fehlgeburten in der eigenen Kohorte häufiger als in der Allgemeinbevölkerung, nicht aber in den beiden anderen Kohorten [s102]. Die Autoren betonen, dass die Ergebnisse wegen kleiner Zahlen, kurzer Nachbeobachtung und des Beobachtungsdesigns vorläufig seien und dass das hohe Risiko einer Fortpflanzungsstörung pränatal exponierter Frauen bei ihren Töchtern nicht beobachtet wurde [s102]. *Einordnung:* Dritte Generation, weiblich; nur als Hinweis auf die Möglichkeit epigenetischer Übertragung relevant und ohne Bezug zur männlichen Spermienqualität. **Strohsnitter und Mitarbeiter 2021: Krebsrisiko pränatal DES-exponierter Männer (Kohorte) [s91].** *Prenatal Diethylstilbestrol Exposure and Cancer Risk in Males* (Cancer Epidemiol Biomarkers Prev). Männer (mittleres Alter 2016: 62,0 Jahre), die pränatal DES-exponiert oder nicht exponiert waren, wurden zwischen 1953 und 1994 identifiziert und von 1994 bis 2016 hauptsächlich per Fragebogen etwa alle fünf Jahre auf Krebs nachverfolgt; Poisson- und Proportional-Hazards-Modelle wurden für das Alter adjustiert [s91]. DES war weder mit der Gesamtkrebsrate (HR 0,94; KI 0,77 bis 1,15) noch mit der Prostatakrebsrate (HR 0,95; KI 0,68 bis 1,33) assoziiert, aber umgekehrt mit der Harnwegskrebsinzidenz (HR 0,48; KI 0,23 bis 1,00) [s91]. *Schwächen:* Krebsangaben überwiegend per Fragebogen; die Intervallgrenze der Harnwegskrebs-Assoziation reicht an 1,00. *Einordnung:* Kein Samenbefund; die Studie gibt den Autoren zufolge Anlass zur Beruhigung hinsichtlich des Krebsrisikos in mittlerem Alter. **Titus und Mitarbeiter 2024: NCI Third Generation Study, Krebs und gutartige Erkrankungen (Kohorte) [s50].** *Benign and Malignant Outcomes in the Offspring of Females Exposed In Utero to Diethylstilbestrol (DES): An Update from the NCI Third Generation Study* (Cancers). Auf Grundlage von Selbstauskünften dritter Generation und Müttern wurde das Risiko für Krebs sowie gutartige Brust- und Genitaltraktveränderungen mit standardisierten Inzidenzverhältnissen und Hazard Ratios bewertet [s50]. Es zeigte sich kein erhöhtes Krebsrisiko insgesamt bei dritter Generation (HR 0,83; KI 0,36 bis 1,90; nach Müttern HR 0,80; KI 0,49 bis 1,32); das Gesamtrisiko bei exponierten Männern erschien erhöht (HR 1,41; KI 0,70 bis 2,86), das Konfidenzintervall war aber breit, das Hodenkrebsrisiko war nicht erhöht, und es wurde kein Prostatakrebs berichtet [s50]. Nach den Autoren ist eine Stärke die Überprüfung der Expositionsstatus der Mütter durch Krankenakten oder ärztliche Bescheinigung; Schwächen sind Selbstauskunft von Krebsdiagnosen (mögliche Fehlklassifikation), das Fehlen von Informationen zu den Nachkommen pränatal exponierter Männer und das junge Alter der Teilnehmer [s50]. *Einordnung:* Wenig Hinweise auf Krebs in der dritten Generation, aber zu junge Population für abschließende Aussagen. **Gesamtbild DES.** Die Studien mit direkter Samenanalyse (Gill 1979, Whitehead 1981) zeigen häufiger auffällige Spermien bei Exponierten, sind aber alt, mit Eliasson-Bewertung und teilweise ohne Kontrollgruppe; die größte, randomisierte Fertilitätsstudie (Wilcox 1995) fand keine verminderte Fertilität. Für Hodenhochstand und Nebenhodenzysten sind die Befunde konsistenter (Palmer 2009). Zur dritten Generation liegen vorläufige Hinweise vor (Hypospadie, Fehlbildungen, Uterusfehlbildungen bei Töchtern), die auf kleinen Zahlen und Selbstauskunft beruhen. Für heute lebende Schwangere spielt DES praktisch keine Rolle mehr; die Relevanz liegt im Prinzip pränataler Hormonexposition. Eine Handlungsempfehlung folgt daraus nicht. --- ### 9. Väterliche Präkonzeptionsexposition Unter „väterlicher Präkonzeptionsexposition" werden Einflüsse auf die Spermien des Vaters vor der Zeugung verstanden, die über die Keimbahn auf das Kind wirken könnten. Die direkten Humanstudien mit Samenqualität der Söhne zu väterlichem Rauchen sind in Abschnitt 1.2 beschrieben (Axelsson 2013 [s157], Hærvig 2020 [s95], Axelsson 2018 [s110], Hærvig 2025 [s27]); der Methylierungsbefund bei Rauchern in Abschnitt 1.4 (Jenkins 2017 [s128]). Hier folgen die übrigen Humanstudien zu väterlichen Faktoren. **Ouko und Mitarbeiter 2009: Alkoholkonsum und Spermien-DNA-Methylierung, Beobachtungsstudie an männlichen Freiwilligen [s182].** *Effect of alcohol consumption on CpG methylation in the differentially methylated regions of H19 and IG-DMR in male gametes: implications for fetal alcohol spectrum disorders* (Alcohol Clin Exp Res). Spermien-DNA männlicher Freiwilliger wurde bisulfitbehandelt, und die Methylierungsmuster zweier differenziell methylierter Regionen (H19 und IG-DMR) wurden nach Sequenzierung einzelner Klone analysiert und mit dem Alkoholkonsum der Probanden korreliert [s182]. Es zeigte sich ein Muster zunehmender Demethylierung mit steigendem Alkoholkonsum an beiden geprägten Loci, mit signifikantem Unterschied am IG-DMR zwischen nicht Trinkenden und stark Trinkenden; die CpG-Stelle Nr. 4 im IG-DMR war bei allen Personen bevorzugt demethyliert und zusammen mit der CpG-Stelle Nr. 7 des H19-DMR (in der CTCF-Bindungsstelle 6) in den Alkoholgruppen signifikant demethyliert gegenüber der Kontrollgruppe [s182]. Die Autoren vermuten, dass solche epigenetischen Veränderungen, falls sie über die Befruchtung weitergegeben werden, die für die normale pränatale Entwicklung nötigen Genexpressionsdosen verändern und Merkmale einer fetalen Alkoholspektrumstörung hervorrufen könnten; väterlicher Alkoholkonsum vor der Zeugung gelte bisher nicht als wesentlicher Risikofaktor [s182]. *Schwächen:* Die Zusammenfassung nennt weder Stichprobengröße noch Gruppengrenzen für den Alkoholkonsum; Freiwilligenstudie (Selbstauswahl); die Weitergabe an Nachkommen wurde nicht untersucht, die Folgerung zu fetaler Alkoholspektrumstörung ist eine Hypothese. *Einordnung:* Ein Mechanismushinweis am Spermium, kein Beleg für Wirkungen bei Kindern und keine Studie an Söhnen. **Wensink und Mitarbeiter 2022: Antidiabetika bei Vätern vor der Zeugung und Fehlbildungen, dänische Registerkohorte (n = 1.116.779) [s80].** *Preconception Antidiabetic Drugs in Men and Birth Defects in Offspring: A Nationwide Cohort Study* (Ann Intern Med; in der Quellenliste ohne Autorennamen geführt). Die prospektive registerbasierte Kohorte in Dänemark von 1997 bis 2016 umfasste alle lebend geborenen Einlinge von Müttern ohne Diabetes oder essenzielle Hypertonie in der Vorgeschichte; Nachkommen galten als exponiert, wenn der Vater während der Entwicklung der befruchtenden Spermien mindestens ein Rezept für ein Antidiabetikum eingelöst hatte; verglichen wurden Geschlecht und Häufigkeit schwerer Fehlbildungen zwischen Wirkstoffen, Expositionszeitpunkten und Geschwistern [s80]. Von 1.116.779 Kindern hatten 3,3 % mindestens eine schwere Fehlbildung (Referenz). Mit Insulin exponierte Kinder (n = 5.298) lagen bei der Referenzhäufigkeit (adjustierte OR 0,98; KI 0,85 bis 1,14); mit Metformin exponierte Kinder (n = 1.451) hatten eine erhöhte Fehlbildungshäufigkeit (aOR 1,40; KI 1,08 bis 1,82), mit Sulfonylharnstoffen (n = 647) die aOR 1,34 (KI 0,94 bis 1,92) [s80]. Kinder, deren Väter im Jahr vor (n = 1.751) oder nach (n = 2.484) der Spermienentwicklung Metformin eingelöst hatten, lagen bei den Referenzhäufigkeiten (aOR 0,88; KI 0,59 bis 1,31 und 0,92; KI 0,68 bis 1,26), ebenso nicht exponierte Geschwister exponierter Kinder (3,2 %; OR exponiert gegenüber nicht exponiert 1,54; KI 0,94 bis 2,53) [s80]. Bei metformin-exponierten Nachkommen waren genitale Fehlbildungen, alle bei Jungen, häufiger (aOR 3,39; KI 1,82 bis 6,30), und der Anteil männlicher Nachkommen war niedriger (49,4 gegenüber 51,4 %; p = 0,073) [s80]. Als Einschränkung nennen die Autoren begrenzte Informationen zur zugrunde liegenden Erkrankung; sie fordern Replikation und Klärung der Kausalität [s80]. *Stärken:* landesweite, registerbasierte Vollerhebung, große Zahlen, Zeitfenster-Kontrollen (Jahr vor und nach der Spermienentwicklung) und Geschwistervergleich. *Schwächen:* Confounding by indication (Erkrankung des Vaters statt Medikament), Metformin-Gruppe klein (n = 1.451), Konfidenzintervalle der Geschwisteranalyse schließen 1 ein. *Einordnung:* Dass die Zeitfenster vor und nach der Spermienentwicklung bei den Referenzhäufigkeiten lagen, passt zu einem Bezug auf das Spermien-Entwicklungsfenster; der Geschwistervergleich hat eine ähnliche Punktschätzung (OR 1,54), ist aber statistisch nicht signifikant. Es ist die größte Studie zu väterlicher Medikation vor der Zeugung in diesem Kapitel und betrifft nicht die Spermienqualität der Söhne, sondern Fehlbildungen, darunter genitale bei Jungen. **Carter und Mitarbeiter 2023: systematische Übersicht zu väterlichen Präkonzeptionsfaktoren (65 Studien) [s54].** *Paternal preconception modifiable risk factors for adverse pregnancy and offspring outcomes: a review of contemporary evidence from observational studies* (BMC Public Health). In der Quellenliste ist diese Arbeit unter „Fall-Kontroll-Studie; n = 65" geführt; tatsächlich handelt es sich um eine systematische Übersicht mit 65 eingeschlossenen Beobachtungsstudien (56 Kohorten, 9 Fall-Kontroll-Studien; die Zahl 65 ist die Zahl der Studien, nicht der Teilnehmer) [s54]. Sie wird hier als Sekundärquelle geführt, weil sie den Stand der Beobachtungsstudien zu väterlichen Faktoren zusammenfasst. Durchsucht wurden mehrere Datenbanken am 5. Januar 2023 (Zeitraum 2012 bis 2023); behandelt wurden väterliche Körperzusammensetzung (n = 25), Alkohol (n = 6), Cannabis (n = 5), körperliche Aktivität (n = 2), Rauchen (n = 20), Stress (n = 3) und Ernährung (n = 13); wegen Heterogenität wurde keine Metaanalyse durchgeführt; Studien guter Qualität zeigten, dass väterliches Rauchen das Risiko für Geburtsfehler erhöhen könnte und höherer väterlicher Body-Mass-Index mit höherem Geburtsgewicht assoziiert war [s54]. Die Autoren halten die Evidenz für begrenzt und heterogen, nennen als Grenzen unter anderem den Suchzeitraum ab 2012 und mögliche übersehene Zitate und weisen darauf hin, dass viele Studien zu mütterlichen Faktoren väterliche Expositionen nicht kontrollieren [s54]. *Einordnung:* Die Übersicht enthält keine Samenqualitätsstudien zu Söhnen; sie belegt, dass die väterliche Präkonzeptionsforschung zahlenmäßig deutlich kleiner ist als die mütterliche und methodisch heterogen. **Chen und Mitarbeiter 2022: Chongqing, Kohortenprofil der Studie PREBIC [s71].** *[Preconception reproductive health and birth outcome cohort in Chongqing: the cohort profile]* (Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi; auf Chinesisch, deutsche Übersetzung des Titels: „Kohorte zur reproduktiven Gesundheit vor der Empfängnis und zu Geburtsergebnissen in Chongqing: Kohortenprofil"). Die prospektive Geburtskohorte PREBIC schenkt väterlichen und mütterlichen Expositionen vor der Empfängnis gleiche Aufmerksamkeit; sie begann 2019 und plant die Aufnahme von 20.800 Paaren im reproduktionsfähigen Alter mit Kinderwunsch, die Frauen werden zwei Jahre bis zur Konzeption und in der Schwangerschaft nachverfolgt, die Kinder bis zum Alter von zwei Jahren; Proben (Samen, Blut, Urin, Plazenta, Nabelschnur, Nabelschnurblut, Mundabstrich) sind für jede Phase vorgesehen [s71]. Bis Januar 2022 waren 8.698 Teilnehmer aus allen 38 Bezirken Chongqings aufgenommen [s71]. *Einordnung:* Ein Kohortenprofil ohne Ergebnisse; es zeigt, dass Plattformen für väterliche Präkonzeptionsforschung im Aufbau sind. **Zusammenfassung.** Die Humandaten zu einem eigenständigen väterlichen Beitrag zur Samenqualität der Söhne beschränken sich auf Studien zum väterlichen Rauchen, deren Ergebnisse widersprüchlich sind ([s157, s110] positiv, [s95, s27] nicht unabhängig). Daten zu transgenerationaler Weitergabe über mehrere Generationen liegen beim Menschen für die Samenqualität nicht vor. --- ### 10. Weitere FEPOS-Analysen, Raine-Kohorte und Kohortenprofile Dieser Abschnitt bespricht Studien, die den Gesamtkontext der pränatalen Programmierung erweitern: weitere mütterliche und perinatale Faktoren in FEPOS, die westaustralische Raine-Kohorte, die in den Kapiteln zu Rauchen, Paracetamol und BPA schon mehrfach auftauchte, sowie die Profile der großen Geburtskohorten. #### 10.1 Weitere mütterliche und perinatale Faktoren in FEPOS **Gaml-Sørensen und Mitarbeiter 2026: Geburtsgewicht und Plazentagewicht (n = 1.058) [s06].** *Intrauterine Growth and Male Reproductive Health: A Follow-up Study From the Danish National Birth Cohort* (Andrology). Plazentagewicht und Geburtsgewicht wurden dem Dänischen Medizinischen Geburtsregister entnommen, Samen- und Blutproben wurden bei einer klinischen Untersuchung gewonnen, und die Männer maßen ihr Hodenvolumen selbst; die relativen prozentualen Unterschiede wurden nach Z-Scores in Kategorien, kontinuierlich und als restricted cubic splines mit adjustierten Regressionsmodellen geschätzt [s06]. Insgesamt waren die Schätzer klein und überwiegend mit keinem Zusammenhang vereinbar; niedrigere Plazenta- und Geburtsgewichts-Z-Scores waren aber mit einem kleineren Hodenvolumen assoziiert (je Z-Score niedrigeres Gewicht minus 4 %; KI minus 6 % bis minus 1 % beziehungsweise minus 4 %; KI minus 6 % bis minus 2 %); FSH und LH waren je Z-Score niedrigeres Geburtsgewicht höher (5 %; KI 1 % bis 8 % und 2 %; KI 0 % bis 4 %) [s06]. Die Autoren bezeichnen das Hodenvolumen als wichtigen und stabilen Marker der männlichen Fortpflanzungskapazität; da sich die Befunde nicht in nachweisbaren Veränderungen der Samenmerkmale niederschlugen, könne das erhöhte FSH kompensatorisch die Spermatogenese aufrechterhalten [s06]. *Stärken:* Registerdaten zu Gewichten (nicht erinnert). *Schwächen:* Hodenvolumen selbst gemessen, niedrige Teilnahme, Mehrfachtestung. *Einordnung:* Kein starker Zusammenhang zwischen vermindertem intrauterinem Wachstum und Samenmerkmalen; der Befund beim Hodenvolumen stützt die Hypothese nur mäßig. **Gaml-Sørensen und Mitarbeiter 2026: Geburtsjahreszeit (n = 1.058) [s07].** *Season of birth and variations in male reproductive health: A population-based cohort study* (Andrology). Die Geburtsjahreszeit stammt aus dem Dänischen Zivilregistrierungssystem (binär: Sommer- gegenüber Winterhalbjahr; Nebenanalysen nach vier Kalenderjahreszeiten und Kalendermonat), Zielgrößen wurden bei der klinischen Untersuchung 2017 bis 2019 erhoben; von 1.173 Männern, die einen Vorab-Fragebogen beantworteten (21 % der Eingeladenen), kamen 1.058 (19 %) zur Klinik; inverse Selektionsgewichte wurden in allen Analysen verwendet [s07]. Das Testosteron war bei im Winterhalbjahr Geborenen niedriger (minus 3 %; KI minus 7 % bis 0 %), das Östradiol höher (10 %; KI 2 % bis 20 %), was in Analysen nach Jahreszeit und Monat bestätigt wurde; andere Zielgrößen variierten, die Schätzer lagen aber im Allgemeinen nahe null [s07]. Die Autoren halten den Östradiol-Befund für möglicherweise zufällig; da Schwangerschaften meist drei Jahreszeiten umspannen, könne er auch einen Zusammenhang zwischen Frühschwangerschaft im Sommer und Östradiol widerspiegeln [s07]. *Einordnung:* Ein Einzelbefund unter vielen Zielgrößen, kein Hinweis auf Samenqualität. **Thomsen und Mitarbeiter 2026: Bildung der Eltern (n = 1.058) [s17].** *Parental Educational Attainment at Birth and Biomarkers of Male Fecundity: A Study From the Danish National Birth Cohort* (Andrology). Die höchste Bildung der Eltern bei der Geburt des Kindes stammt aus Verwaltungsregistern; Zielgrößen waren Samenmerkmale (Volumen, Konzentration, Gesamtzahl, Beweglichkeit, Morphologie, DNA-Fragmentierungsindex, hohe DNA-Stainability), Hodenvolumen und Hormone; ausgewertet wurde mit multivariabler negativ-binomialer Regression; Mediation durch mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft und durch Übergewicht/Adipositas der Söhne im Alter von 19 Jahren wurde in getrennten Analysen geprüft [s17]. Söhne von Eltern mit niedriger Bildung hatten Tendenzen zu niedrigerem Samenvolumen (minus 8 %; KI minus 17 % bis 2 %), niedrigerer Konzentration (minus 8 %; KI minus 20 % bis 6 %) und niedrigerer Gesamtzahl (minus 12 %; KI minus 25 % bis 3 %) gegenüber Söhnen von Eltern mit hoher Bildung; bei den übrigen Markern gab es keine größeren Unterschiede; mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft, nicht aber Übergewicht der Söhne, vermittelte den Zusammenhang teilweise [s17]. *Stärken:* Registerdaten zur Bildung, Mediationsanalysen, Selektionsgewichte. *Schwächen:* Teilnahme 19 %, eingeschränkte Übertragbarkeit wegen geografischer Beschränkung auf die Regionen um Aarhus und Kopenhagen, alle Intervalle schließen die Null ein [s17]. *Einordnung:* Die Studie zeigt, dass mütterliches Rauchen auch ein Marker für soziale Lage ist. **Clemmensen und Mitarbeiter 2024: nitrosierbare Arzneimittel (n = 1.058) [s41].** *Maternal use of nitrosatable drugs during pregnancy and adult male reproductive health: A population-based cohort study* (Andrology). Nitrosierbare Arzneimittel wie Penicilline und Beta-2-Agonisten enthalten Amine oder Amide, die mit Nitrit teratogene Verbindungen bilden können; die mütterliche Einnahme wurde aus Fragebögen und Interviews um die Schwangerschaftswochen 11 und 16 entnommen, mit negativ-binomialer Regression ausgewertet, nach Wirkstofftyp (sekundäres Amin, tertiäres Amin, Amid) und nach Wochen der Einnahme untersucht, und mögliche Effektmodifikation durch Nitrat- und Vitaminaufnahme sowie Nitratkonzentration im Trinkwasser wurde geprüft; Selektionsgewichte und Imputation fehlender Kovariaten begrenzten das Verzerrungsrisiko [s41]. 19,6 % der Studienpopulation hatten Mütter mit mindestens einer Einnahme in der Frühschwangerschaft; die relativen Unterschiede zwischen Exponierten und Nicht-Exponierten waren vernachlässigbar, und es wurden keine empfindlichen Untergruppen gefunden [s41]. Die Autoren schließen, die mütterliche Einnahme nitrosierbarer Arzneimittel habe keinen schädlichen Einfluss auf die männliche Fruchtbarkeit der Nachkommen [s41]. *Einordnung:* Eine Negativstudie mit Bezug zum Maskulinisierungsfenster; sie ist wichtig, weil sie den Eindruck einer reinen Schadensliteratur korrigiert. **Huang und Mitarbeiter 2024: Geburt per Kaiserschnitt (n = 1.044) [s44].** *Birth by caesarean section and semen quality in adulthood: a Danish population-based cohort study* (Reprod Health). Von 5.697 eingeladenen Söhnen (FEPOS, 1996 bis 2002 geborene DNBC-Kinder) wurden 1.174 (21 %) mit einem Online-Fragebogen erfasst, 1.058 gaben eine Samenprobe ab (19 %), 1.044 wurden analysiert; die Entbindungsart stammte aus dem Medizinischen Geburtsregister (vaginal, elektiver Kaiserschnitt vor Wehen, Notkaiserschnitt, nicht näher bezeichneter Kaiserschnitt) [s44]. Von den Söhnen waren 132 (13 %) per Kaiserschnitt geboren. Der Anteil nicht progressiv beweglicher Spermien war nach Kaiserschnitt geringfügig niedriger (relative Differenz minus 7,5 %; KI minus 14,1 % bis minus 0,4 %), was einem höheren Anteil progressiv beweglicher Spermien entspricht; bei anderen Samenmerkmalen gab es keine Unterschiede, und in der Sensitivitätsanalyse nach Kaiserschnittart waren die Unterschiede nicht signifikant [s44]. Die Autoren hatten eine Mikrobiota-vermittelte Beeinträchtigung vermutet und sehen keinen Hinweis auf nachteilige Wirkung [s44]. *Einordnung:* Der einzige signifikante Befund ist in Richtung günstigerer Beweglichkeit und wegen Mehrfachtestung vorsichtig zu lesen. **Dornfeldt und Mitarbeiter 2023: mütterliches Fieber (n = 986) [s56].** *Maternal fever during pregnancy and male offspring reproductive health: A longitudinal cohort study in young Danish males* (Andrology). Mütterliches Fieber wurde zweimal in der Schwangerschaft (Median Woche 16 und 31) selbst berichtet und kategorisiert (irgendein Fieber, Fieber in der Frühschwangerschaft Woche 1 bis 15, Fieber nur spät Woche 16 bis 42); die Samenqualität und Hormone wurden bei der klinischen Untersuchung mit 18,9 Jahren gemessen, mit negativ-binomialer Regression, adjustiert unter anderem für Alter der Mutter bei der Geburt, mütterliches Rauchen und beruflichen Status; geprüft wurde auch, ob die gleichzeitige Anwendung von Antipyretika oder Antibiotika den Zusammenhang modifiziert [s56]. Von 986 Männern hatten 23 % Mütter mit mindestens einer Fieberepisode; es zeigten sich keine starken Hinweise auf Zusammenhänge zwischen mütterlichem Fieber und der Fortpflanzungsgesundheit der Söhne, und die gleichzeitige Anwendung von Antipyretika und Antibiotika änderte den Zusammenhang nicht [s56]. Die Autoren sehen als Stärken die Größe, die prospektiv erhobenen Daten und die Adjustierung; als Schwäche die grobe Selbstangabe zum Fieber [s56]. *Einordnung:* Eine Negativstudie, die auch für die Paracetamol-Frage relevant ist, weil Fieber Anlass der Einnahme sein kann (Confounding by indication). **Gaml-Sørensen und Mitarbeiter 2023: mütterlicher Vitamin-D-Spiegel (n = 827) [s57].** *Maternal vitamin D levels and male reproductive health: a population-based follow-up study* (Eur J Epidemiol). Bei 827 jungen Männern aus FEPOS wurde der mütterliche 25(OH)D3-Spiegel in der Schwangerschaft mit Samenmerkmalen, Hodenvolumen und Hormonen in Beziehung gesetzt; zusätzlich wurde eine Instrumentvariablenanalyse mit der Saisonalität der Sonnenexposition als Instrument durchgeführt [s57]. Söhne von Müttern mit Vitamin-D-Spiegeln unter 25 nmol/l hatten gegenüber Söhnen von Müttern mit über 75 nmol/l ein um 11 % niedrigeres Hodenvolumen (KI minus 19 bis minus 2) und ein 1,4-fach höheres Risiko für ein kleines Hodenvolumen (unter 15 ml; KI 1,0 bis 1,9) sowie eine um 20 % niedrigere Gesamtspermienzahl (KI minus 40 bis 9) und ein 1,6-fach höheres Risiko für eine niedrige Gesamtzahl (unter 39 Mio.; KI 0,9 bis 2,9); kontinuierliche Modelle, Splines und die Instrumentvariablenanalyse stützten die Befunde [s57]. Die Autoren schließen, niedrige mütterliche Vitamin-D-Spiegel seien mit niedrigerem Hodenvolumen und niedrigerer Gesamtspermienzahl mit Hinweisen auf Dosisabhängigkeit assoziiert, und ein Spiegel über 75 nmol/l könne für die Hodenfunktion der erwachsenen Söhne günstig sein [s57]. *Schwächen:* Die Zusammenfassung nennt keine Stärken und Schwächen; die Gesamtzahl-Intervalle schließen die Null ein; die Instrumentvariablenanalyse beruht auf Annahmen (Saisonalität als gültiges Instrument), die in der Zusammenfassung nicht geprüft sind. *Einordnung:* Ein Hinweis auf Dosisabhängigkeit bei einem Nährstoffmarker; die Aussage der Autoren zu Spiegeln über 75 nmol/l ist eine Schlussfolgerung der Autoren und keine Empfehlung dieses Kapitels. **Gaml-Sørensen und Mitarbeiter 2023: mütterliche Folat-Aufnahme (n = 787) [s58].** *Maternal intake of folate and folic acid during pregnancy and markers of male fecundity: A population-based cohort study* (Andrology). Bei 787 jungen Männern (geboren 1998 bis 2000) wurden Samenmerkmale, Hodenvolumen und Hormone nach der in der Schwangerschaftsmitte aus Nahrung und Ergänzungen berechneten Gesamtfolataufnahme (Folatäquivalente) mit multivariabler negativ-binomialer Regression ausgewertet, in Quintilen, kontinuierlich je Standardabweichung Abnahme (318 μg/Tag) und als Splines [s58]. Niedrige mütterliche Gesamtfolataufnahme war mit niedrigerer Gesamtspermienzahl (minus 5 %; KI minus 11 % bis 2 %), einem niedrigeren Anteil nicht progressiver und unbeweglicher Spermien (minus 5 %; KI minus 8 % bis minus 3 %) und niedrigerem Hodenvolumen (minus 4 %; KI minus 6 % bis minus 2 %) je Standardabweichung Abnahme assoziiert [s58]. Die Autoren nennen den Befund eines niedrigeren Anteils unbeweglicher Spermien (also eines höheren Anteils beweglicher) überraschend und möglicherweise zufällig [s58]. *Stärken* (nach den Autoren): Längsschnittdesign mit Erhebung in der Schwangerschaft, qualitätskontrollierte Messung der Fertilitätsmarker rund 19 Jahre später, Selektionsgewichte, Teilnahme unabhängig von der Folataufnahme; als Schwäche Restkonfundierung, und sie regen Mendelsche Randomisierungsstudien an [s58]. *Einordnung:* Die Befunde zeigen kleine Zusammenhänge mit widersprüchlicher Richtung (weniger Spermien, aber bessere Beweglichkeit). **Jacobsen und Mitarbeiter 2011: Folsäureergänzung in der Aarhus-Kohorte (n = 347) [s173].** *Maternal folic acid supplement intake and semen quality in Danish sons: a follow-up study* (Fertil Steril). Die Studie umfasste 347 Einlingssöhne von Müttern der Kohorte „Healthy Habits for Two" (1984 bis 1987, Aalborg und Odense); die Folsäureergänzung wurde in der 36. Schwangerschaftswoche per Fragebogen erfasst [s173]. Die Samenmerkmale von Söhnen von Müttern mit Folsäureergänzung (n = 88, 25 %) unterschieden sich nicht von denen ohne (n = 75, 22 %) oder mit unbekannter Aufnahme (n = 84, 53 %); die Serumspiegel von FSH und LH waren in der Ergänzungsgruppe signifikant höher [s173]. Die Hypothese besserer Samenqualität nach Folsäureergänzung wurde nicht bestätigt [s173]. *Schwächen:* Die Prozentangabe von 53 % für die Gruppe mit unbekannter Aufnahme passt rechnerisch nicht zu n = 84 von 347 (etwa 24 %), die Angaben der Zusammenfassung sind also nicht ganz stimmig; kleine Gruppen, keine Hormoneffektgrößen genannt. *Einordnung:* Eine Negativstudie zur Samenqualität; die höheren Gonadotropine sind ein Einzelbefund. **Langergaard und Mitarbeiter 2023: Menarchealter der Mutter (n = 1.043) [s61].** *Maternal age at menarche and reproductive health in young adult men: a cohort study* (Hum Reprod). Von 5.697 eingeladenen Söhnen (geboren 1998 bis 2000) nahmen 1.043 (18 % der Eingeladenen) mit Angaben zum mütterlichen Menarchealter teil; das Menarchealter wurde in der Schwangerschaft von den Müttern berichtet und kategorial (früher, zugleich oder später als Gleichaltrige), kontinuierlich und als Splines untersucht, mit negativ-binomialer Regression, und eine Mediationsanalyse prüfte den Pubertätszeitpunkt der Söhne [s61]. Söhne von Müttern mit späterem Menarchealter hatten gegenüber Söhnen von Müttern mit gleichzeitigem Menarchealter eine um 15 % niedrigere Konzentration (KI minus 27 % bis 0 %), eine um 14 % niedrigere Gesamtzahl (KI minus 28 % bis 1 %), einen um 7 % höheren Anteil nicht progressiver oder unbeweglicher Spermien (KI 0 % bis 14 %), ein um 6 % kleineres Hodenvolumen (KI minus 11 % bis 0 %), ein um 6 % niedrigeres LH (KI minus 12 % bis 1 %), ein um 6 % niedrigeres SHBG (KI minus 12 % bis 1 %) und ein um 5 % niedrigeres Testosteron (KI minus 9 % bis 0 %); ein früheres Menarchealter war nicht stark assoziiert, Splines deuteten auf eine mögliche umgekehrt U-förmige Beziehung für Konzentration, Hodenvolumen, SHBG und Testosteron; für eine Vermittlung durch den eigenen Pubertätszeitpunkt fand sich kein starker Beleg [s61]. Als Einschränkungen nennen die Autoren die niedrige Teilnahme (mit Gewichten adressiert), die in der Schwangerschaft erinnerte Menarche (wahrscheinlich nicht differenzielle Fehlklassifikation) und die erinnerte Pubertätsentwicklung der Söhne [s61]. Gemeinsame Vererbung der Fortpflanzungsgesundheit oder ein epigenetisches Profil seien denkbar, der Mechanismus bleibe unbekannt [s61]. *Einordnung:* Die Studie zeigt, dass auch nicht expositionsbezogene mütterliche Merkmale mit der Samenqualität der Söhne assoziiert sein können; sie mahnt zur Vorsicht bei der Deutung aller Zusammenhänge als Umweltwirkung. #### 10.2 Raine-Kohorte (Westaustralien) **Hart und Mitarbeiter 2015: Hodenfunktion in einer Geburtskohorte (n = 423) [s144].** *Testicular function in a birth cohort of young men* (Hum Reprod). Die Westaustralische Schwangerschaftskohorte (Raine) wurde 1989 aufgebaut; mit 20 bis 22 Jahren beteiligten sich 753 von 913 erreichbaren Männern an einer allgemeinen Nachuntersuchung, 423 (56 % der Teilnehmer, 46 % der Erreichbaren) an einer Hodenfunktionsstudie, davon 404 mit Hodenultraschall, 365 mit mindestens einer Samenprobe, 287 mit zweiter Samenprobe und 384 mit Blutprobe [s144]. Kryptorchismus war mit signifikant vermindertem Hodenvolumen (p = 0,047), Samenvolumen (p = 0,027), Spermienkonzentration (p = 0,007) und Spermienleistung (p = 0,003) assoziiert, Varikozele mit kleinerem Hodenvolumen (p < 0,001), niedrigerer Konzentration (p = 0,012), niedrigerer Gesamtleistung (p = 0,030) und niedrigerem Inhibin B (p = 0,046); Rauchen, Alkohol, Herniotomie, Nebenhodenzyste, Medikamente und illegale Drogen waren mit keinem Samenmerkmal, Hodenvolumen oder Hormon signifikant assoziiert; der Body-Mass-Index korrelierte negativ mit Samenvolumen (r = minus 0,12; p = 0,048), Spermienleistung (r = minus 0,13; p = 0,02), LH (r = minus 0,16), Inhibin B (r = minus 0,16), Testosteron (r = minus 0,23) und DHT (r = minus 0,22) [s144]. Das Hodenvolumen korrelierte positiv mit Konzentration (r = 0,25), Leistung (r = 0,29) und Inhibin B (r = 0,42) und negativ mit LH (r = minus 0,24) und FSH (r = minus 0,32); ein zweiter Samenbefund zeigte keine systematische Verzerrung in der Bland-Altman-Analyse [s144]. *Stärken* (nach den Autoren): Geburtskohorte mit hoher fortlaufender Teilnahme, nicht nach Fruchtbarkeit ausgewählt, Ultraschall und LC-MS/MS für Steroide. *Schwächen:* Beteiligung an der Hodenstudie nur 46 % der Erreichbaren, viele Tests. *Einordnung:* Die Studie legt die Grundlage für die Auswertung pränataler Faktoren in der Raine-Kohorte; die fehlende Assoziation mit eigenem Rauchen und Alkohol unterscheidet sie von mehreren klinischen Studien. **Hart und Mitarbeiter 2016: frühe Ereignisse und adulte Hodenfunktion, Raine-Kohorte (n = 423) [s135].** *Early Life Events Predict Adult Testicular Function; Data Derived From the Western Australian (Raine) Birth Cohort* (J Clin Endocrinol Metab). Von 913 kontaktierten Männern stimmten 423 (56 %) zu; 404 hatten eine Hodenultraschalluntersuchung, 365 gaben eine Samenprobe, bei 384 wurden Hormone gemessen; Messungen des fetalen Wachstums (n = 137), des Östrogens im Nabelschnurblut (n = 128), des Testosterons im Nabelschnurblut (n = 125) und Wachstumskurven (n = 395) lagen vor [s135]. Die mediane Spermienleistung der 18,6 % der Männer, die in utero Rauchexposition ausgesetzt waren, war niedriger als die der Nichtexponierten (82,4 × 10⁶ gegenüber 123,1 × 10⁶; p = 0,029); die Spermienleistung war umgekehrt mit dem Östradiol (p = 0,019) und Östron (p = 0,018) im Nabelschnurserum korreliert; bei Männern mit Nabelschnurwerten unter dem 50. Perzentil lagen die Spermienleistungen bei 191,1 × 10⁶ (Östradiol) beziehungsweise 190,0 × 10⁶ (Östron) gegenüber 100,5 × 10⁶ und 106,0 × 10⁶ über dem Median (p = 0,002 und 0,012); günstiges fetales Wachstum ging mit selteneren niedrigsten Quartilen der beweglichen Gesamtspermienzahl einher (p = 0,011), Frühgeborene hatten niedrigeres Testosteron (13,4 gegenüber 16,6 nmol/l; p = 0,024), und konsistente Körpergröße über dem 50. Perzentil und optimale Body-Mass-Index-Verläufe in der Kindheit waren mit größerem Hodenvolumen, Inhibin B und Testosteron assoziiert [s135]. Die Autoren schließen, Exposition gegenüber mütterlichem Rauchen und höheres Östrogen im Nabelschnurblut seien mit verminderter Spermienleistung im Erwachsenenalter assoziiert und optimale Hodenfunktion hänge von der Geburt mit mindestens durchschnittlichem Gewicht sowie von optimalem Wachstum und optimaler Körperzusammensetzung ab [s135]. *Stärken:* Kombination aus pränatalen Messungen und adulten Zielgrößen. *Schwächen:* Teilnahme 56 %, nur Teilmengen mit Nabelschnur- und Wachstumsdaten (n = 125 bis 137), viele Vergleiche, Rauchexposition ohne Dosisangabe in der Zusammenfassung. *Einordnung:* Der Rauchbefund (Median 82,4 gegenüber 123,1 Mio.) liegt im Bereich der dänischen Befunde, der Unterschied beruht auf Medianwerten ohne Konfidenzintervall. #### 10.3 Kohortenprofile und Ergänzung zu Dioxinen **Keglberg Hærvig und Mitarbeiter 2020: Kohortenprofil FEPOS (n = 1.058) [s98].** *Fetal Programming of Semen Quality (FEPOS) cohort - a DNBC male-offspring cohort* (Clin Epidemiol). Das Profil beschreibt Aufbau, Rekrutierung und Datenerhebung (siehe Vorbemerkung). Ergänzend nennt es, dass von 5.697 Eingeladenen 1.880 weitere Information anforderten, 1.453 nach telefonischer Information eine elektronische Einwilligung erhielten, 1.248 digital einwilligten, 1.174 den Online-Fragebogen beantworteten und 1.058 untersucht wurden [s98]. Die ausgeprägtesten Unterschiede zu jungen dänischen Wehrpflichtigen betrafen Samenvolumen und Gesamtzahl, was die Autoren auf eine etwas längere Karenzzeit bei Wehrpflichtigen (Median 2,5 gegenüber 2 Tagen) zurückführen; Wehrpflichtige mussten strengere Abstinenzvorgaben erfüllen, während alle FEPOS-Teilnehmer unabhängig von der Karenzzeit eingeschlossen wurden [s98]. Die Teilnahmequote von 19 % liege im Bereich früherer Samenstudien, aber unter der der Raine-Hodenfunktionsstudie (46 %, 40 % lieferten eine Samenprobe) und der Aarhuser Studie mit Söhnen aus „Healthy Habits for Two" (49 %); die Autoren führen die niedrigere Teilnahme auf den Kontakt über das digitale Postfach e-Boks zurück [s98]. Verglichen mit den unteren WHO-Referenzgrenzen hatten 86 % ein Samenvolumen von mindestens 1,5 ml, 83 % eine Konzentration von mindestens 15 Mio./ml, 79 % eine Gesamtzahl von mindestens 39 Mio., 95 % mindestens 32 % bewegliche Spermien und 74 % mindestens 4 % normal geformte Spermien; da die WHO-Grenzen an Männern abgeleitet wurden, die kürzlich Vater geworden waren, sei zu erwarten, dass bei einer unselektierten Kohorte weniger als 95 % Werte oberhalb der Grenzen haben [s98]. *Einordnung:* Das Profil ist die Grundlage für die Bewertung aller FEPOS-Studien in diesem Kapitel. **Tatsuta und Mitarbeiter 2026: Kohortenprofil der Japan Environment and Children's Study (n = 103.099) [s16].** *Cohort profile: The Japan Environment and Children's Study* (Int J Epidemiol). Die Quellenliste führt die Studie mit 103.099 Teilnehmern; der PubMed-Eintrag enthält keine Zusammenfassung, sodass keine weiteren Angaben aus der Zusammenfassung stammen können. Aus der JECS-Auswertung zu Rauchen [s36] ergibt sich, dass 104.059 Datensätze im Zeitraum 2011 bis 2014 über 15 regionale Zentren registriert wurden. *Einordnung:* Die JECS ist für die vorliegende Frage bisher nur über Entwicklungsendpunkte und PFAS-Wachstumsverläufe ausgewertet worden [s36, s39], nicht über Samenqualität. **Kishi und Mitarbeiter 2021: Kohortenprofil der Hokkaido-Studie [s89].** *Hokkaido birth cohort study on environment and children's health: cohort profile 2021* (Environ Health Prev Med). Die laufende Studie besteht aus zwei Geburtskohorten unterschiedlicher Größe (Sapporo und Hokkaido) und untersucht Wirkungen niedriger Umweltchemikalienexposition auf Geburtsergebnisse einschließlich Fehlbildungen und Wachstumsretardierung, die Entwicklung von Allergien, Infektionen und neuroverhaltensbezogenen Störungen, Hochrisikogruppen nach genetischer Empfindlichkeit und additive Wirkungen verschiedener Chemikalien einschließlich Tabak [s89]. Zu den berichteten Ergebnissen gehören Zusammenhänge pränataler Chemikalien- und Rauchexposition mit Geburtsgröße und Wachstum sowie mit Nabelschnurblut-Biomarkern (unter anderem Schilddrüsen- und Reproduktionshormone), außerdem Zusammenhänge mit Neuroentwicklung, Asthma und Allergien; mütterliches Serumfolat war nicht mit Fehlbildungen assoziiert [s89]. Die Autoren betonen die Notwendigkeit längerer Nachbeobachtung der Kinder und verweisen darauf, dass sich Expositionsniveaus durch Regulierung verschieben und damit auch Zusammenhänge ändern können [s89]. *Einordnung:* Ein Kohortenprofil ohne Samenqualität; es erklärt den Hintergrund der Hokkaido-Einzelstudien [s45, s115]. **Miyashita und Mitarbeiter 2018: Sapporo-Kohorte, dioxinähnliche Verbindungen und Hormone im Nabelschnurblut (n = 183 Mutter-Kind-Paare) [s115].** *Sex-related differences in the associations between maternal dioxin-like compounds and reproductive and steroid hormones in cord blood: The Hokkaido study* (Environ Int). Schwangere der Sapporo-Kohorte (Aufnahme 2002 bis 2005) hatten 29 dioxinähnliche Verbindungen im Blut im zweiten und dritten Trimester gemessen bekommen; im Nabelschnurblut wurden unter anderem Progesteron, Östradiol, Testosteron, Androstendion, DHEA, Cortisol, Cortison, SHBG, LH, FSH, Prolaktin, Inhibin B und das Insulin-ähnliche Faktor 3 bestimmt; ausgewertet wurden 183 Mutter-Kind-Paare [s115]. Ein Anstieg der mütterlichen dioxinähnlichen Verbindungen war bei männlichen Nabelschnurblutproben mit niedrigeren Testosteron-Östradiol-Quotienten, niedrigerem SHBG und Inhibin B sowie höheren Verhältnissen von Nebennierenandrogenen zu Glukokortikoiden, höherem FSH und DHEA assoziiert; bei weiblichen Proben mit Cortisol, Cortison, SHBG, niedrigerem DHEA und niedrigeren Androgen-Glukokortikoid-Verhältnissen für mono-ortho-PCB [s115]. Die Autoren schließen, pränatale Exposition verändere die Steroidogenese und unterdrücke die Inhibin-B-Sekretion im männlichen Nabelschnurblut, und die Beziehungen unterschieden sich nach Geschlecht; ob die Wirkungen bis in Säuglingsalter und Pubertät reichen, müsse geklärt werden [s115]. *Schwächen:* kleine Fallzahl (183), viele Hormone und Verbindungen getestet, Surrogatmarker (Nabelschnurblut) statt Samenqualität. *Einordnung:* Der Befund eines niedrigeren Inhibin B und höheren FSH im Nabelschnurblut bei höherer mütterlicher Dioxinbelastung passt zu dem Seveso-Befund bei Erwachsenen [s176], die Studien sind aber unabhängig und betreffen unterschiedliche Altersstufen. --- ### 11. Referenzstudien zur Samenqualität in der Allgemeinbevölkerung und Trendstudien Diese Querschnitts- und Kohortenstudien messen nicht eine pränatale Exposition als Hauptfrage, liefern aber die Ausgangsgrößen, an denen sich die Effekte der Expositionsstudien messen lassen: Wie hoch ist die Spermienkonzentration junger Männer in verschiedenen Ländern, und lässt sich ein zeitlicher Rückgang zeigen? Mehrere dieser Studien erfassten zusätzlich das Rauchen der Mutter und werden deshalb auch in Abschnitt 1 herangezogen. **Priskorn und Mitarbeiter 2018: Großraum Kopenhagen, jährliche Untersuchungen über 21 Jahre (Querschnitt, n = 6.386) [s119].** *Average sperm count remains unchanged despite reduction in maternal smoking: results from a large cross-sectional study with annual investigations over 21 years* (Hum Reprod). Die populationsbasierte Querschnittsstudie schloss etwa 300 Teilnehmer pro Jahr zwischen 1996 und 2016 ein (insgesamt 6.386); die Männer stammten aus dem Großraum Kopenhagen (mittleres Alter 19 Jahre), waren nicht nach Fruchtbarkeit oder Samenqualität ausgewählt, gaben eine Samenprobe und eine Blutprobe ab, wurden körperlich untersucht und füllten einen Fragebogen zu Lebensstil und Schwangerschaft der Mutter aus; zeitliche Trends wurden grafisch dargestellt und mit multipler Regression untersucht [s119]. Im gesamten Zeitraum hatten 35 % der Männer eine niedrige Samenqualität; es gab keine anhaltenden zeitlichen Trends bei Samenqualität, Hodenvolumen oder FSH; der Alkoholkonsum der Männer war 2011 bis 2016 am niedrigsten, Body-Mass-Index, Medikamentengebrauch und Rauchen zeigten keinen klaren Trend; das Alter der Eltern stieg, die Exposition im Mutterleib gegenüber mütterlichem Rauchen sank von 40 % bei 1996 bis 2000 untersuchten Männern auf 18 % bei 2011 bis 2016 untersuchten [s119]. Mütterliches Rauchen war mit niedrigeren Spermienzahlen assoziiert, aber trotz sinkender Exposition stieg die Spermienzahl insgesamt nicht [s119]. Die Autoren sehen darin einen Hinweis, dass andere, unbekannte ungünstige Faktoren die niedrige Samenqualität aufrechterhalten könnten [s119]. *Stärken:* gleiches Protokoll über 21 Jahre, große Stichprobe, gleichzeitige Erfassung von Lebensstiltrends. *Schwächen* (nach den Autoren): Selbstangaben zu aktuellem und pränatalem Lebensstil, nur eine Samenprobe je Mann. *Einordnung:* Mütterliches Rauchen erklärt einen Teil der Streuung zwischen Männern, nicht das Niveau der Spermienqualität in der Bevölkerung. **Rahban und Mitarbeiter 2019: Schweiz, Wehrpflichtige (Querschnitt, n = 2.523) [s106].** *Semen quality of young men in Switzerland: a nationwide cross-sectional population-based study* (Andrology). 2.523 junge Männer aus allen Regionen der Schweiz wurden bei der Musterung rekrutiert; analysiert wurden Samenvolumen, Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie, erfasst wurden Anatomie des Genitalbereichs und Hodenvolumen, und Hodenkrebs-Inzidenzraten der Bevölkerung wurden aus Schweizer Regionalregistern entnommen [s106]. Die mediane Spermienkonzentration (adjustiert für die Karenzzeit) betrug 48 Mio./ml; verglichen mit dem fünften Perzentil der WHO-Referenzwerte für fertile Männer hatten 17 % eine Konzentration unter 15 Mio./ml, 25 % weniger als 40 % bewegliche Spermien und 43 % weniger als 4 % normale Formen; nur 38 % erfüllten alle drei WHO-Referenzkriterien (Konzentration, Beweglichkeit, Morphologie) [s106]. Unterschiede nach Region, Verstädterung und Sprachraum waren begrenzt; ein größerer Anteil der Männer mit schlechter Samenqualität war im Mutterleib dem Rauchen der Mutter ausgesetzt; die Hodenkrebs-Inzidenz in der Allgemeinbevölkerung stieg zwischen 1980 und 2014 signifikant [s106]. Die Autoren bezeichnen den Median als einen der niedrigsten in Europa gemessenen [s106]. *Stärken:* systematische Stichprobe junger Männer auf nationaler Ebene (nach den Autoren erstmals). *Schwächen:* geringe Teilnahme ist für Musterungsstudien typisch (Quote in der Zusammenfassung nicht genannt); für den Rauchbefund fehlen in der Zusammenfassung Effektgrößen. *Einordnung:* Die dem deutschen Sprachraum nächste Rekrutenstudie mit Rauchbefund; sie ist deskriptiv. **Rahban und Mitarbeiter 2025: Schweiz, räumliche Muster der Samenqualität (Querschnitt, n = 2.677) [s34].** *Exploring geographical differences in semen quality of young men using spatial dependence analysis* (Hum Reprod). Die Querschnittsstudie umfasste 2.677 Männer im Alter von 18 bis 22 Jahren aus der Schweizer Allgemeinbevölkerung, die zwischen 2005 und 2018 bei der Musterung rekrutiert wurden; jeder gab eine Samenprobe ab und füllte einen Fragebogen zu Gesundheit, Lebensstil und Wohnort aus [s34]. Mit der lokalen Getis-Ord-Gi*-Statistik und 25 km räumlichem Abstand wurden Cluster hoher und niedriger Werte für Volumen, Konzentration, Gesamtzahl und Morphologie ermittelt, und Landnutzungsdaten im Umkreis von 500 m des Wohnorts für 1992 bis 1997 und 2004 bis 2009 wurden aus nationalen Registern verglichen [s34]. Die Samenparameter waren nicht zufällig über die Schweiz verteilt; es gab ein dauerhaftes Cluster niedriger Werte in der Zentralwestschweiz; dort machten Futter- und Feldkulturen 52,0 % der Landnutzung aus gegenüber 28,3 % im Hotspot und 30,1 % im nicht signifikanten Cluster, und der mittlere Anteil bebauter Fläche war im Coldspot (32,6 %) signifikant niedriger als in den Hotspots (53,3 %) [s34]. Die Autoren nennen als Einschränkung, dass die Stichprobe für individuelle räumliche Analysen die statistische Power begrenzt [s34]. *Einordnung:* Eine ökologische, hypothesengenerierende Beobachtung; die Landnutzung ist ein grober Stellvertreter für Umweltexposition und liefert keine Aussage zu pränatalen Faktoren. **Paasch und Mitarbeiter 2008: Hamburg und Leipzig (Querschnitt, n = 791) [s185].** *Semen quality in sub-fertile range for a significant proportion of young men from the general German population: a co-ordinated, controlled study of 791 men from Hamburg and Leipzig* (Int J Androl). Prospektive Studie junger Männer, aufgewachsen in der früheren DDR (Leipzig) und der früheren BRD (Hamburg), mit dem gemeinsamen europäischen Forschungsprotokoll der nordisch-baltischen Studien: 334 für die Allgemeinbevölkerung repräsentative junge Männer aus Hamburg und 457 aus Leipzig gaben Samenproben, wurden körperlich untersucht und gaben Auskunft zu Lebensstil und Fortpflanzungsgesundheit; Studienzeitraum Februar 2003 bis Juli 2004 in Hamburg und Juli 2003 bis April 2005 in Leipzig [s185]. Die medianen Konzentrationen betrugen 46 (Hamburg), 42 (Leipzig) und 44 (kombiniert) Mio./ml, die Gesamtzahlen 154, 141 und 149 Mio.; die Unterschiede dieser beiden Maße waren nicht signifikant, wohl aber die Anteile normal geformter Spermien (9,4 und 8,4 %) und beweglicher Spermien (67 und 81 %) [s185]. Die Autoren verweisen darauf, dass früher veröffentlichte Studien eine verminderte Fruchtbarkeit unterhalb von 40 bis 55 Mio./ml und bei normaler Morphologie unter 9 bis 19 % gezeigt haben, weshalb ein großer Teil junger deutscher Männer eine beeinträchtigte Samenqualität habe, und lassen offen, in welchem Maß dies zur niedrigen deutschen Geburtenrate beiträgt [s185]. *Stärken:* Verwendung desselben Protokolls wie in Nordeuropa, erlaubt den Vergleich. *Schwächen:* Teilnahmequote und Expositionsanalysen in der Zusammenfassung nicht genannt; pränatale Exposition wurde nicht analysiert. *Einordnung:* Die wichtigste deutsche Primärstudie zur Samenqualität in der Allgemeinbevölkerung liefert Basiswerte, keine Expositionsanalyse. **Iwamoto und Mitarbeiter 2013: Japan, fertile Männer (Querschnitt, n = 792) [s159].** *Semen quality of fertile Japanese men: a cross-sectional population-based study of 792 men* (BMJ Open). Eingeschlossen waren Männer im Alter von 20 bis 45 Jahren, die wie ihre Mütter in Japan geboren waren und bei denen die aktuelle Schwangerschaft der Partnerin ohne Fertilitätsbehandlung eingetreten war, aus vier Zentren in Städten (Sapporo, Osaka, Kanazawa, Fukuoka); 792 Männer (medianes Alter 31,4 Jahre) wurden von 1999 bis 2002 aufgenommen [s159]. Samenvolumen, Anteile beweglicher und normal geformter Spermien unterschieden sich zwischen den vier Gruppen geringfügig, nicht aber Konzentration und Gesamtzahl; 1,2 % hatten eine Konzentration unter 5 Mio./ml, 2,1 % unter 10, 3,5 % unter 15 und 16,3 % unter 40 Mio./ml; 14,7 % hatten weniger als 5 % normal geformte Spermien; Hormonwerte variierten signifikant, aber biologisch nur wenig [s159]. Die Autoren schließen, die Samenqualität fertiler japanischer Männer sei mit der besten europäischen Regionen vergleichbar [s159]. *Einordnung:* Fertile Männer sind nach Fruchtbarkeit ausgewählt; die Zahlen sind deshalb nicht mit unselektierten Stichproben (Schweiz, Deutschland, Dänemark) vergleichbar. **Fernandez und Mitarbeiter 2012: Almería, Südspanien (Querschnitt, n = 273) [s166].** *Semen quality and reproductive hormone levels in men from Southern Spain* (Int J Androl). Nach dem Konzept des Testikulären Dysgenesie-Syndroms sollten spanische Männer wegen sehr niedrigen Hodenkrebsrisikos eine normale Samenqualität haben; zur Prüfung wurden 273 Männer aus der Region Almería von November 2001 bis Dezember 2002 untersucht (Samenprobe, körperliche Untersuchung, Blutprobe, Angaben zu Lebensstil und Fortpflanzungsgesundheit) [s166]. Nach Adjustierung betrugen die medianen Konzentration 62 Mio./ml (KI 47 bis 82) und Gesamtzahl 206 Mio. (153 bis 278), der Anteil beweglicher und normal geformter Spermien 59 % (57 bis 62) und 9,4 % (8,6 bis 10,0), Gesamttestosteron 28 nmol/l (26 bis 30) und freier Androgenindex 95 (88 bis 103) [s166]. Die Autoren sehen in den Ergebnissen eine normale Samenqualität, wie in einer Population mit niedriger Hodenkrebsinzidenz zu erwarten [s166]. *Einordnung:* Der Befund stützt die Vorstellung gemeinsamer Ursachen von Samenqualität und Hodenkrebs; zusammen mit [s161] zeigt er, wie sich Basiswerte über ein Jahrzehnt ändern können. **Mendiola und Mitarbeiter 2013: Murcia und Almería, Studenten (Querschnitt, n = 215 und 273) [s161].** *Sperm counts may have declined in young university students in Southern Spain* (Andrology). Von 2010 bis 2011 wurden Fragebögen und Samenproben von 215 gesunden jungen Studenten der Region Murcia erhoben und mit den 273 Männern der Almería-Studie in einer Trendanalyse zusammengeführt; mit multipler linearer Regression, adjustiert für Zentrum, Alter, Karenzzeit, Jahreszeit, Rauchen, Medikamente der letzten drei Monate, Body-Mass-Index, Varikozele und pränatale Tabakexposition, wurde ein Geburtskohorteneffekt über 2001 bis 2011 gesucht [s161]. Konzentration und Gesamtzahl nahmen mit dem Geburtsjahr signifikant ab (Beta minus 0,04 beziehungsweise minus 0,06; beide p < 0,01); die Zahlen lagen in Murcia signifikant niedriger als in Almería: mediane Konzentration 44,0 (5. bis 95. Perzentil 8,9 bis 129) gegenüber 51,0 (5,0 bis 206) Mio./ml und Gesamtzahl 121 (17,8 bis 400) gegenüber 149 (8,0 bis 599) Mio. [s161]. *Stärken:* ähnliche Methoden in beiden Studien, Adjustierung für pränatale Tabakexposition. *Schwächen:* zwei verschiedene Populationen (Studenten in Murcia, Männer aus der Region Almería) und zwei Rekrutierungszeiträume, daher Verwechslung von Region, Rekrutierung und Zeit möglich. *Einordnung:* Die Autoren formulieren zurückhaltend („may have declined"); eine kausale Zuschreibung zu pränatalen Faktoren ist daraus nicht möglich. **Rolland und Mitarbeiter 2013: Frankreich, Partner infertiler Frauen (retrospektive Beobachtungsstudie, n = 26.609) [s163].** *Decline in semen concentration and morphology in a sample of 26,609 men close to general population between 1989 and 2005 in France* (Hum Reprod). Die retrospektive deskriptive Studie nutzte Daten des Berufsverbandes Fivnat zu assistierter Reproduktion aus 126 Zentren in ganz Frankreich für 1989 bis 2005; die Quellpopulation umfasste 154.712 Männer im Alter von 18 bis 70 Jahren, Partner von Paaren im ersten Zyklus assistierter Reproduktion; die Studienpopulation waren 26.609 Partner von Frauen mit beidseitig fehlenden oder verschlossenen Eileitern; zeitliche Trends wurden mit einem generalisierten additiven Modell (adjustiert für Jahreszeit und Alter) modelliert, mit Sensitivitätsanalysen zu einem zweiten Spermiogramm und zu einer Untergruppe als fertil diagnostizierter Männer [s163]. Die Spermienkonzentration sank im Studienzeitraum signifikant und kontinuierlich um 32,2 % (KI 26,3 bis 36,3) (etwa 1,9 % pro Jahr); die Projektion für einen 35-Jährigen ergab einen Rückgang von im Mittel 73,6 Mio./ml (KI 69,0 bis 78,4) im Jahr 1989 auf 49,9 Mio./ml (KI 43,5 bis 54,7) im Jahr 2005; der Anteil morphologisch normaler Formen sank signifikant, aber nicht quantifizierbar; für die Beweglichkeit gab es keinen globalen Trend, aber einen leichten signifikanten Anstieg von 1994 bis 1998; die Ergebnisse waren nach Sensitivitätsanalysen robust [s163]. Die Autoren nennen als Einschränkung, dass der sozioökonomische Status nicht kontrolliert werden konnte und Paare in assistierter Reproduktion im Durchschnitt höher gebildet sein dürften als die Allgemeinbevölkerung [s163]. *Einordnung:* Die Studie ist wegen ihrer Größe eine der gewichtigsten Trendstudien, bleibt aber an Partner infertiler Frauen in Kinderwunschbehandlung gebunden, also keine Zufallsstichprobe. **Iwamoto und Mitarbeiter 2007: Übersicht zur Samenqualität asiatischer Männer [s191].** *Semen quality of Asian men* (Reprod Med Biol). Dies ist eine Übersichtsarbeit und keine Primärstudie; sie wird hier nur geführt, weil sie die japanische Querschnittsstudie einordnet. Die Autoren berichten, fertile japanische Männer hätten eine Samenqualität auf dem Niveau dänischer Männer gehabt, die in der europäischen Studie das niedrigste Niveau aufwiesen; die niedrige Konzentration könne auf Lebensstil oder andere Umweltfaktoren zurückgehen, ethnische Unterschiede durch genetische Variation seien aber nicht auszuschließen [s191]. Dabei ist zu beachten, dass die Folgestudie [s159] die Samenqualität fertiler japanischer Männer als mit der besten europäischen Regionen vergleichbar beschreibt; beide Aussagen stammen von derselben Forschungsgruppe, und die beiden Einordnungen scheinen sich zu widersprechen. Ob die Zusammenfassungen unterschiedliche Vergleichsmaßstäbe verwenden, lässt sich ihnen nicht entnehmen. --- ### 12. Gesamtübersicht der Beobachtungsstudien #### 12.1 Zusammenfassende Tabelle der Befunde zum mütterlichen Rauchen Die folgende Tabelle stellt die Studien zur Samenqualität erwachsener Söhne nach mütterlichem Rauchen in der Schwangerschaft nebeneinander. Alle Zahlen stammen aus den oben besprochenen Zusammenfassungen und Volltexten; „KI" bedeutet 95-%-Konfidenzintervall, „n. a." bedeutet in der Zusammenfassung nicht angegeben. | Studie | Land, Design, n | Exposition und Messung | Konzentration | Gesamtzahl | Weitere Befunde | |---|---|---|---|---|---| | Jensen 2004 [s201] | fünf Länder, Querschnitt, 1.770 | Mutterbefragung, rückblickend | minus 20,1 % (KI minus 33,5 bis minus 6,8) | minus 24,5 % (KI minus 39,5 bis minus 9,5) | Beweglichkeit minus 1,85 Punkte; Hodenvolumen minus 1,15 ml | | Storgaard 2003 [s203] | Dänemark, Zwillingsregister, 316 (265 mit Exposition) | Mutterfragebogen, über 10 Zigaretten täglich | minus 48 % (KI minus 69 bis minus 11) | vermindert, Zahl n. a. | FSH plus 16 % (KI minus 13 bis 54) | | Jensen MS 2005 [s199] | Dänemark, Berufsstudien, 945 (522 Mütter) | Mutterbefragung 2004 | nicht signifikant (65,0 gegenüber 57,7 Mio./ml) | n. a. | Oligozoospermie OR 2,6 (KI 1,2 bis 5,8) bei über 10 Zigaretten | | Ramlau-Hansen 2007 [s192] | Dänemark, Aarhus-Kohorte, 347 | prospektiv, über 19 Zigaretten täglich | minus 17 % (p = 0,47) | minus 38 % (p = 0,11) | Volumen minus 19 % (p = 0,04); Oligozoospermie OR 2,16 (KI 0,68 bis 6,87) | | Axelsson 2013 [s157] | Schweden, 295 | Geburtsregister | minus 36 % (KI minus 57 bis minus 3,9), wenn Vater nicht rauchte | n. a. | väterliches Rauchen: Gesamtzahl minus 46 % bei mütterlich Nicht-Exponierten | | Ravnborg 2011 [s177] | Dänemark, Querschnitt, 3.486 | Fragebogen | n. a. | 119 gegenüber 150 Mio. | Hodenvolumen 14,0 gegenüber 14,5 ml | | Cirillo 2011 [s171] | Kalifornien, Kohorte, 196 | prospektiv (1959 bis 1967) | kein Zusammenhang | kein Zusammenhang | Alkohol ebenfalls ohne Zusammenhang | | Garlantézec 2019 [s105] | Argentinien, Klinikstichprobe, 537 | Interview | n. a. | höheres Risiko verminderter Zahl | Gesamttestosteron erhöht | | Hart 2016 [s135] | Westaustralien, Raine, 423 | pränatale Rauchexposition (18,6 %) | n. a. | Spermienleistung 82,4 gegenüber 123,1 Mio. (Median; p = 0,029) | Konfidenzintervalle n. a. | | Hærvig 2022 [s75] | Dänemark, FEPOS, 984 | Interview und Plasma-Cotinin | leicht minus 19 % (KI minus 29 bis minus 6); stark minus 38 % (KI minus 52 bis minus 22) | leicht minus 24 % (KI minus 35 bis minus 11); stark minus 33 % (KI minus 51 bis minus 8) | FSH plus 25 % bei starkem Rauchen (KI 1 bis 54) | | Gaml-Sørensen 2023 [s59] | Dänemark, FEPOS, 1.058 | Rauchen im ersten Trimester | n. a. | minus 21 % (KI minus 32 bis minus 9) | Selektionsverzerrung begrenzt | Die Richtung ist in zehn der elf Zeilen dieselbe (niedrigere Werte bei Exposition); die Kalifornien-Kohorte (n = 196, Exposition 1959 bis 1967, Söhne 38 bis 47 Jahre) bildet die Ausnahme. Die Größenordnung liegt bei den Konzentrationen zwischen minus 17 und minus 48 % und bei den Gesamtzahlen zwischen minus 21 und minus 38 %, mit sehr unterschiedlichen Intervallbreiten; wo Intervalle fehlen, sind die Zahlen nicht vergleichbar. #### 12.2 Gemeinsame Stärken der Beobachtungsliteratur Erstens liegen für Rauchen, Alkohol, Kaffee, Body-Mass-Index, Paracetamol und PFAS prospektiv erhobene Expositionsdaten vor, die Jahrzehnte vor der Untersuchung des Sohnes in der Schwangerschaft erfasst wurden (Aarhus 1984 bis 1987, DNBC 1996 bis 2002, Raine ab 1989, Kopenhagen 1997 bis 2001, Odense 2010 bis 2012). Zweitens gibt es für mütterliches Rauchen und PFAS gemessene Biomarker in gelagerten Schwangerschaftsproben (Cotinin [s75, s110, s27], PFAS [s164, s74, s37], PCB und DDE [s156], Phthalate und Phenole [s60, s76, s141], Dioxin [s176]). Drittens wurden mehrere Studien an Männern aus der Allgemeinbevölkerung durchgeführt, die nicht nach Fruchtbarkeit ausgewählt waren (Dänemark, Schweiz, Deutschland, Schweden). Viertens haben die FEPOS-Autoren die Selektionsverzerrung eigens untersucht und ihre Modelle mit Selektionsgewichten gerechnet [s59, s43, s58, s07, s17, s41]. #### 12.3 Gemeinsame Schwächen Erstens liegt die Teilnahmequote bei Samenstudien durchweg niedrig: 13 bis 19 % bei Jensen 2004 [s201], 14 % bei Axelsson 2013 [s157], 19 % in FEPOS [s98], 37,6 % in der Aarhus-PFAS-Studie [s164], 46 % der Erreichbaren in der Raine-Hodenfunktionsstudie [s144]. Zweitens beruhen viele Expositionsangaben auf Selbstauskunft von Müttern mit der Möglichkeit der Untererfassung, die für Rauchen im schwedischen Vergleich mit dem Geburtsregister gezeigt wurde (nur 61 % der im Register geführten Raucherinnen gaben es im Fragebogen an [s157]). Drittens wurde bei kurzlebigen Substanzen (Phthalate, Bisphenole, Paracetamol) meist nur eine einzelne Probe gemessen [s60, s76, s23, s130]. Viertens wurde die Samenqualität pro Mann in der Regel nur in einer Probe bestimmt, mit schwankender Karenzzeit [s119, s98]. Fünftens sind Mehrfachtestungen häufig: In den Studien mit vielen Endpunkten blieben Einzelbefunde nach Korrektur nicht bestehen [s60]. Sechstens sind die Fallzahlen bei den Chemikalien klein (100 bis 705 Söhne [s60, s76, s111, s141]) und bei den DES-Studien mit Samenanalyse sehr klein [s213]. Siebtens wirkt Confounding by indication bei Analgetika und Fieber [s47, s81, s129, s56], und Restkonfundierung durch Bildung, Ernährung und Lebensstil ist bei allen Mutterfaktoren möglich; die Bildungsstudie zeigt, dass ein Teil des Zusammenhangs von Bildung und Samenqualität über das Rauchen läuft [s17]. Achtens schwanken Generationen und Messmethoden: Die Expositionsgeneration reicht von Müttern der 1950er Jahre (DES) über 1959 bis 1967 (Kalifornien) bis in die 2000er Jahre (FEPOS). #### 12.4 Widersprüche Rauchen: Die dänischen, europäischen, schweizerischen, argentinischen und australischen Daten zeigen niedrigere Spermienzahlen bei Exposition, die kalifornische nicht [s171]; mögliche Erklärungen (höheres Alter der Söhne, andere Zeit und Rauchgewohnheiten, kleinere Zahl) sind Vermutungen. Väterliches Rauchen: eine schwedische Studie berichtet niedrigere Spermienzahlen bei väterlichem Rauchen auch nach Adjustierung für das mütterliche Cotinin [s110], die frühere schwedische Registerstudie bei mütterlich nicht Exponierten ebenfalls [s157], die dänische FEPOS-Studie nach Cotinin-Adjustierung keinen [s27]. Alkohol: ein Konzentrationsunterschied in Aarhus [s179], nur Tendenzen in FEPOS [s68], nichts in Kalifornien [s171]. Kaffee: Volumen und Hormone in Aarhus [s186], Beweglichkeit und Morphologie in Kalifornien [s171], Volumen und Hodenvolumen in FEPOS ohne Dosis-Wirkung [s46]. BPA: höheres LH in Kopenhagen [s76], positive Korrelation mit Konzentration und Beweglichkeit in Raine [s111]. Paracetamol: Anogenitalabstand verkürzt in Cambridge [s134] und Odense [s129], aber bei Jungen nicht signifikant in der neuen Odenser Analyse [s23]; Samenqualität in FEPOS ohne klaren Zusammenhang [s47]. Mütterlicher Body-Mass-Index: nicht signifikante Trends in Aarhus [s193], in FEPOS Hormonmuster statt Spermienzahl [s43], in den Rohdaten sogar höhere Spermienzahlen bei Söhnen adipöser Mütter [s43]. DES: Samenanomalien bei Exponierten [s214, s213] gegenüber unveränderter Fertilität bei Befragung [s210]. #### 12.5 Lücken und nicht belegte Punkte Für mehrere Fragen liegen in den ausgewerteten Quellen keine Studien vor: Es gibt keine Studie zur Samenqualität erwachsener Söhne nach pränataler Exposition gegenüber Wasserpfeife oder E-Zigaretten; keine Kohortenstudie mit Samenanalysen aus Südamerika, Afrika oder dem Nahen Osten zu pränatalen Faktoren (die Studien dort betreffen Prävalenz, Schwangerschaftsfolgen oder aktuelles Rauchen von Männern [s86, s88, s93, s42, s70]); keine Studie mit Samenanalyse nach pränatalem DES aus neuerer Zeit; keine Studie zu transgenerationaler Weitergabe der Samenqualität über mehr als eine Generation beim Menschen. Die deutschsprachigen Primärstudien sind auf die Querschnittsstudie aus Hamburg und Leipzig [s185] beschränkt. Für einzelne Quellen standen nur Zusammenfassungen oder Sekundärangaben zur Verfügung [s175, s195, s104, s178], für manche Zusammenfassungen fehlen Effektgrößen [s177, s205, s214, s68]. Zur Abgrenzung: Die Quellenliste führt einige Arbeiten unter einer Studienart, die nicht der Art der Arbeit entspricht. Die Studie zu mütterlicher Überernährung und Spermienqualität [s79] ist ein Rattenversuch und gehört in das Kapitel zu Tierversuchen; die Arbeit zu Nikotin, Spermatogenese und DNA-Methylierung [s26] untersucht nach ihrer Zusammenfassung erwachsene Männer und Mäuse (Wirkung und Reversibilität nach Nikotinexposition und -stopp), nicht die pränatale Exposition; die Metaanalyse zu zeitlichen Trends der Spermienzahl [s63] und die Mischungs-Risikobewertung [s77] sind keine Beobachtungsstudien an Söhnen. Alle vier werden hier nicht als Einzelstudien gezählt. Die Gewichtung der Evidenz wird in anderen Kapiteln der Gesamtstudie vorgenommen; dieses Kapitel beschreibt die Einzelstudien und gibt keine Handlungsempfehlung. ## Studienlage: Klinische Studien, Leitlinien und Tierversuche Dieses Kapitel versammelt alle Arbeiten der Gesamtstudie, die nicht als Kohorten-, Querschnitts- oder Fall-Kontroll-Studie am Menschen angelegt sind, sondern als Interventionsstudie, als Nachbeobachtung einer randomisierten Studie, als Fallserie, als Leitlinie beziehungsweise Stellungnahme oder als Experiment an Tier, Gewebe und Zellkultur. Zusammen beantworten diese Quellen eine Frage, die Beobachtungsstudien nicht beantworten können: Was geschieht, wenn ein Faktor gezielt gegeben, weggelassen oder im Experiment kontrolliert wird? Zugleich zeigen sie, wie weit die Brücke vom Experiment zum Menschen reicht und wo sie abbricht. Ein Hinweis zur Einordnung vorab. In der gesamten Quellenlage gibt es nur eine einzige echte randomisierte Interventionsstudie am erwachsenen Mann (die Ibuprofen-Studie [s114]), eine randomisierte Studie zur Gabe von Diethylstilbestrol (DES) in der Schwangerschaft, deren Söhne Jahrzehnte später nachuntersucht wurden [s214, s210, s211], und eine prospektive Vorher-Nachher-Studie zum Rauchstopp [s33]. Alle übrigen Befunde dieses Kapitels stammen aus Fallserien, Expertendokumenten oder dem Tierversuch. Zu Alkohol, Koffein, PFAS oder mütterlichem Übergewicht liegt keine einzige Interventionsstudie am Menschen vor. Das Kapitel beschreibt Befunde. Es enthält keine Therapie- und keine Verhaltensempfehlung; wo eine Leitlinie oder ein Studienautor eine Empfehlung ausspricht, wird sie als Aussage dieser Quelle wiedergegeben. ### 1. Interventionsstudien und Nachbeobachtungen randomisierter Studien #### 1.1 DES-Studie des Chicago Lying-in Hospital: die Linie Gill, Wilcox, Ratcliffe Die DES-Geschichte ist für diese Gesamtstudie das einzige Beispiel, in dem eine pränatale Hormonexposition zufällig zugeteilt wurde. In den Jahren 1950 bis 1952 wurden am Chicago Lying-in Hospital 1646 Schwangere in eine randomisierte, placebokontrollierte Studie zu DES aufgenommen [s210]. Die Gabe sollte Fehlgeburten verhindern; ein Nutzen ließ sich später nicht belegen (siehe unten, Cochrane-Übersicht). Die Söhne dieser Frauen wurden mehrfach nachuntersucht, und jede Welle misst etwas anderes. **Gill und Mitarbeiter 1979: körperliche Befunde und Samenanalyse [s214].** *Association of diethylstilbestrol exposure in utero with cryptorchidism, testicular hypoplasia and semen abnormalities* (Journal of Urology). Die Autoren berichten aus der Nachuntersuchung der Söhne der Studie von Dieckmann (im Abstract als "Diekmann's lying-in study group" bezeichnet). Nebenhodenzysten und/oder hypoplastische Hoden fanden sich bei 31,5 % von 308 in utero mit DES exponierten Männern, aber nur bei 7,8 % von 307 placebo-exponierten Kontrollen. Bei der Analyse der Spermatozoen zeigten von 134 untersuchten DES-exponierten Männern 18 % schwere pathologische Veränderungen (Eliasson-Score über 10), von 87 untersuchten placebo-exponierten Männern 8 %. (Der Abstract formuliert "in 134 diethylstilbestrol-exposed men (18 per cent) and 87 placebo-exposed men (8 per cent)"; hier wird 134 beziehungsweise 87 als Zahl der Männer mit Samenanalyse gelesen.) Bei den 26 DES-exponierten Männern mit Hodenhypoplasie hatten 65 % einen Hodenhochstand in der Vorgeschichte; von sechs Kontrollen mit Hodenhypoplasie hatte nur eine einen früheren Maldeszensus. Bis zum Zeitpunkt der Veröffentlichung hatte keiner der Studienteilnehmer ein Karzinom entwickelt; die Autoren berichten aber über einen 25-jährigen Mann außerhalb der Studiengruppe mit gemischtem anaplastischem Seminom und embryonalem Karzinom, der in utero DES exponiert war und einen Kryptorchismus in der Vorgeschichte hatte [s214]. *Stärken:* Die Zuteilung zu DES oder Placebo erfolgte vor der Geburt und unabhängig von Merkmalen der Mutter; das Design schließt damit Störgrößen weitgehend aus, die in Beobachtungsstudien zum Rauchen oder zu Medikamenten das Hauptproblem sind. Die Befunde stammen aus körperlicher Untersuchung und Samenanalyse, nicht aus Selbstauskunft. *Schwächen:* Nur ein Teil der 308 und 307 körperlich untersuchten Männer gab nach dem Abstract eine Samenprobe ab (134 und 87); nach welchen Kriterien diese Männer ausgewählt wurden, nennt der Abstract nicht, ein Selektionseffekt ist möglich. Die Studie stammt von 1979 und nutzt den damaligen Eliasson-Score statt der WHO-Kriterien; Konfidenzintervalle oder Signifikanztests nennt der Abstract nicht. Das Material betrifft hochdosierte DES-Gaben der 1950er Jahre und ist auf heutige Expositionen nicht übertragbar. **Wilcox und Mitarbeiter 1995: Fruchtbarkeit nach vier Jahrzehnten [s210].** *Fertility in men exposed prenatally to diethylstilbestrol* (New England Journal of Medicine). Vier Jahrzehnte nach der Geburt konnten die Autoren 548 der überlebenden Söhne ausfindig machen (68 %). Neunzig Prozent stimmten einem Interview zu: 253 waren in utero DES exponiert, 241 nicht. Angeborene Fehlbildungen der Genitalien wurden von den DES-exponierten Männern dreimal so häufig berichtet wie von den Söhnen der Placebo-Gruppe. Innerhalb der exponierten Gruppe wurden Fehlbildungen doppelt so häufig von Männern berichtet, die vor der 11. Schwangerschaftswoche exponiert waren, wie von später Exponierten (P = 0,05). Männer mit Genitalfehlbildungen waren dennoch so fruchtbar wie andere Männer. Die exponierten Männer, mit und ohne Fehlbildung, zeigten nach keinem Maß eine Einschränkung der Fertilität: weder bei der Frage, ob sie je eine Frau geschwängert hatten, noch beim Alter bei der Geburt des ersten Kindes, der durchschnittlichen Kinderzahl, einer ärztlich gestellten Diagnose eines Fertilitätsproblems oder der Zeit bis zur Konzeption in der letzten Schwangerschaft der Partnerin. Auch die Sexualfunktion (zum Beispiel Koitusfrequenz, berichtete Episoden verminderter Libido) war nicht beeinträchtigt. Die Autoren schließen, dass hochdosiertes DES bei erwachsenen Männern nach pränataler Exposition nicht zu einer Beeinträchtigung von Fertilität oder Sexualfunktion führte [s210]. *Stärken:* randomisierter Ursprung der Exposition, lange Nachbeobachtung, hohe Zustimmungsrate unter den gefundenen Männern (90 %), mehrere unabhängige Fertilitätsmaße. *Schwächen:* Alle Endpunkte sind Selbstauskünfte im Interview; es wurde keine Samenanalyse erhoben. Subtile Veränderungen der Spermienzahl oder -qualität, die für die Zeugungsfähigkeit unerheblich bleiben, kann ein solches Design nicht ausschließen. Von den überlebenden Söhnen wurden nur 68 % gefunden; die Gruppengrößen (253 und 241) begrenzen die Aussagekraft für seltene Ereignisse. Der Befund steht scheinbar im Widerspruch zu Gill [s214] mit auffälligen Samenbefunden; beide Studien messen aber Verschiedenes (Labormarker gegenüber erlebter Fruchtbarkeit), und die untersuchten Männer sind nicht identisch. **Ratcliffe und Mitarbeiter 1992: pränataler Rauchkontakt in einer DES-Studienpopulation [s211].** *Does early exposure to maternal smoking affect future fertility in adult males?* (Reproductive Toxicology). Diese Studie nutzte die Nachbeobachtung junger erwachsener Söhne von Müttern, die an der randomisierten DES-Studie teilgenommen hatten, um den Einfluss früher (pränataler und kindlicher) Exposition gegenüber mütterlichem Rauchen zu prüfen. Die Autoren beobachteten keine signifikanten Effekte des frühen Rauchkontakts auf konventionelle Samenmerkmale, Hormonspiegel (FSH, LH, Testosteron), urogenitale Auffälligkeiten und Erkrankungen oder wahrgenommene Fertilitätsprobleme. Aktives Rauchen der Männer war dagegen mit einer signifikanten Abnahme des Anteils normal geformter Spermien verbunden [s211]. Die Quelle ist in der Gesamtstudie als Übersichtsarbeit klassifiziert, ihr Abstract beschreibt aber eine eigene Auswertung von Nachbeobachtungsdaten. Sie zählt zu den wenigen Studien, die den Zusammenhang mit mütterlichem Rauchen nicht fanden; eine Besonderheit ist die Population, denn alle Mütter hatten an einer DES-Studie teilgenommen. Zahlen nennt der Abstract nicht. **Cochrane-Übersicht zur Östrogengabe in der Schwangerschaft [s202].** Bamigboye und Morris (2003) fassten randomisierte und quasi-randomisierte Studien zur vorgeburtlichen Gabe von Östrogenen, überwiegend DES, zusammen. Fehlgeburt, Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht sowie Totgeburt oder Neugeborenentod wurden durch DES im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht günstig beeinflusst. Die Exposition in utero führte zu einer erhöhten Rate an Fehlgeburt und Frühgeburt sowie zu mehr Kindern unter 2500 Gramm. Bei exponierten weiblichen Nachkommen zeigte sich ein nicht signifikanter Trend zu mehr Genitaltrakt- und anderen Krebserkrankungen. Primäre Infertilität, Adenose von Vagina oder Zervix bei Töchtern und eine Hodenauffälligkeit bei Söhnen waren bei vorgeburtlich Exponierten signifikant häufiger. Die Autoren sehen keinen Nutzen von DES zur Verhinderung von Fehlgeburten; die kurz- und langfristigen Schäden bei exponierten Nachkommen belegten den Schaden dieser Maßnahme [s202]. Zahlenwerte nennt der Abstract nicht; das Register der Cochrane-Gruppe wurde im November 2002 durchsucht. **Hemminki und Mitarbeiter 1999: Östrogene und Gestagene außer DES [s207].** *Reproductive effects of in utero exposure to estrogen and progestin drugs* (Fertility and Sterility). Retrospektive Kohortenstudie in Helsinki mit 1888 Frauen und Männern, die 1954 bis 1963 in utero weiblichen Hormonpräparaten ausgesetzt waren, und 2044 altersgleichen Kontrollen. Endpunkte waren Zahl und Zeitpunkt von Lebendgeburten und Eheschließungen sowie bei Frauen erfolglose Schwangerschaften. Bei den meisten Indikatoren fanden sich keine Unterschiede zwischen exponierten und Kontrollmännern. Weniger exponierte Männer als Kontrollmänner hatten ihr erstes Lebendkind kurz nach der Heirat, und die mittlere Zeit vom ersten zum zweiten Kind war verkürzt. Die kumulativen Anteile an Lebendgeburten und Schwangerschaften waren insgesamt gleich, jüngere Exponierte bekamen aber etwas später Kinder. Fazit der Autoren: Die verwendeten Östrogen- und Gestagenpräparate hatten keinen großen Einfluss auf die Fertilität der Nachkommen [s207]. Das Design ist eine Registerstudie ohne Randomisierung; Endpunkt ist erreichte Elternschaft, nicht Samenqualität. #### 1.2 Ibuprofen-Studie an jungen Männern: die einzige randomisierte Interventionsstudie am Menschen **Kristensen und Mitarbeiter 2018 [s114].** *Ibuprofen alters human testicular physiology to produce a state of compensated hypogonadism* (PNAS). Die Quelle ist in der Gesamtstudie als Übersichtsarbeit eingeordnet; Abstract und Volltext zeigen jedoch eine Originalstudie, die einen klinischen Versuch mit Hodengewebe-Experimenten verbindet. Wichtig für die Einordnung: Die Exposition betrifft erwachsene Männer, nicht den Fetus; die Studie ist hier wegen ihres Designs und wegen der mechanistischen Brücke zu den pränatalen Analgetika-Daten (siehe Abschnitt 4 dieses Kapitels) aufgenommen. *Design.* Doppelblinder, placebokontrollierter, randomisierter Interventionsversuch (registriert bei ClinicalTrials.gov, NCT00832663; ethisch genehmigt durch die Regionalen Wissenschaftsethikkomitees Kopenhagen). Es wurden 31 gesunde weiße Männer im Alter von 18 bis 35 Jahren eingeschlossen (Ausschluss unter anderem bei Body-Mass-Index über 30, Kniebeschwerden, Magengeschwüren, Leber- oder Nierenfunktionsstörung und regelmäßigem Krafttraining) und der Placebo-Gruppe (17 Teilnehmer) oder der Ibuprofen-Gruppe (14 Teilnehmer) zugeteilt, abgestimmt nach Alter, Größe und Gewicht. Die Ibuprofen-Gruppe erhielt 2 x 600 mg pro Tag über sechs Wochen (14 Tage vor bis vier Wochen nach einer elektrisch stimulierten Belastungsübung); die Kontrollgruppe erhielt optisch nicht unterscheidbare Placebotabletten. Die Einnahme wurde über Ibuprofenspiegel im Blut (HPLC) kontrolliert. Die Studie war Teil eines größeren Projekts zur Muskelbiopsie; für diese Auswertung wurden Hormone aus den Proben nach 14 Tagen Einnahme (Tag 0) und am Ende nach 44 Tagen verwendet. Bei einem Placebo-Teilnehmer waren die LH-Messungen auffällig und wurden verworfen (n = 16 statt 17). *Ergebnisse am Menschen.* Die Ibuprofen-Plasmaspiegel lagen im Mittel bei 25 bis 35 µg/ml; der höchste gemessene Wert betrug 100 µg/ml. Gesamttestosteron, Estradiol, freies Testosteron und SHBG änderten sich nicht signifikant. LH stieg unter Ibuprofen nach 14 Tagen um 23 % (P = 0,05) und nach 44 Tagen um 33 % (P = 0,01); Ibuprofenspiegel und LH korrelierten nach 14 Tagen positiv (r = 0,73; P = 0,003). Das Verhältnis von freiem Testosteron zu LH sank nach 14 Tagen um 18 % (P = 0,056) und nach 44 Tagen um 23 % (P = 0,02). Das FSH stieg nach 14 Tagen nicht signifikant um 5 %, nach 44 Tagen gab es keinen Unterschied. Inhibin B blieb im Mittel unverändert, das Verhältnis Inhibin B zu FSH sank um 4 % (14 Tage) beziehungsweise 12 % (44 Tage). Das Anti-Müller-Hormon (AMH) sank um 9 % nach 14 Tagen (P = 0,02) und um 7 % nach 44 Tagen (P = 0,05). Die Autoren deuten dies als Zustand eines kompensierten Hypogonadismus, der die Leydig-Zellen und auch die Sertoli-Zellen betraf [s114]. *Ergebnisse im Hodenexplantat.* Hodengewebe erwachsener Spender (Durchschnittsalter 46,9 ± 4,4 Jahre; Prostatakrebs-Patienten ohne antihormonelle Therapie oder Multiorgan-Spender) wurde Ibuprofen in Konzentrationen von 10^-9 bis 10^-4 M ausgesetzt. Die Testosteronbildung nahm dosisabhängig ab (β = -0,405; P = 0,01 nach 24 Stunden; β = -0,664; P < 0,0001 nach 48 Stunden); bei 10^-5 bis 10^-4 M betrug die Abnahme nach 48 Stunden etwa 40 %. Alle Steroide von Pregnenolon abwärts bis Testosteron und Estradiol nahmen bei 10^-5 bis 10^-4 M ab [s114]. Die Autoren führen die Hemmung auf eine transkriptionelle Repression in Leydig- und Sertoli-Zellen zurück, die auch in einer humanen steroidogenen Zelllinie auftrat. *Stärken:* randomisiert, doppelblind, mit Dosiskontrolle über Blutspiegel; die Hormonbefunde am Menschen werden durch ein unabhängiges Gewebeexperiment gestützt. *Schwächen:* Mit 14 und 16 bis 17 Teilnehmern ist die Studie klein; die Hormonauswertung war nicht der primäre Endpunkt des Gesamtprojekts (Muskelbiopsie), und der Abstract nennt kein Samenmerkmal. Ibuprofen wurde in Kombination mit einer Belastungsübung gegeben. Der p-Wert für das Verhältnis freies Testosteron zu LH nach 14 Tagen liegt knapp über der Signifikanzgrenze (0,056). Samenanalyse und Zeugungsfähigkeit wurden nicht untersucht, ebenso wenig die Reversibilität nach Absetzen. Der Befund gilt für den erwachsenen Hoden und für eine Dosis von 1200 mg pro Tag. #### 1.3 Rauchstopp beim erwachsenen Mann Diese beiden Arbeiten untersuchen nicht die pränatale Exposition. Sie gehören hierher, weil sie die einzigen Interventionsdaten zur Umkehrbarkeit des Rauchschadens an Spermien enthalten und damit die Frage berühren, ob Spermienveränderungen durch Rauchen vor der Zeugung veränderbar sind. **Ragheb und Mitarbeiter 2025 [s33].** *Evaluating the effect of smoking and its cessation on semen parameters* (Reproduction and Fertility, Ägypten). *Design:* prospektive Kohortenstudie mit Vorher-Nachher-Vergleich. Von 200 eingeladenen männlichen Rauchern im Alter von 20 bis 50 Jahren, die Hilfe beim Rauchstopp suchten, willigten 69 ein; neun schieden aus, 60 schlossen die Studie ab. Die Studie lief von Januar 2021 bis September 2022 an der Urologischen Abteilung der Universität Beni-Suef in Zusammenarbeit mit dem Special Chest Center in Mansoura. Das mittlere Alter betrug 31,65 ± 7,35 Jahre, der BMI 26,99 ± 3,97, der Raucherindex 16,39 ± 11,06 Packungsjahre (Spannweite 2,5 bis 60); 42 (70 %) waren verheiratet; 5 hatten Bluthochdruck, 4 Magengeschwüre, 6 eine COPD. Jeder Teilnehmer gab zwei Samenproben im Abstand von zwei Wochen nach 3 bis 7 Tagen Karenz ab, und zwar vor dem Rauchstopp sowie nach drei und nach sechs Monaten; Analyse nach WHO 2010. Die Einhaltung des Rauchstopps wurde über Urin-Cotinin (qualitativer Teststreifen) kontrolliert. Die Fallzahlberechnung ergab ein Minimum von 44 Teilnehmern (Annahme: Mittelwertunterschied 30 bei SD 60 für das Samenvolumen, Power 80 %). *Ergebnisse (Mittelwerte vor Rauchstopp, nach 3 Monaten, nach 6 Monaten; alle P < 0,001, sofern nicht anders genannt):* Samenvolumen 3,33 ± 1,07 ml, 3,88 ± 0,80 ml, 4,34 ± 0,67 ml; Spermienkonzentration 14,77 ± 6,49, 17,71 ± 6,41, 19,27 ± 6,46 Mio./ml (P = 0,001 im Text, P < 0,001 im Abstract); Gesamtspermienzahl 49,33 ± 25,31, 70,16 ± 30,85, 84,01 ± 31,00 Mio.; progressive Beweglichkeit 20,7 %, 35,3 %, 42,28 %; Gesamtbeweglichkeit 41,48 %, 60,33 %, 67,67 %; Anteil abnormaler Formen 69,32 %, 50,88 %, 40,82 %. Alle Untertypen morphologischer Auffälligkeiten (Kopf, Mittelstück und Flagellum) nahmen nach drei und sechs Monaten signifikant ab; die Vitalität stieg, die Leukozyten im Ejakulat sanken. Der pH änderte sich nicht (P = 0,26). Ein höherer Raucherindex ging mit stärkerer Besserung einher: Der Median des Raucherindex lag bei Männern mit mindestens 20 % Verbesserung des Samenvolumens höher als bei denen mit weniger (15,5 gegenüber 10 Packungsjahren laut Tabelle; im Text des Artikels steht 17,75 gegenüber 10, eine interne Abweichung), bei der Konzentration 17 gegenüber 9 und bei der Gesamtzahl 15,5 gegenüber 7,5 (jeweils P < 0,001). Die Fläche unter der ROC-Kurve betrug 0,867 (Volumen), 0,852 (Konzentration) und 0,863 (Gesamtzahl); als Schwellen wurden über 13 Packungsjahre (Sensitivität 73,8 %, Spezifität 100 %), über 12 Packungsjahre (76,2 % und 94,4 %) beziehungsweise über 12 Packungsjahre (68,7 % und 100 %) bestimmt [s33]. *Stärken:* Verlaufsdesign mit objektiver Kontrolle der Abstinenz (Cotinin), WHO-Analyse, zwei Proben je Zeitpunkt, Fallzahlplanung. *Schwächen (von den Autoren selbst genannt):* Es gibt keine nicht rauchende Kontrollgruppe und keine Fertilitätsendpunkte wie Schwangerschaft oder Geburt; Ernährung und berufliche Einflüsse sind mögliche Störgrößen; Hormone wurden nicht gemessen. Hinzu kommt, dass nur 69 von 200 Eingeladenen teilnahmen und dass die Ausgangswerte (mittlere Konzentration 14,77 Mio./ml) auffällig niedrig sind; dass sie sich ohne Kontrollgruppe über sechs Monate zum Normbereich hin bewegen, kann teilweise auch eine Regression zur Mitte sein. Die Teilnehmer waren aktive Raucher mit Rauchstopp-Absicht, nicht Söhne exponierter Mütter. **Cui und Mitarbeiter 2025 [s26].** *Mechanisms and reversibility of nicotine-induced spermatogenesis impairment and DNA methylation changes* (Communications Biology). *Design:* Studie an Mensch und Maus mit Interventionsarm im Tier. Beim Menschen wurden Spermienproben aus einem reproduktionsmedizinischen Zentrum (Zhejiang Provincial People's Hospital) verwendet, nämlich Restmaterial der Routineanalyse von Nichtrauchern (n = 18), Rauchern (n = 19) und Ex-Rauchern (n = 14); die Ex-Raucher hatten mindestens drei Monate, also mehr als einen Spermatogenesezyklus, abstinent gelebt und eine ähnliche Raucheranamnese wie die Raucher. Alter und BMI unterschieden sich nicht. Rauchen senkte Spermienkonzentration, Gesamtbeweglichkeit sowie progressive und nicht progressive Beweglichkeit, verringerte den Anteil normaler Morphologie und erhöhte die DNA-Fragmentierung; unter Rauchstopp verschoben sich diese Werte zu den normalen oder besserten sich deutlich. Beim Samenvolumen zeigte sich kein deutlicher Unterschied. Im Mausmodell erhielten männliche C57BL/6J-Mäuse ab der dritten Lebenswoche Nikotin im Trinkwasser (200 µg/ml) über acht Wochen (NIC); eine dritte Gruppe (CES) bekam danach fünf Wochen lang normales Wasser; die Kontrollgruppe (CON) bekam reines Wasser. Je Gruppe wurden acht Tiere für die computerunterstützte Spermienanalyse untersucht. Die NIC-Gruppe zeigte geringere Spermienkonzentration, Gesamt- und progressive Beweglichkeit und Geschwindigkeit (VAP); in der CES-Gruppe waren diese Effekte weitgehend umgekehrt. Hodenlänge und -gewicht waren unter Nikotin verringert, in der CES-Gruppe wiederhergestellt; Dicke des Keimepithels und Tubulusdurchmesser nahmen ab und erholten sich; auch das Serumtestosteron erreichte nach dem Absetzen wieder das Ausgangsniveau. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung (47 775 Zellen nach Qualitätskontrolle, 18 Zelltypen) zeigte verminderte Anteile aller somatischen Zelltypen (Sertoli-, mesenchymale, Immun- und Leydig-Zellen), weniger frühe runde Spermatiden und mehr späte Spermatozyten; die Durchflusszytometrie bestätigte mehr Meiose-II-Spermatozyten bei weniger runden Spermatiden (n = 7 Mäuse je Gruppe). Die Transitionsproteine und Protamine waren in Spermatozyten und runden Spermatiden herunterreguliert. Die gezielte Metabolomik (279 Metaboliten) zeigte gestörten Energiestoffwechsel (Trikarbonsäurezyklus, anaerobe Atmung, ATP-Abfall) mit Hinweisen auf Hypoxie und oxidativen Stress, die nach dem Absetzen reversibel waren. Die Vollgenom-Bisulfit-Sequenzierung der Spermien identifizierte 393 hypermethylierte und 184 hypomethylierte differenziell methylierte Regionen (DMR) und 259 differenziell methylierte Transkriptionsstartstellen; Pyrosequenzierung (Maus n = 4 bis 5 je Gruppe; Mensch n = 5 je Gruppe) bestätigte an den Promotoren von Irf7 und Sycp3 eine teilweise Rückbildung der Veränderungen nach dem Absetzen, auch in menschlichen Spermien [s26]. *Einordnung:* Die Studie belegt Rückbildung bei aktivem Rauchen beziehungsweise Nikotingabe des erwachsenen Tieres, nicht bei pränataler Exposition. Die menschlichen Gruppen sind klein (14 bis 19), stammen aus einer Kinderwunschklinik und bilden einen Querschnitt (kein Längsvergleich derselben Männer). Nikotin allein im Trinkwasser ist kein Rauchmodell. Die Aussage zur Erholung der epigenetischen Integrität ist ausdrücklich für kurzfristigen Rauchstopp formuliert; ob sich Veränderungen der väterlichen Spermien auf Kinder übertragen, prüft die Studie nicht. #### 1.4 Rauchstopp des Partners in einer randomisierten Studie (Sekundäranalyse) **Zhu und Mitarbeiter 2024 [s51].** *[Spouse smoking cessation benefits the pregnancy outcomes of the women with polycystic ovary syndrome]* (Zhonghua Nan Ke Xue; deutsch etwa: Rauchstopp des Ehepartners verbessert die Schwangerschaftsergebnisse von Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom). *Design:* Sekundäranalyse einer großen randomisierten klinischen Studie (Akupunktur kombiniert mit Clomifen bei PCOS, 2011 bis 2015). Eingeschlossen wurden 861 Frauen; nach dem Rauchstatus des Ehemannes wurden gebildet: Raucher-Gruppe (n = 345), Nichtraucher-Gruppe (n = 387), Rauchstopp-Gruppe (n = 129). *Ergebnisse:* Gesamttestosteron und LDL-Cholesterin der Frauen in der Rauchstopp-Gruppe glichen der Nichtraucher-Gruppe und waren signifikant niedriger als in der Raucher-Gruppe (P = 0,014 und P = 0,011); Nüchterninsulin, Gesamtcholesterin und Apolipoprotein B unterschieden sich zwischen den drei Gruppen (P = 0,029; 0,018; 0,024) und waren in Rauchstopp- und Nichtraucher-Gruppe niedriger als in der Raucher-Gruppe. Die Ovulationsrate der Rauchstopp-Gruppe entsprach der der Nichtraucher-Gruppe und war höher als in der Raucher-Gruppe (P = 0,038); in der multivariaten logistischen Regression war der Rauchstopp des Partners in der Vorbereitungsphase ein Schutzfaktor für die Ovulation (OR 1,74; 95-%-KI 1,04 bis 2,92; P = 0,035) [s51]. *Einordnung:* Die Studie betrifft die Frau, nicht die Spermien eines Sohnes. Randomisiert wurde die Akupunktur-Clomifen-Behandlung, nicht der Rauchstopp; die Gruppen entstanden durch Selbstselektion der Ehemänner (Nichtraucher, Raucher, Aufhörer), sodass Störgrößen möglich sind. Sie zeigt allenfalls, dass die Rauchgewohnheit des Partners ein Merkmal im Umfeld der Zeugung ist, das mit weiblichen Fruchtbarkeitsmarkern zusammenhängt. ### 2. Fallserien und exponierte Gruppen im Vergleich Fallserien haben keine oder nur eine schwache Vergleichsgruppe und sind deshalb die schwächste Evidenzstufe dieses Kapitels. Sie sind hier aufgeführt, weil sie historisch die ersten Hinweise lieferten (DES) oder weil sie seltene, klar umrissene Expositionen betreffen (Dioxinunfall in Seveso, Vergiftung in Taiwan), bei denen eine große Kohorte nicht zu bilden ist. #### 2.1 DES: Fallserie und Registerstudien **Whitehead und Leiter 1981 [s213].** *Genital abnormalities and abnormal semen analyses in male patients exposed to diethylstilbestrol in utero* (Journal of Urology). Dies ist die einzige Quelle der Gesamtstudie, die ausdrücklich als Fallserie eingestuft ist. Die urologische Untersuchung von 48 männlichen Patienten, die in utero DES ausgesetzt waren, zeigte bei 29 Genitalauffälligkeiten (darunter Varikozelen, Nebenhodenzysten, hypoplastische Hoden und Hodenhochstand). Nur 33 % der untersuchten Patienten hatten einen normalen Samenbefund nach dem Eliasson-Score. Bei keinem Patienten waren Alpha-Fetoprotein oder die Beta-Untereinheit des humanen Choriongonadotropins erhöht. Wegen der hohen Rate an Auffälligkeiten empfehlen die Autoren, alle in utero DES-exponierten Männer urologisch zu untersuchen und eine Samenanalyse durchzuführen, und die DES-Anamnese bei allen Männern mit scheinbar idiopathischer Infertilität zu erfragen [s213]. *Schwächen:* Es gibt keine Kontrollgruppe, und die Patienten kamen in eine urologische Sprechstunde; die Serie sagt damit nichts über die Häufigkeit in der Gesamtheit der Exponierten. Gerade der Selektionsmechanismus (wer sich als DES-Sohn untersuchen lässt, hat oft bereits Beschwerden oder Sorgen) kann den Anteil auffälliger Befunde nach oben treiben. Der Abstract nennt keine Konfidenzintervalle; der Wert von 33 % normaler Samenbefunde hat ohne Referenzgruppe keinen Maßstab. Er steht aber in Spannung zu Wilcox [s210] (keine verminderte Fertilität in der randomisierten Kohorte) und wird durch Gill [s214] mit seiner Kontrollgruppe nur teilweise gestützt. **Drapier 1984 [s212].** *[Fertility disorders attributable to the use of diethylstilbestrol during intrauterine life]* (Revue française de gynécologie et d'obstétrique; deutsch: Fruchtbarkeitsstörungen durch Anwendung von Diethylstilbestrol im intrauterinen Leben). Die Übersicht stellt den damaligen Stand der Gewissheiten und Zweifel dar. Nach dem Abstract sind die erhöhte Zahl von Fehlgeburten, Extrauteringraviditäten und perinatalen Todesfällen wahrscheinlich auf die mütterliche Behandlung zurückzuführen, die auch für Samenanomalien verantwortlich sei [s212]. Zahlen nennt der Abstract nicht; die Quelle ist ein Expertenüberblick ohne eigene Daten. **Palmer und Mitarbeiter 2009: drei US-Kohorten DES-exponierter Söhne [s183].** *Urogenital abnormalities in men exposed to diethylstilbestrol in utero: a cohort study* (Environmental Health). Die Studie ist als Kohortenstudie klassifiziert und liegt an der Grenze zu den Beobachtungsstudien; sie wird wegen der besonderen Exposition (nach Zeitpunkt und Dosis aus Krankenakten dokumentierte DES-Gabe) hier mit ihren Kernzahlen aufgeführt. In die gemeinsame Nachbeobachtung des National Cancer Institute (seit 1994) gingen drei US-Kohorten ein: die Söhne der Frauen der randomisierten Chicagoer Studie, die Söhne von Frauen einer privaten Infertilitätspraxis bei Boston (1943 bis 1975) und eine Gruppe aus den Pränatalakten der Mayo Clinic (1939 bis 1962). Von 3067 anspruchsberechtigten Männern (1638 exponiert, 1429 nicht exponiert) lagen 1994 Fragebögen von 1156 exponierten (71 %) und 984 nicht exponierten Männern (69 %) vor; die Fragebögen von 1997 und 2001 beantworteten jeweils etwa 91 bis 94 %. Das Medianalter betrug 43 (exponiert) und 42 Jahre (nicht exponiert). Die Dosis war bei 52 % der Exponierten bekannt (Grenze 5 Gramm; die Verteilung war zweigipflig mit Gipfeln um 2 und 12 Gramm), der Zeitpunkt des Expositionsbeginns bei 90 % (Grenze 11. Schwangerschaftswoche). Das Risikoverhältnis (RR) betrug 1,9 (95-%-KI 1,1 bis 3,4) für Kryptorchismus, 2,5 (1,5 bis 4,3) für Nebenhodenzysten und etwa 2,4 bis 2,5 (1,5 bis 4,4) für Entzündung oder Infektion der Hoden. Bei Expositionsbeginn vor der 11. Woche stiegen die RR auf 2,9 (1,6 bis 5,2), 3,5 (2,0 bis 6,0) und 3,0 (1,7 bis 5,4). Kein Zusammenhang bestand mit Varikozele, strukturellen Veränderungen des Penis (einschließlich Hypospadie), Harnröhrenstenose, benigner Prostatahyperplasie oder Entzündungen von Prostata, Harnröhre und Nebenhoden [s183]. *Hinweise zur Genauigkeit:* Der Abstract der Studie nennt für die Hodenentzündung RR 2,4 (1,5 bis 4,4); der Volltext nennt im Ergebnisteil 2,5 (1,5 bis 4,4). Die Mayo-Kohorte allein zeigte insgesamt keine signifikanten Zusammenhänge, aber signifikante Zusammenhänge für Nebenhodenzysten und Kryptorchismus bei Expositionsbeginn vor der 11. Woche. Höhere kumulative Dosen (5 Gramm oder mehr) waren stärker assoziiert; da fast alle Frauen mit Dosen von 5 Gramm oder mehr vor der 11. Woche begonnen hatten, lassen sich Dosis und Zeitpunkt nicht trennen. *Schwächen:* Die Endpunkte beruhen auf Fragebögen und der Selbstangabe diagnostizierter Zustände; die Beteiligung lag bei knapp 70 %. **Palmer und Mitarbeiter 2005 [s200].** *Hypospadias in sons of women exposed to diethylstilbestrol in utero* (Epidemiology). Zweite Generation, also Söhne von Frauen, die selbst in utero exponiert waren. Niederländische Untersucher hatten ein 20-fach erhöhtes Risiko berichtet. In den US-Kohorten (3916 exponierte und 1746 nicht exponierte Frauen, Befragung 1997) wurden 13 lebend geborene Söhne mit Hypospadie gemeldet (10 exponiert, 3 nicht exponiert). Die Prävalenz-Odds-Ratio betrug 1,7 (95-%-KI 0,4 bis 6,8); die Daten stützen eine stark erhöhte Hypospadie-Rate nicht [s200]. **Brouwers und Mitarbeiter 2006 [s196].** *Hypospadias: a transgenerational effect of diethylstilbestrol?* (Human Reproduction). Fall-Referenz-Studie mit 583 Fällen und 251 Referenzen; Eltern füllten Fragebögen aus. Bei Exposition der Mutter in utero ergab die erste Analyse OR 2,3 (0,7 bis 7,9), die gematchte konditionale Regression OR 4,9 (1,1 bis 22,3); die väterliche Exposition erhöhte das Risiko nicht. Die Autoren bestätigen ein erhöhtes Risiko, das aber deutlich kleiner sei als in der Studie von 2002 [s196]. **Titus-Ernstoff und Mitarbeiter 2010 [s181].** *Birth defects in the sons and daughters of women who were exposed in utero to diethylstilbestrol (DES)* (International Journal of Andrology). Mütter berichteten über Fehlbildungen bei 4029 Söhnen und 3808 Töchtern (dritte Generation). Insgesamt waren Fehlbildungen bei Söhnen (OR 1,53; 95-%-KI 1,04 bis 2,23) und bei Töchtern (OR 2,35; 1,44 bis 3,82) erhöht; bei Töchtern fiel ein Überschuss an Herzfehlern auf (OR 4,56; 1,27 bis 16,34). Die meisten Schätzer waren ungenau; die Autoren können Berichtsverzerrung nicht ausschließen, insbesondere könne der Überschuss an Herzfehlern auf Untermeldung durch nicht exponierte Mütter beruhen [s181]. **Tournaire und Mitarbeiter 2018: dritte Generation über Väter [s122].** *Birth defects in children of men exposed in utero to diethylstilbestrol (DES)* (Thérapie). Retrospektive Studie, entwickelt von einer Patientenvereinigung (Réseau DES France): Angaben DES-exponierter Männer über Gesundheitsprobleme ihrer Kinder wurden mit denen nicht exponierter Kontrollen und der Allgemeinbevölkerung verglichen. Bei den 209 Söhnen pränatal exponierter Männer waren zwei Genitalauffälligkeiten häufiger als bei Kontrollen: Kryptorchismus (OR 5,72; 95-%-KI 1,51 bis 21,71) und Penishypoplasie (OR 22,92; 3,81 bis 137,90); die Hypospadie-Häufigkeit war weder gegenüber den Kontrollen noch der Allgemeinbevölkerung erhöht, bei Töchtern fanden sich keine vermehrten Genitalauffälligkeiten. Die Autoren mahnen wegen Methodik und geringer Fallzahl zur Vorsicht und halten epigenetische Veränderungen für eine mögliche Erklärung [s122]. *Schwächen:* Rekrutierung über eine Patientenvereinigung, Selbstbericht, extrem weite Konfidenzintervalle (Penishypoplasie: 3,81 bis 137,90), Fallzahl sehr klein. **Wautier und Mitarbeiter 2020: Töchter von DES-exponierten Frauen und Männern [s102].** *Genital tract and reproductive characteristics in daughters of women and men prenatally exposed to diethylstilbestrol (DES)* (Thérapie). In 759 Töchtern, die über Genitaltrakt und Fortpflanzung berichteten, fanden sich vermehrt Uterusfehlbildungen (Doppelbildung, Uterus bicornis und aplastischer Uterus im Sinne des Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser-Syndroms); die Infertilität lag im Normbereich; bei den 121 Schwangerschaften waren Früh- und Spätaborte in der eigenen Kohorte häufiger als in der Allgemeinbevölkerung, nicht aber in zwei anderen Kohorten. Die Autoren werten die Ergebnisse wegen kleiner Zahlen, kurzer Nachbeobachtung und Beobachtungsmethodik als vorläufig [s102]. Für die Frage nach Spermien betrifft die Studie nur indirekt die Transgenerationalität des DES-Signals. **Strohsnitter und Mitarbeiter 2021 [s91].** *Prenatal Diethylstilbestrol Exposure and Cancer Risk in Males*. Männer (mittleres Alter 2016: 62,0 Jahre), die zwischen 1953 und 1994 identifiziert worden waren, wurden zwischen 1994 und 2016 überwiegend per Fragebogen auf Krebs nachbeobachtet. DES war weder mit Krebs insgesamt (HR 0,94; 95-%-KI 0,77 bis 1,15) noch mit Prostatakrebs (HR 0,95; 0,68 bis 1,33) assoziiert, aber umgekehrt mit der Inzidenz von Harnwegskrebs (HR 0,48; 0,23 bis 1,00) [s91]. **Titus und Mitarbeiter 2024: dritte Generation, NCI-Studie [s50].** *Benign and Malignant Outcomes in the Offspring of Females Exposed In Utero to Diethylstilbestrol (DES)*. Für Töchter der dritten Generation ergab sich kein erhöhtes Krebsrisiko (insgesamt HR 0,83; 0,36 bis 1,90). Nach Angaben der Mütter erschien das Gesamtkrebsrisiko exponierter Männer der dritten Generation erhöht (HR 1,41; 0,70 bis 2,86), allerdings mit sehr weitem Intervall; das Risiko für Hodenkrebs war bei exponierten Männern nicht erhöht [s50]. Spermiendaten enthält die Studie nicht. **Übersichten zur DES-Programmierung [s190, s162, s155, s132].** Guzmán und Zambrano (2007) schreiben in einer spanischsprachigen Übersicht [*Compuestos disruptores endocrinos y su papel en la programación del desarrollo del eje reproductivo*; deutsch: Hormonell wirksame Stoffe und ihre Rolle bei der Entwicklungsprogrammierung der Fortpflanzungsachse], die "DES-Söhne" zeigten ein Testikuläres Dysgenesie-Syndrom mit Hypospadie, Kryptorchismus und geringer Samenqualität [s190]; der Abstract nennt dafür keine Primärstudie. Reed und Fenton (2013) halten fest, dass in utero exponierte Kinder an Sub- oder Infertilität und Krebs der Fortpflanzungsorgane litten, und nennen die Gesundheit der DES-Enkel als Forschungsaufgabe [s162]. Tournaire und Mitarbeiter (2014) beschreiben in *[Diethylstilbestrol story]* (deutsch: Die Geschichte des Diethylstilbestrols) die Abfolge von der Begeisterung für ein Medikament ohne wissenschaftlichen Wirksamkeitsnachweis bis zu den Folgen und leiten Lehren für die Zukunft ab [s155]. Die Prescrire-Analyse "Diethylstilbestrol (DES): also harms the third generation" (2016) stellt die Datenlage zur dritten Generation dar: Danach wurden zwischen 1951 und 1981 in Frankreich etwa 160 000 Kinder im ersten Trimenon DES ausgesetzt; in der Studie des Réseau DES France (4409 Enkel, 2228 Mädchen und 2181 Jungen, rund 6000 Kontrollen) kam etwa ein Viertel der DES-Enkel zu früh zur Welt, und Zerebralparese war in der DES-Gruppe häufiger (59 gegenüber 6 je 10 000 in der Kontrollgruppe). In einer US-Studie an rund 4500 DES-Töchtern lag die Frühgeburtsrate bei etwa 26 %, die Neugeborenensterblichkeit sei achtfach, das Totgeburtsrisiko doppelt so hoch gewesen. Epidemiologische Studien aus mehreren Ländern fanden häufiger Hypospadie bei DES-Enkelsöhnen (relatives Risiko etwa 5 in der größten Studie, andere Studien ohne signifikanten Unterschied); mehrere Studien zeigten ein verdoppeltes Risiko für Ösophagusatresie oder tracheoösophageale Fistel. Zu Fehlbildungen bei Kindern von DES-Söhnen lägen nur begrenzte Daten vor. Die Daten aus Nagern machten epigenetische Effekte plausibel, die an nicht direkt exponierte Generationen weitergegeben werden [s132]. #### 2.2 Dioxin und polychlorierte Biphenyle: exponierte Gruppen im Vergleich **Mocarelli und Mitarbeiter 2011: Seveso [s176].** *Perinatal exposure to low doses of dioxin can permanently impair human semen quality* (Environmental Health Perspectives). Die Studie ist als Kohortenstudie klassifiziert; da es sich um den Vergleich zweier kleiner, scharf definierter Gruppen handelt, wird sie hier mit den Kernzahlen aufgeführt. *Population:* Von 78 Männern (18 bis 26 Jahre), die zwischen März 1977 und Januar 1984 von 73 Frauen aus dem am stärksten mit Dioxin belasteten Gebiet bei Seveso geboren wurden, nahmen 39 (Söhne von 36 der 73 Frauen) teil; 21 waren gestillt, 18 mit Flaschennahrung ernährt. Als Vergleichsgruppe wurden 123 gesunde Dauerblutspender gleichen Alters und ähnlichen sozioökonomischen Status eingeladen, deren Mütter nicht im belasteten Gebiet gelebt hatten; 58 nahmen teil (36 gestillt, 22 nicht gestillt). Die mütterliche Dioxinbelastung zum Zeitpunkt der Empfängnis wurde aus den 1976 gemessenen Serumproben extrapoliert. Teilnehmende und verweigernde Mütter unterschieden sich nicht signifikant im TCDD-Serumspiegel (36 gegenüber 51,7 ppt; Median). *Ergebnisse:* Die 21 gestillten Söhne exponierter Mütter (mediane mütterliche Dioxinkonzentration bei Empfängnis 19 ppt) hatten gegenüber den 36 gestillten Vergleichspersonen eine geringere Spermienkonzentration (36,3 gegenüber 86,3 Mio./ml; p = 0,002), Gesamtzahl (116,9 gegenüber 231,1 Mio.; p = 0,02), progressive Beweglichkeit (35,8 gegenüber 44,2 %; p = 0,03) und Gesamtzahl beweglicher Spermien (38,7 gegenüber 98 Mio.; p = 0,01). Bei den 18 flaschenernährten exponierten und den 22 flaschenernährten sowie den 36 gestillten Vergleichspersonen (mütterlicher Dioxinhintergrund 10 ppt) fanden sich keine Unterschiede. FSH war in der gestillten exponierten Gruppe höher (4,1 gegenüber 2,63 IU/l; p = 0,03; gegenüber flaschenernährten Exponierten 4,1 gegenüber 2,6 IU/l; p = 0,04), Inhibin B niedriger (70,2 gegenüber 101,8 pg/ml; p = 0,01; flaschenernährte Exponierte 99,9 pg/ml; p = 0,02). Betrachtet man alle 39 Exponierten gegenüber den 58 Vergleichspersonen, waren Konzentration (p = 0,01), Gesamtzahl (p = 0,03) und Zahl beweglicher Spermien (p = 0,05) vermindert. Neun gestillte Männer aus den beiden höchsten Quartilen (medianes TCDD 58,9 ppt) hatten niedrigere Konzentration (p = 0,0003) und Gesamtbeweglichkeit (p = 0,003) als die gestillten Vergleichspersonen; in den beiden niedrigsten Quartilen (unter 26 ppt; Median 13,1 ppt) fand sich nur eine geringere Konzentration (p = 0,05) bei 12 gestillten Männern. Das Dosis-Wirkungs-Modell erreichte keine Signifikanz. Estradiol, Testosteron, LH und die Spermienmorphologie unterschieden sich nicht. Die Autoren beschreiben eine Verringerung von Konzentration und Gesamtzahl um etwa 50 % und der progressiven Beweglichkeit um etwa 20 % und folgern, dass Exposition in utero und über die Muttermilch die Spermienqualität dauerhaft mindern kann [s176]. *Stärken:* eindeutig quantifizierte Dioxinexposition der Mütter aus dem Zeitpunkt des Unfalls, definierte Vergleichsgruppe, Auftrennung nach Stillstatus. *Schwächen:* sehr kleine Gruppen; Untergruppen von 9 bis 22 Männern; mehrfache Tests; Teilnahmequote bei der Samenuntersuchung nach Angabe der Autoren nur um 50 %; die Exposition in utero ist von der Exposition über die Muttermilch nur durch den Stillstatus zu trennen, und der Effekt zeigte sich ausschließlich bei gestillten Söhnen, nicht bei rein in utero Exponierten. Die Vergleichsgruppe bestand aus Blutspendern (Auswahl gesunder Männer). Die Autoren betonen selbst, dass heutige Dioxin-Hintergrundwerte (unter 2 ppt für TCDD bei Frauen von 20 bis 40 Jahren) weit unter den wirksamen Konzentrationen liegen. **Barrett 2011 [s170].** *Window for dioxin damage: sperm quality in men born after the Seveso disaster* (Environmental Health Perspectives, Rubrik Nachrichten). Der Eintrag ist ein Nachrichtenbericht zur Studie von Mocarelli [s176] und hat keinen Abstract; eigene Zahlen werden daraus nicht übernommen. **Sacco und Mitarbeiter 2026: Methylierung in Seveso-Männern [s14].** *Dioxin, an endocrine disruptor, induces long term effects on DNA methylation in men after in-utero exposure* (Minerva Endocrinologica). Fall-Kontroll-Ansatz mit 38 in utero exponierten Männern (Mütter mit medianem Serum-TCDD von 52,0 ppt zur Zeit der Exposition, 24,7 ppt in der Schwangerschaft) gegenüber 41 nicht exponierten Männern. Die Methylierung wurde mit dem Illumina Infinium MethylationEPIC BeadChip untersucht (Einzelsonden und Genregionen). Gefunden wurden Hypomethylierung der Genregion SPAG1 und eine leicht hypermethylierte Region mit Genen der HOXA-Familie (Schilddrüsen- und Skelettentwicklung); die Exponierten zeigten erhöhten epigenetischen Drift, aber keine signifikante epigenetische Altersbeschleunigung; im Blut fanden sich mehr Neutrophile und weniger natürliche Killerzellen. Die Befunde seien die ersten ihrer Art und stünden im Einklang mit der früher berichteten Verminderung der Samenqualität; die heutigen Hintergrundspiegel von 1,0 bis 2,0 ppt lägen weit unter den mit diesen Effekten verbundenen Werten [s14]. *Einordnung:* Die Studie misst Blut-DNA, nicht Spermien-DNA; die Verbindung zur Samenqualität ist eine Interpretation der Autoren. Nur Abstract verfügbar. **Guo und Mitarbeiter 2000: Vergiftung mit PCB und Dibenzofuranen in Taiwan [s205].** *Semen quality after prenatal exposure to polychlorinated biphenyls and dibenzofurans* (The Lancet). 1979 kam es in Zentral-Taiwan durch den Verzehr kontaminierten Speiseöls zu einer Massenvergiftung mit polychlorierten Biphenylen und Dibenzofuranen. 1998 wurden alle vorgeburtlich exponierten Jungen und geeignete Kontrollen zur ärztlichen Untersuchung eingeladen. Die Spermien der Exponierten hatten mehr abnorme Morphologie, verminderte Beweglichkeit und eine verminderte Fähigkeit, Hamster-Eizellen zu durchdringen. Ob dies zu verminderter Fekundität führt und wie die Befunde auf die Allgemeinbevölkerung mit Hintergrundbelastung zu übertragen sind, sei weiter zu klären [s205]. Der Abstract nennt keine Fallzahlen oder Effektgrößen; die Gesamtstudie führt diese Quelle als Vergleich Exponierter gegen Kontrollen. #### 2.3 Humane Keimbahn-Epigenetik Drei weitere Arbeiten untersuchen Spermien oder Nabelschnurblut des Menschen auf molekulare Veränderungen. Sie sind als Brücke zu den Tierversuchen in Abschnitt 5 wichtig, weil sie zeigen, dass Rauchen und Alkohol beim Menschen Spuren in der Keimbahn hinterlassen, ohne zu zeigen, dass diese Spuren weitergegeben werden. **Jenkins und Mitarbeiter 2017 [s128].** *Cigarette smoking significantly alters sperm DNA methylation patterns* (Andrology). Fall-Kontroll-Vergleich von 78 rauchenden Männern und 78 Nie-Rauchern; jede Gruppe bestand aus 21 Männern aus der Allgemeinbevölkerung und 57 Männern aus der Kinderwunsch-Sprechstunde (Andrologielabor der Universität Utah). Rauchen bedeutete mindestens ein Packungsjahr. Samenanalyse nach WHO IV. Die Methylierung wurde mit dem Infinium Human Methylation 450 beadchip bestimmt. Rauchende Männer hatten bescheiden, aber signifikant verminderte Werte für Samenvolumen, Gesamtspermienzahl und Gesamtzahl progressiv beweglicher Spermien sowie einen grenzwertig signifikant erhöhten DNA-Schaden (p = 0,05). Global war die Methylierung unverändert; es gab aber 141 signifikant differenziell methylierte CpG-Stellen (104 davon, 74 %, hypomethyliert, 37 oder 26 % hypermethyliert; p < 0,0001), die in CpG-Inseln unter- und in Randregionen überrepräsentiert waren. Von den 141 Stellen (132 Gene) gehörten acht (6,1 %) zu Genen, die der frühembryonalen Demethylierung entgehen (etwa 2,7 % der Gene des Genoms; p = 0,05). Zudem zeigte sich ein Trend zu erhöhter genomweiter Varianz der Methylierung bei Rauchern. Die Autoren fordern Studien, ob diese Veränderungen auf Nachkommen und transgenerational weitergegeben werden [s128]. *Schwächen:* Querschnitt, Selbstauskunft zum Rauchen, Mischung aus Patienten und Allgemeinbevölkerung, Ausschluss von Männern mit weniger als 2 Mio./ml. **Ouko und Mitarbeiter 2009 [s182].** *Effect of alcohol consumption on CpG methylation in the differentially methylated regions of H19 and IG-DMR in male gametes: implications for fetal alcohol spectrum disorders* (Alcoholism: Clinical and Experimental Research). Spermien-DNA männlicher Freiwilliger wurde bisulfitbehandelt und an zwei differentiell methylierten Regionen (H19 und IG-DMR) durch Sequenzierung einzelner Klone analysiert; die Muster wurden mit dem Alkoholkonsum korreliert. Mit steigendem Konsum nahm die Demethylierung an beiden geprägten Loci zu, mit signifikantem Unterschied am IG-DMR zwischen Nicht-Trinkern und stark Trinkenden. CpG-Stelle Nr. 4 des IG-DMR war bei allen Teilnehmern bevorzugt demethyliert und zeigte zusammen mit der CpG-Stelle Nr. 7 des H19-DMR (innerhalb der CTCF-Bindestelle 6) in den Alkoholgruppen signifikant stärkere Demethylierung als in der Kontrollgruppe. Die Autoren vermuten, dass solche Veränderungen bei Weitergabe die Gendosis für die Entwicklung stören und Merkmale von Fetalen Alkoholspektrumstörungen hervorrufen könnten [s182]. *Einordnung:* Der Abstract nennt keine Teilnehmerzahl; die Studie ist klein und korrelativ, und die Übertragung auf Nachkommen ist reine Hypothese. **Laubenthal und Mitarbeiter 2012 [s169].** *Cigarette smoke-induced transgenerational alterations in genome stability in cord blood of human F1 offspring* (FASEB Journal). In 39 Familien aus Kreta (Griechenland) und dem Vereinigten Königreich wurde die Genomstabilität in Nabelschnur-, mütterlichem und väterlichem Blut sowie in Spermien mit dem Comet-Assay und konfokaler Auszählung von gamma-H2AX-Foci bestimmt. In der multivariaten Regression sagten vorkonzeptionelles väterliches Rauchen (Prozent DNA im Kometenschweif: P > 0,032; gamma-H2AX-Foci: P > 0,018) und mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft (Schweif-DNA: P > 0,033) DNA-Schäden im Nabelschnurblut der F1-Nachkommen signifikant vorher; die passive Rauchexposition der Mutter war kein Prädiktor, was die Autoren als Hinweis auf eine Übertragung über das Spermiengenom deuten [s169]. *Einordnung:* Die Gesamtstudie führt die Quelle als Übersichtsarbeit, der Abstract beschreibt aber eine Primärstudie. Die Fallzahl ist klein; die P-Werte stehen im Abstract in der Schreibweise "P>", vermutlich als "P<" gemeint; sie werden wörtlich übernommen, aber nicht weiter bewertet. Nabelschnurblut-DNA-Schäden sind kein Fertilitätsmaß. ### 3. Leitlinien, Stellungnahmen und Kommentare Dieser Abschnitt gibt den Inhalt der verfügbaren Leitlinien und Stellungnahmen so konkret wieder, wie die Eingabedateien und die abgerufenen Quellen es erlauben. Zuerst die wichtigste Feststellung: **Für die Frage dieser Gesamtstudie, den Einfluss pränataler und transgenerationaler Faktoren auf die Spermienqualität des erwachsenen Sohnes, liegt in der gesamten Quellenlage keine Leitlinie vor, die dazu eine Empfehlung ausspricht.** In mehreren Sprachräumen wurde ausdrücklich nach Leitlinien gesucht (unter anderem AWMF/DGU im deutschen Sprachraum, Inserm in Frankreich, die Europäische Urologenvereinigung EAU international). Die deutschsprachige Recherche fand keine AWMF-S2k-Leitlinie zu dieser Frage; ein Treffer zur AWMF betraf die Fertilitätserhaltung bei onkologischen Therapien und wurde nicht verwendet. Texte der ESHRE, der ASRM oder der Weltgesundheitsorganisation (außer der Erwähnung der WHO-Labormethoden und -Referenzwerte in einzelnen Studien) wurden nicht abgerufen; über deren Inhalt wird hier nichts behauptet. #### 3.1 EAU-Leitlinie zur männlichen Infertilität, Update 2025 [s31] **Minhas und Mitarbeiter 2025:** *European Association of Urology Guidelines on Male Sexual and Reproductive Health: 2025 Update on Male Infertility* (European Urology). Das Dokument ist die Kurzfassung der aktualisierten EAU-Leitlinie zur männlichen Infertilität im Rahmen der Leitlinien zu sexueller und reproduktiver Gesundheit. *Methodik laut Abstract:* Neue und relevante Evidenz wurde durch strukturierte Literaturbewertung ermittelt, zusammengetragen und beurteilt; durchsucht wurden Medline, EMBASE und die Cochrane Libraries. Die Empfehlungen wurden vom Panel nach klinischer Wichtigkeit priorisiert; die Stärke jeder Empfehlung richtet sich nach der Abwägung erwünschter und unerwünschter Folgen alternativer Vorgehensweisen, der Qualität der Evidenz (einschließlich der Sicherheit der Schätzungen) sowie Art und Streuung der Werte und Präferenzen der Patienten [s31]. *Inhalt der Schlüsselempfehlungen laut Abstract:* Alle Männer, die wegen Fertilitätsproblemen ärztliche Hilfe suchen, sollen urologisch gründlich untersucht werden, damit eine geeignete Behandlung erfolgt. Parallel soll die Partnerin in Diagnostik und Behandlung des unfruchtbaren Paares einbezogen werden, um eine gemeinsame Entscheidung über Zeitpunkt und Therapiestrategie zu fördern. Die Leitlinie empfiehlt, alle infertilen Männer und Männer mit abnormen Samenparametern über die damit verbundenen Gesundheitsrisiken zu beraten. *Änderungen 2025:* zwei neue Abschnitte (Exom-Sequenzierung und probiotische Behandlung) sowie eine deutliche Aktualisierung der Evidenzbasis und der Empfehlungen zur diagnostischen Abklärung [s31]. *Was die Leitlinie zu pränatalen Einflüssen enthält:* Der Abstract erwähnt weder Rauchen der Mutter noch irgendeine andere pränatale oder transgenerationale Exposition. Aus dem Volltext der Webfassung der Leitlinie wurden zwei Aussagen abgerufen (die Abfrage lief über ein Zusammenfassungswerkzeug, das auf Nachfrage Wortlaut und Gliederungsnummer lieferte; eine eigene Durchsicht des vollständigen Dokuments war nicht möglich, daher ist dies als Hinweis, nicht als vollständige Auswertung zu lesen). Im Abschnitt 11.4.1.a.1 (Ätiologie und Pathophysiologie) steht: "Cryptorchidism has also been linked with maternal gestational smoking [1757] and premature birth [1758]." Im Abschnitt 11.3.2 (Samenanalyse, erweiterte Untersuchungen, Messung des oxidativen Stresses) heißt es sinngemäß, oxidativer Stress sei meist mit ungünstigem Lebensstil (zum Beispiel Rauchen) und Umweltexposition verbunden, weshalb Antioxidanzien und Lebensstilinterventionen das Risiko der DNA-Fragmentierung senken und die Spermienqualität verbessern könnten. Ausdrücklich bewertete Empfehlungen (stark/schwach) zu Rauchen, Alkohol, Koffein oder Adipositas wurden in der abgerufenen Fassung nicht gefunden [s31]. Die Leitlinie ist damit eine Quelle für die Diagnostik und Beratung des erwachsenen Mannes. Sie ist keine Quelle für die in dieser Gesamtstudie gestellte Frage, ob und wie stark pränatale Faktoren die Samenqualität bestimmen. Die Aussage zu Kryptorchismus und mütterlichem Rauchen wird in der Leitlinie durch einen Literaturhinweis belegt, nicht durch eigene Daten. #### 3.2 Inserm: Expertise collective "Reproduction et environnement" (2011) [s172] **Inserm 2011:** *Reproduction et environnement : une expertise collective de l'Inserm* (deutsch: Fortpflanzung und Umwelt: eine kollektive Expertise des Inserm); Pressemitteilung des französischen Nationalen Instituts für Gesundheit und medizinische Forschung vom 14. April 2011. Die Gesamtstudie führt die Quelle als Presse- beziehungsweise Nachrichtenbericht, weil nur die Pressemitteilung, nicht der Expertisenbericht selbst, geöffnet werden konnte. Nach dem im französischen Recherchedokument festgehaltenen Inhalt wurde die Expertise vom Gesundheitsministerium in Auftrag gegeben und wertete kritisch rund 1200 Artikel zu fünf Stoffgruppen aus: Bisphenol A, Phthalate, polybromierte Verbindungen, perfluorierte Verbindungen und Parabene. Die Mitteilung hält fest, dass zahlreiche Studien auf eine Zunahme männlicher Fortpflanzungsstörungen in mehreren westlichen Ländern hinweisen, dass die Rolle der Umwelt diskutiert wird und dass die Expertengruppe die Notwendigkeit unterstreicht, die Forschung auszubauen, um Unsicherheiten über kombinierte und dauerhafte Expositionen zu klären [s172]. Die Mitteilung enthält keine Effektgrößen; ihr werden hier auch keine zugeschrieben. Der vollständige Bericht (Synthese) war nicht zugänglich. Wichtig ist die Rolle als Stellungnahme: Sie bestätigt die Forschungsfrage, trifft aber nach dem Inhalt der Pressemitteilung keine Aussage, die über offene Unsicherheit hinausgeht. #### 3.3 Weitere Stellungnahmen und Expertenübersichten **Kristensen und Mitarbeiter 2016: Analgetika [s136].** *Analgesic use - prevalence, biomonitoring and endocrine and reproductive effects* (Nature Reviews Endocrinology). Paracetamol und nichtsteroidale Antirheumatika, insbesondere Acetylsalicylsäure und Ibuprofen, gehören zu den am häufigsten verwendeten und in die Umwelt freigesetzten Arzneimitteln; die internationalen Trends in Verkauf und Verbrauch spiegelten Unterschiede in Marketing, Politik, Gewohnheiten, Zugänglichkeit, Krankheitsmustern und Altersverteilung. Das Biomonitoring weise auf eine allgegenwärtige und hohe Exposition gegenüber Paracetamol und Salicylsäure hin. Die Evidenz spreche dafür, dass Analgetika endokrin störende Eigenschaften haben, die tierische und menschliche Fortpflanzungsfunktion vom Fetalleben bis ins Erwachsenenalter bei beiden Geschlechtern verändern können; medizinisches und öffentliches Bewusstsein für diese Bedenken solle vor allem bei Schwangeren gestärkt werden [s136]. Die Übersicht liefert im Abstract keine Effektgrößen. Die zugehörige Aussage ist eine Stellungnahme der Autoren; sie schließt, ohne Zahlen zu nennen, von Tierversuchen und Expositionsmessungen auf die Notwendigkeit der Aufklärung. Die Prüfung der Evidenzstärke obliegt den in den Abschnitten 4 und 5 besprochenen Primärstudien. **Kortenkamp und Mitarbeiter 2022: Mischungsbewertung [s77].** *Combined exposures to bisphenols, polychlorinated dioxins, paracetamol, and phthalates as drivers of deteriorating semen quality* (Environment International). Dies ist keine Studie an Menschen mit gemessener Samenqualität, sondern eine Risikobewertung für Mischungen auf Grundlage europäischer Expositionsdaten und Referenzdosen für verschlechterte Samenqualität. Einbezogen wurden 29 Chemikalien (Androgenrezeptor-Antagonisten, Störer der Prostaglandinsignale, Hemmer der Testosteronsynthese, Hemmer steroidogener Enzyme, Aktivatoren des Arylhydrocarbon-Rezeptors) mit dem Hazard-Index-Ansatz (Summe der Risikoquotienten, Bewertung gegenüber dem Indexwert 1). Für neun Stoffe (Bisphenole A, F, S, die Phthalate DEHP, DnBP, BBzP und DiNP, n-Butylparaben und Paracetamol), die in Biomonitoringstudien gemeinsam in denselben Personen gemessen wurden, konnten personenbezogene Hazard-Indizes gebildet werden. Hoch exponierte Personen überschritten den Indexwert 1 um mehr als das Hundertfache, der Median um das 17-Fache; die übrigen 20 Stoffe bei medianer Hintergrundexposition fügten einen Hazard-Index von 1,39 hinzu. Bisphenol A trug am meisten bei, gefolgt von polychlorierten Dioxinen, Bisphenolen S und F und DEHP; die Beseitigung von Bisphenol A allein ließe unannehmbar hohe Mischungsrisiken bestehen; Paracetamol sei bei Anwendern ein weiterer Treiber. Die Autoren folgern, dass tolerable Expositionen deutlich überschritten würden, und fordern Anstrengungen zur Senkung der Exposition [s77]. *Grenzen:* Das Ergebnis ist eine Modellrechnung auf Basis von Referenzdosen, keine Beobachtung an Menschen; die Aussage "weit über 100-fach" hängt von den gewählten Referenzdosen und Sicherheitsfaktoren ab, die der Abstract nicht ausweist. **Kommentare ohne verwertbaren Abstract [s48, s124].** Park (2024) behandelt in *Addressing South Korea's Critical Challenge: Exploration of the Low Birth Rate Issue from a Medical Perspective and Role of Andrologists* (World Journal of Men's Health) die niedrige Geburtenrate Südkoreas aus medizinischer Sicht und die Rolle der Andrologen [s48]; Culha und Serefoglu (2017) kommentieren in *Prolonged exposure to acetaminophen during pregnancy reduces testosterone production by the human fetal testis* (Annals of Translational Medicine) die Xenotransplantat-Studie von van den Driesche und Mitarbeitern [s124, s146]. In beiden Fällen enthält der abgerufene PubMed-Eintrag keinen Abstract; es werden deshalb keine Zahlen oder Schlussfolgerungen aus diesen Kommentaren übernommen. Sie dienen nur dem Nachweis, dass die Fachwelt die Fragen aufgegriffen hat. **Prescrire 2016 [s132].** Die Prescrire-Analyse zur dritten DES-Generation wurde oben in Abschnitt 2.1 ausgewertet. Sie ist als redaktionelle Stellungnahme zu verstehen, die nach der Prescrire-Methode vorhandene Daten bis Mitte 2016 zusammenfasst und empfiehlt, die Erkenntnisse mit DES-Töchtern, ihren Partnern und Behandlungsteams zu besprechen, damit angemessene Überwachung und Nachsorge für Mutter und Kind möglich seien [s132]. Diese Empfehlung betrifft Schwangerschaften von DES-Töchtern, nicht die Spermienqualität. ### 4. Humane fetale Hodenkulturen und Xenotransplantate Die Arbeiten dieses Abschnitts stehen zwischen Mensch und Tier: Sie verwenden menschliches fetales Hodengewebe aus Schwangerschaftsabbrüchen, das entweder in der Kulturschale (ex vivo) gehalten oder auf kastrierte Mäuse transplantiert wird (Xenotransplantat). Sie beantworten, ob ein Stoff beim Menschen die Hormonbildung des fetalen Hodens im maßgeblichen Entwicklungsfenster stört. Sie sagen nicht, ob ein Mann später weniger Spermien hat. Die Studien von Ben Maamar [s123] und Mazaud-Guittot [s160] wurden unter ethischer Genehmigung mit Einwilligung der Frauen durchgeführt; bei Ben Maamar erfolgten die Abbrüche nicht wegen fetaler Fehlbildungen [s123]. **Mazaud-Guittot und Mitarbeiter 2013: Paracetamol, Aspirin, Indometacin [s160].** *Paracetamol, aspirin, and indomethacin induce endocrine disturbances in the human fetal testis capable of interfering with testicular descent* (Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism; Universität Rennes I). Menschliche fetale Hoden von Schwangerschaftsabbrüchen der 7. bis 12. Schwangerschaftswoche wurden in Kultur mit Paracetamol, seinem Metaboliten AM404, Aspirin, Indometacin und Ketoconazol (Kontrolle) bei 10^-4 bis 10^-7 M exponiert. Gemessen wurden Testosteron (Radioimmunoassay), Anti-Müller-Hormon, Insulin-like-factor 3 (INSL3) und die Prostaglandine D2 und E2 im Medium; Hodenzellen wurden histologisch ausgezählt und mögliche Aktivitäten an Östrogen-, Androgen- und PPAR-gamma-Rezeptoren in Reporterzelllinien geprüft. *Ergebnisse:* Indometacin und Aspirin steigerten die Testosteronbildung, besonders bei den jüngeren Hoden (Woche 8 bis 9 gegenüber 10 bis 12). Paracetamol, AM404 und Ketoconazol senkten den INSL3-Spiegel. Aspirin steigerte, Ketoconazol hemmte die AMH-Bildung. PGE2 wurde von Paracetamol und Aspirin in den Hoden der Wochen 7 bis 12 gehemmt, von Indometacin nur bei 7 bis 9,86 Wochen; die Hemmtendenzen für PGD2 waren nicht signifikant. Die Autoren schließen, dass Analgetika in humanrelevanten Konzentrationen endokrine Störungen im fetalen Hoden verursachen und dass der fetale menschliche Hoden leichte kritische Altersfenster der Empfindlichkeit zeige; die Hemmung von INSL3 könne der Mechanismus sein, über den Analgetika das Kryptorchismusrisiko erhöhen; größere Vorsicht beim Analgetikakonsum in der Schwangerschaft sei geboten [s160]. *Schwächen:* Fallzahlen und Effektgrößen stehen nicht im Abstract; das Gewebe stammt aus Schwangerschaftsabbrüchen, und Kulturen dieser Art halten den fetalen Hoden nach Habert und Mitarbeitern [s149] nur wenige Tage; Aspirin und Indometacin steigerten die Testosteronbildung, was nicht dem Bild einer einheitlichen antiandrogenen Wirkung aller Analgetika entspricht; das Konzentrationsspektrum von 10^-7 bis 10^-4 M ist breit, und sein Verhältnis zur Plasmakonzentration von Schwangeren weist der Abstract nicht aus. **Ben Maamar und Mitarbeiter 2017: Ibuprofen [s123].** *Ibuprofen results in alterations of human fetal testis development* (Scientific Reports). Die Quelle ist in der Gesamtstudie als Übersichtsarbeit eingestuft, ist aber eine Originalstudie mit Kultur- und Xenotransplantat-Experimenten. Ausgangspunkt ist, dass bis zu 28 % der Schwangeren Ibuprofen anwenden. Menschliche fetale Hoden des ersten Trimenons (7. bis 12. Woche; Rennes) und des zweiten Trimenons (14. bis 17. Woche; Edinburgh) wurden verwendet. Die Explantate wurden in Stücke unter 1 mm^3 geschnitten, mit humanem Choriongonadotropin (0,1 IU/ml) kultiviert und nach den ersten 24 Stunden mit Ibuprofen (10^-7 bis 10^-4 M) oder Vehikel (DMSO) behandelt. Für die Xenotransplantate wurden je Fetus 3 bis 6 kastrierte Mäuse mit 4 bis 6 Gewebestücken versehen und nach einer Woche mit Ibuprofen (10 mg/kg, dreimal täglich, sieben Tage) oder Maisöl behandelt. *Ergebnisse:* Bei Hoden der 7. bis 7,9. Woche (6 Hoden von 6 Feten) hatte 10^-5 M Ibuprofen keinen signifikanten Effekt auf Testosteron (p = 0,172). Bei Hoden der 8. bis 9,9. Woche (14 bis 37 Hoden, je nach Ansatz) sank das Testosteron nach 72 Stunden dosisabhängig (Steigung β = -0,076; p < 0,0001); im Paarvergleich lag die Abnahme bei 10^-5 M bei -32,3 % (p < 0,001) und bei 10^-4 M bei -35,6 % (p < 0,01). Der Effekt war zeit- und dosisabhängig: nach 24 Stunden -12,8 % (10^-5 M; p < 0,01) und -24,6 % (10^-4 M; p < 0,001), nach 48 Stunden -19,8 % und -49 %, nach 72 Stunden -29,3 % und -55,3 % (jeweils p < 0,001). Bei Hoden der 10. bis 12. Woche (13 bis 21 Hoden) wurde bei 10^-7 bis 10^-4 M keine Wirkung auf Testosteron beobachtet. Im Xenotransplantat des zweiten Trimenons (14 bis 17 Wochen; 4 Feten) blieb Testosteron unter Ibuprofen unverändert: Samenbläschengewicht 14,63 gegenüber 13,21 mg (p = 0,62), Plasma-Testosteron 0,84 gegenüber 0,82 ng/ml (p = 0,85), Dihydrotestosteron 3,26 gegenüber 2,44 ng/ml (p = 0,56); die mittlere Ibuprofen-Plasmakonzentration eine Stunde nach der letzten Dosis betrug 2,78 ± 0,55 µg/ml. Ibuprofen hemmte außerdem im Ex-vivo-Ansatz INSL3 und die steroidogenen Enzyme CYP11A1, CYP17A1 und HSD17B3, die Sertoli-Zell-Produkte AMH sowie die mRNA von AMH, SOX9, DHH und COL2A1, und die Keimzell-Transkripte POU5F1, TFAP2C, LIN28A, ALPP und KIT. PGE2 wurde unterdrückt, PGD2 nicht. Die Autoren schließen, dass Ibuprofen in einem engen frühen Empfindlichkeitsfenster des ersten Trimenons und in humanrelevanten Konzentrationen direkte endokrine Störungen des fetalen menschlichen Hodens und Veränderungen der Keimzellbiologie bewirkt. Sie betonen, dass die Befunde nicht direkt in Empfehlungen für Menschen übersetzt werden können, aber experimentelle Unterstützung für den epidemiologischen Zusammenhang zwischen Analgetikagebrauch und männlichen Fortpflanzungsstörungen böten, "evidence that would support the avoidance of ibuprofen use during the first trimester where practicable" [s123]. *Stärken:* zwei unabhängige Modelle (Kultur und Xenotransplantat), Dosis- und Zeitabhängigkeit, mehrere Zellkompartimente (Leydig, Sertoli, Keimzellen). *Schwächen:* In der Kultur ist die Zeitspanne auf wenige Tage begrenzt; das Xenotransplantat des zweiten Trimenons umfasste nur 4 Feten; die Ex-vivo-Konzentrationen wurden nach den Autoren auf humane Exposition bezogen, die Plasmakonzentration im Xenotransplantat-Versuch (2,78 µg/ml) liegt aber deutlich unter dem Mittel der Probandenstudie [s114] (25 bis 35 µg/ml); ein Effekt auf die Samenqualität ist nicht gemessen. **Kristensen und Mitarbeiter 2012: fetaler Rattenhoden [s168].** *Paracetamol (acetaminophen), aspirin (acetylsalicylic acid) and indomethacin are anti-androgenic in the rat foetal testis* (International Journal of Andrology). Diese Quelle ist ebenfalls als Übersichtsarbeit klassifiziert, ist aber eine experimentelle Arbeit. Verwendet wurde ein dreitägiges organotypisches Ex-vivo-System aus Rattenhoden vom Gestationstag 14,5. Die Testosteronbildung wurde durch Paracetamol bei 0,1 bis 100 µM gehemmt, ähnlich durch Aspirin (1 bis 100 µM) und Indometacin (10 µM). Die Produktion des zweiten Leydig-Zell-Hormons Insl3 wurde durch Paracetamol nicht gestört. Gesamtanatomie, Leydig-Zell-Zahl und Gonozyten-Apoptoserate nach drei Tagen unterschieden sich nicht signifikant von den Kontrollen. Die Parallelmessung von Prostaglandin D2 zeigte, dass die Effekte von Paracetamol und Aspirin auf PGD2 und Testosteron nicht gekoppelt waren, die von Indometacin dagegen korrelierten. Die Autoren schließen auf direkte und spezifische antiandrogene Effekte leichter Analgetika im fetalen Rattenhoden unter den Versuchsbedingungen; der Wirkmechanismus sei wahrscheinlich von der Hemmung der Prostaglandinsynthese entkoppelt [s168]. Im Kontrast dazu stehen die humanen Befunde [s160]: Paracetamol senkte dort INSL3, in der Ratte aber nicht. Das zeigt, wie artspezifisch die Wirkprofile sind. **van den Driesche und Mitarbeiter 2015: Paracetamol im Xenotransplantat [s146].** *Prolonged exposure to acetaminophen reduces testosterone production by the human fetal testis in a xenograft model* (Science Translational Medicine). Die Quelle ist als Tierversuch klassifiziert; es handelt sich um ein Xenotransplantat-Modell mit zusätzlichen Rattenexperimenten. Insgesamt wurden 324 Fragmente menschlichen fetalen Hodengewebes (14 Feten) in 64 kastrierte, mit hCG behandelte Mäuse transplantiert; das Transplantat-Überleben betrug 65 %, ohne signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen; die Tiere blieben gesund. Es wurden drei Regime verglichen. (1) Hochdosis 350 mg/kg einmal täglich über 7 Tage (die Dosis, die im fetalen Rattenhoden Testosteron senkt): Plasma-Testosteron nicht signifikant verändert (0,35 gegenüber 0,29 ng/ml; p = 0,469), aber das Samenbläschengewicht (Biomarker der Androgenwirkung) sank um 27 % (13,38 gegenüber 9,75 mg; p = 0,0002). (2) Humanrelevantes Regime 20 mg/kg dreimal täglich über 7 Tage: Plasma-Testosteron sank um 45 % (2,49 gegenüber 1,37 ng/ml; p = 0,025), das Samenbläschengewicht um 18 % (7,83 gegenüber 6,42 mg; p = 0,005); die Paracetamol-Plasmakonzentration eine Stunde nach der letzten Dosis betrug 0,74 ± 0,07 µg/ml, deutlich unter der bei Schwangeren nach einer therapeutischen Dosis berichteten (20,8 µg/ml). (3) Dieselbe Dosis nur einen Tag lang: keine Veränderung von Testosteron oder Samenbläschengewicht (Plasma-Paracetamol 0,94 ± 0,27 µg/ml). In der Ratte senkte die humanrelevante Dosis den intratestikulären Testosteronspiegel nicht; mit 350 mg/kg täglich ab Gestationstag 13,5 (mittlere Blutkonzentration 44 µg/ml) sank er am Tag 17,5, also mitten im Maskulinisierungsfenster, um 37 % (p = 0,024) 24 Stunden nach der letzten Dosis (3 Stunden danach nicht signifikant; p = 0,098); der Anogenitalindex am Tag 21,5 war deutlich verkürzt (p < 0,0001). Die Expression von Cyp11a1 (p = 0,013) und Cyp17a1 (p = 0,025) war vermindert, StAR, Hsd3b1, Insl3 und Sox9 unverändert; die Leydig-zu-Sertoli-Zell-Relation und die Leydig-Zell-Dichte blieben gleich (p = 0,437 und 0,465). Die Autoren folgern, dass eine siebentägige therapeutische Anwendung die fetale Testosteronbildung unterdrücken könnte, und verlangen Studien zu Dosis-Wirkung und Behandlungsdauer, um die höchste unschädliche Dosis und Dauer zu bestimmen [s146]. *Stärken:* humanes Gewebe in einem Modell, das die endokrine Umgebung des fetalen Hodens nachbildet; humanrelevante Dosis; Kurz- und Langzeit-Regime; Mechanismus in der Ratte. *Schwächen:* Das Modell prüft Testosteron und Samenbläschengewicht der Wirtsmaus, nicht Spermien; die kurze Dauer und die Kastration der Wirtsmäuse sind künstlich; die gemessene Plasmakonzentration lag weit unter der beim Menschen; der Mechanismus wurde nur an der Ratte mit einer höheren, nicht humanrelevanten Dosis (350 mg/kg) untersucht, bei der niedrigen Dosis blieb der Rattenhoden unbeeinflusst; die Fallzahl von 14 Feten stammt aus Abbruchmaterial. **Habert und Mitarbeiter 2014: Artvergleich [s149].** *Concerns about the widespread use of rodent models for human risk assessments of endocrine disruptors* (Reproduction). Diese Quelle wird in der Gesamtstudie als Übersichtsarbeit geführt, berichtet aber zusammenfassend eigene Befunde aus dem Fetal-Testis-Assay (FeTA) der Arbeitsgruppe von Habert und Rouiller-Fabre. Verglichen wurden die Wirkungen von sechs potenziellen endokrinen Disruptoren (Mono-(2-ethylhexyl)phthalat MEHP, Cadmium, abgereichertes Uran, DES, Bisphenol A, Metformin) und einem Signalmolekül (Retinsäure) auf die Funktion fetaler Hoden von Ratte, Maus und Mensch im vergleichbaren Entwicklungsstadium. Ergebnis: Die Antwort ist nur bei einem Drittel der Analysen bei Mensch und Nagern ähnlich (zum Beispiel haben Retinsäure und MEHP gleichartig negative Wirkungen auf die Gametogenese in allen drei Arten). Bei einem weiteren Drittel unterscheiden sich die wirksamen Schwellenkonzentrationen je nach Art (zum Beispiel beeinträchtigen Bisphenol A und Metformin die Steroidogenese bei Mensch und Nagern, aber bei verschiedenen Schwellen). Beim letzten Drittel ist die qualitative Antwort artspezifisch (MEHP und DES beeinflussen die Steroidogenese bei Nagern, nicht im fetalen menschlichen Hoden). Details aus dem Volltext: Für Bisphenol A genügen im menschlichen fetalen Hoden 0,01 µM, um die Testosteronbildung zu senken, während bei Maus und Ratte 1 oder 10 µM nötig sind (mindestens 100-fach höher). DES beeinträchtigt Steroidogenese und Gametogenese in Ratte und Maus, nicht aber im menschlichen Hodenexplantat, was die Autoren als rätselhaft bezeichnen, da DES-Exposition in utero beim Menschen mit TDS-Merkmalen assoziiert ist. Metformin senkt Testosteron im menschlichen und im Mausexplantat (NOAEL unter 50 µM beim Menschen, etwa 500 µM bei der Maus; 50 µM liegt im Bereich therapeutischer Plasmaspiegel); tägliche Gabe von 300 mg/kg an trächtige Mäuse senkte den Testosterongehalt des fetalen Hodens am Tag 16,5. Abgereichertes Uran (bis 100 µM) und Cadmium beeinflussten Testosteron nicht, verminderten aber über Apoptose die Gonozytenzahl (NOAEL für Uran 10 bis 50 µM beim Menschen, rund 100 µM bei der Maus; für Cadmium 0,1 bis 1 µM beim Menschen, 1 bis 10 µM bei der Maus). Die Autoren sehen in den Artunterschieden Anlass zur Sorge über die Extrapolation von Nagerdaten auf die Humanrisikobewertung [s149]. *Grenzen des Assays (nach den Autoren):* Langzeiteffekte lassen sich nicht untersuchen, da die Hodenentwicklung in vitro nur für wenige Tage (etwa 4 bis 10 Tage je nach Art) erhalten bleibt. ### 5. Tierversuche Tierversuche beantworten, ob ein Stoff im Prinzip die Entwicklung der Keimzellen und der Hodenfunktion stören kann, und sie erlauben es, Zeitfenster, Dosis und Mechanismus zu untersuchen. Sie beantworten nicht, ob dieselbe Wirkung bei Menschen mit üblichen Expositionen auftritt. Dosis, Applikationsweg (subkutan, intraperitoneal, Schlundsonde, Trinkwasser), Entwicklungsdauer und Hodenbiologie unterscheiden sich zwischen Art und Mensch, und die in Abschnitt 4 besprochene Artvergleichsstudie [s149] fand eine übereinstimmende Antwort in nur einem Drittel der Analysen. Die Studien sind nach Exposition gegliedert. Jede Studie wird mit Tiermodell, Dosierung, Fallzahl, allen im Abstract oder Volltext genannten Zahlen und mit Stärken und Schwächen dargestellt. #### 5.1 Nikotin und Tabakrauch **Sobinoff und Mitarbeiter 2014: mütterlicher Zigarettenrauch bei der Maus [s154].** *Damaging legacy: maternal cigarette smoking has long-term consequences for male offspring fertility* (Human Reproduction). Die Autoren bezeichnen die Arbeit als erstes umfassendes Tiermodell des mütterlichen Rauchens und seiner Folgen für die männliche Fortpflanzungsfunktion der Nachkommen. *Design:* 27 fünf Wochen alte weibliche C57BL/6-Mäuse wurden sechs Wochen lang in einer Nasenkammer ("nose-only") Zigarettenrauch ausgesetzt (Behandlung) und 27 Raumluft (Kontrolle), anschließend mit Zuchtböcken verpaart; die Rauchexposition der Behandlungsgruppe lief über Paarung, Schwangerschaft und Stillzeit bis zum Absetzen der Jungen am 21. Lebenstag. Die männlichen Nachkommen wurden an den Lebenstagen 3, 6, 12, 21 und 98 (adult) untersucht; insgesamt wurden etwa 108 Nachkommen rauchexponierter Mütter und Kontrollen ausgewertet. Methoden: Hodenhistologie, Apoptose- und DNA-Schadensnachweis (Caspase-Immunhistochemie, TUNEL), Sertoli-Zell-Morphologie und Spermatogonien-Stammzellpopulation, Microarray und qPCR, Spermienzahl und -beweglichkeit, Zona-/Oolemma-Bindungstests, Comet-Analyse, Sequenzierung des mitochondrialen Genoms und Fertilitätsversuche mit den erwachsenen exponierten Söhnen. *Ergebnisse:* Der mütterliche Rauch erhöhte die Apoptose von Gonozyten und meiotischen Spermatozyten (P < 0,01) und führte zu einer Keimzellverarmung in den Samenkanälchen neugeborener und juveniler Nachkommen. Eine gestörte Hodenentwicklung (abnorme Sertoli- und Keimzell-Organisation), eine verminderte Spermatogonien-Stammzellpopulation (P < 0,01), atrophische Samenkanälchen und vermehrte DNA-Schäden der Keimzellen (P < 0,01) blieben bei erwachsenen Nachkommen elf Wochen nach Ende der Exposition bestehen. Die Microarray-Analyse verknüpfte diese Defekte mit meiotischer Keimzellentwicklung, Sexualhormonstoffwechsel, oxidativem Stress und Sertoli-Zell-Signalen. Die Sequenzierung zeigte eine hohe Mutationslast der mitochondrialen DNA im Hoden der adulten Nachkommen (P < 0,01). Die erwachsenen Nachkommen hatten verminderte Spermienzahlen mit morphologischen Auffälligkeiten (P < 0,01), die Beweglichkeit und Befruchtungspotenzial beeinträchtigten. Odf2, ein Bestandteil des Spermien-Flagellums, der für koordinierte Wimpern- beziehungsweise Flagellenbewegung benötigt wird, war signifikant herunterreguliert (P < 0,01) und lag am Flagellum fehlverteilt vor. Die exponierten erwachsenen Nachkommen brauchten signifikant länger, um Kontrollweibchen zu schwängern, und hatten eine geringe, aber signifikante Verkleinerung der Wurfgröße (P < 0,01) [s154]. *Stärken:* breite, mehrstufige Phänotypisierung von der Neugeborenen- bis zur Erwachsenenphase (Histologie, Molekularbiologie, Funktion und Fertilität); Gruppengröße von 27 Muttertieren je Arm. *Schwächen:* Die Autoren nennen selbst nur eine Art (Maus) und ein Rauchmodell, das den menschlichen Zigarettenrauch nur nachahmt. Die Exposition begann sechs Wochen vor der Paarung und lief durch Schwangerschaft und Stillzeit; der Effekt der Schwangerschaft allein ist damit nicht von dem der Stillzeit oder der präkonzeptionellen Mutterexposition zu trennen. Die Studie belegt Plausibilität, nicht die Größe eines Effekts beim Menschen. **Wang und Mitarbeiter 2022: perinatales Nikotin und Spermien-RNA bei der Ratte [s84].** *Perinatal exposure to nicotine alters sperm RNA profiles in rats* (Frontiers in Endocrinology). *Hintergrund:* Perinataler Rauchkontakt ist mit kindlichem Asthma assoziiert, das über Generationen persistieren kann; die Autoren untersuchen RNA in Spermien als möglichen epigenetischen Träger. *Design:* Zeitgleich verpaarte, erstmals trächtige, pair-gefütterte Sprague-Dawley-Weibchen (2 Monate alt, 200 bis 250 g) erhielten täglich vom Embryonaltag 6 bis zum 21. Lebenstag der Jungen (PND21) Placebo (Kochsalz; n = 3), Nikotin (1 mg/kg subkutan; n = 3) oder Nikotin plus den PPAR-gamma-Agonisten Rosiglitazon (RGZ; 3 mg/kg intraperitoneal; n = 3). Die Dosis liege laut Autoren im Bereich der Nikotinexposition mäßig starker Raucherinnen. Am Lebenstag 60 wurden von je drei Männchen aus drei verschiedenen Würfen pro Gruppe die Spermien aus der Cauda epididymidis isoliert und große und kleine RNA sequenziert. *Ergebnisse:* Die Transkriptome der drei Gruppen bildeten getrennte Cluster in der Hauptkomponentenanalyse. Zwischen Nikotin- und Placebo-Spermien waren 29 mRNAs differenziell exprimiert (21 hoch-, 8 herunterreguliert; padj < 0,05). Bei den kleinen nichtkodierenden RNAs waren 139 signifikant verändert (47 miRNAs, 83 piRNAs, 1 tRNA, 8 weitere); in der Nikotin-plus-RGZ-Gruppe gab es dagegen keine signifikant veränderten kleinen RNAs gegenüber Placebo. Rosiglitazon schwächte den Nikotineffekt ab und brachte die Spermien-RNA-Profile nahe an das Placebo-Niveau [s84]. *Einordnung:* Die Hauptfragestellung der Arbeitsgruppe ist Asthma; Samenparameter (Konzentration, Beweglichkeit, Morphologie) wurden nicht berichtet. Mit n = 3 Tieren aus drei Würfen je Gruppe ist die Studie sehr klein, und Würfe sind die statistisch relevante Einheit. Sie belegt eine Veränderung der Keimbahn-RNA nach perinataler Nikotingabe im Tiermodell, keine Verminderung der Spermienzahl. Ob diese RNA-Veränderungen Folgen für Befruchtung oder Embryonalentwicklung haben, ist nach den Autoren offen. **Hammer und Mitarbeiter 2021: präkonzeptionelles Rauchen bei Mäusen [s87].** *Preconceptional smoking alters spermatozoal miRNAs of murine fathers and affects offspring's body weight* (International Journal of Obesity). *Design:* Männliche und weibliche C57BL/6J-Mäuse wurden ab dem Eintritt der Pubertät sechs Wochen lang steigenden Dosen von Hauptstromrauch (CS) ausgesetzt und mit raumluftexponierten Kontrolltieren (RA) verpaart. *Ergebnisse:* In den Spermien der rauchexponierten Väter waren 13 miRNAs hoch- und 32 herunterreguliert (Daten aus einem Experiment mit 4 RA- und 5 CS-Tieren), während Spermienzahl, morphologische Integrität und Proliferation der Spermatogonien sich nicht unterschieden. Nachkommen rauchexponierter Mütter hatten ein niedrigeres Körpergewicht (Koeffizient -0,18; 95-%-KI -0,30 bis -0,05; p = 0,007), bei Nachkommen rauchexponierter Väter deutete sich ein höheres Gewicht an (Koeffizient 0,11; -0,01 bis 0,23; p = 0,062). Die Auswertung umfasste 72 Jungtiere (30 von Eltern ohne Exposition, 22 von Tieren, bei denen nur die Mutter, und 30, bei denen nur der Vater rauchexponiert war), die über 21 Tage täglich gewogen wurden (lineares gemischtes Modell; drei unabhängige Experimente). Leberexpressionsprofile von Il6, Adipoq, Lepr, Insr und Pparg unterschieden sich am 21. Lebenstag nicht [s87]. *Einordnung:* Die Autoren nennen die Arbeit selbst vorläufig; die Rauchperiode lag nach der Pubertät, die Paarung in rauchfreier Phase. Mit 4 bis 5 Spermien-Spendern je Gruppe ist die miRNA-Analyse klein; der Väter-Effekt auf das Körpergewicht ist nicht signifikant (p = 0,062). Die Studie belegt, dass die Keimbahn-miRNA durch Rauch verändert werden kann, ohne Spermienzahl oder Morphologie zu stören. Dies steht für sich genommen im Einklang mit dem menschlichen Befund, dass väterliches Rauchen nach Adjustierung für das mütterliche Cotinin keinen unabhängigen Zusammenhang mit Samenparametern des Sohnes zeigt (siehe Kapitel zu väterlicher Präkonzeptionsexposition), kann aber weder bestätigen noch widerlegen, ob die Veränderungen weitergegeben werden. **Dai und Mitarbeiter 2017: väterliches Nikotin und Verhalten der F1-Mäuse [s125].** *Paternal nicotine exposure defines different behavior in subsequent generation via hyper-methylation of mmu-miR-15b* (Scientific Reports). *Design:* 40 sechs Wochen alte männliche C57BL/6J-Mäuse wurden zufällig auf Kontroll- und Nikotingruppe (je 20) verteilt; die Nikotingruppe erhielt fünf Wochen lang insgesamt 0,2 mg/100 g Nikotin-Freebase intraperitoneal (viermal täglich 0,05 mg/100 g), um Plasmaspiegel starker Raucher (20 Zigaretten oder mehr pro Tag) nachzubilden, und wurde mit unbehandelten Weibchen verpaart; die Väter wurden danach von den Muttertieren getrennt. Zusätzlich gab es eine Gruppe mit Tabakrauchexposition (zweimal täglich je eine Stunde). Je 40 F1-Tiere wurden in Verhaltenstests untersucht. *Ergebnisse:* Behandelte Väter (F0) zeigten eine längere Immobilitätszeit im Forced-Swim-Test (P = 0,003) und eine verminderte Zuckerwasserpräferenz (P = 0,030), also einen depressionsähnlichen Phänotyp. Bei ihren F1-Nachkommen fanden sich dagegen weniger depressionsartiges Verhalten und mehr Hyperaktivität. Nikotin senkte die Expression von mmu-miR-15b durch Hypermethylierung der CpG-Insel-Randregion sowohl in den Spermien der F0-Mäuse als auch im Gehirn der F1-Mäuse; Wnt4, Zielgen von miR-15b, war im Thalamus der F1-Tiere erhöht, mit stärkerer GSK-3-Phosphorylierung. Eine virale Beeinflussung von miR-15b im Thalamus konnte den F1-Phänotyp abschwächen. In der F2-Generation fand sich kein Unterschied in Verhalten, Wnt4/Dvl2-Proteinen, miR-15b-Expression oder Methylierung [s125]. *Einordnung:* Die Studie misst kein Samenmerkmal. Sie ist als Mechanismusbeleg für väterliche Weitergabe über Spermienmethylierung relevant (F0 zu F1), zeigt aber auch, dass der Effekt in der F2-Generation verschwand, also keine echte transgenerationale Vererbung im engeren Sinn belegt. Die Dosis (viermal täglich intraperitoneale Injektion) ist ein Bolusmodell und weicht vom Rauchen ab. **Liu und Mitarbeiter 2022: väterliche Mischexposition Nikotin, Ethanol und Koffein bei der Ratte, mit Metaanalyse [s78].** *Paternal Nicotine/Ethanol/Caffeine Mixed Exposure Induces Offspring Rat Dysplasia and Its Potential "GC-IGF1" Programming Mechanism* (International Journal of Molecular Sciences). Die Quelle ist als Tierversuch und Metaanalyse klassifiziert. *Metaanalyse:* Aus 764 Treffern (MEDLINE und EMBASE) wurden 11 Studien eingeschlossen, die den Zusammenhang zwischen väterlichem Nikotin-, Ethanol- oder Koffeinkonsum und ungünstigen Schwangerschaftsausgängen (Totgeburt, Spontanabort, Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht, intrauterine Wachstumsretardierung) prüften. Das gepoolte Odds Ratio betrug 1,15 (95-%-KI 1,06 bis 1,24; p ≤ 0,01; Random-Effects-Modell). Im Methodenteil des Artikels wird als Datum der Literatursuche 11. Dezember 2020, im Ergebnisteil 11. Juli 2021 genannt; eine interne Unstimmigkeit. *Tierexperiment:* Männliche Wistar-Ratten (sechs Wochen alt, 240 bis 270 g) erhielten acht Wochen lang täglich subkutan Nikotin (0,1 mg/kg), Ethanol (0,5 g/kg) und Koffein (7,5 mg/kg) in Kombination (PME-Gruppe) oder Kochsalz (Kontrollgruppe); laut Methodenteil n = 15 je Gruppe, laut Abstract wurden Feten von 12 Kontroll- und 10 PME-Würfen analysiert. Danach wurden sie mit normalen Weibchen verpaart (Verhältnis 1:2), und am Gestationstag 20 wurden Schwangerschaftsausgang und fetale Organe untersucht. *Befunde bei den Vätern:* Körpergewicht und Gewichtszunahme sanken; ACTH und Kortikosteron stiegen an; die Expression der Gene der Nebennieren-Steroidsynthese war erhöht. Hodenvolumen und -gewicht waren vermindert; histologisch fanden sich verbreiterte Interstitialräume, weniger Leydig-Zellen, ungeordnete Sertoli-Zellen und verkürzte Tubulusdurchmesser; Ki67 und PCNA waren vermindert; Serumtestosteron und die Testosteronsynthese-Gene StAR und 3β-HSD waren vermindert, der Glukokortikoidrezeptor (GR) erhöht. Spermien schwammen langsamer, kürzere Strecken und hatten eine geringere Beweglichkeit; mehr abnorme Spermien (kopflose und solche ohne Flagellum) traten auf; Spermienzahl und -beweglichkeit waren signifikant erniedrigt. In der Zellkultur hemmte Kortikosteron (300 bis 1200 nM) die Proliferation von Spermatogonien (GC-1). *Befunde bei Schwangerschaft und Feten:* Paarungserfolg, Schwangerschaftsrate, mittlere Gelbkörperzahl und Implantationsrate waren nicht verändert, die Lebendgeburtenrate war vermindert, Totgeburten und Resorptionen waren erhöht, Größe, Gewicht und Länge der Feten waren vermindert und die Rate intrauteriner Wachstumsretardierung war erhöht. Bei männlichen Feten waren ACTH, Kortikosteron, IGF1, Glukose, LDL-Cholesterin und Testosteron erniedrigt und Triglyzeride erhöht; weibliche Feten zeigten andere Muster. Mehrere fetale Organe (Nebenniere, Leber, Ossifikation, Gonaden) waren in ihrer Funktion beeinträchtigt, während Hippocampus-Morphologie und -Genexpression unverändert blieben. Die Autoren sehen eine verminderte Aktivität der Glukokortikoid-IGF1-Achse als Hauptmechanismus der Entwicklungsstörung der Nachkommen und halten die väterliche chronische Stressantwort (HPA-Achse) für den Vermittler [s78]. *Stärken:* Das Modell bildet gängige väterliche Lebensgewohnheiten (Mischkonsum) nach und verknüpft Vaterbefunde mit Befunden der Feten über eine Korrelationsanalyse. *Schwächen:* Die Dosen sind niedrig, wurden aber subkutan verabreicht; die Kombination aus drei Stoffen lässt keine Aussage zu einzelnen Substanzen zu; die Nachkommen wurden nur als Feten (Gestationstag 20) untersucht, nicht als Erwachsene; fetale Organbefunde stammen aus gepoolten Seren je Wurf; die Metaanalyse fasst heterogene Ausgänge (Totgeburt bis Wachstumsretardierung) mit einem OR zusammen und betrifft nicht Samenqualität der Söhne. #### 5.2 Alkohol **Roach und Mitarbeiter 2023: väterlicher Alkohol und IVF-Erfolg bei der Maus [s65].** *Preconception paternal alcohol exposure decreases IVF embryo survival and pregnancy success rates in a mouse model* (Molecular Human Reproduction). Mit einem freiwilligen, "binge-ähnlichen" Mausmodell wurden geschlechtsreife C57BL/6J-Männchen sechs Wochen lang drei Behandlungen vor der Paarung ausgesetzt (0 % Ethanol als Kontrolle, 6 % oder 10 % Ethanol). Aus der Cauda epididymidis wurden Spermien isoliert und kryokonserviert und für die In-vitro-Fertilisation von Eizellen eingesetzt, anschließend wurden Embryonalentwicklung und Schwangerschaftserfolg untersucht. Väterlicher Alkohol verminderte das Überleben der IVF-Embryonen und die Schwangerschaftsrate dosisabhängig; in der 10-%-Gruppe sank die Schwangerschaftsrate auf die Hälfte der Kontrollen. Mechanistisch war die embryonale Genexpression gestört, darunter Fgf4 und Egfr (Regulatoren des Wachstums von Trophektoderm-Stammzellen und der Plazentamusterung), mit bleibenden Folgen für die histologische Organisation der Plazenta im späten Trächtigkeitsabschnitt; die Plazentaveränderungen gingen mit veränderter Regulation von Signalwegen für mitochondriale Funktion, oxidative Phosphorylierung und einiger geprägter Gene einher [s65]. *Einordnung:* Die Studie untersucht die Wirkung väterlichen Alkohols auf die Qualität der Spermien im Sinn der Befruchtungs- und Entwicklungsfähigkeit, nicht auf Spermienzahl oder -beweglichkeit der Söhne; Gruppengrößen stehen nicht im Abstract. IVF-Embryonen mit kryokonservierten Spermien sind ein künstliches System. Die abschließende Mahnung der Autoren, Aufklärung vor der Schwangerschaft müsse die Risiken des Alkoholkonsums beider Elternteile betonen, ist eine Interpretation, keine Messgröße. **He und Mitarbeiter 2025: väterlicher Alkohol und Gefäßfunktion der Nachkommen [s28].** *Paternal alcohol exposure affected offspring mesenteric artery via ROS-Cacna1c and DNA hypomethylation* (Journal of Hypertension). Nachkommen von Rattenvätern, die vor der Paarung Alkohol oder Wasser erhielten, wurden bis zum Alter von drei Monaten aufgezogen. Die Mesenterialarterien der Alkohol-Nachkommen zeigten eine nach links verschobene Spannungs-Dehnungs-Kurve, geringere inkrementelle Dehnbarkeit und eine geringere endothelabhängige Dilatation; Agonisten-induzierte Kontraktionen waren stärker, assoziiert mit höherer Expression von AT1R, Cacna1c und reaktiven Sauerstoffspezies; Calciumkanalströme waren höher, und die Antioxidanzien Tempol und Apocynin stellten die Ang-II-vermehrte Kontraktion wieder her. Der Cacna1c-Promotor war in den Mesenterialarterien der Nachkommen und in den väterlichen Spermien geringer methyliert; der Methylierungshemmer 5-Aza-2'-Desoxycytidin steigerte die Kontraktion in Kontrollarterien und die Cacna1c-Expression in A7r5-Zellen [s28]. *Einordnung:* Die Studie betrifft die Gefäßfunktion der Nachkommen, nicht die Spermienqualität; sie ist hier wegen des Befunds veränderter Spermienmethylierung nach väterlicher Alkoholexposition aufgenommen. Zahlen zu Gruppengrößen nennt der Abstract nicht. #### 5.3 Koffein **Cavalcante und Mitarbeiter 2014: mütterliches Koffein bei der Maus [s148].** *The testis of the mice C57/BL6 offspring in adulthood have alterations due to maternal caffeine consumption* (Acta Cirúrgica Brasileira). Zwanzig trächtige Mäuse wurden in eine Kontrollgruppe (Kochsalz) und eine Koffeingruppe (20 mg/kg Koffein täglich subkutan) geteilt. Die männlichen Nachkommen wurden bis zur 13. Lebenswoche beobachtet, die Hoden per Western Blot auf Proliferation (PCNA), Apoptose (Bax), Leptinrezeptor (Ob-R), Aromatase, FSH-, LH- und Androgenrezeptor (FSHR, LHR, AR), StAR, VEGF und Östrogenrezeptoren untersucht und die Serumspiegel von Testosteron, Estradiol und Leptin gemessen. Bei den Koffein-Nachkommen waren Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme signifikant vermindert (p < 0,05). Vermindert waren PCNA (p = 0,01), FSHR (p = 0,02), StAR (p = 0,0007), VEGF (p = 0,009) und AR (p = 0,03); erhöht waren Bax (p = 0,01), Ob-R (p = 0,02), LHR (p = 0,04) und Aromatase (p = 0,03); die Östrogenrezeptoren Erα und Erβ blieben unverändert. Das Serumtestosteron war bei den Koffein-Nachkommen um 90 % niedriger als bei Kontrollen (p = 0,04) [s148]. *Einordnung:* Die Dosis wurde als subkutaner Bolus gegeben, was die Übertragung auf den Kaffeekonsum erschwert; Spermienparameter wurden laut Abstract nicht gemessen; die Gruppengröße der Nachkommen ist im Abstract nicht genannt. Der Abstract nennt als Ziel, die Wirkung mütterlichen Koffeinkonsums in der Schwangerschaft auf den Hoden erwachsener männlicher Mäuse-Nachkommen zu untersuchen. #### 5.4 Paracetamol und Ibuprofen Die Xenotransplantat- und Kulturexperimente zu Paracetamol und Ibuprofen sind in Abschnitt 4 beschrieben [s146, s160, s123, s168]. Hier folgen die Studien zu Nachkommen, die als erwachsene Tiere untersucht wurden. **Rossitto und Mitarbeiter 2019: Paracetamol plus Ibuprofen bei der Maus [s107].** *Intergenerational effects on mouse sperm quality after in utero exposure to acetaminophen and ibuprofen* (FASEB Journal). Mit therapeutischen Dosen der Kombination aus Paracetamol (APAP) und Ibuprofen während der Geschlechtsdetermination führte die Exposition in utero zu früher Differenzierung und verminderter Proliferation der männlichen embryonalen Keimzellen und zu früher Ablagerung von 5-Methylcytosin und extrazellulären Matrixproteinen in den Hoden bei 13,5 Tagen post coitum. In den postnatalen Hoden war die Sertoli-Zell-Reifung verzögert, das Leydig-Zell-Kompartiment hyperplastisch und der Pool der Spermatogonien A vermindert. Daraus folgten verminderte Testosteronproduktion und Defekte der Nebenhodenspermien-Parameter. Die Spermienzahl war bei in utero exponierten erwachsenen (F0) Männchen um 19 % vermindert, und bei deren Nachkommen (F1) war die Spermienbeweglichkeit um 40 % vermindert, wenn beide Eltern exponiert waren; dies führte zu Subfertilität bei den sechs Monate alten F1-Tieren. Die Autoren folgern, dass die Anwendung dieser Medikamente in der kritischen Phase der Geschlechtsdetermination die Keimbahnentwicklung beeinträchtigt und nachteilige Effekte hervorruft, die weitergegeben werden könnten [s107]. *Einordnung:* Die Quelle ist eine der wenigen, die direkt Spermienzahl und -beweglichkeit nach pränataler Analgetika-Exposition erfasst. *Schwächen:* Die Kombination zweier Wirkstoffe erlaubt keine Zuordnung zu Paracetamol oder Ibuprofen allein; Gruppengrößen und Dosis in mg/kg nennt der Abstract nicht; die Exposition fiel in das Fenster der Geschlechtsdetermination der Maus, das sich nicht ohne Weiteres auf die menschliche Schwangerschaftswoche übertragen lässt; die Übertragung auf F1 wurde nur beim Zusammentreffen elterlicher Exposition beobachtet. **Can maternal exposure to paracetamol impair reproductive parameters of male rat offspring? 2020 [s99].** *Reproductive Toxicology* (Autorenliste im abgerufenen Abstract nicht lesbar). Weibliche Wistar-Ratten erhielten täglich per Schlundsonde Wasser oder Paracetamol (350 mg/kg/Tag) während der Trächtigkeit (CTRG und PARG) oder während Trächtigkeit und Laktation (CTRGL und PARGL). Am Lebenstag 120 fanden sich signifikante Unterschiede in der Histomorphometrie (vergrößertes Volumen und Gesamtlänge der Samenkanälchen) und im Hodengewicht (Gruppe PARG) sowie im Kopulationsverhalten und im Testosteronspiegel (Gruppen PARG und PARGL). Die Autoren folgern, dass mütterliche Paracetamolexposition das Fortpflanzungssystem und das Sexualverhalten der erwachsenen männlichen Nachkommen beeinflusst, und vermuten eine gestörte sexuelle hypothalamische Differenzierung zu Beginn der Gehirnentwicklung [s99]. *Einordnung:* Die Dosis von 350 mg/kg liegt weit über therapeutischen Dosen beim Menschen; Gruppengrößen und die Richtung der Testosteronveränderung nennt der Abstract nicht; Spermienparameter wurden laut Abstract nicht berichtet. **Hay-Schmidt und Mitarbeiter 2017: Paracetamol, Anilin und das männliche Gehirn [s127].** *Prenatal exposure to paracetamol/acetaminophen and precursor aniline impairs masculinisation of male brain and behaviour* (Reproduction). In C57BL/6-Mäusen verminderte die intrauterine Exposition gegenüber Paracetamol die Neuronenzahl im sexuell dimorphen Kern der präoptischen Region (SDN-POA) im vorderen Hypothalamus männlicher erwachsener Nachkommen; das Umweltgift und Vorläufer Anilin führte zu einer ähnlichen Verminderung. Männliche in utero exponierte Tiere zeigten als Erwachsene verändertes Urinmarkierungsverhalten, weniger aggressives Revierverhalten gegenüber Eindringlingen und weniger Intromissionen und Ejakulationen bei der Paarung mit östrischen Weibchen. Die Autoren schließen, dass pränatale Paracetamolexposition das männliche Sexualverhalten im Erwachsenenalter durch Störung der neurobehavioralen Programmierung beeinträchtigen kann, und halten es für nötig, die weit verbreitete Exposition und Anwendung durch Schwangere zu begrenzen [s127]. *Einordnung:* Der Endpunkt ist das Gehirn und das Verhalten, nicht die Spermien; die Aussage der Autoren zur Anwendung bei Schwangeren ist deren Interpretation und kein Studienergebnis; Dosierung und Gruppengrößen nennt der Abstract nicht. *Menschliche Gegenstücke:* Die Kohortenstudien zu Analgetika (Kristensen 2011 mit zusätzlichem Rattenexperiment zum Anogenitalabstand [s174]; Fisher 2016 mit 0,27 SD kürzerem Anogenitalabstand bei Exposition in den Wochen 8 bis 14 [s134]; die Metaanalyse von Gurney 2017 zum Kryptorchismus mit gepooltem Odds Ratio 1,11 [s126]; Lind 2017 [s129]) werden in den Kapiteln zu Kohortenstudien und Metaanalysen behandelt. Hier sei nur festgehalten, dass der Tierversuch von Kristensen 2011 die Ratten-AGD-Verkürzung durch intrauterines Paracetamol und die Hemmung der Testosteronbildung im ex vivo kultivierten fetalen Rattenhoden berichtet [s174]. #### 5.5 Bisphenole und Parabene **Yang und Mitarbeiter 2016: Bisphenol A und Isobutylparaben bei der Ratte [s140].** *Reduction in semen quality after mixed exposure to bisphenol A and isobutylparaben in utero and during lactation periods* (Human and Experimental Toxicology). Weibliche Ratten erhielten fünf Wochen lang einmal täglich per Schlundsonde Maisöl, Bisphenol A (BPA; 0,05 mg/kg/Tag), Isobutylparaben (IBP; 2,5 mg/kg/Tag) oder die Mischung (BPA 0,05 plus IBP 2,5 mg/kg/Tag), vom Gestationstag 6 bis zum Laktationstag 21. Die männlichen Jungen wurden am Lebenstag 70 getötet und auf Entwicklungsmerkmale, Körper-, Hoden- und Nebenhodengewicht, Steroidhormone, Spermienzahl und -beweglichkeit im Nebenhoden und Histologie untersucht. Die BPA/IBP-Mischung verminderte Spermienzahl und -beweglichkeit signifikant; BPA oder IBP allein verminderten beide Parameter ebenfalls gegenüber der Kontrolle. Die Autoren schließen, dass eine Exposition gegenüber einer niedrig dosierten Mischung, die im frühen Leben keine auffällige physiologische Reaktion zeigte, die Samenqualität im Erwachsenenalter mindern kann [s140]. *Einordnung:* Die Dosis von 0,05 mg/kg/Tag BPA liegt in der Größenordnung der Dosis, die in der Habert-Übersicht [s149] für In-vivo-Befunde an Ratten (reduzierter Anogenitalabstand bei 50 µg/kg/Tag) genannt wird; frühere Studien fanden dort aber widersprüchliche Ergebnisse. Der Abstract nennt keine Gruppengrößen und keine Effektstärken in Prozent; die Exposition umfasste Schwangerschaft und Laktation, sodass beide Zeiträume nicht trennbar sind. Die Studie ist einer der wenigen Tierversuche mit direktem Endpunkt Spermienzahl und Beweglichkeit nach niedrigdosierter pränataler Exposition; sie wird durch die menschlichen Kohorten (Hart 2018 [s111]: positive Korrelation mit Konzentration und Beweglichkeit, r = 0,18; p = 0,04) nicht bestätigt. **Bisphenol AF, Abstract ohne Autorenangabe 2023 [s64].** *Prenatal exposure to bisphenol AF induced male offspring reproductive dysfunction by triggering testicular innate and adaptive immune responses* (Ecotoxicology and Environmental Safety; die Autorenliste fehlt im abgerufenen Abstract; nach dem chinesischen Recherchedokument stammt die Arbeit aus dem Xuzhou Medical University). Pränatale BPAF-Exposition mit 300 µg/kg Körpergewicht führte bei zehn Wochen alten männlichen Nachkommen zu 32 % geringerem Samenbläschengewicht, 12 % geringerem Anogenitalindex, geringerem Durchmesser der Samenkanälchen und geringerer Dicke des Keimepithels, mehr als zweifach erniedrigtem Testosteron sowie zu 41 % geringerer Spermienzahl und 19 % geringerer Vitalität der Spermien. Die RNA-Sequenzierung der Hoden ergab 334 differenziell exprimierte Gene, überwiegend immunologischer Prozesse (Abwehrreaktion, angeborene und adaptive Immunantwort, Antwort auf Interferon-beta und -gamma, Antigenpräsentation, T-Zell-Aktivierung). Der Mustererkennungsrezeptor Aim2 war im Hoden exponierter Männchen deutlich erhöht und löste eine angeborene antivirale Immunantwort mit mehr F4/80-positiven und CD11b-positiven Makrophagen aus; Aim2 aktivierte den NF-kappaB-Signalweg und die Transkription von IFN-beta und IFN-gamma, es folgten Zytokinproduktion und erhöhte MHC-II-Moleküle zur Aktivierung von CD4- und CD8-T-Zellen, also auch eine adaptive Immunantwort [s64]. *Einordnung:* Der Abstract nennt die Dosis, aber weder Applikationsweg noch Zeitraum noch Gruppengrößen; die Tierart (Maus) ergibt sich aus dem chinesischen Recherchedokument. Die Autoren sprechen von einem möglichen therapeutischen Ziel; das ist Interpretation. Unter den Studien mit im Abstract quantifizierter Spermienzahl zeigt diese die größte Abnahme (41 %). #### 5.6 Diethylstilbestrol und Östrogene **Rogers und Mitarbeiter 2023: transgenerationale DES-Wirkung bei der Maus [s66].** *Prenatal exposure to diethylstilbestrol has long-lasting, transgenerational impacts on fertility and reproductive development* (Toxicological Sciences). Die Studie untersucht ausschließlich weibliche Nachkommen; sie ist hier aufgeführt, weil sie das einzige Mehrgenerationen-Experiment zu DES im Material ist und die Wirkung bis in die ungeprägte dritte Generation verfolgt. *Design:* Weibliche C57BL/6-Mäuse (8 Wochen alt; 10 bis 15 Muttertiere je Behandlungsgruppe; F0) wurden nach Nachweis des Vaginalpfropfs (Tag 0) an jedem zweiten Tag der Trächtigkeit von Tag 9 bis 17 behandelt. Vier Gruppen: Vehikel, 1 µg/kg (als 2000 ng/l im Trinkwasser, umgerechnet 1 µg/kg alle zwei Tage), 50 µg/kg oder 100 µg/kg DES subkutan (Letztere als Dosen, die die Bandbreite menschlicher DES-Expositionen 1940 bis 1970 abdecken sollen). Die F1- bis F3-Generation (für den Pubertätsbeginn bis F4) wurde auf Fruchtbarkeit, Eizellzahl nach Superovulation, Wurfgröße, Pubertätsbeginn (Vaginalöffnung), Körpergewicht und Anogenitalabstand untersucht. *Ergebnisse:* Mating-, Schwangerschafts-, Fertilitäts- und Gestationsindex betrugen in der Kontrollgruppe 100 %. Die Verminderungen der Fertilitätsmaße über Generationen und Dosen hinweg waren nicht statistisch signifikant: Schwangerschaftsrate und Fertilitätsindex sanken bei 100 µg/kg in F1 und F2 (Schwangerschaftsrate 75 % und 91 %; Fertilitätsindex 80 % und 91 %), bei 50 µg/kg bis in die F3 (Schwangerschaftsrate 92 %, 85 % und 83 %; Fertilitätsindex 92 %, 85 % und 91 %). Signifikant war: weniger Eizellen bei F1-Weibchen mit 100 µg/kg (p = 0,0054); kleinere Wurfgröße in F1 bei 50 und 100 µg/kg (p = 0,0014 und 0,0004), in F2 wieder normal; früherer Beginn der Pubertät (Vaginalöffnung) in allen F1-Gruppen (p = 0,015; 0,001; 0,029 für 1, 50 und 100 µg/kg), in F2 bei 50 µg/kg (p = 0,0002), in F3 nicht, in F4 wieder bei 50 µg/kg (p = 0,015); verkürzter standardisierter Anogenitalabstand in F1 bei 100 µg/kg (p = 0,005), in F2 bei 1 und 100 µg/kg (p = 0,046 und 0,0005) und in F3 bei allen drei Dosen (p = 0,0001; < 0,0001; < 0,0001). Das Körpergewicht blieb unverändert. Die Dosis-Wirkungs-Beziehung war nicht linear; die niedrigste Dosis (1 µg/kg) hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit, wohl aber auf Pubertät und Anogenitalabstand in späteren Generationen [s66]. *Stärken:* vier Generationen, drei Dosen, standardisierte Fertilitätsmaße. *Schwächen:* nur weibliche Nachkommen; die Fertilitätstests wurden nur zu einem Zeitpunkt (zwei Wochen Paarung) durchgeführt; die Fertilitätsunterschiede sind nicht signifikant (die Autoren sprechen selbst von "subtilen" Veränderungen); keine Samenanalyse oder männliche Endpunkte, daher kann die Studie für die männliche Linie nichts belegen. Die höhere Dosis erholte sich in F3, die mittlere nicht. **Kaushik und Mitarbeiter 2020: neonatale Östrogene und Hodenstammzellen bei der Maus [s97].** *Altered biology of testicular VSELs and SSCs by neonatal endocrine disruption results in defective spermatogenesis, reduced fertility and tumor initiation in adult mice* (Stem Cell Reviews and Reports). Neugeborene Mäuse erhielten Estradiol (20 µg an den Tagen 5 bis 7) oder DES (2 µg an den Tagen 1 bis 5); untersucht wurden sehr kleine embryonalähnliche Stammzellen (VSELs), Spermatogonien-Stammzellen (SSCs) und Spermatogonien im Erwachsenenalter (Tag 100). Die Behandlung beeinträchtigte die Spermatogenese: Tubuli im Stadium VIII und die Spermienzahl waren vermindert, ebenso meiotische (4n-)Zellen und Marker (Prohibitin, Scp3, Protamin). Durchflusszytometrie und qRT-PCR zeigten ein Mehrfaches an VSEL-, SSC- und frühen Keimzell-Transkripten, aber der Übergang von c-Kit-negativen zu c-Kit-positiven Spermatogonien war blockiert. Apoptose-Transkripte (Bcl2, Bax) blieben unverändert, der Tumorsuppressor p53 und der epigenetische Regulator NP95 waren deutlich gestört. Bei 9 von 10 DES-exponierten Mäusen fanden sich tumorartige Veränderungen. Die Autoren deuten dies als Verschiebung zu übermäßiger Selbsterneuerung der VSELs (mit Hodenkrebs nach DES) und blockierte Differenzierung (weniger c-Kit-positive Zellen, Meiose, Spermienzahl, Fertilität) [s97]. *Einordnung:* Die Gabe erfolgte in der Neugeborenenperiode der Maus, nicht in der Trächtigkeit. Die Dosierung in Mikrogramm je Tier (nicht je kg) und die kleine Gruppe (10 DES-Tiere für die Tumorbeobachtung) begrenzen die Übertragbarkeit. Der Befund einer Spermienzahlminderung nach neonataler DES-Gabe ist der einzige direkte Tiernachweis im Material zu DES und Spermienzahl. #### 5.7 Mütterliche Ernährung und Übergewicht **Meneghini und Mitarbeiter 2022: Cafeteria-Diät bei der Ratte [s79].** *Diet-induced maternal obesity and overnutrition cause a decrease in the sperm quality of the offspring* (Journal of Nutritional Biochemistry; in der Gesamtstudie als Beobachtungsstudie geführt, tatsächlich ein Tierexperiment). Weibliche Ratten erhielten vom 22. Lebenstag bis zum Absetzen ihrer Jungen entweder Standardfutter oder eine Cafeteria-Diät; die männlichen Nachkommen (OSD und OCD) wurden mit 60 Tagen untersucht. Die OCD-Gruppe war schwerer als die OSD-Gruppe und hatte niedrigere Hoden- und Nebenhodenindizes. Die Fähigkeit des Spermien-Flagellums, in hypoosmotischer Lösung zu reagieren, war vermindert, die mitochondriale Spermienfunktion mangelhaft, der Anteil von Spermien ohne Akrosom unter Kapazitationsmedium niedriger, und es gab mehr abnorme Metaphasen. In Hodenschnitten fanden sich mehr TUNEL-positive Zellen, in den Spermien mehr reaktive Sauerstoffspezies; dagegen waren die Proteinspiegel von Cytochrom c und Caspase-3 im Hodengewebe der OCD-Gruppe niedriger. Die Autoren schließen, dass mütterliche Adipositas und Überernährung die Nachkommen auf schlechte Spermienqualität und -funktion programmieren, was Subfertilität bedeuten könnte [s79]. *Einordnung:* Gruppengrößen nennt der Abstract nicht. Die Exposition (Cafeteria-Diät) ist eine Überernährung, die nicht von Adipositas der Mutter allein zu trennen ist; die Jungen wurden selbst schwerer, sodass eigene Adipositas der Nachkommen als Mediator möglich ist, wie auch die humane FEPOS-Studie ein Teil der Wirkung über Gewicht der Söhne vermittelt sah. Widersprüchlich sind die niedrigeren Cytochrom-c- und Caspase-3-Spiegel bei vermehrter TUNEL-Positivität. **Youngson und Mitarbeiter 2019: mütterliche Adipositas, Adipositas der Nachkommen und NMN bei der Maus [s108].** *Impacts of obesity, maternal obesity and nicotinamide mononucleotide supplementation on sperm quality in mice* (Reproduction). *Design (Kohorte Mütterliche Adipositas):* Weibliche C57BL/6-Mäuse erhielten ab der vierten Lebenswoche Kontrollfutter oder fettreiche Diät (HFD; 23,5 % Fett), bis sie 18 % schwerer waren (17 Kontrollmütter 17,4 ± 1,0 g; 14 HFD-Mütter 20,7 ± 1,3 g; P = 7 x 10^-9) und mit normalgefütterten Männchen verpaart wurden (begonnen wurde mit 48 chow- und 80 HFD-Weibchen, wegen erwartet niedriger Schwangerschaftsraten und Kannibalismus). Die männlichen Nachkommen wurden am Lebenstag 28 abgesetzt und auf Kontroll- oder fettreiche Diät verteilt (10 bis 12 Tiere je Gruppe aus mindestens sechs Müttern); eine Teilgruppe erhielt von der 31. bis 34. Lebenswoche täglich intraperitoneal 500 mg/kg Nicotinamid-Mononukleotid (NMN, ein NAD+-Booster) oder Vehikel; Tötung mit 34 Wochen. In einer zweiten Kohorte erhielten erwachsene Männchen 24 Wochen lang 400 mg/kg NMN über das Trinkwasser. *Ergebnisse:* Mütterliche Diät und fettreiche Diät nach dem Absetzen erhöhten das Körpergewicht der Nachkommen und das Hodengewicht. Die HFD nach dem Absetzen verminderte Spermienzahl, Beweglichkeit und mitochondriale Kopienzahl. Die mütterliche Adipositas erhöhte die Spermien-DNA-Fragmentierung und den Anteil von Spermien mit aberrantem Chromatin (CMA3-Färbung; der Anteil gefärbter Spermien war in allen Gruppen niedrig). Eine Verstärkung durch Kombination beider Faktoren zeigte sich nicht, was getrennte Mechanismen nahelegt. NMN senkte unerwartet Spermienzahl und Vitalität und erhöhte den oxidativen DNA-Schaden (8-OHdG) in allen Gruppen, verbunden mit erhöhtem NAD+ im Hoden; bei der oralen Gabe von 400 mg/kg zeigte sich dagegen kein Effekt auf Zahl, Beweglichkeit, Vitalität, oxidativen Stress oder NAD+ im Hoden, was auf Dosis- oder Applikationsabhängigkeit hindeutet [s108]. *Stärken:* faktorielles Design (mütterliche Diät, Diät nach dem Absetzen, NMN), mehrere Spermienparameter, Litter-Kontrolle durch Verteilung der Geschwister. *Schwächen:* Gruppengrößen von 10 bis 12; viele Effekte sind nur durch die Dreiweg-Varianzanalyse benannt; die Effekte der mütterlichen Diät betreffen vor allem DNA-Integrität, nicht Zahl oder Beweglichkeit. Im menschlichen FEPOS-Material (siehe Kohortenkapitel) fand sich bei mütterlichem BMI ebenfalls kein konsistenter Zusammenhang mit Samenmerkmalen [s43]; die Maus passt in der Zahl-Beobachtung dazu, in der DNA-Fragmentierung gibt es beim Menschen einen nicht signifikanten Trend (+22 %; KI -3 bis 52; Aarhus-Kohorte) [s167]. **Kalem und Mitarbeiter 2018: mütterliche Ernährung bei der Ratte [s112].** *Maternal nutrition and reproductive functions of female and male offspring* (Reproduction; Türkei). 24 jungfräuliche weibliche Wistar-Ratten (Muttertiere) erhielten zehn Wochen lang Standarddiät (SD) oder Cafeteria-Diät (CD) und wurden dann mit einem Wistar-Zuchtbock verpaart; jede Gruppe wurde in Schwangerschaft und Stillzeit erneut in CD und SD geteilt. Pro Gruppe wurden sechs weibliche und sechs männliche Jungtiere untersucht (nach drei Wochen Laktation acht Wochen Standarddiät; Tötung in der 11. Woche). Bei den weiblichen Nachkommen waren der primordiale Follikelpool, PTEN und die Rezeptivität des Endometriums vermindert; bei den männlichen waren die Hoden kleiner, die Testosteronproduktion verringert, AMH erhöht; Spermienzahl und -funktion waren nach den Autoren unverändert. Alle negativen Effekte waren in den Gruppen mit CD schon vor der Schwangerschaft deutlicher [s112]. *Einordnung:* sehr kleine Gruppen (je sechs Männchen), im Abstract ist die Aussage zur Spermienanalyse doppelt, aber konsistent ("nicht verändert"). Sie steht neben Meneghini [s79] (verminderte Spermienqualität bei Cafeteria-Diät) und zeigt, dass gleiche Diätmodelle nicht einheitlich zu Spermienbefunden führen. #### 5.8 Weitere Expositionen: Uran und Hochfrequenzstrahlung **Grison und Mitarbeiter 2022: mehrgenerationale Uranexposition bei der Ratte [s73].** *Multigenerational Exposure to Uranium Changes Sperm Metabolome in Rats* (International Journal of Molecular Sciences). Sprague-Dawley-Ratten über drei Generationen (F0, F1, F2; n = 20 je Gruppe): F0 war ab der Geburt bis zum Alter von neun Monaten gegenüber natürlichem Uran exponiert (überwiegend über die Laktation und kontaminiertes Trinkwasser, 40 mg/l, entsprechend etwa 1 mg Uran pro Ratte und Tag; mehr als das Dreifache der höchsten in finnischen Brunnen gefundenen Konzentration von 12,4 mg/l), F1 in utero und über die Laktation bis zum Absetzen, F2 nur über die elterlichen Keimzellen. Die Schwangerschaftsrate war in F1 in der Uran-Gruppe auf 30 % gegenüber 70 % in der Kontrollgruppe vermindert (p < 0,05); Wurfgröße und Geschlechterverhältnis unterschieden sich in keiner Generation. Der Nebenhoden war nur in F0 signifikant mit Uran belastet; in F1 und F2 war kein relevanter Urangehalt nachweisbar. Die Metabolomik an Nebenhodenspermien (8 bis 10 Tiere je Gruppe und Generation) zeigte signifikant verschiedene Profile je Generation (CV-ANOVA p = 2,19 x 10^-27) und diskriminante Profile zwischen exponiert und nicht exponiert in jeder Generation; in F0 trennten erst 10 ausgewählte Metaboliten die Gruppen (p = 0,048), in F1 13 Metaboliten (p = 0,0047), in F2 sieben (p = 0,0043). Keine Variable war allen drei Generationen gemeinsam; drei Metaboliten (Spermidin, trans-4-Hydroxy-L-Prolin, O-Acetylcarnitin) waren F0 und F1 gemeinsam, jeweils einer F0 und F2 (Taurocholsäure) sowie F1 und F2 (Arginin). Die Autoren folgern, dass die elterliche Exposition (präkonzeptionell und pränatal) Stoffwechselfolgen für die Spermatozoen der nächsten zwei Generationen haben kann [s73]. *Einordnung:* Das Experiment liefert keine Spermienzahl, -beweglichkeit oder -morphologie, sondern nur Metabolomik; die Variablenauswahl ist stark datengetrieben (Modelle gelten erst nach Auswahl weniger Variablen als validiert, mit Q2 von 37 bis 55 %), die Unterschiede sind nur durch statistische Mustererkennung belegt. Der einzige funktionelle Befund (Schwangerschaftsrate 30 gegenüber 70 %) betrifft F1 und nicht F2. Der Abstract empfiehlt die Methode zusätzlich zur Suche nach Biomarkern bei exponierten infertilen Männern. Uran ist keine Hauptexposition der Fragestellung dieser Gesamtstudie. **Odacı und Mitarbeiter 2016: 900-MHz-Feld bei der Ratte [s137].** *Effects of prenatal exposure to a 900 MHz electromagnetic field on 60-day-old rat testis and epididymal sperm quality* (Biotechnic and Histochemistry; Türkei). Trächtige Ratten wurden vom 13. bis 21. Trächtigkeitstag täglich eine Stunde einem elektromagnetischen Feld von 900 MHz ausgesetzt (Kontrollen ohne Behandlung). Am 60. Lebenstag wurden Hoden und Nebenhoden entnommen. In der exponierten Gruppe fanden sich ein höherer Apoptoseindex, mehr DNA-Oxidation, geringere Beweglichkeit und Vitalität der Spermien, histologisch unreife Keimzellen im Lumen der Samenkanälchen und veränderte Epithelstruktur sowie viele apoptotische Zellen im Epithel [s137]. *Einordnung:* Gruppengrößen und Effektstärken nennt der Abstract nicht; das Thema liegt außerhalb der Hauptexpositionen dieser Gesamtstudie und ist nur als Beispiel für die Breite pränataler Einflüsse im Tierversuch aufgeführt. ### 6. Querbewertung: Was die Experimente tragen und was nicht **Zur Plausibilität.** Die Tierversuche zeigen für fast jede der betrachteten Expositionen, dass eine Gabe während Schwangerschaft, Stillzeit oder Neugeborenenphase die Hodenentwicklung und die Spermienqualität erwachsener Nachkommen beeinflussen kann: Zigarettenrauch bei der Maus mit Keimzellverlust und verminderter Spermienzahl [s154], BPA und Parabene bei der Ratte mit verminderter Zahl und Beweglichkeit [s140], BPAF mit minus 41 % Spermienzahl [s64], Paracetamol plus Ibuprofen mit minus 19 % Spermienzahl in F0 und minus 40 % Beweglichkeit in F1 [s107], Koffein mit 90 % weniger Serumtestosteron [s148], Cafeteria-Diät mit schlechterer Spermienqualität [s79] sowie neonatales DES mit weniger Spermien und tumorartigen Veränderungen [s97]. Gegenbeispiele existieren: Die Cafeteria-Diät bei Kalem änderte die Spermienzahl nicht [s112], und die mütterliche Adipositas bei Youngson wirkte auf DNA-Integrität, nicht auf Zahl oder Beweglichkeit [s108]. **Zur Übertragbarkeit.** Drei Gründe begrenzen den Schluss auf den Menschen. *Erstens* Artunterschiede: In der Vergleichsstudie von Habert und Mitarbeitern [s149] war die Antwort fetaler Hoden bei Mensch und Nagern nur in einem Drittel der Analysen gleich; DES und MEHP wirken bei Nagern auf die Steroidogenese, im menschlichen fetalen Hodenexplantat nicht; die Schwelle für BPA liegt beim Menschen mindestens 100-fach niedriger. Umgekehrt war Paracetamol im menschlichen Xenotransplantat bei humanrelevanter Dosis wirksam [s146], im Rattenhoden aber erst bei einer deutlich höheren Dosis [s146]; beim menschlichen Hodenexplantat senkte Paracetamol INSL3 [s160], bei der Ratte nicht [s168]. *Zweitens* Dosis und Applikation: 350 mg/kg Paracetamol bei der Ratte [s99, s146], subkutane Koffein-Boli [s148], Nikotin als intraperitoneale Mehrfachinjektion [s125] oder im Trinkwasser [s26] entsprechen nicht der Zufuhr von Schwangeren. In mehreren Studien fehlen im Abstract die Dosen oder Gruppengrößen [s64, s99, s107, s127, s137]. *Drittens* Expositionsfenster: Viele Modelle umfassen Schwangerschaft und Stillzeit gemeinsam [s154, s140, s176], sodass der Anteil der pränatalen Phase nicht zu trennen ist; die Seveso-Studie [s176] fand den Effekt nur bei gestillten Söhnen. Der Befund, dass das Ibuprofen-Empfindlichkeitsfenster im menschlichen fetalen Hoden eng ist (Wochen 8 bis 9, nicht vor Woche 8 und nicht ab Woche 10 bis 12) [s123], lässt sich in Tierversuchen mit Dauerexposition nicht abbilden. **Zu Zeitdauer und Fallzahl.** Kulturen halten den fetalen Hoden nur wenige Tage am Leben, sodass Spermienzahl als Endpunkt nicht erreichbar ist [s149]. Die Tierstudien zu Spermienzahl haben Gruppengrößen von sechs bis 27 Tieren (Muttertiere oder Nachkommen) oder geben keine Gruppengröße an [s154, s108, s112, s140]; RNA-Sequenzierungen verwenden nur drei Tiere je Gruppe [s84]. **Zur Mehrgenerationen-Frage.** Transgenerationale Effekte im strengen Sinn (nachweisbar in einer Generation ohne eigene Exposition) zeigt im Material allein DES bei weiblichen Mäusen bis F3 beziehungsweise F4 [s66] und, nur metabolisch, Uran bei der Ratte [s73]; die väterliche Nikotinwirkung war in F2 verschwunden [s125]. Beim Menschen ergeben die DES-Daten zur dritten Generation Hinweise auf Genitalfehlbildungen, die auf Meldungen beruhen [s122, s181, s132], und keine Daten zu Samenqualität. **Zur Studienlage bei Mensch und Intervention.** Die Interventionsdaten sind dünn. Eine randomisierte Studie am Menschen (Ibuprofen [s114]) zeigt Hormonverschiebungen bei erwachsenen Männern; die randomisierte DES-Nachbeobachtung zeigt Genitalfehlbildungen ohne belegte Fertilitätsminderung [s210] bei gleichzeitig auffälligen Samenbefunden in einer älteren Auswertung [s214]; der Rauchstopp-Versuch zeigt Erholung der Samenparameter binnen sechs Monaten ohne Kontrollgruppe [s33]. Keine einzige Studie testet, ob eine Änderung der mütterlichen Exposition in der Schwangerschaft die Samenqualität des erwachsenen Sohnes verändert; das ist aus ethischen und praktischen Gründen auch nicht zu erwarten. ### 7. Überblick in Zahlen | Quelle | Design und Tier/Population | Exposition und Dosis | Zentrale Zahl | |---|---|---|---| | Gill 1979 [s214] | RCT-Nachbeobachtung, Männer (308/307) | DES in utero | Nebenhodenzysten/Hodenhypoplasie 31,5 % gegenüber 7,8 %; schwere Samenpathologie 18 % gegenüber 8 % | | Wilcox 1995 [s210] | RCT-Nachbeobachtung, 253/241 Männer | DES in utero | Genitalfehlbildungen dreifach häufiger; keine Fertilitätsminderung | | Kristensen 2018 [s114] | RCT, 14/17 Männer | Ibuprofen 2 x 600 mg/Tag | LH +23 % (14 d) und +33 % (44 d); Testosteron/LH -23 % (44 d) | | Ragheb 2025 [s33] | Vorher-Nachher, 60 Männer | Rauchstopp | Konzentration 14,77 auf 19,27 Mio./ml nach 6 Monaten | | Cui 2025 [s26] | Mensch (18/19/14) und Maus | Nikotin 200 µg/ml, 8 Wochen | Rückbildung nach 5 Wochen Pause; 393 hyper-/184 hypomethylierte Regionen | | Mocarelli 2011 [s176] | Exponiertengruppe 39 gegenüber 58 | TCDD perinatal (19 ppt) | Konzentration 36,3 gegenüber 86,3 Mio./ml (gestillt) | | Sobinoff 2014 [s154] | Maus, 27 + 27 Mütter, ca. 108 Söhne | Zigarettenrauch | Spermienzahl vermindert (P < 0,01); Odf2 herunterreguliert | | Rossitto 2019 [s107] | Maus | Paracetamol plus Ibuprofen | Spermienzahl -19 % (F0), Beweglichkeit -40 % (F1) | | van den Driesche 2015 [s146] | Xenotransplantat, 14 Feten, 64 Mäuse | Paracetamol 20 mg/kg 3 x täglich, 7 d | Testosteron -45 %; Samenbläschen -18 % | | Ben Maamar 2017 [s123] | fetale Hoden, Kultur und Xenotransplantat | Ibuprofen 10^-7 bis 10^-4 M | Testosteron -55,3 % (72 h, 10^-4 M, Woche 8 bis 9,9) | | Yang 2016 [s140] | Ratte | BPA 0,05 plus IBP 2,5 mg/kg/Tag | Zahl und Beweglichkeit signifikant vermindert | | BPAF 2023 [s64] | Nachkommen, 10 Wochen | 300 µg/kg | Spermienzahl -41 %; Vitalität -19 %; Testosteron mehr als halbiert | | Cavalcante 2014 [s148] | Maus, 20 trächtige Tiere | Koffein 20 mg/kg s.c. | Serumtestosteron -90 % (p = 0,04) | | Rogers 2023 [s66] | Maus, 4 Generationen, Weibchen | DES 1, 50, 100 µg/kg | AGD verkürzt bis F3 (p bis < 0,0001) | | Grison 2022 [s73] | Ratte, 3 Generationen | Uran 40 mg/l | Schwangerschaftsrate F1 30 % gegenüber 70 % | | Liu 2022 [s78] | Ratte (Väter) plus Metaanalyse | Nikotin, Ethanol, Koffein | Metaanalyse OR 1,15 (1,06 bis 1,24) | ### 8. Grenzen dieses Kapitels Die Grundlage dieses Kapitels sind überwiegend Abstracts; für die in Abschnitt 1 bis 5 genannten Quellen mit freiem Volltext (Ragheb [s33], Cui [s26], Mocarelli [s176], Palmer [s183], Rogers [s66], Grison [s73], Liu [s78], Wang [s84], Hammer [s87], Youngson [s108], Dai [s125], Kristensen 2018 [s114], Ben Maamar [s123], van den Driesche [s146], Habert [s149], Jenkins [s128]) wurden zusätzlich Methoden- und Ergebnisteile aus Europe PMC gelesen. Für Gill [s214], Wilcox [s210], Whitehead [s213], Roach [s65], Kaushik [s97], Sobinoff [s154], Rossitto [s107], Hay-Schmidt [s127] und weitere stand nur der PubMed-Abstract zur Verfügung. Für die Cochrane-Übersicht [s202] und die Studie von Roach [s65] misslang der Volltextabruf; es wird nichts aus dem Volltext berichtet. Bei den Kommentaren [s48, s124] und dem Nachrichtenbericht [s170] fehlt der Abstract; eigene Zahlen werden daraus nicht übernommen. Die Inserm-Expertise [s172] wurde nur über die Pressemitteilung erfasst. Die EAU-Leitlinie [s31] wurde als Abstract gelesen; zwei Textstellen der Webfassung wurden über ein Zusammenfassungswerkzeug abgerufen und sind keine vollständige Auswertung. Mehrere Studien sind in der Gesamtstudie anders klassifiziert, als ihre Abstracts nahelegen (Übersichtsarbeit statt Experiment: [s114], [s123], [s149], [s160], [s168]; Beobachtungsstudie statt Tierversuch: [s79]; Übersichtsarbeit statt Nachbeobachtung: [s211]; Übersichtsarbeit statt Primärstudie: [s169]); sie wurden nach ihrem tatsächlichen Design behandelt. Dieses Kapitel gibt Befunde wieder und bewertet ihre Aussagekraft; es enthält keine Therapie-, Medikations- oder Verhaltensempfehlung. Für individuelle Fragen, etwa zu Medikamenten in der Schwangerschaft oder zu einem auffälligen Samenbefund, sind ärztliche Beratung und eine Untersuchung im Einzelfall der richtige Weg. ## Mechanismen und biologische Plausibilität Dieses Kapitel beantwortet eine andere Frage als die vorangehenden Epidemiologie-Kapitel. Dort geht es darum, ob Einflüsse im Mutterleib oder vor der Zeugung mit der Spermienqualität des erwachsenen Sohnes zusammenhängen. Hier geht es darum, auf welchen biologischen Wegen ein solcher Zusammenhang entstehen könnte, welche dieser Wege am Menschen oder an menschlichem Gewebe gezeigt sind, welche nur im Tiermodell vorliegen und welche reine Hypothese sind. Die Trennung ist wichtig, weil die Literatur beide Ebenen oft in einem Satz vermischt. Ein Befund wie „Paracetamol senkt im Xenograft menschlicher Fetalhoden das Testosteron" ist ein Mechanismusbefund. Ein Befund wie „Söhne von Müttern mit langer Paracetamol-Einnahme hatten tendenziell eine niedrigere Konzentration" ist ein epidemiologischer Befund. Dass beides zur selben Geschichte gehört, ist eine Deutung, kein Nachweis [s47, s146]. ### Wie die Belegstärke in diesem Kapitel eingestuft wird Für jeden Wirkweg werden drei Stufen unterschieden. Die Einstufung gilt jeweils für den einzelnen Teilschritt, nicht automatisch für die ganze Kette von der Exposition bis zur Spermienzahl des Erwachsenen. - **Belegt** heißt: Der Teilschritt wurde direkt am Menschen oder an menschlichem Gewebe beobachtet (Kohorte mit objektiver Messung, histologischer Befund, menschliche Fetalhoden in Kultur oder im Xenograft, Humanexperiment), oder er ist durch mehrere voneinander unabhängige Studien mit konsistenter Richtung gestützt. - **Plausibel** heißt: Der Teilschritt ist im Tier- oder Zellmodell gezeigt und es gibt passende, aber nicht kausal abgesicherte Humanbefunde, oder es gibt Humanbefunde, die zum Mechanismus passen, ohne dass der Mechanismus selbst gemessen wurde. - **Spekulativ** heißt: Der Teilschritt ist eine Hypothese der Autoren einer Studie oder einer Übersichtsarbeit, stützt sich nur auf Modelle mit nicht übertragbaren Dosen, oder die Humanbefunde sind widersprüchlich. Eine Vorbemerkung zur Strenge dieser Skala: Für keinen einzigen Weg ist beim Menschen lückenlos bewiesen, dass eine bestimmte Exposition im Mutterleib über einen bestimmten biologischen Schritt die Spermienzahl des erwachsenen Sohnes senkt. Das liegt an der Natur der Fragestellung. Zwischen Exposition und Messung liegen rund zwei Jahrzehnte, die Exposition der Mutter wird meist durch Selbstauskunft oder eine einzelne Blutprobe erfasst, und der Fetalhoden ist für Untersuchungen nicht zugänglich. Die Humanforschung behilft sich mit Stellvertretern (Anogenitalabstand, Kryptorchismus, Hormone im Nabelschnurblut) und mit Gewebemodellen. Die FEPOS-Kohorte (Fetal Programming of Semen Quality) wurde eigens für diese Frage aufgebaut: 1.058 junge Männer nahmen an der Untersuchung 2017 bis 2019 teil, bei einer Teilnahmequote von 19 Prozent (1.058 von 5.697 Eingeladenen) [s98, s03]. Ob die niedrige Teilnahme die Ergebnisse verzerrt, wurde in einer eigenen Analyse geprüft: Das Risiko einer Selektionsverzerrung wurde als begrenzt eingeschätzt, weil sich die Assoziation zwischen mütterlichem Rauchen im ersten Trimester und der Gesamtspermienzahl mit und ohne inverse Selektionsgewichtung kaum unterschied (minus 21 Prozent, 95-%-Konfidenzintervall minus 32 bis minus 9) [s59]. ### Die biologische Ausgangslage: Was im Fetalhoden festgelegt wird Die Mechanismenhypothesen setzen an wenigen gut beschriebenen Eigenschaften der Hodenentwicklung an. **Zwei Funktionen, beide im Fetalleben angelegt.** Der Hoden erfüllt zwei Aufgaben, die Bildung der männlichen Keimzellen und die Bildung von Steroidhormonen. Beide Funktionen werden im Fetalleben etabliert und sind für die spätere Fruchtbarkeit und für die Maskulinisierung der inneren und äußeren Geschlechtsorgane wesentlich. Diese Beschreibung stammt aus einer französischen Übersichtsarbeit, die auf Untersuchungen an menschlichen Fetalhoden in Organkultur beruht (Rouiller-Fabre und Mitarbeiter, Originaltitel „[Development and regulations of testicular functions in the human foetus]", französischsprachige Arbeit, deutsch etwa: Entwicklung und Regulation der Hodenfunktionen beim menschlichen Fetus) [s187]. **Das Konzept des testikulären Dysgenesie-Syndroms (TDS).** Skakkebaek, Rajpert-De Meyts und Main fassten 2001 schlechte Spermienqualität, Hodenkrebs, Hodenhochstand und Hypospadie als Symptome einer gemeinsamen Grundstörung auf, die aus einer Störung der embryonalen Programmierung und der Gonadenentwicklung im Fetalleben hervorgehe und durch ungünstige Umwelteinflüsse häufiger werden könne [s204]. Eine Übersichtsarbeit von 2016 hält als Schlussfolgerung fest, dass Umweltexpositionen des modernen Lebensstils und nicht die Genetik die wichtigsten Faktoren der beobachteten Trends seien, und dass solche Faktoren direkt oder über epigenetische Mechanismen wirken könnten; im zweiten Fall könnten die Folgen mehrere Generationen nach der Exposition spürbar sein [s139]. Die Übersicht von Juul und Mitarbeitern verweist auf histologische Hinweise: Viele infertile Männer zeigen Zeichen der testikulären Dysgenesie, darunter Tubuli nur mit Sertoli-Zellen, unreife undifferenzierte Sertoli-Zellen, Mikrolithen und Leydig-Zell-Knoten. Die Autoren halten fest, dass mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft einen stärkeren Effekt auf die Spermatogenese habe als das eigene Rauchen des Mannes, und dass Alkohol und Adipositas eine Rolle spielen könnten [s152]. Das ist ein Argument aus der Zusammenschau von Beobachtungen, kein Experiment. **Das Maskulinisierungsfenster.** Der Begriff „masculinization programming window" (MPW) bezeichnet die kurze Phase der Fetalentwicklung, in der Androgene aus dem Fetalhoden die männliche Entwicklung des Urogenitaltrakts programmieren. Sharpe beschreibt den Befund aus Rattenversuchen: Nur eine Exposition in einem eng umgrenzten Zeitfenster (Embryonaltage 15,5 bis 18,5) führte nach Gabe bestimmter Phthalate (DEHP oder DBP) zu vermehrten TDS-ähnlichen Störungen bei den männlichen Nachkommen; dieselbe Exposition unmittelbar nach dem Fenster (Embryonaltage 19,5 bis 21,5) senkte zwar ebenso die Androgenproduktion des Fetalhodens, reduzierte aber weder den Anogenitalabstand noch löste sie TDS-Störungen aus [s49]. Beim Menschen wird das Fenster nach dem verfügbaren Wissen in die Schwangerschaftswochen 8 bis 14 gelegt [s49, s83, s134]. Das ist eine Übertragung aus dem Tiermodell, gestützt durch Messungen am Menschen, aber keine direkt beobachtete menschliche Zeitleiste für jeden einzelnen Wirkstoff. **Der Anogenitalabstand als Messgröße.** Der Anogenitalabstand (AGD) ist bei normalen männlichen Ratten etwa doppelt so lang wie bei weiblichen, und dieser Unterschied ist allein auf die Androgenwirkung des Fetalhodens im Maskulinisierungsfenster zurückzuführen; beim Menschen ist ein ähnlicher Geschlechtsunterschied vorhanden. Deshalb gilt der AGD als nachträglicher, indirekter Marker der fetalen Androgenwirkung [s49, s83]. Dass ein kürzerer AGD bei Männern mit Hodenkrebs gefunden wurde, liefert einen Bezug zwischen Androgenwirkung im Fenster und späteren Erkrankungen; die Assoziationen von kleinerem Hoden und niedrigerer Spermienzahl mit kürzerem AGD im Erwachsenenalter sind nach Sharpe nicht so robust wie die für Kryptorchismus und Hypospadie [s49]. Die Autoren der Odense-Studie halten fest, dass ein kürzerer AGD bei erwachsenen Männern in Querschnittsstudien mit schlechterer Samenqualität und niedrigerem Testosteron einhergeht [s129]. Der AGD ist damit ein plausibles, aber unvollständiges Bindeglied zwischen Fetalzeit und erwachsenen Spermien. **Eine offene Kernfrage.** Wie eine Störung der Androgenwirkung im Fenster zu einer niedrigeren Spermienzahl im Erwachsenenalter führen soll, ist nicht geklärt. Keimzellen sind zu keinem Zeitpunkt direkte Androgenziele. Sertoli-Zellen, die die Keimzellentwicklung steuern und stützen, sind zwar ein wichtiges Androgenziel, exprimieren den Androgenrezeptor aber nicht in der Fetal- und frühen Neonatalzeit, in der die Testosteronspiegel im Hoden hoch sind. Der Rezeptor wird im Fetalhoden dagegen von peritubulären Myoid-Zellen und nicht-Leydig-interstitiellen Zellen exprimiert, die möglicherweise vermitteln; die beteiligten Wege sind unbekannt. Da die Sertoli-Zellzahl die Spermienproduktion des Erwachsenen bestimmt und diese Zellen in Fetal-, Neonatal- und Pubertätszeit proliferieren, ist auch unklar, warum eine fetale Störung nicht später durch vermehrte Zellteilung ausgeglichen würde. Ein Vorschlag, der sich auf Beobachtungsdaten stützt, lautet, dass fetale Ereignisse die Reifung eines Teils der Sertoli-Zellen in der Pubertät beeinträchtigen könnten [s49]. Das ist eine Hypothese und wird hier als spekulativ geführt. **Die Minipubertät als zweites Fenster.** Mocarelli und Mitarbeiter betonen ein weiteres sensibles Fenster. Bei gestillten Säuglingen steigen nach vier bis fünf Monaten die Dioxinkonzentrationen im Serum bis auf das Doppelte; in diesem Zeitraum liegt die Neugeborenen-Minipubertät mit einem Anstieg von FSH und Inhibin B, der eine starke Proliferation der Sertoli-Zellen anzeigt und auslöst. Die Zahl der Sertoli-Zellen bestimme, wie viele Keimzellen sich zu Spermien entwickeln könnten, und in diesem Zeitraum verdoppelten die menschlichen Hoden annähernd ihr Volumen, zum großen Teil durch Sertoli-Zell-Proliferation [s176]. Das bedeutet für die Mechanismen: Das Fenster der Prägung umfasst neben dem Fetalleben auch die ersten Lebensmonate, in denen die Mutter über die Muttermilch Stoffe weitergeben kann. ### Weg 1: Hemmung der fetalen Androgenbildung und Androgenwirkung (antiandrogene Wege) Der am häufigsten diskutierte Mechanismus lautet: Ein Stoff senkt im Maskulinisierungsfenster die Testosteron- oder INSL3-Bildung der fetalen Leydig-Zellen, der Fetus wird unzureichend maskulinisiert, und diese Störung wirkt in den Hodenparametern des Erwachsenen nach. Der Weg wurde vor allem für leichte Analgetika, Phthalate und Bisphenole untersucht. Die Belegstärke unterscheidet sich je Stoff erheblich. #### Paracetamol: starke Modellbefunde, schwache Humanketten **Xenograft menschlicher Fetalhoden (van den Driesche und Mitarbeiter, 2015) [s146].** Die Arbeitsgruppe nutzte ein validiertes Xenograft-Modell: Menschliche Fetalhoden wurden in kastrierte Wirtsmäuse transplantiert und klinisch relevanten Dosen und Schemata von Paracetamol ausgesetzt. Eine siebentägige Gabe einer therapeutischen Dosis senkte das Plasma-Testosteron der Wirtsmäuse um 45 Prozent (P = 0,025) und das Gewicht der Samenbläschen, ein Biomarker der Androgenexposition, um 18 Prozent (P = 0,005). Eine Gabe über nur einen Tag veränderte keinen der beiden Parameter. Die Paracetamol-Plasmakonzentrationen der Wirtsmäuse eine Stunde nach der letzten Dosis lagen deutlich unter denen, die beim Menschen nach einer therapeutischen Oraldosis berichtet werden. In anschließenden Versuchen mit intrauteriner Exposition von Ratten ergab sich, dass die Testosteronsenkung wahrscheinlich auf einer verminderten Expression der Steroidogenese-Schlüsselenzyme Cyp11a1 und Cyp17a1 beruht. Die Autoren schließen, dass eine protrahierte Anwendung (eine Woche) die fetale Testosteronbildung unterdrücken könnte, und verlangen Studien zu Dosis-Wirkung und Behandlungsdauer. Stärken: menschliches Gewebe, klinisch angelehntes Dosierschema, Biomarker der Androgenwirkung. Schwächen: Es ist ein Maus-Wirtsmodell mit transplantiertem Gewebe, nicht der Fetus im Mutterleib; die Zahl der Hoden geht aus dem Abstract nicht hervor; die Übertragung auf die tatsächliche Einnahme in der Schwangerschaft bleibt eine Annahme [s146]. **Organkultur menschlicher Fetalhoden (Mazaud-Guittot und Mitarbeiter, 2013) [s160].** Menschliche Fetalhoden aus Schwangerschaftsabbrüchen (7 bis 12 Wochen) wurden in Konzentrationen von 10 hoch minus 4 bis 10 hoch minus 7 mol pro Liter Paracetamol, dessen Metabolit AM404, Aspirin, Indometacin oder Ketoconazol ausgesetzt. Indometacin und Aspirin steigerten die Testosteronbildung, besonders in jüngeren Hoden (8 bis 9 Wochen gegenüber 10 bis 12 Wochen). Paracetamol, AM404 und Ketoconazol senkten die Spiegel des Leydig-Zell-Hormons INSL3. Die Prostaglandin-E2-Spiegel (PGE2) wurden durch Paracetamol und Aspirin in den Hoden der Wochen 7 bis 12 gehemmt, durch Indometacin nur in Hoden der Wochen 7 bis 9,86. Die Autoren schlagen vor, dass die Hemmung von INSL3 der Mechanismus sein könnte, über den Analgetika das Kryptorchismus-Risiko erhöhen, und sie beschreiben leichte kritische Altersfenster der Empfindlichkeit. Bemerkenswert ist, dass in dieser Kultur nicht Paracetamol, sondern Aspirin und Indometacin die Testosteronbildung veränderten, und zwar im Sinne einer Steigerung. Der Befund stützt damit eher den INSL3-Weg als die schlichte Aussage „Paracetamol senkt Testosteron" [s160]. **Fetalhoden der Ratte in Organkultur (Kristensen und Mitarbeiter, 2012) [s168].** An Rattenhoden vom Gestationstag 14,5, die drei Tage ex vivo kultiviert wurden, hemmte Paracetamol in Konzentrationen von 0,1 bis 100 Mikromol pro Liter die Testosteronbildung; ähnliche Befunde ergaben sich für Aspirin (1 bis 100 Mikromol pro Liter) und Indometacin (10 Mikromol pro Liter). Die Bildung des anderen Leydig-Zell-Hormons Insl3 wurde durch Paracetamol nicht gestört. Grobe Anatomie, Leydig-Zell-Zahl und Gonozyten-Apoptoserate blieben unverändert, die Gonozyten-Überlebensrate wurde also nicht beeinflusst. Die Messung von Prostaglandin D2 (PGD2) zeigte, dass die Effekte von Paracetamol und Aspirin auf PGD2 und Testosteron nicht verknüpft waren, die von Indometacin dagegen korreliert. Die Autoren folgern, dass der Wirkmechanismus wahrscheinlich von der Prostaglandinsynthese-Hemmung entkoppelt ist [s168]. Das ist für die Gesamteinordnung wichtig. Die Hypothese, antiandrogene Substanzen und leichte Analgetika teilten die Prostaglandinsynthese-Hemmung als gemeinsamen Mechanismus [s174], ist im Rattenversuch für Paracetamol und Aspirin nicht gestützt worden. Zugleich fand die Rattenstudie keine Hemmung von Insl3 durch Paracetamol, während die menschliche Organkultur sie fand [s160, s168]. Das ist ein Beispiel für die von Habert und Mitarbeitern beschriebenen Artunterschiede (siehe unten). **Kohorten zu Kryptorchismus und AGD.** In einer prospektiven Geburtskohorte mit 2.297 dänischen und finnischen Schwangeren (491 der dänischen Mütter wurden telefonisch befragt) war die Einnahme leichter Analgetika dosisabhängig mit angeborenem Kryptorchismus assoziiert, besonders bei Anwendung im zweiten Trimester und bei gleichzeitiger Anwendung verschiedener Analgetika; in der finnischen Kohorte fand sich die Assoziation nicht. Bei Ratten verkürzte intrauterines Paracetamol den AGD, und leichte Analgetika senkten die Testosteronbildung in fetalen Rattenhoden (Gestationstag 14,5) ex vivo [s174]. In der Odense-Kohorte (1.027 Mutter-Kind-Paare; 40 Prozent berichteten bis Schwangerschaftswoche 28 die Einnahme von Paracetamol und/oder NSAR) war die Analgetika-Exposition mit kürzerem AGD bei Jungen verbunden, statistisch signifikant nur für NSAR. Bei 20 Jungen mit gleichzeitiger Exposition gegenüber Paracetamol und NSAR betrug die Differenz minus 4,1 mm (95-%-KI minus 6,4 bis minus 1,7), die Penisbreite war nicht verändert. Nur 27 Jungen und 18 Mädchen waren NSAR-exponiert, die meisten zusätzlich gegenüber Paracetamol; Selbstauskunft bis zu zwei Monate nach der Einnahme und Confounding by indication sind möglich [s129]. In der Cambridge Baby Growth Study (676 männliche Säuglinge mit Medikamentenfragebogen; 225 von 681 männlichen Säuglingen, 33 Prozent, exponiert; 68 davon in den Wochen 8 bis 14) war nur die Exposition in den Wochen 8 bis 14 mit einem kürzeren AGD verbunden (um 0,27 Standardabweichungen, 95-%-KI 0,06 bis 0,48, P = 0,014), unabhängig von der Körpergröße; Penislänge und Hodendeszensus waren nicht verändert. AGD-Messungen lagen für 434 männliche Säuglinge vor. Die Autoren nennen als Grenzen Confounding durch andere Arzneimittel oder Umweltchemikalien, eine nicht repräsentative Kohorte (Ethnizität, Rauchprävalenz) und Erinnerungsfehler [s134]. In der Odense-Kohorte von 2025 (931 Jungen und 793 Mädchen mit 6.292 AGD-Messungen; mütterlicher Urin um die Schwangerschaftswoche 28 bei 281 Jungen und 233 Mädchen; 65 Prozent der Frauen gaben Paracetamol-Einnahme an, Paracetamol war in allen Urinproben nachweisbar, 6 Prozent lagen über 4.000 ng/ml als Hinweis auf kürzliche Einnahme) waren die Veränderungen bei Jungen gering und nicht signifikant (minus 1,71 Prozent bei kürzlicher Einnahme laut Urin; minus 1,71 und minus 1,79 Prozent bei Einnahme vor Woche 14 und in den Wochen 15 bis 29), während die selbstberichtete Einnahme zu irgendeinem Zeitpunkt bei Mädchen mit einem signifikant kürzeren AGD (minus 1,56 Prozent) einherging [s23]. Dieses Muster passt nicht zu einer rein antiandrogenen Erklärung, die vor allem Jungen betreffen sollte. Ob es auf Zufall, Restconfounding oder eine zusätzliche Wirkung bei Mädchen hindeutet, lassen die Abstracts offen. Der Schluss, die Hypothese sei damit widerlegt, ist ebenso wenig gerechtfertigt wie der, sie sei bestätigt. **Übersichten und Metaanalysen.** Die Mini-Übersicht von Tadokoro-Cuccaro und Mitarbeitern zählt drei epidemiologische Studien mit erhöhtem Kryptorchismus-Risiko und fünf ohne; keine fand eine Assoziation mit Hypospadie oder Penislänge; zwei von drei Studien fanden einen kürzeren AGD; als mögliche pharmakologische Mechanismen werden die verminderte Testosteron- oder INSL3-Bildung genannt. Als Komplikationen der Epidemiologie nennen sie die retrospektive Selbstauskunft, Selektion, Confounding by indication und demografische sowie genetische Unterschiede zwischen Populationen [s83]. Die Metaanalyse von Gurney und Mitarbeitern (10 Studien, 5 Fall-Kontroll-, 5 Kohortenstudien) fand eine schwache Assoziation zwischen Analgetika-Gebrauch und Kryptorchismus (gepoolte rohe OR 1,11; 95-%-KI 1,00 bis 1,23; Fall-Kontroll-Studien 1,23 mit 0,85 bis 1,78, Kohorten 1,09 mit 0,97 bis 1,22) [s126]. Die jüngste Metaanalyse (zehn Beobachtungsstudien, Suche aktualisiert am 20. September 2025) fand für Jungen keine signifikante Assoziation: adjustierte gepoolte OR 1,02 (0,78 bis 1,35; drei Studien, 155.852 Teilnehmer) für Kryptorchismus und 1,02 (0,89 bis 1,17; drei Studien, 159.572 Teilnehmer) für Hypospadie; auch für den AGD fand sich kein signifikanter Unterschied. Alle eingeschlossenen Studien hatten ein ernstes oder kritisches Verzerrungsrisiko durch begrenzte Kontrolle von Confounding, und die Sicherheit der Evidenz wird als niedrig bis sehr niedrig angegeben [s05]. Sharpe fasst zusammen, dass die Datenlage nur schwache, uneinheitliche Hinweise auf eine Assoziation zwischen Paracetamol und Kryptorchismus ergibt und wenig auf eine mit Hypospadie. Er stellt die Frage, ob die Einnahme in der Frühschwangerschaft überhaupt lange genug dauert, um die fetale Testosteronbildung so stark zu unterdrücken, dass klinische Endpunkte auftreten [s49]. **Was beim Erwachsenen gefunden wurde.** In FEPOS war die pränatale Paracetamol-Exposition (547 von 1.058, 48 Prozent) weder im dichotomen noch im trimesterspezifischen Modell mit einem Biomarker assoziiert. Bei Einnahme von mehr als neun Wochen zeigten sich Tendenzen zu niedrigerer Konzentration (minus 14 Prozent; 95-%-KI minus 31 bis 8), höherem Anteil nicht progressiver und unbeweglicher Spermien (8 Prozent; minus 4 bis 21) und höherem DNA-Fragmentationsindex (16 Prozent; minus 1 bis 36), alle mit Konfidenzintervallen, die Null einschließen [s47]. Die aktuelle Paracetamol-Anwendung junger Männer in derselben Kohorte (913 mit Daten, 28 Prozent Anwendung in sechs Monaten) war mit einer etwas höheren Gesamtzahl verbunden (adjustiertes Mittelwertverhältnis 1,13; 0,99 bis 1,30); bei Anwendung mindestens einmal pro Woche zeigten sich eher niedrigere Gesamtzahl und weniger normal geformte Spermien, mit breiten Intervallen [s81]. In einer Kohorte erwachsener Partner von Paaren mit Kinderwunsch (501 Männer, eine Spoturinprobe, zwei Samenproben im Abstand von etwa einem Monat) war ein höheres Urin-Paracetamol mit einer geringeren Schlagkreuzfrequenz der Spermien (minus 0,59 Hz je Standardabweichung) und mehr DNA-Fragmentation assoziiert, der Metabolit p-Aminophenol mit kleinerer Kopffläche der Spermien [s130]. Das sind Hinweise auf direkte Effekte beim Erwachsenen, nicht auf pränatale Programmierung. **Gehirn und Verhalten als Parallelweg.** Hay-Schmidt und Mitarbeiter fanden bei Mäusen, dass intrauterine Paracetamol-Exposition die Neuronenzahl im sexuell dimorphen Kern der präoptischen Region (SDN-POA) männlicher erwachsener Nachkommen senkte; ebenso das Paracetamol-Vorläufermolekül Anilin. Die exponierten Männchen zeigten verändertes Markierungs- und Territorialverhalten und weniger Intromissionen und Ejakulationen bei der Paarung [s127]. Bei Wistar-Ratten (350 mg pro kg und Tag per Schlundsonde in Trächtigkeit oder in Trächtigkeit und Laktation) fanden sich am postnatalen Tag 120 Unterschiede in der Histomorphometrie der Hodenkanälchen (vergrößertes Volumen und größere Gesamtlänge der Kanälchen) und im Hodengewicht, im Kopulationsverhalten und im Testosteron; die Autoren deuten dies als Hinweis auf eine gestörte sexuelle hypothalamische Differenzierung zu Beginn der Hirnentwicklung [s99]. Beide Studien betreffen Verhalten und Hirn. Ihr Bezug zur Spermienqualität ist indirekt, und die Dosis der Rattenstudie ist nicht auf die Humanexposition übertragbar. **Kombination mit Ibuprofen und Keimzell-Folgen im Mausmodell.** Rossitto und Mitarbeiter gaben trächtigen Mäusen die Kombination von Paracetamol und Ibuprofen in therapeutischen Dosen während der Phase der Geschlechtsdetermination. Folge war eine frühe Differenzierung und verminderte Proliferation der embryonalen männlichen Keimzellen sowie früh abgelagertes 5-Methylcytosin und extrazelluläre Matrix in den Hoden am Tag 13,5 nach der Paarung. Postnatal war die Sertoli-Zell-Reifung verzögert, das Leydig-Zell-Kompartiment hyperplastisch und der Pool der Spermatogonien A vermindert, mit verminderter Testosteronbildung und Defekten der Nebenhodenspermien. Die Spermienzahl war bei den intrauterin exponierten erwachsenen Tieren (F0) um 19 Prozent vermindert, und bei den Nachkommen (F1) war die Spermienbeweglichkeit um 40 Prozent vermindert, wenn beide Eltern exponiert waren; die Tiere waren mit sechs Monaten subfertil [s107]. Dieser Befund ist der klarste Tierbeleg dafür, dass eine Exposition im Fenster der Geschlechtsdetermination das spätere Spermienergebnis verändern kann. Er betrifft aber eine Kombination zweier Wirkstoffe, ein Mausmodell und einen sehr frühen Embryonalzeitpunkt, der nicht ohne Weiteres dem Zeitpunkt entspricht, zu dem Schwangere Analgetika einnehmen. #### Ibuprofen und andere NSAR Ben Maamar und Mitarbeiter setzten menschliche Fetalhoden (7 bis 17 Schwangerschaftswochen) in Organkultur und Xenograft Ibuprofen aus. In der Kultur von Hoden der Wochen 8 bis 9,9 senkte Ibuprofen Testosteron und INSL3 dosisabhängig, mit gleichzeitiger Abnahme der Expression der Steroidogenese-Enzyme CYP11A1, CYP17A1 und HSD17B3. Nach 72 Stunden betrug die Testosteronsenkung minus 32,3 Prozent bei 10 hoch minus 5 mol pro Liter und minus 35,6 Prozent bei 10 hoch minus 4 mol pro Liter; nach 24 Stunden waren es minus 12,8 und minus 24,6 Prozent. Bei Hoden jünger als acht Wochen, älter als 10 bis 12 Wochen und in Xenograft-Hoden des zweiten Trimesters (14 bis 17 Wochen; siebentägige Gabe von 10 mg pro kg dreimal täglich; Plasma-Ibuprofen im Mittel 2,78 ± 0,55 Mikrogramm pro ml) war das Testosteron nicht unterdrückt. Ex vivo senkte Ibuprofen außerdem die AMH-Bildung der Sertoli-Zellen sowie die mRNA von AMH, SOX9, DHH und COL2A1, die PGE2-Bildung (minus 51,4 Prozent bei 10 hoch minus 5 mol pro Liter in Hoden der Wochen 8 bis 9,9), nicht aber PGD2, und die Keimzell-Transkripte POU5F1, TFAP2C, LIN28A, ALPP und KIT. Zellzahlen und allgemeine Morphologie waren nicht verändert. Die Autoren schließen, dass bei menschenrelevanten Konzentrationen und innerhalb eines engen „frühen Fensters" im ersten Trimester Ibuprofen direkte endokrine Störungen und eine Veränderung der Keimzellbiologie im menschlichen Fetalhoden verursacht [s123]. Die Studie liefert damit nicht nur eine antiandrogene, sondern auch eine Sertoli- und Keimzellkomponente und ein enges Zeitfenster. Ob dieses Fenster in der Praxis getroffen wird, hängt von Zeitpunkt und Dauer der Einnahme ab, die in den Kohorten unscharf erfasst sind. Dass dieselbe Substanz beim erwachsenen Mann endokrine Wirkungen entfaltet, zeigt eine klinische Studie an jungen Männern: Ibuprofen führte zu einem „kompensierten Hypogonadismus" mit positiver Korrelation von LH und Ibuprofen-Plasmaspiegel und sinkendem Testosteron/LH-Verhältnis; in Hodenexplantaten Erwachsener wurden die endokrinen Funktionen von Leydig- und Sertoli-Zellen einschließlich der Testosteronbildung durch transkriptionelle Repression unterdrückt, ebenso in einer menschlichen steroidogenen Zelllinie [s114]. Das ist ein belegter Wirkmechanismus beim Erwachsenen, der den fetalen Befund plausibler macht, ihn aber nicht beweist. Eine Übersichtsarbeit zu Analgetika (Kristensen und Mitarbeiter, 2016) hält fest, dass Analgetika endokrin störende Eigenschaften haben können, die die Fortpflanzungsfunktion von der Fetalzeit bis ins Erwachsenenalter verändern können [s136]. Eine systematische Übersicht (Studien 2013 bis 2023, Datenbanken PubMed, SciELO und LILACS) kommt zu dem Schluss, dass In-vitro- und In-vivo-Studien Paracetamol und Ibuprofen mit endokrinen und seminalen Veränderungen verbinden, dass aber klinische Forschung zu Dosen und Zeitpunkten fehlt und dass die Wirkung von Aspirin unklar bleibt [s40]. **Einstufung Weg 1, Analgetika.** Belegt ist, dass Paracetamol im Xenograft die Testosteronbildung menschlichen Fetalhodens senkt und dass Ibuprofen in der Organkultur in einem engen Fenster (Wochen 8 bis 9,9) Testosteron, INSL3 und Sertoli-Marker senkt; der erste Befund gilt für ein therapeutisches Schema über sieben Tage, der zweite für Konzentrationen im Bereich der Plasmaspitzen. Plausibel ist der Zusammenhang zu Kryptorchismus und kürzerem AGD, aber die Humankohorten sind uneinheitlich und die Metaanalysen liegen nahe an der Null (OR 1,11 beziehungsweise 1,02). Spekulativ bleibt der Schritt zur erwachsenen Spermienqualität: In FEPOS sind alle Konfidenzintervalle mit Null vereinbar [s47]. Die Prostaglandin-Hemmung als einheitlicher Mechanismus ist durch die Ratten-Organkultur nicht gestützt [s168]. #### Phthalate: das „Phthalat-Rätsel" Bei Phthalaten liegt die ungewöhnlichste Diskrepanz zwischen Modell und Epidemiologie. Sharpe stellt dar: Mütterliche Phthalat-Expositionen, die in epidemiologischen Studien mit ungünstigen Fortpflanzungsmerkmalen assoziiert sind, liegen um mehrere tausend Mal niedriger als die zur Unterdrückung der fetalen Androgenbildung bei der Ratte nötigen, und in direkten Studien mit menschlichem Fetalhodengewebe fand sich bei hoher Phthalat-Exposition kein Effekt auf die Androgenbildung. Zwei weitere Befunde sprechen laut Sharpe gegen einen Effekt beim Menschen. Frauen, die durch ein Medikament gegen eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung (DBP in der magensaftresistenten Tablettenbeschichtung) 50-fach oder höher exponiert waren als in epidemiologischen Studien, brachten keine Söhne mit vermehrten angeborenen Fortpflanzungsanomalien zur Welt. Und trächtige Weißbüschelaffen (Marmosets) zeigten bei Phthalat-Dosen, die bei Ratten ausgeprägte Anomalien auslösen, keine solchen Defekte bei den männlichen Nachkommen [s49]. Das passt zu den französischen Fetalhoden-Kulturen: Mono(ethylhexyl)phthalat (MEHP), der aktive Metabolit des am weitesten verbreiteten Phthalats, störte in der menschlichen Organkultur die Steroidogenese nicht, hatte aber im Gegensatz zu den Daten der Ratte eine negative Wirkung auf die Zahl der männlichen Keimzellen [s187]. Habert und Mitarbeiter verglichen sieben Substanzen (MEHP, Cadmium, abgereichertes Uran, DES, BPA, Metformin und Retinsäure als Signalmolekül) im Fetalhodentest bei Ratte, Maus und Mensch. Die Reaktion war nur in einem Drittel der Analysen ähnlich; MEHP und DES wirkten in Nagern auf die Steroidogenese, nicht aber im menschlichen Fetalhoden; für BPA und Metformin waren die Effekte auf die Steroidogenese bei Mensch und Nagern ähnlich, aber mit unterschiedlichen Schwellenkonzentrationen [s149]. Auf der epidemiologischen Seite fand die Metaanalyse zu DEHP (fünf prospektive Kohorten) eine Abnahme des AGD von Jungen um 4,07 Prozent (95-%-KI minus 6,49 bis minus 1,66) je Anstieg der DEHP-Metaboliten um eine Zehnerpotenz, und 19 Tierstudien zeigten einen verkürzten AGD mit Dosis-Wirkungs-Gradient. Die Autoren stufen DEHP aufgrund des AGD als mutmaßliche Fortpflanzungsgefahr für den Menschen ein [s120]. Zu erwachsenen Söhnen gibt es zwei kleine Kohorten. In Malmö (112 Söhne) hatten Männer im höchsten Tertil eines DiNP-Metaboliten ein um 4,3 ml (95-%-KI 0,89 bis 7,6) kleineres Gesamt-Hodenvolumen, ein um 30 Prozent (3,6 bis 63) höheres FSH und ein um 0,87 ml (0,28 bis 1,5) kleineres Ejakulatvolumen; ein DEHP-Metabolit war mit 0,70 ml (0,090 bis 1,3) geringerem Ejakulatvolumen verbunden; zwei DiNP-Metaboliten waren linear mit LH assoziiert [s141]. In der Kopenhagener Mutter-Kind-Kohorte (100 junge Männer, 34 Phthalatmetaboliten im Serum der Mütter) war die höhere mütterliche Exposition am konsistentesten mit höherem LH bei unverändertem Testosteron und mit niedrigeren Verhältnissen von Gesamt- und freiem Testosteron zu LH verbunden (verdoppeltes mütterliches MiNP: minus 7,9 Prozent, 95-%-KI 1,6 bis 13,8, beim Verhältnis freies Testosteron zu LH). Es gab kein konsistentes Muster für die Samenqualität, und keine der Assoziationen blieb nach Multiplizitätsadjustierung signifikant; die Autoren nennen die Studie explorativ [s60]. Das Muster „LH hoch, Testosteron gleich" ist typisch für den Mechanismus der kompensierten Leydig-Zell-Funktion (siehe Weg 4). **Einstufung Weg 1, Phthalate.** Die antiandrogene Wirkung von DEHP und DBP auf den Fetalhoden ist im Rattenmodell belegt, beim Menschen aber am Fetalhodengewebe nicht nachvollzogen. Die epidemiologische AGD-Assoziation ist als Gruppenbefund konsistent, lässt sich aber mit dem Gewebebefund nicht erklären; Sharpe nennt diesen unaufgelösten Widerspruch ausdrücklich ein Rätsel und verweist auf die Ernährung als mögliche Störgröße. Der Schritt zur erwachsenen Spermienqualität ist spekulativ [s49, s60, s120, s141]. #### Bisphenole: niedrige Schwellen im menschlichen Fetalhodengewebe Im Fetalhoden-Kulturmodell (Fetal Testis Assay) senkten 10 Nanomol pro Liter BPA die basale Testosteronbildung menschlicher Fetalhoden-Explantate; die Empfindlichkeit von Ratten- und Mäusehoden war um mindestens das Hundertfache geringer. Die Zugabe von LH erhöhte die minimal wirksame BPA-Konzentration bei Maus und Mensch erheblich, nicht aber bei der Ratte. Auch 10 Nanomol pro Liter BPS oder BPF reichten aus, um die basale Testosteronsekretion menschlicher Fetalhoden zu senken, häufig mit nicht monotonen Dosis-Wirkungs-Kurven. Bei Mäusehoden betrugen die minimal wirksamen Konzentrationen 1.000 Nanomol pro Liter für BPA und BPF und 100 Nanomol pro Liter für BPS, und 10.000 Nanomol pro Liter aller drei reduzierten die Insl3-Expression [s142]. Für Bisphenole liegt also ein Befund vor, in dem der Mensch empfindlicher ist als die Nager, das Gegenteil des Phthalat-Befunds. Die Epidemiologie passt nur teilweise. In einer Shanghaier Kohorte (982 Schwangere, mütterlicher Urin in den Wochen 12 bis 16) hatten Jungen mit nachweisbarem BPA nach 12 Monaten einen um 2,87 mm (AGDap) und 4,12 mm (AGDas) kürzeren Anogenitalabstand, Mädchen keinen [s121]. In der Folgestudie derselben Kohorte (545 Mutter-Kind-Paare, Bisphenolanaloga im Urin der Spätschwangerschaft) waren BPA, BPF, BPS und BPAF bei Jungen im Alter von sechs Monaten mit tendenziell längerem und mit zwölf Monaten mit marginal kürzerem AGDap assoziiert, bei Mädchen mit längerem AGD im Alter von 48 Monaten; Mischungsmodelle (Bayesian Kernel Machine Regression) zeigten in beiden Geschlechtern signifikante Zusammenhänge, mit BPF und BPS als Hauptbeiträgen [s24]. Das wechselnde Vorzeichen zu verschiedenen Zeitpunkten und die Geschlechtsunterschiede passen zu den nicht monotonen Kurven der Kulturstudie, sind aber für sich keine Bestätigung. Bei erwachsenen Söhnen: In der Raine-Kohorte (705 Männer, davon 136 mit Sperma und mütterlichem Serum; BPA in 89 Prozent der mütterlichen Proben nachweisbar) waren Spermienkonzentration und Beweglichkeit nach Adjustierung positiv mit dem mütterlichen BPA korreliert (r = 0,18; P = 0,04 für beide), weitere Zusammenhänge wurden nicht beobachtet [s111]. Hart weist darauf hin, dass herkömmliche BPA-Messungen die Exposition unterschätzen könnten und dass die Affinität von BPA zum Östrogenrezeptor beta rund 10.000-fach geringer ist als die von Östradiol [s96]. In der Kopenhagener Kohorte (101 Männer) war hohes BPA mit höherem LH assoziiert (oberstes gegenüber unterstem Tertil: 33 Prozent; 95-%-KI 10 bis 62) und mit einem niedrigeren Testosteron/LH-Verhältnis (nur für BPA signifikant, p für Trend 0,01), aber ohne Zusammenhang mit AGD oder Samenqualität; die Autoren sprechen von „kompensierter verminderter Leydig-Zell-Funktion" [s76]. Im Rattenversuch senkte die Gabe von BPA (0,05 mg pro kg und Tag) und Isobutylparaben (2,5 mg pro kg und Tag) an trächtige Weibchen von Trächtigkeitstag 6 bis Laktationstag 21 bei den 70 Tage alten männlichen Nachkommen Spermienzahl und Beweglichkeit im Nebenhoden, die Mischung ebenso wie jede Einzelsubstanz; die Effekte waren in frühen Lebensphasen nicht erkennbar [s140]. Bisphenol AF (300 Mikrogramm pro kg Körpergewicht in der Trächtigkeit, Maus) senkte bei zehn Wochen alten männlichen Nachkommen das Samenbläschengewicht um 32 Prozent und den AGD-Index um 12 Prozent, das Testosteron um mehr als das Doppelte, die Spermienzahl um 41 Prozent und die Vitalität um 19 Prozent [s64]. **Einstufung Weg 1, Bisphenole.** Die Hemmung der Testosteronbildung durch BPA, BPS und BPF im menschlichen Fetalhodengewebe in vitro ist belegt. Die Humanepidemiologie ist inkonsistent (wechselnde AGD-Richtung, positive Spermienkorrelation in Raine, LH-Anstieg in Kopenhagen). Der Schritt zur Spermienqualität des Erwachsenen ist im Tiermodell (Ratte, Maus) plausibel und beim Menschen spekulativ. #### Mischexposition Kortenkamp und Mitarbeiter bewerteten das kombinierte Risiko nach dem Hazard-Index-Ansatz für 29 Chemikalien (Androgenrezeptor-Antagonisten, Störer der Prostaglandinsignale, Hemmer der Testosteronsynthese, Hemmer von Steroidogenese-Enzymen und Aktivatoren des Arylhydrocarbon-Rezeptors). Für neun gemeinsam im Biomonitoring gemessene Stoffe (Bisphenole A, F und S, die Phthalate DEHP, DnBP, BBzP und DiNP, n-Butylparaben und Paracetamol) überschritten hoch exponierte Personen den Indexwert 1 um mehr als das 100-Fache, der Median um das 17-Fache. Die übrigen 20 Stoffe bei medianer Hintergrundbelastung fügten einen Hazard Index von 1,39 hinzu. BPA trug am meisten bei, gefolgt von polychlorierten Dioxinen, Bisphenol S und F und DEHP, und Paracetamol war bei Anwenderinnen ein Treiber des Mischungsrisikos [s77]. Das ist eine Modellrechnung auf Basis von Referenzdosen, keine Beobachtung an Menschen mit gemessener Samenqualität. In FEPOS (841 Männer, Quantil-g-Berechnung) war ein Quartilsanstieg der gesamten Mischung aus PFAS, Phthalatmetaboliten und Triclosan im mütterlichen Blut mit 4,0 Mio. pro ml niedrigerer Konzentration (95-%-KI minus 9,1 bis 1,1), 16,1 Mio. niedrigerer Gesamtzahl (minus 33,8 bis 1,6), 0,5 ml kleinerem Hodenvolumen (minus 1,2 bis 0,3), 5 Prozent mehr nicht progressiven und unbeweglichen Spermien (Verhältnis 0,99 bis 1,11) und 7 Prozent höherem FSH (0,99 bis 1,16) verbunden, jeweils mit begrenzter Präzision. Die Assoziationen schienen von den PFAS getrieben, für die nicht persistente Mischung zeigten sich keine; die Autoren nennen die Ergebnisse vereinbar mit Nullassoziationen und halten eine Abschwächung durch die Einzelmessung kurzlebiger Stoffe für möglich [s09]. Einstufung: Mischungseffekte sind plausibel, weil die Stoffe auf gemeinsame Zielstrukturen treffen. In Humandaten sind sie aber unpräzise und nicht an gemessener Samenqualität validiert; sie bleiben spekulativ [s09, s77]. **Eine zusätzliche Lesart: Ernährung als gemeinsame Ursache.** Sharpe argumentiert, dass die meisten der untersuchten Chemikalien (persistente wie PCB, Dioxine, chlorierte Pestizide, PFAS, nicht persistente wie Phthalate und Bisphenole) vorwiegend über die Nahrung aufgenommen werden und dass die höchste Belastung mit fettreicher und stark verarbeiteter Kost einer westlichen Ernährungsweise einhergeht. Für DEHP gelte: Fettreiche Lebensmittel und alkoholische Getränke zeigten höhere Kontamination, und die Belastung steige mit dem Verarbeitungsgrad. In epidemiologischen Studien sei die Ernährung deshalb eine große, schwer zu trennende Störgröße. Eine spanische Kohorte (476 Schwangere) fand, dass fettreiche Ernährung der Mutter mit einem kürzeren AGD der neugeborenen Söhne verbunden war, wobei die Autoren die erhöhte Belastung mit persistenten Schadstoffen als wahrscheinlichen Auslöser vermuteten [s49]. Das ändert die Deutung: Die Assoziationen zwischen Chemikalien und Hodenmerkmalen könnten ganz oder teilweise einen Ernährungseffekt abbilden, und umgekehrt könnten Ernährungseffekte Chemikalieneffekte enthalten. Ob die Wirkung über den Hoden direkt läuft oder über das fetale Wachstum, bleibt offen (siehe Weg 6). ### Weg 2: Schädigung des Sertoli-Zell-Systems und des Keimzellpools Die Spermienproduktion des Erwachsenen hängt von der Zahl und Funktion der Sertoli-Zellen und vom Reservoir an Spermatogonien ab. Mehrere Hypothesen setzen deshalb nicht bei den Androgenen an, sondern bei diesen Zellpopulationen: Eine Exposition im Fetalleben oder in den ersten Lebensmonaten könnte die Sertoli-Zellzahl verringern, ihre Reifung stören oder den Stammzellpool der Keimbahn erschöpfen. Sharpe fasst die Konsequenz so: Schäden am perinatalen Hoden, vor allem an der Sertoli-Zellzahl, sind wahrscheinlich irreversibel, Schäden an der Spermatogenese im Erwachsenenalter dagegen wahrscheinlich überwiegend reversibel. Als Faktoren, die beide Lebensphasen betreffen könnten, nennt er Adipositas, Rauchen, Abgase des Straßenverkehrs, Dioxine und Verbrennungsprodukte [s180]. **Tiermodell Rauchen (Sobinoff und Mitarbeiter, 2014) [s154].** Es handelt sich um das umfassendste Tiermodell zum mütterlichen Rauchen. 27 fünf Wochen alte C57BL/6-Weibchen wurden sechs Wochen lang vor der Verpaarung ausschließlich über die Nase Zigarettenrauch ausgesetzt, 27 Kontrolltiere Raumluft; bei der Expositionsgruppe lief die Exposition über Paarung, Trächtigkeit und Laktation bis zum Absetzen der Jungen am 21. Tag. Etwa 108 männliche Nachkommen wurden an den postnatalen Tagen 3, 6, 12, 21 und 98 (erwachsen) untersucht, mit Histologie, Apoptosemarkern (Caspase, TUNEL), Immunhistochemie zu Sertoli-Zellen und Spermatogonien-Stammzellen, Mikroarray und qPCR am erwachsenen Hoden, Spermienzählung, Beweglichkeit, Zona- und Oolemma-Bindungstests, Comet-Analyse, mitochondrialer Genomsequenzierung und Fertilitätsversuchen. Die mütterliche Rauchexposition führte zu vermehrter Apoptose von Gonozyten und meiotischen Spermatozyten (P < 0,01) und zu einer Keimzellverarmung in den Hodenkanälchen neonataler und juveniler Nachkommen. Eine auffällige Hodenentwicklung mit gestörter Organisation von Sertoli- und Keimzellen, ein verarmter Pool von Spermatogonien-Stammzellen (P < 0,01), atrophische Hodenkanälchen und vermehrte DNA-Schäden der Keimzellen (P < 0,01) blieben bei erwachsenen Nachkommen elf Wochen nach der Exposition bestehen. Die Mikroarray-Analyse verknüpfte diese Defekte mit Prozessen der meiotischen Keimzellentwicklung, dem Sexualhormonstoffwechsel, oxidativem Stress und der Sertoli-Zell-Signalgebung. Die Sequenzierung ergab eine hohe Mutationslast der mitochondrialen DNA im Hoden erwachsener Nachkommen (P < 0,01). Die erwachsenen Nachkommen hatten verminderte Spermienzahlen mit morphologisch auffälligen Spermien (P < 0,01), mit Wirkung auf Beweglichkeit und Befruchtungspotenzial. Odf2, ein Bestandteil des Spermien-Flagellums, der für den koordinierten Wimpernschlag nötig ist, war signifikant herunterreguliert (P < 0,01) und lag am Flagellum fehlverteilt vor. Die Tiere brauchten signifikant länger, um Kontrollweibchen zu decken, und hatten eine geringe, aber signifikante Verkleinerung der Wurfgröße (P < 0,01). Die Autoren deuten dies als Folge eines beeinträchtigten Stammzellpools durch Gonozyten-Apoptose und gestörte spermatogenetische Entwicklung mit Keimzellschaden und Sertoli-Zell-Dysfunktion [s154]. Stärken: ein vollständiges Gesamtbild von Histologie bis Fertilität, Beobachtung bis in das Erwachsenenalter. Schwächen: nur eine Art (Maus), ein Rauchmodell, das den menschlichen Zigarettenrauch nur nachbildet; und die Exposition umfasste auch die Zeit vor der Paarung und die Laktation, sodass sich ein rein pränataler Anteil nicht abtrennen lässt. Hinweis zur Dosis: Der Rauch wurde per Nasenexposition appliziert, eine Gleichsetzung mit menschlichen Zigarettenzahlen ist nicht möglich. **Die humanen Hormonmarker.** Beim Menschen gibt es keine Hodenhistologie nach pränataler Rauchexposition, aber konsistente Hinweise aus Hormonmarkern. In der Zwillingsregister-Studie (316 Männer, Daten zum mütterlichen Rauchen bei 265) waren bei den Söhnen von Müttern mit mehr als 10 Zigaretten pro Tag Spermiendichte (minus 48 Prozent; 95-%-KI minus 69 bis minus 11), Gesamtzahl und Inhibin B vermindert und FSH etwas höher (16 Prozent; minus 13 bis 54); bei 1 bis 10 Zigaretten gab es diese Effekte nicht [s203]. In der Querschnittsstudie an 3.486 jungen Männern waren mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft mit kleineren Hoden (14,0 gegenüber 14,5 ml), niedrigerer Gesamtzahl (119 gegenüber 150 Mio.) und einem niedrigeren Verhältnis Inhibin B zu FSH (66 gegenüber 73 pg/mU) verbunden [s177]. In FEPOS hatten Söhne starker Raucherinnen (mehr als 10 Zigaretten pro Tag) zusätzlich ein um 25 Prozent (1 bis 54) höheres FSH [s75]. Mocarelli und Mitarbeiter bezeichnen die Kombination aus erhöhtem FSH und vermindertem Inhibin B als sehr empfindlichen Marker einer gestörten Spermatogenese beim Mann; Inhibin B als Marker der Sertoli-Zell-Aktivität deute auf eine mögliche Verminderung der Sertoli-Zellzahl oder -funktion hin [s176]. Die Befunde zu Rauchen sind in drei Studien gleichgerichtet, entsprechen dem Tiermodell und liefern eine biologisch stimmige Geschichte. Sie sind aber Marker, keine Messung der Sertoli-Zellzahl. **Alkohol und die Sertoli-Hypothese.** Ramlau-Hansen und Mitarbeiter fanden in der Aarhus-Kohorte (347 Söhne) bei Müttern mit mindestens 4,5 Getränken pro Woche eine adjustierte mittlere Konzentration von 40 Mio. pro ml (95-%-KI 25 bis 60) gegenüber 59 Mio. pro ml (44 bis 77) bei weniger als einem Getränk pro Woche (etwa 32 Prozent niedriger), aber keine Zusammenhänge mit Motilität, Morphologie und Hormonen einschließlich Testosteron. Ejakulatvolumen und Gesamtzahl waren bei 1,0 bis 1,5 Getränken pro Woche am höchsten. Die Autoren deuten dies als möglichen anhaltenden Schaden an den Sertoli-Zellen [s179]. Dieser Schluss steht auf schwachen Füßen: Er ist eine Interpretation der Autoren auf Basis eines Musters (Konzentration vermindert, Testosteron und Beweglichkeit unverändert), nicht eine Messung. Die große FEPOS-Studie (1.058 Söhne) fand nur kleine, uneinheitliche Tendenzen bei mehr als drei Getränken pro Woche oder mindestens drei Rauschtrinkepisoden, ohne Dosisabhängigkeit, und konnte höhere Dosen wegen zu weniger Starkkonsumentinnen nicht ausschließen [s68]. Eine systematische Übersicht zur fetalen Alkoholexposition (23 Studien, davon 5 klinische und 18 präklinische) fand bei männlichen Nachkommen veränderte Testosteronspiegel, verminderte Hoden- und Anhangsdrüsengewichte sowie verminderte Spermienkonzentration und ein vermindertes Ejakulatvolumen, bei großer Spanne der Berichtsqualität, uneinheitlichen Ergebnissen und wenigen klinischen Studien [s103]. Einstufung der Sertoli-Hypothese für Alkohol: spekulativ. **Die Seveso-Befunde als menschliches Modell einer perinatalen Exposition.** Siehe Weg 7 (Dioxin). Der Befund, dass Inhibin B bei gestillten exponierten Söhnen niedriger und FSH höher war, wird dort als Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Sertoli-Zell-Proliferation während der Minipubertät gedeutet [s176]. **Weitere Hinweise auf Sertoli- und Keimzell-Komponenten.** Im menschlichen Fetalhodengewebe senkte Ibuprofen die Sertoli-Zell-Marker AMH, SOX9, DHH und COL2A1 sowie die Keimzell-Transkripte POU5F1, TFAP2C, LIN28A, ALPP und KIT [s123]. Im Mausmodell der Paracetamol-Ibuprofen-Kombination war die Sertoli-Zell-Reifung verzögert und der Pool der Spermatogonien A vermindert [s107]. Kaushik und Mitarbeiter behandelten neugeborene Mäuse mit Östradiol (20 Mikrogramm an den Tagen 5 bis 7) oder DES (2 Mikrogramm an den Tagen 1 bis 5) und untersuchten das Verhalten sehr kleiner embryonalähnlicher Stammzellen (VSELs) und Spermatogonien-Stammzellen im Erwachsenenalter: Die Spermatogenese war gestört, Stadium-VIII-Tubuli und Spermienzahl waren vermindert, meiotische (4n-)Zellen und Marker (Prohibitin, Scp3, Protamin) reduziert. Die Transkripte der VSELs und Stammzellen zeigten mehrfachen Anstieg, aber der Übergang von c-Kit-negativen zu c-Kit-positiven Spermatogonien war am Tag 100 nach der Behandlung blockiert; die Tumorsuppressor- (p53) und epigenetischen Regulator-Transkripte (NP95) waren deutlich gestört; bei 9 von 10 mit DES behandelten Mäusen zeigten sich tumorartige Veränderungen. Die Autoren deuten dies als Verschiebung zu übermäßiger Selbsterneuerung der VSELs (Krebs) und blockierter Differenzierung (weniger Meiose, Spermien, Fertilität) [s97]. Das Modell betrifft die neonatale Behandlung von Mäusen mit hohen, gezielten Östrogengaben und ist nicht auf eine Exposition über die Plazenta übertragbar. Zur Chromosomenverteilung: In den Spermien von 96 jungen Männern der Färöer-Geburtskohorte (22 bis 24 Jahre) waren höhere Organochlor-Konzentrationen im Nabelschnurblut und im Serum mit einem höheren Anteil von Disomien assoziiert; PCB im Nabelschnurblut vor allem mit einem zusätzlichen Y-Chromosom (p = 0,006), PFAS im Erwachsenenalter mit XX18- und YY18-Disomien (p < 0,05) [s13] (siehe Weg 7). **Einstufung Weg 2.** Plausibel für mütterliches Rauchen: Das Tiermodell zeigt Keimzell- und Stammzellschaden mit Beständigkeit bis ins Erwachsenenalter, und drei Humankohorten zeigen FSH-Anstieg und Inhibin-B-Verminderung, passend zu Sertoli-Zell-Beteiligung. Für Alkohol spekulativ. Für eine direkte Messung der Sertoli-Zellzahl beim Menschen nach pränataler Exposition liegt in den ausgewerteten Quellen keine Studie vor. Die offene Frage, warum eine fetale Verminderung nicht durch spätere Proliferation ausgeglichen wird, bleibt unbeantwortet [s49]. ### Weg 3: Östrogenwirkung im Fetalleben (DES, Östradiol, Xenoöstrogene) Der zweite klassische Weg geht über zu viel Östrogenwirkung auf den fetalen Hoden. Diethylstilbestrol (DES), ein synthetisches nichtsteroidales Östrogen, wurde in den 1940er bis 1970er Jahren Schwangeren zur Verhinderung von Fehlgeburten verabreicht, ohne bewiesene Wirksamkeit [s132, s155]. Es ist damit das einzige Beispiel, bei dem ein starker Östrogenreiz am Menschen im Mutterleib dokumentiert und in randomisierten Studien nachuntersucht wurde. **Studien am Menschen.** Gill und Mitarbeiter fanden bei 308 in utero DES-exponierten Männern in 31,5 Prozent Nebenhodenzysten und/oder hypoplastische Hoden, bei 307 plazebo-exponierten Kontrollen in 7,8 Prozent. Schwere pathologische Spermienveränderungen (Eliasson-Score über 10) hatten 134 DES-exponierte (18 Prozent) und 87 Plazebo-exponierte Männer (8 Prozent). Von 26 DES-exponierten Männern mit Hodenhypoplasie hatten 65 Prozent einen Kryptorchismus in der Vorgeschichte, von sechs plazebo-exponierten Kontrollen mit Hodenhypoplasie nur einer [s214]. Whitehead und Leiter fanden bei 48 DES-exponierten Patienten einer urologischen Sprechstunde Genitalanomalien bei 29, und nur 33 Prozent hatten ein normales Spermiogramm nach Eliasson-Score; es war eine Serie ohne Kontrollgruppe [s213]. Die Nachverfolgung der randomisierten, placebokontrollierten Chicagoer DES-Studie (Wilcox und Mitarbeiter, 1950 bis 1952, 1.646 Schwangere) fand 548 überlebende Söhne nach vier Jahrzehnten (68 Prozent), von denen 90 Prozent einem Interview zustimmten (253 exponierte, 241 nicht exponierte). Genitalfehlbildungen wurden von den Exponierten dreimal so oft berichtet; bei Exposition vor der 11. Woche doppelt so oft wie bei späterer (P = 0,05). Dennoch hatten die exponierten Männer nach keinem Maß eine beeinträchtigte Fertilität (jemals eine Frau geschwängert, Alter bei Geburt des ersten Kindes, Kinderzahl, ärztlich diagnostiziertes Fertilitätsproblem, Zeit bis zur Konzeption) und keine beeinträchtigte Sexualfunktion; auch Männer mit Fehlbildungen waren so fruchtbar wie andere [s210]. Das Ergebnis beruht auf Selbstauskunft, nicht auf Samenanalyse. Palmer und Mitarbeiter werteten drei US-amerikanische Kohorten von DES-exponierten Söhnen aus: Die Risikoverhältnisse betrugen 1,9 (95-%-KI 1,1 bis 3,4) für Kryptorchismus, 2,5 (1,5 bis 4,3) für Nebenhodenzysten und 2,4 (1,5 bis 4,4) für Hodenentzündung oder -infektion; bei Expositionsbeginn vor der 11. Woche 2,9 (1,6 bis 5,2), 3,5 (2,0 bis 6,0) und 3,0 (1,7 bis 5,4); kein Zusammenhang mit Varikozele, Penisanomalien oder Harnröhrenstenose [s183]. Das Cochrane-Review zu Östrogenen, überwiegend DES, in der Schwangerschaft fand, dass Hodenanomalien bei männlichen Nachkommen nach DES-Exposition im Mutterleib signifikant häufiger waren [s202]. Eine Übersicht von 1984 (Originaltitel „[Fertility disorders attributable to the use of diethylstilbestrol during intrauterine life]", französischsprachige Arbeit) hielt Spermienanomalien wahrscheinlich für Folgen der mütterlichen Behandlung [s212]. Das Bild für die Spermienqualität ist damit uneinheitlich: Gill und Whitehead fanden auffällige Samenbefunde, die Chicagoer Nachverfolgung keine Fertilitätsminderung [s214, s213, s210]. Eine Übersicht (Titel „Endocrine disruptor compounds and their role in the developmental programming of the reproductive axis"; spanischsprachige Arbeit) nennt „DES-Söhne" als TDS-Bild mit Hypospadie, Kryptorchismus und geringer Samenqualität, diese Aussage ist aber ohne eigene Daten in der Zusammenfassung [s190]. **Andere Östrogene und indirekte Marker.** Storgaard und Mitarbeiter durchsuchten 425 Arbeiten und werteten 81 aus, die mit Indikatoren der pränatalen Östrogenexposition (direkte Messungen, Hormonverordnungen, Zwillingsschwangerschaften, einige Umweltexpositionen) und mit Spermiendichte, Hypospadie, Kryptorchismus und Hodenkrebs zu tun hatten; mit der möglichen Ausnahme des Hodenkrebses gebe es keine starken epidemiologischen Hinweise auf einen Zusammenhang [s198]. In einer finnischen Registerkohorte mit 1.888 in utero gegenüber Östrogen- und Gestagenpräparaten exponierten Frauen und Männern (1954 bis 1963) und 2.044 Kontrollen unterschieden sich die exponierten Männer in den meisten Zielgrößen nicht; die Präparate in der verwendeten Form hatten keinen großen Einfluss auf die Fertilität der Nachkommen [s207]. In der australischen Raine-Kohorte war die Spermienproduktion im Erwachsenenalter mit den Östradiol- und Östronwerten im Nabelschnurblut invers korreliert (P = 0,019 und 0,018); bei Männern mit Nabelschnur-Östradiol unter dem 50. Perzentil betrug die Spermienproduktion 191,1 gegenüber 100,5 Mio. (P = 0,002), für Östron 190,0 gegenüber 106,0 Mio. (P = 0,012); die Autoren folgern, dass Rauchexposition und höhere Östrogene bei der Geburt mit verminderter Spermienproduktion im Erwachsenenalter assoziiert sind [s135]. Das ist ein Korrelationsbefund an einer begrenzten Zahl von Nabelschnurproben (128 Östrogenmessungen von 423 Teilnehmern) [s135]. Der Östrogenweg erscheint auch in anderen Mechanismen: Mütterliche Adipositas ist mit höheren Östradiolwerten der Söhne assoziiert (Weg 5), und Bisphenole wirken als schwache Östrogenrezeptor-Agonisten [s43, s10]. **Art- und Mechanismusunterschiede.** Habert und Mitarbeiter fanden, dass DES im Fetalhodentest die Steroidogenese bei Nagern, nicht aber im menschlichen Fetalhoden beeinflusste [s149]. Das spricht dagegen, dass die menschlichen DES-Folgen vor allem über eine direkte Beeinflussung der fetalen Hodensteroidogenese entstehen; die Überlegung, dass sie stattdessen über Östrogenrezeptor-Signale in anderen Geweben oder über epigenetische Programmierung laufen, ist plausibel, aber nicht belegt. Reed und Fenton halten fest, dass die Mechanismen von Krebs und endokriner Störung durch DES nicht vollständig verstanden sind [s162]. **Die „dritte Generation".** Beim Menschen wird untersucht, ob DES-Effekte über mehrere Generationen weitergegeben werden. Die Befunde für Söhne sind widersprüchlich und beruhen auf Befragungen. Eine niederländische Fall-Referenz-Studie (583 Fälle mit Hypospadie, 251 Referenzen) fand bei Müttern, die in utero DES ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko (OR 2,3; 0,7 bis 7,9; bei konditionaler Analyse 4,9; 1,1 bis 22,3), bei väterlicher Exposition keines [s196]; eine US-Analyse (3.916 exponierte und 1.746 nicht exponierte Frauen, 13 Söhne mit Hypospadie) fand eine Prävalenz-OR von 1,7 (0,4 bis 6,8) und stützt damit eine stark erhöhte Rate nicht [s200]. Titus-Ernstoff und Mitarbeiter ließen Mütter über Fehlbildungen bei 4.029 Söhnen und 3.808 Töchtern (dritte Generation) berichten: Die Gesamtfehlbildungen waren bei Söhnen (OR 1,53; 1,04 bis 2,23) und Töchtern (OR 2,35; 1,44 bis 3,82) erhöht; Berichtsverzerrung kann nicht ausgeschlossen werden [s181]. Eine retrospektive Studie eines Patientenverbandes (Réseau DES France) fand bei 209 Söhnen pränatal exponierter Männer eine erhöhte Häufigkeit von Kryptorchismus (OR 5,72; 1,51 bis 21,71) und Penishypoplasie (OR 22,92; 3,81 bis 137,90), aber nicht von Hypospadie; die Autoren mahnen Vorsicht wegen der Methode und der kleinen Zahlen an und halten epigenetische, über Männer weitergegebene Veränderungen für eine mögliche Erklärung [s122]. Prescrire fasst die Studie des Réseau DES France an 4.409 DES-Enkeln (2.228 Mädchen, 2.181 Jungen) und etwa 6.000 Kontrollen zusammen (rund ein Viertel Frühgeburten) und hält fest, dass zu Fehlbildungen bei Kindern von DES-Söhnen nur begrenzte Daten vorliegen; die Nagerdaten machten epigenetische Effekte, die an nicht direkt exponierte Generationen weitergegeben werden, auch beim Menschen „durchaus plausibel" [s132]. Das NCI-Update der Third-Generation-Studie fand bei den Söhnen DES-exponierter Mütter kein erhöhtes Hodenkrebs-Risiko und für Krebs insgesamt ein HR von 1,41 (0,70 bis 2,86), also ein weites Intervall [s50]; bei Männern, die selbst pränatal exponiert waren, fand sich für Krebs insgesamt kein Anstieg (HR 0,94; 0,77 bis 1,15) [s91]. Im Mausmodell zeigten die weiblichen Nachkommen über drei Generationen einen Trend zu verminderter Trächtigkeitsrate und Fertilitätsindex, einen bis zur dritten, nicht exponierten Generation signifikant verkürzten AGD und eine früher einsetzende Pubertät (Vaginalöffnung) [s66]. Dieses Modell untersucht die weibliche Linie; für männliche Nachkommen und ihre Spermien liefert es keine Daten. **Einstufung Weg 3.** Belegt: Die pränatale DES-Exposition erhöht beim Menschen das Risiko urogenitaler Fehlbildungen der Söhne (Palmer: RR 1,9 bis 2,5, höher bei früherem Beginn); belegt ist auch, dass der Zeitpunkt entscheidend ist (vor der 11. Woche). Uneinheitlich: Die Auswirkung auf Spermienqualität und Fertilität (Gill, Whitehead gegenüber Wilcox). Spekulativ: die Weitergabe an die dritte Generation über epigenetische Veränderungen bei Männern. Für die heutigen Xenoöstrogene ist die Übertragbarkeit der DES-Erfahrung ungeklärt, weil Potenz und Dosis um Größenordnungen auseinanderliegen [s96]. ### Weg 4: Verschiebung der Hormonachse, Kompensation und Bindungsproteine In mehreren Kohorten verändern sich nicht die Samenparameter, sondern die Hormone der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse. Dieses Muster ist selbst ein Mechanismushinweis. **Das Muster „LH hoch, Testosteron gleich".** Die Kopenhagener Phthalatstudie (höheres LH bei unverändertem Testosteron, niedrigere Quotienten Testosteron/LH) [s60], die Bisphenol-/Benzophenon-Studie (LH plus 33 Prozent im obersten BPA-Tertil; Testosteron/LH-Quotient niedriger) [s76] und der Ibuprofen-Versuch an jungen Männern (LH korreliert positiv mit dem Plasmaspiegel, Testosteron/LH-Quotient sinkt) [s114] beschreiben alle denselben Zustand: Die Leydig-Zellen müssen mit mehr LH-Stimulation dieselbe Testosteronmenge bilden. Die Autoren sprechen von „kompensierter Leydig-Zell-Funktion" beziehungsweise „kompensiertem Hypogonadismus". Der Zustand ist nicht mit einer niedrigeren Spermienzahl gleichzusetzen. In beiden Kopenhagener Studien fand sich kein konsistentes Muster für die Samenqualität, und bei Phthalaten blieb nach Multiplizitätskorrektur kein Befund signifikant [s60, s76]. **FSH als Kompensation der Spermatogenese.** In der FEPOS-Analyse zum intrauterinen Wachstum waren niedrigere Plazenta- und Geburtsgewichts-Z-Scores mit kleinerem Hodenvolumen (jeweils minus 4 Prozent pro Z-Score; 95-%-KI minus 6 bis minus 1 beziehungsweise minus 6 bis minus 2), höherem FSH (5 Prozent; 1 bis 8) und höherem LH (2 Prozent; 0 bis 4) verbunden, aber nicht mit klaren Veränderungen der Samenparameter. Die Autoren halten es für möglich, dass das erhöhte FSH die Spermatogenese kompensiert [s06]. Auch bei den FEPOS-PFAS-Mischungen (FSH plus 7 Prozent) [s09], im Querschnitt der aktuellen PFAS-Belastung (FSH plus 4 Prozent, 0 bis 9; PFOA Hauptbeitrag) [s82], in der Vested-Studie zu PFOA (höheres LH und FSH) [s164] und bei Söhnen starker Raucherinnen (FSH plus 25 Prozent) [s75] zeigt sich FSH in dieselbe Richtung. Das Konzept: FSH steigt, wenn die Sertoli-Zell-Leistung sinkt (siehe Weg 2), und hält die Spermatogenese zunächst aufrecht. Ein Ausgleich erklärt, warum Hormonbefunde ohne Samenbefund auftreten können; er erklärt aber auch, warum die Kompensation später erschöpfen könnte, was in den Quellen nicht untersucht wurde. **Bindungsproteine und freies Testosteron.** In der Färöer-Querschnittsstudie (263 Männer, 24 bis 26 Jahre; aktuelle Exposition) waren PCB-Summe und PFOS mit SHBG und LH assoziiert, PCB auch mit Gesamttestosteron. Die Autoren erklären den SHBG-Anstieg mit einer möglichen Leberwirkung, den höheren Gesamttestosteronspiegel mit einer kompensatorischen Anpassung, die das freie Testosteron konstant hält, und den LH-Anstieg mit einem möglichen direkten Schaden an den Leydig-Zellen [s118]. In der Querschnittsstudie an 3.486 Männern hatten pränatal Rauchexponierte, die selbst rauchten, ein erhöhtes Gesamttestosteron, aber ein vermindertes berechnetes freies Testosteron (2,30 gegenüber 2,38 nmol/l; P = 0,003) wegen höherem SHBG; ohne pränatale Exposition war das Gesamttestosteron der Raucher erhöht, das freie Testosteron aber unverändert. Die Autoren bringen früheren Pubertätsbeginn mit höherem freiem Testosteron in Verbindung [s177]. Die Argentinische Studie an Partnern infertiler Paare (537 Männer) fand bei mütterlichem Rauchen in der Schwangerschaft ein erhöhtes Gesamttestosteron und ein höheres Risiko für verminderte Spermienzahl; der Testosteronbefund müsse repliziert werden [s105]. **Warum Hormone nach der Fetalzeit normal sein können.** Hærvig und Mitarbeiter halten fest, dass eine Störung des hormonellen Milieus während der Entwicklung des männlichen Fortpflanzungssystems sich im Erwachsenenalter nicht mehr in veränderten Hormonspiegeln zeigen müsse, wenn der Schaden nicht fortbesteht [s74]. Das ist der Grund, weshalb Hormonmuster nur eingeschränkt als Beweis oder Gegenbeweis für Fetalmechanismen taugen. La Vignera und Condorelli beschreiben als allgemeine Mechanismen der Achsenstörung die Rückkopplung durch Östrogene (Hemmung von GnRH und Gonadotropinen durch östrogen wirksame Stoffe oder durch Aromatisierung im Fettgewebe) und eine Störung der normalen Androgen-Rückkopplung durch antiandrogene Stoffe, und sie betonen, dass einzelne Stoffe auch direkt auf hypothalamische GnRH-Neurone oder hypophysäre Zellen wirken könnten [s10]. Das sind Übersichtsaussagen, die überwiegend auf Erwachsenen- und Tierbefunden beruhen. **Einstufung Weg 4.** Belegt als Beobachtung: In mehreren Kohorten findet sich bei den Söhnen ein Muster aus LH- und FSH-Anstieg bei erhaltenem Testosteron beziehungsweise verändertem SHBG. Plausibel als Deutung: kompensierte Leydig- und Sertoli-Zell-Funktion. Unbelegt: dass dieser kompensierte Zustand später zu niedrigerer Spermienzahl führt; die Hormonbefunde in den Studien blieben in Bezug auf Samenparameter in der Regel ohne klaren Zusammenhang. ### Weg 5: Mütterlicher Stoffwechsel, Adipositas, Ernährung und Mikronährstoffe Dieser Weg fasst mehrere Hypothesen zusammen, die vom Stoffwechselzustand der Mutter ausgehen: ein hormonell aktives Fettgewebe, Hyperglykämie und fetale Hyperinsulinämie, Änderungen der Mikronährstoffversorgung und Folgen für die Methylierungsprogrammierung. **Die größte Humanstudie: Hormonprofil statt Spermienzahl (Gaml-Sørensen und Mitarbeiter, 2024) [s43].** In FEPOS (1.058 Söhne, Medianalter 19 Jahre und 2 Monate, geboren 1998 bis 2000) wurde der mütterliche BMI vor der Schwangerschaft per Selbstauskunft in der Frühschwangerschaft erhoben. Die Söhne gaben Samen- und Blutproben ab, ihr Hodenvolumen wurde selbst gemessen, Größe und Gewicht wurden gemessen. Ausgewertet wurde nach BMI-Kategorien und als Splines mit negativ-binomialen und gewöhnlichen Kleinste-Quadrate-Modellen; Mediationsanalysen prüften Geburtsgewicht, Pubertätszeitpunkt, Fettmasse und BMI der Söhne; zusätzlich wurde die Rolle des väterlichen BMI untersucht. Ergebnis: keine konsistenten Zusammenhänge zwischen mütterlichem BMI und Samenparametern oder Hodenvolumen. Söhne von Müttern mit höherem BMI hatten dosisabhängig höhere Östradiol- und niedrigere SHBG-Werte, Söhne von Müttern mit Adipositas (BMI 30 oder mehr) im Vergleich zu normalgewichtigen Müttern (BMI 18,5 bis 24,9) höheres LH und einen höheren Index freier Androgene (FAI). Die Mediationsanalysen legten nahe, dass die Wirkung auf Östrogen, LH und FAI teilweise über das Geburtsgewicht der Söhne sowie über Fettmasse und BMI im Erwachsenenalter lief, die Wirkung auf SHBG überwiegend über die eigene Fettmasse und den eigenen BMI der Söhne; der väterliche BMI war kein starker Confounder. Die mediane Spermienkonzentration der Söhne lag bei 39 Mio. pro ml, ein Wert, bei dem die Fekundität beeinträchtigt sein könne (unter 40 Mio. pro ml wurde in der Literatur eine verlängerte Zeit bis zur Schwangerschaft beschrieben). Stärken: große populationsbasierte Kohorte, Längsschnitt, Mediationsanalysen, Selektionsgewichte. Schwächen: niedrige Teilnahme, niedrige Prävalenz von Übergewicht bei Müttern und Söhnen, selbstberichteter BMI, etwa 10 Prozent der Hormonproben abends entnommen, Restconfounding, Mehrfachtestung; ein kausaler Schätzer ist nicht möglich. Die Autoren nennen als hypothetische Wege eine veränderte intrauterine Umgebung mit erhöhtem Fettgewebe, Hyperglykämie und fetaler Hyperinsulinämie sowie die Tatsache, dass Fett hormonell aktiv ist (Adipositas gehe über niedrigeres SHBG mit höherem freiem Östradiol einher) und Fettgewebe Chemikalien mit hormoneller Wirkung speichern könne; sie weisen darauf hin, dass die Hypothese hoher Östrogenspiegel im Fetalleben nach wie vor unsicher sei und dass bei den Mediationsanalysen das Risiko einer Collider-Verzerrung zu beachten sei [s43]. Eine Pilotstudie derselben Arbeitsgruppe (328 Männer mit mütterlichem BMI, davon 34 Söhne untergewichtiger und 25 Söhne übergewichtiger Mütter) hatte gezeigt, dass Inhibin B mit steigendem mütterlichem BMI sank (P = 0,04), während die Punktschätzer für Konzentration, Volumen, Beweglichkeit, Testosteron und FSH auf einen beeinträchtigten Zustand bei Söhnen übergewichtiger Mütter hindeuteten, ohne dass ein Trend signifikant war [s193]. In der Aarhus-Kohorte hatten Söhne übergewichtiger Mütter einen um 22 Prozent (95-%-KI minus 3 bis 52) höheren DNA-Fragmentationsindex, Söhne von Eltern mit einer Zeit bis zur Schwangerschaft von mehr als zwölf Monaten einen um 14 Prozent (minus 4 bis 34) höheren; die Autoren betonen die breiten Intervalle [s167]. **Weitere Humanbefunde.** In einer italienischen Querschnittsstudie an 418 Männern mit primärer Infertilität (Medianalter 36 Jahre, mittlerer BMI 24,8) war ein niedriges Testosteron bei mütterlicher Adipositas in der Schwangerschaft häufiger (7,2 gegenüber 2,0 Prozent, p = 0,01), ebenso ein niedriges berechnetes freies Testosteron (4,4 gegenüber 1,0 Prozent, p = 0,03); in der multivariablen Analyse war die mütterliche Adipositas ein unabhängiger Prädiktor für niedriges Testosteron (OR 5,9) und für das berechnete freie Testosteron (β = minus 4,1). Die Information über die mütterliche Adipositas beruht auf der Erinnerung der Männer, das Kollektiv ist ausgewählt (infertile Männer), die Fallzahlen sind klein [s11]. Eine Übersicht fasst zusammen, dass mütterliche Adipositas mit höheren Risiken für Hypospadie und Kryptorchismus bei Jungen und mit gestörtem AGD bei beiden Geschlechtern, mit früherem Menarche-Alter bei Töchtern und mit vorzeitiger Pubertät bei Söhnen und Töchtern verbunden sei; fast keine humanepidemiologische Studie habe die langfristigen Folgen für die Fertilität der Nachkommen untersucht [s72]. In der Aarhus-Kohorte mit 2.522 Söhnen begannen Söhne adipöser Mütter im Mittel 8,3 Monate früher mit der regelmäßigen Rasur (95-%-KI 2,5 bis 14,0), auch die anderen Pubertätsmarker wiesen in Richtung früherer Entwicklung [s151]. Die Metaanalyse zu Kryptorchismus fand für den mütterlichen BMI vor der Schwangerschaft keinen Zusammenhang (OR 1,02; 0,95 bis 1,09), für Schwangerschaftsdiabetes eine OR von 1,21 (1,00 bis 1,46) [s147]; in zwei dänischen Geburtskohorten (85.923 Jungen, 2,2 Prozent mit Kryptorchismus) war ein mütterlicher BMI von 30 oder mehr mit einer Hazard Ratio von 1,32 (1,06 bis 1,65) verbunden [s113]. **Der eigene Körperfettanteil der Söhne als zweiter Pfad.** In FEPOS war ein höherer Körperfettanteil der Söhne mit niedrigerer Gesamtzahl der Spermien (hoch, 20 bis 24 Prozent: minus 23 Prozent, 95-%-KI minus 35 bis minus 9; sehr hoch, 25 Prozent und mehr: minus 15 Prozent, minus 35 bis 13), niedrigerem SHBG und Testosteron und höherem FAI, LH und Östradiol verbunden, nicht aber mit dem Hodenvolumen; die Zusammenhänge mit der Gesamtzahl und der Morphologie waren sogar bei Männern mit normalem BMI stärker [s03]. Das ist eine Querschnittsstudie des Erwachsenen (19 Prozent Teilnahme) und kein pränataler Befund, sie ist hier relevant, weil sie zeigt, dass ein Teil der mütterlichen Adipositas-Assoziation über die eigene Adipositas der Söhne laufen kann [s43, s03]. **Tiermodelle zur mütterlichen Überernährung.** Bei Ratten, deren Mütter ab dem 22. Lebenstag bis zum Absetzen der Jungen eine Cafeteria-Diät erhielten, waren die männlichen Nachkommen mit 60 Tagen schwerer, hatten niedrigere Hoden- und Nebenhodenindizes, eine verminderte Reaktionsfähigkeit des Flagellums im hypoosmotischen Test, eine gestörte Mitochondrienfunktion der Spermien, mehr abnorme Metaphasen, mehr TUNEL-positive Zellen im Hoden und mehr reaktive Sauerstoffspezies in den Spermien, bei gleichzeitig niedrigeren Proteinspiegeln von Cytochrom c und Caspase-3 im Hodengewebe [s79]. In einer weiteren Rattenstudie (24 weibliche Wistar-Ratten, Cafeteria-Diät vor und während Trächtigkeit und Laktation) hatten die männlichen Nachkommen kleinere Hoden, verminderte Testosteronbildung und erhöhtes AMH, aber unveränderte Spermienzahl und Spermienfunktion; die negativen Effekte waren stärker, wenn die Cafeteria-Diät schon vor der Trächtigkeit begann [s112]. Im Mausmodell erhöhte die mütterliche fettreiche Diät bei den Nachkommen die Spermien-DNA-Fragmentation und den Anteil aberranter Chromatinstruktur, die fettreiche Diät nach dem Absetzen verminderte dagegen Spermienzahl und Beweglichkeit; weil sich beides nicht addierte, schließen die Autoren, dass beide Einflüsse die Spermatogenese über verschiedene Mechanismen beeinträchtigen [s108]. Die uneinheitliche Richtung zwischen den Nagerstudien (veränderte Spermienfunktion bei Meneghini, unveränderte Zahl bei Kalem) und die Diskrepanz zum Humanbefund (keine konsistente Samenwirkung) sind ein Grund zur Zurückhaltung [s79, s108, s112]. **Vitamin D, Folat, Süßstoff, Fieber und Arzneimittel als Prüfsteine anderer Mechanismen.** Für mehrere weitere mütterliche Faktoren wurde ein Mechanismus vorgeschlagen und in FEPOS geprüft. - *Vitamin D.* Maternale Vitamin-D-Spiegel könnten über die Regulation von Zellproliferation und -differenzierung in der Entwicklung wirken. Bei 827 jungen Männern hatten Söhne von Müttern mit Werten unter 25 nmol/l ein um 11 Prozent (95-%-KI minus 19 bis minus 2) kleineres Hodenvolumen und ein 1,4-fach (1,0 bis 1,9) erhöhtes Risiko für ein Hodenvolumen unter 15 ml sowie eine um 20 Prozent (minus 40 bis 9) niedrigere Gesamtzahl und ein 1,6-fach (0,9 bis 2,9) erhöhtes Risiko für eine Gesamtzahl unter 39 Mio., verglichen mit Werten über 75 nmol/l. Kontinuierliche Modelle, Spline-Kurven und eine Instrumentalvariablenanalyse mit der Saisonalität der Sonnenexposition stützten die Befunde [s57]. Eine zweite FEPOS-Analyse fand bei im Winterhalbjahr Geborenen niedrigere Testosteronwerte (minus 3 Prozent; minus 7 bis 0) und höheres Östradiol (10 Prozent; 2 bis 20), die übrigen Endpunkte lagen nahe Null [s07]. - *Folat.* Folat ist ein Methylgruppen-Donor der DNA-Methylierung. Bei 787 Söhnen waren niedrige mütterliche Gesamtfolat-Aufnahmen in der Mitte der Schwangerschaft mit niedrigerer Gesamtzahl (minus 5 Prozent; minus 11 bis 2), niedrigerem Anteil nicht progressiver und unbeweglicher Spermien (minus 5 Prozent; minus 8 bis minus 3) und niedrigerem Hodenvolumen (minus 4 Prozent; minus 6 bis minus 2) je Standardabweichung (318 Mikrogramm pro Tag) weniger Aufnahme verbunden; der Befund eines geringeren Anteils unbeweglicher Spermien sei überraschend und möglicherweise Zufall [s58]. In der Aarhus-Kohorte (347 Söhne) verbesserte die mütterliche Folsäure-Supplementierung die Samenqualität nicht; FSH und LH waren in der Supplementgruppe sogar höher [s173]. - *Süßstoffgetränke.* Bei 880 Männern waren mütterliche Süßstoffgetränke von mindestens einer Portion pro Tag mit einem um 18,1 Prozent (3,8 bis 34,3) höheren Anteil von Spermien mit unreifer Chromatinstruktur und einer Tendenz zu höherer DNA-Fragmentation (6,8 Prozent; minus 5,4 bis 20,5) verbunden, nicht mit Hodenvolumen oder Hormonen. Die Autoren sehen diskrete, unsichere Tendenzen, die Tendenzen in Tierstudien ähneln und darauf hindeuten könnten, dass Süßstoffe die Spermien-DNA beeinflussen [s08]. - *Mütterliches Fieber und Wärme.* Bei 986 Männern fanden sich unabhängig von Zeitpunkt, Dauer und Temperatur des Fiebers keine starken Zusammenhänge mit Samenqualität, Hodenvolumen oder Hormonen, auch nicht modifiziert durch Antipyretika oder Antibiotika [s56]. Das schwächt die Annahme, ein Teil der Paracetamol-Befunde gehe auf die zugrunde liegende fieberhafte Erkrankung zurück oder Hitze schädige den fetalen Hoden dauerhaft; es widerlegt sie nicht. - *Nitrosierbare Arzneimittel.* Die Vorstellung, dass Amine oder Amide (Penicilline, Beta-2-Agonisten) im Maskulinisierungsfenster mit Nitrit teratogene Verbindungen bilden, wurde bei 1.058 Söhnen geprüft (19,6 Prozent der Mütter nahmen mindestens einmal in der Frühschwangerschaft solche Mittel); die Unterschiede waren vernachlässigbar, und es wurden keine empfindlichen Untergruppen gefunden [s41]. **Einstufung Weg 5.** Belegt als Beobachtung: Mütterliche Adipositas ist in FEPOS mit einem veränderten Hormonprofil der Söhne verbunden, das zum Teil über deren Geburtsgewicht und eigenes Körperfett läuft [s43]. Plausibel: ein Beitrag über fetale Hyperinsulinämie und Hyperöstrogenismus (Nagerstudien mit veränderter Spermienfunktion). Spekulativ: dass dieser Weg die Spermienzahl senkt, denn die großen Humanstudien finden keinen konsistenten Samenbefund. Für Vitamin D, Folat und Süßstoff gilt: einzelne Assoziationen, mechanistisch nicht untersucht, teils widersprüchlich in der Richtung, spekulativ. ### Weg 6: Plazenta, fetales Wachstum und Luftschadstoffe (indirekte Wege) Sharpe stellt neben die direkte Hormonstörung einen indirekten Weg: Ernährung, Chemikalienexposition und Wohnnähe zu Industrieanlagen könnten die Plazentafunktion und damit das fetale Wachstum beeinträchtigen, und die Wachstumsstörung wirke sich auf die Hodenentwicklung aus. **Die Argumente.** Der wichtigste Risikofaktor für Kryptorchismus und Hypospadie sei ein niedriges Geburtsgewicht, besonders bei Plazentadysfunktion im ersten Trimester. Die Wohnnähe von Schwangeren zu Industrieanlagen, vor allem zu Sondermülldeponien und Deponien, sei mit Frühgeburt, niedrigem Geburtsgewicht und Untergewicht für das Gestationsalter sowie mit einem erhöhten Risiko für Kryptorchismus und/oder Hypospadie verbunden, ebenso Luftverschmutzung in solchen Gebieten. Persistente Organochlorverbindungen und Pestizide, Schwermetalle, PFAS und DEHP seien mit Frühgeburt assoziiert (bei DEHP dosisabhängig), und westliche Ernährung in der Schwangerschaft sei mit niedrigerem Geburtsgewicht verbunden. Beeinträchtigte Plazentafunktion könne die fetale Androgenexposition im Maskulinisierungsfenster auf zwei Wegen mindern: Eine allgemeine Verzögerung des fetalen Wachstums könne die Entwicklung und Funktion des Fetalhodens parallel verzögern und die Testosteronbildung senken, und das humane Choriongonadotropin (hCG) der Plazenta sei zugleich Treiber der Testosteronbildung des menschlichen Fetalhodens im Fenster und ein wichtiger Treiber der frühen Plazentaentwicklung und des fetalen Wachstums; außerdem erfordere die normale Maskulinisierung neben dem Testosteron des Fetalhodens Androgene des sogenannten Backdoor-Wegs, bei dem die Plazentafunktion unabhängig von hCG eine Schlüsselrolle spiele [s49]. Sharpe schließt, dass es nicht möglich sei zu entscheiden, ob Effekte der mütterlichen Ernährung oder Chemikalienexposition auf die männliche Fortpflanzungsgesundheit durch direkte Störung der Testosteronbildung der fetalen Leydig-Zellen oder durch eine umfassende Störung der Hodenentwicklung mit sekundär verminderter Testosteronbildung entstehen. Er schlägt vor, die Rolle der Plazenta stärker zu erforschen, und merkt an, dass fetales Wachstum durch mütterliche Ernährung, Lebensstil, Chemikalien und Wohnort beeinflusst werde [s49]. Eine Übersichtsarbeit zum TDS bestätigt, dass Assoziationen mit intrauterinen Wachstumsstörungen und mütterlichen Erkrankungen (Übergewicht, Diabetes) sowie Lebensstilfaktoren (Rauchen, Alkoholmissbrauch) gefunden wurden und dass hormonell wirksame Stoffe wahrscheinlich eine große Rolle spielen [s25]. **Humane Evidenz.** In FEPOS war ein um einen Z-Score niedrigeres Plazenta- und Geburtsgewicht mit je 4 Prozent kleinerem Hodenvolumen (95-%-KI minus 6 bis minus 1 beziehungsweise minus 6 bis minus 2), höherem FSH (5 Prozent; 1 bis 8) und höherem LH (2 Prozent; 0 bis 4) assoziiert, während die Samenparameter überwiegend mit keinem Zusammenhang vereinbar waren; das Hodenvolumen sei ein wichtiger und stabiler Marker der männlichen Fortpflanzungskapazität [s06]. In der Raine-Kohorte waren Männer mit günstigen fetalen Wachstumsmustern seltener im untersten Quartil der gesamtbeweglichen Spermienzahl (P = 0,011), Männer, die zu früh geboren wurden, hatten im Erwachsenenalter ein niedrigeres Testosteron (13,4 gegenüber 16,6 nmol/l, P = 0,024), und eine durchgehend überdurchschnittliche Körperhöhe sowie ein optimaler BMI-Verlauf in Kindheit und Jugend gingen mit größerem Hodenvolumen (P < 0,001 beziehungsweise P = 0,009) und höherem Inhibin B (P = 0,010) und Testosteron (P = 0,003) einher; die Autoren schließen, dass eine optimale Hodenfunktion davon abhängt, bei oder über dem durchschnittlichen Gewicht geboren zu werden und optimales Wachstum und optimale Adipositasverläufe beizubehalten [s135]. Das ist ein Beleg für die Verbindung von fetalem Wachstum und Hodenfunktion, nicht für einen bestimmten Auslöser. **Luftschadstoffe und AGD.** In Shanghai (2.332 Teilnehmerinnen, 2013 bis 2016) war ein Anstieg der Feinstaubbelastung (PM2,5) um 10 Mikrogramm pro Kubikmeter in der gesamten Schwangerschaft mit einem kürzeren Anoskrotalabstand bei Jungen (adjustiertes Beta minus 1,76; 95-%-KI minus 2,21 bis minus 1,31; zweites Trimester minus 0,73; drittes Trimester minus 0,52) und einem kürzeren Anofourchette-Abstand bei Mädchen (minus 4,55; minus 5,18 bis minus 3,92) verbunden [s67]. In einer anderen Shanghaier Geburtskohorte (876 Schwangere) waren PM2,5-Expositionen im ersten und dritten Trimester mit kürzeren AGD bei der Geburt assoziiert (zum Beispiel AGDap im ersten Trimester Beta minus 0,278; minus 0,343 bis minus 0,212) [s101]. Dass bei beiden Geschlechtern kürzere Abstände auftreten, passt nicht zu einer rein antiandrogenen Erklärung und könnte auf einen allgemeineren Wachstums- oder Entwicklungseffekt hindeuten; das ist eine Deutung, die die Studien nicht prüfen [s67, s101]. Ob Feinstaub auch die Spermienqualität des Erwachsenen mindert, wurde in diesen Kohorten nicht untersucht. **Einstufung Weg 6.** Plausibel: Ein verzögertes oder gestörtes fetales Wachstum geht mit kleinerem Hodenvolumen und höherem FSH einher (FEPOS, Raine). Spekulativ: dass bestimmte Chemikalien oder die Ernährung diesen Weg über die Plazenta auslösen und dass dadurch die Spermienzahl des Erwachsenen sinkt; in den Samenparametern war der Zusammenhang mit dem Geburtsgewicht klein und überwiegend mit Null vereinbar [s06]. ### Weg 7: Persistente Stoffe: PFAS, PCB und Dioxine (Rezeptor- und Keimzellwege) Bei persistenten Stoffen wird zusätzlich zur Hormonstörung eine Reihe rezeptorvermittelter Wege diskutiert (Arylhydrocarbon-Rezeptor, PPAR) und die plazentare Übertragung. **PFAS (Hærvig und Mitarbeiter, 2022) [s74].** In FEPOS wurden 864 junge Männer (18,9 bis 21,2 Jahre) untersucht, deren Mütter überwiegend im ersten Trimester Plasmaproben abgegeben hatten (aus der Dänischen Nationalen Biobank). Es wurden 15 PFAS gemessen; sieben lagen in mehr als 80 Prozent der Proben über der Nachweisgrenze und gingen in die Analyse ein. Mit der gewichteten Quantilsummenregression (WQS) wurde die kombinierte Exposition ausgewertet, für einzelne Stoffe negativ-binomiale Regression; adjustiert wurde unter anderem für mütterlichen BMI, Rauchen, Alter und beruflichen Status. Je Einheit des WQS-Index war die kombinierte mütterliche PFAS-Exposition mit niedrigerer Konzentration (minus 8 Prozent; 95-%-KI minus 16 bis minus 1), niedrigerer Gesamtzahl (minus 10 Prozent; minus 17 bis minus 2) und höherem Anteil nicht progressiver und unbeweglicher Spermien (5 Prozent; 1 bis 8) assoziiert; Hodenvolumen und Hormone zeigten keinen klaren Zusammenhang. Hauptbeitrag lieferte in allen Analysen die Perfluorheptansäure (PFHpA): zur Konzentration 42 Prozent, daneben PFDA 19, PFOS 17 und PFUnDA 12 Prozent; zur Gesamtzahl PFHpA 52, PFOA 16 und PFHxS 12 Prozent; zum Anteil nicht progressiver und unbeweglicher Spermien PFHpA 65, PFUnDA 15 und PFOS 12 Prozent. Bei Einzelstoffen sank die Gesamtzahl je 10 ng/ml PFOS um 5 Prozent (minus 9 bis minus 1), und Söhne im obersten PFHpA-Tertil hatten eine um 13 Prozent niedrigere Konzentration (minus 24 bis minus 1). Die Autoren diskutieren Mechanismen: Nagerstudien und In-vitro-Studien stützten, dass PFOA und PFOS die männliche reproduktive Hormonachse stören könnten (niedrigeres Testosteron im Serum oder Hoden, Hemmung der Aktivität von Steroidogenese-Enzymen möglicherweise durch Verlust der Leydig-Zell-Funktion, verminderte Hodenrezeptoren, Hinweise auf Störung der Blut-Hoden-Schranke); mittellange PFAS-Carbonsäuren wie PFHpA und PFOA könnten PPAR, besonders PPAR-alpha, stark aktivieren, und mehrere PPAR regulierten den Stoffwechsel der Sertoli-Zellen. Sie fügen an, dass der starke Beitrag von PFHpA bei den niedrigen Konzentrationen und engen Expositionsbereichen zumindest teilweise Zufall sein könne und dass das Testen mehrerer Assoziationen in denselben Daten das Risiko zufälliger Befunde erhöhe. Die Übertragung auf den Fetus hänge von der Kettenlänge ab (die Bindungsaffinität an menschliches Serumalbumin steige mit der Kettenlänge), die Halbwertszeiten der sieben Stoffe lägen zwischen 0,17 und 8,5 Jahren; die frühe Schwangerschaftsprobe wurde als Stellvertreter für die Wochen 7 bis 15 angesehen, in denen sich die Gonaden entwickeln [s74]. Die ältere Aarhus-Studie (169 Söhne, 19 bis 21 Jahre, 37,6 Prozent der Berechtigten; PFOA und PFOS im mütterlichen Blut der Woche 30) fand für PFOA niedrigere adjustierte Spermienkonzentration (p für Trend = 0,01) und Gesamtzahl (p für Trend = 0,001) sowie höheres LH (p = 0,03) und FSH (p = 0,01), für PFOS keine Zusammenhänge; PFOA und PFOS passierten die Plazenta leicht [s164]. Das Querschnittsbild der aktuellen PFAS-Belastung (1.041 Männer aus FEPOS, sechs von 15 Substanzen über der Nachweisgrenze) zeigte dagegen keine konsistenten Zusammenhänge mit Samenqualität und Hodenvolumen, nur ein etwas höheres FSH (WQS 4 Prozent; 0 bis 9) [s82]. Das passt dazu, dass der Effekt in der Fetalzeit gesucht werden muss und nicht im Erwachsenen [s74, s82]. In der Färöer-Kohorte war PFAS im Erwachsenenalter durchgehend mit XX18- und YY18-Disomien assoziiert, PCB im Nabelschnurblut vor allem mit einem zusätzlichen Y-Chromosom (p = 0,006); gemessen wurden bei 96 Männern (22 bis 24 Jahre, Geburtskohorte von 1986 bis 1987) DDE, die PCB-Kongenere 118, 138, 153 und 180 sowie PFOA, PFOS, PFNA, PFDA und PFHxS im Nabelschnurblut und im Serum; als Hinweis auf meiotische Fehler wurde das Risiko eines zusätzlichen Geschlechtschromosoms in Erwachsenenspermien bestimmt. Die Autoren sehen darin Evidenz, dass fetale und spätere chemische Expositionen die Bildung männlicher Keimzellen bis ins Erwachsenenalter beeinflussen können [s13]. Zur fetalen Programmierung des Hodenkrebses: In einer verschachtelten Fall-Kontroll-Studie (549 Mutter-Sohn-Paare, 103 Fälle von testikulärem Keimzelltumor, 446 Kontrollen; Mutterserum aus 1985 bis 1994) waren die Assoziationen einzelner PFAS mit dem Tumorrisiko gering und nicht signifikant; die gemeinsame Wirkung der Perfluoralkylsulfonsäuren ergab ein HR von 1,13 (0,89 bis 1,44) [s37]. In der Shanghaier Geburtskohorte war pränatales PFBS bei Jungen mit geringerer Chance für eine „schnelle Wachstums"-Trajektorie des AGDas verbunden (OR 0,44; 0,20 bis 0,98), und mehrere PFAS waren bei Mädchen mit höheren Chancen verbunden (zum Beispiel PFTrDA im obersten Tertil OR 3,16; 1,08 bis 9,28), ein Geschlechtsdimorphismus [s38]. **PCB und DDE.** In der Aarhus-Kohorte (176 Söhne) waren die mütterlichen Konzentrationen von PCB und p,p'-DDE (Mediane ΣPCB 10,0, ΣDL-PCB 0,8 und p,p'-DDE 8,0 pmol pro ml, typische Hintergrundwerte der späten 1980er Jahre) nicht signifikant mit Samenqualität oder Hormonen assoziiert; die Autoren schließen eine Wirkung im Zusammenspiel mit anderen hormonell wirksamen Stoffen nicht aus [s156]. Die Metaanalyse zu pränatalen und frühen postnatalen Expositionen (33 Arbeiten, 28 Populationen, 85 Risikoschätzer) fand insgesamt eine OR von 1,11 (0,91 bis 1,35), nur für p,p'-DDE eine erhöhte OR von 1,35 (1,04 bis 1,74); die Daten ließen keine Abhängigkeit von einer bestimmten Erkrankung erkennen, Dosis-Wirkungs-Beziehungen seien nicht erkennbar, und eine besondere Lücke bestehe für verzögerte Effekte auf die Samenqualität [s133]. Nach der Massenvergiftung durch PCB- und Dibenzofuran-verseuchtes Speiseöl in Zentraltaiwan 1979 zeigten 1998 untersuchte, pränatal exponierte Jungen vermehrt Spermien mit abnormer Morphologie, verminderter Beweglichkeit und verminderter Fähigkeit, Hamster-Eizellen zu penetrieren; ob dies die Fruchtbarkeit senkt und wie sich die Befunde auf Hintergrundbelastungen übertragen lassen, ließen die Autoren offen [s205]. **Dioxin und der Arylhydrocarbon-Rezeptor: das Beispiel Seveso.** Mocarelli und Mitarbeiter untersuchten 39 Söhne (mittleres Alter 22,5 Jahre), die 1977 bis 1984 von Müttern geboren wurden, die beim Unfall von Seveso 1976 Dioxin ausgesetzt waren, und 58 Vergleichsmänner (mittleres Alter 24,6 Jahre), deren Mütter nur Hintergrundbelastungen hatten; die mütterlichen Dioxinspiegel zum Zeitpunkt der Empfängnis wurden aus den 1976 gemessenen Serumproben extrapoliert. Die 21 gestillten Söhne exponierter Mütter, deren mediane Serum-Dioxinkonzentration bei der Empfängnis nur 19 ppt betrug, hatten gegenüber den 36 gestillten Vergleichsmännern eine niedrigere Spermienkonzentration (36,3 gegenüber 86,3 Mio. pro ml; p = 0,002), Gesamtzahl (116,9 gegenüber 231,1 Mio.; p = 0,02), progressive Beweglichkeit (35,8 gegenüber 44,2 Prozent; p = 0,03) und Gesamtzahl beweglicher Spermien (38,7 gegenüber 98 Mio.; p = 0,01). Die 18 mit Flaschennahrung ernährten exponierten und die 22 flaschenernährten und 36 gestillten Vergleichsmänner (mütterlicher Hintergrund 10 ppt bei Empfängnis) hatten keine Unterschiede in den Spermien. FSH war in der gestillten exponierten Gruppe höher (4,1 gegenüber 2,63 IU/l; p = 0,03 gegenüber gestillten Vergleichsmännern; 4,1 gegenüber 2,6 IU/l gegenüber flaschenernährten Exponierten; p = 0,04) und Inhibin B niedriger (70,2 gegenüber 101,8 pg/ml; p = 0,01; flaschenernährte Exponierte 99,9 pg/ml; p = 0,02). Die Autoren schließen, dass die Exposition in utero und über die Laktation gegenüber relativ niedrigen Dosen Dioxin die Samenqualität dauerhaft vermindern könne. Zum Mechanismus verweisen sie auf den AHR/ARNT-Komplex: Dioxin und die strukturell verwandten Dibenzofurane wirken vor allem als Ligand desselben Arylhydrocarbon-Rezeptors, der an die xenobiotikaresponsiven Elemente (XRE) der Ziel-DNA bindet, mit Wechselwirkungen mit Transkriptionsfaktoren, Steroiden und Wachstumsfaktoren und möglicherweise einer konstitutiven Rolle in der frühen Gewebeentwicklung. Die Kombination aus niedrigerem Inhibin B und höherem FSH deuteten sie als mögliche Verminderung der Sertoli-Zellzahl oder -funktion. Darüber hinaus spekulieren sie, dass dieselbe Rezeptorachse eine gemeinsame Grundlage mit dem Rauchen sein könnte, weil polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK) des Zigarettenrauchs ebenfalls am XRE über denselben AHR angreifen; weil bei den Rauchstudien Angaben zum Rauchen während der Stillzeit fehlen, sei es wahrscheinlich, dass die Exposition sowohl vor als auch nach der Geburt stattfand [s176]. Stärken: eine einzigartige, gut quantifizierte Exposition, direkte Messung von Spermien und Hormonen. Schwächen: sehr kleine Zahlen (39 Exponierte, 21 im gestillten Teilkollektiv), und das Design trennt die Exposition in utero nicht von der über die Muttermilch, weil die Wirkung nur bei gestillten Säuglingen auftrat. Die Rauch-AHR-Brücke ist eine Hypothese der Autoren und wurde nicht geprüft [s176]. Weitere Befunde aus der Dioxinforschung: Die Hokkaido-Kohorte (183 Mutter-Kind-Paare; 29 dioxinähnliche Verbindungen im Blut der Mütter im zweiten und dritten Trimester; 13 Hormone im Nabelschnurblut) fand bei männlichen Neugeborenen, dass mehr mütterliche dioxinähnliche Verbindungen mit niedrigeren Testosteron-Östradiol-Verhältnissen, niedrigerem SHBG und Inhibin B sowie höheren Verhältnissen von Nebennierenandrogenen zu Glukokortikoiden, höherem FSH und DHEA verbunden waren; die Autoren schließen, dass pränatale Exposition die Steroidogenese verändert und die Inhibin-B-Sekretion im männlichen Nabelschnurblut unterdrückt; bei Mädchen zeigten sich andere Muster [s115]. In den Männern aus Seveso, die in utero exponiert waren (38 Exponierte gegenüber 41 Nichtexponierten; mütterliches Serum im Median 52,0 ppt bei der Exposition und 24,7 ppt in der Schwangerschaft), fand eine epigenomweite Methylierungsanalyse (Illumina Infinium MethylationEPIC BeadChip) eine Hypomethylierung der SPAG1-Genregion und eine leicht hypermethylierte Region mit Genen der HOXA-Familie, einen erhöhten epigenetischen „Drift" in der exponierten Gruppe, keine signifikante epigenetische Altersbeschleunigung sowie mehr Neutrophile und weniger natürliche Killerzellen im Blut; die heutigen Hintergrundspiegel (1,0 bis 2,0 ppt) liegen weit unter den mit diesen Effekten verbundenen [s14]. Allgemein beschreiben La Vignera und Condorelli, dass TCDD die Expression steroidogener Enzyme in Leydig-Zellen unterdrücke, die Androgenrezeptor-Signale auch bei erhaltenen zirkulierenden Testosteronspiegeln beeinträchtige und mit oxidativem Stress und Apoptose in Keimzellen verbunden sei [s10]. **Einstufung Weg 7.** Dioxin: Die Beobachtung einer dauerhaften Beeinträchtigung der Samenqualität nach perinataler Exposition ist beim Menschen am stärksten belegt (Seveso), allerdings in sehr kleinen Gruppen und ohne Trennung von Fetal- und Stillzeit; der AHR-Mechanismus ist plausibel, am Menschen aber nicht gezeigt. PFAS: plausibel; zwei dänische Kohorten, nur eine mit direkter pränataler Messung in der Frühschwangerschaft, einzelne Stoffe wie PFHpA möglicherweise Zufallsbefunde; die PPAR- und Blut-Hoden-Schranken-Wege stammen aus Nagerstudien. PCB/DDE: Die Hinweise sind schwach (nur p,p'-DDE in der Metaanalyse erhöht, die Aarhus-Kohorte ohne Zusammenhang). Der Keimzellweg über Disomien (Färöer) ist ein neuer, nicht replizierter Befund an 96 Männern und gilt als spekulativ [s13]. ### Weg 8: Oxidativer Stress, Mitochondrien und Integrität der Spermien-DNA Oxidativer Stress ist der Mechanismus, der in den Übersichtsarbeiten am häufigsten als gemeinsamer Nenner verschiedener Expositionen genannt wird. Er ist zugleich der Weg, bei dem die Datenlage am deutlichsten zwischen Erwachsenen- und Fetalexposition auseinanderfällt. **Das biologische Konzept.** La Vignera und Condorelli beschreiben, dass Spermien für oxidative Schäden besonders anfällig seien, weil ihre Plasmamembran reich an mehrfach ungesättigten Fettsäuren sei, ihr Zytoplasma und damit die Menge antioxidativer Enzyme klein sei und ihre Fähigkeit zur DNA-Reparatur begrenzt. Hormonell wirksame Stoffe wie BPA, Phthalate und Pestizide stimulierten die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) durch Mitochondrienstörung, Aktivierung von NADPH-Oxidasen und Störung antioxidativer Enzymsysteme. Rauchen führe oxidative Verbindungen direkt in den Kreislauf ein und verbrauche antioxidative Vitamine, der Alkoholstoffwechsel bilde Acetaldehyd und ROS, Hitze (auch durch Fieber) sei mit testikulärer Hypoxie und oxidativem Stress verbunden, und Adipositas mit systemischem oxidativem Stress und Entzündung, die auf Hoden und Nebenhoden übergreifen. Mitochondrienstörung sei sowohl Folge als auch Verstärker des oxidativen Stresses, ein Teufelskreis. Als Folgen werden Lipidperoxidation der Spermienmembran (mit Folgen für Beweglichkeit und Vitalität), Proteinoxidation und DNA-Oxidation genannt, die zur Spermien-DNA-Fragmentation beitragen könne. Bei der DNA-Fragmentation sei oxidativer Stress der Haupttreiber; weitere Wege seien eine gestörte Chromatinverpackung in der Spermiogenese (unvollständiger Ersatz von Histonen durch Protamine) und Apoptose von Keimzellen, die Endonukleasen aktiviere; Rauchen erhöhe die DNA-Fragmentation um etwa 10 Prozent [s10]. Es handelt sich um eine narrative Übersicht, die überwiegend Erwachsenen-, Tier- und Zellbefunde zusammenfasst, nicht um Daten zur pränatalen Programmierung. Harlev und Mitarbeiter halten für das Rauchen fest, dass die Wirkung auf die Spermienparameter auf dem gut etablierten biologischen Befund beruhe, dass Rauchen reaktive Sauerstoffspezies und damit oxidativen Stress erhöhe, der Spermienvitalität und Morphologie schädige; nicht alle Studien kämen aber zu denselben Schlüssen [s143]. **Die quantitative Zusammenschau am Sertoli-Zell-Modell (Wang, 2026) [s19].** Eine systematische Übersicht mit Metaanalyse ordnete Daten entlang eines vorab festgelegten Adverse-Outcome-Pathway: Interaktion eines Giftstoffs mit Sertoli-Zell-Mitochondrien oder NADPH-Oxidasen (molekulares Initialereignis), ROS-Anstieg (Schlüsselereignis 1), Sertoli-Zell-Dysfunktion einschließlich Apoptose, Ferroptose und Störung der Blut-Hoden-Schranke (Schlüsselereignis 2) und gestörte Spermatogenese (Endpunkt). Von 1.458 Datensätzen erfüllten 96 die Einschlusskriterien für die qualitative und 29 für die metaanalytische Synthese. Alle sechs untersuchten Chemikalienklassen (Luftschadstoffe wie PM2,5, hormonell wirksame Stoffe, Pestizide, Schwermetalle, Mykotoxine und neu auftretende Kontaminanten) erhöhten den oxidativen Stress der Sertoli-Zellen gegenüber Kontrollen; Metalle zeigten den größten gepoolten standardisierten Mittelwertunterschied (über 2,0), Luftschadstoffe den zweitgrößten (etwa 1,8), und die Effektrichtung war in allen 29 Studien positiv. Eine studienübergreifende ökologische Regression stützte die Verbindung zwischen ROS-Anstieg und Sertoli-Zell-Apoptose (R² = 0,77; p < 0,001). Die Heterogenität war für alle Klassen hoch (I² über 50 Prozent), und die Regression ist nach Angabe der Autoren eine assoziative Korrelation zwischen Studien und belegt keine Kausalität innerhalb der Zelle. Mechanistisch nennen die Autoren NADPH-Oxidasen (NOX1/2) und Elektronenleckagen der mitochondrialen Atmungskette (Komplexe I und III) als ROS-Quellen, dazu Signalwege (MAP-Kinasen, AMPK/AKT/mTOR, Nrf2-Keap1, NF-κB/NLRP3) und vier Modi des programmierten Zelltods (Apoptose, gestörte Autophagie, Ferroptose, Pyroptose) sowie eine „bioenergetische Krise", bei der sinkendes ATP die ATP-abhängige späte Autophagie und die Glutathion-Abwehr (GPX4) lähmt [s19]. Wichtig für dieses Kapitel: Die ausgewerteten Studien betreffen überwiegend Erwachsenen- und Tierexpositionen und In-vitro-Modelle, nicht die pränatale Programmierung der Spermienzahl des Erwachsenen. Die Übersicht begründet also, dass oxidativer Stress der Sertoli-Zellen ein breit konservierter Endpfad ist, aber nicht, dass er der Weg einer Fetalexposition ist [s19]. **Experimentelle Belege am Erwachsenen: Nikotin (Cui und Mitarbeiter, 2025) [s26].** Die Studie kombinierte Menschen- und Mausdaten. Beim Menschen wurden Spermienproben von 18 Nichtrauchern, 19 Rauchern und 14 Exrauchern (mindestens drei Monate abstinent, also mehr als ein Spermatogenesezyklus; Alter und BMI vergleichbar, Rauchvorgeschichte der Exraucher ähnlich wie bei den Rauchern) untersucht. Raucher hatten eine geringere Konzentration, Gesamtbeweglichkeit (progressiv und nicht progressiv), einen geringeren Anteil normaler Morphologie und einen höheren DNA-Fragmentationsanteil als Nichtraucher, die Exraucher lagen näher an den Normalwerten. In der Maus (Nikotin 200 Mikrogramm pro ml im Trinkwasser ab einem Alter von drei Wochen für acht Wochen, anschließend fünf Wochen ohne Nikotin in der Rückbildungsgruppe) senkte Nikotin die Spermienqualität und schädigte den Hoden. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung (47.775 Zellen) zeigte weniger somatische Zellen (Sertoli-, Leydig-, mesenchymale, Immunzellen), eine gestörte Meiose, weniger elongierende Spermatiden und reife Spermien und einen gehemmten Übergang von Histonen zu Protaminen. Der Stoffwechsel war verändert: Zitratzyklus-Metaboliten (Citrat, Aconitat, Isocitrat) waren erniedrigt, glykolytische Zwischenprodukte einschließlich Laktat erhöht, der ATP-Spiegel im Hoden erniedrigt und das ADP/ATP-Verhältnis erhöht; dazu kamen mehr ROS und mehr HIF-1α als Hinweis auf Hypoxie, alles teilweise rückbildungsfähig nach Absetzen. Die Methylierung der Spermien-DNA war global erhöht (86,99 Prozent gegenüber 85,01 Prozent bei Kontrollen, 84,92 Prozent in der Rückbildungsgruppe), mit 393 hypermethylierten und 184 hypomethylierten differenziell methylierten Regionen. Die Promotoren von Irf7 und Sycp3 wurden per Pyrosequenzierung in Mausspermien und, mit je fünf Proben pro Gruppe, auch in menschlichen Spermien geprüft. Die Autoren schreiben die Methylierungsänderungen wahrscheinlich dem erhöhten ROS zu und sehen die Rückbildung als Hinweis auf eine Erholungsfähigkeit nach kurzer Rauchpause [s26]. Stärken: Mensch und Maus, mehrere Ebenen (Zellatlas, Metabolom, Methylom), Rückbildungsgruppe. Schwächen: kleine Zahlen beim Menschen, Querschnittsvergleich von Rauchern und Exrauchern ohne Randomisierung, Nikotin allein im Mausmodell statt Zigarettenrauch, und vor allem: Es ist eine Erwachsenenexposition, kein Befund zur pränatalen Programmierung. Er zeigt, dass Wege wie ROS, Hypoxie, Energiestörung und Methylierungsänderung beim Erwachsenen real sind; ob dasselbe bei einem Fetus geschieht, ist damit nicht gesagt. **Pränatale Tiermodelle mit oxidativem Befund.** Bei den Nachkommen von Müttern mit Cafeteria-Diät fanden sich mehr ROS in den Spermien und mehr TUNEL-positive Hodenzellen (Ratte) [s79]. Im Rauchmodell der Maus (Sobinoff) verbanden sich die persistierenden Defekte mit oxidativem Stress im Mikroarray und einer hohen Mutationslast der mitochondrialen DNA [s154]. Bei Ratten, die in den Trächtigkeitstagen 13 bis 21 täglich eine Stunde einem elektromagnetischen Feld von 900 MHz ausgesetzt waren, hatten die 60 Tage alten Nachkommen einen höheren Apoptoseindex, mehr DNA-Oxidation, geringere Spermienbeweglichkeit und -vitalität und unreife Keimzellen im Kanälchenlumen [s137]; die Studie betrifft keinen Stoff aus der Fragestellung und ist hier ein Beispiel für denselben Endpfad nach einer anderen Exposition. Zu mütterlichem Koffein liegt ein Mausversuch vor: Die Gabe von 20 mg pro kg subkutan an trächtige C57BL/6-Weibchen veränderte die Hodenproteine der erwachsenen Nachkommen (untersucht wurden Proliferation, Apoptose, Leptin-, FSH-, LH-, Androgen- und Östrogenrezeptoren, Aromatase, StAR, VEGF), und das Serum-Testosteron war um 90 Prozent niedriger (p = 0,04); die subkutane Bolusgabe begrenzt die Übertragbarkeit auf die Ernährung des Menschen [s148]. Im Mausmodell der mütterlichen fettreichen Ernährung stiegen DNA-Fragmentation und aberranter Chromatinanteil der Spermien der Nachkommen [s108]. **Humandaten zur DNA-Integrität.** Auf der Humanseite gibt es für pränatale Expositionen vor allem Tendenzen mit breiten Intervallen: höherer DNA-Fragmentationsindex bei langer pränataler Paracetamol-Exposition (16 Prozent; minus 1 bis 36) [s47], bei übergewichtigen Müttern (22 Prozent; minus 3 bis 52) [s167] und höhere Anteile unreifer Chromatinstruktur bei mütterlichem Süßstoffkonsum (18,1 Prozent; 3,8 bis 34,3) [s08]. Bei Erwachsenen war Urin-Paracetamol mit mehr DNA-Fragmentation assoziiert [s130]. Laubenthal und Mitarbeiter fanden in 39 Familien aus Kreta, Griechenland und Großbritannien (Comet-Assay und γH2AX-Foki im Nabelschnurblut, mütterlichen und väterlichen Blut sowie Spermien) mit multivariabler Regression, dass sowohl das präkonzeptionelle Rauchen des Vaters (P = 0,032 für den Schweifanteil der DNA, P = 0,018 für γH2AX-Foki; im Abstract als „P>" notiert, vermutlich Schreibfehler) als auch das mütterliche Rauchen in der Schwangerschaft (P = 0,033) DNA-Schäden im Nabelschnurblut der Kinder vorhersagten, passives Mitrauchen der Mutter dagegen nicht; die Autoren folgern, dass der väterliche Effekt über das Spermiengenom übertragen werden könnte, und bezeichnen Zigarettenrauch als humanen Keimzell-Mutagen [s169]. Das Studienziel war nicht die Spermienqualität der Söhne, und die Stichprobe ist klein. **Weitere Übersichtsaussagen.** Eine Übersicht zu endokrin wirksamen Pestiziden benennt als wiederkehrende Mechanismen die Störung von Kernrezeptoren, Membransignalen, Hormonsynthese, -stoffwechsel und -transport, oxidativen Stress und Mitochondrienstörung sowie epigenetische Umprogrammierung, und hält die chronische Niedrigdosisexposition, nicht monotone Dosis-Wirkungs-Beziehungen und Mischungseffekte für ungeklärt [s21]. Eine Übersicht zu endokrin wirksamen Chemikalien und männlicher Fertilität nennt unter den Effekten Mitochondrienstörung, ROS-Bildung, verschobenen Energiestoffwechsel, Keimzell-Apoptose und Änderungen des Spermien-Epigenoms [s18]. **Einstufung Weg 8.** Belegt beim Erwachsenen: Rauchen und Nikotin stören Energiestoffwechsel, Redoxbalance und Spermien-DNA und sind teilweise rückbildungsfähig [s26]; die Zusammenschau zeigt eine konsistente Richtung des Sertoli-Zell-Oxidativstresses über Chemikalienklassen [s19]. Plausibel: Pränatale Tierexpositionen hinterlassen oxidative Spuren im erwachsenen Hoden (Rauchen, Überernährung, Feld) [s154, s79, s137]. Spekulativ: dass ein oxidativer Prozess die Brücke von der Fetalexposition zur Spermienzahl des Erwachsenen bildet; die Humandaten zeigen nur Tendenzen der DNA-Fragmentation mit Intervallen, die Null einschließen. ### Weg 9: Entzündung und Immunantwort Der Entzündungsweg ist der am schwächsten belegte der hier behandelten Wege. Für ihn gibt es keinen belastbaren Humanbefund zur pränatalen Exposition, aber einzelne Tier- und Übersichtsbefunde. **Mausmodell BPAF (Xue und Mitarbeiter, 2023) [s64].** Pränatale BPAF-Exposition (300 Mikrogramm pro kg Körpergewicht) führte bei den zehn Wochen alten männlichen Nachkommen zu einem Verlust von 32 Prozent des Samenbläschengewichts, einer Verringerung des AGD-Index um 12 Prozent, einer verringerten Dicke von Hodenkanälchen und Epithel, einer mehr als zweifachen Senkung des Testosterons und Verringerung der Spermienzahl um 41 Prozent und der Vitalität um 19 Prozent. Die RNA-Sequenzierung des Hodens zeigte 334 differenziell exprimierte Gene, überwiegend in Immunprozessen (Abwehrantwort, angeborene und adaptive Immunantwort, Interferon-β- und -γ-Antwort, Antigenprozessierung und -präsentation, T-Zell-Aktivierung). Der Mustererkennungsrezeptor „absent in melanoma 2" (Aim2) war im Hoden der exponierten Männchen erhöht und löste eine angeborene antivirale Immunantwort mit mehr F4/80-positiven und CD11b-positiven Makrophagen aus; Aim2 aktivierte nachgeschaltet NF-κB, steigerte die Transkription von IFN-β und IFN-γ, löste Zytokinbildung aus und erhöhte MHC-Klasse-II-Moleküle zur Aktivierung von CD4- und CD8-T-Zellen, was auf eine adaptive Immunantwort hindeutet. Die Autoren schließen, dass pränatale BPAF-Exposition im Hoden Erwachsener über die Aim2-NF-κB-Interferon-Achse angeborene und adaptive Immunantworten hervorrufen kann [s64]. Stärken: ein vollständiger Mechanismus bis zur Zellebene, Beobachtung im Erwachsenenalter nach pränataler Exposition. Schwächen: Maus, ein einziger Stoff in einer einzelnen Dosis (laut Abstract), Bisphenol-Analogon, ob eine Immunaktivierung Ursache oder Folge des Keimzellschadens ist, bleibt offen. **Hinweise aus Übersichten.** Wang beschreibt in der Sertoli-Zell-Übersicht die Aktivierung von NF-κB- und NLRP3-Inflammasom-Signalwegen mit Pyroptose (NLRP3, Caspase-1/4, Gasdermin D, Interleukin-1β und -18) als einen von vier Zelltodmodi [s19]. Bei Adipositas hemmten nach La Vignera und Condorelli Zytokine aus dem Fettgewebe (IL-6, TNF-alpha) direkt die Steroidbildung der Leydig-Zellen [s10]. Basak und Mitarbeiter beschreiben in einer Übersicht zu Bisphenolen, dass BPA die Zusammensetzung der Darmmikrobiota verändern und eine Dysbiose auslösen könne, die systemische Entzündung, Östrogenverfügbarkeit und die endokrin-immunologische Achse und damit die Gonadenfunktion beeinflusse; BPA könne die Zellmembran passieren, in den Kern gelangen und über Kernrezeptoren und Promotormethylierung die Transkription verändern, und eine Exposition in utero habe das Epigenom verändert [s02]. Dahlen und Mitarbeiter führen Zytokine und das Samenmikrobiom unter den möglichen Wegen väterlicher Programmierung auf [s55]. Auch beim Menschen wurden in Seveso bei in utero exponierten Männern mehr Neutrophile und weniger natürliche Killerzellen im Blut gefunden, also eine systemische Immunverschiebung, deren Beziehung zur Hodenfunktion nicht untersucht ist [s14]. Hinweis zur Quellenlage: Von Wang lagen Abstract und Volltext vor, von Basak, Zidan und Liao nur Abstracts, von Di nur Titel und Abstract [s02, s19, s21, s04, s30]. **Einstufung Weg 9.** Plausibel nur als Mausbefund (Aim2-NF-κB-Interferon-Achse nach pränatalem BPAF); beim Menschen sind lediglich systemische Immunmarker nach Dioxinexposition beschrieben. Für Aussagen zu Spermienzahlen ist der Weg spekulativ. ### Weg 10: Epigenetische Programmierung der Keimbahn des Fetus Die Keimzellen des Fetus durchlaufen Phasen epigenetischer Umprogrammierung. Die Hypothese lautet, dass Expositionen in diesen Phasen dauerhafte Markierungen (DNA-Methylierung, Histonmodifikationen, kleine RNAs) hinterlassen, die die spätere Spermatogenese verändern oder in die nächste Generation getragen werden. Das Konzept wird in mehreren Übersichten genannt: Mauduit und Mitarbeiter führen unter den Mechanismen für das TDS die intergenerationelle (epigenetische) Übertragung, den programmierten Zelltod von Hodenzellen, die Veränderung des androgenen Signals und die Rolle der Keimzell-Ammenzellen auf (Titel „[Long-term effects of environmental endocrine disruptors on male fertility]", französischsprachige Arbeit, deutsch etwa: Langzeitwirkungen hormonell wirksamer Umweltstoffe auf die männliche Fruchtbarkeit) [s197], und Skakkebaek und Mitarbeiter schreiben, dass Umweltfaktoren direkt oder über epigenetische Mechanismen wirken könnten, wobei die Folgen mehrere Generationen nach der Exposition spürbar sein könnten [s139]. Eine Übersicht zu Bisphenolen führt an, dass die Exposition in utero das Epigenom verändert habe und die Prägung (Imprinting) durch Gen-Chemikalien-Interaktionen moduliert werde [s02]. Ein russischsprachiger Übersichtsartikel (Titel „Maternal Smoking and DNA Methylation Disorders in Children at Early Developmental Stages") behandelt den Einfluss des mütterlichen Rauchens auf die DNA-Methylierung des Kindes; nach dem Abstract bleiben die molekularen Mechanismen der Fernwirkungen Gegenstand der Forschung, quantitative Daten wurden hier nicht verwendet [s117]. **Was an Daten vorliegt.** - *Maus, Paracetamol und Ibuprofen:* früh abgelagertes 5-Methylcytosin in den Hoden am Tag 13,5 nach der Paarung nach Exposition in der Geschlechtsdetermination [s107]. - *Maus, DES oder Östradiol neonatal:* deutliche Störung des Tumorsuppressors p53 und des epigenetischen Regulators NP95 im erwachsenen Hoden [s97]. - *Ratte, perinatales Nikotin:* Veränderte Profile der in Spermien enthaltenen RNAs (mRNAs und kleine RNAs) der männlichen F1-Tiere; der PPARγ-Agonist Rosiglitazon schwächte den Effekt ab und brachte die Profile in die Nähe der Placebo-Kontrolle. Als Hintergrund wird angegeben, dass das Asthma-Phänotyp nach perinatalem Rauchen oder Nikotin über mehrere Generationen vererbbar erscheine und frühere Analysen zur Keimbahnmethylierung (5mC) und zu Histonmarkierungen (H3- und H4-Acetylierung) einen epigenetischen Mechanismus nahelegten [s84]. Die Studie untersucht Asthma, nicht Spermienzahl. - *Mensch, Seveso:* Bei 38 in utero Dioxin-exponierten Männern wurden im Blut (nicht in den Spermien) Hypomethylierung der SPAG1-Region, eine leichte Hypermethylierung einer HOXA-Region und erhöhte epigenetische Drift beschrieben [s14]. - *Mensch, Folat:* Folat ist Methylgruppen-Donor, und eine geringe mütterliche Aufnahme könnte die Programmierung der Fortpflanzungsorgane verändern; die FEPOS-Ergebnisse waren uneinheitlich (niedrigere Gesamtzahl und kleineres Hodenvolumen, aber auch ein geringerer Anteil nicht progressiver Spermien) [s58]. - *Mensch, keine Studie:* In den ausgewerteten Quellen gibt es keine Untersuchung des Spermien-Epigenoms erwachsener Söhne nach pränataler Exposition der Mutter. **Einstufung Weg 10.** Plausibel im Tiermodell (Methylierung, RNAs, Regulatoren); beim Menschen spekulativ, weil Messungen an Spermien von Söhnen fehlen. Der Seveso-Befund liefert einen ersten Beleg für langfristige Methylierungsunterschiede nach pränataler Exposition, aber im Blut. ### Weg 11: Väterliche Präkonzeption und die Frage der Weitergabe über das Spermium Ein eigener Weg betrifft nicht die Mutter, sondern den Vater: Seine Exposition vor der Zeugung könnte das Spermien-Epigenom verändern und über das Spermium an den Embryo weitergegeben werden. Zur Begriffsklärung: In diesem Kapitel heißt „pränatal" eine Exposition des Fetus über die Mutter, „intergenerationell" eine Weitergabe an die direkt aus exponierten Keimzellen entstehende Generation, und „transgenerational" eine Weitergabe über die erste Generation hinaus, die nicht mehr auf eine direkte Exposition von Keimzellen zurückgeht. Liao und Mitarbeiter benennen als epigenetische Vermittler in Spermien DNA-Methylierung, Chromatinmodifikationen sowie kleine und lange nichtkodierende RNAs und führen als Einflüsse Lebensstilfaktoren (Bewegung, Ernährung, Alkohol, Nikotin) neben Stress, Infektionen und Schadstoffen auf; sie sprechen von möglicher „transgenerationaler Epigenopathie" [s30]. Dahlen und Mitarbeiter nennen als Träger väterlicher Effekte epigenetische Signaturen, oxidativen Stress, Zytokine und das Samenmikrobiom; Spermien könnten im Hoden, im Nebenhoden und in den Anhangsdrüsen beeinflusst werden und seien je nach Entwicklungsstadium empfindlich [s55]. Ulaganathan und Murphy halten fest, dass bei Berufsexpositionen von Männern ein erhöhtes Risiko für niedriges Geburtsgewicht und angeborene Herzfehler bei den Kindern gefunden wurde und dass Tiermodelle eine gestörte Fertilität in der F1- und F2-Generation zeigen [s18]. Ein chinesischsprachiger Übersichtsartikel zur intergenerationalen epigenetischen Regulation durch väterliche Umwelt-EDCs (Titel „父源性环境内分泌干扰物的代际表观遗传调控：孕前暴露对子代健康研究进展", deutsch: Intergenerationale epigenetische Regulation durch väterliche endokrine Disruptoren aus der Umwelt: Fortschritte zur Wirkung präkonzeptioneller Exposition auf die Gesundheit der Nachkommen) wurde nur auf Titel- und Abstract-Ebene berücksichtigt [s04]. **Belege am Menschen: Das Spermien-Epigenom des exponierten Mannes.** In einer Studie an 78 Rauchern und 78 Nie-Rauchern wurden mit dem Illumina-450k-Array 141 signifikant differenziell methylierte CpG-Positionen im Spermien-DNA gefunden, und die Variabilität der Methylierung nahm genomweit tendenziell zu. Die Autoren halten fest, dass der Mechanismus der erhöhten Risiken der Nachkommen nicht geklärt sei und dass zu prüfen sei, ob solche Veränderungen an die Nachkommen und transgenerational weitergegeben werden [s128]. Bei männlichen Freiwilligen zeigte sich mit steigendem Alkoholkonsum ein Muster zunehmender Demethylierung an zwei imprinteten Loci (H19 und IG-DMR), signifikant am IG-DMR zwischen Nicht-Trinkern und stark Trinkenden; die CpG-Position 4 am IG-DMR war bei allen Personen bevorzugt demethyliert, und die CpG-Position 7 am H19-DMR (innerhalb der CTCF-Bindungsstelle 6) zeigte in den Alkoholgruppen signifikante Demethylierung gegenüber der Kontrollgruppe; die Autoren leiten daraus einen möglichen Mechanismus für väterliche Beiträge zu fetalen Alkoholspektrumstörungen ab, sofern solche Veränderungen bei der Befruchtung weitergegeben würden [s182]. Die Studie von Cui zeigte beim Menschen eine teilweise Rückbildung abweichender Spermienparameter nach Rauchstopp (siehe Weg 8) und prüfte die Methylierung zweier Promotoren in menschlichen Spermien [s26]. Beide Studien messen den Mann selbst, nicht seine Söhne. **Belege am Menschen: Die Söhne rauchender Väter.** Hier laufen die Ergebnisse auseinander. In Malmö (295 Jugendliche) war bei nicht mütterlich exponierten Männern das väterliche Rauchen mit 46 Prozent niedrigerer Gesamtzahl (95-%-KI 21 bis 64) assoziiert, und väterliches wie mütterliches Rauchen waren mit niedrigerer Konzentration assoziiert (35 Prozent; 8,1 bis 55 beziehungsweise 36 Prozent; 3,9 bis 57), wenn der andere Elternteil nicht rauchte; das eigene Rauchen hatte keinen signifikanten Einfluss [s157]. In einer zweiten Malmöer Studie (104 Männer, 17 bis 20 Jahre; Cotinin im gelagerten Serum der Mutter aus der Rötelnvorsorge zwischen der 6. und 35. Schwangerschaftswoche) hatten Söhne rauchender Väter nach Adjustierung 41 Prozent niedrigere Konzentration und 51 Prozent niedrigere Gesamtzahl (p = 0,02 und 0,003), unabhängig vom mütterlichen Nikotinspiegel [s110]. In der dänischen DNBC-Teilstichprobe (772 Söhne) hatten Söhne rauchender Väter und nicht rauchender Mütter eine um 10 Prozent (minus 24 bis 7) niedrigere Konzentration und eine um 11 Prozent (minus 27 bis 8) niedrigere Gesamtzahl; bei zwei rauchenden Eltern war die Gesamtzahl um 19 Prozent (minus 37 bis 3) niedriger; die Autoren sprechen von begrenzter Unterstützung, vereinbar mit keinem Zusammenhang [s95]. Die Wiederholung mit 867 Männern unter zusätzlicher Adjustierung für das Cotinin im mütterlichen Plasma der ersten Schwangerschaftshälfte fand keinen Zusammenhang zwischen väterlichem Rauchen vor der Zeugung und irgendeinem Samenparameter oder dem Hodenvolumen; die Adjustierung für das eigene Rauchen der Söhne änderte nichts. Die Autoren verweisen auf mögliche Überadjustierung wegen der hohen Korrelation zwischen väterlichem Rauchen und mütterlichem Cotinin und auf mögliche Fehlklassifikation, weil nie rauchende und ehemals rauchende Väter nicht unterschieden werden konnten [s27]. Eine dänische Registerstudie mit 11.144 Kindern (Health Habits for Two, 1984 bis 1987, Nachbeobachtung mit 35 bis 38 Jahren) fand für väterliches Rauchen von mehr als 10 Zigaretten pro Tag bei Söhnen über 26 Jahren eine Tendenz zu höherem Infertilitätsrisiko (HR 1,3; 0,9 bis 1,8), nicht bei jüngeren Söhnen, und für mütterliches Rauchen von mehr als 9 Zigaretten bei Söhnen bis 26 Jahre eine Tendenz (HR 1,7; 0,8 bis 3,5), nicht bei älteren; die Autoren schließen, dass es keine robuste Evidenz für ein erhöhtes Infertilitätsrisiko durch Rauchexposition der Eltern gebe [s15]. Eine systematische Übersicht zu väterlichen Präkonzeptionsfaktoren (56 Kohorten- und 9 Fall-Kontroll-Studien; Körperzusammensetzung n = 25, Rauchen n = 20, Ernährung n = 13, Alkohol n = 6, Cannabis n = 5, Stress n = 3, Bewegung n = 2) hält fest, dass bei Studien guter Qualität väterliches Rauchen das Risiko für Geburtsfehler erhöhen könne und ein höherer väterlicher BMI mit höherem Geburtsgewicht der Kinder zusammenhänge; wegen der Heterogenität war keine Metaanalyse möglich [s54]. Als Beispiel einer nicht umweltbezogenen väterlichen Präkonzeptionsexposition fand eine dänische landesweite Registerstudie (1.116.779 Nachkommen), dass väterliche Metformin-Einnahme vor der Zeugung mit größeren Geburtsfehlern assoziiert war (aOR 1,40; 1,08 bis 1,82), darunter Genitalfehlbildungen bei Jungen (aOR 3,39; 1,82 bis 6,30); die Kausalität ist nicht belegt, und die Autoren fordern Replikation [s80]. **Belege im Tiermodell.** Bei Mäusen (Hammer und Mitarbeiter) veränderte sechswöchiges Zigarettenrauchen ab Pubertätsbeginn vor der Verpaarung die miRNAs der Spermien der Väter (13 hoch-, 32 herunterreguliert), ohne dass sich Zahl und morphologische Integrität der Spermien oder die Proliferation der Spermatogonien unterschieden; Nachkommen rauchexponierter Mütter hatten ein niedrigeres Körpergewicht (p = 0,007), bei Nachkommen rauchexponierter Väter deutete sich ein höheres Körpergewicht an (p = 0,062) [s87]. Väterliche Nikotinexposition veränderte bei Mäusen über eine Hypermethylierung von mmu-miR-15b in Spermien und Gehirn der F1-Tiere das Verhalten der F1-Generation; dieser intergenerationelle Effekt wurde nicht an die F2-Generation weitergegeben [s125]. Väterliche Alkoholexposition vor der Zeugung senkte bei Ratten die Methylierung des Cacna1c-Promotors in Spermien und in den Mesenterialarterien der Nachkommen; die Gefäßfunktion der Nachkommen war über ROS und Cacna1c verändert, und Antioxidantien (Tempol, Apocynin) stellten die Gefäßreaktionen teilweise her [s28]. Bei Mäusen reduzierte sechswöchige väterliche Alkoholexposition (0, 6 und 10 Prozent Ethanol) das Überleben von IVF-Embryonen und die Schwangerschaftserfolgsrate dosisabhängig (bei 10 Prozent Ethanol auf die Hälfte der Kontrollen), mit veränderter Genexpression der Embryonen (Fgf4, Egfr), veränderter Plazentahistologie und veränderter Regulation von Wegen der Mitochondrienfunktion, der oxidativen Phosphorylierung und einiger geprägter Gene [s65]. Bei Ratten führte eine kombinierte väterliche Exposition gegenüber Nikotin (0,1 mg pro kg und Tag), Ethanol (0,5 g pro kg und Tag) und Koffein (7,5 mg pro kg und Tag) über acht Wochen zu gesteigerter Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse des Vaters, verminderter Spermienqualität, ungünstigen Schwangerschaftsausgängen und Funktionsstörungen mehrerer Organe der Feten; die Autoren verorten den Hauptmechanismus in einer verminderten Aktivität der Glukokortikoid-IGF1-Achse und deuten dies als Programmierung der Nachkommen durch chronischen väterlichen Stress [s78]. Bei Ratten veränderte eine multigenerationale Uranexposition das Spermienmetabolom über drei Generationen (F0, F1, F2) und senkte die Schwangerschaftsrate nur in der F1-Generation [s73]. Das Mausmodell zu DES zeigte Wirkungen auf Fertilität, Pubertätszeitpunkt und AGD bis in die dritte, nicht exponierte Generation (weibliche Linie) [s66]. **Einstufung Weg 11.** Belegt beim Menschen: Rauchen und Alkohol verändern die Methylierung der Spermien-DNA des Mannes selbst, und Rauchen geht mit Veränderungen bei Nachkommen im Nabelschnurblut einher [s128, s182, s169]. Plausibel im Tiermodell: Weitergabe von Spermien-miRNA- und Methylierungsmustern an die erste Nachkommengeneration mit Phänotypen bei den Nachkommen (Verhalten, Gefäß, Körpergewicht, Embryo- und Plazentaentwicklung) [s87, s125, s28, s65]. Spekulativ: dass diese Weitergabe die Spermienqualität der Söhne beeinflusst; die einzige direkte Humanprüfung (DNBC mit Cotinin-Adjustierung) fand keinen Zusammenhang, und die ältere Malmöer Studie mit Cotinin-Adjustierung einen großen [s27, s110]. Belastbare Humandaten zu einer transgenerationalen Weitergabe der Spermienqualität über mehr als eine Generation liegen in den ausgewerteten Quellen nicht vor. ### Weg 12: Gemeinsame familiäre und soziale Faktoren als Alternativerklärung Kein Wirkweg im engeren Sinn, aber für die Plausibilitätsbewertung unverzichtbar: Ein Teil der Zusammenhänge könnte aus gemeinsamen Ursachen (Gene, Lebensumstände, Mütter mit anderen Eigenschaften) statt aus einer Wirkung der Exposition entstehen. - **Menarchealter der Mutter.** In FEPOS (1.043 Männer, 18 Prozent der Eingeladenen) hatten Söhne von Müttern mit späterer Menarche 15 Prozent niedrigere Konzentration (95-%-KI minus 27 bis 0), 14 Prozent niedrigere Gesamtzahl (minus 28 bis 1), 7 Prozent mehr nicht progressive oder unbewegliche Spermien (0 bis 14), 6 Prozent kleineres Hodenvolumen (minus 11 bis 0) und niedrigere LH-, SHBG- und Testosteronwerte (minus 6, minus 6 und minus 5 Prozent). Die Spline-Analysen deuteten auf eine mögliche umgekehrt U-förmige Beziehung hin; eine Vermittlung über den Pubertätszeitpunkt der Söhne war nicht erkennbar. Die Autoren sehen in den Befunden möglicherweise eine gemeinsame Erblichkeit der Fortpflanzungsgesundheit, ein zugrunde liegendes epigenetisches Profil oder eine unbekannte gemeinsame Umwelt [s61]. Das Beispiel zeigt, dass ein nichtumweltbedingtes mütterliches Merkmal Effektgrößen erzeugt, die denen mancher Expositionen entsprechen. - **Mütterliche Infertilität.** Söhne von Müttern, die wegen Kinderlosigkeit untersucht oder behandelt worden waren (n = 30), hatten nach Adjustierung für den mütterlichen BMI eine niedrigere Spermienkonzentration und Gesamtzahl und weniger bewegliche und normal geformte Spermien als Söhne anderer Mütter (n = 295); mit Ausnahme der Konzentration war nichts signifikant, die Studie hatte begrenzte Power. Die Richtung entspricht einem früheren Befund, der nicht durch den mütterlichen BMI erklärt wird [s194]. - **Soziale Lage.** In FEPOS gingen niedrigere elterliche Bildung mit Tendenzen zu niedrigerem Hodenvolumen (minus 8 Prozent; minus 17 bis 2), niedrigerer Konzentration (minus 8 Prozent; minus 20 bis 6) und Gesamtzahl (minus 12 Prozent; minus 25 bis 3) einher, teilweise über mütterliches Rauchen vermittelt [s17]. - **Ernährung als gemeinsame Ursache.** Siehe Weg 1 (Sharpe): Die Ernährung kann Chemikalien- und Gesundheitsbefunde gleichzeitig beeinflussen [s49]. - **Selektion.** Dass die niedrige Teilnahme die Rauchassoziation verzerrt, ist nach der Selektionsanalyse (minus 21 Prozent; minus 32 bis minus 9, mit und ohne Gewichtung ähnlich) wenig wahrscheinlich [s59]. - **Genetik.** Übersichtsarbeiten betonen, dass genetische Anlagen zum TDS beitragen, dass sie aber die Zunahme der klinischen Manifestationen nicht allein erklären können und ein multifaktorielles Modell mit Umweltfaktoren in frühen Entwicklungsphasen bei genetisch Prädisponierten zunehmend akzeptiert wird [s25]. Eine russischsprachige Übersicht (Titel „Genetic Aspects of Testicular Dysgenesis Syndrome and Associated Conditions") nennt Hypospadie, Kryptorchismus, Mikrolithiasis, Samenqualitätsstörungen und Keimzelltumoren des Hodens in den meisten Fällen mögliche klinische Manifestationen einer gestörten Entwicklung der Fortpflanzungsorgane [s116]. **Einstufung Weg 12.** Belegt als Möglichkeit, nicht als Quantität: Die Menarche-Studie zeigt Effektgrößen, die denen von Umweltexpositionen entsprechen, bei einem Merkmal ohne Expositionscharakter. Es bleibt offen, wie viel der beobachteten Assoziationen auf Störgrößen zurückgeht; Restconfounding lässt sich in keiner der Beobachtungsstudien ausschließen [s61, s43]. ### Zusammenschau: Wo die Wege zusammenlaufen und wo sie sich widersprechen **Gemeinsame Endstrecken.** Die zwölf Wege laufen auf wenige gemeinsame Zielstrukturen zu. Erstens die Leydig-Zelle und die Testosteronbildung (Wege 1, 4, 7): Das Muster höheres LH bei gleichem Testosteron wurde nach Phthalaten, BPA und im Ibuprofen-Versuch beschrieben [s60, s76, s114]. Zweitens die Sertoli-Zelle und der Keimzellpool (Wege 2, 7, 8): Hier fügen sich niedrigeres Inhibin B und höheres FSH nach Rauchen und Dioxin, das Rauchmodell der Maus, die Ibuprofen-Befunde im menschlichen Fetalhoden (AMH, SOX9) und die Oxidativstress-Metaanalyse zusammen [s203, s177, s75, s176, s154, s123, s19]. Drittens das fetale Wachstum und die Plazenta (Weg 6): Kleineres Hodenvolumen mit höherem FSH bei niedrigerem Geburtsgewicht [s06, s135]. Viertens die Keimbahn-Epigenetik (Wege 10, 11): Methylierung und kleine RNAs in Spermien [s128, s182, s84, s87]. Diese Konvergenz ist kein Beweis, weil sie auch dadurch zustande kommen kann, dass dieselben Endpunkte (LH, FSH, Inhibin B, Hodenvolumen) in den Studien gemessen werden, unabhängig davon, welcher Auslöser zugrunde liegt. **Prüfung der Vorhersagen am Beispiel Rauchen.** Ein Mechanismus ist glaubwürdiger, wenn seine Vorhersagen im Humandatensatz eintreffen. Für das mütterliche Rauchen treffen mehrere zu. (a) Dosis-Wirkung: In FEPOS (984 Männer) hatten Söhne leichter Raucherinnen (bis 10 Zigaretten pro Tag) eine um 19 Prozent (95-%-KI minus 29 bis minus 6) niedrigere Konzentration, Söhne starker Raucherinnen eine um 38 Prozent (minus 52 bis minus 22) niedrigere; bei der Gesamtzahl waren es minus 24 und minus 33 Prozent [s75]; in den Zwillingsregisterdaten nur bei mehr als 10 Zigaretten pro Tag [s203]; in vier dänischen Berufsstudien stieg die OR für Oligozoospermie (bis 20 Mio. pro ml) von 1,5 (0,9 bis 2,8) auf 2,6 (1,2 bis 5,8) [s199]. (b) Biomarker: höheres FSH und niedrigeres Inhibin B [s203, s177, s75], und ein Plasma-Cotinin über 10 ng/ml war mit niedrigerer Konzentration und Gesamtzahl verbunden [s75]. (c) Tier-Mensch-Entsprechung: Das Mausmodell zeigt Gonozyten-Apoptose, Stammzellverarmung und Sertoli-Dysfunktion mit Beständigkeit bis ins Erwachsenenalter [s154]. (d) Expositionsvarianz: In der europäischen Querschnittsstudie (1.770 Männer; Konzentration minus 20,1 Prozent, 6,8 bis 33,5; Gesamtzahl minus 24,5 Prozent, 9,5 bis 39,5; Hodenvolumen 1,15 ml kleiner, 0,66 bis 1,64) fehlte der Zusammenhang dort, wo nur 1 Prozent der Mütter rauchten (Litauen) [s201]. (e) Konsistenz über Designs: Zwillingsregister, Querschnitt, Geburtskohorten, Kohorte mit Cotinin [s203, s201, s192, s75]. Gegen die Vorhersagen sprechen: der fehlende Zusammenhang eines Rauchstopps vor der siebten Schwangerschaftswoche mit besseren Werten in FEPOS, den die Autoren auf den Zeitpunkt vor dem Maskulinisierungsfenster beziehen und der ohne Angabe der Gruppengröße im Abstract nicht gewichtet werden kann [s75]; ein ähnliches Muster zeigte die US-Geburtsregisterstudie zu angeborenen Fehlbildungen (12.144.972 Frauen), in der Frauen, die vor der Schwangerschaft rauchten und in einem Trimester aufhörten, kein verringertes Risiko hatten (alle P > 0,05), was auf Einflüsse schon vor der Empfängnis hindeuten könnte [s85]; die Nullbefunde der kalifornischen Kohorte (196 Männer mit Samenprobe, Söhne 38 bis 47 Jahre) [s171]; der fehlende Zusammenhang mit Hodenkrebs (Metaanalyse 1,00; 0,88 bis 1,15; zehn Publikationen) [s53] und eine OR von 0,68 (0,35 bis 1,34) mit Cotinin im Serum [s184]; und das Ergebnis der Infertilitätsstudie auf Registerbasis ohne robuste Evidenz [s15]. Die Übersicht von Håkonsen und Mitarbeitern fasst das uneinheitliche TDS-Bild so zusammen: erhöhtes Kryptorchismus-Risiko, möglicher Schutzeffekt bei Hypospadie, verschlechterte Samenqualität, weniger klare Wirkung auf die Fekundabilität, kein Hinweis auf Hodenkrebs [s150]; die Metaanalyse zu Kryptorchismus ergab eine gepoolte rohe OR von 1,18 (1,12 bis 1,24; 20 Studien, 111.712 Säuglinge) [s109]. Ein einheitlicher TDS-Mechanismus müsste alle diese Endpunkte gleichsinnig verschieben; das Rauchen tut es nicht, und das spricht dafür, dass unterschiedliche Teilmechanismen beteiligt sind oder dass einzelne Befunde Störgrößen enthalten. **Das Paradox der Zeitreihe.** Der Anteil der in utero rauchexponierten Männer fiel in der Kopenhagener Querschnittsreihe (6.386 Männer, 1996 bis 2016) von 40 Prozent (1996 bis 2000) auf 18 Prozent (2011 bis 2016), ohne dass sich Spermienqualität, Hodenvolumen oder FSH verbesserten; 35 Prozent der Männer hatten eine niedrige Samenqualität [s119]. Für die Mechanismenfrage heißt das: Ein sicher wirksamer Mechanismus der Rauchexposition erklärt einen messbaren Teil der Streuung zwischen Männern, aber nicht das Niveau einer Bevölkerung. Eine Übersicht berichtet für den globalen Rückgang der Spermienkonzentration 51,6 Prozent zwischen 1973 und 2018, mit einer Beschleunigung nach 2000 von 1,16 auf 2,64 Prozent pro Jahr [s10, s63]; diese ökologischen Trends lassen sich keiner einzelnen pränatalen Exposition zuordnen. **Widersprüche und ungeklärte Befunde im Überblick.** 1. *Phthalate:* epidemiologische AGD-Effekte bei einer um tausende Mal niedrigeren Exposition als im Rattenversuch nötig, und kein Effekt in menschlichem Fetalhodengewebe [s49]. Unerklärt. 2. *Artunterschiede:* Nur in einem Drittel der Fetalhodenanalysen reagieren Mensch und Nager gleich [s149]; Paracetamol hemmte in der Rattenkultur Testosteron, aber nicht Insl3, in der menschlichen Kultur INSL3, aber nicht Testosteron [s168, s160]. 3. *Prostaglandin-Hemmung als gemeinsamer Mechanismus:* im Ratten-Fetalhoden für Paracetamol und Aspirin nicht gestützt [s168], von den Autoren der Kohortenstudie aber als Rahmen vorgeschlagen [s174]. 4. *Paracetamol und Mädchen:* signifikant kürzerer AGD bei Mädchen, nicht bei Jungen [s23]. 5. *BPA:* Hemmung der Testosteronbildung bei sehr niedrigen Konzentrationen im menschlichen Fetalhoden in vitro [s142], dagegen eine positive Korrelation mit Spermienkonzentration und Beweglichkeit in Raine [s111] und nur ein LH-Anstieg in Kopenhagen [s76]. 6. *Hormone gegenüber Samenparametern:* Veränderte LH-, FSH-, Östradiol- und SHBG-Werte ohne Samenbefund bei mütterlicher Adipositas und Phthalaten [s43, s60]. 7. *Väterliches Rauchen:* große Effekte in zwei kleinen Malmöer Studien, keiner in der größten Analyse mit Cotinin-Adjustierung [s157, s110, s27]. 8. *Tier gegenüber Mensch bei Adipositas:* veränderte Spermienfunktion bei Ratten (Cafeteria-Diät), unveränderte Zahl in einer zweiten Rattenstudie, kein konsistenter Samenbefund beim Menschen [s79, s112, s43]. **Zur Übertragbarkeit der Dosen.** Viele Tierstudien arbeiten mit Dosen, die nicht mit der Humanexposition vergleichbar sind: 350 mg Paracetamol pro kg und Tag bei Ratten [s99], 20 mg Koffein pro kg subkutan bei Mäusen [s148], eine Nasenexposition gegenüber Zigarettenrauch bei Mäusen, die sich nicht in Zigarettenzahlen umrechnen lässt [s154]. Im Xenograft lagen dagegen die Paracetamol-Plasmakonzentrationen deutlich unter denen bei menschlicher therapeutischer Einnahme [s146], und die Ibuprofen-Konzentrationen in der Fetalhodenkultur entsprachen dem Bereich der Plasmaspitzen oder lagen darunter [s123]. La Vignera und Condorelli verweisen darauf, dass Rodent-Studien typischerweise Dosen verwenden, die die realistische Humanexposition um eine bis mehrere Größenordnungen übersteigen, dass Spezies sich pharmakokinetisch unterscheiden und dass Zellmodelle die Komplexität des Organismus nicht abbilden; mechanistische Befunde seien „hypothesengenerierend" [s10]. Hinzu kommt, dass die Humanstudien die Exposition häufig mit einer einzigen Blutprobe oder Selbstauskunft erfassen, was bei kurzlebigen Stoffen zu Fehlklassifikation und meist zu einer Abschwächung führt [s09, s10]. ### Übersichtstabelle: Evidenzstufe je Wirkweg Die Stufen beziehen sich auf den Teilschritt „Wirkweg ist am Menschen oder an menschlichem Gewebe nachweisbar" und auf den Gesamtweg „über diesen Weg sinkt die Spermienqualität des erwachsenen Sohnes". | Weg | Zielstruktur | Bester Beleg am Menschen oder an Humangewebe | Beleg im Tiermodell | Stufe Teilschritt | Stufe Gesamtweg bis Erwachsenensperma | Größte Lücke | |---|---|---|---|---|---|---| | 1. Antiandrogene Wirkung (Paracetamol, Ibuprofen, Phthalate, Bisphenole) | Fetale Leydig-Zellen, Testosteron, INSL3 | Xenograft und Organkultur menschlicher Fetalhoden [s146, s160, s123, s142]; AGD-Kohorten [s134, s129] | Ratte, Maus [s107, s168, s64] | belegt (Paracetamol, Ibuprofen, Bisphenole in vitro); Phthalate nicht am Humangewebe | spekulativ (FEPOS-Konfidenzintervalle schließen Null ein [s47]) | Dosis und Dauer in der Schwangerschaft; Phthalat-Rätsel [s49] | | 2. Sertoli-Zell- und Keimzellpool | Sertoli-Zellzahl und -funktion, Spermatogonien | FSH hoch, Inhibin B niedrig nach Rauchen und Dioxin [s203, s177, s176, s75] | Maus Rauchen [s154], Maus DES [s97] | plausibel | plausibel (Rauchen), spekulativ (Alkohol) | keine direkte Messung der Sertoli-Zellzahl | | 3. Östrogenwirkung | Fetalhoden, Hodenanlage | DES: Fehlbildungen [s183, s210, s214]; Nabelschnur-Östradiol und Spermienproduktion [s135] | Maus DES [s66, s97] | belegt (DES, Fehlbildungen) | uneinheitlich (Spermienqualität, Fertilität) | Übertragbarkeit auf Xenoöstrogene | | 4. Hormonachse und Kompensation | Hypothalamus, Hypophyse, Leydig- und Sertoli-Zellen | LH- und FSH-Anstieg bei erhaltenem Testosteron [s60, s76, s43, s06] | Ibuprofen am Menschen (Erwachsene) [s114] | belegt als Beobachtung, plausibel als Deutung | unbelegt | Ob Kompensation später erschöpft | | 5. Mütterlicher Stoffwechsel und Mikronährstoffe | Östradiol, SHBG, FAI, Fetalmilieu | Hormonprofil bei Adipositas, teils über Geburtsgewicht und eigenes Körperfett vermittelt [s43, s03] | Ratte, Maus [s79, s108, s112] | plausibel | spekulativ | kein konsistenter Samenbefund [s43] | | 6. Plazenta und fetales Wachstum | Hodenvolumen, fetale Testosteronbildung | Kleineres Hodenvolumen und höheres FSH bei niedrigem Geburtsgewicht [s06, s135] | nicht aus den Quellen | plausibel | spekulativ | Auslöser und Plazenta-Weg nicht gemessen [s49] | | 7. Persistente Stoffe (PFAS, PCB, Dioxin) | Sertoli-Zellen, Leydig-Zellen, Meiose | Seveso [s176]; PFAS in FEPOS [s74]; Disomien [s13] | Nagerbefunde (PPAR, Blut-Hoden-Schranke, AHR) laut Übersichten [s74, s176, s10] | Dioxin belegt (kleine Studie), PFAS plausibel | plausibel (Dioxin), spekulativ (PFAS, PCB) | Replikation, Trennung Fetal- und Stillzeit | | 8. Oxidativer Stress, Mitochondrien, DNA | Spermien, Sertoli-Zellen | Rauchen und Nikotin beim Erwachsenen [s26]; DNA-Fragmentation-Tendenzen [s47, s167, s08] | Rauchmodell, Überernährung [s154, s79] | belegt beim Erwachsenen | spekulativ | pränataler Beleg beim Menschen fehlt | | 9. Entzündung und Immunantwort | Hodenimmunzellen, Zytokine | Neutrophile und NK-Zellen nach Dioxin [s14] | Aim2-NF-κB-Achse (BPAF) [s64] | spekulativ | spekulativ | keine Humandaten zum Hoden | | 10. Epigenetik der fetalen Keimbahn | Methylierung, Spermien-RNA | Methylierung im Blut nach Dioxin [s14] | 5mC, RNAs [s107, s84, s97] | plausibel (Tier) | spekulativ | Spermien-Epigenom der Söhne nicht gemessen | | 11. Väterliche Präkonzeption | Spermien-Epigenom des Vaters | Methylierungsunterschiede bei Rauchern und Trinkern [s128, s182, s26]; DNA-Schäden im Nabelschnurblut [s169] | miRNA, Methylierung, Verhalten, Embryo [s87, s125, s28, s65] | belegt (Spermien des Mannes), plausibel (F1-Phänotyp im Tier) | spekulativ (Söhne: widersprüchlich [s157, s110, s95, s27]) | Weitergabe an die Spermienqualität der Söhne ungeprüft | | 12. Gemeinsame Familienfaktoren | Gene, soziale Lage, Mutter-Merkmale | Menarche, Bildung, Mütterliche Infertilität [s61, s17, s194] | nicht zutreffend | belegt als Möglichkeit | nicht zutreffend | Menge des Confoundings unbekannt | ### Offene mechanistische Fragen 1. Wird die Sertoli-Zellzahl oder -reifung beim Menschen durch Expositionen im Fetalleben vermindert, und wird eine solche Verminderung später ausgeglichen? Die Frage ist weder durch Histologie noch durch Hormonmarker beantwortet [s49, s152]. 2. Welche Rolle spielt die Plazenta (hCG, Backdoor-Androgene, Wachstum) im Vergleich zur direkten Hodenwirkung eines Stoffs? [s49] 3. Wie erklärt sich der Widerspruch zwischen Phthalat-Epidemiologie und Fetalhodengewebe, und wie viel davon ist Ernährung? [s49, s149] 4. Treffen Analgetika in der Praxis das enge frühe Fenster (Wochen 8 bis 9,9 für Ibuprofen), und mit welcher Dosis und Dauer? [s123, s146, s83] 5. Führt kompensiertes Leydig- und Sertoli-Zell-Verhalten später zu einer niedrigeren Spermienzahl? [s06, s60, s74] 6. Lässt sich das Epigenom der Spermien erwachsener Söhne nach pränataler Exposition messen und mit dem der Väter und Mütter vergleichen? [s14, s84] 7. Zählt bei Rauchen die pränatale Exposition über die Plazenta, die über die Muttermilch oder beides, und ist der Arylhydrocarbon-Rezeptor ein gemeinsamer Weg mit Dioxin? [s176] 8. Wie viel der beobachteten Assoziationen entfällt auf gemeinsame Familienfaktoren? [s61, s194] 9. Wie weit tragen Mischungsmodelle, wenn sie mit wiederholten Messungen kurzlebiger Stoffe statt einer Einzelprobe gerechnet werden? [s09] 10. Gibt es beim Menschen eine transgenerationale (über die erste Generation hinausgehende) Weitergabe der Spermienqualität? Die Daten betreffen Verhalten, Gefäße und Gewicht bei Tieren und Fehlbildungen bei Menschen (DES), nicht die Spermienqualität [s66, s122, s132, s181]. ### Grenzen dieses Kapitels Dieses Kapitel stützt sich auf die Abstracts der in der Quellenliste geführten Arbeiten, auf deren Volltext, soweit er offen über Europe PMC zugänglich war (La Vignera und Condorelli, Wang, Sharpe, Gaml-Sørensen 2024, Hærvig 2022 zu PFAS, Hull, Mocarelli, Ben Maamar, Cui), und auf die in den Recherche-Dokumenten der zwölf Sprachräume dokumentierten Zahlen. Die Volltexte wurden nicht vollständig ausgewertet; gelesen wurden insbesondere die Abschnitte zu Mechanismen und Diskussion. Wo ein Abstract keine Zahl nannte, wird keine genannt. Mehrere Übersichtsarbeiten (Basak, Zidan, Di, Liao) wurden nur auf Abstract- beziehungsweise Titelebene berücksichtigt. Alle Humanstudien in diesem Kapitel sind Beobachtungsstudien (Ausnahme: die Nachverfolgung einer randomisierten DES-Studie, die per Interview erhoben wurde, und ein klinischer Ibuprofen-Versuch an Erwachsenen), sodass sie Zusammenhänge zeigen, aber keine Ursächlichkeit belegen. Die Tier- und Gewebemodelle liefern Plausibilität, nicht Dosisübertragbarkeit. Das Kapitel enthält keine Empfehlung zu Behandlung, Medikation oder Verhalten; es beschreibt, was die Quellen über Wirkwege sagen. ## Dosis-Wirkung, Subgruppen und Reversibilität Dieses Kapitel beantwortet vier Fragen, die sich nach den Einzelbefunden der übrigen Kapitel stellen. Erstens: Wird der Effekt größer, wenn die Exposition größer ist (Dosis-Wirkung)? Zweitens: Gilt der Befund für alle Männer gleich, oder unterscheidet er sich nach Alter, Geschlecht der Kinder, Region, Begleitumständen und Vorerkrankungen (Subgruppen)? Drittens: Wie verhält sich der Effekt über die Zeit, also über das Zeitfenster der Schwangerschaft, über die Lebensspanne des Sohnes und über Jahrzehnte der Bevölkerungsentwicklung (Zeitverlauf)? Viertens: Lässt sich ein einmal entstandener Schaden zurückbilden (Reversibilität)? Wo die Daten für eine Antwort nicht ausreichen, steht das ausdrücklich im Text und im Abschnitt 8. Das Kapitel enthält keine Therapie- und keine Verhaltensempfehlung. Alle Humanbefunde sind Beobachtungsbefunde; der Ausdruck "assoziiert" bedeutet durchgehend einen statistischen Zusammenhang und keinen bewiesenen ursächlichen Effekt. ### 1. Evidenzbasis und Lesehinweise **Woher die Zahlen stammen.** Alle Zahlen dieses Kapitels stammen aus den Recherchedokumenten der zwölf Sprachräume und aus der Master-Quellenliste (Zusammenfassungen der Originalarbeiten, bei einigen Arbeiten auch der frei zugängliche Volltext). Für fünf Arbeiten, die für Reversibilität und Altersgruppen zentral sind, wurden für dieses Kapitel zusätzlich die Europe-PMC-Einträge beziehungsweise Volltexte abgerufen: Stokholm 2026 [s15] (Volltext), Cui 2025 [s26] (Volltext), Ragheb 2025 [s33] (Zusammenfassung), Sharpe 2010 [s180] (Zusammenfassung) und die Zusammenfassungen von Jensen 2005 [s199], Hart 2016 [s135], Fisher 2016 [s134], Sun 2018 [s121] und Dai 2017 [s125]. Die Volltexte der meisten übrigen Arbeiten, darunter der FEPOS-Analyse zum mütterlichen Rauchen [s75], standen nicht zur Verfügung; Konfidenzintervalle, die nur in Volltexttabellen stehen, fehlen deshalb. **Wie Effekte angegeben werden.** Sofern nicht anders vermerkt, sind Effekte relative prozentuale Unterschiede gegenüber nicht Exponierten oder der niedrigsten Expositionskategorie, meist aus negativ-binomialen Regressionsmodellen. Ein negatives Vorzeichen bedeutet einen niedrigeren Wert beim exponierten Sohn. KI steht für das 95-%-Konfidenzintervall. Ein Intervall, das die Null (bei Verhältnissen die 1) einschließt, ist mit einem fehlenden Effekt vereinbar. **Die Kohorten.** Die Dosis-Wirkungs-Befunde stammen überwiegend aus wenigen Kohorten, die sich in Alter der Söhne, Geburtsjahrgang, Expositionsmessung und Teilnahmequote unterscheiden: | Kohorte | Geburtsjahre / Rekrutierung | Alter der Söhne bei Samenanalyse | n (Samenanalyse) | Besonderheit | ID | |---|---|---|---|---|---| | Fünf-Länder-Studie (Dänemark, Norwegen, Finnland, Litauen, Estland) | Musterung 1996 bis 1999 | junge Männer | 1.770 | Teilnahme 13 bis 19 % | [s201] | | Aarhus-Schwangerschaftskohorte | 1984 bis 1987, Untersuchung 2005/2006 | Alter in den Quellen nicht ausgewiesen | 347 (aus 5.109 Söhnen expositionsabhängig ausgewählt) | Alkohol, Koffein, BMI, DNA-Integrität | [s192, s179, s186] | | Aarhus-Kohorte 1988 bis 1989 | 1988 bis 1989 | 19 bis 21 Jahre | 169 bis 176 | mütterliches Serum in Schwangerschaftswoche 30 | [s164, s156] | | FEPOS (Danish National Birth Cohort) | geboren 1998 bis 2000, Untersuchung 2017 bis 2019 | Median etwa 19 Jahre | 1.058 (19 % von 5.697 Eingeladenen) | größte Längsschnittkohorte; Cotinin im Plasma | [s98, s75] | | Child Health and Development Studies, Kalifornien | Mütter 1959 bis 1967 | 38 bis 47 Jahre | 196 mit Samenprobe | höchstes Alter der Söhne | [s171] | | Raine-Kohorte, Westaustralien | Geburtskohorte | 20 bis 22 Jahre | je nach Analyse 136 bis 423 | Nabelschnurblut-Östrogene | [s135, s144, s111] | | Dänisches Register (Health Habits for Two) | 1984 bis 1987 | 35 bis 38 Jahre (klinische Infertilität) | 11.144 Kinder | Registerendpunkt statt Samenanalyse | [s15] | Die Teilnahmequote der FEPOS-Kohorte (19 %) ist ein bekanntes Qualitätsproblem; eine eigene Analyse zur Selektionsverzerrung (inverse Selektionsgewichtung, mehrdimensionale Bias-Analyse) fand für die Beziehung zwischen mütterlichem Rauchen im ersten Trimester und Gesamtspermienzahl nach Gewichtung weiterhin eine um 21 % niedrigere Gesamtzahl (KI -32 bis -9) und schätzt das Selektionsrisiko als begrenzt ein [s59]. Das beseitigt die Grundproblematik freiwilliger Teilnahme nicht. ### 2. Dosis-Wirkung Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung ist ein starkes, aber kein entscheidendes Argument für Kausalität: Sie macht eine ursächliche Deutung plausibler, schließt aber nicht aus, dass ein mit der Dosis wachsender Störfaktor (zum Beispiel sozialer Status, der mit starkem Rauchen zusammenhängt) den Gradienten erzeugt. Für die Beurteilung kommt es auf die Zahl der Expositionskategorien, die Form der Kurve (monoton oder nicht), die Konsistenz zwischen Kohorten und die Messung der Exposition an. #### 2.1 Mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft Das Rauchen der Mutter ist die einzige untersuchte Exposition, bei der mehrere unabhängige Studien einen abgestuften Zusammenhang zeigen. Die Studien nutzen allerdings unterschiedliche Schnittpunkte der Zigarettenzahl (bis 10, mehr als 10, mehr als 19 Zigaretten pro Tag), sodass die Kurven nicht direkt übereinanderliegen. **FEPOS (Hærvig et al. 2022; 984 junge Männer; [s75]).** Das Rauchen im ersten Trimester wurde per Interview und durch gemessenes Cotinin im Plasma der Schwangeren erfasst. Gegenüber Söhnen von Nichtraucherinnen hatten Söhne leichter Raucherinnen (höchstens 10 Zigaretten pro Tag) eine um 19 % (KI -29 bis -6) niedrigere Spermienkonzentration und eine um 24 % (KI -35 bis -11) niedrigere Gesamtzahl. Bei starken Raucherinnen (mehr als 10 Zigaretten pro Tag) lagen die Werte bei -38 % (KI -52 bis -22) und -33 % (KI -51 bis -8). Das follikelstimulierende Hormon (FSH) war in der Gruppe der starken Raucherinnen um 25 % (KI 1 bis 54) höher. Auch ein mütterliches Cotinin über 10 ng/ml ging mit niedrigerer Konzentration und Gesamtzahl einher. Die Autoren sprechen von "substanziellen und konsistenten Dosis-Wirkungs-Beziehungen". Eine Besonderheit der Konzentrationsangaben: Der Schritt von leicht zu stark verdoppelt den Effekt bei der Konzentration (-19 % auf -38 %), steigert ihn bei der Gesamtzahl aber nur von -24 % auf -33 %, und die Konfidenzintervalle der beiden Kategorien überlappen sich teilweise. Eine Kurve mit nur zwei Expositionsstufen erlaubt keine Aussage über die genaue Form (linear, Schwelle, Sättigung). Eine Analyse mit Dosisstufen unterhalb einer Zigarette pro Tag oder mit kontinuierlicher Cotininmessung als einziger Dosisgröße konnte in den vorliegenden Zusammenfassungen nicht gefunden werden. **Aarhus-Kohorte 1984 bis 1987 (Ramlau-Hansen et al. 2007; 347 Söhne; [s192]).** Es zeigte sich ein umgekehrter Zusammenhang zwischen der Rauchmenge der Mutter und der Gesamtspermienzahl (Trendtest p = 0,002). Bei mehr als 19 Zigaretten pro Tag lag das Ejakulatvolumen um etwa 19 % niedriger (p = 0,04), die Gesamtzahl um 38 % (p = 0,11) und die Konzentration um 17 % (p = 0,47); das Odds Ratio für eine Oligozoospermie (Konzentration bis 20 Mio./ml) betrug 2,16 (KI 0,68 bis 6,87). Für Beweglichkeit und Morphologie fand sich kein Zusammenhang. Die Stärke der Studie ist die prospektive Erhebung der Exposition; ihre Schwäche liegt darin, dass die 347 Söhne nach Expositionsstatus aus 5.109 ausgewählt wurden und die Einzelvergleiche der höchsten Kategorie nicht signifikant sind. Die Aussage "Dosis-Wirkung" stützt sich hier fast nur auf den Trendtest. **Vier dänische Studien (Jensen et al. 2005; [s199]).** Eine gepoolte Analyse von vier dänischen Studien (945 Männer; für 522 Mütter lagen Angaben zum Rauchen vor) ergab eine abgestufte mittlere adjustierte Spermienkonzentration: Mutter Nichtraucherin 65,0 Mio./ml (KI 51 bis 81), 1 bis 10 Zigaretten pro Tag 59,1 Mio./ml (KI 46 bis 75), mehr als 10 Zigaretten pro Tag 57,7 Mio./ml (KI 40 bis 81). Die Mittelwertunterschiede sind klein, und die Konfidenzintervalle überlappen vollständig. Statistisch deutlicher war der Zusammenhang für die Oligozoospermie: Odds Ratio 1,5 (KI 0,9 bis 2,8) bei 1 bis 10 Zigaretten und 2,6 (KI 1,2 bis 5,8) bei mehr als 10 Zigaretten pro Tag. Die Autoren sprechen von einer dosisabhängigen Assoziation zwischen pränataler Tabakexposition, niedrigerer Konzentration und höherem Oligozoospermie-Risiko. **Dänisches Zwillingsregister (Storgaard et al. 2003; 316 Männer, 265 mit Angaben der Mutter; [s203]).** Die Spermiendichte war bei Söhnen von Müttern mit mehr als 10 Zigaretten pro Tag um 48 % (KI -69 bis -11) niedriger. In der Gruppe 1 bis 10 Zigaretten pro Tag zeigte sich kein Effekt. Gesamtzahl und Inhibin B waren in der stark exponierten Gruppe ebenfalls niedriger, das FSH um 16 % höher (KI -13 bis 54). Dieser Befund ist mit einer Schwelle zwischen 10 und etwa 20 Zigaretten pro Tag vereinbar. Er steht in einem gewissen Spannungsverhältnis zur FEPOS-Kohorte, in der bereits die leichte Kategorie einen Effekt zeigt, und zu Jensen 2005, wo schon 1 bis 10 Zigaretten eine nicht signifikante Verschiebung zeigen. **Fünf-Länder-Querschnitt (Jensen et al. 2004; 1.770 Männer; [s201]).** Diese Studie verglich nur exponiert gegen nicht exponiert (Konzentration -20,1 %, KI -33,5 bis -6,8; Gesamtzahl -24,5 %, KI -39,5 bis -9,5) und liefert deshalb keine Dosisinformation. Bemerkenswert ist der Befund aus Litauen: Dort rauchten nur 1 % der Mütter in der Schwangerschaft, und der Zusammenhang war nicht nachweisbar. Das ist mit fehlender Variation der Exposition und damit fehlender statistischer Power vereinbar, nicht mit einer Schutzwirkung. **Kopenhagener Querschnitt und weitere (Ravnborg 2011, Hart 2016).** Ravnborg et al. [s177] untersuchten 3.486 dänische Männer (Medianalter 19 Jahre) und verglichen nur exponiert gegen nicht exponiert: Gesamtspermienzahl 119 gegenüber 150 Mio., Hodenvolumen 14,0 gegenüber 14,5 ml. Hart et al. [s135] fanden in der Raine-Kohorte eine mediane Spermienproduktion von 82,4 gegenüber 123,1 Mio. (p = 0,029) bei den 18,6 % der Männer mit intrauteriner Rauchexposition. Auch hier fehlt eine Dosisabstufung. **Zusammenfassende Tabelle: mütterliches Rauchen und Spermienkonzentration beziehungsweise -zahl.** | Studie | Expositionsstufe | Konzentration | Gesamtzahl | n | ID | |---|---|---|---|---|---| | FEPOS 2022 | bis 10 Zigaretten/Tag | -19 % (KI -29 bis -6) | -24 % (KI -35 bis -11) | 984 | [s75] | | FEPOS 2022 | mehr als 10 Zigaretten/Tag | -38 % (KI -52 bis -22) | -33 % (KI -51 bis -8) | 984 | [s75] | | Aarhus 2007 | mehr als 19 Zigaretten/Tag | -17 % (p = 0,47) | -38 % (p = 0,11) | 347 | [s192] | | Jensen 2005 | 1 bis 10 Zigaretten/Tag | 59,1 gegenüber 65,0 Mio./ml (KI 46 bis 75) | nicht berichtet | 945 | [s199] | | Jensen 2005 | mehr als 10 Zigaretten/Tag | 57,7 gegenüber 65,0 Mio./ml (KI 40 bis 81) | nicht berichtet | 945 | [s199] | | Zwillingsregister 2003 | mehr als 10 Zigaretten/Tag | -48 % (KI -69 bis -11) | niedriger (Zahl in der Zusammenfassung nicht ausgewiesen) | 316 | [s203] | | Zwillingsregister 2003 | 1 bis 10 Zigaretten/Tag | kein Effekt | kein Effekt berichtet | 316 | [s203] | | Fünf-Länder 2004 | exponiert gegen nicht exponiert | -20,1 % (KI -33,5 bis -6,8) | -24,5 % (KI -39,5 bis -9,5) | 1.770 | [s201] | | Schwedische Kohorte 2013 | Mutter raucht, Vater nicht | -36 % (KI -57 bis -3,9) | nicht berichtet | 295 | [s157] | Die Effektgrößen aus verschiedenen Studien dürfen nicht addiert oder zu einem gemeinsamen Mittelwert verrechnet werden; die Kategorien, Adjustierungen und Referenzgruppen unterscheiden sich. Qualitativ ist das Bild konsistent: je höher die Rauchmenge der Mutter, desto größer der negative Unterschied, sichtbar vor allem in den Kategorien oberhalb von 10 Zigaretten pro Tag. Die Form der Kurve unterhalb von 10 Zigaretten bleibt offen. Eine dänische Querschnittsreihe hält zudem fest, dass der Rückgang der Exposition (von 40 % auf 18 %, Abschnitt 5.3) nicht zu höheren mittleren Spermienzahlen geführt hat [s119]. **Weitere Zielgrößen entlang der Dosis.** Neben Samenparametern sind weitere Marker dosisabhängig berichtet worden. Bei Fünf-Länder-Männern war der Anteil beweglicher Spermien um 1,85 Prozentpunkte (KI -3,23 bis -0,46) niedriger, der Anteil normal geformter Spermien um 0,64 Prozentpunkte (KI -1,30 bis 0,02) und das Hodenvolumen um 1,15 ml (KI -1,64 bis -0,66) kleiner [s201]. In den dänischen Geburtskohorten (85.923 Jungen, 2,2 % mit Kryptorchismus) war das Rauchen der Mutter mit 10 bis 14 Zigaretten pro Tag mit einer Hazard Ratio von 1,37 (KI 1,06 bis 1,76) für Kryptorchismus verbunden; die höchste Hazard Ratio lag dabei in dieser mittleren Kategorie, eine einfache monotone Kurve wurde nicht beschrieben [s113]. Zwei Metaanalysen fanden für Rauchen und Kryptorchismus ein gepooltes Odds Ratio von 1,18 (KI 1,12 bis 1,24; 20 Studien, 111.712 Säuglinge) [s109] beziehungsweise 1,17 (KI 1,11 bis 1,23; 32 Artikel) [s147]. Für Rauchen und Hodenkrebs lag das gepoolte Schätzmaß bei 1,00 (KI 0,88 bis 1,15; 10 Publikationen) [s53]. Die Dosis-Wirkung gilt also für Samenparameter und Kryptorchismus, nicht für Hodenkrebs. **Dosis-Wirkung bei Registerendpunkt Infertilität (Stokholm et al. 2026; [s15]).** Die dänische Registerkohorte (11.980 Frauen, 11.144 Kinder, 10.907 Kinder in der Analyse, davon 5.585 Söhne und 5.322 Töchter; Endpunkt klinisch erkannte Infertilität bis zum Alter von 35 bis 38 Jahren) zeigt für Söhne bis 26 Jahre bei mütterlichem Rauchen von 1 bis 9 Zigaretten pro Tag eine Hazard Ratio von 2,8 (KI 1,4 bis 5,5), bei mehr als 9 Zigaretten pro Tag eine von 1,7 (KI 0,8 bis 3,5), mit einem Trendschätzer von 1,3 (KI 1,0 bis 1,8). Die höhere Schätzung in der leichten Kategorie widerspricht einem monotonen Gradienten; die Autoren schließen, dass es keinen belastbaren Beleg für einen Zusammenhang zwischen pränatalem Rauchen und klinischer Infertilität gibt, ein "möglicherweise höheres, aber mäßiges und unsicheres Risiko" könne nicht ausgeschlossen werden. Ein Registerendpunkt ist weniger empfindlich als Samenparameter, weil nur ein Teil der Infertilität medizinisch behandelt wird; die Autoren zitieren, dass nur etwa 60 % der definitionsgemäß infertilen dänischen Frauen eine medizinische Behandlung aufsuchen. **Jensen 1998 zur Fekundabilität (430 dänische Paare; [s209]).** Männer, die intrauterin dem mütterlichen Rauchen ausgesetzt waren, hatten ein Odds Ratio der Fekundabilität von 0,68 (KI 0,48 bis 0,97); für rauchende Frauen, die selbst intrauterin exponiert waren, lag es bei 0,53 (KI 0,31 bis 0,91). Eine Dosisabstufung wird in der verfügbaren Zusammenfassung nicht dargestellt. #### 2.2 Väterliches Rauchen Für das väterliche Rauchen liegen vier Analysen vor, die in Dosis und Ergebnis nicht übereinstimmen. Eine Dosis-Wirkung im engeren Sinn wurde nicht belegt. | Studie | Design, n | Exposition | Konzentration | Gesamtzahl | ID | |---|---|---|---|---|---| | Axelsson 2013 | Malmö, 295 Jugendliche | Vater raucht, Mutter nicht exponiert | -35 % (KI -55 bis -8,1) | -46 % (KI -64 bis -21) | [s157] | | Axelsson 2018 | 104 Männer, nach Adjustierung für mütterliches Cotinin | Vater raucht | -41 % (p = 0,02) | -51 % (p = 0,003) | [s110] | | Hærvig 2020 | DNBC, 772 Söhne | Vater raucht, Mutter nicht | -10 % (KI -24 bis 7) | -11 % (KI -27 bis 8) | [s95] | | Hærvig 2020 | DNBC, 772 Söhne | beide Eltern rauchen | nicht gesondert berichtet | -19 % (KI -37 bis 3) | [s95] | | Hærvig 2025 | 867 Männer, zusätzlich um mütterliches Cotinin adjustiert | Vater raucht präkonzeptionell | kein Zusammenhang | kein Zusammenhang | [s27] | Die schwedischen Kohorten zeigen große Effekte bei kleiner Fallzahl; die größere dänische Analyse zeigt kleine, mit Null vereinbare Effekte, und mit Cotinin-Adjustierung verschwindet jede Assoziation. Die Autoren der dänischen Folgeanalyse betonen zwei Fehlerquellen: Überadjustierung (väterliches Rauchen und mütterliches Cotinin korrelieren hoch) und Fehlklassifikation (Nie- und Ex-Raucher wurden nicht unterschieden) [s27]. Daraus folgt, dass der Befund "kein unabhängiger Effekt" zwar methodisch vorsichtig zu lesen ist, aber auch nicht durch einen abgestuften Befund widerlegt wird. In der Stokholm-Registerstudie ergibt sich für Söhne über 26 Jahre bei väterlichem Rauchen von 1 bis 10 Zigaretten pro Tag eine Hazard Ratio von 1,1 (KI 0,8 bis 1,6), bei mehr als 10 Zigaretten pro Tag von 1,3 (KI 0,9 bis 1,8), mit Trend 1,1 (KI 1,0 bis 1,3); bei Töchtern über 27 Jahre zeigt sich dagegen eine umgekehrte Beziehung (mehr als 10 Zigaretten: HR 0,8, KI 0,6 bis 1,0) [s15]. Beide Befunde sind klein und widersprüchlich in der Richtung zwischen den Geschlechtern, was gegen ein stabiles biologisches Muster spricht. #### 2.3 Mütterlicher Alkoholkonsum Zwei Humanstudien mit Dosisstufen liegen vor; sie widersprechen sich in der Stärke des Befunds. **Aarhus-Kohorte (Ramlau-Hansen et al. 2010; 347 Söhne; [s179]).** Der mütterliche Alkoholkonsum in der Schwangerschaft wurde prospektiv per Selbstauskunft erhoben. Die adjustierte mittlere Spermienkonzentration der Söhne von Müttern mit 4,5 oder mehr Getränken pro Woche betrug 40 Mio./ml (KI 25 bis 60), die der Söhne von Müttern mit weniger als 1,0 Getränk pro Woche 59 Mio./ml (KI 44 bis 77); das entspricht etwa 32 % weniger. Ejakulatvolumen und Gesamtzahl waren ebenfalls mit der Exposition assoziiert, doch hatten Söhne mit 1,0 bis 1,5 Getränken pro Woche die höchsten Werte; die Kurve ist also nicht monoton. Für Beweglichkeit, Morphologie und Hormone (einschließlich Testosteron) wurden keine Zusammenhänge gefunden. Die Autoren deuten dies als möglichen persistierenden Schaden an den Sertoli-Zellen (Hypothese, keine Messung). Die beiden Konfidenzintervalle (25 bis 60 gegenüber 44 bis 77) überlappen deutlich; ein formaler Vergleich der beiden Kategorien ist in der Zusammenfassung nicht ausgewiesen. **FEPOS (Thomsen et al. 2023; 1.058 Söhne; [s68]).** Bei mehr als 3 Getränken pro Woche oder drei und mehr Episoden von Rauschtrinken in der Frühschwangerschaft zeigten sich kleine Tendenzen zu schlechteren Samenmerkmalen und verändertem Hormonprofil. Die Schätzungen waren nach den Worten der Autoren klein und uneinheitlich, eine Dosisabhängigkeit bestand nicht. Weil nur wenige Mütter mehr als 4,5 Getränke pro Woche konsumierten, lassen sich Effekte oberhalb dieser Menge nicht ausschließen. **Kalifornische Kohorte (Cirillo et al. 2011; 196 Männer mit Samenprobe; [s171]).** Weder mütterliches Rauchen noch mütterlicher Alkoholkonsum waren mit der Spermienqualität der 38- bis 47-jährigen Söhne assoziiert. **Proxyendpunkt Kryptorchismus.** Eine Metaanalyse fand für Alkohol in der Schwangerschaft und Kryptorchismus ein Odds Ratio von 0,97 (KI 0,87 bis 1,07), für moderaten Konsum ein niedrigeres Risiko (OR 0,89; KI 0,82 bis 0,96), wobei dieser Befund in der Sensitivitätsanalyse instabil war [s147]. Die dänischen Geburtskohorten fanden für ein bis zwei Rauschtrink-Episoden eine Hazard Ratio von 0,81 (KI 0,67 bis 0,98) [s113]. Ein scheinbarer "Schutz" bei geringem Konsum wird eher als Restkonfundierung gelesen; die Quellen selbst geben keine biologische Begründung. **Bewertung.** Der einzige nennenswerte Dosisbefund (Aarhus) ist nicht monoton und wurde in der größeren FEPOS-Kohorte nicht bestätigt; ein sicherer Mengenschwellenwert lässt sich weder ableiten noch ausschließen. Eine systematische Übersicht zu fetalem Alkohol (23 Studien, 5 klinische und 18 tierexperimentelle) beschreibt bei männlichen Nachkommen Veränderungen von Testosteron, geringeres Gewicht von Hoden und Nebenorganen sowie niedrigere Konzentration und niedrigeres Ejakulatvolumen, bei uneinheitlicher Qualität und wenigen klinischen Studien [s103]. #### 2.4 Mütterlicher Kaffee- und Koffeinkonsum | Studie | Design, n | Befund | ID | |---|---|---|---| | Aarhus 2008 | 343 Männer | Tendenz zu niedrigerem Ejakulatvolumen (p = 0,06), niedrigerem Testosteron (p = 0,06) und Inhibin B (p = 0,09) mit steigendem mütterlichem Kaffeekonsum; Söhne von Müttern mit 4 bis 7 Tassen pro Tag hatten niedrigeres Testosteron als bei 0 bis 3 Tassen (p = 0,04); eigene Koffeinzufuhr des Mannes mit etwa 14 % höherem Testosteron assoziiert | [s186] | | Kalifornien 2011 | 196 Männer | bei 5 Tassen pro Tag Konzentration um etwa 16 Mio. niedriger (proportional etwa 25 %; Trend p = 0,09), Beweglichkeit etwa 7 Punkte niedriger (13 %; p = 0,04), normale Morphologie etwa 2 Punkte niedriger (25 %; p = 0,01) | [s171] | | FEPOS 2024 | 1.058 Männer | Kaffee ja gegenüber nein: Ejakulatvolumen -7,0 % (KI -12,9 bis -0,7), normale Formen -8,3 % (KI -16,5 bis 0,8), nicht progressiv bewegliche und unbewegliche Spermien +4,3 % (KI -1,5 bis 10,3), Hodenvolumen -4,8 % (KI -9,0 bis -0,4); keine Dosis-Wirkung, keine Schwellen, keine Hormonassoziationen | [s46] | Die kalifornische Studie liefert die größten, die FEPOS-Studie die kleinsten Effekte; die Effekte sinken mit wachsender Fallzahl und jüngerem Studiendatum. Die Adjustierung für den heutigen Konsum von Kaffee, Alkohol und Zigaretten der Söhne erklärte die kalifornischen Zusammenhänge nicht [s171]. In FEPOS ergaben die Analysen keine Dosisbeziehung und keine Schwellenwerte; die Autoren fordern Studien mit größerem Expositionskontrast [s46]. Im Tierversuch (Maus, 20 mg/kg Koffein subkutan) lag das Serumtestosteron der erwachsenen Nachkommen um 90 % niedriger (p = 0,04); die subkutane Bolusgabe lässt sich nicht auf die Nahrungsaufnahme des Menschen übertragen [s148]. Für Süßstoffgetränke wurde in FEPOS (880 Söhne) bei mindestens einem Light-Getränk pro Tag ein um 18,1 % höherer Anteil von Spermien mit unreifem Chromatin (KI 3,8 bis 34,3) und eine um 6,8 % höhere DNA-Fragmentierung (KI -5,4 bis 20,5) berichtet; die Autoren bewerten dies als unsicher [s08]. Eine Dosisabstufung ist dort nicht ausgewiesen. #### 2.5 Paracetamol und andere Analgetika **Direkte Daten zur Spermienqualität (FEPOS; [s47]).** Von 1.058 Männern (geboren 1998 bis 2000) waren 547 (48 %) pränatal gegenüber Paracetamol exponiert. Weder die dichotome noch die trimesterspezifische Analyse zeigte einen Zusammenhang mit einem Biomarker. Nur das Merkmal "Einnahmedauer länger als 9 Wochen" ergab Tendenzen: Konzentration -14 % (KI -31 bis 8), nicht progressiv bewegliche und unbewegliche Spermien +8 % (KI -4 bis 21), DNA-Fragmentationsindex +16 % (KI -1 bis 36). Alle Intervalle schließen die Null ein. Die Autoren können einen Effekt längerer Einnahme nicht ausschließen. Die Dauer ist damit der einzige Dosisaspekt; die Zahl der Frauen mit Langzeiteinnahme ist in den Zusammenfassungen nicht angegeben, sodass die Präzision unbekannt bleibt. **Eigener Gebrauch der Männer (Østergaard et al. 2022; 913 Männer; [s81]).** 28 % hatten in den letzten sechs Monaten Paracetamol angewendet. Anwender hatten eine etwas höhere Gesamtzahl (adjustiertes Verhältnis der Mittelwerte 1,13; KI 0,99 bis 1,30); bei Anwendung mindestens einmal pro Woche zeigte sich eine Tendenz zu niedrigerer Gesamtzahl und weniger normalen Formen, mit breiten Intervallen. Hier handelt es sich um aktuelle Exposition des Erwachsenen, nicht um pränatale; die Autoren nennen Confounding by indication. **Proxyendpunkte in der Kindheit.** Ein spezifisches Zeitfenster zeigt sich beim Anogenitalabstand (AGD): In einer prospektiven Kohorte mit 676 Jungen (225 oder 33 % exponiert, davon nur 68 im Fenster Schwangerschaftswoche 8 bis 14) war die Exposition in den Wochen 8 bis 14 mit einem kürzeren AGD von der Geburt bis zum Alter von 24 Monaten assoziiert (0,27 Standardabweichungen); der Befund war von der Körpergröße unabhängig [s134]. In der Odense-Kohorte (1.027 Mutter-Kind-Paare; 40 % berichteten Paracetamol und/oder NSAR in den ersten 28 Wochen) war der AGD bei Jungen mit mütterlicher Einnahme leichter Analgetika verkürzt, signifikant vor allem für NSAR; bei den 20 gegenüber Paracetamol und NSAR gemeinsam exponierten Jungen betrug die Verkürzung 4,1 mm (KI -6,4 bis -1,7) [s129]. Die Kombination zweier Wirkstoffe zeigte also den stärksten Effekt; die Gruppe ist mit 20 Jungen sehr klein. In einer weiteren Odense-Analyse (931 Kinder; 65 % der Frauen nutzten Paracetamol) war die Einnahme zu irgendeinem Zeitpunkt der Schwangerschaft nur bei Mädchen signifikant mit kürzerem AGD verbunden (-1,56 %), bei Jungen waren die Befunde nicht signifikant (Urinkonzentration -1,71 %; selbst berichtete Einnahme in einzelnen Zeiträumen -1,79 %) [s23]. Das passt nicht gut zu einer rein antiandrogenen Deutung und bleibt in den Quellen ein nicht aufgelöster Widerspruch. **Kryptorchismus als Proxy.** Eine prospektive Kohorte mit 2.297 dänischen und finnischen Schwangeren fand einen dosisabhängigen Zusammenhang zwischen leichten Analgetika und angeborenem Kryptorchismus, besonders bei Anwendung im zweiten Trimester und bei gleichzeitiger Anwendung mehrerer Analgetika, jedoch nicht in der finnischen Teilkohorte [s174]. Eine Metaanalyse von 10 Studien (5 Fall-Kontroll-, 5 Kohortenstudien) ergab ein gepooltes rohes Odds Ratio von 1,11 (KI 1,00 bis 1,23), in den Fall-Kontroll-Studien 1,23 (KI 0,85 bis 1,78), in den Kohortenstudien 1,09 (KI 0,97 bis 1,22), mit schwachem Dosis-Wirkungs-Signal; die Autoren sehen Fehlklassifikation der Exposition als wahrscheinlich bedeutsame Fehlerquelle [s126]. Die neuere Metaanalyse (Eletri 2026; zehn Beobachtungsstudien) fand für Paracetamol in utero ein adjustiertes gepooltes Odds Ratio von 1,02 (KI 0,78 bis 1,35) für Kryptorchismus (3 Studien, 155.852 Teilnehmer) und 1,02 (KI 0,89 bis 1,17) für Hypospadie (3 Studien, 159.572 Teilnehmer) bei niedriger bis sehr niedriger Vertrauenswürdigkeit der Evidenz [s05]. Die adjustierte Schätzung liegt damit nahe 1, während die ältere rohe Schätzung leicht über 1 lag. **Experimentelle Dosis-Zeit-Befunde.** Im Xenotransplantatmodell mit menschlichem fetalem Hoden senkte eine siebentägige Gabe von Paracetamol in therapeutischer Dosis das Plasmatestosteron um 45 % (p = 0,025); eine eintägige Gabe hatte keine Wirkung [s146]. Dauer und Dosis spielen im Modell also eine Rolle. Am menschlichen fetalen Hoden in Kultur (7 bis 12 Schwangerschaftswochen) senkten Paracetamol und sein Metabolit AM404 das INSL3, Paracetamol und Aspirin die Prostaglandin-E2-Spiegel [s160]. Ibuprofen verringerte Testosteron und INSL3 in Hoden von 8 bis 9 Wochen, nicht aber in Hoden unter 8 Wochen, über 10 bis 12 Wochen oder im Xenotransplantat des zweiten Trimesters; es ergibt sich ein enges Empfindlichkeitsfenster [s123]. Bei der Maus wurde nach intrauteriner Exposition gegenüber Paracetamol plus Ibuprofen in therapeutischer Dosis eine um 19 % reduzierte Spermienzahl bei exponierten erwachsenen Männchen (F0) und eine um 40 % reduzierte Beweglichkeit bei F1-Nachkommen berichtet, wenn beide Elternteile exponiert waren [s107]. Diese Tierdaten stützen die biologische Plausibilität; auf die Spermienqualität erwachsener Söhne lassen sie sich nicht übertragen. **Fieber als Kontrollexposition.** Mütterliches Fieber (986 Söhne) zeigte weder nach Zeitpunkt noch nach Dauer oder Temperatur starke Zusammenhänge mit Samenqualität, Hodenvolumen oder Hormonen, auch nicht in Verbindung mit Antipyretika oder Antibiotika [s56]. Dies relativiert, dass ein scheinbarer Paracetamoleffekt allein auf Fieber zurückgeht, ersetzt aber keine Kontrolle der Indikation. **Bewertung.** Für die Spermienqualität des erwachsenen Sohnes gibt es keine nachgewiesene Dosis-Wirkung. Eine Dauerabhängigkeit (mehr als 9 Wochen) ist ein Hinweis mit Konfidenzintervallen, die die Null einschließen. Das Zeitfenster Schwangerschaftswoche 8 bis 14 ist für den AGD und im Zellmodell relevant, für Samenparameter nicht untersucht. #### 2.6 PFAS, Phthalate, Bisphenole und Mischungen **PFAS (Aarhus, FEPOS).** In der Aarhus-Kohorte 1988 bis 1989 (169 Söhne im Alter von 19 bis 21 Jahren; 37,6 % der Berechtigten; PFOA und PFOS im mütterlichen Blut in Schwangerschaftswoche 30) war die intrauterine PFOA-Exposition über Expositionsgruppen mit niedrigerer Konzentration (Trend p = 0,01) und Gesamtzahl (Trend p = 0,001) sowie mit höherem LH (p = 0,03) und FSH (p = 0,01) assoziiert; PFOS zeigte keinen Zusammenhang. Die Zusammenfassung nennt keine Effektgrößen mit Konfidenzintervallen [s164]. In FEPOS (864 Männer; sieben PFAS aus dem Plasma der frühen Schwangerschaft) war der gewichtete Mischungsindex (WQS) je Einheit mit einer um 8 % (KI -16 bis -1) niedrigeren Konzentration, einer um 10 % (KI -17 bis -2) niedrigeren Gesamtzahl und einem um 5 % (KI 1 bis 8) höheren Anteil nicht progressiv beweglicher und unbeweglicher Spermien assoziiert; PFOS je 10 ng/ml war mit einer um 5 % (KI -9 bis -1) niedrigeren Gesamtzahl verbunden, das hohe gegenüber dem niedrigen Tertil von PFHpA mit einer um 13 % (KI -24 bis -1) niedrigeren Konzentration. Mit Hodenvolumen und Hormonen bestand kein klarer Zusammenhang; PFHpA war der Hauptbeitrag [s74]. Dosis-Wirkung wird hier über Tertile und Trends angegeben, ohne dass die Quellen eine Kurvenform beschreiben. **Mischung PFAS, Phthalate, Triclosan (FEPOS; 841 Männer; [s09]).** Je Quartilschritt der Gesamtmischung: Konzentration -4,0 Mio./ml (KI -9,1 bis 1,1), Gesamtzahl -16,1 Mio. (KI -33,8 bis 1,6), Hodenvolumen -0,5 ml (KI -1,2 bis 0,3), nicht progressive und unbewegliche Spermien +5 % (KI 0,99 bis 1,11 als Verhältnis), FSH +7 % (KI 0,99 bis 1,16 als Verhältnis). Das Signal war für die PFAS-Mischung stärker, für die nicht persistenten Stoffe gab es keine signifikanten Zusammenhänge. Die Autoren halten die Ergebnisse für mit Nullzusammenhängen vereinbar und diskutieren eine mögliche Abschwächung durch einmalige Messung bei kurzlebigen Stoffen. **Phthalate und Phenole.** In der schwedischen Kohorte (112 Söhne) war das oberste gegenüber dem untersten Tertil eines DiNP-Metaboliten mit einem um 4,3 ml (KI 0,89 bis 7,6) kleineren Gesamthodenvolumen, 30 % (KI 3,6 bis 63) höherem FSH und einem um 0,87 ml (KI 0,28 bis 1,5) kleineren Ejakulatvolumen assoziiert; ein DEHP-Metabolit war mit 0,70 ml (KI 0,09 bis 1,3) kleinerem Ejakulatvolumen verbunden [s141]. In der Kopenhagener Kohorte (100 Männer, 34 Phthalatmetaboliten) war doppelte mütterliche MiNP-Konzentration mit einem um 7,9 % (KI 1,6 bis 13,8) niedrigeren Verhältnis von freiem Testosteron zu LH assoziiert; nach Adjustierung für Mehrfachtestung blieb keine Assoziation signifikant [s60]. Bei Bisphenol A (101 Männer) war das oberste gegenüber dem untersten Tertil mit einem um 33 % (KI 10 bis 62) höheren LH verbunden [s76]. In der Raine-Kohorte (136 Männer mit Samen und mütterlichem Serum) war mütterliches Bisphenol A, gepoolt aus Schwangerschaftswoche 18 und 34, nach Adjustierung positiv mit Spermienkonzentration und Beweglichkeit korreliert (r = 0,18; p = 0,04 für beide), also gegen die Erwartungsrichtung [s111]. Mit Polychlorierten Biphenylen und p,p'-DDE bei 176 Söhnen fand sich bei dänischen Hintergrundbelastungen der späten 1980er Jahre kein signifikanter Zusammenhang [s156]. **Metaanalysen.** Für fünf Humankohorten ergab sich je Anstieg der DEHP-Metaboliten um eine log10-Einheit eine Änderung des Anogenitalabstands von -4,07 % (KI -6,49 bis -1,66) [s120], also ein metrisches Dosismaß, jedoch für einen Proxyendpunkt. Eine Metaanalyse zur Exposition gegenüber hormonell wirksamen Stoffen in utero oder im Säuglingsalter (33 Artikel, 28 Populationen, 85 Schätzer) ergab ein Gesamt-Odds-Ratio von 1,11 (KI 0,91 bis 1,35) und nur für p,p'-DDE ein erhöhtes Risiko (OR 1,35; KI 1,04 bis 1,74); eine klare Dosis-Wirkung bestand nicht, und für verzögerte Effekte auf die Samenqualität fehlen Daten besonders [s133]. Eine Hazard-Index-Berechnung addierte 29 Chemikalien; für neun gemeinsam gemessene Substanzen (Bisphenole A, F, S, DEHP, DnBP, BBzP, DiNP, n-Butylparaben, Paracetamol) überschritten hoch exponierte Personen den Indexwert 1 um mehr als das 100-Fache, der Median um das 17-Fache; die übrigen 20 Substanzen fügten bei medianer Hintergrundbelastung 1,39 hinzu [s77]. Das ist eine Modellrechnung auf Basis von Referenzdosen und keine Beobachtung gemessener Samenqualität. **Dosisabhängigkeit bei Proxyendpunkten im Kindesalter.** Bei Bisphenol A (982 Schwangere, Urin in Woche 12 bis 16) war bei Jungen im Alter von 12 Monaten ein nachweisbares mütterliches BPA mit einem um 2,87 bis 4,12 mm kürzeren AGD verbunden, bei Mädchen nicht [s121]. Feinstaub PM2,5 war je 10 µg/m³ über die gesamte Schwangerschaft mit einem um 1,76 mm (KI -2,21 bis -1,31) kürzeren AGDas verbunden (2.332 Neugeborene) [s67]. #### 2.7 Mütterliches Übergewicht und Adipositas | Studie | Design, n | Befund | ID | |---|---|---|---| | Aarhus-Pilot 2007 | 328 Männer (34 Söhne untergewichtiger, 25 Söhne übergewichtiger Mütter) | Inhibin B sinkt mit steigendem mütterlichem BMI (p = 0,04); Punktschätzer für Konzentration, Volumen, Beweglichkeit, Testosteron, FSH deuten auf schlechtere Lage, keiner signifikant | [s193] | | Aarhus 2012 (DNA-Fragmentierung) | 337 Männer | DFI bei Söhnen übergewichtiger Mütter +22 % (KI -3 bis 52); bei Zeit bis zur Schwangerschaft über 12 Monate +14 % (KI -4 bis 34) | [s167] | | FEPOS 2024 | 1.058 Männer | keine konsistente Assoziation mit Samenparametern oder Hodenvolumen; Östradiol höher und SHBG niedriger dosisabhängig; bei BMI 30 oder höher LH und freier Androgenindex höher; teilweise vermittelt durch Geburtsgewicht und eigene Fettmasse | [s43] | | Pubertät | 2.522 Söhne | Söhne adipöser Mütter begannen im Mittel 8,3 Monate früher mit regelmäßigem Rasieren (KI 2,5 bis 14,0) | [s151] | | Kryptorchismus | 85.923 Jungen | BMI 30 oder höher: HR 1,32 (KI 1,06 bis 1,65) | [s113] | | Metaanalyse Kryptorchismus | 32 Artikel | BMI vor der Schwangerschaft: OR 1,02 (KI 0,95 bis 1,09); Diabetes 1,21 (KI 1,00 bis 1,46) | [s147] | | Italienische Klinikstudie 2026 | 418 Männer mit primärer Infertilität | niedriges Testosteron bei 7,2 % gegenüber 2,0 % (Anamnese mütterlicher Adipositas); OR 5,9 im Mehrvariablenmodell | [s11] | Für Samenparameter gibt es in FEPOS keine Dosisbeziehung; dosisabhängig sind nur Östradiol und SHBG. Die Hormonbefunde werden teilweise über Geburtsgewicht, Fettmasse und BMI des Sohnes vermittelt; ein direkter Dosiseffekt der mütterlichen Adipositas auf die Spermatogenese ist damit nicht belegt. Die italienische Studie beruht auf einer selektierten Stichprobe infertiler Männer, einer Anamnese zur mütterlichen Adipositas und einer kleinen Fallzahl [s11]. Ein Übersichtsartikel hält fest, dass nahezu keine epidemiologische Humanstudie Fertilität und Fekundität der Nachkommen untersucht hat [s72]. **Eigener Körperfettanteil.** In FEPOS war ein hoher eigener Körperfettanteil (1.058 Männer) mit einer um 23 % (KI -35 bis -9) niedrigeren Gesamtzahl in der Kategorie "hoch" verbunden [s03]. Das ist ein Erwachseneneffekt und kein pränataler; er steht hier, weil die Mediationsanalysen den Körperbau des Sohnes als Mitvermittler des mütterlichen Effekts ausweisen [s43]. #### 2.8 Diethylstilbestrol (DES) DES unterscheidet sich von den übrigen Expositionen: Die Dosis war hoch, die Exposition ist abgeschlossen, und die meisten Daten betreffen Fehlbildungen, nicht Samenqualität. **Zeitpunkt statt Menge.** In der Kohorte von Palmer et al. (2.235 Männer, 1.197 exponiert) lagen die Risikoverhältnisse für alle Exponierten bei 1,9 (KI 1,1 bis 3,4) für Kryptorchismus, 2,5 (KI 1,5 bis 4,3) für Nebenhodenzysten und 2,4 (KI 1,5 bis 4,4) für Hodenentzündung oder -infektion. Bei Exposition vor der 11. Schwangerschaftswoche waren sie höher: 2,9 (KI 1,6 bis 5,2), 3,5 (KI 2,0 bis 6,0) und 3,0 (KI 1,7 bis 5,4). Kein Zusammenhang bestand mit Varikozele (0,9; KI 0,6 bis 1,3), Penisanomalien und Harnröhrenstenose [s183]. In der Chicagoer randomisierten Studie (1950 bis 1952; 1.646 Schwangere; 548 Söhne aufgefunden, 494 befragt, davon 253 exponiert und 241 nicht exponiert) wurden Genitalfehlbildungen von Exponierten dreimal so oft berichtet; bei Beginn vor der 11. Woche doppelt so oft wie bei späterem Beginn (p = 0,05). Männer mit Fehlbildungen waren dennoch so fruchtbar wie andere; die Fruchtbarkeit war nach keinem Maß (Schwangerschaft gezeugt, Alter bei der ersten Vaterschaft, Kinderzahl, ärztlich diagnostiziertes Problem, Zeit bis zur Empfängnis) beeinträchtigt, ebenso nicht die Sexualfunktion [s210]. Die Fertilität wurde per Interview erhoben, nicht durch Samenanalyse. **Samenbefunde in den älteren Serien.** Gill et al. (1979; 308 DES-exponierte gegenüber 307 Placebo-Männern, Nachuntersuchung einer randomisierten Studie) berichteten Nebenhodenzysten oder Hodenhypoplasie bei 31,5 % gegenüber 7,8 % und schwere Spermienpathologie (Eliasson-Score über 10) bei 18 % gegenüber 8 % [s214]. Whitehead und Leiter (1981; Fallserie von 48 exponierten Patienten) fanden bei 29 Genitalanomalien und bei nur 33 % ein normales Spermiogramm; die Serie hat keine Kontrollgruppe [s213]. Die Chicagoer Fertilitätsergebnisse und die Samenbefunde der älteren Serien widersprechen sich scheinbar; sie messen aber verschiedene Endpunkte (selbst berichtete Fertilität gegenüber Labor-Samenparameter). **Dritte Generation (Söhne exponierter Männer).** Eine französische retrospektive Studie (209 Söhne exponierter Männer; Patientenvereinigung als Rekrutierungsweg) fand für Kryptorchismus ein Odds Ratio von 5,72 (KI 1,51 bis 21,71) und für Penishypoplasie 22,92 (KI 3,81 bis 137,90) ohne Anstieg der Hypospadie; die extrem breiten Intervalle spiegeln die geringe Fallzahl [s122]. Bei Söhnen exponierter Frauen war das Prävalenz-Odds-Ratio der Hypospadie 1,7 (KI 0,4 bis 6,8; 13 Fälle) [s200]. Nach Müttern berichtete Geburtsfehler waren bei Söhnen DES-exponierter Frauen mit einem Odds Ratio von 1,53 (KI 1,04 bis 2,23) und bei Töchtern mit 2,35 (KI 1,44 bis 3,82) erhöht, wobei Berichtsverzerrung nicht auszuschließen ist [s181]. Für Krebs bei Männern ergab sich kein Zusammenhang mit pränataler DES-Exposition (Gesamtkrebs HR 0,94; KI 0,77 bis 1,15) [s91]. In der Dritten-Generations-Kohorte des National Cancer Institute war das Gesamtkrebsrisiko bei Männern mit DES-exponierter Mutter nicht signifikant erhöht (HR 1,41; KI 0,70 bis 2,86) [s50]. Samenqualität der dritten Generation liegt in keiner der Quellen vor. #### 2.9 Weitere pränatale Faktoren mit Dosisbezug **Mütterliches Vitamin D (FEPOS; 827 Männer; [s57]).** Söhne von Müttern mit Vitamin-D-Spiegeln unter 25 nmol/l hatten gegenüber Söhnen von Müttern mit mehr als 75 nmol/l ein um 11 % (KI -19 bis -2) kleineres Hodenvolumen und eine um 20 % (KI -40 bis 9) niedrigere Gesamtzahl, ein 1,4-fach erhöhtes Risiko für ein Hodenvolumen unter 15 ml und ein 1,6-fach erhöhtes Risiko für eine niedrige Gesamtzahl (unter 39 Mio.). Die Autoren sprechen von dosisabhängiger Beziehung, verwenden eine Instrumentalvariablenanalyse mit saisonaler Sonneneinstrahlung und schließen, dass ein mütterlicher Vitamin-D-Spiegel über 75 nmol/l für die Hodenfunktion der Söhne günstig sein könnte. Die Gesamtzahl-Schätzung schließt die Null ein. **Wachstum im Mutterleib (FEPOS; [s06]).** Pro Z-Score niedrigeres Plazentagewicht war das Hodenvolumen um 4 % (KI -6 bis -1) kleiner, pro Z-Score niedrigeres Geburtsgewicht um 4 % (KI -6 bis -2) kleiner, das FSH um 5 % (KI 1 bis 8) und das LH um 2 % (KI 0 bis 4) höher; Samenparameter waren kaum verändert. Hier ist die Exposition metrisch und linear modelliert, also ein echter Dosisgradient, jedoch für Hodenvolumen und Hormone. **Elternbildung (FEPOS; [s17]).** Niedrige gegenüber hoher Bildung: Ejakulatvolumen -8 % (KI -17 bis 2), Konzentration -8 % (KI -20 bis 6), Gesamtzahl -12 % (KI -25 bis 3); der Zusammenhang wurde teilweise über mütterliches Rauchen vermittelt. **Späte mütterliche Menarche (FEPOS, 1.043 Männer; [s61]).** Konzentration -15 % (KI -27 bis 0), Gesamtzahl -14 % (KI -28 bis 1). Die Autoren erwägen gemeinsame Vererbung oder gemeinsame Umwelt als Erklärung. Diese nicht modifizierbare mütterliche Eigenschaft erzeugt Effektgrößen wie manche untersuchte Exposition und mahnt zur Vorsicht bei der kausalen Deutung der übrigen Befunde. **Folsäure.** In einer dänischen Kohorte (347 Söhne) verbesserte die mütterliche Folsäureeinnahme die Samenqualität nicht, FSH und LH waren in der Einnahmegruppe höher [s173]. In FEPOS war nach den Recherchedokumenten eine niedrigere Gesamt-Folatzufuhr in der Schwangerschaftsmitte mit niedrigerer Spermienzahl und kleinerem Hodenvolumen, aber auch mit niedrigerem Anteil nicht progressiver und unbeweglicher Spermien verbunden; die Richtung ist also nicht einheitlich [s58]. **Dioxin (Seveso; [s176]).** Siehe Abschnitt 4.5 zum Stillen: Der Effekt trat nur bei gestillten Söhnen auf; Dosisabstufungen innerhalb der Gruppe sind nicht berichtet. Die mediane mütterliche Dioxinbelastung zum Zeitpunkt der Empfängnis lag bei 19 ppt gegenüber etwa 10 ppt Hintergrund bei den Kontrollen. #### 2.10 Gesamtübersicht: Dosis-Wirkung nach Exposition | Exposition | Dosisstufen in den Studien | Gradient erkennbar | Form der Kurve | Belegstärke für Samenparameter | ID | |---|---|---|---|---|---| | Mütterliches Rauchen | 0, bis 10, über 10 (FEPOS); 1 bis 10, über 10 (Jensen); über 19 (Aarhus); Cotinin über 10 ng/ml | ja, in mehreren Kohorten | unbekannt, mit Hinweisen auf eine Schwelle zwischen 10 und 20 Zigaretten | am stärksten, aber mit überlappenden Intervallen | [s75, s199, s192, s203] | | Väterliches Rauchen | nur ja/nein, Paarkombinationen | nein | nicht beurteilbar | gering, widersprüchlich | [s95, s27, s157, s110] | | Mütterlicher Alkohol | unter 1, 1 bis 1,5, 4,5 und mehr Getränke/Woche | nur in Aarhus, nicht monoton | nicht monoton | gering, nicht repliziert | [s179, s68] | | Mütterlicher Kaffee | Tassen pro Tag (Kalifornien), ja/nein (FEPOS) | Trend p = 0,09 (Kalifornien), keiner in FEPOS | nicht beurteilbar | gering | [s171, s46] | | Mütterliches Paracetamol | Dauer über 9 Wochen; Wochen 8 bis 14 (AGD) | nur Dauer, nicht signifikant | nicht beurteilbar | nicht belegt | [s47, s134] | | PFAS | Tertile, Quartile, Mischungsindex | Trendtests (PFOA), Mischungsindex | nicht beschrieben | gering bis mäßig, nur Dänemark | [s164, s74, s09] | | Phthalate, BPA | Tertile, Verdopplung | Hormone, kaum Samenparameter | nicht beschrieben | sehr gering | [s141, s60, s76] | | Mütterlicher BMI | Kategorien bis BMI 30 oder höher | nur für Östradiol und SHBG | nicht beschrieben | für Samen nicht belegt | [s43] | | DES | Zeitpunkt (vor der 11. Woche) | Zeitpunkt, nicht Menge | nicht beurteilbar | Samen nur in alten Serien | [s183, s210, s214] | | Vitamin D (Mutter) | unter 25, über 75 nmol/l | ja, für Hodenvolumen | nicht beschrieben | gering | [s57] | ### 3. Zeitfenster der Exposition Die Frage nach der Dosis lässt sich nicht von der Frage nach dem Zeitpunkt trennen. Die Hypothese der fetalen Programmierung geht davon aus, dass die Hodenentwicklung in einem engen Fenster der Schwangerschaft (dem "Maskulinisierungs-Programmierfenster") besonders empfindlich ist; Rodprasert und Mitarbeiter fassen zusammen, dass Exposition gegenüber antiandrogenen hormonell wirksamen Stoffen in diesem Fenster kurz- und langfristige Fortpflanzungsstörungen verursachen kann [s90]. Wie weit die vorliegenden Studien dieses Fenster auflösen, zeigt die folgende Tabelle. | Exposition | Zeitpunkt der Erfassung beziehungsweise Befund zum Zeitfenster | Ergebnis | Endpunkt | ID | |---|---|---|---|---| | Mütterliches Rauchen (FEPOS) | Rauchen im ersten Trimester; Rauchstopp vor Schwangerschaftswoche 7 untersucht | Rauchstopp vor Woche 7 nicht mit höherer Reproduktionskapazität assoziiert | Samenparameter | [s75] | | Mütterliches Rauchen vor und in der Schwangerschaft (US-Geburtsregister) | Rauchen vor oder während der Schwangerschaft | 1 bis 5 Zigaretten pro Tag vor der Schwangerschaft: RR 1,31 (KI 1,22 bis 1,41) für Fehlbildungen insgesamt; Rauchstopp in der Schwangerschaft beseitigte das Risiko nicht | angeborene Fehlbildungen, auch Hypospadie | [s85] | | Paracetamol | Wochen 8 bis 14 | AGD um 0,27 Standardabweichungen kürzer | AGD bei Jungen bis 24 Monate | [s134] | | Paracetamol | Trimester (FEPOS) | keine trimesterspezifische Assoziation | Samenparameter | [s47] | | Analgetika | zweites Trimester besonders betont | dosisabhängiger Zusammenhang in Dänemark, nicht in Finnland | Kryptorchismus | [s174] | | Ibuprofen (menschlicher fetaler Hoden in Kultur) | Alter 8 bis 9 Wochen | Hemmung von Testosteron und INSL3; nicht unter 8 Wochen, nicht bei 10 bis 12 Wochen, nicht im Xenotransplantat des zweiten Trimesters | Hormonproduktion ex vivo | [s123] | | DES | Beginn vor der 11. Woche | höhere Risikoverhältnisse (zum Beispiel Kryptorchismus 2,9 gegenüber 1,9) | Fehlbildungen | [s183] | | DES | Beginn vor der 11. Woche | doppelt so viele Genitalfehlbildungen wie bei späterem Beginn (p = 0,05) | Selbstbericht | [s210] | | Dioxin (Seveso) | perinatal, nur bei gestillten Söhnen | niedrigere Konzentration und Gesamtzahl | Samenparameter | [s176] | | PFAS (Aarhus 1988 bis 1989) | mütterliches Blut in Woche 30 | PFOA mit niedrigerer Konzentration und Gesamtzahl | Samenparameter | [s164] | | Phthalate (Schweden) | mütterliches Serum etwa in Woche 12 (nach der französischen Recherche) | DiNP-Metabolit mit kleinerem Hodenvolumen | Hodenvolumen | [s141] | | Bisphenol A (Raine) | gepoolt aus Woche 18 und 34 | positive Korrelation mit Konzentration und Beweglichkeit | Samenparameter | [s111] | | Bisphenol A (Shanghai) | Urin in Woche 12 bis 16 | kürzerer AGD bei Jungen mit 12 Monaten | AGD | [s121] | | Feinstaub PM2,5 | gesamte Schwangerschaft; getrennt nach Trimestern | AGDas 1,76 mm kürzer je 10 µg/m³ (gesamte Schwangerschaft); Zusammenhang auch für erstes und drittes Trimester berichtet | AGD | [s67, s101] | | Maus, Nikotin- beziehungsweise Rauchexposition | ab 6 Wochen vor der Verpaarung bis Ende der Stillzeit | Apoptose von Gonozyten und Spermatozyten, Verlust der Stammzellen, später geringere Spermienzahl | Tier | [s154] | Aus der Tabelle folgen drei Befunde. Erstens: Nur bei DES, Paracetamol (AGD) und im Zellmodell für Ibuprofen wurde das Zeitfenster tatsächlich als Variable ausgewertet; bei den für Samenparameter wichtigsten Expositionen (Rauchen, PFAS, Phthalate, Alkohol, Kaffee) wurde die Exposition meist als Einzelmessung oder Selbstauskunft zu einem Zeitpunkt der Schwangerschaft erfasst, sodass kein Fenster aufgelöst werden kann. Zweitens: Der FEPOS-Befund zum Rauchstopp vor Woche 7 ist mit zwei Deutungen vereinbar, die die Zusammenfassung nicht trennt: Der Schaden entsteht bereits sehr früh, oder die Frauen, die früh aufhörten, waren eine kleine und besondere Gruppe, bei der Restkonfundierung und geringe Power eine Rolle spielen. Drittens: Der US-Registerbefund (Risiko schon bei Rauchen vor der Schwangerschaft) betrifft Fehlbildungen und nicht Samenqualität, deutet aber an, dass die Exposition vor der Empfängnis nicht gleichgültig sein muss [s85]; für Samenparameter fehlt eine entsprechende Auswertung. **Stärken und Schwächen der Zeitfenster-Analysen.** Die Zellmodelle (menschlicher fetaler Hoden in Kultur, Xenotransplantat) haben den Vorteil direkter Dosis- und Zeitkontrolle, aber den Nachteil, dass sie Hormonproduktion über Tage messen und nicht die Spermienqualität Jahrzehnte später [s123, s146, s160]. Die Kohortenstudien haben echte Langzeitendpunkte, aber keine fein aufgelöste Exposition. Die Verbindung beider Ebenen ist bisher nicht hergestellt; eine Studie, die eine wochengenau erfasste Einnahme mit späteren Samenparametern verknüpft, liegt in den Quellen nicht vor. ### 4. Subgruppen #### 4.1 Alter der Söhne bei der Untersuchung Die vorliegenden Kohorten untersuchten Söhne in sehr unterschiedlichem Alter, was Vergleiche erschwert: Raine 20 bis 22 Jahre [s111], FEPOS Median etwa 19 Jahre [s98], Kopenhagener Rekruten Median 19 Jahre [s119], Aarhus 1988 bis 1989 19 bis 21 Jahre [s164], Kalifornien 38 bis 47 Jahre [s171], Registerstudie 35 bis 38 Jahre [s15]. Die kalifornische Studie mit den ältesten Söhnen fand als einzige keinen Rauchzusammenhang; die Quellen nennen als mögliche Erklärungen Alter der Söhne, Expositionsmessung und Fallzahl (196 Männer mit Samenprobe), ohne dies prüfen zu können [s171]. **Stokholm et al. 2026 [s15]: Altersstrata bei klinischer Infertilität.** Diese Studie ist die einzige, in der die Altersabhängigkeit des Befunds ausdrücklich ausgewertet wurde. Datengrundlage: dänische Health-Habits-for-Two-Kohorte, 11.980 eingeschlossene Frauen (87 % der Berechtigten), 11.144 lebend geborene Einlinge, 10.907 Kinder in der Analyse (5.585 Söhne, 5.322 Töchter), Nachbeobachtung bis Dezember 2022 (Alter 35 bis 38 Jahre). Endpunkt war klinisch erkannte Infertilität über Register (Diagnose oder reproduktionsmedizinische Behandlung); mittleres Diagnosealter 31,1 Jahre bei Söhnen und 30,2 bei Töchtern. Die Verteilung der pränatalen Exposition: Nichtraucherin 51,0 %, aufgehört 9,8 %, 1 bis 9 Zigaretten 18,6 %, mehr als 9 Zigaretten 20,6 %. Die Fallzahlen betrugen je nach Modell 846 bis 369 Söhne und 1.028 bis 574 Töchter. | Gruppe | Exposition | Hazard Ratio (KI) | |---|---|---| | Söhne bis 26 Jahre | Mutter 1 bis 9 Zigaretten/Tag | 2,8 (1,4 bis 5,5) | | Söhne bis 26 Jahre | Mutter über 9 Zigaretten/Tag | 1,7 (0,8 bis 3,5) | | Söhne bis 26 Jahre | Trend je Kategorie | 1,3 (1,0 bis 1,8) | | Söhne bis 26 Jahre | beide Eltern rauchen | 1,5 (0,7 bis 3,3) | | Söhne bis 26 Jahre | nur Mutter raucht | 1,4 (0,5 bis 4,0) | | Söhne über 26 Jahre | mütterliches Rauchen | keine Assoziation | | Söhne über 26 Jahre | Vater über 10 Zigaretten/Tag | 1,3 (0,9 bis 1,8) | | Töchter bis 27 Jahre | Mutter 1 bis 9 Zigaretten/Tag | 1,7 (1,0 bis 2,7) | | Töchter bis 27 Jahre | Mutter über 9 Zigaretten/Tag | 1,2 (0,7 bis 1,9) | | Töchter über 27 Jahre | Vater über 10 Zigaretten/Tag | 0,8 (0,6 bis 1,0) | Die Autoren schließen, es gebe keinen belastbaren Beleg dafür, dass pränatale Exposition gegenüber elterlichem Rauchen mit klinisch erkannter Infertilität zusammenhängt; ein "möglicherweise höheres, aber mäßiges und unsicheres Risiko" lasse sich nicht ausschließen. Stärken laut Autoren: Nachbeobachtung bis zu 38 Jahren, prospektive Erfassung der Exposition und wichtiger Störgrößen, 87 % Teilnahme bei Einschluss, nahezu vollständige Nachbeobachtung. Schwächen laut Autoren: Selbstauskunft mit möglicher Fehlklassifikation, nicht alle Infertilitätsfälle im Register erfasst, die Altersgrenzen für die Stratifizierung seien datengetrieben und nicht klinisch oder biologisch vorab festgelegt, und einige Analysen hätten wegen kleiner Fallzahlen geringe statistische Power (post hoc zwischen 0,03 und 0,88 über die Subgruppen). Eine Sensitivitätsanalyse mit Beschränkung auf Partnerschaftszeiten zeigte bei Söhnen keinen Zusammenhang mit mütterlichem Rauchen. Weil die Altersgrenzen datengetrieben sind, ist der Befund "nur bei jüngeren Söhnen" ein Hinweis, kein bestätigter Alterseffekt; die Autoren führen die Abschwächung im höheren Alter auf den wachsenden Einfluss anderer Infertilitätsfaktoren zurück. **Elternalter.** Eine Analyse an 10.965 Männern fand keinen überzeugenden Effekt des Alters von Mutter oder Vater bei der Geburt auf die Samenqualität des Sohnes [s153]. **Normalbereich bei jungen Männern.** Zur Einordnung: In mehreren Studien lag die mediane Konzentration junger Männer (18 bis 21 Jahre) zwischen 41 und 55 Mio./ml, und die Fertilität nimmt nach den Angaben einer Übersicht ab, wenn die Konzentration unter etwa 30 bis 55 Mio./ml liegt, bei einem WHO-Referenzwert von 15 Mio./ml [s131]. Ein pränataler Effekt von 19 bis 38 % verschiebt einen Mann daher in einen Bereich, der individuell sehr unterschiedlich zu bewerten ist; die Streuung zwischen Männern ist groß. #### 4.2 Geschlecht des Kindes Ob ein Effekt bei Söhnen und Töchtern gleich ausfällt, ist für Samenqualität nicht zu beurteilen (Töchter haben keine Samenqualität), wohl aber für Proxyendpunkte und klinische Endpunkte. - **AGD und Bisphenole.** Bei Bisphenol A war der Zusammenhang mit kürzerem AGD bei Jungen mit 12 Monaten vorhanden, bei Mädchen nicht (982 Schwangere) [s121]. Bei Bisphenolanalogen (545 Mutter-Kind-Paare) war der AGD bei Jungen mit 6 Monaten länger, mit 12 Monaten kürzer, bei Mädchen mit 48 Monaten länger [s24]. - **PFAS und AGD-Verläufe.** Bei Jungen war das neuartige PFAS PFBS mit geringeren Chancen für die Verlaufsgruppe "schnelles Wachstum" des AGD assoziiert (OR 0,44; KI 0,20 bis 0,98); bei Mädchen waren mehrere Verbindungen (PFHxS, PFTrDA, PFDoDA, PFHxA) mit höheren Chancen für schnelles AGD-Wachstum verbunden [s38]. - **Rauchen und Entwicklung.** In der japanischen JECS-Teilanalyse (4.794 Mutter-Kind-Paare) war der Zusammenhang zwischen mütterlichem Rauchen und der Entwicklung im Kleinkindalter bei Jungen klar, bei Mädchen nicht [s36]. - **Analgetika.** Die Odense-Analyse fand einen signifikant kürzeren AGD nur bei Mädchen [s23]; die ältere Odense-Studie fand ihn bei Jungen, signifikant für NSAR, bei Mädchen keinen klaren Zusammenhang [s129]. - **Klinische Infertilität.** Siehe 4.1: Söhne bis 26 Jahre und Töchter bis 27 Jahre zeigten bei leichter Exposition ähnlich erhöhte, bei starker Exposition nicht signifikante Schätzer; bei väterlichem Rauchen zeigte sich bei Söhnen über 26 Jahre ein schwach positiver, bei Töchtern über 27 Jahre ein schwach negativer Trend [s15]. - **Dioxine.** In der Sapporo-Kohorte (183 Mutter-Kind-Paare) waren mütterliche dioxinähnliche Verbindungen bei Jungen mit niedrigerem Testosteron-Östradiol-Verhältnis, SHBG und Inhibin B und höherem FSH im Nabelschnurblut assoziiert; der Titel weist auf geschlechtsabhängige Unterschiede hin [s115]. - **DES.** Bei Töchtern pränatal exponierter Frauen und Männer fanden sich erhöhte uterine Fehlbildungen bei normaler Infertilitätsrate; bei Töchtern exponierter Männer lag die Häufigkeit genitaler Anomalien im Normbereich [s102]. Im Mausmodell wurden bis in die dritte nicht exponierte Generation kürzerer AGD und frühere Pubertät bei weiblichen Nachkommen beschrieben [s66]. Die Befunde sind teils entgegengesetzt in der Richtung zwischen den Geschlechtern, was gegen ein einheitliches Muster spricht und für geschlechtsspezifische Mechanismen oder Zufall; die Studien selbst unterscheiden das nicht. #### 4.3 Eigener Lebensstil des Sohnes Die eigene Lebensführung des Sohnes kann Effekte verdecken oder verändern. Bei den Schweden erklärte das eigene Rauchen den Zusammenhang nicht; das eigene Rauchen hatte keinen signifikanten Effekt [s157]. In der DNBC-Analyse zum väterlichen Rauchen änderte die Adjustierung für das eigene Rauchen des Sohnes nichts [s95, s27]. Bei Cirillo erklärte die Adjustierung für heutigen Konsum von Kaffee, Alkohol und Zigaretten die kaffeebezogenen Zusammenhänge nicht [s171]. Bei Ravnborg (3.486 Männer) zeigte sich eine Wechselwirkung auf der Hormonebene: Bei Männern, die selbst rauchten, war das Gesamttestosteron erhöht, das berechnete freie Testosteron aber nur bei pränatal Exponierten vermindert (2,30 gegenüber 2,38 nmol/l; p = 0,003), mit höherem SHBG als Erklärung; außerdem hatten pränatal Exponierte frühere Pubertät, ein höheres BMI (22,9 gegenüber 22,4) und eine geringere Endgröße (1,80 gegenüber 1,82 m) [s177]. In der Raine-Kohorte wurden bei 20- bis 22-Jährigen (423 Männer) nur 52 (14,4 %) gefunden, die alle WHO-Kriterien erfüllten; Rauchen, Alkohol und Medikamente zeigten geringe Effekte auf die Hodenfunktion. Das sind Befunde zu Faktoren des Erwachsenen [s144]. #### 4.4 Region und Studienpopulation | Region / Population | Befund | n | ID | |---|---|---|---| | Fünf europäische Länder | Zusammenhang Rauchen und Samenqualität in den Zentren nachweisbar, nicht in Litauen (1 % rauchende Mütter) | 1.770 | [s201] | | Schweiz (Rekruten) | mediane Konzentration 48 Mio./ml; 17 % unter 15 Mio./ml, 25 % unter 40 % Beweglichkeit, 43 % unter 4 % normale Formen; bei schlechter Qualität öfter intrauterine Rauchexposition | 2.523 | [s106] | | Schweiz (räumliche Analyse) | anhaltende Häufung niedriger Werte in der Zentral- und Westschweiz, Unterschiede nach Art der Bodennutzung | 2.677 | [s34] | | Deutschland (Hamburg, Leipzig) | mediane Konzentration 46, 42 und 44 Mio./ml; Gesamtzahl 154, 141 und 149 Mio.; keine Expositionsanalyse | 791 | [s185] | | Katalonien gegenüber Galicien | Oligospermie 22,7 gegenüber 8,5 %; mittlere Konzentration 59,3 gegenüber 91,7 Mio./ml; ökologischer Vergleich | 69 Muttermilchproben (34 und 35) | [s175] | | Almería und Murcia | Median 62 Mio./ml (KI 47 bis 82) in Almería 2001/2002; 44,0 (Murcia 2010/2011) gegenüber 51,0 (Almería) | 273 und 215 | [s166, s161] | | Japan | JECS: 4,7 % rauchende Schwangere, 45,2 % rauchende Partner; Männer ohne Expositionsdaten | 92.767 (JECS-Basis) | [s16, s159] | | Argentinien (Klinikpopulation) | mütterliches Rauchen mit höherem Risiko verminderter Spermienzahl und mit höherem Gesamttestosteron | 537 | [s105] | | Färöer | Organochlorine und PFAS mit mehr Chromosomendisomien in Spermien | 96 | [s13] | Die Heterogenität zwischen Ländern wird in den Quellen nicht erklärt. Zwischen Klinik- und Allgemeinbevölkerung sind Effekte nicht direkt vergleichbar: Die argentinische Studie rekrutierte Partner infertiler Paare, die FEPOS- und Rekrutenstudien die Allgemeinbevölkerung. Der katalanisch-galicische Vergleich ist ökologisch (zwei Regionen, kleine Stichproben von Müttern, Männer nicht individuell mit der Belastung verknüpft); die Muttermilchwerte lagen in Katalonien bei PCB 13 gegenüber 3 ng/g Fett, Organochlor-Pestiziden 5 gegenüber 2,5 und PBDE 0,3 gegenüber unter 0,1 ng/g Fett in Galicien, und die Autoren betonen, dass dies keine Ursache-Wirkung beweist [s175]. Für den deutschsprachigen Raum liegen Basiswerte [s185, s106], aber keine Dosis-Wirkungs- oder Subgruppenanalyse pränataler Exposition vor. #### 4.5 Stillen und Dioxin (Seveso) Die Seveso-Kohorte ist die einzige in den Quellen, in der der Effekt nach Ernährungsform der Säuglinge aufgeteilt wurde [s176]. Untersucht wurden 39 Männer (mittleres Alter 22,5 Jahre), die als Säuglinge nach dem Unfall von 1976 exponiert waren, und 58 Kontrollen (mittleres Alter 24,6 Jahre). Bei den 21 gestillten Söhnen exponierter Mütter lagen gegenüber gestillten Kontrollen vor: Konzentration 36,3 gegenüber 86,3 Mio./ml (p = 0,002), Gesamtzahl 116,9 gegenüber 231,1 Mio. (p = 0,02), progressive Beweglichkeit 35,8 % gegenüber 44,2 % (p = 0,03), FSH 4,1 gegenüber 2,63 IE/l (p = 0,03) und Inhibin B 70,2 gegenüber 101,8 pg/ml (p = 0,01). Die mit Flaschennahrung ernährten exponierten Söhne (18) unterschieden sich nicht signifikant von den Kontrollen. Die mediane mütterliche Dioxinbelastung betrug bei der Empfängnis 19 ppt gegenüber etwa 10 ppt Hintergrund. Die Autoren der Recherchen halten fest, dass das Design die Exposition in utero nicht von der über die Muttermilch trennt: Der Effekt zeigte sich nur bei Gestillten. Die Gruppe ist klein (21 Söhne), und weder Dosisstufen noch Zeitfenster sind weiter aufgelöst. Eine neuere epigenetische Untersuchung (38 in utero Exponierte gegenüber 41 Nichtexponierten) fand eine Hypomethylierung im Bereich des Gens SPAG1 und eine Hypermethylierung einer Region mit HOXA-Genen sowie mehr neutrophile Granulozyten und weniger natürliche Killerzellen; die heutigen Hintergrundwerte (1,0 bis 2,0 ppt) liegen weit unter den effektassoziierten [s14]. Ein älterer Befund zu PCB und Dibenzofuranen nach der Massenvergiftung in Taiwan (1979) beschreibt bei in utero exponierten Jungen häufiger auffällige Morphologie, verminderte Beweglichkeit und eine geringere Fähigkeit der Spermien, Hamster-Eizellen zu durchdringen [s205]. #### 4.6 Sozialer Status und Selektion Niedrige elterliche Bildung war in FEPOS mit niedrigeren Samenwerten assoziiert und wurde teilweise über mütterliches Rauchen vermittelt [s17]. Das Rauchen ist daher auch Marker der sozialen Lage; eine Subgruppe "gleiche Bildung, unterschiedliches Rauchen" wird in den Zusammenfassungen nicht gesondert ausgewiesen. Die Selektionsanalyse zeigte, dass der Rauchbefund nach Gewichtung bestehen bleibt [s59]. In der Registerstudie waren in einigen Expositionsgruppen höhere Risiken bei Kindern mit langer Ausbildung zu sehen, was die Autoren mit unterschiedlicher Inanspruchnahme medizinischer Versorgung erklären [s15]. #### 4.7 Vorerkrankungen und Begleitumstände Die Frage "Vorerkrankungen" lässt sich nur bruchstückhaft beantworten, weil die Kohorten keine systematischen Subgruppenanalysen nach Erkrankungen der Mutter oder des Sohnes ausweisen. - **Diabetes der Mutter.** Metaanalytisch war mütterlicher Diabetes mit Kryptorchismus assoziiert (OR 1,21; KI 1,00 bis 1,46) [s147]. Für Samenparameter bei Söhnen liegen in den Quellen keine Subgruppenanalysen vor. - **Polyzystisches Ovarsyndrom der Partnerin.** In einer Sekundäranalyse einer randomisierten Studie (861 Frauen mit PCOS) war der Rauchstopp des Partners mit besseren Schwangerschaftsaussichten verbunden (Ovulationsrate: OR 1,74; KI 1,04 bis 2,92). Das betrifft die Fruchtbarkeit der Frau und nicht die Samenqualität eines Sohnes [s51]. - **Männer mit Fruchtbarkeitsproblemen.** In einer Klinikstichprobe (537 Männer aus infertilen Paaren) war mütterliches Rauchen mit erhöhtem Risiko verminderter Spermienzahl assoziiert [s105]; in der italienischen Stichprobe (418 Männer mit primärer Infertilität) war mütterliche Adipositas mit niedrigem Testosteron assoziiert (7,2 % gegenüber 2,0 %) [s11]. Beide Studien haben keine Vergleichsgruppe fertiler Männer im selben Design und sind selektiert. - **Hodenhochstand und Hodenkrebs.** Kryptorchismus ist ein bekannter Marker der Hodenentwicklungsstörung; mütterliches Rauchen (OR 1,17 bis 1,18) und BMI 30 oder höher (HR 1,32) waren mit ihm assoziiert [s109, s147, s113], mütterliches Rauchen aber nicht mit Hodenkrebs (1,00; KI 0,88 bis 1,15) [s53]. Eine Studie zu perfluorierten Substanzen und Hodenkeimzelltumoren (nested Fall-Kontroll-Studie, 549 Teilnehmende) fand geringe, nicht signifikante Einzelassoziationen und für das Gemisch der perfluorierten Sulfonsäuren eine Hazard Ratio von 1,13 (KI 0,89 bis 1,44) [s37]. - **Fieber, Kaiserschnitt, Jahreszeit.** Mütterliches Fieber ohne starke Zusammenhänge [s56]; Geburt per Kaiserschnitt (1.044 Männer) mit einem um 7,5 % (KI -14,1 bis -0,4) niedrigeren Anteil nicht progressiv beweglicher Spermien als einziger Unterschied [s44]; im Winterhalbjahr Geborene mit niedrigerem Testosteron (-3 %; KI -7 bis 0) und höherem Östradiol (10 %; KI 2 bis 20) [s07]. - **Medikamente der Mutter.** Für nitrosierbare Arzneimittel (19,6 % der Mütter exponiert) werden nur kleine Unterschiede berichtet [s41]. ### 5. Zeitverlauf #### 5.1 Entwicklung über die Lebensspanne des Sohnes Die Quellen beschreiben Marker an mehreren Zeitpunkten, allerdings fast nie bei denselben Männern. Bei Geburt und im Säuglingsalter: AGD (Messung von der Geburt bis 24 Monate [s134]; Neugeborene [s67, s101]; 6, 12 und 48 Monate [s24, s121]). In der Pubertät: Söhne adipöser Mütter begannen im Mittel 8,3 Monate früher mit dem regelmäßigen Rasieren (KI 2,5 bis 14,0; 2.522 Söhne) [s151]; bei Rauchen von mindestens 15 Zigaretten pro Tag trat die Akne im Mittel 3,1 Monate früher auf (KI -6,4 bis 0,2), also nicht signifikant [s158]; Ravnborg beschrieb früheren Pubertätsverlauf bei pränatal Exponierten [s177]. Im jungen Erwachsenenalter: Samenparameter, Hodenvolumen, Hormone aller FEPOS-Analysen. In der Lebensmitte: kalifornische Kohorte mit 38 bis 47 Jahren [s171]; Infertilität bis 35 bis 38 Jahre [s15]. **Verlaufskurven des AGD.** Die Shanghaier Kohorten zeigen, dass die Richtung eines Effekts vom Messzeitpunkt abhängen kann: Bei Bisphenolanalogen war der AGD der Jungen mit 6 Monaten länger und mit 12 Monaten kürzer [s24], bei BPA nur mit 12 Monaten kürzer [s121], und bei PFAS wurden Verlaufsgruppen (langsames, mittleres, schnelles Wachstum) unterschieden [s38]. Für PM2,5 gilt, dass der Zusammenhang je nach Trimester unterschiedlich stark war; die Studie mit 876 Mutter-Kind-Paaren nennt für das erste Trimester einen Koeffizienten (AGDap) von -0,278 (KI -0,343 bis -0,212) [s101]. AGD wird als Marker der androgenen Wirkung in der Programmierphase gesehen; die Übertragung von AGD-Verläufen auf spätere Samenqualität ist in den Quellen nicht direkt belegt. **Wachstumsverläufe in Kindheit.** JECS-Kinder zeigten für PFOS, PFHxS und PFOA eine negative Assoziation mit der Wahrscheinlichkeit einer Verlaufsgruppe mit hohem Körpergewicht bis zum Alter von 4 Jahren (23.058 Kinder) [s39]; das betrifft das Wachstum und nicht Samenparameter. In der Raine-Kohorte war eine optimale Hodenfunktion mit Geburt bei mindestens durchschnittlichem Gewicht und mit optimalem Wachstum und optimaler Adipositätsentwicklung bis zum Erwachsenenalter verbunden; Frühgeburt war mit niedrigerem Testosteron im Erwachsenenalter assoziiert; Nabelschnurblut-Östradiol und -Östron waren umgekehrt mit der Spermienproduktion korreliert (p = 0,019 und 0,018) [s135]. **Die Färöer-Kohorte als Zeitreihe.** In der Färöer-Geburtskohorte (96 junge Männer, 22 bis 24 Jahre) wurden Organochlorverbindungen und PFAS im Nabelschnurblut und im Serum mit 7, 14 und 22 Jahren gemessen. Höhere Organochlorwerte waren mit mehr Disomien in Spermien verbunden; PCB im Nabelschnurblut vor allem mit einem zusätzlichen Y-Chromosom (p = 0,006), während PFAS im Erwachsenenalter durchgängig mit XX18- und YY18-Disomien (p < 0,05) assoziiert waren [s13]. Das ist eines der wenigen Beispiele, in denen "pränatal" und "aktuell" getrennt betrachtet werden können, bei kleiner Stichprobe und ohne Konzentrationsmessung der Spermienzahl. #### 5.2 Effekt-Persistenz: Tierdaten Im Mausmodell (Sobinoff et al.; je 27 exponierte und 27 Kontrolltiere, etwa 108 männliche Nachkommen untersucht an den Lebenstagen 3, 6, 12, 21 und 98) führte Rauchexposition ab 6 Wochen vor der Paarung bis zum Ende der Stillzeit zu verstärkter Apoptose von Gonozyten und meiotischen Spermatozyten, weniger Keimzellen, einem verkleinerten Pool spermatogonialer Stammzellen, mehr DNA-Schäden und einer höheren Last mitochondrialer DNA-Mutationen (jeweils P < 0,01); erwachsene Männchen hatten eine verringerte Spermienzahl mit Formveränderungen und brauchten länger, bis ein Kontrollweibchen trächtig wurde [s154]. Der Effekt hielt nach den Angaben der türkischen Recherche elf Wochen nach der Exposition im Erwachsenenalter an. Die Exposition umfasste Zeit vor der Paarung, Schwangerschaft und Stillzeit und ist daher nicht auf die Fetalzeit beschränkt. Für andere Tiermodelle (maternale Fettsucht, Bisphenol A mit Isobutylparaben, Paracetamol mit Ibuprofen) gibt es vergleichbare Persistenzbefunde, aber keine systematischen Zeitreihen [s79, s108, s140, s107]. Im Bisphenol-AF-Modell (300 µg/kg Körpergewicht in utero) lagen bei 10 Wochen alten männlichen Mäusen das Samenblasengewicht um 32 %, der AGD-Index um 12 % und Testosteron um mehr als das Doppelte niedriger, Spermienzahl und Beweglichkeit um 41 % und 19 % [s64]. #### 5.3 Bevölkerungstrends und pränatale Exposition Die Metaregression von Levine et al. (223 Studien, 288 Schätzungen, Proben 1973 bis 2018) berichtet bei unselektierten Männern aller Kontinente einen Rückgang der Konzentration um 51,6 % und der Gesamtzahl um 62,3 %; die Steigung im einfachen linearen Modell lag bei -0,87 Mio./ml pro Jahr (KI -0,89 bis -0,86), in den adjustierten Modellen bei unselektierten Männern aller Kontinente -1,17 (KI -1,66 bis -0,68), bei unselektierten Männern aus Nordamerika, Europa und Australien -1,27 (KI -1,78 bis -0,77), aus Süd- und Mittelamerika, Asien und Afrika -0,65 (KI -1,29 bis -0,01) und bei fertilen Männern aus Nordamerika, Europa und Australien -0,50 (KI -1,00 bis -0,01). Nach dem Jahr 2000 war die Steigung steiler (-1,73; KI -3,23 bis -0,24), der prozentuale Rückgang pro Jahr verdoppelte sich von 1,16 % auf 2,64 % [s63]. In Frankreich sank bei 26.609 Partnern von Frauen mit tubarer Sterilität (Fivnat-Register) die Konzentration für einen 35-jährigen Mann von 73,6 Mio./ml (KI 69,0 bis 78,4) im Jahr 1989 auf 49,9 (KI 43,5 bis 54,7) im Jahr 2005, ein Rückgang um 32,2 % (KI 26,3 bis 36,3); der sozioökonomische Status konnte nicht kontrolliert werden und es wurde keine pränatale Exposition gemessen [s163]. In Südspanien sprachen die Murciaer Daten für einen Rückgang von Konzentration und Gesamtzahl mit dem Geburtsjahr (Regressionskoeffizienten -0,04 und -0,06; beide p < 0,01; Adjustierung für pränatales Rauchen) [s161]. Der entscheidende Befund für die Kombination aus Zeitverlauf und pränataler Exposition kommt aus der Kopenhagener Reihe von 6.386 jungen Männern (jährlich etwa 300 Männer, 1996 bis 2016, Median 19 Jahre): Der Anteil der Männer mit intrauteriner Exposition gegenüber mütterlichem Rauchen fiel von 40 % (1996 bis 2000) auf 18 % (2011 bis 2016); mütterliches Rauchen war mit niedrigeren Spermienzahlen assoziiert, doch gab es keinen Anstieg der mittleren Spermienzahl, keine anhaltenden Trends bei Spermienqualität, Hodenvolumen oder FSH, und 35 % der Männer hatten eine niedrige Spermienqualität [s119]. Mütterliches Rauchen erklärt also einen Teil der Streuung zwischen Männern, aber nicht das Niveau der Spermienqualität einer Population. Die Autoren schließen, dass andere, unbekannte ungünstige Faktoren die niedrige Qualität aufrechterhalten. Diese ökologische Beobachtung kann nicht klären, ob der individuelle Effekt kleiner ist als berichtet, durch Konfundierung überschätzt wird oder von anderen Faktoren überlagert wird. Zur Einordnung der Zeitreihen gehört auch die Grundrate: In einer Untersuchung gesunder japanischer Männer (792; Median 31,4 Jahre; 1999 bis 2002) lagen 1,2 % unter 5, 2,1 % unter 10, 3,5 % unter 15 und 16,3 % unter 40 Mio./ml, 14,7 % hatten unter 5 % normale Formen [s159]; bei deutschen Männern lag der Median bei 44 Mio./ml [s185]; bei Schweizer Rekruten bei 48 Mio./ml [s106]. Verschiedene Jahrzehnte, Methoden und Auswahlen lassen diese Zahlen nur qualitativ vergleichen. ### 6. Reversibilität Die Frage der Umkehrbarkeit hat zwei völlig verschiedene Ebenen, die nicht verwechselt werden dürfen: (a) die Umkehrbarkeit eines pränatalen Effekts im bereits erwachsenen Sohn und (b) die Umkehrbarkeit des Effekts, den das aktuelle Verhalten eines Erwachsenen (zum Beispiel eigenes Rauchen) auf seine Spermien hat. #### 6.1 Pränatale Effekte im erwachsenen Mann Für pränatale Effekte gibt es keine Interventions- und keine Rückbildungsstudie beim Menschen. Sharpe (2010) ordnet ein, dass nachteilige Einflüsse auf den Hoden in der Perinatalzeit (vor allem auf die Zahl der Sertoli-Zellen) wahrscheinlich irreversibel sind, Einflüsse im Erwachsenenalter dagegen überwiegend reversibel; er nennt Fettleibigkeit und Rauchen sowie Verkehrsabgase, Dioxine und Verbrennungsprodukte als Faktoren, die sowohl den perinatalen als auch den erwachsenen Hoden beeinträchtigen können, und hält Befürchtungen zu Pestiziden, Lebensmittelzusätzen und persistenten Schadstoffen beim Menschen "im Allgemeinen nicht für durch die vorliegenden Daten gestützt"; als größere Bedrohung sieht er einen modernen westlichen Lebensstil (sitzende Arbeit, Adipositas) [s180]. Diese Einordnung ist eine Einschätzung eines Übersichtsartikels und keine Messung; die Quellen enthalten keine Studie, in der ein pränatal bedingter Befund bei einem erwachsenen Mann gebessert wurde. Die Autoren der FEPOS-Alkoholstudie vermuten einen persistierenden Schaden an Sertoli-Zellen [s179]; auch das ist eine Hypothese. Konsistent mit "nicht umkehrbar" ist der Befund, dass der Rauchstopp vor Schwangerschaftswoche 7 den Zusammenhang nicht aufhob [s75], doch beantwortet das die Frage der Reversibilität im erwachsenen Sohn nicht. Der einzige Befund, der als "Anpassung" gelesen werden könnte, betrifft die Hormonebene: Bei mütterlicher Adipositas, Phthalaten und Bisphenol A zeigte sich höheres LH bei unverändertem Testosteron oder niedrigere Testosteron-LH-Verhältnisse, was als kompensierte Leydig-Zell-Funktion beschrieben wird [s43, s60, s76]. Auch bei jungen Männern führte die Einnahme von Ibuprofen in einer klinischen Studie zu einem Zustand "kompensierten Hypogonadismus" (LH positiv mit Ibuprofen korreliert, Testosteron-LH-Verhältnis erniedrigt) [s114]. Ob solche kompensierten Zustände bestehen bleiben, rückbildungsfähig sind oder später in Funktionsverlust übergehen, ist in den Quellen nicht untersucht. #### 6.2 Aktuelles Rauchen des Erwachsenen: Rückbildung nach Rauchstopp Für den Erwachsenen liegen Daten vor, die zeigen, dass der Schaden durch eigenes Rauchen zumindest teilweise rückbildungsfähig ist. Sie betreffen ausdrücklich nicht die pränatale Exposition. **Ragheb et al. 2025 [s33]: prospektive Vorher-Nachher-Studie, Ägypten.** 60 Männer, die sich bei einem Raucherentwöhnungsprogramm meldeten. Jeder gab zu drei Zeitpunkten zwei Samenproben im Abstand von zwei Wochen ab, analysiert nach WHO-Richtlinien: unmittelbar vor dem Rauchstopp sowie 3 und 6 Monate danach. Die Einhaltung des Rauchstopps wurde über Nikotin im Urin überwacht. Ergebnisse (vor, 3 Monate, 6 Monate; jeweils p < 0,001): | Parameter | vor Rauchstopp | nach 3 Monaten | nach 6 Monaten | |---|---|---|---| | Ejakulatvolumen (ml) | 3,33 ± 1,07 | 3,88 ± 0,80 | 4,34 ± 0,67 | | Konzentration (Mio./ml) | 14,77 ± 6,49 | 17,71 ± 6,41 | 19,27 ± 6,46 | | Gesamtzahl (Mio.) | 49,33 ± 25,31 | 70,16 ± 30,85 | 84,01 ± 31,00 | | Progressive Beweglichkeit (%) | 20,7 | 35,3 | 42,28 | | Gesamtbeweglichkeit (%) | 41,48 | 60,33 | 67,67 | | Anteil abnormaler Morphologie (%) | 69,32 | 50,88 | 40,82 | Alle Parameter verbesserten sich mit der Zeit nach dem Rauchstopp (positive Korrelation mit der Zeit). Höhere Raucherindizes waren mit stärkerer Verbesserung von Volumen, Konzentration und Gesamtzahl verbunden (Flächen unter der Kurve 0,867, 0,852 und 0,863; jeweils p < 0,001). Die Autoren schließen, dass der negative Einfluss des Rauchens auf die Samenqualität reversibel ist und der Rauchstopp zeitabhängig positiv wirkt. Die Studie zeigt Stärken (objektive Compliance-Kontrolle über Nikotin im Urin, Doppelproben, drei Zeitpunkte), aber auch erhebliche Grenzen: Sie hat als Vorher-Nachher-Design keine Vergleichsgruppe von Weiterrauchern, umfasst nur 60 Männer, rekrutierte Teilnehmende eines Entwöhnungsprogramms (selektiert), und beobachtete nur 6 Monate. Die mittlere Ausgangskonzentration (14,77 Mio./ml) lag unter dem WHO-Referenzwert von 15 Mio./ml; eine Regression zur Mitte oder andere zeitabhängige Einflüsse lassen sich ohne Kontrollarm nicht ausschließen. Die Studie kann nicht klären, ob die Werte weiter steigen oder das Niveau Nichtrauchender erreichen. Hinweis: Das Sample ist eine Population mit Rauchstopp-Interesse und nicht mit Kinderwunsch. **Cui et al. 2025 [s26]: Mensch und Maus.** Im menschlichen Teil (Nichtraucher n = 18, Raucher n = 19, Ex-Raucher n = 14) hatten Raucher eine niedrigere Spermienkonzentration, niedrigere Gesamt- und progressive Beweglichkeit, einen geringeren Anteil normaler Morphologie und eine höhere DNA-Fragmentierung; bei den Ex-Rauchern verschoben sich diese Parameter laut Autoren "zu Normalwerten oder zeigten erhebliche Verbesserung". Im Mausmodell (Nikotin 200 µg/ml im Trinkwasser über 8 Wochen ab dem Alter von 3 Wochen; danach 5 Wochen Normalwasser; je 8 Tiere pro Analyse in den Gruppen Kontrolle, Nikotin und Absetzen) senkte Nikotin Spermienkonzentration, Gesamt- und progressive Beweglichkeit und Geschwindigkeit, verminderte Länge und Gewicht des Hodens, die Dicke des Keimepithels und den Tubulusdurchmesser und das Serumtestosteron; diese Parameter waren in der Absetzgruppe "weitgehend rückgängig". Die globale DNA-Methylierung betrug 86,99 % (Nikotin) gegenüber 85,01 % (Kontrolle) und 84,92 % (Absetzen); es wurden 393 hypermethylierte und 184 hypomethylierte differenziell methylierte Regionen sowie 107 hypermethylierte und 152 hypomethylierte Transkriptionsstartstellen gefunden, und das Absetzen kehrte die abweichende Methylierung wirksam um. Die Autoren betonen, dass nur kurzfristiges Absetzen untersucht wurde; längere Erholungszeiträume wurden nicht geprüft, und einzelne Stoffwechselprodukte (Citrat, Aconitat) erholten sich weniger deutlich. Die menschliche Gruppe ist klein (14 bis 19 pro Gruppe), und die Zahlen der menschlichen Parameter stehen in den abgerufenen Quellen nicht einzeln. **Einordnung der Erwachsenendaten.** Die große Metaanalyse zum Rauchen (20 Studien, 5.865 Teilnehmer) fand für aktuelles Rauchen eine niedrigere Spermienzahl (mittlere Differenz -9,72 Mio./ml; KI -13,32 bis -6,12), Beweglichkeit (-3,48 %; KI -5,53 bis -1,44) und Morphologie (-1,37 %; KI -2,63 bis -0,11), größer bei infertilen Männern und bei mäßigem oder starkem Rauchen [s138]. Das ist der Vergleich von Rauchern und Nichtrauchern, kein Rückbildungsbefund, und betrifft die eigene Exposition des Mannes. Weitere kleine ägyptische und jordanische Studien beschreiben bei Rauchern niedrigere Zahl, Beweglichkeit und Vitalität, höheren Anteil abnormer Formen sowie erhöhte Blei- und Arsenwerte (80 Männer) [s42], erniedrigtes Zink und erhöhtes Cadmium in der Samenflüssigkeit (70 Männer) [s70]; bei Wasserpfeifenrauchern (104 Männer) waren die Unterschiede nicht signifikant [s93]. Eine Übersichtsarbeit nennt oxidativen Stress als Mechanismus des eigenen Rauchens [s143]. Eine Umbrella-Review (43 Studien, 67 Risikofaktoren) nennt regelmäßigen Sport, Nusskonsum und gesunde Ernährung als Faktoren, die einen Teil der Beeinträchtigung rückgängig machen könnten [s20]; auch das betrifft Erwachsene und beruht auf Beobachtungsdaten. Für den hier behandelten Gegenstand gilt: Dass ein Raucherschaden beim Erwachsenen teilweise rückbildungsfähig ist, heißt nicht, dass ein pränataler Effekt rückbildungsfähig wäre. Beides darf nicht vermengt werden. Die aktuelle Lebensführung ist ein davon unabhängiger Einflussfaktor; dazu gehört, dass die Einordnung eines individuellen Befunds ärztlich erfolgen sollte. #### 6.3 Väterliche Exposition vor der Zeugung: Keimbahnveränderungen und ihre Rückbildung Beim Menschen sind für den väterlichen Weg Veränderungen an der Spermien-DNA des Rauchers belegt, nicht aber deren Weitergabe an den Sohn: Bei 78 Rauchern gegenüber 78 Nichtrauchern waren 141 CpG-Stellen in Spermien unterschiedlich methyliert, und die Varianz stieg genomweit [s128]. In 39 Familien (Kreta und Vereinigtes Königreich) sagten väterliches präkonzeptionelles Rauchen und mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft DNA-Schäden im Nabelschnurblut der Kinder voraus, was auf Übertragung über das Spermiengenom hindeute [s169]. In einer Maus-Studie veränderte vorkonzeptionelle Rauchexposition die Spermien-miRNA (13 hoch-, 32 herunterreguliert) ohne Änderung von Spermienzahl und Morphologie und beeinflusste möglicherweise das Körpergewicht der Nachkommen (p = 0,062 für männliche Linie) [s87]. Väterliche Nikotinexposition veränderte das Verhalten der F1-Mäuse über Hypermethylierung von mmu-miR-15b in Spermien und Gehirn der Nachkommen; die Veränderung setzte sich nicht auf die F2-Generation fort [s125]. Das ist ein Beleg gegen unbegrenzte Weitergabe, wenigstens in diesem Modell und für diesen Endpunkt. Cui et al. fanden, dass Absetzen von Nikotin die abweichende Spermienmethylierung umkehrte [s26]; damit besteht zumindest im Tiermodell die Möglichkeit, dass väterliche Keimbahnmarker nach Rauchstopp zurückgehen, was für die Frage nach väterlicher Präkonzeption relevant ist, aber nicht beim Menschen auf Söhne untersucht wurde. Für Alkohol zeigte eine Studie an männlichen Freiwilligen zunehmende Demethylierung mit steigendem Alkoholkonsum an zwei imprinteten Loci (H19 und IG-DMR), signifikant am IG-DMR zwischen Nichttrinkern und stark Trinkenden [s182]. Im Mausmodell verminderten sechs Wochen väterlicher Alkoholkonsum vor der Zeugung dosisabhängig das Überleben von IVF-Embryonen und den Schwangerschaftserfolg (die 10-%-Ethanolgruppe erreichte die Hälfte der Schwangerschaftsrate der Kontrolle) [s65]; bei Ratten veränderte väterlicher Alkohol die Methylierung des Cacna1c-Promotors in Spermien und Mesenterialarterien der Nachkommen [s28]. In Ratten führte eine kombinierte väterliche Exposition gegenüber Nikotin, Ethanol und Koffein zu verminderter Spermienqualität des Vaters, Wachstumsretardierung und Organdysfunktion der Feten [s78]. Dosis-Zeit-Reversibilitätsdaten nach Alkoholstopp beim Mann liegen nicht vor. Eine Übersicht zu väterlichen präkonzeptionell veränderbaren Risikofaktoren (56 Kohortenstudien und 9 Fall-Kontroll-Studien) berichtet, dass bei qualitativ hochwertigen Studien väterliches Rauchen das Risiko für Geburtsfehler erhöhen könnte; wegen großer Heterogenität war keine Metaanalyse möglich [s54]. Eine dänische nationale Registerstudie (1.116.779 Nachkommen) fand für väterliche Metforminanwendung vor der Zeugung ein adjustiertes Odds Ratio für schwere Geburtsfehler von 1,40 (KI 1,08 bis 1,82), bei Jungen für Genitaldefekte 3,39 (KI 1,82 bis 6,30) [s80]. Das ist eine Arzneimittelexposition und kein Umweltfaktor und dient hier nur als Beispiel für das Studiendesign; Ursächlichkeit ist nicht belegt, und die Autoren verlangen Replikation. #### 6.4 Zusammenfassung zur Reversibilität | Frage | Befund | Stärke | ID | |---|---|---|---| | Ist ein pränataler Effekt im erwachsenen Sohn umkehrbar? | keine Studie; Einschätzung "wahrscheinlich irreversibel" (Sertoli-Zellzahl) in einer Übersicht | Hypothese | [s180] | | Bessert sich die Samenqualität nach Rauchstopp eines erwachsenen Rauchers? | ja, in 6 Monaten deutliche Verbesserung aller Parameter in einer einarmigen Studie (n = 60) | niedrig bis mäßig | [s33] | | Dasselbe im Tiermodell und in kleinen Humanproben | weitgehend rückgängig nach 5 Wochen Absetzen (Maus); Ex-Raucher mit Normalisierung (n = 14) | niedrig | [s26] | | Gehen Methylierungsmarker der Spermien zurück? | im Mausmodell ja (kurzfristig); beim Menschen nicht prospektiv untersucht | niedrig | [s26] | | Setzen sich väterliche Veränderungen auf die Enkelgeneration fort? | nicht bei miR-15b-Verhaltensendpunkt (nicht in F2); beim Menschen nicht untersucht | sehr niedrig | [s125] | | Gibt es eine Studie zur Rückbildung bei Söhnen mit pränataler Exposition? | nein | nicht vorhanden | - | ### 7. Wo Daten fehlen | Lücke | Warum sie die Aussage begrenzt | Betroffene Quellen | |---|---|---| | Kurvenform unterhalb von 10 Zigaretten pro Tag und kontinuierliche Cotininanalyse | Es bleibt offen, ob eine Schwelle, eine lineare oder eine gesättigte Beziehung vorliegt | [s75, s199, s203] | | Wochengenaue Expositionserfassung (Rauchen, Paracetamol, Alkohol, Kaffee) mit späteren Samenparametern | Das Maskulinisierungsfenster ist für Samenparameter nicht aufgelöst | [s47, s75] | | Vergleich der Dosis-Wirkungs-Kurven über Kohorten hinweg (einheitliche Kategorien) | Schnittpunkte (über 10, über 19) unterscheiden sich; keine Metaanalyse zu Samenparametern der Söhne gefunden | [s192, s203] | | Alter der Söhne als Effektmodifikator bei Samenparametern | Nur der Registerendpunkt Infertilität wurde nach Alter stratifiziert, mit datengetriebenen Grenzen | [s15, s171] | | Subgruppenanalysen nach Erkrankungen der Mutter (Diabetes, Schilddrüse) oder des Sohnes | In den Quellen nicht ausgewiesen | - | | Dosisbezogene Alkoholdaten für hohen Konsum (über 4,5 Getränke pro Woche) | Zu wenige exponierte Mütter in FEPOS | [s68] | | Mütterlicher BMI und Samenparameter in Kohorten mit hoher Adipositasprävalenz | FEPOS hatte niedrige Prävalenz von Übergewicht und Adipositas | [s43] | | Samenanalysen bei DES-Söhnen und -Enkeln nach 1995 | Nur ältere Serien (1979, 1981) und Fertilitätsbefragung; Samenqualität der dritten Generation fehlt | [s214, s213, s210, s122] | | Rückbildung pränataler Effekte beim erwachsenen Sohn | Keine Interventions- oder Verlaufsstudie | [s180] | | Erholungsverlauf nach Rauchstopp über 6 Monate hinaus; Vergleichsgruppe weiter rauchender Männer | Studie ohne Kontrollarm, 6 Monate Nachbeobachtung | [s33, s26] | | Dosis-Wirkung von PFAS jenseits Tertilen, in Kohorten außerhalb Dänemarks | Nur Dänemark und eine kleine Färöer-Kohorte | [s164, s74, s13] | | Daten zu Männern außerhalb von Nordeuropa mit Samenanalyse und pränataler Exposition | Nur Kalifornien, Westaustralien; arabischsprachiger, spanischsprachiger, japanischer, chinesischer, koreanischer, türkischer und russischer Raum: keine Kohorte mit Samenanalyse gefunden (JECS-Söhne noch minderjährig) | [s16] | | Einzelne Samenprobe pro Mann | Intraindividuelle Variabilität und Abstinenzzeit nicht kontrolliert | [s119] | ### 8. Gesamtbewertung 1. **Dosis-Wirkung.** Eine abgestufte Beziehung ist nur für das Rauchen der Mutter in der Schwangerschaft plausibel belegt: höhere Rauchmenge, größerer Abfall von Spermienkonzentration und Gesamtzahl (FEPOS -19 % und -38 % bei bis zu 10 beziehungsweise mehr als 10 Zigaretten pro Tag; Trend bei Aarhus; Odds Ratios 1,5 und 2,6 für Oligozoospermie bei Jensen 2005), gestützt durch Cotinin als objektiven Marker. Die Form der Kurve, besonders im niedrigen Bereich, bleibt offen, die Intervalle überlappen, und der Registerendpunkt Infertilität zeigt keinen monotonen Gradienten. Für Alkohol, Kaffee, Paracetamol, mütterlichen BMI und väterliches Rauchen gibt es keine belastbare Dosis-Wirkung für Samenparameter; für PFAS und einzelne Phthalate nur Trendtests in kleinen Stichproben. Für DES ist der Zeitpunkt (vor der 11. Woche) wichtiger als die Menge. 2. **Subgruppen.** Das Alter der Söhne, das Geschlecht des Kindes, die Region und die Studienpopulation verändern die Befunde, doch sind die Subgruppenanalysen meist explorativ, mit kleinen Fallzahlen und datengetriebenen Grenzen. Der Seveso-Befund (Effekt nur bei Gestillten) zeigt, wie Subgruppen eine Deutung grundlegend verändern können, ist aber mit 21 Söhnen sehr klein und trennt Gebärmutter- und Stillexposition nicht. Für Vorerkrankungen der Mutter oder des Sohnes liegen kaum Daten vor. 3. **Zeitverlauf.** Die pränatalen Effekte, soweit vorhanden, werden bei jungen Männern (Mittelwert Anfang 20) gefunden; im Alter von 38 bis 47 Jahren (Kalifornien) und in der Registerstudie nach 26 Jahren fehlen sie oder sind schwächer. Ob das ein echter Alterseffekt, ein Kohorten-, Mess- oder Poweraspekt ist, bleibt offen. Auf Bevölkerungsebene sinkt der Anteil pränatal Rauchexponierter, ohne dass die mittleren Spermienzahlen steigen; die pränatale Rauchexposition erklärt demnach nicht das Niveau. 4. **Reversibilität.** Für den Erwachsenen gibt es Hinweise auf teilweise Rückbildung der Raucherfolgen innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach Rauchstopp (n = 60 ohne Kontrollarm; Tier- und kleine Humandaten). Für pränatale Effekte gibt es keine Rückbildungsdaten, und die einzige Einschätzung in den Quellen lautet, dass perinatale Effekte auf die Sertoli-Zellzahl wahrscheinlich irreversibel sind [s180]. Diese Einschätzung ist eine Hypothese. 5. **Grenzen der Aussagekraft.** Alle Humanbefunde sind Assoziationen aus Beobachtungsstudien mit Selbstauskunft, niedriger Teilnahme, einer Samenprobe pro Mann und Restkonfundierung. Dass eine nicht modifizierbare mütterliche Eigenschaft (späte Menarche) Effektgrößen wie manche Exposition erzeugt [s61], mahnt zur Vorsicht. Die Befunde sind Populationsmittelwerte und erlauben keine Aussage über die Samenqualität eines einzelnen Mannes; eine Samenanalyse und die ärztliche Einordnung klären den individuellen Befund. Dieses Kapitel gibt keine Empfehlung zu Behandlung, Medikation oder Verhalten. ## Was die Literatur in den Sprachräumen zeigt (I) Die Frage, ob Einflüsse im Mutterleib oder vor der Zeugung die Spermienqualität des erwachsenen Sohnes dauerhaft prägen, wurde für diese Gesamtstudie in zwölf Sprachräumen getrennt recherchiert. Dieses Kapitel behandelt die ersten sechs Räume in der Reihenfolge Englisch, Deutsch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch und Spanisch. Jeder Raum wird nach demselben Raster beschrieben: eigene Kohorten und Register, Fachzeitschriften, Leitlinien, regionale Besonderheiten bei Exposition, Population und Methodik, Besonderheiten der Datenbanken und, wo es zutrifft, die offene Feststellung, dass es kaum eigene Literatur gibt. Vorab ein Befund, der alle sechs Räume betrifft und den Leser vor einer Fehllesart schützen soll: Die Zahl der Quellen pro Sprachraum sagt wenig über die Zahl der Länder, die tatsächlich Daten beigetragen haben. Fast alle Humandaten zu erwachsenen Söhnen stammen aus wenigen nordeuropäischen Geburts- und Schwangerschaftskohorten, vor allem aus Dänemark, ergänzt durch Schweden, Kalifornien und Westaustralien. Diese Studien werden in den Recherche-Dokumenten fast aller Sprachräume zitiert, weil sie in PubMed auf Englisch erscheinen und von jeder Suche gefunden werden. Zum Kernbestand, der in mehreren Räumen auftaucht, gehören die Aarhus-Kohorten (Schwangere 1984 bis 1987 und 1988 bis 1989), die Dänische Nationale Geburtskohorte (DNBC) mit ihrer Söhne-Teilkohorte FEPOS (Fetal Programming of Semen Quality), die europäische Rekrutenstudie von Jensen und Kollegen mit 1.770 Männern, die Kopenhagener Querschnittsreihe mit 6.386 Männern, die Malmö-Studien von Axelsson und Kollegen sowie die Child Health and Development Studies in Kalifornien. Um Wiederholungen zu vermeiden, werden diese Kernstudien im Abschnitt zum englischen Sprachraum vollständig mit Design, Population, Zahlen, Stärken und Schwächen dargestellt. In den Abschnitten der übrigen Räume steht, was dieser Raum zusätzlich beiträgt und wie er den Kernbestand liest oder auswählt. Alle genannten Zahlen stammen aus den Recherche-Dokumenten der Sprachräume, die ihrerseits PubMed- und Europe-PMC-Zusammenfassungen ausgewertet haben, oder aus Europe-PMC-Abrufen, die für dieses Kapitel ergänzend durchgeführt wurden (Zusammenfassungen, keine Volltexte). Sofern die Dokumente eine Quelle nur über den Titel kannten, wird dies ausdrücklich gesagt. Alle Humanstudien sind Beobachtungsstudien; Zusammenhänge sind keine Beweise für Ursächlichkeit. Das Kapitel enthält keine Therapie- oder Verhaltensempfehlung. ### Englisch #### Ausgangslage, Datenbanken und Suchweg Das englische Recherche-Dokument durchsuchte PubMed über die NCBI-E-Utilities, Europe PMC und den Abstract-Eintrag der Leitlinie der European Association of Urology (EAU) und las nach eigener Angabe die PubMed-Zusammenfassungen oder die frei zugänglichen Volltextseiten der zitierten Arbeiten. Es führt 43 Quellen. Der englische Raum ist im strengen Sinn kein regionaler Raum, sondern die Publikationssprache der internationalen Fachwelt. Fast alle Originalarbeiten dieser Gesamtstudie erscheinen auf Englisch, auch wenn sie in Dänemark, Schweden, Frankreich oder Spanien entstanden sind. Das hat für die Datenbankarbeit eine praktische Folge: Eine englische Suche nach der Kombination aus Exposition, „sons“ und „semen“ liefert nahezu den gesamten Kernbestand, während die Suche in den übrigen Sprachen vor allem zusätzliche Übersichtsarbeiten, regionale Erhebungen und Fehlbildungsstudien hervorbringt. Zwei Befunde zur Literaturlage sind für das Verständnis wichtig. Erstens fand das Dokument keine Metaanalyse von Spermienparametern erwachsener Söhne für irgendeine der untersuchten Expositionen. Es gibt Metaanalysen zu stellvertretenden Endpunkten (Hodenhochstand, Hodenkrebs), aber nicht zur Frage, um die es hier geht. Zweitens ist die Datenlage extrem konzentriert: Die Autoren der Kernstudien stammen größtenteils aus denselben dänischen Arbeitsgruppen (Aarhus, Kopenhagen, Odense, Lund/Malmö), und die FEPOS-Kohorte allein trägt zu fast jeder Exposition eine Analyse bei. #### Die Kohorten und Register des Kernbestands **Aarhus-Kohorten.** Die erste Aarhus-Schwangerschaftskohorte rekrutierte Schwangere von 1984 bis 1987; von 5.109 Söhnen wurden 347 nach Expositionsstatus ausgewählt und 2005 bis 2006 untersucht [s192]. Die zweite Kohorte (1988 bis 1989) lieferte Mütterserum aus der Schwangerschaftswoche 30; 169 bzw. 176 Söhne im Alter von 19 bis 21 Jahren wurden analysiert, die Beteiligung der berechtigten Söhne lag bei 37,6 % [s164, s156]. Beide Kohorten haben den Vorteil prospektiv erhobener Exposition, aber kleine Fallzahlen. **FEPOS in der DNBC.** Die Kohortenbeschreibung von Keglberg Hærvig und Kollegen nennt 1.058 untersuchte Söhne von 5.697 Eingeladenen, also eine Teilnahme von 19 %, Untersuchungen in den Jahren 2017 bis 2019, Geburtsjahrgänge 1998 bis 2000 [s98]. Die Autoren verglichen die Samenparameter mit ähnlichen Kohorten und fanden die Mediane in FEPOS etwas niedriger, aber mit geringerer Streuung. Eine Selektionsverzerrung kann damit in beide Richtungen wirken. **Weitere Kohorten.** Die Odense Child Cohort (1.027 Mutter-Kind-Paare) liefert Anogenitalabstände bei Jungen [s129]; ein dänisch-finnischer Datensatz mit 2.297 Schwangeren liefert Kryptorchismus [s174]; die Malmö-Studien (295, 104 und 112 Heranwachsende) liefern Rauchen und Phthalate [s157, s110, s141]; die Rekrutenstudie in fünf europäischen Ländern ist weiter unten bei Jensen dargestellt. #### Mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft **Storgaard 2003 [s203].** Registerbasierte Studie mit Daten aus dem dänischen Zwillingsregister und dem Zivilregister; 316 Männer, davon Angaben zur mütterlichen Exposition für 265. Bei Müttern, die mehr als 10 Zigaretten täglich rauchten, lag die Spermiendichte der Söhne um 48 % niedriger (95-%-Konfidenzintervall minus 69 % bis minus 11 %); Gesamtzahl und Inhibin B waren ebenfalls niedriger, FSH um 16 % höher (Intervall minus 13 % bis 54 %). In der Gruppe mit 1 bis 10 Zigaretten täglich zeigte sich kein Effekt, was auf eine Schwelle hindeuten könnte. Stärke: früher Befund mit großem Effekt und Registerdaten. Schwäche: kleine Stichprobe, sehr breites Intervall, Angaben zur Exposition nur für 265 der 316 Männer. **Ramlau-Hansen 2007 [s192].** Aarhus-Kohorte 1984 bis 1987, 347 von 5.109 Söhnen nach Exposition ausgewählt, Samenproben 2005 bis 2006. Bei mehr als 19 Zigaretten täglich lagen das Volumen um etwa 19 % (p = 0,04), die Gesamtzahl um 38 % (p = 0,11) und die Konzentration um 17 % (p = 0,47) niedriger als bei Nichtexponierten; der Trendtest für die Gesamtzahl ergab p = 0,002. Das Odds Ratio für Oligospermie betrug 2,16 (Intervall 0,68 bis 6,87). Für Beweglichkeit und Morphologie ergab sich kein Zusammenhang. Stärke: prospektive Exposition, Dosisgradient. Schwäche: Auswahl nach Exposition, nur ein Teil der Punktschätzer statistisch gesichert, breite Intervalle. Zwischen den Studien unterscheiden sich die Kategorien (mehr als 10 gegenüber mehr als 19 Zigaretten), was den direkten Vergleich erschwert; das englische Dokument nennt eine individuelle Datenmetaanalyse mit harmonisierten Kategorien als offene Forschungsfrage. **Ravnborg 2011 [s177].** Querschnittsstudie an 3.486 dänischen Männern, medianes Alter 19 Jahre, untersucht von 1996 bis 2006. Bei intrauteriner Rauchexposition lag die Gesamtspermienzahl bei 119 gegenüber 150 Millionen, das Hodenvolumen bei 14,0 gegenüber 14,5 ml, das Verhältnis Inhibin B zu FSH bei 66 gegenüber 73 pg/mU; die Männer waren früher in die Pubertät eingetreten und hatten einen höheren BMI. Das Dokument berichtet zudem, dass bei Männern, die selbst rauchten, das Gesamttestosteron erhöht war, das berechnete freie Testosteron aber nur bei pränatal Exponierten niedriger lag (2,30 gegenüber 2,38 nmol/l, p = 0,003), was die Autoren mit höherem SHBG erklären. Stärke: große Stichprobe, Berücksichtigung des eigenen Rauchens der Männer. Schwäche: Querschnittsdesign, das nur Momentaufnahmen und keine zeitliche Abfolge erfasst; aus dem Abstract geht nicht hervor, wie die mütterliche Exposition erhoben wurde. **Axelsson 2013 [s157].** Malmö, 295 Heranwachsende aus der Allgemeinbevölkerung, rekrutiert 2008 bis 2010. Das mütterliche Rauchen stammt aus dem Schwedischen Medizinischen Geburtenregister, eigenes und väterliches Rauchen aus Fragebögen; analysiert wurden drei Expositionen und fünf Endpunkte, darunter die DNA-Integrität der Spermien. Bei mütterlichem Rauchen und nicht rauchendem Vater lag die Konzentration um 36 % niedriger (Intervall 3,9 % bis 57 %); bei väterlichem Rauchen und nicht rauchender Mutter um 35 % (8,1 % bis 55 %), die Gesamtzahl um 46 % (21 % bis 64 %). Das eigene Rauchen hatte keinen statistisch signifikanten Einfluss. Stärke: Registerdaten für die mütterliche Exposition. Schwäche: kleine Stichprobe; die Autoren formulieren vorsichtig von „some decrease“ in der Spermienzahl bei Männern, deren anderer Elternteil nicht rauchte. **Priskorn 2018 [s119].** 6.386 Männer der Kopenhagener Region, 21 Jahre lang jährlich mit demselben Protokoll untersucht (rund 300 pro Jahr, mediane 19 Jahre). Der Anteil intrauterin Rauchexponierter fiel von 40 % (1996 bis 2000) auf 18 % (2011 bis 2016). Exposition war mit niedrigeren Spermienzahlen assoziiert, dennoch stieg die mittlere Spermienzahl nicht; es gab keine anhaltenden zeitlichen Trends bei Spermienqualität, Hodenvolumen oder FSH, und 35 % der Männer hatten durchgehend eine niedrige Samenqualität. Stärke: gleichbleibende Methodik über zwei Jahrzehnte. Schwäche: Querschnittsdesign mit nur einer Samenprobe je Mann; die Ursachen der konstant niedrigen Samenqualität bleiben offen. Die Studie zeigt, dass der Rückgang eines Risikofaktors nicht automatisch zu besseren Bevölkerungsmittelwerten führt. **Weitere Befunde zu Rauchen.** Eine Übersicht von Håkonsen und Kollegen fasst zusammen, dass pränatal exponierte Männer eine schlechtere Samenqualität haben, ein Einfluss auf die Fekundabilität weniger deutlich ist, das Risiko für Kryptorchismus erhöht ist, die Pubertät eher früher beginnt und kein Zusammenhang mit Hodenkrebs besteht [s150]. Eine Metaanalyse zu Kryptorchismus (20 Studien, 111.712 Kinder) ergab ein gepooltes rohes Odds Ratio von 1,18 (1,12 bis 1,24) [s109]; eine zweite (32 Artikel) 1,17 (1,11 bis 1,23), in derselben Analyse Alkohol 0,97 (0,87 bis 1,07), mütterlicher BMI vor der Schwangerschaft 1,02 (0,95 bis 1,09) und Schwangerschaftsdiabetes 1,21 (1,00 bis 1,46) [s147]. Für Hodenkrebs ergab sich kein Zusammenhang (zusammenfassender Schätzer 1,00; 0,88 bis 1,15; zehn Publikationen) [s53]; eine ältere Metaanalyse kam auf OR 1,0 (0,88 bis 1,12; 2.149 Fälle, 2.762 Kontrollen), eine eingebettete Fall-Kontroll-Studie mit Cotinin im ersten Trimester auf OR 0,68 (0,35 bis 1,34) [s184]. Zur Orientierung, aber ausdrücklich nicht zur pränatalen Frage: Eine Metaanalyse zum eigenen Rauchen (20 Studien, 5.865 Teilnehmer) ergab eine um 9,72 Millionen/ml niedrigere Spermienzahl (Intervall minus 13,32 bis minus 6,12), eine um 3,48 Prozentpunkte niedrigere Beweglichkeit und eine um 1,37 Prozentpunkte niedrigere Morphologie [s138]. #### Väterliches Rauchen und väterliche Präkonzeptionsexposition **Axelsson 2018 [s110].** 104 schwedische Männer im Alter von 17 bis 20 Jahren; nach Adjustierung für das Cotinin im mütterlichen Serum hatten Söhne rauchender Väter eine um 41 % niedrigere Konzentration und eine um 51 % niedrigere Gesamtzahl (p = 0,02 bzw. 0,003). Schwäche: kleine Stichprobe. **Hærvig 2020 [s95].** DNBC-Teilstichprobe mit 772 Söhnen. Söhne rauchender Väter und nicht rauchender Mütter hatten eine um 10 % niedrigere Konzentration (Intervall minus 24 % bis 7 %) und eine um 11 % niedrigere Gesamtzahl (minus 27 % bis 8 %); zwei rauchende Eltern gingen mit einer um 19 % niedrigeren Gesamtzahl einher (minus 37 % bis 3 %). Die Autoren sprechen von begrenzter Unterstützung, vereinbar mit keinem Zusammenhang. Die Studie weist darauf hin, dass der Ausschluss von Männern mit Hodenkrebs, Chemotherapie oder Orchiektomie Assoziationen unterschätzt haben könnte (so das französische Dokument). **Hærvig 2025 [s27].** Wiederholung mit 867 Männern und zusätzlicher Adjustierung für das Cotinin im mütterlichen Plasma in der ersten Schwangerschaftshälfte: Kein Zusammenhang zwischen väterlichem Rauchen vor der Zeugung und irgendeinem Samenparameter oder dem Hodenvolumen; die Adjustierung für das eigene Rauchen änderte nichts. Die Autoren warnen vor Überadjustierung wegen der hohen Korrelation zwischen väterlichem Rauchen und mütterlichem Cotinin und vor Fehlklassifikation, weil Ex-Raucher und Nie-Raucher nicht getrennt werden konnten. **Molekulare Befunde am Mann selbst.** In einer Fall-Kontroll-Studie verglich Jenkins mit Kollegen 78 Raucher und 78 Nie-Raucher: 141 CpG-Stellen waren in der Spermien-DNA unterschiedlich methyliert, und die Variabilität nahm genomweit zu [s128]; ob solche Veränderungen an Söhne weitergegeben werden und deren Samenqualität beeinflussen, wurde in dieser Studie nicht gezeigt. Im Mausmodell veränderte vorkonzeptionelle Rauchexposition der Väter 45 Spermien-microRNAs (13 hoch, 32 herunterreguliert), ohne Spermienzahl oder -morphologie zu verändern; für das Körpergewicht der männlichen Nachkommen ergab sich p = 0,062 [s87]. #### Alkohol und Koffein **Alkohol, Aarhus [s179].** 347 Söhne der Aarhus-Kohorte 1984 bis 1987, mütterlicher Konsum prospektiv selbst berichtet. Die adjustierte mittlere Konzentration lag bei Söhnen von Müttern mit mindestens 4,5 Getränken pro Woche bei 40 Millionen/ml (Intervall 25 bis 60) gegenüber 59 Millionen/ml (44 bis 77) bei weniger als einem Getränk pro Woche, also etwa 32 % niedriger. Volumen und Gesamtzahl waren mit der Exposition assoziiert, aber nicht linear: Söhne mit 1,0 bis 1,5 Getränken pro Woche hatten die höchsten Werte. Beweglichkeit, Morphologie und Hormone einschließlich Testosteron zeigten keinen Zusammenhang. Die Autoren deuten dies als möglichen dauerhaften Schaden an den Sertoli-Zellen. Schwäche: kleine Stichprobe, nicht monotoner Verlauf. **Alkohol, FEPOS [s68].** 1.058 Söhne; mütterlicher Alkohol in der Frühschwangerschaft. Bei mehr als 3 Getränken pro Woche oder mindestens drei Episoden von Rauschtrinken (fünf oder mehr Getränke je Gelegenheit) fanden sich kleine Tendenzen zu schlechteren Samenmerkmalen und verändertem Hormonprofil, aber die Schätzer waren klein, uneinheitlich und ohne Dosisabhängigkeit. Weil nur wenige Mütter mehr als 4,5 Getränke pro Woche konsumierten, können Effekte bei höheren Dosen nicht ausgeschlossen werden. Die beiden Alkoholstudien widersprechen sich nicht streng, sprechen zusammen aber gegen einen robusten Effekt bei moderatem Konsum. **Kaffee, Aarhus [s186].** 343 Männer. Mit steigendem mütterlichem Kaffeekonsum zeigte sich eine Tendenz zu geringerem Ejakulatvolumen (p = 0,06); das Testosteron war bei Söhnen von Müttern mit 4 bis 7 Tassen täglich niedriger als bei 0 bis 3 Tassen (p = 0,04). Die eigene Koffeinaufnahme der Männer war mit etwa 14 % höherem Testosteron verbunden (p = 0,008). Die Autoren nennen ihre Ergebnisse tentativ. **Kaffee, FEPOS [s46].** 1.058 Männer. Jeglicher mütterlicher Kaffeekonsum war mit 7,0 % geringerem Ejakulatvolumen (Intervall minus 12,9 bis minus 0,7), 8,3 % geringerem Anteil normal geformter Spermien (minus 16,5 bis 0,8), 4,3 % höherem Anteil nicht progressiv beweglicher und unbeweglicher Spermien (minus 1,5 bis 10,3) und 4,8 % kleinerem Hodenvolumen (minus 9,0 bis minus 0,4) assoziiert. Dosis-Wirkung und Schwellenwerte zeigten sich nicht, Hormonassoziationen ebenfalls nicht. Die Autoren sehen keine eindeutigen Hinweise auf eine Beeinträchtigung und fordern Studien mit größerem Expositionskontrast. Bemerkenswert: Mehrere Intervalle schließen Null ein, und die klinisch wichtigen Endpunkte Konzentration und Gesamtzahl werden im Abstract nicht als signifikant verändert berichtet. #### Paracetamol und Analgetika **FEPOS [s47].** 547 von 1.058 Söhnen (48 %) waren pränatal exponiert. Weder dichotom noch nach Trimester war die Einnahme mit einem Biomarker assoziiert. Bei langer Dauer (mehr als 9 Wochen) lagen die Punktschätzer für die Konzentration bei minus 14 % (minus 31 % bis 8 %), für nicht progressive und unbewegliche Spermien bei plus 8 % (minus 4 % bis 21 %) und für den DNA-Fragmentationsindex bei plus 16 % (minus 1 % bis 36 %). Alle Intervalle schließen Null ein; die Autoren können einen Effekt längerer Einnahme nicht ausschließen. **Odense [s129].** 1.027 Mutter-Kind-Paare, 40 % mit Paracetamol- und/oder NSAR-Gebrauch in den ersten 28 Wochen. Der Anogenitalabstand der Jungen war kürzer, signifikant nur für NSAR; bei den 20 Jungen mit kombinierter Exposition betrug die Verkürzung 4,1 mm (Intervall minus 6,4 bis minus 1,7). Die Penisbreite war nicht betroffen. Die Autoren nennen kleine Expositionsgruppen und Confounding by indication und verweisen darauf, dass ein kürzerer Anogenitalabstand bei erwachsenen Männern in Querschnittsstudien mit schlechterer Samenqualität einhergeht. Der Abstand ist ein Stellvertreter, kein Samenparameter. **Dänisch-finnische Kohorte [s174].** 2.297 Schwangere. In der dänischen Kohorte bestand ein dosisabhängiger Zusammenhang zwischen leichten Analgetika und angeborenem Kryptorchismus, am stärksten bei Anwendung im zweiten Trimester und bei kombinierter Anwendung, nicht jedoch in der finnischen Kohorte. In Ratten verringerte Paracetamol den Anogenitalabstand und im Ex-vivo-Modell fetaler Hoden die Testosteronproduktion. Das englische Dokument vermerkt, dass die Autoren den Unterschied zwischen den Ländern nicht erklären. **Tiermodell [s107].** Therapeutische Dosen von Paracetamol und Ibuprofen während der Geschlechtsdetermination führten bei der Maus zu früher Differenzierung und verminderter Proliferation männlicher Keimzellen, verzögerter Sertoli-Zell-Reifung, Leydig-Zell-Hyperplasie, vermindertem Pool der Spermatogonien A und vermindertem Testosteron; die Spermienzahl der exponierten F0-Männchen war um 19 % reduziert, die Beweglichkeit in der F1-Generation um 40 %, wenn beide Eltern exponiert waren. Dosierung und Zeitpunkt bei Nagern sind nicht mit der menschlichen Exposition gleichzusetzen. #### PFAS, Organochlorverbindungen und Phthalate **Vested 2013 [s164].** 169 Söhne der Aarhus-Kohorte 1988 bis 1989; Mütterserum der Schwangerschaftswoche 30. PFOA war mit niedrigerer Konzentration (p für Trend = 0,01) und Gesamtzahl (p = 0,001) sowie höheren Werten für LH (p = 0,03) und FSH (p = 0,01) assoziiert; PFOS nicht. Das Abstract nennt keine Effektgrößen mit Intervallen. **Hærvig 2022, PFAS in FEPOS [s74].** 864 Männer; ein gewichteter Quantilsummen-Index für sieben PFAS. Je Einheitsanstieg lag die Konzentration um 8 % niedriger (minus 16 bis minus 1), die Gesamtzahl um 10 % (minus 17 bis minus 2), der Anteil nicht progressiver und unbeweglicher Spermien um 5 % höher (1 bis 8). PFOS je 10 ng/ml: Gesamtzahl minus 5 % (minus 9 bis minus 1); PFHpA oberstes gegenüber unterstem Tertil: Konzentration minus 13 % (minus 24 bis minus 1). Für Hodenvolumen und Hormone fand sich kein Zusammenhang. Das englische Dokument weist darauf hin, dass eine Replikation nur innerhalb Dänemarks und nur mit zwei Kohorten vorliegt. **Vested 2014 [s156].** 176 Söhne; PCB und p,p'-DDE zeigten bei den Hintergrundbelastungen der späten 1980er Jahre keinen statistisch signifikanten Zusammenhang mit Samenqualität oder Hormonen. **Axelsson 2015 [s141].** Malmö, 112 Söhne. Oberstes gegenüber unterstem Tertil eines DiNP-Metaboliten: Gesamthodenvolumen um 4,3 ml kleiner (Intervall 0,89 bis 7,6), FSH um 30 % höher (3,6 bis 63 %), Ejakulatvolumen um 0,87 ml kleiner (0,28 bis 1,5); ein DEHP-Metabolit: Ejakulatvolumen um 0,70 ml kleiner (0,090 bis 1,3). **Henriksen 2023 [s60].** Kopenhagener Kohorte, 100 Söhne im Alter von 18 bis 20 Jahren, 34 Phthalatmetabolite. Höhere mütterliche Belastung ging mit höherem LH und niedrigeren Testosteron-zu-LH-Verhältnissen einher; doppelte mütterliche MiNP-Konzentration entsprach einem um 7,9 % niedrigeren Verhältnis von freiem Testosteron zu LH (Intervall 1,6 bis 13,8). Für die Samenqualität zeigte sich kein konsistentes Muster, und keine Assoziation überstand die Multiplizitätskorrektur. #### Mütterliches Übergewicht und weitere mütterliche Merkmale **Gaml-Sørensen 2024 [s43].** 1.058 Männer. Kein konsistenter Zusammenhang des mütterlichen BMI vor der Schwangerschaft mit Samenmerkmalen oder Hodenvolumen. Bei höherem BMI der Mutter fanden sich dosisabhängig höheres Östradiol und niedrigeres SHBG; bei mütterlicher Adipositas (BMI 30 oder mehr) höheres LH und ein höherer freier Androgenindex. Die Effekte wurden teilweise durch Geburtsgewicht, Fettmasse und BMI der Söhne vermittelt; der väterliche BMI war kein starker Confounder. Die Kohorte hatte eine niedrige Prävalenz von Übergewicht und Adipositas. **Menarchealter der Mutter [s61].** Söhne von Müttern mit späterer Menarche hatten eine um 15 % niedrigere Konzentration (minus 27 bis 0) und eine um 14 % niedrigere Gesamtzahl (minus 28 bis 1); 1.043 Männer. Die Autoren denken an gemeinsame Vererbung, epigenetische Profile oder gemeinsame Umwelt. Die Studie ist hier wichtig, weil sie zeigt, dass ein nicht veränderbares mütterliches Merkmal Effektgrößen im Bereich einiger Expositionsbefunde erzeugt. **Tiermodelle.** Bei Ratten führte eine Cafeteria-Diät der Mütter zu Nachkommen mit niedrigeren Hoden- und Nebenhodenindizes, gestörter Mitochondrienfunktion der Spermien, mehr TUNEL-positiven Hodenzellen und mehr reaktiven Sauerstoffspezies in den Spermien [s79]. Bei Mäusen (C57/BL6) verursachte subkutanes Koffein (20 mg/kg) trächtiger Muttertiere veränderte Proteinexpression im Hoden der erwachsenen Nachkommen und ein um 90 % niedrigeres Serumtestosteron (p = 0,04); der Applikationsweg begrenzt die Übertragbarkeit auf die menschliche Ernährung [s148]. #### Diethylstilbestrol (DES) Der englische Raum trägt hier die historischen US-Kohorten. **Gill 1979 [s214]**: Nachbeobachtung von Söhnen aus einer placebokontrollierten Verabreichung; bei 308 exponierten Männern fanden sich in 31,5 % Nebenhodenzysten und/oder hypoplastische Hoden gegenüber 7,8 % von 307 Placebo-Kontrollen; schwere Samenpathologie (Eliasson-Score über 10) bei 18 % gegenüber 8 %. **Wilcox 1995 [s210]**: Nachbeobachtung der randomisierten Chicagoer Studie, 494 befragte Männer (253 exponiert, 241 nicht exponiert); Genitalfehlbildungen wurden dreimal so häufig berichtet, aber „no impairment of fertility by any measure“ und keine Beeinträchtigung der Sexualfunktion; erhoben wurde per Befragung, nicht per Samenanalyse. **Palmer 2009 [s183]**: 2.235 Männer, 1.197 exponiert; Kryptorchismus RR 1,9 (1,1 bis 3,4), Nebenhodenzyste 2,5 (1,5 bis 4,3), Hodenentzündung/-infektion 2,4 (1,5 bis 4,4); bei Exposition vor der 11. Woche Kryptorchismus 2,9 (1,6 bis 5,2) und Nebenhodenzyste 3,5 (2,0 bis 6,0); kein Zusammenhang für Varikozele (0,9; 0,6 bis 1,3), Penisanomalien oder Harnröhrenstenose. **Titus-Ernstoff 2010 [s181]**: auf Angaben der Mütter beruhend waren Geburtsfehler bei Söhnen (OR 1,53; 1,04 bis 2,23) und Töchtern (OR 2,35; 1,44 bis 3,82) DES-exponierter Frauen erhöht, Meldeverzerrung nicht ausgeschlossen. **Rogers 2023 [s66]**: Dreigenerationen-Mausstudie mit verkürztem Anogenitalabstand bis in die dritte nicht exponierte Generation und früherer Pubertät bei weiblichen Nachkommen; sie betrifft Weibchen. **Storgaard 2006 [s198]**: Übersicht; von 425 geprüften Arbeiten wurden 81 bewertet; abgesehen von Hodenkrebs gibt es keine starke epidemiologische Evidenz, dass pränatale Östrogenexposition die männliche Entwicklung stört. Zusammengenommen zeigen diese Arbeiten bei hoher pränataler Östrogenexposition Genitalanomalien und auffällige Samenbefunde, ohne dass in der Chicagoer Studie die Fruchtbarkeit messbar vermindert war. #### Väterliche Mechanismen im Tier Sechs Wochen väterliche Alkoholexposition vor der Zeugung senkten bei der Maus dosisabhängig Embryoüberleben und Schwangerschaftserfolg nach IVF (die 10-%-Ethanolgruppe erreichte die Hälfte der Schwangerschaftsrate der Kontrolle), mit veränderter Genexpression der Embryonen und Plazentahistologie [s65]. #### Fachzeitschriften, Leitlinien und Besonderheiten der Datenbanken Die Kernbefunde erscheinen in Human Reproduction, Andrology, Reproductive Toxicology, Environmental Health Perspectives, American Journal of Epidemiology, Epidemiology, PLoS One und Environmental Research. Das spiegelt die Publikationspraxis der beteiligten dänischen und schwedischen Gruppen wider und ist keine Auswahl durch die Recherche. Die einzige Leitlinie im englischen Dokument ist die EAU-Leitlinie zur männlichen sexuellen und reproduktiven Gesundheit 2025 (Update Männliche Infertilität) [s31]. Das Dokument konnte nur den Abstract lesen: Er sagt, dass Kliniker unfruchtbare Männer und Männer mit abnormalen Samenparametern über assoziierte Gesundheitsrisiken beraten sollen, und beschreibt aktualisierte Abklärungsschritte. Zu pränatalen oder transgenerationalen Faktoren enthält er nach Angabe des Dokuments keine Empfehlung. Zu den Leitlinien der AUA oder der ESHRE wurden keine Texte abgerufen, und es wird dazu nichts behauptet. Zur Datenbankseite: Die PubMed-Webseite lieferte in dieser Recherchewelle teils nur eine Cookie-Sperrseite; die Prüfungen liefen deshalb über Europe PMC (so das Prüfprotokoll des englischen Dokuments). #### Regionale Besonderheiten, Stärken und Schwächen des Raums Der englische Raum liefert die Studien mit der besten Methodik: nationale Register, prospektiv erhobene Exposition, Biomarker wie Cotinin. Zugleich bedeutet die Konzentration auf Dänemark und Schweden eine geringe Übertragbarkeit. Die Expositionskontexte unterscheiden sich: Die Studie von Storgaard wurde damit begründet, dass dänische Frauen zu den höchsten Raucherquoten Europas gehörten [s203]; in der Kopenhagener Reihe fiel die Exposition bis in die 2010er Jahre auf 18 % [s119]; die Übergewichtsprävalenz in FEPOS ist niedrig [s43]. Die Teilnahmequoten sind niedrig (FEPOS 19 %, Aarhus 1988 bis 1989: 37,6 % der berechtigten Söhne). Der Unterschied zwischen Dänemark und Finnland beim Analgetika-Zusammenhang [s174] zeigt, dass Befunde zwischen Ländern nicht gleich ausfallen. Nicht-nordische Humandaten kommen im englischen Dokument nur aus den US-amerikanischen DES-Kohorten und aus chinesisch verfassten Kryptorchismus-Metaanalysen [s147, s109]; das Dokument betont selbst, dass dies eine Lücke seiner Recherche ist und kein Beweis, dass entsprechende Studien fehlen. Zur Einordnung der Zahlen: Die Metaregression von Levine und Kollegen (223 Studien, 288 Schätzungen, Proben 1973 bis 2018) meldet für unselektierte Männer aller Kontinente einen Rückgang der Spermienkonzentration um 51,6 % und eine Verdopplung des prozentualen Jahresrückgangs nach 2000 [s63]; sie ist ökologisch und kann keine pränatale Exposition als Ursache benennen. ### Deutsch #### Suchweg, Datenbanken und der offene Befund zur eigenen Literatur Das deutsche Recherche-Dokument suchte mit deutschen und englischen Begriffen in PubMed über die E-Utilities und las die Zusammenfassungen der Originalarbeiten; Volltexte wurden nicht ausgewertet. Ergänzend wurde über Websuche nach deutschsprachigen Quellen gesucht, namentlich im Deutschen Ärzteblatt und bei den AWMF- und DGU-Leitlinien. Das Ergebnis ist ein klarer Negativbefund, der hier offen wiedergegeben wird: Zu der spezifischen Frage nach pränatalen Einflüssen auf die Spermienqualität des erwachsenen Sohnes fand das Dokument keine deutschsprachige Originalstudie, keinen Ärzteblatt-Artikel und keine AWMF-S2k-Leitlinie, die geöffnet und zitiert werden konnte. Ein Suchtreffer zur AWMF betraf die Leitlinie zur Fertilitätserhaltung bei onkologischen Therapien und wurde nicht zitiert, weil er die Frage nicht berührt. Das *Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie* ist in PubMed nicht erschlossen; Beiträge von dort konnten daher nicht geprüft werden. Das ist eine Eigenheit der Datenbank und kein Beleg dafür, dass dort nichts steht. Der deutsche Raum ist daher fast ausschließlich über englischsprachige Arbeiten vertreten, die in Dänemark, den USA, Westaustralien, auf den Färöern und in Mitteleuropa entstanden. Deutschland selbst erscheint über die Hamburg-Leipzig-Querschnittsstudie, die Basiswerte, aber keine Expositionsanalyse liefert. Die 47 dem deutschen Raum zugeordneten Quellen sind damit überwiegend Kernstudien, die auch in anderen Räumen vorkommen; dazu kommen mehrere FEPOS-Auswertungen zu Nebenthemen und Tiermodelle, die kein anderer Raum aufführt. Eine Lücke der Suche selbst: Das deutsche Dokument vermerkt, dass es für Alkohol in der Schwangerschaft keine große FEPOS-Analyse gefunden habe; sie existiert aber und ist im englischen Dokument belegt [s68]. Das ist ein Beispiel dafür, dass sprachraumgetrennte Recherchen einander ergänzen müssen. #### Konzeptioneller Rahmen und Kohortenlandschaft Als Ausgangspunkt wird die Arbeit von Skakkebaek, Rajpert-De Meyts und Main (2001) zum testikulären Dysgenesie-Syndrom genannt [s204]. Sie fasst schlechte Spermienqualität, Hodenkrebs, Kryptorchismus und Hypospadie als Symptome einer gemeinsamen Störung der Gonadenentwicklung im Fetalleben auf und empfiehlt, künftige epidemiologische Studien sollten nicht nur ein Symptom, sondern alle Aspekte erfassen. Das deutsche Dokument leitet daraus die Anforderung ab, dass Studien zu pränatalen Einflüssen Kohorten brauchen, in denen die mütterliche Exposition prospektiv erhoben und die Söhne Jahrzehnte später untersucht wurden. Es nennt für die Kohortenlandschaft die Aarhus-Kohorte, die DNBC mit FEPOS, die Child Health and Development Studies in Kalifornien (Mütter 1959 bis 1967 rekrutiert, Söhne mit 38 bis 47 Jahren untersucht), die Raine-Kohorte, die Kopenhagener Mutter-Kind-Kohorte und die Färöer-Geburtskohorte. Eine methodische Besonderheit der FEPOS-Analysen wird gesondert geprüft: Die Teilnahme betrug 19 %, aber eine eigene Analyse zur Selektionsverzerrung kam zu dem Schluss, dass das Risiko begrenzt sei; die Autoren prüften dies an der vordefinierten Beziehung zwischen mütterlichem Rauchen im ersten Trimester und Gesamtspermienzahl mit inverser Selektionsgewichtung und einer mehrdimensionalen Bias-Analyse [s59]. Das ist ein Qualitätsmerkmal, beseitigt aber die Grundproblematik freiwilliger Teilnahme nicht. #### Europäische Rekrutenstudie und regionale Erhebungen **Jensen 2004 [s201].** Querschnittsstudie an 1.770 jungen Männern aus der Allgemeinbevölkerung, untersucht 1996 bis 1999 bei der Musterung in fünf Ländern: Dänemark (zwei Städte, n = 889, Teilnahme 19 %), Oslo (n = 221, 17 %), Turku (n = 313, 13 %), Kaunas (n = 157, 14 %) und Tartu (n = 190, 19 %). Die Männer gaben zusammen mit ihren Müttern Auskunft zum Rauchen in der Schwangerschaft. Nach Adjustierung hatten intrauterin Exponierte eine um 20,1 % niedrigere Konzentration (Intervall 6,8 bis 33,5) und eine um 24,5 % niedrigere Gesamtzahl (9,5 bis 39,5); der Anteil beweglicher Spermien war um 1,85 Prozentpunkte niedriger (0,46 bis 3,23), der Anteil normaler Formen um 0,64 Prozentpunkte (minus 0,02 bis 1,30), das Hodenvolumen um 1,15 ml kleiner (0,66 bis 1,64). Der Zusammenhang war in den einzelnen Zentren nachweisbar, unterschiedlich stark, nicht aber in Litauen, wo nur 1 % der Mütter in der Schwangerschaft geraucht hatten; fehlende Exposition bedeutet dort fehlende statistische Power. Stärke: einheitliches Protokoll, fünf Länder, Hodenvolumen als zweiter Endpunkt. Schwäche: niedrige Teilnahme von 13 bis 19 %, mütterliche Auskunft rückblickend. Das Dokument bewertet die Größenordnung als ähnlich wie in zwei weiteren Studien unterschiedlichen Designs, nämlich etwa minus 20 % Konzentration und minus 24 % Gesamtzahl. **Hamburg und Leipzig [s185].** Die wichtigste deutsche Primärstudie ist eine koordinierte, kontrollierte Querschnittsstudie an 791 Männern der Allgemeinbevölkerung (334 aus Hamburg, 457 aus Leipzig, 2003 bis 2005). Die medianen Spermienkonzentrationen lagen bei 46 (Hamburg), 42 (Leipzig) und 44 Millionen/ml (kombiniert), die Gesamtzahlen bei 154, 141 und 149 Millionen; Konzentration und Gesamtzahl unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Städten, wohl aber der Anteil normal geformter Spermien (9,4 und 8,4 %) und beweglicher Spermien (67 und 81 %). Die Autoren schließen, dass ein erheblicher Teil junger deutscher Männer eine beeinträchtigte, im subfertilen Bereich liegende Samenqualität hat, und lassen offen, wie stark dies zur niedrigen Geburtenrate beiträgt. Pränatale Expositionen wurden in der Zusammenfassung nicht analysiert. Für die vorliegende Frage liefert die Studie also die Ausgangsverteilung in Deutschland, aber keinen Expositionsvergleich. **Schweizer Rekruten [s106].** Die dem deutschen Sprachraum nächste Rekrutenstudie ist eine landesweite Querschnittsstudie an 2.523 jungen Männern. Die mediane abstinenzadjustierte Konzentration lag bei 48 Millionen/ml. Gemessen am fünften Perzentil der WHO-Referenzwerte hatten 17 % eine Konzentration unter 15 Millionen/ml, 25 % weniger als 40 % bewegliche und 43 % weniger als 4 % normale Spermien. Bei Männern mit schlechter Samenqualität war ein größerer Anteil im Mutterleib dem mütterlichen Rauchen ausgesetzt gewesen; regionale und sprachregionale Unterschiede waren gering. Das Abstract nennt in dieser Wiedergabe keine Effektschätzer mit Intervallen. **Kalifornien, CHDS [s171].** Cirillo und Kollegen fanden in einer prospektiven Kohorte (Mütter 1959 bis 1967; nach den Angaben des französischen Dokuments 338 Söhne, Samenprobe bei 196) keinen Zusammenhang von mütterlichem Rauchen oder Alkohol mit der Samenqualität der 38- bis 47-jährigen Söhne. Bei hoher mütterlicher Kaffeeaufnahme (5 Tassen täglich) lag die mittlere Konzentration um etwa 16 Millionen niedriger (p für Trend = 0,09; proportional 25 %), der Anteil beweglicher Spermien um etwa 7 Punkte (p = 0,04; 13 %), der Anteil normal geformter um etwa 2 Punkte (p = 0,01; 25 %); die Adjustierung für das heutige Konsumverhalten der Söhne erklärte die Zusammenhänge nicht. Stärke: längste Nachbeobachtung, ältere Söhne. Schwäche: kleine Stichprobe und andere Expositionsepoche, sodass der abweichende Rauchbefund nicht ohne Weiteres mit den dänischen Studien vergleichbar ist. Das deutsche Dokument ordnet die Abweichung vorsichtig ein (Alter der Söhne, Expositionsmessung, Fallzahl). **Klinikstichprobe, Argentinien [s105].** Garlantézec, Multigner und Oliva untersuchten in einer Querschnittsstudie 537 männliche Partner von Paaren, die wegen Kinderlosigkeit vier argentinische Einrichtungen aufsuchten (Juni 1999 bis Juni 2015). Strukturierte Interviews erhoben die elterliche Tabaknutzung; es lagen zwei Samenanalysen und Hormonwerte (FSH, LH, Prolaktin, Gesamttestosteron, Östradiol) vor. Mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft war mit einem signifikant höheren Risiko verminderter Spermienzahl und erhöhtem Gesamttestosteron assoziiert; andere Parameter zeigten keinen Zusammenhang. Der Testosteronbefund sei zu replizieren. Das Abstract nennt keine Odds Ratios. Die Population ist eine Klinikstichprobe und für die Allgemeinbevölkerung nicht repräsentativ. #### FEPOS-Analysen im deutschen Dokument **Rauchen [s75].** Hærvig und Kollegen (Eur J Epidemiol 2022) nutzten 984 Männer, mütterliches Rauchen im ersten Trimester per Interview und gemessenem Plasma-Cotinin. Söhne leichter Raucherinnen (höchstens 10 Zigaretten täglich) hatten eine um 19 % niedrigere Konzentration (minus 29 % bis minus 6 %) und eine um 24 % niedrigere Gesamtzahl (minus 35 % bis minus 11 %); bei starken Raucherinnen (mehr als 10) waren es 38 % (minus 52 % bis minus 22 %) und 33 % (minus 51 % bis minus 8 %), dazu ein um 25 % höheres FSH (1 % bis 54 %). Auch Cotinin über 10 ng/ml ging mit niedrigeren Werten einher. Ein Rauchstopp vor der Schwangerschaftswoche 7, also vor dem Fenster der fetalen Maskulinisierungsprogrammierung, war nicht mit höherer Reproduktionskapazität assoziiert. Die Autoren sprechen von substanziellen und konsistenten Dosis-Wirkungs-Beziehungen. Der objektive Biomarker senkt das Risiko der Unterberichterung; das Ergebnis zum Rauchstopp beruht aber auf einer begrenzten Zahl früh aufhörender Frauen und sollte nicht überinterpretiert werden. **Eigener Paracetamolgebrauch [s81].** Østergaard und Kollegen: 913 Teilnehmer mit Daten, 28 % Anwendung in den letzten sechs Monaten. Anwender hatten eine etwas höhere Gesamtzahl (adjustiertes Mittelwertverhältnis 1,13; 0,99 bis 1,30), bei Anwendung mindestens einmal pro Woche eher eine niedrigere Gesamtzahl und weniger normal geformte Spermien, jeweils mit breiten Intervallen; die Autoren verweisen auf Confounding by indication. **Geburtswachstum und weitere Faktoren.** Niedrigere Plazenta- und Geburtsgewichts-Z-Scores waren mit einem um jeweils 4 % kleineren Hodenvolumen (minus 6 % bis minus 1 % bzw. minus 6 % bis minus 2 % je Z-Score) sowie mit höherem FSH (5 %; 1 bis 8) und LH (2 %; 0 bis 4) assoziiert [s06]. Mütterliches Fieber in der Schwangerschaft (986 Männer) zeigte keine starken Zusammenhänge, auch nicht modifiziert durch Antipyretika oder Antibiotika [s56]. Geburt per Kaiserschnitt (1.044 Männer) ging mit einem geringfügig niedrigeren Anteil nicht progressiv beweglicher Spermien einher, ohne robusten Nachteil [s44]. Im Winterhalbjahr Geborene hatten niedrigere Testosteronspiegel (minus 3 %; minus 7 bis 0) und höheres Östradiol (10 %; 2 bis 20) [s07]. Niedrige elterliche Bildung ging mit Tendenzen zu niedrigerem Volumen (minus 8 %; minus 17 bis 2), niedrigerer Konzentration (minus 8 %; minus 20 bis 6) und Gesamtzahl (minus 12 %; minus 25 bis 3) einher, teilweise vermittelt durch mütterliches Rauchen [s17]; das Rauchen ist damit auch ein Marker der sozialen Lage. Der Körperfettanteil der Männer selbst war mit schlechteren Samenmerkmalen und Hormonwerten, nicht aber mit dem Hodenvolumen assoziiert [s03]. #### Chemikalien, Mischungen und Epigenetik **Färöer.** Petersen 2018 untersuchte 263 junge Färöer (24 bis 26 Jahre): PCB-Summe und PFOS waren positiv mit SHBG und LH assoziiert, PCB auch mit Gesamttestosteron, gedeutet als mögliche Leberwirkung (SHBG) und möglicher Effekt auf Leydig-Zellen (LH); die Exposition ist hier die aktuelle, nicht die pränatale [s118]. Perry 2026 untersuchte 96 Männer (22 bis 24 Jahre) mit Organochlorverbindungen und PFAS in Nabelschnurblut und Serum im Alter von 7, 14 und 22 Jahren: Höhere Organochlorwerte gingen mit einem höheren Anteil von Spermien mit Chromosomendisomien einher; PCB im Nabelschnurblut vor allem mit einem zusätzlichen Y-Chromosom (p = 0,006), PFAS im Erwachsenenalter durchgehend mit XX18- und YY18-Disomien (p < 0,05) [s13]. Schwäche: kleine Stichprobe, PFAS-Befund betrifft die Erwachsenenkonzentration. **Kopenhagen.** Holmboe 2022 (101 Männer): höheres fetales BPA ging mit höherem LH einher (oberstes gegenüber unterstem Tertil 33 %; Intervall 10 % bis 62 %), kein klarer Zusammenhang mit Gesamttestosteron [s76]. Für Phthalate siehe Henriksen im englischen Abschnitt [s60]. **Westaustralien.** Hart 2018 (Raine-Kohorte, 705 Männer, davon 136 mit Sperma und mütterlichem Serum, Alter 20 bis 22 Jahre): BPA war in 89 % der mütterlichen Proben nachweisbar; das mütterliche Serum-BPA (gepoolt aus den Schwangerschaftswochen 18 und 34) war nach Adjustierung positiv mit Spermienkonzentration und Beweglichkeit korreliert (r = 0,18; p = 0,04 für beide), andere Zusammenhänge zeigten sich nicht [s111]. Die Richtung ist entgegen der Erwartung. Das französische Dokument vermerkt, das Abstract lasse die Richtung offen; ein ergänzender Europa-PMC-Abruf für dieses Kapitel bestätigt die Formulierung „significantly correlated“ mit r = 0,18 und die Deutung als positive Korrelation. **Mischungsbewertung [s77].** Kortenkamp und Kollegen summierten in einer Hazard-Index-Rechnung 29 Chemikalien (Androgenrezeptor-Antagonisten, Störer der Prostaglandinsignale, Hemmer der Testosteronsynthese). Für neun gemeinsam gebiomonitorte Stoffe (Bisphenole A, F, S, die Phthalate DEHP, DnBP, BBzP, DiNP, n-Butylparaben und Paracetamol) überschritten hoch exponierte Personen den Indexwert 1 um mehr als das 100-Fache, der Median um das 17-Fache; die übrigen 20 Stoffe fügten bei medianer Belastung einen Index von 1,39 hinzu. Es ist eine Modellrechnung auf Basis von Referenzdosen, keine Beobachtung an Menschen mit gemessener Samenqualität. **DES-Studien im deutschen Dokument.** Zusätzlich zu den US-Kohorten nennt das deutsche Dokument die finnische Registerkohorte von Hemminki (1.888 in utero gegenüber Östrogen- und Gestagenpräparaten Exponierte, 2.044 Kontrollen, 1954 bis 1963), in der exponierte Männer in den meisten Zielgrößen keine Unterschiede zeigten [s207], und die französische Befragung von 759 Töchtern pränatal exponierter Frauen und Männer (erhöhte uterine Fehlbildungen bei normaler Infertilitätsrate; bei Töchtern pränatal exponierter Männer genitale Anomalien im Normbereich) [s102]. Die Übersicht von Guzmán und Zambrano beschreibt das Bild der „DES-Söhne“ als TDS-ähnlich; diese Aussage steht in der Übersicht, nicht in einer abgerufenen Primärstudie mit Samenanalysen [s190]. **Väterliche und transgenerationale Aspekte.** Ouko 2009 zeigte bei männlichen Freiwilligen zunehmende Demethylierung an zwei imprinteten Loci (H19 und IG-DMR) mit steigendem Alkoholkonsum, signifikant am IG-DMR zwischen Nicht-Trinkern und stark Trinkenden; das ist ein Befund an Spermien-DNA des Mannes selbst, nicht an seinen Söhnen [s182]. Tiermodelle: väterlicher Alkohol veränderte bei Ratten die Methylierung des Cacna1c-Promotors in Spermien und Mesenterialarterien der Nachkommen [s28]; kombinierte väterliche Exposition gegenüber Nicotin, Ethanol und Koffein führte zu verminderter Spermienqualität des Vaters, Wachstumsretardierung und Organdysfunktion der Feten [s78]; perinatale Nicotinexposition veränderte die Spermien-RNA der männlichen F1-Ratten (Rosiglitazon schwächte den Effekt ab) [s84]; multigenerationale Uranexposition veränderte das Spermienmetabolom über drei Generationen [s73]; neonatales DES führte bei Mäusen zu verminderter Spermienzahl, gestörter Spermatogenese und tumorartigen Veränderungen bei 9 von 10 Tieren [s97]. Eine Übersicht zu väterlichen Effekten nennt epigenetische Signaturen, oxidativen Stress, Zytokine und das Samenmikrobiom als Mechanismen [s55]; eine Übersicht zu hormonell wirksamen Stoffen und männlicher Fertilität stellt fest, dass Effekte väterlicher Exposition auf die nächste Generation und teils darüber hinaus in Tiermodellen belegt sind [s18]. Beim Menschen sind belastbare Daten zu transgenerationaler Vererbung der Spermienqualität nicht gefunden worden. #### Zeitlicher Kontext Das deutsche Dokument gibt die Metaregression von Levine und Kollegen (2023) ausführlich wieder: Steigung im einfachen Modell minus 0,87 Millionen/ml pro Jahr (minus 0,89 bis minus 0,86); im adjustierten Modell minus 1,27 (minus 1,78 bis minus 0,77) bei unselektierten Männern aus Nordamerika, Europa und Australien, minus 0,65 (minus 1,29 bis minus 0,01) bei unselektierten Männern aus Südamerika, Asien und Afrika und minus 0,50 (minus 1,00 bis minus 0,01) bei fertilen Männern aus Nordamerika, Europa und Australien; bei unselektierten Männern aller Kontinente 51,6 % Rückgang der Konzentration und 62,3 % der Gesamtzahl; nach 2000 steilere Steigung (minus 1,73; minus 3,23 bis minus 0,24) und Verdopplung des prozentualen Jahresrückgangs von 1,16 % auf 2,64 % [s63]. Diese Metaregression ist selbst umstritten, weil sie sehr unterschiedliche Studien vergleicht; für die Frage ist sie vor allem Motivation. Im Kontext steht die Kopenhagener Reihe: Das Rauchen erklärt einen messbaren Teil der Variation zwischen Männern, aber nicht das Niveau einer Population [s119]. #### Besonderheiten des Raums Eigene Kohorten, Register und Leitlinien zum Thema fehlen im deutschen Raum nach dieser Recherche. Was bleibt, sind die Querschnittsdaten Hamburg und Leipzig, die Schweizer Rekrutenstudie und der Umstand, dass die deutschsprachige Fachöffentlichkeit die Frage über die englische Literatur rezipiert. Das Dokument benennt als Lücke ausdrücklich das Fehlen einer deutschen Geburtskohorte mit prospektiver Erfassung mütterlicher Exposition und Samenanalyse der Söhne. ### Französisch #### Suchweg, Datenbanken und offener Befund Das französische Dokument deckt Frankreich, Belgien, die Westschweiz und Québec ab und stützt sich auf PubMed (strukturierte Abfrage über die E-Utilities mit Lektüre der Zusammenfassungen) sowie gezielte Websuchen in HAL, Cairn, EM-Consulte, *Gynécologie Obstétrique Fertilité & Sénologie*, *Progrès en Urologie* und bei institutionellen Seiten wie Inserm und der Fachpresse. Die Suchbegriffe waren unter anderem „tabagisme maternel“, „spermogramme“, „exposition prénatale“, „in utero“, „distilbène“, „perturbateurs endocriniens“ und „Réseau DES France“. Ergebnis: Die PubMed-Suche mit französischen Begriffen und Französisch-Filter lieferte sieben Referenzen, von denen keine das Sperma erwachsener Söhne nach dokumentierter pränataler Exposition behandelte; die Abfrage zu *Progrès en Urologie* blieb ohne Treffer. Das Dokument stuft die Literatur deshalb ausdrücklich als dünn ein. Es verweist offen auf Grenzen: Der Volltextzugang zu Cairn, HAL und EM-Consulte war in der Recherche nicht möglich, sodass Abschlussarbeiten, Thesen oder französischsprachige Artikel unentdeckt geblieben sein können; ein Versuch, den Volltext von Vested 2013 auf der Verlagsseite abzurufen, scheiterte. Mit 62 zugeordneten Quellen hat das französische Dokument die meisten Quellen aller Räume; das liegt daran, dass es neben dem Kernbestand viele Übersichtsarbeiten, experimentelle Studien und Studien zu Fehlbildungen aufführt. Was Frankreich beiträgt, gliedert sich in vier Stränge: erstens experimentelle Biologie des menschlichen fetalen Hodens (Rennes, Fontenay-aux-Roses), zweitens Epidemiologie und Geschichte des Distilbène (DES), drittens Zeittrends des Spermas (Fivnat) und viertens Hypospadie. #### Metaanalysen und systematische Übersichten **Bonde 2016 [s133].** Systematische Übersicht und Metaanalyse: 33 Artikel (28 Studienpopulationen) zur Exposition in utero oder im Säuglingsalter gegenüber Stoffen der Kategorie 1 der hormonell wirksamen Stoffe der Europäischen Kommission; der kombinierte Endpunkt umfasste Kryptorchismus, Hypospadie, niedrige Spermienzahl und Hodenkrebs. Das Gesamt-Odds-Ratio über alle Stoffe und Endpunkte lag bei 1,11 (95-%-Intervall 0,91 bis 1,35); von vier Stoffgruppen war nur p,p'-DDE mit erhöhtem Risiko verbunden: OR 1,35 (1,04 bis 1,74). Die Autoren sprechen von Daten, die mit einem kleinen erhöhten Risiko vereinbar sind. **Analgetika und Kryptorchismus.** Gurney 2017 [s126]: Metaanalyse von zehn Studien (fünf Fall-Kontroll-Studien, fünf Kohorten): kombiniertes rohes OR 1,11 (1,00 bis 1,23) für „jemals/nie“, in Fall-Kontroll-Studien 1,23 (0,85 bis 1,78), in Kohorten 1,09 (0,97 bis 1,22), mit schwachem Dosis-Wirkungs-Hinweis; die Autoren sehen Fehlklassifikation der Exposition als wichtige Fehlerquelle, und neun der zehn Studien stammten aus Europa oder den USA. Eletri 2026 [s05]: Metaanalyse von zehn Beobachtungsstudien (Suche aktualisiert bis 20. September 2025), kein Zusammenhang von Acetaminophen in utero mit äußeren Genitalfehlbildungen bei Jungen: adjustiertes gepooltes OR 1,02 (0,78 bis 1,35) für Kryptorchismus (3 Studien, 155.852 Teilnehmer) und 1,02 (0,89 bis 1,17) für Hypospadie (3 Studien, 159.572 Teilnehmer), Vertrauenswürdigkeit der Evidenz niedrig bis sehr niedrig; das Risiko für Verzerrung wird als ernst bis kritisch eingestuft. Beide Metaanalysen betreffen Fehlbildungen, nicht das Spermiogramm. **Weitere Übersichten.** Håkonsen 2014 [s150] (Rauchen und Fortpflanzungsgesundheit der Kinder, siehe englischer Abschnitt), Levine 2023 [s63] (Zeittrend; Steigung minus 0,87 Millionen/ml pro Jahr, adjustiert minus 1,27 und minus 0,65 in den beiden Regionen; das französische Dokument nennt die Analyse umstritten und verwendet sie nur zur Einordnung) und Storgaard 2006 [s198]. #### Eigene französische Beiträge zu Zeittrends und Fertilitätsregister **Fivnat, Rolland 2013 [s163].** Kohortenstudie auf Basis der Datenbank der Berufsvereinigung Fivnat (126 Zentren für assistierte Reproduktion in Frankreich): 26.609 Partner von Frauen mit vollständiger tubarer Sterilität, 1989 bis 2005. Die Spermienkonzentration sank kontinuierlich um 32,2 % (Intervall 26,3 bis 36,3), etwa 1,9 % pro Jahr; für einen 35-jährigen Mann von 73,6 Millionen/ml (69,0 bis 78,4) im Jahr 1989 auf 49,9 Millionen/ml (43,5 bis 54,7) im Jahr 2005. Der Anteil normal geformter Spermien sank signifikant (nicht quantifizierbar), ein Gesamttrend der Beweglichkeit fehlte. Stärke: sehr große Stichprobe, einheitliche Datenquelle. Schwächen: Die Autoren konnten den sozioökonomischen Status nicht kontrollieren; die Studie misst keine pränatale Exposition. Sie ist ein Befund zu Bevölkerungstrends, kein Beitrag zu den hier gefragten Ursachen. Hengste als Vergleich: Multigner 2000 [s206] analysierte 1.489 Ejakulate von 390 bretonischen Hengsten (1981 bis 1996) und 341 von 86 Anglo-Arabern (1985 bis 1995) aus den französischen Nationalgestüten und fand einen Rückgang des Samenvolumens um etwa 2 % pro Jahr bei unveränderter Gesamtproduktion an Spermien. **Inserm-Expertise collective 2011 [s172].** Die Pressemitteilung vom 14. April 2011 stellt die vom Gesundheitsministerium beauftragte kollektive Expertise „Reproduction et environnement“ vor, eine kritische Analyse von rund 1.200 Artikeln zu fünf Stoffgruppen (Bisphenol A, Phthalate, polybromierte, perfluorierte Verbindungen, Parabene). Sie hält fest, dass viele Studien eine steigende Prävalenz männlicher Fortpflanzungsstörungen in westlichen Ländern anzeigen, die Rolle der Umwelt aber umstritten ist und die Experten mehr Forschung zu kombinierten und dauerhaften Expositionen fordern. Die Mitteilung enthält keine Effektgrößen; die Synthese selbst konnte nicht eingesehen werden. Die Fachpresse (*Le Quotidien du Médecin*, 8. September 2010) berichtet über eine Kopenhagener Arbeit, wonach mütterliches Rauchen im ersten Trimester Keim- und Somazellen der Gonaden bei Embryonen beider Geschlechter vermindere, mit stärkerer Wirkung bei Jungen; nur der frei zugängliche Teil wurde gelesen, die Originalpublikation ist nicht genannt, sodass dies nur als Hinweis dient [s178]. **Narrative Übersichten.** Mauduit 2006 [s197] stellt die testikuläre Dysgenesie als mögliche Folge intrauteriner Exposition dar und beschreibt Mechanismen (epigenetische Weitergabe, programmierter Zelltod der Hodenzellen, Änderung des Androgensignals, Rolle der Ammenzellen); Dewalque 2012 [s165] (*Revue médicale de Liège*, Belgien) fragt nach der Rolle der Umwelt bei männlicher Hypofertilität; Rouiller-Fabre 2008 [s187] beschreibt Entwicklung und Regulation der Hodenfunktion beim menschlichen Fetus in Zusammenarbeit mit der Klinik Antoine-Béclère. Das sind narrative Texte. #### Experimentelle Studien am menschlichen fetalen Hoden Dies ist der originellste französische Beitrag. In Kultur gehaltene menschliche fetale Hoden (7 bis 12 Schwangerschaftswochen), exponiert gegenüber humanrelevanten Konzentrationen: Paracetamol und sein Metabolit AM404 senkten INSL3, Paracetamol und Aspirin senkten PGE2, Indometacin und Aspirin stimulierten Testosteron; die Autoren schlagen die INSL3-Hemmung als möglichen Mechanismus des erhöhten Kryptorchismusrisikos vor [s160]. Ibuprofen senkte Testosteron und INSL3 in Hoden von 8 bis 9 Wochen, zusammen mit AMH und Keimzelltranskripten, nicht aber in Hoden unter 8 Wochen, über 10 bis 12 Wochen oder im Xenotransplantat des zweiten Trimesters: ein enges frühes Empfindlichkeitsfenster [s123]. Bei jungen erwachsenen Männern erzeugte eine klinische Studie mit Ibuprofen einen Zustand „kompensierten Hypogonadismus“ (LH positiv mit Ibuprofen korreliert, Testosteron-zu-LH-Verhältnis erniedrigt) [s114]. Am fetalen Rattenhoden hemmten Paracetamol (0,1 bis 100 µM), Aspirin und Indometacin die Testosteronproduktion, ohne das Überleben der Gonozyten zu beeinflussen [s168]. Für Bisphenole genügten 10 nmol/l BPA, BPS oder BPF, um die basale Testosteronsekretion menschlicher fetaler Hoden zu senken, oft mit nicht monotonen Dosis-Wirkungs-Kurven; bei der Maus lagen die wirksamen Mindestkonzentrationen bei 1.000 nmol/l für BPA und BPF, 100 nmol/l für BPS [s142]. Habert 2014 [s149] mahnt zur Vorsicht bei der Übertragung: In einem Vergleich von sieben Substanzen war die Antwort bei Mensch und Nagern nur in einem Drittel der Analysen ähnlich; MEHP und DES beeinflussen die Steroidogenese bei Nagern, aber nicht im menschlichen fetalen Hoden. Stärke dieses Strangs: menschliches Gewebe. Schwäche: Kulturen und Xenotransplantate bilden die Gesamtphysiologie nicht ab, und von der Gewebeantwort zum Spermiogramm des erwachsenen Sohnes ist die Kette nicht geschlossen. #### Kohortenstudien im französischen Dokument Das Dokument gibt, gestützt auf Zusammenfassungen, den Kernbestand wieder und ergänzt: **Raine-Kohorte, Hart 2016 [s135].** Von 913 kontaktierten Männern nahmen 423 (56 %) teil, 404 hatten eine Hodensonografie, 365 lieferten eine Samenprobe, Hormone wurden bei 384 gemessen; fetale Wachstumsmessungen lagen für 137, Nabelschnur-Östrogene für 128 vor. Die mediane Spermienproduktion der 18,6 % pränatal Rauchexponierten war niedriger als bei Nichtexponierten (82,4 gegenüber 123,1 Millionen; p = 0,029); sie war umgekehrt mit Östradiol (p = 0,019) und Östron (p = 0,018) im Nabelschnurserum korreliert; bei Östradiol und Östron unter dem 50. Perzentil lag sie bei 191,1 gegenüber 100,5 Millionen (p = 0,002) bzw. 190,0 gegenüber 106,0 Millionen (p = 0,012). Frühgeborene hatten im Erwachsenenalter ein niedrigeres Testosteron (13,4 gegenüber 16,6 nmol/l; p = 0,024). Ein günstiger BMI-Verlauf in Kindheit und Jugend ging mit größerem Hodenvolumen (p = 0,009) und höherem Inhibin B (p = 0,010) und Testosteron (p = 0,003) einher. **Ratcliffe 1992 [s211].** Nachbeobachtung von Söhnen von Müttern aus einer randomisierten DES-Studie: kein signifikanter Effekt früher mütterlicher Rauchexposition auf konventionelle Samenmerkmale, Hormone (FSH, LH, Testosteron) oder urogenitale Anomalien; das aktuelle Rauchen des Sohnes ging mit einem niedrigeren Anteil normaler Spermien einher. Zusammen mit Cirillo 2011 ist dies der Grund, warum das Dokument den Rauchbefund „Dänemark/Europa gegen Kalifornien und Chicago“ gegenüberstellt; die Nullkohorten sind klein, älter und anders exponiert, die Abweichung ist in den gelesenen Artikeln nicht erklärt. **Weitere Kohortenfaktoren.** Hounsgaard 2014 [s151]: 2.522 Söhne; Söhne adipöser Mütter begannen 8,3 Monate früher mit regelmäßiger Rasur (Intervall 2,5 bis 14,0). Priskorn 2014 [s153]: 10.965 Männer; kein überzeugender Effekt des Alters von Mutter oder Vater auf die Samenqualität. Ramlau-Hansen 2007 [s194]: Söhne von Müttern, die wegen verminderter Fruchtbarkeit untersucht oder behandelt wurden (n = 30), hatten nach Adjustierung für den mütterlichen BMI eine niedrigere Konzentration, signifikant nur für die Konzentration. Håkonsen 2012 [s167]: 337 Männer; DNA-Fragmentationsindex bei Söhnen übergewichtiger Mütter um 22 % höher (minus 3 bis 52), nicht signifikant. Uldbjerg 2025 [s37]: verschachtelte Fall-Kontroll-Studie zu Hodenkeimzelltumoren (103 Fälle, 446 Kontrollen), individuelle Zusammenhänge klein und nicht signifikant; für das Gemisch perfluorierter Alkylsulfonsäuren HR 1,13 (0,89 bis 1,44). Hull 2026 [s09] (FEPOS, 841 Männer; Quantil-g-Berechnung für PFAS, Phthalatmetabolite und Triclosan): je Quartilanstieg des Gesamtgemischs minus 4,0 Millionen/ml Konzentration (minus 9,1 bis 1,1), minus 16,1 Millionen Gesamtzahl (minus 33,8 bis 1,6), minus 0,5 ml Hodenvolumen (minus 1,2 bis 0,3), plus 5 % nicht progressive und unbewegliche Spermien (0,99 bis 1,11) und plus 7 % FSH (0,99 bis 1,16); ähnlich für das PFAS-Gemisch, keine Assoziation für das nicht persistente Gemisch; die Autoren halten die Befunde auch mit Nullassoziationen für vereinbar und weisen darauf hin, dass die Einzelmessung der kurzlebigen Stoffe die Ergebnisse abgeschwächt haben könnte. Jenkins 2017 [s128] und Laubenthal 2012 [s169] zu molekularen Markern: In 39 Familien aus Kreta und Großbritannien sagte väterliches Rauchen vor der Zeugung (und mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft) DNA-Schäden im Nabelschnurblut der Kinder voraus, was auf Übertragung über das Spermiengenom hindeutet; es sind molekulare Marker, nicht das Sperma des erwachsenen Sohnes. #### DES in Frankreich Das Distilbène wurde in Frankreich etwa von 1948 bis 1976 Schwangeren verschrieben. *Prescrire* schätzt, dass in Frankreich zwischen 1951 und 1981 160.000 Kinder im ersten Trimester exponiert waren [s132]. Tournaire 2014 beschreibt in *Thérapie* die Begeisterung für ein Medikament mit nicht bewiesener Wirksamkeit und die späte Entdeckung klarzelliger Karzinome bei Töchtern und Fertilitätsstörungen [s155]. Eine Übersicht der *Revue française de gynécologie et d'obstétrique* von 1984 nannte 260.000 behandelte Französinnen und erwähnte bei exponierten Männern Samenanomalien (verminderte Zahl, Veränderungen von Volumen, Beweglichkeit und Morphologie) neben Meatusstenose, Hypospadie, Nebenhodenzysten, Hodenhypoplasie, Kryptorchismus und Varikozele [s212]. **Whitehead 1981 [s213]**: Fallserie ohne Kontrollgruppe mit 48 exponierten Patienten einer urologischen Sprechstunde; Genitalanomalien bei 29, nur 33 % mit normalem Spermiogramm; wegen fehlender Kontrollen vorsichtig zu lesen. **Bamigboye 2003 [s202]**: Cochrane-Übersicht, in utero DES gehe mit einer höheren Rate von Hodenanomalien einher. **Palmer 2005 [s200]**: Hypospadie bei Söhnen DES-exponierter Frauen, Prävalenz-OR 1,7 (0,4 bis 6,8) bei 13 Fällen, ohne Stützung für eine in einer niederländischen Studie berichtete zwanzigfache Zunahme. **Tournaire 2018 [s122]**: retrospektive Studie des Réseau DES France mit 209 Söhnen DES-exponierter Männer; erhöhte Inzidenz von Kryptorchismus (OR 5,72; 1,51 bis 21,71) und Penishypoplasie (OR 22,92; 3,81 bis 137,90), keine Zunahme der Hypospadie; die Autoren warnen vor der Methode (Patientenvereinigung als Rekrutierungsweg) und kleinen Zahlen; *Prescrire* fasst die Studie des Réseau mit 4.409 Enkeln (2.181 Jungen) zusammen, mit etwa einem Viertel Frühgeburten [s132]. Palmer 2009 [s183] und Wilcox 1995 [s210] werden wie im englischen Abschnitt wiedergegeben; das Dokument fügt hinzu, dass bei Exposition vor der 11. Woche auch die Entzündung/Infektion des Hodens höher lag (3,0; 1,7 bis 5,4). Aus Frankreich ist keine Samenstudie erwachsener DES-Söhne der jüngeren Zeit gefunden worden; Reed und Fenton [s162] werden als Übersicht zur Vererbbarkeit von DES-Folgen geführt. #### Hypospadie und Umweltfaktoren Kalfa 2015 [s145]: multizentrische prospektive Studie im Süden Frankreichs (408 Kinder mit isolierter Hypospadie, 302 gesunde Jungen, 2009 bis 2014; Patienten ohne Mutation in AR, SRD5A2, MAMLD1). Fetale Exposition gegenüber hormonell wirksamen Stoffen im Zeitfenster der Genitaldifferenzierung war bei Hypospadie häufiger (40,00 % gegenüber 17,55 %; OR 3,13; 2,11 bis 4,65). Exponierte Berufe der Mütter (Reinigung, Friseur, Kosmetik, Labor) und Nähe (unter 3 km) zu Industriegebieten, Verbrennungsanlagen und Deponien waren häufiger. Das ist ein neonataler Endpunkt des TDS, kein Samenbefund. #### Rauchen, Alkohol, Koffein, Paracetamol im französischen Dokument Die Studien zu mütterlichem Rauchen (Jensen 2004, Hærvig 2022), Alkohol (Ramlau-Hansen 2010, Thomsen 2023), Koffein, Paracetamol (Laursen 2024), Übergewicht und väterlichem Rauchen werden mit den im englischen und deutschen Abschnitt genannten Zahlen wiedergegeben. Die eigene Lesart des Dokuments: Beim Kaffee nähmen die Effekte mit Größe und Aktualität der Studie ab (Cirillo mit minus 25 % Konzentration bei fünf Tassen und p für Trend 0,09, dann Ramlau-Hansen mit Tendenzen, dann Langergaard mit minimalen Effekten ohne Dosis-Wirkung); beim väterlichen Rauchen zeigten drei Studien drei Schlüsse (Hærvig 2020 minus 10 %, Axelsson 2018 minus 41 % mit n = 104, Hærvig 2025 keine Assoziation nach mütterlichem Cotinin). Eine tabellarische Klassifikation des Dokuments bewertet Rauchen der Mutter als gut konsistent in Europa, aber nicht in zwei kleinen Kohorten, bei guter Präzision; Alkohol, Kaffee und Paracetamol als wenig konsistent. #### Besonderheiten des Raums Belgische, westschweizerische oder québécoise Kohorten erwachsener Söhne mit dokumentierter pränataler Exposition und gemessenem Sperma wurden nicht gefunden; die Schweizer Rekrutenstudie [s106] wurde nur mit Titel gesehen. Das französische Dokument fordert französische Mutter-Kind-Kohorten mit Biobank, standardisierte Spermiogramme bei DES-Söhnen und -Enkeln, wochenweise Erfassung der Analgetika-Einnahme wegen der engen Empfindlichkeitsfenster und Folgestudien bis zur Vaterschaft. Es hält zudem fest, dass die Gründe, in der Schwangerschaft auf Tabak, Alkohol und unnötige Substanzen zu verzichten, nicht von diesen Samendaten abhängen; für Analgetika erinnern die Autoren der Metaanalyse von 2025 daran, dass unbehandelter Schmerz oder Fieber selbst schädlich sein können, und verweisen die Entscheidung an die betreuende Ärztin oder den betreuenden Arzt [s05]. ### Italienisch #### Suchweg, Datenbanken und offener Befund Das italienische Dokument arbeitete mit Europe PMC (weil die PubMed-Seiten Cookies verlangten und nicht lesbar waren), den Seiten der Verlage (Cambridge University Press, Oxford Academic) und PubMed Central. Gesucht wurde mit italienischen („esposizione prenatale“, „fumo materno“, „liquido seminale“, „figli“) und englischen Begriffen. Die italienischsprachigen Suchen lieferten fast ausschließlich einen klinischen Andrologie-Text (Comhaire und Kollegen, *Andrologia clinica* 2010, PMC7122667), der das Thema nicht quantitativ behandelt und deshalb nicht als Datenquelle verwendet wurde. Die nationalen Zeitschriften (*Giornale Italiano di Ostetricia e Ginecologia*, Zeitschriften der SIAMS) lieferten keine einschlägigen Studien mit quantitativen Daten; *Minerva Endocrinologica* erscheint nur mit der epigenetischen Seveso-Studie. Das Dokument kommt zu dem Schluss, dass die „italienische“ Literatur zum Thema dünn ist und sich auf zwei Stränge konzentriert: die Seveso-Kohorte und eine klinische Querschnittsstudie an unfruchtbaren Männern. Es hat 21 Quellen und benutzt ausschließlich Zusammenfassungen; volle Tabellen der Volltexte wurden nicht gelesen, deshalb werden keine Werte genannt, die nicht in den Abstracts stehen. Eine Leitlinie italienischer Fachgesellschaften zum Thema wurde nicht gefunden. #### Die Seveso-Kohorte: Dioxin als italienischer Beitrag Der einzige substanzielle italienische Beitrag ist die Seveso-Kohorte nach dem Dioxin-Unfall von 1976 (TCDD). **Mocarelli 2011 [s176].** Untersucht wurden 39 Männer (mittleres Alter 22,5 Jahre), geboren 1977 bis 1984 von Müttern, die beim Unfall exponiert waren, und 58 Vergleichspersonen (mittleres Alter 24,6 Jahre); unterschieden wurde zwischen Stillen und künstlicher Ernährung. Bei den 21 gestillten Söhnen exponierter Mütter lag, gegenüber gestillten Kontrollen, die Spermienkonzentration bei 36,3 gegenüber 86,3 Millionen/ml (p = 0,002), die Gesamtzahl bei 116,9 gegenüber 231,1 Millionen (p = 0,02), die progressive Beweglichkeit bei 35,8 gegenüber 44,2 % (p = 0,03), die Gesamtzahl beweglicher Spermien bei 38,7 gegenüber 98 Millionen (p = 0,01), FSH bei 4,1 gegenüber 2,63 IE/l (p = 0,03) und Inhibin B bei 70,2 gegenüber 101,8 pg/ml (p = 0,01). Flaschenernährte Söhne unterschieden sich nicht signifikant. Das mediane mütterliche Serumdioxin zum Zeitpunkt der Konzeption betrug 19 ppt gegenüber rund 10 ppt Hintergrund bei den Kontrollen (so das italienische Dokument). Die Autoren schließen, dass Exposition in utero und über die Muttermilch gegenüber relativ niedrigen Dioxindosen die Samenqualität dauerhaft verringern kann. Stärken: wohlcharakterisierte Einzelsubstanz mit gemessener mütterlicher Belastung, natürliches Experiment, Ereignis mit klar datiertem Beginn. Schwächen: sehr kleine Gruppen, der Effekt zeigt sich nur in der gestillten Untergruppe, sodass der Entwurf Exposition in utero und über die Muttermilch nicht trennen kann, und die Unterschiede zwischen Gestillten und Flaschenernährten könnten auch andere Ursachen haben. **Barrett 2011 [s170].** Ein journalistischer Kommentar in *Environmental Health Perspectives* zu dieser Arbeit (n = 97). Er hat keinen Abstract und wird nicht für Zahlen verwendet; frühere, nicht belegte Zahlenangaben wurden im Prüfprotokoll des Dokuments entfernt. **Sacco 2026 [s14].** Fall-Kontroll-Studie in *Minerva Endocrinologica* mit 38 in utero Exponierten und 41 Nichtexponierten: Hypomethylierung einer Region des Gens SPAG1 und Hypermethylierung einer Region mit HOXA-Genen, dazu mehr Neutrophile und weniger natürliche Killerzellen. Die Autoren verbinden das mit der bekannten Minderung der Samenqualität; die heutigen Hintergrundwerte (1,0 bis 2,0 ppt) liegen weit unter den mit Effekten verbundenen Werten. Schwäche: Epigenetik- und Immunzellmarker, keine Samenparameter in der Wiedergabe des Dokuments; die Details zu den Neutrophilen sind im Abstract nur teilweise belegt. #### Italienische Klinikstudie zu mütterlicher Adipositas **Negri 2026 [s11].** Querschnittsstudie an 418 Männern, die wegen primärer Unfruchtbarkeit ärztliche Hilfe suchten (medianes Alter 36 Jahre, BMI 24,8). Niedriges Testosteron (Gesamttestosteron unter 3 ng/ml) fand sich bei 69 Männern; sie hatten höheren BMI, höheren Charlson-Komorbiditätsindex und höheres FSH, aber kleineres Hodenvolumen, niedrigeres SHBG, niedrigere Konzentration, Beweglichkeit und normale Morphologie (alle p unter 0,04). Niedriges Testosteron (7,2 % gegenüber 2,0 %; p = 0,01) und niedriges berechnetes freies Testosteron (4,4 % gegenüber 1,0 %; p = 0,03) wurden bei mütterlicher Adipositas häufiger berichtet. In der multivariaten logistischen Regression war mütterliche Adipositas in der Schwangerschaft (OR 5,9) neben höherem BMI (OR 1,1) und kleinerem Hodenvolumen (OR 0,9) ein unabhängiger Prädiktor für niedriges Testosteron; in der linearen Regression sagten mütterliche Adipositas (β = minus 4,1) und Hodenvolumen (β = 1,8) das berechnete freie Testosteron voraus. Stärken: klinische Daten mit Hormonen und Samenparametern. Schwächen: Querschnitt, nur ein seltenes Ereignis, Angabe zur mütterlichen Adipositas anamnestisch, ausgewählte Stichprobe unfruchtbarer Männer ohne Verallgemeinerbarkeit. Die Autoren schließen auf einen Zusammenhang mit niedrigem Testosteron und regen Vorsorge und engmaschige Nachsorge in dieser Gruppe an; für dieses Kapitel gilt das als Beobachtung der Autoren, nicht als Handlungsempfehlung. #### Rezeption der dänischen Kernstudien im italienischen Dokument Das Dokument wählt vor allem FEPOS-Analysen aus: mütterliches Rauchen (984 Männer; leicht minus 19 % Konzentration und minus 24 % Gesamtzahl; stark minus 38 % und minus 33 %; FSH plus 25 %; kein Vorteil eines Rauchstopps vor der siebten Woche) [s75], die Aarhus-Kohorte 1984 bis 1987 mit Trendtest p = 0,002 für die Gesamtzahl und OR 2,16 (0,68 bis 6,87) für Oligospermie [s192], die kalifornische Kohorte [s171], väterliches Rauchen [s95, s27], PFAS [s74] und Gemische [s09], Paracetamol [s47], Alkohol [s68], Kaffee [s46], mütterlichen BMI [s43] und Fieber (986 Männer, 23 % der Mütter mit Fieber, keine starken Zusammenhänge, unabhängig von Zeitpunkt, Dauer und Temperatur) [s56]. Zur Fieberstudie vermerkt das Dokument, sie sei als Kontrolle nützlich, weil ein scheinbarer Paracetamoleffekt zum Teil Fieber oder die Grunderkrankung widerspiegeln könnte. Zwei zusätzliche Studien stehen im Zentrum des italienischen Beitrags zur Rauchfrage: **Stokholm 2026 [s15].** Dänische Kohorte mit 11.980 Frauen und 11.144 lebend geborenen Kindern, nachbeobachtet bis zum Alter von 35 bis 38 Jahren; Endpunkt war klinisch diagnostizierte Unfruchtbarkeit oder Einsatz assistierter Reproduktion (nach Registerdaten). Mütterliches Rauchen von mehr als 9 Zigaretten täglich ging bei jüngeren Söhnen mit einer Tendenz zu höherem Risiko einher (HR 1,7; Intervall 0,8 bis 3,5), bei Töchtern HR 1,2; väterliches Rauchen von mehr als 10 Zigaretten täglich zeigte nur bei älteren Söhnen eine bescheidene Assoziation (HR 1,3); synergistische Effekte beider Eltern fehlten. Die Autoren sehen keine robuste Evidenz, dass pränatale Exposition die Wahrscheinlichkeit klinisch erkannter Unfruchtbarkeit erhöht, können aber ein bescheidenes, unsicheres Risiko nicht ausschließen. Das italienische Dokument deutet an, dass dieser klinische Endpunkt weniger empfindlich ist als Samenparameter; es nennt auch, dass Samenparameter und Fruchtbarkeit nicht dasselbe sind. **Sobinoff 2014 [s154].** Mausmodell (C57BL/6; 27 behandelte Schwangerschaften und 27 Kontrollen; nach dem Dokument etwa 108 untersuchte Männchen im Alter von 3 bis 98 Tagen): Zigarettenrauch während Gestation und Laktation erhöhte die Apoptose von Gonozyten und meiotischen Spermatozyten (p unter 0,01), verminderte adulte spermatogoniale Stammzellen, erhöhte DNA-Schäden und mitochondriale DNA-Mutationen, führte zu morphologischen Spermiendefekten mit gestörter Beweglichkeit, verminderter Odf2-Expression, verlängerter Zeit bis zur Trächtigkeit und leicht kleinerer Wurfgröße. Der Versuch schließt Laktation ein; die Dosen sind nicht mit menschlichen vergleichbar. Das Prüfprotokoll des Dokuments vermerkt, dass die Angaben zu Odf2 und zu den 108 Tieren im Abstract nicht überprüfbar waren. #### Übersichtsarbeiten **Cinzori 2022 [s72].** Übersicht zu erhöhter mütterlicher Adiposität: Nach dem italienischen Dokument hat kaum eine epidemiologische Humanstudie Fruchtbarkeit und Fekundität der Nachkommen untersucht, und mütterliche Adipositas ist mit Hypospadie, Kryptorchismus und verändertem Anogenitalabstand assoziiert. **Sharpe 2024 [s49].** Die Übersicht betont, dass westliche Ernährung, hormonell wirksame Stoffe und die Nähe zu Industriestandorten untereinander und mit vermindertem fetalem Wachstum durch Plazentadysfunktion zusammenhängen, sodass Effekte auf die männliche Fortpflanzung teils indirekt sein könnten und Assoziationen mit hormonell wirksamen Stoffen durch die Ernährung konfundiert seien; zugleich verweist sie auf eine ungeklärte Unstimmigkeit: Epidemiologische Studien melden Effekte bei Expositionshöhen, die nach dem Dokument tausende Male niedriger sind als die im Rattenversuch zur Unterdrückung fetaler Androgene nötigen. **La Vignera 2026 [s10].** Übersicht zum globalen Rückgang von Spermienzahl und Testosteron (*Antioxidants*), im italienischen Dokument als Quelle für den säkularen Trend genannt, ohne Zahlen. #### Besonderheiten des Raums Der Raum liefert ein außergewöhnlich gut definiertes Einzelereignis (Seveso), aber keine italienische Mutter-Kind-Kohorte mit Samenmessung und keine Daten zu regionalen Unterschieden (Nord/Süd) bei pränataler Exposition und Samenqualität. Die Effektgrößen der dänischen Studien sollen deshalb nicht ungeprüft auf Italien übertragen werden, weil Rauchprävalenz in der Schwangerschaft, mütterliche Adipositas und PFAS-Belastung abweichen können; dieser Kontext wurde in dem Dokument nicht mit offenen Quellen überprüft und wird nicht quantifiziert. Als offene Forschungsfragen nennt es eine italienische Mutter-Kind-Kohorte, die Trennung von Exposition in utero und Muttermilch (Seveso), Studien zu langer Paracetamoleinnahme unter Kontrolle der Grunderkrankung und die Untersuchung von Ernährung und hormonell wirksamen Stoffen als verflochtene Faktoren. Zu DES wurde in der italienischen Recherche keine quantitative offene Quelle zu Spermien der Söhne gefunden; das Thema ist nur als Lücke behandelt. ### Portugiesisch #### Suchweg, Datenbanken und der offene Befund Das portugiesische Dokument stützt sich nach eigener Angabe ausschließlich auf Datensätze und Zusammenfassungen, die über Europe PMC und institutionelle Repositorien tatsächlich abgerufen wurden; Volltexte wurden nicht gelesen. PubMed selbst war wegen der Cookie-Abfrage nicht direkt abrufbar. SciELO und LILACS wurden nur über eine allgemeine Suchmaschine und über Europe PMC abgefragt, das Zeitschriften wie die *Cadernos de Saúde Pública* und die *Arquivos Brasileiros de Cardiologia* indexiert. Die *Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia* und die *Acta Médica Portuguesa* konnten nicht gezielt durchsucht werden; das Dokument weist ausdrücklich darauf hin, dass dies eine Grenze des Verfahrens ist und kein Beweis dafür, dass es in diesen Zeitschriften nichts gibt. Die portugiesischen Suchbegriffe waren Kombinationen aus „exposição pré-natal“, „tabagismo materno“, „qualidade seminal“, „qualidade espermática“, „espermograma“, „disruptores endócrinos“, „exposição intrauterina“ und „descendente masculino“. Die Suche mit Sprachfilter (LANG:por) lieferte nur themenfremde Arbeiten (Kardiologie, öffentliche Gesundheit, Orthopädie). Ergänzende englische Suchen mit „Brazil“, „Portugal“, „Portuguese“ und „semen quality“ lieferten allgemeine Übersichten zu hormonell wirksamen Stoffen und Pestiziden, Tierversuche zu Arzneistoffen und eine Übersicht zu Quecksilber und männlicher Fertilität, aber keine Kohorte zu pränataler Exposition und Samenqualität des erwachsenen Sohnes in der brasilianischen oder portugiesischen Bevölkerung. Der Befund des Dokuments lautet: Die portugiesischsprachige Literatur zu diesem spezifischen Thema ist praktisch nicht vorhanden; die Evidenz ist international und zu großen Teilen dänisch. Dieser Befund wird hier ohne Auffüllung übernommen. Es gibt weder eine brasilianische oder portugiesische Kohorte noch eine Leitlinie zum Thema. Das Dokument führt 39 Quellen. Es zitiert mit lokalen, nicht globalen Nummern; die Zuordnung zu den Master-IDs dieser Gesamtstudie ist in den Verweisen dieses Abschnitts bereits umgesetzt. #### Rahmen: Fetalprogrammierung Skakkebaek und Kollegen schließen in einer Übersicht in *Physiological Reviews*, dass Umweltexpositionen des modernen Lebensstils mehr als die Genetik die wichtigsten Faktoren für die beobachteten Trends bei Hodenfunktion und Samenqualität seien [s139]. Ciarloni und Kollegen beschreiben das testikuläre Dysgenesie-Syndrom (Kryptorchismus, Hypospadie, Hodenkrebs, niedrige Samenqualität) mit genetischen, epigenetischen und nicht genetischen Faktoren und hormonell wirksamen Stoffen mit östrogenen und antiandrogenen Wirkungen auf die fetale Entwicklung [s25]. Sharpe 2024 erinnert daran, dass die epidemiologische Evidenz zur Exposition gegenüber hormonell wirksamen Stoffen in der Schwangerschaft außer bei Phthalaten widersprüchlich ist und westliche Ernährung und Lebensstil im jungen Erwachsenenalter ebenfalls mit niedrigen Spermienzahlen zusammenhängen, was Ernährungseffekte und Effekte der Stoffe konfundiert [s49]. #### Zusammenfassende Studien Das Dokument fand keine Metaanalyse, die speziell pränatale Exposition und Samenqualität des erwachsenen Sohnes behandelt (die Suche nach „maternal smoking“ mit „sperm“ und „meta-analysis“ lieferte nur themenfremde Ergebnisse). Gefunden wurde ein **Umbrella-Review von 2026** (43 Studien, 67 Risikofaktoren) zu Risikofaktoren der männlichen Unfruchtbarkeit und Samenparametern [s20]: Ungünstige Lebensgewohnheiten, Schadstoffexposition und bestimmte Medikamente gingen mit geringerer Samenqualität einher, regelmäßiger Sport, Nusskonsum und gesunde Ernährung könnten einen Teil rückgängig machen; er betrifft aber Faktoren des Erwachsenen, nicht die fetale Exposition. Die **Metaanalyse von Tuomisto 2009 [s184]** zu Hodenkrebs und mütterlichem Rauchen (sieben frühere Studien, 2.149 Fälle, 2.762 Kontrollen: OR 1,0; 0,88 bis 1,12; eingebettete Fall-Kontroll-Studie mit mütterlichem Cotinin OR 0,68; 0,35 bis 1,34) zeigt, dass der Effekt des mütterlichen Rauchens auf den erwachsenen Hoden zwischen Endpunkten nicht einheitlich ist. #### Humanstudien aus dem Kernbestand mit portugiesischer Gewichtung Das portugiesische Dokument bildet die Kernbefunde mit Zahlen ab und enthält dabei einige Angaben, die in den anderen Räumen weniger prominent sind: **Jensen 2004 [s201]** (1.770 Männer in fünf Ländern; Konzentration minus 20,1 %, Gesamtzahl minus 24,5 %, Hodenvolumen 1,15 ml kleiner; Intervalle wie oben). **Ramlau-Hansen 2007 [s192]** (mit dem Hinweis des Dokuments, dass die breiten Intervalle zeigen, dass die Studie den Zufall bei den meisten Ergebnissen nicht ausschließt). **Ravnborg 2011 [s177]**: Bei mütterlichem Rauchen lag die Spermienzahl bei 119 gegenüber 150 Millionen, das Hodenvolumen bei 14,0 gegenüber 14,5 ml, der BMI bei 22,9 gegenüber 22,4 und die Endgröße bei 1,80 gegenüber 1,82 (Werte aus dem Abstract, so wiedergegeben). **Priskorn 2018 [s119]**: Die Exposition fiel von 40 auf 18 %, die mittlere Spermienzahl stieg nicht; das Dokument liest dies so, dass mütterliches Rauchen die Bevölkerungstrends nicht allein erklärt. **Stokholm 2026 [s15].** Dänische Kohorte mit 11.144 Söhnen und Töchtern, geboren 1984 bis 1987, nachbeobachtet im Alter von 35 bis 38 Jahren; Endpunkt war über Register diagnostizierte Unfruchtbarkeit oder der Einsatz assistierter Reproduktion. Mütterliches Rauchen von mehr als 9 Zigaretten täglich ging bei Söhnen bis 26 Jahre mit einer Risikotendenz einher (HR 1,7; Intervall 0,8 bis 3,5), bei älteren Söhnen nicht; bei Töchtern bis 27 Jahre lag die HR bei 1,2 (0,7 bis 1,9). Die Autoren sehen keine robuste Evidenz, dass pränatale Exposition klinische Unfruchtbarkeit erhöht. Das portugiesische Dokument nennt zwei Besonderheiten: Die Tendenz zeige sich nur bei jüngeren Nachkommen, was die Autoren mit dem zunehmenden Einfluss anderer Faktoren erklären, und bei längerer Ausbildung der Nachkommen seien in einzelnen Expositionsgruppen Risikotendenzen gesehen worden, was auf höhere Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen hindeuten könne. Der Selbstbericht des mütterlichen Konsums erfolgte nach dem Dokument in der 36. Woche. Stärke: Registerendpunkt, sehr große Stichprobe. Schwäche: Endpunkt klinisch diagnostizierte Unfruchtbarkeit ist grob, Intervalle schließen die Null ein. **Väterliches Rauchen.** Axelsson 2013 [s157]: 295 schwedische Heranwachsende; väterliches Rauchen 46 % weniger Gesamtzahl (21 % bis 64 %) bei nicht mütterlich Exponierten; mütterliches und väterliches Rauchen sagten bei nicht rauchendem anderem Elternteil niedrigere Konzentration voraus (Reduktionen von 36 % und 35 %); das eigene Rauchen hatte keinen signifikanten Effekt. Axelsson 2018 [s110]: 104 Männer, 41 % und 51 % (p = 0,02 und 0,003). Hærvig 2020 [s95] und Hærvig 2025 [s27] wie oben. Das Dokument erklärt den Unterschied zwischen den schwedischen und dänischen Studien mit der unterschiedlichen Kontrolle des mütterlichen Rauchens über Cotinin. **Alkohol und Kaffee.** Ramlau-Hansen 2010 [s179] (32 % niedrigere Konzentration ab 4,5 Getränken pro Woche; 40 gegenüber 59 Millionen/ml), Thomsen 2023 [s68] (1.058 Söhne, kleine uneinheitliche Tendenzen; Rauschtrinken als fünf oder mehr Getränke je Gelegenheit), Ramlau-Hansen 2008 [s186] (Tendenzen bei Volumen, Testosteron p = 0,06 und Inhibin B p = 0,09), Cirillo 2011 [s171] (rund 16 Millionen niedrigere Konzentration bei 5 Tassen, 25 %, p für Trend 0,09) und Langergaard 2024 [s46] (Volumen minus 7,0 %, Hodenvolumen minus 4,8 %); das Dokument folgert, die Evidenz reiche nicht, um einen erheblichen Effekt zu behaupten. **Paracetamol.** Laursen 2024 [s47] (547 von 1.058 exponiert; bei mehr als 9 Wochen Konzentration minus 14 %, nicht progressive Spermien plus 8 %, DFI plus 16 %) und Lind 2017 [s129] (kombinierter Gebrauch von Paracetamol und NSAR: Anogenitalabstand minus 4,1 mm; das Dokument betont, dass der Abstand ein neonataler Marker und kein Samenparameter ist). **PFAS und andere Stoffe.** Vested 2013 [s164], Vested 2014 [s156], Axelsson 2015 [s141] (112 Schweden; DiNP-Metabolit: Hoden 4,3 ml kleiner, FSH 30 % höher), Hærvig 2022 [s74], Hull 2026 [s09] (841 Männer; Gemisch je Quartil minus 4,0 Millionen/ml, minus 16,1 Millionen, minus 0,5 ml; die Autoren halten Nullbefunde und Abschwächung durch Einzelmessung für möglich) und Perry 2026 [s13] (96 Färöer, PCB im Nabelschnurblut und zusätzliches Y-Chromosom, p = 0,006). #### Eigene Gewichtung: Übergewicht, Vitamin D, Kaiserschnitt, Körperfett **Gaml-Sørensen 2024 [s43].** Bei mütterlicher Adipositas vor der Schwangerschaft (BMI 30 oder mehr) waren LH und freier Androgenindex höher als bei Söhnen normalgewichtiger Mütter (BMI 18,5 bis 24,9); Adipositas des Sohnes und Geburtsgewicht vermittelten teilweise; das Dokument merkt an, dass der gelesene Abstract keinen Unterschied der Spermienzahl nennt. **Negri 2026 [s11].** 418 Männer mit primärer Unfruchtbarkeit; mütterliche Adipositas ging mit niedrigem Testosteron einher (7,2 % gegenüber 2,0 %; OR 5,9) und mit vermindertem berechnetem freiem Testosteron; Querschnitt, Mutterangaben anamnestisch, Männer bereits unfruchtbar, keine Verallgemeinerung auf die Bevölkerung. **Brix 2026 [s03].** 1.058 Männer mit 18,75 Jahren; der hohe Körperfettanteil des Mannes selbst war mit einer niedrigeren Gesamtzahl verbunden (minus 23 %; Intervall minus 35 % bis minus 9 % in der Gruppe „hoch“). Das ist ein Erwachsenenfaktor; er steht hier, weil das Körpergewicht des Sohnes einen Teil des mütterlichen Effekts vermittelt. **Vitamin D, Gaml-Sørensen 2023 [s57].** In 827 jungen Männern hatten Söhne von Müttern mit Vitamin D unter 25 nmol/l 11 % kleinere Hoden (minus 19 bis minus 2) und eine um 20 % niedrigere Gesamtzahl (minus 40 bis 9) als Söhne von Müttern mit mehr als 75 nmol/l, mit Hinweis auf Dosisabhängigkeit. Das Dokument führt dies als Kontext möglicher Confounder an: Auch der Ernährungsstatus der Mutter hängt mit der Hodenfunktion zusammen. **Kaiserschnitt, Huang 2024 [s44].** Die Geburt per Kaiserschnitt zeigte keine relevanten Unterschiede der Samenqualität; einziger Unterschied war ein um 7,5 % niedrigerer Anteil nicht progressiver Beweglichkeit (Intervall minus 14,1 % bis minus 0,4 %). Nach dem Dokument waren 1.044 von 5.697 Eingeladenen in FEPOS beteiligt; das Prüfprotokoll vermerkt, dass die Zahlen aus dem Abstract nicht prüfbar waren. **DES.** Palmer 2009 [s183]: Kryptorchismus RR 1,9 (1,1 bis 3,4), Nebenhodenzyste 2,5 (1,5 bis 4,3), Hodenentzündung RR 2,4 (1,5 bis 4,4). **Strohsnitter 2021 [s91]**: kein Zusammenhang zwischen pränatalem DES und Gesamtkrebs bei Männern (HR 0,94; 0,77 bis 1,15). Das Dokument fand keine Studie mit gemessener Spermienzahl bei Söhnen DES-exponierter Mütter; die Verbindung von DES zur Samenqualität bleibt hier über die Dysgenesie-Hypothese erschlossen. #### Tierstudien und Übersichten mit nur bibliografischer Kenntnis Das Dokument konnte keine Einzelstudien an Nagern zu pränatalem Nikotin, Paracetamol oder PFAS mit verifizierten Zahlen auswerten. Genannt werden nur aktuelle Übersichten zu Bisphenol A [s02] und zum oxidativen Stress der Sertoli-Zellen [s19], zur Epigenetik väterlicher Exposition [s30] und zu endokrin wirksamen Pestiziden [s21]; sie sind in der Gesamtstudie nur nach Titel eingesehen und werden für keine Aussage mit Zahlen herangezogen. Das Dokument verzichtet bewusst auf quantitative Aussagen zu Tierdaten. #### Regionale Besonderheiten und Einordnung Rahban und Kollegen 2025 dokumentieren die geografische Heterogenität der Samenqualität in einer Schweizer Studie (2.677 Männer): ein anhaltendes Cluster niedriger Werte in der Zentral- und Westschweiz und Unterschiede in Verbindung mit der landwirtschaftlichen Bodennutzung [s34]. Vergleichbare Daten für Brasilien oder Portugal wurden nicht gefunden. Zum lusophonen Raum hält das Dokument nur als Analogien fest: Dass der Tabak- und Alkoholkonsum in der Schwangerschaft und die PFAS-Belastung von lokalen Mustern abhängen; dass Verbrauchswerte der dänischen Kohorten (Rückgang der mütterlichen Rauchexposition von 40 auf 18 % in 21 Jahren) nicht ohne Weiteres auf Portugal oder Brasilien übertragen werden können; und dass Studien zu Pestizidexposition, in Brasilien besonders relevant, in allgemeinen Übersichten auftauchen, ohne pränatale Kohortendaten. Diese Punkte sind ausdrücklich Lücken, keine Ergebnisse. Das Dokument formuliert als offene Fragen Replikationen außerhalb Nordeuropas und der USA mit objektiven Biomarkern, die Trennung von väterlichem und mütterlichem Rauchen und passiver Exposition, Mischungen persistenter und nicht persistenter Stoffe mit Wiederholungsmessungen, Dauer und Dosis von Analgetika und die Frage, ob sich kurzfristige Effekte (Anogenitalabstand) in verminderter Fruchtbarkeit niederschlagen. Bei der Lektüre dieses Raums ist zu beachten, dass das Dokument selbst eine abwägende Haltung einnimmt: In einer Tabelle ordnet es die Evidenz für mütterliches Rauchen als mäßig mit teilweiser Konsistenz, für väterliches Rauchen als schwach und widersprüchlich, für Alkohol als schwach bis mäßig und widersprüchlich zwischen Kohorten, für Kaffee als schwach, für Paracetamol als schwach, für PFAS und Gemische als schwach bis mäßig, für mütterliche Adipositas als schwach (Hormoneffekte, nicht Zahl) und für DES als mäßig für Fehlbildungen ein. Es betont, dass die Größenordnung der Kohorteneffekte (Reduktionen von etwa 8 % bis 25 % bei Konzentration oder Zahl, mit weiten Intervallen) klein ist gegenüber der natürlichen Variabilität des Spermiogramms, und zitiert die Stokholm-Autoren, dass ein bescheidenes unsicheres Risiko nicht ausgeschlossen werden kann. ### Spanisch #### Suchweg, Datenbanken und offener Befund Das spanische Dokument suchte in PubMed über die E-Utilities und las die vollständigen Zusammenfassungen jeder zitierten Studie. Für die spanischsprachige Literatur wurden Suchen auf Spanisch mit Blick auf SciELO, *Actas Urológicas Españolas* und die *Revista Internacional de Andrología* durchgeführt. Im Volltext oder als Zusammenfassung geöffnet wurden Beiträge aus der *Gaceta Sanitaria* (2007), der *Revista Internacional de Andrología* (2011), der *Revista de Investigación Clínica* (2007) und den *Archivos Españoles de Urología* (2007). Ausdrücklich nicht getan wurde die systematische Abfrage von Dialnet und ASEBIR; gezielte Suchen in *Actas Urológicas Españolas* und SciELO lieferten keine Studien zu pränataler Exposition und Sperma des erwachsenen Sohnes. Es konnte auch keine spezifische Metaanalyse zu pränatalem Tabak und Samenqualität geöffnet und verifiziert werden; das Dokument bezeichnet den Abschnitt zu Metaanalysen deshalb als Lücke und nicht als Leseversäumnis. Das Dokument beschränkt sich auf Daten, die in einer offenen Quelle gesehen wurden; Studien, die nur als Suchtreffer auftauchten, werden nicht mit Zahlen zitiert. Es räumt ein, dass die verwendete Websuche auf bestimmte Dienste begrenzt war und relevante spanische Literatur übersehen worden sein kann. Ergebnis: Eigene spanischsprachige Kohortenliteratur zu dieser Frage gibt es kaum. Es wurden keine Mutter-Kind-Kohorten mit Sperma des erwachsenen Sohnes in Spanien oder Lateinamerika gefunden. Die spanischen und lateinamerikanischen Beiträge sind Übersichtsarbeiten, ökologische Vergleiche, Fehlbildungsstudien und zeitliche Trenddaten. Das Dokument führt 34 Quellen und benutzt die lokale Nummerierung S1 bis S34; die Verweise unten sind auf die Master-IDs umgestellt. #### Spanische und lateinamerikanische Primärbeiträge **Almería, Fernandez 2012 [s166].** Querschnittsstudie an 273 Männern aus der Provinz Almería (Südspanien), untersucht von November 2001 bis Dezember 2002 (Samenprobe, körperliche Untersuchung, Blutentnahme, Fragebogen). Anlass war die Hypothese des testikulären Dysgenesie-Syndroms: Spanische Männer sollten wegen des sehr niedrigen Hodenkrebsrisikos eine normale Samenqualität haben, denn nach früheren Studien haben Männer aus den westlichen Ländern Dänemark, Deutschland und Norwegen eine niedrigere Samenqualität und ein höheres Hodenkrebsrisiko als Männer aus den östlichen Ländern Finnland, Estland und Litauen. Nach Adjustierung für Störgrößen lagen die medianen Werte bei einer Konzentration von 62 Millionen/ml (95-%-Intervall 47 bis 82) und einer Gesamtzahl von 206 Millionen (153 bis 278), 59 % beweglichen (57 bis 62 %) und 9,4 % normal geformten Spermien nach strengen Kriterien (8,6 bis 10,0 %); das mediane Gesamttestosteron betrug 28 nmol/l (26 bis 30), der freie Androgenindex 95 (88 bis 103). Die Autoren sehen die Männer als repräsentativ für junge Südspanier und die Werte als normal, wie bei niedriger Hodenkrebsinzidenz zu erwarten. Stärke: strenge Morphologiekriterien und Hormonmessung. Schwächen: eine Region, keine Erhebung pränataler Expositionen, kein Vergleich mit exponierten und nichtexponierten Gruppen. **Murcia, Mendiola 2013 [s161].** Querschnittsstudie an 215 gesunden Studenten der Region Murcia (2010 bis 2011), verglichen mit den 273 Männern aus Almería. Methodik und Charakteristika der Studien waren ähnlich; in der gepoolten linearen Regression (Adjustierung für Zentrum, Alter, Karenzzeit, Jahreszeit, Rauchen, Medikamente, BMI, Varikozele und pränatale Tabakexposition) sanken Konzentration und Gesamtzahl signifikant mit dem Geburtsjahr (β = minus 0,04 bzw. minus 0,06; beide p unter 0,01). Die Spermienzahlen waren in Murcia niedriger als in Almería: Konzentrationsmedian (5. bis 95. Perzentil) 44,0 (8,9 bis 129) gegenüber 51,0 (5,0 bis 206) Millionen/ml, Gesamtzahl 121 (17,8 bis 400) gegenüber 149 (8,0 bis 599) Millionen (jeweils p unter 0,01); andere Samenvariablen unterschieden sich nicht. Die Autoren schließen, Gesamtzahl und Konzentration könnten in der letzten Dekade bei jungen Spaniern gesunken sein. Stärke: Berücksichtigung der pränatalen Tabakexposition als Störgröße. Schwäche: zwei Querschnitte aus zwei Regionen, der zeitliche Vergleich beruht auf dem Geburtsjahr und nicht auf einer echten Zeitreihe, die pränatale Exposition ist nur Störgröße und nicht Hauptfaktor. **Katalonien gegen Galicien, López Teijón 2011 [s175].** Beobachtungsstudie in der *Revista Internacional de Andrología*: 38 hormonell wirksame Stoffe in 69 Muttermilchproben (Katalonien n = 34; Galicien n = 35). Mittlere Konzentrationen von PCB, Organochlor-Pestiziden und PBDE lagen bei 13, 5 und 0,3 ng/g Fett in Katalonien gegenüber 3, 2,5 und unter 0,1 ng/g in Galicien. Im Volltext werden Oligospermieraten von 22,7 % in Katalonien und 8,5 % in Galicien genannt, mit mittleren Konzentrationen von 59,3 und 91,7 Millionen/ml, die die Autoren aus früheren Arbeiten ihrer Gruppe übernehmen. Die Übereinstimmung beider Regionen ist rein ökologisch: zwei Regionen, kleine Stichproben stillender Frauen, keine gemessenen Söhne. Die Autoren betonen selbst, dass dies keine Ursache-Wirkung-Beziehung beweist. Dies ist der einzige spanische Beitrag, der Umweltbelastung und Samenquoten regional verknüpft; als Kausalbeleg taugt er nicht. Das Dokument gibt für diese Quelle keine verifizierte DOI an. **Granada, Fernandez 2007 [s188] und Fernández 2007 [s189].** Die verschachtelte Fall-Kontroll-Studie (50 Fälle, 114 Kontrollen) zeigte, dass die gesamte nachweisbare östrogene Belastung in der Plazenta mit Kryptorchismus oder Hypospadie assoziiert war (OR 2,82; 1,10 bis 7,24); das Prüfprotokoll vermerkt, dass die ursprüngliche Angabe „n = 702“ im Abstract nicht belegt war und durch 50 Fälle und 114 Kontrollen ersetzt wurde. Die spanischsprachige Übersicht in der *Gaceta Sanitaria* (16 Studien) kam zu dem Schluss, dass die Assoziation von hormonell wirksamen Stoffen mit Kryptorchismus und Hypospadie weder bestätigt noch ausgeschlossen werden kann. Beide Arbeiten betreffen Genitalfehlbildungen beim Neugeborenen, nicht das Sperma des Erwachsenen. **Lateinamerika.** Guzmán und Zambrano (Mexiko) fassen das Konzept der Entwicklungsprogrammierung und die Rolle hormonell wirksamer Stoffe einschließlich DES zusammen [s190]; sie behaupten, die „Söhne des DES“ zeigten ein testikuläres Dysgenesie-Syndrom mit niedriger Samenqualität, ohne dass die Zusammenfassung eigene Daten mitliefert, und das steht im Kontrast zum randomisierten Chicagoer Befund [s210]. In Argentinien fanden Reina Bouvet und Kollegen bei 131 Männern mit idiopathischer Unfruchtbarkeit, dass das eigene Rauchen mit veränderter Konzentration und Morphologie verbunden war (signifikante Unterschiede zwischen Rauchern und Nichtrauchern; p unter 0,001) [s195]; das ist ein Erwachsenenfaktor und kein pränataler Befund. Für diese Quelle vermerkt das Prüfprotokoll widersprüchlich, die Seite (Redalyc) sei nicht lesbar gewesen; die Zahlen sind daher nicht unabhängig verifiziert. Mit Garlantézec [s105] aus dem deutschen Dokument gibt es einen zweiten argentinischen Beitrag, der aber mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft untersucht. #### Kernstudien im spanischen Dokument mit eigener Gewichtung **Jensen 2005 [s199].** Vier getrennte dänische berufsbezogene Samenstudien an drei Zentren (1987 bis 1996), 945 Männer mit Samen- und Blutproben; 2004 wurden bei 522 Müttern Daten zum Rauchen in der Schwangerschaft erhoben. Nach Adjustierung für Studienuntergruppe, Karenzzeit und andere Faktoren zeigten sich statistisch nicht signifikante Unterschiede der mittleren Konzentration: 65,0 Millionen/ml (51 bis 81) bei Söhnen von Nichtraucherinnen, 59,1 (46 bis 75) bei 1 bis 10 Zigaretten täglich und 57,7 (40 bis 81) bei mehr als 10; das Odds Ratio für Oligozoospermie (Konzentration bis 20 Millionen/ml) betrug 1,5 (0,9 bis 2,8) bzw. 2,6 (1,2 bis 5,8). Die Autoren sehen eine dosisabhängige Assoziation pränataler Tabakexposition mit niedrigerer Konzentration und höherem Oligozoospermie-Risiko. Stärke: Dosisstufen, Adjustierung für andere pränatale Expositionen, unabhängige Studienpopulation neben den Rekrutenstudien. Schwäche: Die Angaben der Mütter wurden erst 2004 erhoben, Jahrzehnte nach den Schwangerschaften; nur für 522 der 945 Männer lagen sie vor; die Mittelwerte unterscheiden sich nicht signifikant. **Jensen 1998 [s209].** Kohortenstudie an 430 dänischen Paaren mit Kinderwunsch: Die Exposition gegenüber Tabak im Mutterleib war bei den Männern mit geringerer Fekundabilität verbunden (OR 0,68; 0,48 bis 0,97). Das Dokument führt dies als zusätzliche Dimension jenseits von Samenparametern an. **Jensen 2004 [s201].** Dargestellt wie im Abschnitt Deutsch; das spanische Dokument hebt hervor, dass der Zusammenhang in jedem Zentrum nachweisbar war, außer in Litauen mit nur 1 % rauchender Mütter. **FEPOS und Aarhus.** Das Dokument gibt in einer Tabelle Jensen 2004, Jensen 2005, Ramlau-Hansen 2007 [s192], Axelsson 2013 [s157], Hærvig 2022 [s75] und Cirillo 2011 [s171] wieder, ferner Alkohol [s179, s68], Kaffee [s186, s46], Paracetamol [s47], PFAS [s164, s74], Phthalate [s60], Übergewicht [s43, s193, s167], väterliches Rauchen [s95, s157, s110, s27] und DES [s210] mit den im englischen und deutschen Abschnitt genannten Zahlen. Eigene Ergänzungen: Beim Alkohol weist es auf die nicht monotone Kurve hin (höchste Werte bei 1,0 bis 1,5 Getränken pro Woche). Für Ramlau-Hansen 2007 zur mütterlichen Adipositas (Pilotstudie, 328 Männer) nennt es die Abnahme von Inhibin B mit steigendem mütterlichem BMI (p = 0,04), für Håkonsen 2012 den um 22 % höheren DNA-Fragmentationsindex (minus 3 bis 52; nicht signifikant) bei Söhnen übergewichtiger Mütter. Bei Paracetamol betont es, dass die Dauer relevanter erscheint als ein einfaches Ja oder Nein. #### Paracetamol: Cambridge, Xenotransplantat und Editorial **Fisher 2016 [s134].** Prospektive Kohorte (Cambridge) mit 676 männlichen Säuglingen, von denen 225 (33 %) pränatal Paracetamol ausgesetzt waren. Exposition in den Schwangerschaftswochen 8 bis 14, dem Fenster der Maskulinisierungsprogrammierung, ging mit einem um 0,27 Standardabweichungen kürzeren Anogenitalabstand von der Geburt bis 24 Monate einher (95-%-Intervall 0,06 bis 0,48; p = 0,014). Der Effekt war unabhängig von der Körpergröße; Penislänge und Hodenabstieg waren nicht betroffen. Als Einschränkungen nennen die Autoren Erinnerungsverzerrung bei den Medikamentenangaben und Störung durch andere Arzneimittel oder hormonell wirksame Stoffe. Der Abstand ist ein Marker der androgenen Wirkung, kein Samenparameter. Die Studie ist die einzige Humankohorte im spanischen Dokument mit klarem Zeitfenster. **van den Driesche 2015 [s146].** Xenotransplantatmodell: menschliches fetales Hodengewebe in Mäusen. Sieben Tage Paracetamol in therapeutischer Dosis senkten das Plasma-Testosteron um 45 % (p = 0,025) und das Gewicht der Samenbläschen; ein einzelner Tag hatte keinen Effekt. Das ist ein Modell, keine Beobachtung an Kindern. Der Editorialtext von Culha und Serefoglu nennt als Mechanismus eine verminderte Expression steroidogener Enzyme (Cyp11a1, Cyp17a1) [s124]; dies ist ein Kommentar, keine Primärdaten. **Yang 2016 [s140].** Rattenstudie zu Bisphenol A und Isobutylparaben: Schwangere Tiere erhielten oral BPA (0,05 mg/kg/Tag) und IBP (2,5 mg/kg/Tag) vom 6. Gestationstag bis zum 21. Laktationstag. Bei den männlichen Nachkommen im Alter von 70 Tagen führte die Mischung zu einer signifikanten Verminderung der Spermienzahl und -beweglichkeit im Nebenhoden; jede Substanz allein verminderte beide ebenfalls. Die Dosen sind Laborbedingungen und nicht direkt auf Menschen übertragbar. #### Übersicht von Juul und Kollegen Juul 2014 [s152] ist eine narrative Übersicht (*Nature Reviews Endocrinology*): Viele Fortpflanzungsstörungen des Erwachsenen könnten fetalen Ursprung haben; milde Dysgenesieformen könnten durch Umwelt- und Lebensstilfaktoren verursacht sein; mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft habe nach der Übersicht einen stärkeren Effekt auf die Spermatogenese als das eigene Rauchen des Mannes, und Alkohol und Adipositas könnten beitragen. Das ist ein Urteil der Autoren und keine eigene Metaanalyse; das spanische Dokument nutzt es als einzige narrative Synthese zur Frage. #### Besonderheiten des Raums Die spanischen Beiträge sind regional und ökologisch. Sie zeigen, dass Südspanien (Almería) zu Beginn der 2000er Jahre normale Samenwerte hatte, dass in Murcia zehn Jahre später niedrigere Werte gemessen wurden und dass der Vergleich Katalonien und Galicien parallel verlaufende Belastungs- und Oligospermiewerte zeigt. Keiner dieser Befunde enthält individuelle, prospektive Expositionsdaten mit nachfolgender Samenanalyse der Söhne; sie bleiben Hypothesen. Das spanische Dokument weist auf die Verallgemeinerungsgrenze hin: Fast das gesamte Material stammt aus Dänemark, Schweden und den USA, während Konsummuster, Ernährung und Schadstoffe im Süden Europas und in Iberoamerika abweichen können. Als offene Fragen nennt es Mutter-Kind-Kohorten in Spanien und Lateinamerika mit Sperma des erwachsenen Sohnes und Schwangerschaftsbiomarkern, die Replikation der PFAS-Befunde mit anderen kurzkettigen Verbindungen und Gemischen, hohe Alkoholdosen, für die die bisherigen Studien wenig Aussagekraft haben, die Trennung des väterlichen vom mütterlichen Effekt, eine systematische Übersicht mit Metaanalyse zu pränatalem Tabak und Samenqualität und regionale Unterschiede in Spanien mit individueller statt ökologischer Expositionsmessung. ## Was die Literatur in den Sprachräumen zeigt (II) Dieses Kapitel setzt die Sprachraum-Durchsicht fort und behandelt sechs Räume, in denen die Literatur zum Thema sehr unterschiedlich dicht ist: Chinesisch, Japanisch, Koreanisch, Russisch, Arabisch und Türkisch. Das Muster ist in allen sechs Räumen ähnlich und für die Einordnung der übrigen Kapitel wichtig. Die Kernbefunde zur pränatalen Exposition und zur Spermienqualität erwachsener Söhne stammen fast ausschließlich aus Nordeuropa (Dänemark, Schweden, fünf europäische Länder) und aus einzelnen Kohorten in den USA und Argentinien. In den hier behandelten Sprachräumen wurde nach der Recherche keine Kohorte gefunden, in der eine dokumentierte Exposition in der Schwangerschaft mit einer Samenanalyse des erwachsenen Sohnes verknüpft wurde. Was es gibt, sind Geburtskohorten mit frühen Zielgrößen wie dem Anogenitalabstand (AGD), Kohortenprofile und Expositionsdaten ohne Spermienendpunkt, Querschnittsstudien an erwachsenen Männern mit aktueller (nicht pränataler) Exposition, Tierversuche, Übersichtsarbeiten und Kommentare. Jeder Abschnitt benennt deshalb getrennt, was im Sprachraum selbst entstanden ist, was aus der internationalen Kernliteratur dort rezipiert wird und wo die Quellenlage endet. Alle Zahlen stammen aus den abgerufenen Abstracts oder, wo ausdrücklich vermerkt, aus Volltexten. Die Recherche beruhte überwiegend auf Abstracts (PubMed über die E-Utilities, Europe PMC). Was nur im Volltext stehen könnte, wurde nicht berichtet. Chinesische (CNKI, Wanfang, VIP), koreanische, russische und arabische Fachdatenbanken waren mit den verfügbaren Werkzeugen nicht oder nur teilweise erreichbar. Aussagen wie „nicht gefunden“ bedeuten deshalb nicht, dass eine Studie nicht existiert, sondern dass sie über die genutzten Zugänge nicht auffindbar war. Alle beschriebenen Zusammenhänge sind assoziativ; kausale Aussagen sind nicht gesichert. Die Darstellung ist keine Therapieempfehlung. Zahlen sind, sofern nicht anders angegeben, relative Unterschiede gegenüber nicht Exponierten; negative Vorzeichen bedeuten niedrigere Werte. ### Chinesisch **Ausgangslage und Suchgrenzen.** Im chinesischsprachigen Raum (in der Recherche vor allem Shanghai, Chongqing, Xuzhou, Zhejiang) wurde keine Kohorte erwachsener Söhne mit Samenanalyse und dokumentierter Pränatalexposition gefunden. Die Recherche wertete das als dünne Literatur. Die Datenbanken CNKI, Wanfang und VIP waren nicht erreichbar; erfasst wurden daher PubMed-indizierte Arbeiten chinesischer Gruppen, eine Übersichtsarbeit der Zeitschrift Shipin Kexue (食品科学, Food Science) und Arbeiten der Zeitschriften Zhonghua Nan Ke Xue (中华男科学杂志, Chinese Journal of Andrology) und Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi (中华流行病学杂志, Chinese Journal of Epidemiology). Eine PubMed-Suche im andrologischen Fachblatt nach den Stichworten Rauchen, pränatal und Nachkommen lieferte mehrere Arbeiten, aber keine, die pränatale Exposition mit der Samenqualität erwachsener Söhne verbindet. Das bedeutet ausdrücklich nicht, dass die chinesische Fachliteratur keine solche Arbeit enthält. Die Evidenz zum Kernendpunkt wird in den chinesischen Dokumenten deshalb aus Dänemark, Schweden, den fünf Ländern der Jensen-Studie und Argentinien übernommen. Ob diese Befunde auf Chinas Expositionsmuster (Rauchen der Väter, Passivrauchen, Luftschadstoffe) übertragbar sind, beantworten die gefundenen Quellen nicht; chinesische Expositionszahlen wurden in dieser Recherche nicht erhoben. **Geburtskohorten mit dem Anogenitalabstand als Endpunkt.** Der Schwerpunkt der chinesischen Primärforschung liegt auf der Geburtskohorte Shanghai-Minhang (Fudan-Universität) und auf weiteren Shanghaier Kohorten. Der Anogenitalabstand gilt als Marker der androgenen Wirkung im fetalen Zeitfenster der Maskulinisierung; er ist ein früher Stellvertreter für die Hodenentwicklung, aber kein Maß der Spermienqualität. Eine quantitative Brücke vom AGD zur Samenqualität des Erwachsenen fehlt in dem gefundenen Material. - Sun et al. 2018 (Maternal exposure to bisphenol A and anogenital distance throughout infancy: a longitudinal study from Shanghai, China; Environ Int; 982 Schwangere): Bei Jungen im Alter von 12 Monaten waren der anogenital-penile Abstand (AGDap) um 2,87 mm und der anogenital-skrotale Abstand (AGDas) um 4,12 mm kürzer, wenn die Exposition nachweisbar war, verglichen mit nicht nachweisbarer Exposition; bei Mädchen fand sich kein Zusammenhang [s121]. - Sun et al. 2020 (Prenatal exposure to residential PM2.5 and anogenital distance in infants at birth: a birth cohort study from Shanghai, China; Environ Pollut; 876 Mutter-Kind-Paare): Exposition im ersten und im dritten Trimester ging mit kürzerem AGD bei der Geburt einher, zum Beispiel AGDap β = minus 0,278 (minus 0,343 bis minus 0,212) für das erste Trimester [s101]. - Shen et al. 2023 (Prenatal exposure to fine particulate matter and newborn anogenital distance: a prospective cohort study; Environ Health; 2.332 Teilnehmende): Pro 10 µg/m³ Feinstaub über die gesamte Schwangerschaft war der AGDas um 1,76 mm (minus 2,21 bis minus 1,31) kürzer [s67]. - Chen et al. 2025 (Tracing impacts of prenatal exposure to bisphenol analogues on child anogenital distance development: a birth-cohort study; J Hazard Mater; 545 Mutter-Kind-Paare): Bei Jungen war der AGDap mit 6 Monaten länger und mit 12 Monaten kürzer, bei Mädchen mit 48 Monaten länger. Die Richtung des Zusammenhangs hängt also von Alter und Geschlecht ab [s24]. - Xi et al. 2025 (Associations of prenatal exposure to legacy and emerging PFAS with anogenital distance growth trajectories during early childhood: a prospective cohort study; J Hazard Mater): Das neuartige PFAS Perfluorbutansulfonat (PFBS) war bei Jungen mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit der Trajektorie „schneller AGDas-Zuwachs“ assoziiert (OR 0,44; 0,20 bis 0,98); die Autoren beschreiben geschlechtsdimorphe Verläufe [s38]. Die Stichprobengröße ist in der Quellenliste nicht angegeben. Stärken dieser Arbeiten sind der prospektive Aufbau, wiederholte AGD-Messungen und die Messung der Exposition mit Biomarkern. Grenzen: Der Endpunkt ist nicht die Spermienqualität, die Effektrichtung wechselt mit dem Alter, und aus der Untersuchung der Studien in den Abstracts lässt sich nicht beurteilen, wie gut die Exposition einer gesamten Schwangerschaft durch einzelne Messungen abgebildet wird. **Klinische Endpunkte nach Rauchen: Beiträge mit chinesischer Beteiligung.** - Yang et al. 2022 (Maternal cigarette smoking before or during pregnancy increases the risk of birth congenital anomalies: a population-based retrospective cohort study of 12 million mother-infant pairs; BMC Med; 12.144.972 Mutter-Kind-Paare, nationale US-Geburtsdaten, Beteiligung chinesischer Forschender) verknüpften Rauchen vor und in der Schwangerschaft mit sechs Gruppen angeborener Fehlbildungen, darunter Hypospadie. Bei 1 bis 5 Zigaretten pro Tag vor der Schwangerschaft betrug das relative Risiko für Fehlbildungen insgesamt 1,31 (1,22 bis 1,41). Das Risiko bestand schon vor der Schwangerschaft; das Aufhören während der Schwangerschaft beseitigte es nicht. Das Ergebnis betrifft Fehlbildungen, nicht Spermien, und deutet laut Recherche auf keine klare Sicherheitsschwelle hin [s85]. - Zhang et al. 2015 (Maternal gestational smoking, diabetes, alcohol drinking, pre-pregnancy obesity and the risk of cryptorchidism: a systematic review and meta-analysis of observational studies; PLoS One; 32 Studien; Autoren aus China): Rauchen der Mutter OR 1,17 (1,11 bis 1,23), Diabetes 1,21 (1,00 bis 1,46), Alkohol 0,97 (0,87 bis 1,07), Body-Mass-Index vor der Schwangerschaft 1,02 (0,95 bis 1,09); mäßiger Alkoholkonsum OR 0,89 (0,82 bis 0,96). Kryptorchismus ist ein Zeichen des Testikulären Dysgenesie-Syndroms, kein Spermienparameter [s147]. - Beck et al. 2023 (Maternal exposure to cigarette smoke during pregnancy and testicular cancer in offspring: a systematic review and meta-analysis; Life; 14 Studien, 10 in der Metaanalyse): gepoolter Schätzer 1,00 (0,88 bis 1,15), Seminome 0,79 (0,59 bis 1,04), Nicht-Seminome 0,96 (0,74 bis 1,26); kein Zusammenhang mit Hodenkrebs [s53]. - Tuomisto et al. 2009 (Maternal smoking during pregnancy and testicular cancer in the sons: a nested case-control study and a meta-analysis; Eur J Cancer; 589): mit mütterlichem Serum-Cotinin OR 0,68 (0,35 bis 1,34); die gepoolte Metaanalyse früherer sieben Studien ergab 1,0 (0,88 bis 1,12) [s184]. - Håkonsen et al. 2014 (Maternal cigarette smoking during pregnancy and reproductive health in children: a review of epidemiological studies; Asian J Androl) fassen zusammen: erhöhtes Kryptorchismusrisiko, möglicherweise ein schützender Zusammenhang mit Hypospadie, verminderte Samenqualität im Erwachsenenalter, kein Beleg für Hodenkrebs [s150]. - Zhu et al. 2024 (Spouse smoking cessation benefits the pregnancy outcomes of the women with polycystic ovary syndrome; Zhonghua Nan Ke Xue; 861 Frauen) ist eine Sekundäranalyse einer randomisierten Studie: Das Aufhören des Ehemannes ging mit einer höheren Ovulationsrate einher (OR 1,74; 1,04 bis 2,92). Der Befund betrifft die Frau, nicht die Spermien eines Sohnes; er zeigt, wo der Schwerpunkt des chinesischen andrologischen Fachblatts liegt, und ist kein Beleg zum Thema [s51]. **Tierexperimentelle und mechanistische Arbeiten aus China.** Hier liegen die stärksten eigenen Beiträge zur Frage des Weitergabemechanismus. - Cui et al. 2025 (Mechanisms and reversibility of nicotine-induced spermatogenesis impairment and DNA methylation changes; Commun Biol; Mensch- und Mausdaten, Teams aus Zhejiang und Fudan): Nikotin schädigte die Spermatogenese erwachsener Mäuse und veränderte die DNA-Methylierung der Spermien; nach Absetzen war das teilweise reversibel. Es geht um Nikotinexposition im Erwachsenenalter, nicht um pränatale Exposition [s26]. - Wang et al. 2022 (Perinatal exposure to nicotine alters sperm RNA profiles in rats; Front Endocrinol): Perinatale Nikotinexposition veränderte die Spermien-RNA-Profile männlicher F1-Ratten [s84]. - Dai et al. 2017 (Paternal nicotine exposure defines different behavior in subsequent generation via hyper-methylation of mmu-miR-15b; Sci Rep; Shanghai Jiao Tong University): Väterliche Nikotinexposition veränderte über Hypermethylierung von mmu-miR-15b das Verhalten der F1-Mäuse; der Effekt wurde nicht an die F2 weitergegeben [s125]. Ob sich solche Tierbefunde auf die Spermienqualität des Menschen übertragen lassen, dazu gibt es in der Recherche keine Humandaten. - Bisphenol AF (Prenatal exposure to bisphenol AF induced male offspring reproductive dysfunction by triggering testicular innate and adaptive immune responses; Ecotoxicol Environ Saf 2023; Xuzhou Medical University; Autorenliste im Abstract nicht lesbar): Trächtige Mäuse erhielten 300 µg/kg Körpergewicht. Bei den 10 Wochen alten männlichen Nachkommen war das Gewicht der Samenbläschen um 32 % niedriger, der AGD-Index um 12 % verkürzt, das Testosteron auf weniger als die Hälfte gesenkt, die Spermienzahl um 41 % und die Beweglichkeit um 19 % verringert. Die Hoden-Transkriptomik wies auf Immunreaktionsgene hin (Aim2-NF-κB-Interferon-Weg) [s64]. - Paracetamol, Tier und Gewebe: Hay-Schmidt et al. 2017 (Prenatal exposure to paracetamol/acetaminophen and precursor aniline impairs masculinisation of male brain and behaviour; Reproduction) fanden bei Mäusen nach intrauteriner Exposition weniger Neurone im sexuell dimorphen Kern der präoptischen Region und vermindertes Paarungsverhalten [s127]. In Wistar-Ratten ergab eine Gabe von 350 mg/kg und Tag während der Trächtigkeit mit 120 Tagen Unterschiede in Hodengewicht, Histologie der Hodenkanälchen, Paarungsverhalten und Testosteron (Can maternal exposure to paracetamol impair reproductive parameters of male rat offspring?; Reprod Toxicol 2020; Autorenliste im Abstract nicht lesbar) [s99]; die hohe Dosis begrenzt die Übertragbarkeit. Ben Maamar et al. 2017 (Ibuprofen results in alterations of human fetal testis development; Sci Rep) zeigten in Kulturen menschlicher fetaler Hoden (7. bis 17. Schwangerschaftswoche), dass Ibuprofen im Fenster der 8. bis 9. Woche Testosteron und INSL3 hemmte und die Expression von CYP11A1, CYP17A1 und HSD17B3 senkte; in Hoden vor der 8. Woche und nach der 10. bis 12. Woche gab es keine Testosteronhemmung [s123]. Tadokoro-Cuccaro et al. 2022 (Maternal paracetamol intake during pregnancy: impacts on offspring reproductive development; Front Toxicol) rahmen die Befunde: Der AGD spiegle die Androgenwirkung zwischen etwa der 8. und 14. Woche, und Paracetamol könne über eine geringere Testosteron- oder INSL3-Produktion der Hoden eingreifen; für klinisch bedeutsame Wirkungen beim Menschen sei die Evidenz begrenzt [s83]. Die Recherche hält fest: Humandaten zur Samenqualität erwachsener Söhne gibt es nicht, nur Tier-, Gewebe- und Reviewbefunde. - Schantz et al. 2018 (Systematic reviews and meta-analyses of human and animal evidence of prenatal diethylhexyl phthalate exposure and changes in male anogenital distance; J Toxicol Environ Health B; 6 Humanstudien, 19 Tierstudien): Die Metaanalyse von fünf Humankohorten ergab pro Anstieg des mütterlichen Urin-DEHP-Metaboliten um eine log10-Einheit einen um 4,07 % (minus 6,49 bis minus 1,66) kürzeren AGD [s120]. **Das Chongqing-Präkonzeptionsregister PREBIC.** Die Zeitschrift Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi beschreibt in einem Kohortenprofil von 2022 die „Preconception reproductive health and birth outcome cohort in Chongqing“: Seit 2019 sollen 20.800 Paare im reproduktiven Alter eingeschlossen werden; bis Januar 2022 waren es 8.698. Erhoben werden unter anderem Samen, Blut, Urin, Plazenta und Nabelschnurblut; die Kinder werden bis zum Alter von 2 Jahren verfolgt. Die Kohorte legt den Schwerpunkt auf die väterliche Präkonzeptionsexposition, kann aber wegen der Nachbeobachtung bis zum zweiten Lebensjahr die Frage nach der Samenqualität im Erwachsenenalter nicht beantworten [s71]. **Väterliche Präkonzeptionsexposition.** Die Zeitschrift Shipin Kexue veröffentlichte 2026 eine Übersichtsarbeit von Di et al. (父源性环境内分泌干扰物的代际表观遗传调控：孕前暴露对子代健康研究进展; deutsch etwa: Generationenübergreifende epigenetische Regulation durch väterliche endokrine Disruptoren: Fortschritte zur Wirkung der Präkonzeptionsexposition auf die Gesundheit der Nachkommen). Sie behandelt Reproduktionstoxizität und epigenetische Regulation; ausgewertet wurde nur die Zusammenfassung, Daten aus dem Volltext werden nicht zitiert [s04]. Als Beispiel für das Studienmuster „väterliche Exposition vor der Zeugung“ führt das Dokument eine dänische landesweite Registerstudie an (Preconception antidiabetic drugs in men and birth defects in offspring; Ann Intern Med 2022; 1.116.779 Nachkommen): Väterliche Metformin-Einnahme vor der Zeugung war mit schweren Fehlbildungen assoziiert (aOR 1,40; 1,08 bis 1,82), bei Jungen mit Genitalfehlbildungen (aOR 3,39; 1,82 bis 6,30). Kausalität ist nicht belegt, die Autoren verlangen Replikation [s80]. Das ist ein Medikament, kein Umweltstoff; die Studie steht nur für das Design. **Rezeption der internationalen Kernstudien im chinesischen Dokument.** Das chinesische Recherche-Dokument führt die internationale Literatur vollständig mit. Die Studien sind in den Kapiteln zu den einzelnen Expositionen ausführlich besprochen; hier zählt, dass der Sprachraum sie rezipiert, aber nicht ergänzt. - Mütterliches Rauchen: Jensen et al. 2004 (1.770 Männer, fünf Länder) mit minus 20,1 % Konzentration, minus 24,5 % Gesamtzahl und 1,15 ml kleinerem Hodenvolumen, Teilnahme 13 bis 19 %, Litauen ohne Zusammenhang bei nur 1 % rauchenden Müttern [s201]. Storgaard et al. 2003 (dänisches Zwillingsregister, 316 Männer, 265 mit Mütterfragebogen): bei mehr als 10 Zigaretten pro Tag minus 48 % (minus 69 bis minus 11), nicht in der Gruppe mit 1 bis 10 [s203]. Jensen et al. 2005 (945 Männer, 522 Mütter mit Angabe): mittlere Konzentration 65,0 (51 bis 81), 59,1 (46 bis 75) und 57,7 (40 bis 81) Millionen/ml bei 0, 1 bis 10 und mehr als 10 Zigaretten, nicht signifikant, aber OR für Oligozoospermie 1,5 (0,9 bis 2,8) und 2,6 (1,2 bis 5,8) [s199]. Ramlau-Hansen et al. 2007 (347 ausgewählte aus 5.109 Söhnen): bei mehr als 19 Zigaretten pro Tag rund 19 % weniger Volumen, 38 % weniger Gesamtzahl (p = 0,11), 17 % weniger Konzentration (p = 0,47), OR für Oligozoospermie 2,16 (0,68 bis 6,87), keine Zusammenhänge mit Beweglichkeit und Morphologie [s192]. Axelsson et al. 2013 (295 schwedische Jugendliche): Der Zusammenhang der mütterlichen Exposition gelte nur bei nicht rauchendem Vater; bei Männern nicht rauchender Mütter war väterliches Rauchen mit 46 % (21 bis 64) niedrigerer Gesamtzahl assoziiert. Der in der Synthese-Abbildung geführte Wert minus 36 % (minus 57 bis minus 3,9) für die Konzentration war im Abstract nicht belegt und wurde im chinesischen Dokument als nicht verifiziert gekennzeichnet [s157]. Garlantézec et al. 2019 (Argentinien, 537 Männer in Kinderwunsch-Sprechstunden): Mütterliches Rauchen war mit einem erhöhten Risiko für verminderte Spermienzahl und höherem Gesamttestosteron assoziiert; Zahlen nennt der Abstract nicht [s105]. Priskorn et al. 2018 (Kopenhagen, 6.386 junge Männer, 1996 bis 2016): Der Anteil intrauterin Exponierter sank von 40 % auf 18 %, ohne dass die mittlere Spermienzahl insgesamt stieg; 35 % hatten niedrige Samenqualität [s119]. - Väterliches Rauchen: Haervig et al. 2020 (772 Männer): Vater raucht, Mutter nicht: Konzentration minus 10 % (minus 24 bis 7), Gesamtzahl minus 11 % (minus 27 bis 8); beide Eltern minus 19 % bei der Gesamtzahl, Konfidenzintervall im Abstract nicht angegeben [s95]. Axelsson et al. 2018 (104 Männer): nach Anpassung für das mütterliche Cotinin minus 41 % Konzentration und minus 51 % Gesamtzahl (p = 0,02 und 0,003) [s110]. Hærvig et al. 2025 (867 Männer): keine Assoziation des väterlichen Rauchens vor der Zeugung mit Samenparametern oder Hodenvolumen nach zusätzlicher Anpassung für das mütterliche Cotinin im ersten Trimester; als mögliche Erklärungen nennen die Autoren Überadjustierung und Fehlklassifikation [s27]. - Alkohol: Ramlau-Hansen et al. 2010 (347 Söhne): bei mindestens 4,5 Drinks pro Woche angepasste mittlere Konzentration 40 (25 bis 60) gegenüber 59 (44 bis 77) Millionen/ml bei weniger als einem Drink, rund 32 % niedriger, ohne Zusammenhang mit Beweglichkeit, Morphologie und Hormonen [s179]. Thomsen et al. 2023 (FEPOS, 1.058 Männer): nur kleine, inkonsistente Unterschiede ohne Dosisabhängigkeit; Hochdosisexponierte waren zu selten, um höhere Dosen auszuschließen [s68]. Cirillo et al. 2011 (Child Health and Development Studies, USA; 196 Proben, Söhne 38 bis 47 Jahre): Rauchen und Alkohol der Mutter ohne Zusammenhang mit der Samenqualität [s171]. - Koffein: Cirillo et al. 2011: Söhne von Müttern mit 5 Tassen Kaffee pro Tag hatten eine rund 16 Millionen niedrigere Konzentration (Trend p = 0,09), rund 7 Prozentpunkte niedrigere Beweglichkeit (p = 0,04) und rund 2 Prozentpunkte niedrigeren Anteil normaler Formen (p = 0,01) [s171]. Ramlau-Hansen et al. 2008: Spermienparameter ohne klares Ergebnis, niedrigeres Testosteron bei 4 bis 7 Tassen (p = 0,04) [s186]. Langergaard et al. 2024 (FEPOS): Kaffee ja/nein war mit minus 7,0 % Volumen (minus 12,9 bis minus 0,7), minus 4,8 % Hodenvolumen (minus 9,0 bis minus 0,4) und minus 8,3 % normaler Morphologie (minus 16,5 bis 0,8) assoziiert, ohne Dosis-Wirkung; die Autoren sehen keinen klaren Hinweis auf Schaden [s46]. - PFAS: Vested et al. 2013 (169 Männer, 19 bis 21 Jahre): PFOA in der 30. Schwangerschaftswoche mit niedrigerer Konzentration (p-Trend 0,01) und Gesamtzahl (p-Trend 0,001) sowie höherem LH und FSH, PFOS nicht; Teilnahme 37,6 % [s164]. Hærvig et al. 2022 (FEPOS, 864 Männer): pro Einheit des Mischungsindex aus sieben PFAS Konzentration minus 8 % (minus 16 bis minus 1), Gesamtzahl minus 10 % (minus 17 bis minus 2), Anteil nicht progressiv beweglicher und unbeweglicher Spermien plus 5 % (1 bis 8); Hauptbeitrag Perfluorheptansäure; keine klare Assoziation mit Hodenvolumen und Hormonen [s74]. Petersen et al. 2022 (1.041 Männer): aktuelle Plasma-PFAS ohne einheitlichen Zusammenhang mit Samenqualität und Hodenvolumen, nur FSH etwas höher (WQS-Differenz 4 %; 0 bis 9) [s82]. - Mütterliches Übergewicht: Gaml-Sørensen et al. 2024 (1.058 Männer): keine einheitlichen Zusammenhänge mit Samenparametern und Hodenvolumen, aber höheres Östradiol, höheres LH, höherer freier Androgenindex und niedrigeres SHBG bei Söhnen übergewichtiger Mütter, teils vermittelt über Geburtsgewicht, Fettmasse und BMI der Söhne [s43]. Ramlau-Hansen und Nohr 2007 (Pilotstudie, 328 Männer): Inhibin B sank mit steigendem mütterlichem BMI (p = 0,04), übrige Trends nicht signifikant [s193]. Håkonsen et al. 2012 (337 Männer, DNA-Fragmentierungsindex): bei übergewichtigen Müttern 22 % höher (minus 3 bis 52), nicht signifikant [s167]. Hounsgaard et al. 2014 (2.522 Söhne): Beginn der regelmäßigen Rasur bei Söhnen adipöser Mütter im Mittel 8,3 Monate früher (2,5 bis 14,0), ein Hinweis auf frühere Pubertät, kein Spermienbefund [s151]. - Weitere Marker: Kjersgaard et al. 2018 (zwei dänische Geburtskohorten, 85.923 Jungen, 2,2 % mit Kryptorchismus): Rauchen der Mutter mit 10 bis 14 Zigaretten pro Tag HR 1,37 (1,06 bis 1,76), mütterlicher BMI von mindestens 30 kg/m² HR 1,32 (1,06 bis 1,65), ein oder zwei Rauschtrinken HR 0,81 (0,67 bis 0,98) [s113]. Håkonsen et al. 2013: bei mindestens 15 Zigaretten pro Tag Akne 3,1 Monate früher (minus 6,4 bis 0,2), nicht signifikant [s158]. - DES: Palmer et al. 2009 (2.235 Männer): Kryptorchismus RR 1,9 (1,1 bis 3,4), bei Beginn vor der 11. Woche 2,9 (1,6 bis 5,2) [s183]. Brouwers et al. 2006 (Hypospadias: a transgenerational effect of diethylstilbestrol?; Hum Reprod; 834) [s196] und Whitehead und Leiter 1981 (Fallserie, 48 Männer; J Urol) [s213] werden als ältere und kleine Studien geführt. Die chinesische Literatur bietet also drei Dinge: eine früh ansetzende Geburtskohortenforschung mit AGD, tierexperimentelle Mechanismusarbeiten und ein im Aufbau befindliches väterliches Präkonzeptionsregister. Die Frage nach der Samenqualität erwachsener Söhne mit dokumentierter pränataler Exposition bleibt unbeantwortet. Das chinesische Dokument nennt als offene Aufgaben den Aufbau einer solchen Kohorte oder die Verlängerung bestehender Kohorten wie PREBIC bis ins frühe Erwachsenenalter, die Trennung mütterlicher und väterlicher Rauchwirkungen mit Biomarkern wie Cotinin, Mischungsmodelle für gleichzeitige Exposition gegenüber PFAS, Bisphenolen, Phthalaten und Feinstaub und die quantitative Verbindung zwischen AGD und späterer Samenqualität. Als Grenze gibt die Recherche an, dass sie auf Abstracts beruhte und Details wie die Zusammenstellung der Anpassungsvariablen nicht geprüft wurden. ### Japanisch **Ausgangslage und Suchgrenzen.** Zur Kernfrage, ob eine pränatale Exposition mit der Samenqualität erwachsener Söhne zusammenhängt, wurde im japanischen Sprachraum keine Primärstudie gefunden; die Recherche stuft die Literatur als dünn ein. Gesucht wurde in Europe PMC (einschließlich PubMed-Einträgen) sowie mit japanischen Suchbegriffen in J-STAGE und in Materialien des Umweltministeriums. Japanische Treffer betrafen den Zusammenhang zwischen mütterlichem Rauchen in der Schwangerschaft und Entwicklung oder Verhalten von Säuglingen und Schulkindern, Erläuterungen zu DES und Beschreibungen der Kohorte des Japan Environment and Children's Study (JECS); keine Studie verknüpfte Exposition und Samenbefund. „Nicht gefunden“ heißt hier wiederum nur, dass die Studie im Rahmen dieser Recherche nicht auffindbar war. Was der Sprachraum eigenständig liefert, sind drei Dinge: sehr große Geburtskohorten mit Expositionsdaten (JECS, Hokkaido-Studie), Referenzwerte der Samenqualität fertiler japanischer Männer und Studien zu Folgen der Exposition in Kindheit und Säuglingszeit. **Die JECS-Kohorte (Umweltministerium, エコチル調査).** Die JECS ist eine landesweite Geburtskohorte. Das Kohortenprofil (Tatsuta et al. 2026; Cohort profile: The Japan Environment and Children's Study; Int J Epidemiol) beschreibt die Aufnahme von 103.099 Schwangeren (104.102 Feten) in den Jahren 2011 bis 2014; Daten bis zum sechsten Lebensjahr sind auswertbar. Erfasst werden unter anderem angeborene Fehlbildungen einschließlich Hypospadie und Kryptorchismus [s16]. Der Abstract war in Europe PMC leer; die Rauchquoten wurden in der Recherche nicht inhaltlich gegengeprüft und sind deshalb mit Vorbehalt zu lesen. Zum Rauchverhalten bei Aufnahme (Analysegruppe n = 92.767) gibt das Profil an: - Mütter in der Schwangerschaft: 57,0 % Nichtraucherinnen, 22,8 % vor der Schwangerschaft aufgehört, 13,3 % in der Schwangerschaft aufgehört, 4,7 % aktuelle Raucherinnen. - Partner: 26,4 % Nichtraucher, 22,4 % vor der Schwangerschaft aufgehört, 2,5 % in der Schwangerschaft aufgehört, 45,2 % aktuelle Raucher. Die Zahlen sind Selbstangaben zum Rauchstatus; sie sagen nichts direkt über die tatsächliche Passivrauch-Exposition des Fetus, deuten aber an, dass in einer japanischen Geburtskohorte das häusliche Rauchumfeld (Partner) eine größere Rolle spielen könnte als das aktive Rauchen der Mutter. Das Profil weist außerdem auf Selektion bei der Nachbefragung hin: Im Fragebogen des sechsten Lebensjahres waren aktuelle Raucherinnen unter den Antwortenden 3,4 %, unter den Nichtantwortenden 8,8 % [s16]. Die Söhne der JECS sind 2011 bis 2014 geboren; Samenanalysen im Erwachsenenalter sind damit frühestens in den 2030er Jahren möglich (Schlussfolgerung aus dem Einschlusszeitraum, nicht in der Literatur ausgesprochen). Aus der JECS stammen weitere Arbeiten mit Folgen in der Kindheit, die keine Spermienstudien sind: - Tatsuta et al. 2025 (Direct and indirect effects of smoking during pregnancy on child development: The Japan Environment and Children's Study; Sci Rep; 4.794 Mutter-Kind-Paare): Bei Jungen hatten Kinder nichtrauchender Mütter in allen Bereichen außer Haltung und Motorik höhere Entwicklungswerte; mütterliches Rauchen erhöhte die Cadmium-Exposition, und es gab zusätzlich einen direkten negativen Effekt. Der Zusammenhang war bei Jungen deutlich, bei Mädchen nicht eindeutig (Kyoto Scale of Psychological Development) [s36]. - Yamamoto et al. 2025 (Association between Maternal Exposure to Per- and Polyfluoroalkyl Substances and Childhood Growth Trajectories up to 4 Years of Age: The Japan Environment and Children's Study; Environ Sci Technol; 23.058 Kinder): PFOS, PFHxS und PFOA waren mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit der Trajektorie mit hohem Körpergewicht assoziiert [s39]. **Die Hokkaido-Studie.** Die Hokkaido-Studie ist eine Geburtskohorte, die 2002 bis 2012 rund 20.000 Schwangere einschloss; sie besteht aus der Sapporo-Kohorte und der Hokkaido-Kohorte. Das Kohortenprofil (Kishi et al. 2021; Hokkaido birth cohort study on environment and children's health: cohort profile 2021; Environ Health Prev Med) führt als Ziel unter anderem die kombinierte Wirkung von Chemikalien einschließlich Tabak auf [s89]. Kishi et al. 2025 (The potential health risks of exposure to environmental chemicals - Global implications for future generations; Proc Jpn Acad Ser B) fassen die Ergebnisse (Geburtsgröße, Schilddrüsen- und Steroidhormone, Adipokine, Neuroentwicklung, Asthma) zusammen und sagen selbst, dass auch schützende oder Nullbefunde dabei seien [s29]. Ait Bamai und Kishi 2026 (Exposure to Environmental Chemicals and Children's Health: Findings from the Hokkaido Study; Yakugaku Zasshi) fassen die Befunde in japanischer Sprache zusammen [s01]. Zwei reproduktionsrelevante Arbeiten: - Miyashita et al. 2018 (Sex-related differences in the associations between maternal dioxin-like compounds and reproductive and steroid hormones in cord blood: The Hokkaido study; Environ Int; 183 Mutter-Kind-Paare): Höhere mütterliche dioxinähnliche Verbindungen gingen bei Jungen mit einem niedrigeren Testosteron-Östradiol-Verhältnis, niedrigerem SHBG und niedrigerem Inhibin B sowie höherem FSH im Nabelschnurblut einher. Der Befund betrifft Hormone im Nabelschnurblut, nicht die Samenqualität, und zeigt Geschlechtsunterschiede [s115]. - Itoh et al. 2024 (Association between prenatal tobacco exposure and attention-deficit/hyperactivity disorder related characteristics at 6 and 8 years: a birth cohort in Japan; BMJ Open; 7.217 Kinder): Bei Einteilung nach mütterlichem Plasma-Cotinin war das Risiko für ADHS-ähnliche Merkmale bei aktivem Rauchen erhöht (adjustiertes RR 1,49; 1,19 bis 1,86) und bei Passivrauchen (RR 1,20; 1,03 bis 1,40) [s45]. Das ist ein Endpunkt der Neuroentwicklung, kein Reproduktionsendpunkt. **Samenqualität japanischer Männer (Referenzdaten).** Iwamoto et al. 2013 (Semen quality of fertile Japanese men: a cross-sectional population-based study of 792 men; BMJ Open) untersuchten in einer multizentrischen Querschnittsstudie in Sapporo, Osaka, Kanazawa und Fukuoka (1999 bis 2002) 792 Männer mit einem Medianalter von 31,4 Jahren. Eine Konzentration unter 5 Millionen/ml hatten 1,2 %, unter 10 Millionen/ml 2,1 %, unter 15 Millionen/ml 3,5 % und unter 40 Millionen/ml 16,3 %; der Anteil normaler Formen lag bei 14,7 % unter 5 %. Die Samenqualität der fertilen Japaner sei vergleichbar mit der der besten europäischen Regionen [s159]. Iwamoto et al. 2007 (Semen quality of Asian men; Reprod Med Biol; Übersichtsarbeit) beschreiben die Samenqualität fertiler Japaner als vergleichbar mit der dänischer Männer; die Autoren können nicht klären, ob eine niedrige Konzentration auf Lebensstil und Umwelt oder auf ethnische Unterschiede zurückgeht, und weisen auf die europäische Schwerpunktsetzung der Literatur hin [s191]. Diese Arbeiten liefern Referenzwerte, aber keine Aussage über pränatale Exposition. Auger et al. 2022 (Spatiotemporal trends in human semen quality; Nat Rev Urol) betonen, dass die Bewertung von Morphologie und Beweglichkeit durch die Variabilität zwischen Untersuchern begrenzt ist [s69]. **Japanische Studien zu Chemikalien im Erwachsenenalter.** Mizuno et al. 2025 (Associations between urinary phthalate metabolite mixtures, semen quality, and serum reproductive hormone levels in Japanese men seeking fertility treatment; Reprod Toxicol; 197 Männer in Kinderwunschbehandlung): Die Mischung der Phthalatmetaboliten im Urin war positiv mit der Spermienbeweglichkeit assoziiert, negativ mit Serum-Testosteron und positiv mit Prolaktin; die Autoren schließen, dass auch relativ niedrige Exposition die männliche Reproduktionsgesundheit berühren könne. Der positive Zusammenhang mit der Beweglichkeit ist biologisch schwer zu erklären, und die Stichprobe besteht aus Männern in Kinderwunschbehandlung; die Studie betrifft die Exposition im Erwachsenenalter [s32]. Oguri et al. 2026 (Integrating Sperm Microscopy, Environmental Exposures, and Lifestyle Factors for Male Fertility Analysis: Protocol for the Nippon Semen and Environmental Exposure Database (N-SEED) Cross-Sectional Study) ist ein Studienprotokoll zu einer im Aufbau befindlichen japanischen Datenbank, die Spermienmikroskopie, DNA-Fragmentierungsindex und Umweltexposition verknüpfen soll; es enthält keine Ergebnisse [s12]. **Die internationale Kernliteratur im japanischen Dokument.** Das japanische Recherche-Dokument führt die Kernstudien ausführlich: - Jensen et al. 2004 (Querschnittsstudie, 1.770 junge Männer aus Dänemark, Norwegen, Finnland, Litauen und Estland bei der Musterung, Teilnahme 13 bis 19 %): intrauterin Exponierte hatten eine um 20,1 % (6,8 bis 33,5) niedrigere Konzentration, eine um 24,5 % (9,5 bis 39,5) niedrigere Gesamtzahl, 1,85 Prozentpunkte (0,46 bis 3,23) geringere Beweglichkeit, 0,64 Prozentpunkte (minus 0,02 bis 1,30) weniger normale Formen und ein um 1,15 ml (0,66 bis 1,64) kleineres Hodenvolumen; der Zusammenhang zeigte sich in den Zentren, nicht aber in Litauen mit nur 1 % rauchenden Müttern [s201]. - Ramlau-Hansen et al. 2007 (dänische Schwangerschaftskohorte 1984 bis 1987; 347 von 5.109 Söhnen nach Expositionsstufe ausgewählt): inverser Zusammenhang zwischen Rauchmenge und Gesamtzahl (p = 0,002); bei mehr als 19 Zigaretten pro Tag rund 19 % weniger Volumen (p = 0,04), 38 % weniger Gesamtzahl (p = 0,11) und 17 % weniger Konzentration (p = 0,47); OR für Oligozoospermie 2,16 (0,68 bis 6,87); keine Zusammenhänge mit Beweglichkeit und Morphologie [s192]. - Stokholm et al. 2026 (Prenatal exposure to parental smoking and infertility in sons and daughters: a cohort study; Hum Reprod; Kohorte Health Habits for Two, 1984 bis 1987, 11.144 Geburten, Nachbeobachtung im Alter von 35 bis 38 Jahren): Mütterliches Rauchen von mehr als 9 Zigaretten pro Tag ging bei Söhnen bis 26 Jahre mit einer Tendenz zu Unfruchtbarkeit einher (HR 1,7; 0,8 bis 3,5), nicht bei älteren; auch die Sensitivitätsanalyse mit Beschränkung auf die Zeit in Partnerschaft zeigte kein erhöhtes Risiko. Die Autoren schließen, es gebe keine robuste Evidenz. Das Risiko schwächte sich mit dem Alter ab, in höherer Bildung zeigte sich ein höherer Risikotrend, was Unterschiede im Arztbesuch spiegeln könnte; die Autoren nehmen nicht differenzielle Fehlklassifikation der Selbstangaben an [s15]. - Kjersgaard et al. 2018 (zwei dänische Geburtskohorten, 85.923 Jungen): Kryptorchismus bei mütterlichem Rauchen von 10 bis 14 Zigaretten pro Tag HR 1,37 (1,06 bis 1,76) und bei BMI von mindestens 30 HR 1,32 (1,06 bis 1,65) [s113]. - Hærvig et al. (Andrology 2025; 867 Männer): nach zusätzlicher Anpassung für das mütterliche Cotinin im frühen Schwangerschaftsverlauf kein Zusammenhang zwischen väterlichem Rauchen vor der Zeugung und Samenparametern, Hodenvolumen oder DNA-Fragmentierung; die Autoren verweisen auf mögliche Überadjustierung und auf die Unmöglichkeit, Nichtraucher und Exraucher zu unterscheiden [s27]. - Alkohol (Thomsen et al. 2023, FEPOS, 1.058 Männer um 19 Jahre, mütterlicher Konsum um die 17. Woche): bei mehr als 3 Drinks pro Woche oder mindestens 3 Rauschtrinken kleine Tendenzen zu niedrigeren Samenparametern und veränderte Hormonprofile, insgesamt klein, inkonsistent und ohne Dosisabhängigkeit; höhere Dosen ab etwa 4,5 Drinks pro Woche sind nicht auszuschließen [s68]. - Kaffee (Langergaard et al. 2024, FEPOS): Volumen minus 7,0 % (minus 12,9 bis minus 0,7), normale Formen minus 8,3 % (minus 16,5 bis 0,8), nicht progressiv bewegliche und unbewegliche Spermien plus 4,3 % (minus 1,5 bis 10,3), Hodenvolumen minus 4,8 % (minus 9,0 bis minus 0,4); keine Dosis-Wirkung oder Schwelle, keine Hormonassoziation; die Autoren sehen keinen klaren Hinweis auf eine Beeinträchtigung [s46]. - Künstlich gesüßte Getränke (Hauberg et al. 2026, FEPOS, 880 Männer): Bei mindestens einer Portion pro Tag war der Anteil von Spermien mit unreifer Chromatinstruktur um 18,1 % (3,8 bis 34,3) höher, die DNA-Fragmentierung tendenziell um 6,8 % (minus 5,4 bis 20,5); kein Zusammenhang mit Hodenvolumen und Hormonen; die Autoren nennen die Wirkung unsicher [s08]. - Mütterliches Übergewicht (Gaml-Sørensen et al. 2024, 1.058 Männer): keine einheitlichen Zusammenhänge mit Samenparametern und Hodenvolumen; je höher der mütterliche BMI, desto höher das Östradiol und niedriger das SHBG (jeweils dosisabhängig), bei Adipositas (mindestens 30 kg/m²) höheres LH und höherer freier Androgenindex; Geburtsgewicht, Fettmasse und BMI des Sohnes vermittelten einen Teil; Restkonfundierung, keine kausale Aussage [s43]. - Intrauterines Wachstum (Gaml-Sørensen et al. 2026a, FEPOS, 1.058 Männer): Je niedriger der Z-Wert von Plazentagewicht und Geburtsgewicht, desto kleiner das Hodenvolumen (je Z-Einheit minus 4 % [minus 6 bis minus 1] beziehungsweise minus 4 % [minus 6 bis minus 2]), mit höherem FSH (plus 5 % [1 bis 8]) und LH (plus 2 % [0 bis 4]); Zusammenhänge mit Samenparametern klein und nahe null [s06]. - PFAS und andere Stoffe: Vested et al. 2013 (169 Söhne, 19 bis 21 Jahre, Aarhus, 1988 bis 1989): PFOA der Mutter in der 30. Woche mit niedrigerer Konzentration (p-Trend 0,01) und Gesamtzahl (p-Trend 0,001) sowie höherem LH und FSH, PFOS ohne Zusammenhang [s164]. Vested et al. 2014 (176 Söhne): PCB und p,p'-DDE ohne signifikanten Zusammenhang mit Samenqualität und Hormonen [s156]. Hull et al. 2026 (FEPOS, 841 Männer; Mischung aus PFAS, Phthalatmetaboliten und Triclosan): pro Quartilsprung Konzentration minus 4,0 Millionen/ml (minus 9,1 bis 1,1), Gesamtzahl minus 16,1 Millionen (minus 33,8 bis 1,6), Hodenvolumen minus 0,5 ml (minus 1,2 bis 0,3), FSH plus 7 % (Verhältnis 0,99 bis 1,16); die Intervalle schließen null ein [s09]. Perry et al. 2026 (Färöer-Geburtskohorte, 96 Söhne, 22 bis 24 Jahre): höhere Organochlor-Konzentrationen in Nabelschnurblut und Serum gingen mit einem höheren Anteil von Spermien mit Chromosomenfehlern (Gonosomen-Disomie) einher; PFAS im Erwachsenenalter waren konsistent mit XX18- und YY18-Disomie assoziiert [s13]. Mocarelli et al. 2011 (Seveso; 21 gestillte exponierte Söhne): Konzentration 36,3 gegenüber 86,3 Millionen/ml (p = 0,002), Gesamtzahl 116,9 gegenüber 231,1 (p = 0,02); bei 18 mit Formelnahrung ernährten exponierten Söhnen kein Unterschied; klein, perinatale und Stillexposition nicht trennbar [s176]. - Paracetamol und Analgetika: Kristensen et al. 2011 (2.297 Schwangere in Dänemark und Finnland): In der dänischen Kohorte war die Einnahme leichter Analgetika dosisabhängig mit angeborenem Kryptorchismus assoziiert (besonders im zweiten Trimenon), in der finnischen nicht; bei Ratten verkürzte Paracetamol in utero den AGD und senkte die Testosteronproduktion explantierter fetaler Hoden [s174]. Gurney et al. 2017 (systematische Übersicht, 10 Studien): gepoolt für jemals Einnahme OR 1,11 (1,00 bis 1,23), Fall-Kontroll 1,23 (0,85 bis 1,78), Kohorten 1,09 (0,97 bis 1,22); schwache Evidenz, keine Metaanalyse der Dosis-Wirkung möglich [s126]. Tadokoro-Cuccaro et al. 2022: drei epidemiologische Studien mit Kryptorchismus-Assoziation, fünf ohne, verkürzter AGD in zwei von drei Studien [s83]. Andreasen et al. 2025 (Odense-Kinderkohorte, 931 Jungen und Mädchen, 65 % der Schwangeren nahmen Paracetamol): Urinkonzentration als Marker jüngerer Einnahme bei Jungen AGD minus 1,71 % (nicht signifikant), Selbstangabe bei Jungen nicht signifikant verkürzt, bei Mädchen signifikant (minus 1,56 %); die Autoren sehen die Veränderung individuell als klein, wegen der vielen Anwenderinnen aber als Public-Health-Frage [s23]. Capelo et al. 2024 (systematische Übersicht, 2013 bis 2023; Brasilien): Paracetamol und Ibuprofen zeigten in in-vitro- und in-vivo-Arbeiten endokrine und Samenveränderungen, klinische Studien für Dosis und Zeitpunkt fehlen [s40]. Humane Kohorten mit Samenqualität erwachsener Söhne wurden nicht gefunden. - Metaanalyse zu endokrinen Disruptoren: Bonde et al. 2016 (33 Arbeiten, 28 Populationen, 85 Schätzer): Gesamt-OR 1,11 (0,91 bis 1,35), nur p,p'-DDE 1,35 (1,04 bis 1,74); keine klare Expositions-Wirkungs-Beziehung; für späte Wirkungen auf die Samenqualität besonders wenig Daten [s133]. - Väterliche Präkonzeption: Carter et al. 2023 (56 Kohorten und 9 Fall-Kontroll-Studien): In Studien hoher Qualität könnte väterliches Rauchen das Risiko für Geburtsanomalien erhöhen; große Heterogenität, keine Metaanalyse [s54]. - Tierversuch: Sobinoff et al. 2014 (Mäuse; je 27 Weibchen exponiert und Kontrolle, Rauchexposition von 6 Wochen vor der Paarung bis zum Ende der Laktation; etwa 108 männliche Nachkommen untersucht an Tag 3, 6, 12, 21 und 98): vermehrte Apoptose von Keimzellen und meiotischen Spermatozyten (P < 0,01), weniger Keimzellen in den Hodenkanälchen, weniger spermatogoniale Stammzellen (P < 0,01), mehr DNA-Schäden der Keimzellen (P < 0,01) und mehr mitochondriale DNA-Mutationen im Hoden (P < 0,01); bei erwachsenen Männchen eine verringerte Spermienzahl mit Formveränderungen und eine deutlich verlängerte Zeit bis zur Befruchtung von Kontrollweibchen [s154]. Die Exposition erstreckte sich auf Zeit vor der Schwangerschaft, Schwangerschaft und Laktation und ist nicht auf den Fetus beschränkt. - Hintergrund: Sharpe 2010 (Environmental/lifestyle effects on spermatogenesis; Philos Trans R Soc Lond B) ordnet perinatale Wirkungen auf den Hoden (vor allem auf die Sertoli-Zellzahl) als wahrscheinlich irreversibel und Wirkungen im Erwachsenenalter als überwiegend reversibel ein [s180]. Sharpe 2024 (Endocrine disruption and male reproductive disorders: unanswered questions; Hum Reprod) weist darauf hin, dass sich viele endokrine Disruptoren mit westlicher Ernährung gemeinsam finden und die Trennung epidemiologisch schwierig ist; fetale Wachstumsstörung über Plazentainsuffizienz könne Kryptorchismus und Hypospadie indirekt fördern [s49]. **DES und die japanische Fachpresse.** Reed und Fenton 2013 (Exposure to diethylstilbestrol during sensitive life stages: a legacy of heritable health effects; Birth Defects Res C) beschreiben DES als synthetisches Östrogen, das von den 1940er bis in die 1970er Jahre gegen Fehlgeburt gegeben wurde; die intrauterin Exponierten hatten unter anderem Unfruchtbarkeit und Genitaltumoren [s162]. Der japanische Beitrag (香山不二雄, 岩井裕子, 環境ホルモンの健康影響 [Gesundheitliche Wirkungen von Umwelthormonen]; Hokenfu Zasshi 1999) sagt, dass bei in utero DES-Exponierten später Scheidenkrebs, Genitalanomalien und verminderte Samenqualität vielfach berichtet worden seien [s208]. Eine japanische Primärstudie mit quantitativen Samenbefunden DES-exponierter Männer wurde nicht gefunden. **Widersprüche und Grenzen.** Das japanische Dokument hebt hervor: Jensen et al. zeigen signifikante Abnahmen, während die prospektive dänische Kohorte nur für die Gesamtzahl einen inversen Trend (p = 0,002), nicht aber im Vergleich der hochexponierten Gruppe belegt und die registerbasierte Unfruchtbarkeitsstudie keine robuste Assoziation fand [s201, s192, s15]. PFOA zeigte Zusammenhänge, PFOS nicht, und die Mischung ist mit null vereinbar [s164, s09]. Bei den Grenzen nennt es Selbstangaben der Mütter, Verwechslung durch Lebensstil, Ernährung und Sozialstatus, niedrige Beteiligung (Jensen 13 bis 19 %), kleine Stichproben (n = 347, n = 169), unterscheidbare Exposition nur in Schwangerschaft versus Stillzeit (Seveso, Maus) und die Variabilität der Samenanalyse [s201, s192, s164, s176, s154, s69]. Als offene Aufgaben werden genannt: eine japanische Verknüpfung von pränataler Exposition mit Samenbefunden, sobald die JECS-Söhne erwachsen sind; objektive Expositionsmarker wie Cotinin und PFAS im Blut statt Selbstangaben; gemeinsame Analyse von Chemikalienmischungen und Ernährungsmustern; Zeitpunkt und Dosis von Paracetamol im Hinblick auf die Samenqualität; und die Frage, ob die europäisch geprägten Befunde für asiatische Populationen gelten [s27, s09, s49, s83, s191]. Eine Therapieempfehlung enthalten die Quellen nicht. Die Autoren von Jensen et al. sehen in ihrem Befund einen weiteren Grund, Schwangeren vom Rauchen abzuraten, und Stokholm et al. verstehen ihre Ergebnisse als vereinbar mit den geltenden Leitlinien, schon vor der Schwangerschaft mit dem Rauchen aufzuhören [s201, s15]. ### Koreanisch **Ausgangslage und Suchgrenzen.** Für den koreanischen Sprachraum ist der Befund eindeutig: Es wurde keine koreanische Kohorte gefunden, die ein pränatales Ereignis mit der Samenqualität des erwachsenen Sohnes verknüpft. Gefunden wurden nur Übersichtsarbeiten und Editorials; die Recherche stuft die Literatur als dünn ein. Gesucht wurde in Europe PMC (der direkte Zugang zu PubMed scheiterte an einer Cookie-Sperre) mit koreanischen und englischen Begriffen (pränatale Exposition, fetale Exposition, Spermien, Samen, Rauchen in der Schwangerschaft, endokrine Disruptoren) sowie über Webrecherchen in Richtung KCI, KoreaMed, DBpia und die Zeitschrift der Koreanischen Urologischen Gesellschaft. Pressemitteilungen wurden nicht als Beleg verwendet. Einzelne Abstracts wurden nur teilweise gelesen; zitiert wird nur, was gelesen wurde, und Methodendetails jenseits der Stichprobengröße blieben unberücksichtigt. „Nicht gefunden“ ist kein Beweis, dass nichts existiert. Die Zahlen in diesem Abschnitt stammen aus den Abstracts der internationalen Kernstudien, die das koreanische Dokument rezipiert. **Koreanische Beiträge im engeren Sinn.** Die gefundenen Arbeiten koreanischer Autorinnen und Autoren sind Übersichten und ein Kommentar; keine enthält eigene Daten zu pränatalen Expositionen und Samenqualität. - Ahn und Jeung 2023 (Endocrine-Disrupting Chemicals and Disease Endpoints; Int J Mol Sci; Übersichtsarbeit): Bisphenol A, Organochlorverbindungen und Phthalate gelten als Risikofaktoren für Fortpflanzungs-, neurologische und Stoffwechselerkrankungen; die konkreten Mechanismen sind unklar [s52]. - Lee und Cho 2023 (Effects of Endocrine-Disrupting Chemicals on Human Health; Lab Med Online; Übersichtsarbeit auf Englisch in einer koreanischen Fachzeitschrift): fasst Zusammenhänge der Samenqualität erwachsener Männer mit DDT, Bisphenol A, PCB und Phthalaten zusammen. Das betrifft Exposition im Erwachsenenalter, nicht pränatale Exposition mit Folgen beim erwachsenen Sohn [s62]. Die Quelle hat keine PMID. - Park 2024 (Addressing South Korea's Critical Challenge: Exploration of the Low Birth Rate Issue from a Medical Perspective and Role of Andrologists; World J Mens Health; Editorial): behandelt die niedrige Geburtenrate Südkoreas aus Sicht der männlichen Reproduktionsgesundheit; im Abstract stehen keine Zahlen zur pränatalen Exposition [s48]. - Skerrett-Byrne et al. 2025 (Determinants of male fertility in the Western Pacific Region: environmental, lifestyle, ...; Lancet Reg Health West Pac; Übersichtsarbeit, Beteiligung australischer Forschender): Die Region hat mit 23,2 % die höchste Unfruchtbarkeitsprävalenz, und es gibt große regionale Forschungslücken [s35]. - Rahban und Nef 2020 (Regional difference in semen quality of young men: a review on the implication of environmental and lifestyle factors during fetal life and adulthood; Basic Clin Androl; Übersichtsarbeit) ordnen regionale Unterschiede der Samenqualität fetalen und erwachsenen Umwelt- und Lebensstilfaktoren zu [s100]; Rahban et al. 2025 (Exploring geographical differences in semen quality of young men using spatial dependence analysis; Hum Reprod; 2.677 Schweizer Männer, 18 bis 22 Jahre) fanden eine räumliche Häufung der Samenparameter [s34]. Beide sind keine koreanischen Daten, geben aber den methodischen Rahmen für Regionalvergleiche. Die Folgerung des koreanischen Dokuments: Die Effektgröße pränataler Faktoren in der koreanischen Bevölkerung ist unbekannt. Eine direkte Übertragung dänischer oder australischer Daten auf Korea kann wegen Unterschieden bei Raucherquoten, Ernährung und PFAS-Expositionsniveau ungenau sein; das ist laut Dokument eine Beschreibung der Grenzen von Extrapolation, keine Schätzung. Rassische, ethnische oder koreanische Teilgruppendaten wurden nicht gefunden. **Internationale Kohorten im koreanischen Dokument.** Mütterliches Rauchen: - Ramlau-Hansen et al. 2007 (dänische Schwangerschaftskohorte 1984 bis 1987, 347 von 5.109 Söhnen nach Exposition ausgewählt, Samenanalyse in einem mobilen Labor 2005 bis 2006): inverser Zusammenhang von Rauchen und Gesamtzahl (p = 0,002); bei mehr als 19 Zigaretten pro Tag rund 19 % weniger Volumen (p = 0,04), 38 % weniger Gesamtzahl (p = 0,11), 17 % weniger Konzentration (p = 0,47); OR für Oligozoospermie 2,16 (0,68 bis 6,87); keine Zusammenhänge mit Beweglichkeit und Morphologie. Das koreanische Dokument weist darauf hin, dass viele p-Werte die Signifikanz verfehlen und die Stichprobe die Aussagekraft begrenzt; die Autoren selbst setzen Kausalität unter den Vorbehalt „falls kausal“ [s192]. - Hærvig et al. 2022 (FEPOS, 984 Männer; Rauchen im ersten Trimester per Interview und Plasma-Cotinin): Söhne leichter Raucherinnen (bis 10 Zigaretten pro Tag) minus 19 % Konzentration (minus 29 bis minus 6) und minus 24 % Gesamtzahl (minus 35 bis minus 11); Söhne starker Raucherinnen minus 38 % (minus 52 bis minus 22) und minus 33 % (minus 51 bis minus 8) mit höherem FSH. Ein Rauchstopp vor der siebten Schwangerschaftswoche war nicht mit besserer Fruchtbarkeit der Söhne verbunden [s75]. Die Dosis-Wirkung wird im koreanischen Dokument als der klarste Punkt bewertet; zugleich gilt der Rauchstopp-Befund als schwer zu deuten, weil entweder bereits die frühe Exposition Spuren hinterlassen haben könnte oder Restkonfundierung vorliegt. - Hart et al. 2016 (Early Life Events Predict Adult Testicular Function; Data Derived From the Western Australian (Raine) Birth Cohort; J Clin Endocrinol Metab): Von 913 Kontaktierten nahmen 423 (56 %) teil, 365 gaben eine Samenprobe (nach dem Abstract in Europe PMC); intrauterin gegenüber Rauch Exponierte (18,6 %) hatten eine niedrigere mediane Spermienproduktion als Nichtexponierte (82,4 gegenüber 123,1 × 10⁶; P = 0,029); die Spermienproduktion korrelierte außerdem invers mit Östradiol und Östron im Nabelschnurblut [s135]. - Stokholm et al. 2026 (dänische Kohorte Health Habits for Two, 1984 bis 1987, 11.980 Mütter; klinisch diagnostizierte Unfruchtbarkeit): Mütterliches Rauchen von mehr als 9 Zigaretten pro Tag ergab bei Söhnen bis 26 Jahre HR 1,7 (0,8 bis 3,5), bei Töchtern HR 1,2 (0,7 bis 1,9); väterliches Rauchen von mehr als 10 Zigaretten pro Tag bei Söhnen über 26 Jahren HR 1,3 (0,9 bis 1,8). Die Konfidenzintervalle schließen 1 ein; die Autoren sehen keine robuste Evidenz [s15]. Väterliche Präkonzeption: Hærvig et al. 2025 (Paternal pre-conceptional smoking and semen quality in the adult son; Andrology; 867 Männer): Nach zusätzlicher Anpassung für das mütterliche Cotinin gab es keinen Zusammenhang mit Samenparametern oder Hodengröße. Das koreanische Dokument nennt als offene Frage den Bedarf einer genaueren väterlichen Rauchanamnese, um väterliche und mütterliche Effekte zu trennen [s27]. Harlev et al. 2015 (Smoking and Male Infertility: An Evidence-Based Review; World J Mens Health, Übersicht der koreanisch mitherausgegebenen Zeitschrift) fassen zusammen, dass Rauchen reaktive Sauerstoffspezies und oxidativen Stress erhöhe und Überleben und Form der Spermien schädige; das gilt für aktives Rauchen des Erwachsenen und ist kein bewiesener Mechanismus der fetalen Exposition [s143]. Titus et al. 2024 (Benign and Malignant Outcomes in the Offspring of Females Exposed In Utero to Diethylstilbestrol (DES): An Update from the NCI Third Generation Study; Cancers) enthält nur Krebsrisiken der Nachkommen, keine Samendaten; für die Enkel ergab sich bei exponierten Männern für Krebs insgesamt eine HR von 1,41 (0,70 bis 2,86) mit weitem Intervall [s50]. PFAS und andere endokrine Disruptoren: - Hærvig et al. 2022 (FEPOS, 864 Männer, 18,9 bis 21,2 Jahre; sieben von 15 PFAS mit hoher Nachweisrate im mütterlichen Plasma des ersten Trimesters): Der gemeinsame Index war mit minus 8 % Konzentration (minus 16 bis minus 1), minus 10 % Gesamtzahl (minus 17 bis minus 2) und plus 5 % nicht progressiv beweglichen und unbeweglichen Spermien (1 bis 8) assoziiert; Hauptbeitrag Perfluorheptansäure [s74]. - Vested et al. 2013 (dänische Kohorte, 169 Söhne): PFOA in utero war nach Adjustierung mit niedrigerer Konzentration (p-Trend 0,01) und Gesamtzahl (p-Trend 0,001) sowie höherem LH (p-Trend 0,03) und FSH (p-Trend 0,01) assoziiert [s164]. - Hull et al. 2026 (FEPOS, 841 Männer; Mischung aus mütterlichen PFAS, Phthalatmetaboliten und Triclosan): pro Quartilsprung Konzentration minus 4,0 Millionen/ml (minus 9,1 bis 1,1), Gesamtzahl minus 16,1 Millionen (minus 33,8 bis 1,6), Hodenvolumen minus 0,5 ml (minus 1,2 bis 0,3), nicht progressive und unbewegliche Spermien plus 5 % (Verhältnis 0,99 bis 1,11), FSH plus 7 % (Verhältnis 0,99 bis 1,16); die Ergebnisse sind mit null vereinbar, PFAS erscheinen als Haupttreiber [s09]. - Mocarelli et al. 2011 (Seveso): Exponierte, die gestillt worden waren, hatten eine niedrigere Konzentration (36,3 gegenüber 86,3 Millionen/ml; p = 0,002), niedrigere Gesamtzahl (116,9 gegenüber 231,1; p = 0,02) und niedrigere Progressivbeweglichkeit (35,8 gegenüber 44,2 %; p = 0,03) [s176]. - Bisphenol A: Hart et al. 2018 (The impact of antenatal bisphenol A exposure on male reproductive function at 20-22 years of age; Reprod Biomed Online; Raine, 705 Männer): Mütterliches Serum-BPA war bei 89 % nachweisbar; nach Anpassung für Rauchen, Karenzzeit und Varikozele korrelierten Konzentration und Beweglichkeit positiv mit mütterlichem BPA (r = 0,18; jeweils P = 0,04), sonst keine Zusammenhänge [s111]. Holmboe et al. 2022 (Prenatal exposure to phenols and benzophenones in relation to markers of male reproductive function in adulthood; Front Endocrinol; dänische Kohorte, 101 Söhne): hohe Exposition gegenüber BPA und BP-3 war mit einer kompensierten Verminderung der Leydig-Zell-Funktion assoziiert, ohne weitere Veränderungen [s76]. Hart 2020 (The Impact of Prenatal Exposure to Bisphenol A on Male Reproductive Function; Front Endocrinol; Übersicht) hält fest, dass Tierdaten überzeugender seien als Humandaten, und weist auf Messfehler als Interpretationsgrenze hin [s96]. - Perry et al. 2026 (Färöer, 96 Söhne, 22 bis 24 Jahre): höhere Organochlor-Konzentrationen im Nabelschnurblut und später im Serum gingen mit einem höheren Anteil an Aneuploidie (Disomie) der Spermien einher [s13]. - Übersichten: Rodprasert et al. 2021 (Endocrine Disrupting Chemicals and Reproductive Health in Boys and Men; Front Endocrinol): Phthalate sind wenig untersucht, mit teils negativen Zusammenhängen zu Hodenvolumen und Samenvolumen und teils keinem Zusammenhang nach Adjustierung; PFOA war in einer dänischen Studie mit Konzentration und Gesamtzahl negativ assoziiert, PFOS nicht; BPA zeigte in einer australischen Kohorte eher positive Zusammenhänge; Effektgrößen und Konfidenzintervalle werden nicht berichtet; Tierdaten stark, epidemiologische Daten uneinheitlich. Die Übersicht beschreibt auch das Maskulinisierungs-Programmierfenster, in dem antiandrogene Disruptoren kurz- und langfristige Störungen verursachen können [s90]. Bonde et al. 2016 (33 Arbeiten, 28 Populationen, 85 Schätzer): gepoolte OR 1,11 (0,91 bis 1,35), p,p'-DDE 1,35 (1,04 bis 1,74); begrenzte Evidenz für ein leicht erhöhtes Risiko durch persistente Chemikalien [s133]. Skakkebaek et al. 2016 (Male Reproductive Disorders and Fertility Trends: Influences of Environment and Genetic Susceptibility; Physiol Rev) schließen, dass Umweltfaktoren des modernen Lebensstils wichtiger seien als Genetik und über direkte oder epigenetische Mechanismen mehrere Generationen betreffen könnten [s139]. Sharpe 2024 weist auf die Verwicklung von Chemikalien- und Ernährungseffekten hin [s49]. Kaffee, Süßstoffe, Folsäure, Übergewicht: - Langergaard et al. 2024 (FEPOS, 1.058 Männer): Kaffee im ersten Trimester mit minus 7,0 % Volumen (minus 12,9 bis minus 0,7), minus 8,3 % normalen Formen (minus 16,5 bis 0,8), plus 4,3 % nicht progressiven und unbeweglichen Spermien (minus 1,5 bis 10,3) und minus 4,8 % Hodenvolumen (minus 9,0 bis minus 0,4); die Autoren sehen keinen klaren Hinweis auf Verschlechterung [s46]. - Hauberg et al. 2026 (FEPOS, 880 Männer): mindestens eine Portion künstlich gesüßtes Getränk pro Tag mit 18,1 % (3,8 bis 34,3) höherem Anteil unreifer Chromatinstruktur und 6,8 % (minus 5,4 bis 20,5) höherer DNA-Fragmentierung; die Autoren sprechen von einem subtilen ungünstigen Trend, aber Unsicherheit [s08]. - Gaml-Sørensen et al. 2023 (Maternal intake of folate and folic acid during pregnancy and markers of male fecundity: a population-based cohort study; Andrology): Je niedriger die gesamte Folataufnahme in der Schwangerschaftsmitte, desto niedriger Spermienzahl und Hodenvolumen, aber auch ein niedrigerer Anteil nicht progressiver und unbeweglicher Spermien; die Richtungen widersprechen sich [s58]. - Gaml-Sørensen et al. 2024 (1.058 Männer, mütterlicher BMI vor der Schwangerschaft): keine einheitlichen Zusammenhänge mit Samenparametern oder Hodenvolumen; höheres Östradiol und niedrigeres SHBG bei hohem mütterlichen BMI, höheres LH und höherer freier Androgenindex bei mütterlicher Adipositas, teilweise vermittelt über Geburtsgewicht, Fettmasse und BMI des Sohnes [s43]. - Negri et al. 2026 (Low testosterone in primary infertile men is associated with a history of maternal obesity during pregnancy: findings from a cross-sectional study; Andrology; 418 Männer, Italien): Mütterliche Adipositas in der Vorgeschichte war mit niedrigem Gesamttestosteron assoziiert; Zahlen waren im Abstract nicht lesbar [s11]. - Cinzori und Strakovsky 2022 (Effects of elevated maternal adiposity on offspring reproductive health: a perspective from epidemiologic studies; J Endocr Soc; Übersicht): beschreiben Zusammenhänge mütterlicher Adipositas mit Hypospadie, Kryptorchismus und AGD-Veränderungen und kommen zu dem Schluss, dass kaum humanepidemiologische Studien zur langfristigen Wirkung auf die Fruchtbarkeit der Nachkommen vorliegen [s72]. Analgetika: Capelo et al. 2024 (Effects of major analgesics on male fertility: A systematic literature review; JBRA Assist Reprod) berichten, dass Paracetamol und Ibuprofen in experimentellen und Tierstudien mit endokrinen und Samenveränderungen assoziiert waren und klinische Evidenz zu Dosis und Zeitpunkt fehlt; das schließt direkte Einnahme durch Erwachsene ein und ist keine Aussage zu pränataler Exposition [s40]. Primärstudien zu Alkohol, Paracetamol und DES mit Samenparametern erwachsener Söhne wurden in der koreanischen Recherche nicht geöffnet; das ist offen als Lücke ausgewiesen. **Weitere Befunde und Grenzen.** Hart et al. 2015 (Testicular function in a birth cohort of young men; Hum Reprod; Raine, 423 Männer von 20 bis 22 Jahren): Nur 52 Männer (14,4 %) erfüllten alle WHO-Referenzkriterien, Rauchen, Alkohol und Medikamenteneinnahme hatten geringe Auswirkungen auf die Hodenfunktion. Das ist Information zu Erwachsenenfaktoren, die von pränatalen getrennt werden sollte [s144]. Gaml-Sørensen et al. 2023 (Selection bias in a male-offspring cohort investigating fecundity: is there reason for concern?; Hum Reprod) prüfen die Selektion der FEPOS-Teilnehmer; im koreanischen Dokument wurde nur der Titel gesehen [s59]. Sharpe 2024 beschreibt, dass westliche Ernährung mit Exposition gegenüber endokrinen Disruptoren und männlichen Reproduktionsstörungen einhergeht und beides schwer zu trennen ist [s49]. Als Grenzen nennt das Dokument: überwiegend Beobachtungsstudien, die Kausalität nicht belegen; kleine Stichproben oder Selektion; breite Konfidenzintervalle (zum Beispiel OR 2,16 mit 0,68 bis 6,87); verwobene Einflüsse von mütterlichem und väterlichem Rauchen, Sozialstatus und Ernährung; Einzelmessungen mütterlicher Chemikalien; keine koreanischen Daten. Die offenen Fragen: ob eine koreanische Geburtskohorte mit einer Samenuntersuchung verknüpft werden kann, was pränatales Paracetamol, Alkohol und DES für die Samenparameter bedeuten, wie sich die Beiträge einzelner Stoffe in Mischungen trennen lassen, wie sich väterliche von mütterlicher Exposition trennen lässt und ob Hormonveränderungen später zu Veränderungen der Samenparameter führen. Die beobachteten Zusammenhänge gelten für Gruppen im Mittel; die Samenqualität eines einzelnen Mannes lässt sich daraus nicht vorhersagen. ### Russisch **Ausgangslage und Suchgrenzen.** Die Quellenlage in russischer Sprache ist dünn. Gesucht wurde in Europe PMC (englische Titelsuche) und per Websuche mit russischen Begriffen in CyberLeninka, eLIBRARY.ru, elpub und in den Zeitschriften Andrologija i genital'naja chirurgija (Андрология и генитальная хирургия), Urologija (Урология), Problemy endokrinologii (Проблемы эндокринологии), Akusherstvo i ginekologija (Акушерство и гинекология) und Kazanskij medicinskij zhurnal (Казанский медицинский журнал). Die PubMed-Seiten waren wegen einer Cookie-Abfrage nicht lesbar; Metadaten und Abstracts stammen aus Europe PMC. Mehrere elpub-Seiten und PDF-Dateien ließen sich maschinell nicht lesen. Das russische Dokument beruht fast durchweg auf Abstracts; Methodendetails wie Modelle und Adjustierung wurden nicht geprüft. Gefunden wurden nur Übersichtsarbeiten und eine russische Querschnittsstudie zu Bisphenol A im Ejakulat; eine russische oder postsowjetische Kohorte, die pränatale Exposition mit Spermienparametern erwachsener Söhne verknüpft, wurde nicht gefunden. Eine Metaanalyse zum Thema „pränatales mütterliches Rauchen und Samen des erwachsenen Sohnes“ wurde ebenfalls nicht gefunden; das heißt „in der Recherche nicht gefunden“, nicht „existiert nicht“. **Eigene russischsprachige Beiträge.** - Chigrinets und Bryukhin 2019 (Effect of endocrine disrupting chemicals bisphenol A and triclosan on male reproductive function; Kazanskij medicinskij zhurnal; Querschnittsstudie, 28 Datensätze laut Quellenliste, ergänzt um einen Rattenversuch mit 28 Tieren): Bisphenol A und Triclosan waren in 100 % beziehungsweise 84,9 % der Ejakulatproben nachweisbar, mit Medianen von 0,15 (0,06 bis 0,31) und 0,13 (0,05 bis 0,22) ng/ml. Es fanden sich signifikante Spearman-Korrelationen von Bisphenol A mit Gesamtzahl, Konzentration, progressiver Beweglichkeit, normaler Morphologie und DNA-Fragmentierung; im Tierversuch senkte Bisphenol A die Spermienzahl und erhöhte atypische Formen. Es handelt sich um aktuelle, nicht um pränatale Exposition; die kleine Stichprobe begrenzt die Aussagekraft [s104]. Die PMID fehlt; die Quelle wurde über DOI (10.17816/KMJ2019-629) belegt. - Odintsova et al. 2018 (Maternal Smoking and DNA Methylation Disorders in Children at Early Development; Akusherstvo i ginekologija; Übersichtsarbeit auf Russisch): behandelt den Einfluss mütterlichen Rauchens auf die DNA-Methylierung des Kindes; nach dem Abstract sind die molekularen Mechanismen langfristiger Folgen weiter Gegenstand der Forschung. Quantitative Angaben wurden nicht verwendet, weil sie nicht im Volltext geprüft wurden [s117]. - Nemtsova et al. 2018 (Genetic Aspects of Testicular Dysgenesis Syndrome and Associated Conditions; Onkourologija / Cancer Urology; Übersichtsarbeit): Die Mehrzahl der Fälle von Hypospadie, Kryptorchismus, Mikrolithiasis, Störungen der Samenqualität und Keimzelltumoren des Hodens könnte Ausdruck einer gestörten Entwicklung der Fortpflanzungsorgane sein. Die Quelle konnte wegen eines HTTP-429-Fehlers nicht über Crossref geprüft werden [s116]. - Websuchen führten außerdem zu populärwissenschaftlichen russischsprachigen Meldungen über australische Arbeiten; sie sind sekundär und wurden nicht als Quelle verwendet. Zu den früheren Staaten der Sowjetunion enthält die Recherche nur Litauen und Estland innerhalb der Jensen-Studie (Kaunas, n = 157; Tartu, n = 190). In Litauen wurde kein Zusammenhang gefunden, was die Autoren mit dem sehr niedrigen Anteil rauchender Mütter (1 %) in Verbindung bringen. Daten zur Verbreitung von Rauchen in der Schwangerschaft, PFAS und Phthalaten in Russland ergab die Suche nicht. **Mütterliches Rauchen: die rezipierten Kernstudien.** - Storgaard et al. 2003 (Epidemiology; dänisches Zwillingsregister, n = 316, davon 265 mit Angabe zum Rauchen der Mutter): Bei mehr als 10 Zigaretten pro Tag war die Konzentration um 48 % niedriger (95-%-KI minus 69 bis minus 11), bei 1 bis 10 Zigaretten zeigte sich kein Effekt [s203]. - Jensen et al. 2004 (Am J Epidemiol; Querschnittsstudie, fünf Länder, n = 1.770): Konzentration minus 20,1 % (6,8 bis 33,5), Gesamtzahl minus 24,5 % (9,5 bis 39,5), Anteil beweglicher Spermien minus 1,85 Prozentpunkte (0,46 bis 3,23), Hodenvolumen minus 1,15 ml (0,66 bis 1,64); in Litauen (1 % rauchende Mütter) kein Zusammenhang; Teilnahme 13 bis 19 % [s201]. - Ramlau-Hansen et al. 2007 (Am J Epidemiol; prospektive dänische Kohorte, n = 347): bei mehr als 19 Zigaretten pro Tag Ejakulatvolumen minus 19 % (p = 0,04), Gesamtzahl minus 38 % (p = 0,11), Konzentration minus 17 % (p = 0,47), OR für Oligozoospermie 2,16 (0,68 bis 6,87); Beweglichkeit und Morphologie ohne Zusammenhang. Das Intervall der Hauptgröße (Gesamtzahl) schließt null nicht aus, obwohl der Trendtest für die Gesamtzahl p = 0,002 ergab [s192]. - Ravnborg et al. 2011 (Hum Reprod; Querschnittsstudie, n = 3.486): Gesamtzahl 119 gegenüber 150 Millionen, Hodenvolumen 14,0 gegenüber 14,5 ml [s177]. - Hart et al. 2016 (J Clin Endocrinol Metab; Raine-Kohorte, Westaustralien, 365 Proben): mediane Spermienproduktion 82,4 gegenüber 123,1 Millionen (p = 0,029) bei Exposition in utero (18,6 % der Männer); invers assoziiert mit Östradiol (p = 0,019) und Östron (p = 0,018) im Nabelschnurblut; als günstig für die Hodenfunktion gelten ein Geburtsgewicht von mindestens dem Durchschnitt und ein optimales Wachstum und optimale Adipositas-Entwicklung [s135]. - Cirillo et al. 2011 (J Dev Orig Health Dis; Kalifornien, Child Health and Development Studies, 196 Proben, Söhne 38 bis 47 Jahre): kein Zusammenhang von mütterlichem Rauchen und Alkohol mit der Samenqualität [s171]. Mögliche Erklärungen (Hypothese, nicht belegt) sind das höhere Alter der Söhne, die kleine Stichprobe und eine andere Population. Die Effekte sind dosisabhängig im Sinne der Studien von Storgaard und Ramlau-Hansen, wo sie vor allem bei starkem Rauchen auftraten. Die russische Zusammenfassung nennt als Größenordnung eine Senkung der Konzentration um 17 bis 48 % je nach Intensität und Studie; die Werte sind nur qualitativ vergleichbar, weil Vergleichsgruppen, Adjustierung und Rauchschwellen verschieden waren. **Alkohol, Koffein, Folsäure, PFAS, Phthalate.** - Alkohol: Ramlau-Hansen et al. 2010 (Hum Reprod; n = 347): bei mindestens 4,5 Drinks pro Woche angepasste mittlere Konzentration 40 (25 bis 60) Millionen/ml, rund 32 % niedriger als in der Vergleichsgruppe; die Autoren vermuten eine anhaltende Schädigung der Sertoli-Zellen [s179]. - Koffein: Ramlau-Hansen et al. 2008 (n = 343): Tendenzen zu niedrigerem Ejakulatvolumen (p = 0,06), Testosteron (p = 0,06) und Inhibin B (p = 0,09) bei steigendem mütterlichem Kaffeekonsum; bei 4 bis 7 Tassen pro Tag lag Testosteron niedriger als bei 0 bis 3 Tassen (p = 0,04) [s186]. Cirillo et al. 2011: bei 5 Tassen pro Tag etwa 16 Millionen niedrigere Konzentration (minus 25 %, Trend p = 0,09), rund 7 Prozentpunkte niedrigere Beweglichkeit (minus 13 %, p = 0,04), rund 2 Prozentpunkte niedrigerer Anteil normaler Formen (minus 25 %, p = 0,01) [s171]. - Folsäure: Jacobsen et al. 2011 (Fertil Steril; n = 347): Die Folsäureeinnahme der Mutter verbesserte die Samenqualität der Söhne nicht; FSH und LH waren in der Einnahmegruppe höher [s173]. - PFAS: Vested et al. 2013 (n = 169, Dänemark): PFOA im Blut der Mutter in der 30. Woche mit niedrigerer Konzentration (p-Trend 0,01) und Gesamtzahl (p-Trend 0,001) sowie höherem LH (p = 0,03) und FSH (p = 0,01); PFOS ohne Zusammenhang [s164]. - Phthalate: Henriksen et al. 2023 (Sci Total Environ; n = 100): Höhere mütterliche Exposition gegenüber einigen Phthalaten war mit höherem LH bei unverändertem Testosteron und mit einem niedrigeren Verhältnis von freiem Testosteron zu LH assoziiert (zum Beispiel pro Verdopplung von MiNP um 7,9 %; 1,6 bis 13,8); eine konsistente Beziehung zur Samenqualität bestand nicht, und nach Korrektur für multiples Testen blieb keine Assoziation signifikant [s60]. - PCB und Dibenzofurane: Guo et al. 2000 (Lancet; Taiwan, Massenvergiftung 1979): In utero exponierte Jungen hatten häufiger Spermien mit abnormer Morphologie, verminderter Beweglichkeit und verminderter Fähigkeit, Hamstereizellen zu penetrieren [s205]. **Mütterliches Übergewicht.** Ramlau-Hansen und Nohr 2007 (Hum Reprod; Pilotstudie, BMI-Daten von 328 Männern; 34 Söhne untergewichtiger und 25 Söhne übergewichtiger Mütter): Inhibin B sank mit steigendem mütterlichem BMI (p = 0,04), die übrigen Trends waren nicht signifikant [s193]. Die Tierversuche passen zu einer Verschlechterung: Meneghini et al. 2022 (J Nutr Biochem; Ratten): mütterliche Adipositas und Überernährung waren mit schlechterer Spermienqualität und -funktion der Nachkommen assoziiert [s79]. Youngson et al. 2019 (Reproduction; Mäuse): Mütterliche fettreiche Diät erhöhte DNA-Fragmentierung und den Anteil aberranten Chromatins bei den Nachkommen; eine Diät nach dem Absetzen senkte Zahl und Beweglichkeit [s108]. **Paracetamol.** Direkte Daten „pränatale Einnahme, Samen des erwachsenen Sohnes“ wurden nicht gefunden. Andreasen et al. 2025 (Reprod Toxicol; Odense-Kinderkohorte): 65 % der Frauen nahmen Paracetamol; die Einnahme zu irgendeinem Zeitpunkt der Schwangerschaft war nur bei Mädchen signifikant mit kürzerem AGD assoziiert (minus 1,56 %), bei Jungen nicht signifikant (minus 1,71 % und minus 1,79 % in einzelnen Zeiträumen) [s23]. Das passt nicht ganz zur Hypothese antiandrogener Wirkung. Østergaard et al. 2022 (Andrology; FEPOS, 913 Teilnehmer mit Daten): aktuelle Einnahme bei jungen Männern (28 % in den letzten 6 Monaten) war mit einer etwas höheren Gesamtzahl assoziiert (angepasstes Verhältnis der Mittelwerte 1,13; 0,99 bis 1,30); bei mindestens wöchentlicher Einnahme zeigte sich eine Tendenz zu niedrigerer Zahl und weniger normalen Formen mit breiten Intervallen [s81]. Das ist Exposition im Erwachsenenalter. Die Daten zu Schwangerschaftsphasen (bis 14 Wochen, 15 bis 29 Wochen, ab 30 Wochen) betreffen den AGD, nicht die Spermien. **DES.** Wilcox et al. 1995 (N Engl J Med; randomisierte, placebokontrollierte Studie in Chicago 1950 bis 1952; befragt wurden 253 exponierte und 241 nicht exponierte Männer): Genitalfehlbildungen wurden dreimal so häufig berichtet, aber eine Fertilitätsminderung bestand nicht (weder bei Kinderzahl noch bei der Zeit bis zur Empfängnis). Es sind Selbstangaben, keine Samenanalyse; bei Exposition vor der 11. Woche waren Genitalfehlbildungen doppelt so häufig [s210]. Wautier et al. 2020 (Therapie; Beobachtungsstudie, 759) betrifft Töchter exponierter Frauen und Männer [s102]. Rogers et al. 2023 (Toxicol Sci; Mäuse): DES hat transgenerationale Wirkungen auf Fruchtbarkeit, Pubertätsbeginn und AGD bei den Nachkommen exponierter Weibchen; eine direkte Übertragung auf die Spermien von Männern ist nicht möglich [s66]. Der Widerspruch zwischen Wilcox (keine Fertilitätsminderung bei Genitalfehlbildungen) und Mausdaten ist im russischen Dokument vermerkt. **Väterliches Rauchen vor der Zeugung.** Hærvig et al. 2020 (Andrology; n = 772): Vater raucht, Mutter nicht: Konzentration minus 10 % (minus 24 bis 7), Gesamtzahl minus 11 % (minus 27 bis 8); beide Eltern rauchen: Gesamtzahl minus 19 % (minus 37 bis 3); kleines Hodenvolumen 1,26 (0,89 bis 1,78) [s95]. Hærvig et al. 2025 (n = 867): nach Hinzunahme des mütterlichen Cotinins im ersten Trimester kein unabhängiger Zusammenhang mit Samenparametern oder Hodengröße; die Autoren nennen mögliche Überadjustierung [s27]. Hærvig et al. 2020 (Clin Epidemiol; Fetal Programming of Semen Quality (FEPOS) cohort - a DNBC male-offspring cohort) beschreibt die Kohorte von 1.058 jungen Männern (Teilnahme 19 %), die größte bevölkerungsbasierte Kohorte, die eigens für pränatale Faktoren der Samenqualität aufgebaut wurde [s98]. **Tierversuch Rauchen.** Sobinoff et al. 2014 (Hum Reprod; C57BL/6-Mäuse, 27 rauchexponierte und 27 Kontrollweibchen, etwa 108 männliche Nachkommen): verstärkte Apoptose von Keimzellen und Spermatozyten, Verarmung spermatogonialer Stammzellen, DNA-Schäden, mitochondriale DNA-Mutationen, verringerte Spermienzahl mit Formanomalien und längere Zeit bis zur Befruchtung (alle P < 0,01) [s154]. Yang et al. 2016 (Hum Exp Toxicol; Ratten): Die Mischung aus Bisphenol A und Isobutylparaben in utero und in der Laktation verringerte Zahl und Beweglichkeit der Spermien erwachsener Männchen; jeder Stoff allein senkte die Werte ebenfalls [s140]. **Einordnung für den Sprachraum.** Die russische Zusammenfassung bewertet die Evidenz zum Rauchen als die konsistenteste; die Daten aus Dänemark, Australien und dem Zwillingsregister stimmen qualitativ überein, quantitativ unterscheiden sie sich, und ein Teil der Intervalle ist breit oder enthält keinen Effekt. Das Dokument nennt als Grenzen die Auswertung nur von Abstracts, geringe Teilnahme (13 bis 19 %), Selbstangaben, Restkonfundierung (rauchende Mütter unterscheiden sich in Lebensstil, Sozialstatus und Rauchen des Vaters), kleine Stichproben (169, 100, 347), Einzelproben, verschiedene Karenzzeiten und Altersgruppen (18 bis 47 Jahre) sowie PFAS- und Phthalatwerte vergangener Jahrzehnte. Offene Fragen sind eine Metaanalyse zum pränatalen Rauchen mit einheitlichem Protokoll, prospektive Studien zu pränatalem Paracetamol mit Biomarkern, die getrennte Wirkung von Vater und Mutter, die Rolle mütterlichen Übergewichts in großen Kohorten, regionale Daten aus Russland und den GUS-Staaten und Spermiogramme bei transgenerationaler DES-Exposition. Für einen einzelnen Mann, dessen Mutter rauchte, bedeuten die Gruppenunterschiede (Ravnborg: 119 gegenüber 150 Millionen) keine Unfruchtbarkeit. Entscheidungen zu Medikamenten in der Schwangerschaft gehören in die ärztliche Hand; dies ist keine Therapieempfehlung. ### Arabisch **Ausgangslage und Suchgrenzen.** Zu diesem Thema wurde keine einzige Kohorten- oder Querschnittsstudie aus der arabischsprachigen Welt gefunden, die pränatale Exposition (Rauchen, Alkohol, Paracetamol, Koffein, PFAS) mit der Samenqualität erwachsener Söhne verbindet. Gesucht wurde auf Arabisch (Begriffe zu mütterlichem Rauchen in der Schwangerschaft und Samenqualität der Söhne, mit Ägypten, Saudi-Arabien und dem Irak) und in PubMed mit regionalen Begriffen. Arabische Treffer waren allgemeine Pressetexte und Verweise auf internationale Quellen. Eine PubMed-Suche zu PFAS bei Schwangeren in Ägypten oder den Golfstaaten ergab nichts Einschlägiges. Die Recherche schließt nicht aus, dass solche Studien existieren: Regionale nicht indexierte Zeitschriften, etwa in den Datenbanken Al-Manhal und Arab World Research Source, waren nicht einsehbar. Das ist der Grund, weshalb die regionale Literatur als dünn eingestuft wird. Die Region liefert drei Arten indirekten Kontexts: Expositionsdaten zu Rauchen in der Schwangerschaft einschließlich Wasserpfeife, Studien zur aktuellen Samenqualität rauchender Männer in Ägypten und Jordanien sowie Daten zu Adipositas und Schwangerschaftsdiabetes. Alle Zahlen stammen aus Abstracts, die über die PubMed-E-Utilities abgerufen wurden; Volltexte wurden nicht gelesen. **Rauchen in der Schwangerschaft in der Region (Expositionsdaten).** - El-Shahawy et al. 2021 (Exclusive and dual cigarette and hookah smoking is associated with adverse perinatal outcomes among pregnant women in Cairo, Egypt; Int J Environ Res Public Health; 200 Schwangere, 2015 bis 2016): 29,0 % berichteten Rauchen (Zigaretten, Wasserpfeife oder beides) in der Schwangerschaft, die Wasserpfeife war häufiger als die Zigarette. Das mittlere Geburtsgewicht war bei Raucherinnen niedriger (2.583 ± 300 g gegenüber 2.991 ± 478 g; p < 0,001), das Risiko war bei Doppelraucherinnen (Zigarette und Wasserpfeife) am höchsten. Die Studie ist klein und betrifft perinatale Ergebnisse, nicht die Söhne im Erwachsenenalter [s86]. - Kheirallah et al. 2021 (Trends of maternal waterpipe, cigarettes, and dual tobacco smoking in Jordan. A decade of lost opportunities; PLoS One; Sekundäranalyse der Demographic-and-Health-Surveys 2007 bis 2017): Wasserpfeifenrauchen bei Schwangeren stieg von 2,5 % auf 6,4 %, Zigarettenrauchen von 4,1 % auf 5,7 %; nach 2007 übertraf die ausschließliche Wasserpfeife die ausschließliche Zigarette, und der Mischkonsum nahm zu [s88]. - Die praktische Folge laut Dokument: In der Region ist die fetale Tabakexposition nicht auf Zigaretten beschränkt; der Einfluss der Wasserpfeife auf die Samenqualität der Söhne wurde nicht untersucht. **Aktuelles Rauchen erwachsener Männer: Studien aus Ägypten und Jordanien.** Diese Studien betreffen die Exposition im Erwachsenenalter, nicht die pränatale. - Ragheb et al. 2025 (Evaluating the effect of smoking and its cessation on semen parameters; Reprod Fertil; prospektive Vorher-Nachher-Studie, 60 Teilnehmer eines Entwöhnungsprogramms, Ägypten): Alle Parameter besserten sich in den sechs Monaten nach dem Rauchstopp signifikant: Konzentration von 14,77 über 17,71 auf 19,27 Millionen/ml, Gesamtzahl von 49,33 über 70,16 auf 84,01 Millionen, progressive Beweglichkeit von 20,7 % über 35,3 % auf 42,28 %, abnorme Formen von 69,32 % über 50,88 % auf 40,82 % (jeweils p < 0,001). Das zeigt, dass der Effekt bei Erwachsenen reversibel sein kann; ob das für die pränatale Exposition gilt, folgt daraus nicht. Es gab keine unbeteiligte Kontrollgruppe [s33]. - Farag et al. 2024 (Serum and seminal plasma levels of lead and arsenic in cigarette smokers and their relation to the semen parameters; Biol Trace Elem Res; Fall-Kontroll-Studie, 80 Männer, Ägypten): Raucher hatten niedrigere Zahl, Beweglichkeit und Vitalität, mehr abnorme Formen und höhere Blei- und Arsenwerte in Serum und Seminalplasma [s42]. - Bazid et al. 2022 (Evaluating the serum and seminal plasma levels of zinc and cadmium in smokers and their relation to the semen parameters; Biol Trace Elem Res; Fall-Kontroll-Studie, 70 Männer, Ägypten): niedrigeres Zink und höheres Cadmium im Seminalplasma der Raucher [s70]. - Albeitawi et al. 2020 (Effect of hookah (water pipe) smoking on semen parameters; Andrologia; Querschnittsstudie, 104 Männer ohne Zigarettenrauchen, Jordanien): Wasserpfeifenrauchen ging mit etwas niedrigerem Volumen (3,21 gegenüber 3,45 ml), normaler Morphologie (10,2 % gegenüber 11,5 %) und progressiver Beweglichkeit (29,56 % gegenüber 33,20 %) einher; die Unterschiede waren nicht signifikant [s93]. **Adipositas und Schwangerschaftsdiabetes.** Al-Omari et al. 2025 (Associations between maternal overweight and obesity with cesarean section delivery in Middle East and North Africa region: a systematic review, meta-analysis, and attributable risk; Syst Rev; 45 Studien aus 12 Ländern, 97.518 Frauen): Übergewicht war mit einer adjustierten OR von 1,35 (1,24 bis 1,49) und Adipositas mit 1,77 (1,49 bis 2,11) für den Kaiserschnitt assoziiert; der der Adipositas zuschreibbare Bevölkerungsanteil betrug in Saudi-Arabien 35,4 %. Die Studie betrifft den Kaiserschnitt, nicht die Fruchtbarkeit der Söhne [s22]. Agarwal 2020 (Gestational diabetes in the Arab Gulf countries: sitting on a land-mine; Int J Environ Res Public Health; narrative Übersicht): Typ-2-Diabetes liegt in den Golfstaaten zwischen 3,9 % und 18,3 %, Schwangerschaftsdiabetes zwischen 5,1 % und 37,7 %; ein Bezug zur Samenqualität der Söhne ist nicht hergestellt [s92]. Die Folgerung des Dokuments für arabischsprachige Leser: Die Befunde aus Dänemark, Europa und den USA lassen sich ohne lokale Studien nicht direkt übertragen, weil Expositionsmuster (Wasserpfeife, Passivrauchen im Haushalt, Adipositas- und Diabetesraten, chemische Exposition) abweichen. Das ist eine echte Forschungslücke, die Geburtskohorten in Ägypten, am Golf und in der Levante füllen könnten. **Mütterliches Rauchen: die rezipierten Kernstudien.** Das arabische Dokument führt die internationale Evidenz ausführlich; die Studien sind in den Expositionskapiteln im Detail besprochen. - Jensen et al. 2004 (1.770 Männer, fünf Länder): minus 20,1 % Konzentration (6,8 bis 33,5), minus 24,5 % Gesamtzahl (9,5 bis 39,5), Hodenvolumen minus 1,15 ml (0,66 bis 1,64); Teilnahme 13 bis 19 % [s201]. - Hærvig et al. 2022 (FEPOS, 984 Männer, Cotinin im Plasma): Söhne leichter Raucherinnen minus 19 % (minus 29 bis minus 6) Konzentration und minus 24 % (minus 35 bis minus 11) Gesamtzahl, starke Raucherinnen minus 38 % (minus 52 bis minus 22) und minus 33 % (minus 51 bis minus 8) bei 25 % (1 bis 54) höherem FSH; auch ein mütterliches Cotinin über 10 ng/ml ging mit niedrigerer Konzentration und Gesamtzahl einher; ein Rauchstopp vor der siebten Woche war nicht mit besserer Fruchtbarkeit assoziiert [s75]. - Gaml-Sørensen et al. 2023 (Selection bias in a male-offspring cohort investigating fecundity: is there reason for concern?; Hum Reprod; FEPOS, 1.058 Männer): Die Teilnahme war niedrig, die Selektionsanalyse schätzt das Verzerrungsrisiko aber als begrenzt ein; nach Gewichtung blieb Rauchen im ersten Trimester mit minus 21 % (minus 32 bis minus 9) Gesamtzahl assoziiert [s59]. - Storgaard et al. 2003 (dänisches Zwillingsregister, 265 Männer): minus 48 % (minus 69 bis minus 11) bei mehr als 10 Zigaretten pro Tag, kein Effekt bei 1 bis 10 [s203]. - Ramlau-Hansen et al. 2007 (347 Söhne): bei mehr als 19 Zigaretten pro Tag Volumen minus 19 % (p = 0,04), Gesamtzahl minus 38 % (p = 0,11), Konzentration minus 17 % (p = 0,47), OR Oligozoospermie 2,16 (0,68 bis 6,87), keine Zusammenhänge mit Beweglichkeit und Form [s192]. - Ratcliffe et al. 1992 (Does early exposure to maternal smoking affect future fertility in adult males?; Reprod Toxicol; Söhne von Frauen aus der DES-Studie): kein signifikanter Effekt auf klassische Samenmerkmale und Hormone. Die Auswahl der Söhne von DES-Studienteilnehmerinnen begrenzt die Verallgemeinerbarkeit [s211]. - Cirillo et al. 2011 (Kalifornien, 196 Proben): mütterliches Rauchen und Alkohol nicht mit der Samenqualität assoziiert [s171]. - Jensen et al. 1998 (Adult and prenatal exposures to tobacco smoke as risk indicators of fertility among 430 Danish couples; Am J Epidemiol): intrauterine Exposition war bei Männern mit niedrigerer Fekundabilität assoziiert (OR 0,68; 0,48 bis 0,97) und bei intrauterin exponierten Frauen mit 0,53 (0,31 bis 0,91) [s209]. - Tuomisto et al. 2009 (Hodenkrebs; Metaanalyse von sieben früheren Studien mit 2.149 Fällen und 2.762 Kontrollen): OR 1,0 (0,88 bis 1,12); verschachtelte Fall-Kontroll-Studie 0,68 (0,35 bis 1,34); der Befund zeigt, dass die fetale Tabakwirkung, wenn vorhanden, nicht alle Hodenendpunkte betrifft [s184]. Das Dokument bewertet: Die neueren, größeren und mit Biomarker (Cotinin) gemessenen Studien stimmen in Richtung und Dosisabhängigkeit überein, die ohne Effekt sind älter, kleiner oder unterscheiden sich in Generation und Land. Das beweise keine Kausalität. Mögliche Erklärungen (Stichprobengröße, Expositionsmessung, Generationenunterschiede, Populationen) sind Deutungen, keine Befunde. **Väterliches Rauchen.** Hærvig et al. 2020 (772 Söhne): Vater raucht, Mutter nicht: Konzentration minus 10 % (minus 24 bis 7), Gesamtzahl minus 11 % (minus 27 bis 8); beide Eltern minus 19 % (minus 37 bis 3); die Autoren sehen begrenzte Evidenz, vereinbar auch mit fehlendem Zusammenhang [s95]. Hærvig et al. 2025 (867 Männer): nach Anpassung für das mütterliche Cotinin keine Assoziation mit Samenparametern oder Hodenvolumen; die starke Korrelation zwischen väterlichem Rauchen und mütterlichem Cotinin könnte einen Teil des Effekts beseitigt haben (Überadjustierung), und die Gleichsetzung von Nichtrauchern und Exrauchern könnte die Schätzung abschwächen [s27]. Axelsson et al. 2013 (295 schwedische Jugendliche; Angaben nach dem im arabischen Dokument gelesenen Abstract): Väterliches Rauchen ging bei nicht mütterlich exponierten Söhnen mit minus 46 % Gesamtzahl (21 bis 64) einher; die Konzentration war um 35 % (8,1 bis 55) bei väterlichem und um 36 % (3,9 bis 57) bei mütterlichem Rauchen niedriger, wenn der andere Elternteil nicht rauchte [s157]. Das chinesische Dokument konnte den Wert minus 36 % im Abstract nicht bestätigen; die Zahl ist deshalb als nicht zweifelsfrei zu behandeln. Axelsson et al. 2018 (104 Männer): nach Anpassung für das mütterliche Cotinin minus 41 % Konzentration und minus 51 % Gesamtzahl (p = 0,02 und 0,003) [s110]. Die Befunde stimmen nicht überein; die schwedischen Studien sind klein, und die große dänische fand keinen unabhängigen Zusammenhang. Unterschiede der Expositionsmessung und Adjustierung sind eine mögliche, nicht belegte Erklärung. **Alkohol, Koffein, Paracetamol und andere Faktoren.** - Alkohol: Ramlau-Hansen et al. 2010 (347 Söhne): bei mindestens 4,5 Drinks pro Woche angepasste mittlere Konzentration 40 (25 bis 60) gegenüber 59 (44 bis 77) Millionen/ml bei weniger als einem Drink, rund 32 % niedriger; keine Zusammenhänge mit Beweglichkeit, Morphologie und Hormonen [s179]. Thomsen et al. 2023 (FEPOS, 1.058): kleine Tendenzen zu niedrigeren Werten bei mehr als 3 Drinks pro Woche und mindestens 3 Rauschtrinken; die Schätzungen seien „klein und inkonsistent“, ohne Dosisabhängigkeit; wegen weniger Mütter im Hochdosisbereich lassen sich Effekte oberhalb von 4,5 Drinks pro Woche nicht ausschließen [s68]. Akison et al. 2019 (Adverse reproductive outcomes associated with fetal alcohol exposure: a systematic review; Reproduction; 23 Studien, 5 klinische und 18 Tierstudien): bei Männchen veränderte Testosteronwerte, geringeres Hoden- und Nebengonadengewicht, niedrigere Spermienkonzentration und geringeres Ejakulatvolumen, bei uneinheitlicher Qualität und wenigen klinischen Studien [s103]. - Koffein: Cirillo et al. 2011: bei 5 Tassen Kaffee pro Tag rund 16 Millionen niedrigere Konzentration (minus 25 %; Trend p = 0,09), rund 7 Prozentpunkte niedrigere Beweglichkeit (p = 0,04) und rund 2 Prozentpunkte weniger normale Formen (p = 0,01) [s171]. Ramlau-Hansen et al. 2008 (343 Männer): Tendenzen zu niedrigerem Volumen (p = 0,06), Testosteron (p = 0,06) und Inhibin B (p = 0,09); bei 4 bis 7 Tassen niedrigeres Testosteron (p = 0,04); die Autoren nennen die Ergebnisse vorläufig [s186]. Langergaard et al. 2024 (FEPOS): Kaffee ja/nein mit minus 7,0 % Volumen (minus 12,9 bis minus 0,7), minus 8,3 % normalen Formen (minus 16,5 bis 0,8), minus 4,8 % Hodenvolumen (minus 9,0 bis minus 0,4); keine Dosis-Wirkung, keine Hormonwirkung; die Autoren sehen keine klaren Hinweise auf Schaden [s46]. - Paracetamol: Laursen et al. 2024 (FEPOS, 1.058 Söhne, davon 547 [48 %] pränatal exponiert): kein Zusammenhang im binären Modell oder nach Trimester; bei Einnahme über mehr als 9 Wochen Tendenzen: Konzentration minus 14 % (minus 31 bis 8), nicht progressive und unbewegliche Spermien plus 8 % (minus 4 bis 21), DNA-Fragmentierungsindex plus 16 % (minus 1 bis 36); alle Intervalle schließen null ein [s47]. Stützende Befunde vom Neugeborenen und aus dem Labor: Kristensen et al. 2011 (dänisch-finnische Kohorte): dosisabhängiger Zusammenhang leichter Analgetika mit Kryptorchismus, bei Ratten Verkürzung des AGD [s174]; Mazaud-Guittot et al. 2013 (Paracetamol, aspirin, and indomethacin induce endocrine disturbances in the human fetal testis capable of interfering with testicular descent; J Clin Endocrinol Metab): Paracetamol senkte in Kulturen menschlicher fetaler Hoden INSL3 und PGE2 [s160]; Lind et al. 2017 (Odense, 1.027 Mutter-Kind-Paare): Anwendung mit kürzerem AGD bei Jungen, signifikant für nichtsteroidale Mittel; minus 4,1 mm (minus 6,4 bis minus 1,7) bei 20 Jungen, die Paracetamol und NSAR zugleich erhielten; die Autoren weisen auf Confounding by Indication hin [s129]. Die Evidenz stützt die Plausibilität einer antiandrogenen Wirkung, ein Effekt auf die Samenqualität Erwachsener wurde in der größten Studie nicht belegt. - PFAS und andere Stoffe: Vested et al. 2013 (169 Söhne, 19 bis 21 Jahre, Aarhus): PFOA in utero mit niedrigerer Konzentration (p-Trend 0,01) und Gesamtzahl (p-Trend 0,001), höherem LH (p = 0,03) und FSH (p = 0,01); PFOS ohne Zusammenhang; keine Konfidenzintervalle im Abstract [s164]. Vested et al. 2014 (176 Söhne): PCB und p,p'-DDE bei dänischer Hintergrundbelastung Ende der 1980er Jahre ohne signifikante Zusammenhänge [s156]. Henriksen et al. 2023 (100 Söhne): höhere mütterliche Werte einiger Phthalate mit höherem LH und niedrigerem Verhältnis von Testosteron zu LH (Verdopplung von MiNP: freies Testosteron/LH minus 7,9 %, 1,6 bis 13,8); kein einheitliches Muster der Samenqualität, nach Korrektur für multiples Testen keine signifikante Assoziation [s60]. Holmboe et al. 2022 (101 Söhne): LH stieg mit BPA (oberstes Terzil plus 33 %; 10 bis 62), kein Zusammenhang mit der Samenqualität [s76]. Mocarelli et al. 2011 (Seveso; 39 Söhne gegenüber 58 Kontrollen): bei 21 gestillten Söhnen exponierter Mütter (mediane Dioxinbelastung bei der Schwangerschaft 19 ppt, laut Dokument) Konzentration 36,3 gegenüber 86,3 Millionen/ml (p = 0,002), Gesamtzahl 116,9 gegenüber 231,1 (p = 0,02), Progressivbeweglichkeit 35,8 % gegenüber 44,2 % (p = 0,03); bei Flaschenkindern keine Unterschiede [s176]. Die Recherche fand keine PFAS-Daten aus der arabischen Region. Bonde et al. 2016 (33 Arbeiten, 28 Populationen, 85 Schätzer): Gesamt-OR 1,11 (0,91 bis 1,35), p,p'-DDE 1,35 (1,04 bis 1,74); Datenlücke für späte Wirkungen auf Samenqualität und Hodenkrebs [s133]. - Mütterliches Übergewicht: Ramlau-Hansen und Nohr 2007 (Pilotstudie, 328 Männer): Inhibin B sank mit steigendem BMI (p = 0,04); Trends bei Konzentration, Volumen und Beweglichkeit nicht signifikant [s193]. Gaml-Sørensen et al. 2024 (1.058 Männer): keine einheitlichen Samenzusammenhänge; bei übergewichtigen und adipösen Müttern höheres Östradiol und niedrigeres SHBG (dosisabhängig), bei Adipositas höheres LH und höherer freier Androgenindex; teilweise vermittelt über Geburtsgewicht und Fettmasse; Restkonfundierung verhindert eine kausale Schätzung [s43]. - Weitere Faktoren mit Nullbefunden: mütterliches Fieber (Dornfeldt und Andersen 2023, 986 Männer): kein starker Zusammenhang mit Samenqualität oder Hormonen [s56]. Nitrosierbare Arzneimittel (Penicilline und Beta-2-Agonisten; Clemmensen et al. 2024): 19,6 % exponiert, die Unterschiede seien „gering“ [s41]. Folsäure (Jacobsen et al. 2011): keine Verbesserung der Samenqualität, FSH und LH in der Einnahmegruppe höher [s173]. - DES: Wilcox et al. 1995 (randomisierte, placebokontrollierte Studie, 1.646 Schwangere, 1950 bis 1952; 548 Söhne ermittelt, 68 %; 494 befragt, 253 exponiert und 241 nicht exponiert): Genitalfehlbildungen dreimal so häufig berichtet, bei Exposition vor der 11. Woche doppelt so häufig; keine Fertilitätsminderung und keine Beeinträchtigung der Sexualfunktion bei exponierten Männern, mit oder ohne Fehlbildung [s210]. Dritte Generation: Tournaire et al. 2018 (Birth defects in children of men exposed in utero to diethylstilbestrol (DES); Therapie; französische retrospektive Studie, 209 Söhne exponierter Männer): Kryptorchismus OR 5,72 (1,51 bis 21,71), Mikropenis OR 22,92 (3,81 bis 137,90); schwaches Design, Meldung über einen Patientenverband [s122]. Titus-Ernstoff et al. 2010 (Birth defects in the sons and daughters of women who were exposed in utero to diethylstilbestrol (DES); Int J Androl; 4.029): Mütter, die in utero DES ausgesetzt waren, berichteten mehr Fehlbildungen bei Söhnen (OR 1,53; 1,04 bis 2,23) und Töchtern (2,35; 1,44 bis 3,82), mit möglichem Meldebias [s181]. Die Wirkung über Generationen beim Menschen beruht auf Selbstangaben. **Hintergrundübersichten.** Juul et al. 2014 (Possible fetal determinants of male infertility; Nat Rev Endocrinol): Rauchen der Mutter in der Schwangerschaft habe einen stärkeren Effekt auf die Spermatogenese als das Rauchen des Mannes selbst, und Alkohol, Adipositas und möglicherweise endokrine Disruptoren könnten eine Rolle spielen [s152]. Virtanen et al. 2017 (Semen quality in the 21st century; Nat Rev Urol): Die normale Spermienzahl bleibe zwischen 19 und 29 Jahren relativ konstant, was auf frühe Wachstumsfaktoren hinweise; der mediane Wert junger Männer (18 bis 21 Jahre) lag in mehreren Studien bei 41 bis 55 Millionen/ml; die Fertilität beginne zu sinken, wenn die Konzentration unter 30 bis 55 Millionen/ml falle, während der WHO-Referenzwert 15 Millionen/ml beträgt [s131]. Mechanistische Hypothesen (Maskulinisierungs-Programmierfenster, Sertoli-Zellen, Leydig-Zell-Kompensation, Prostaglandin- und INSL3-Hemmung, Epigenetik bei DES) werden im arabischen Dokument als Hypothesen und nicht als Befunde gekennzeichnet. Eine Arbeit zur Methylierung bei Neugeborenen adipöser Väter (Soubry 2015) wurde nur im Titel gesehen und deshalb nicht zitiert. **Einordnung und offene Fragen.** Das arabische Dokument nennt als Grenzen das reine Beobachtungsdesign, geringe Teilnahme (13 bis 19 %), Selbstangaben, kleine chemische Studien (100 bis 176 Männer) ohne Korrektur für multiples Testen, einzelne Samenproben, die Datenlage fast nur aus Dänemark und das Fehlen arabischer Daten; es wurden nur Abstracts gelesen. Es fordert eine Metaanalyse zum mütterlichen Rauchen, Geburtskohorten im arabischen Raum mit Biomarkern (Cotinin) für Wasserpfeife und Passivrauchen im Haushalt, eine bessere Trennung väterlicher und mütterlicher Effekte, größere Studien zu langer Paracetamolgabe und DNA-Fragmentierung, Messungen von PFAS, Phthalaten und BPA bei Müttern der Region und mechanistische Humanstudien. Für Einzelfälle gilt: Ein auffälliger Samenbefund lässt sich nicht der Exposition der Mutter zuordnen, weil Genetik, Lebensstil, Alter und Erkrankungen des Mannes selbst mitwirken. Entscheidungen zu Medikamenten in der Schwangerschaft gehören in die ärztliche Hand; dies ist keine Therapieempfehlung. ### Türkisch **Ausgangslage und Suchgrenzen.** Türkischsprachige Primärliteratur zu diesem Thema ist sehr dünn. Gesucht wurde in PubMed (E-Utilities, Abstracts im Wortlaut) sowie gezielt im Web mit türkischen Schlagwörtern (zum Beispiel „prenatal sigara maruziyeti sperm kalitesi“) mit Blick auf DergiPark, TR Dizin, die Türk Üroloji Dergisi und Türkiye Klinikleri. Die Websuche lieferte nur Gesundheitsmeldungen, klinische Werbeseiten und indirekte akademische Treffer; eine begutachtete türkische Primärstudie zum Thema ließ sich nicht bestätigen. Gefunden wurden drei Arbeiten aus der Türkei: eine klinische Querschnittsstudie zum Body-Mass-Index erwachsener Männer und zwei Tierversuche an Ratten. Eine türkische Kohorte, die pränatale Exposition mit der Samenqualität des erwachsenen Sohnes verbindet, wurde nicht gefunden. Zu Verbreitung und regionaler Verteilung des Rauchens in der Schwangerschaft in der Türkei konnte in dieser Recherche keine nutzbare Quelle geöffnet werden; deshalb werden dazu keine Zahlen genannt. Das türkische Dokument ist deshalb bewusst kurz gehalten. Eine systematische Suche wurde nicht durchgeführt, übersehene Studien sind möglich; Volltexte wurden nicht gelesen. **Türkische Studien im engeren Sinn.** - Baydilli et al. 2020 (How does body mass index affect semen parameters and reproductive hormones in infertile males?; Turk J Urol; Querschnittsstudie, 858 infertile Männer): Das Gesamttestosteron war invers mit dem BMI assoziiert (p < 0,001); bei den Samenparametern gab es keinen signifikanten Unterschied nach BMI, mit Ausnahme der progressiven Beweglichkeit (die Richtung ist im vorliegenden Dokument nicht angegeben). Die Studie misst den BMI des erwachsenen Mannes, nicht eine pränatale Exposition, und dient nur als Kontext [s94]. Das Dokument bemerkt, dass sich bei erwachsenem BMI (nur Testosteron) und bei mütterlichem BMI (nur Hormone) ein ähnliches Muster zeigt, aber das eine ist Exposition im Erwachsenenalter, das andere pränatale. - Kalem et al. 2018 (Maternal nutrition and reproductive functions of female and male offspring; Reproduction; Ratten, n = 24): Bei den männlichen Nachkommen von Müttern, die mit einer „Cafeteria-Diät“ gefüttert wurden, waren die Hoden kleiner, die Testosteronproduktion verringert und das Anti-Müller-Hormon erhöht; Spermienzahl und -funktion waren nicht verändert. Das Dokument vermerkt, dass dies zum menschlichen Muster aus Hormonveränderung ohne veränderte Samenqualität bei mütterlichem Übergewicht passt; der Vergleich sei nur beschreibend [s112]. (Das Erscheinungsjahr wurde im Prüfprotokoll von 2019 auf 2018 korrigiert.) - Odacı et al. 2016 (Effects of prenatal exposure to a 900 MHz electromagnetic field on 60-day-old rat testis and epididymal sperm quality; Biotech Histochem; Ratten): Exposition an einem 900-MHz-Feld eine Stunde täglich an den Gestationstagen 13 bis 21; bei den 60 Tage alten Nachkommen waren der apoptotische Index und die DNA-Oxidation erhöht, Spermienbeweglichkeit und Vitalität erniedrigt. Beide Tierstudien lassen sich nicht direkt auf den Menschen übertragen [s137]. **Die dänische Kernevidenz im türkischen Dokument.** Das türkische Dokument stützt sich fast vollständig auf internationale Kohorten, überwiegend aus Dänemark (Danish National Birth Cohort, Aarhus, Odense, Kopenhagen); Aussagen zur Übertragbarkeit auf die Türkei sind nicht möglich. Mütterliches Rauchen: - Storgaard et al. 2003 (dänisches Zwillingsregister, 316 Männer, 265 mit Mütterdaten): bei mehr als 10 Zigaretten pro Tag minus 48 % (minus 69 bis minus 11), bei 1 bis 10 kein Effekt [s203]. - Jensen et al. 2004 (Querschnittsstudie, 1.770 junge Männer in fünf europäischen Ländern): Konzentration minus 20,1 % (6,8 bis 33,5), Gesamtzahl minus 24,5 % (9,5 bis 39,5), Hodenvolumen 1,15 ml kleiner; Teilnahme 13 bis 19 %; in Litauen mit nur 1 % rauchenden Müttern kein Zusammenhang. Das türkische Dokument deutet das als möglichen Hinweis, dass die Stärke des Effekts von Umfang und Verbreitung der Exposition abhängt, ohne dass dies ein Kausalitätsbeweis wäre [s201]. - Ramlau-Hansen et al. 2007 (dänische Schwangerschaftskohorte 1984 bis 1987, 347 Söhne): bei mehr als 19 Zigaretten pro Tag Ejakulatvolumen etwa 19 %, Gesamtzahl 38 % und Konzentration 17 % niedriger; OR für Oligozoospermie 2,16 (0,68 bis 6,87); keine Zusammenhänge mit Beweglichkeit und Morphologie. Der lineare Trendtest für die Gesamtzahl ergab p = 0,002, während die p-Werte für Gesamtzahl und Konzentration in der Hochexpositionsgruppe nicht signifikant waren [s192]. - Ravnborg et al. 2011 (Prenatal and adult exposures to smoking are associated with adverse effects on reproductive hormones, semen quality, final height and body mass index; Hum Reprod; 3.486 dänische Männer, Querschnitt): Gesamtzahl 119 gegenüber 150 Millionen, Hodenvolumen 14,0 gegenüber 14,5 ml, frühere Pubertät. Bei Söhnen, die intrauterin exponiert waren und selbst rauchten, fielen freies Testosteron und stiegen SHBG; bei nicht pränatal Exponierten stieg das Gesamttestosteron, und freies Testosteron blieb unverändert [s177]. - Hærvig et al. 2022 (FEPOS, 984 Männer): leichte Raucherinnen minus 19 % (minus 29 bis minus 6) Konzentration und minus 24 % (minus 35 bis minus 11) Gesamtzahl; starke Raucherinnen minus 38 % (minus 52 bis minus 22) und minus 33 % (minus 51 bis minus 8), FSH 25 % höher (1 bis 54). Ein Rauchstopp vor der siebten Schwangerschaftswoche verringerte die Zusammenhänge nicht (laut Verlagsseite des Abstracts) [s75]. - Sobinoff et al. 2014 (Tierversuch, C57BL/6-Mäuse, Rauch über die Nase während Schwangerschaft und Laktation): Bei erwachsenen männlichen Nachkommen Apoptose von Gonozyten und meiotischen Spermatozyten, weniger Keimzellen, Verarmung des spermatogonialen Stammzellpools (P < 0,01), Keimzell-DNA-Schäden (P < 0,01), verringerte Spermienzahl, Formanomalien, verlängerte Zeit bis zur Befruchtung und eine kleine, aber signifikante Verringerung der Wurfgröße; die Effekte bestanden 11 Wochen nach der Exposition im Erwachsenenalter fort. Die Mikroarray-Analyse verband die Defekte mit meiotischer Keimzellentwicklung, Sexualhormonstoffwechsel, oxidativem Stress und Sertoli-Zell-Signalen [s154]. Väterliches Rauchen vor der Zeugung: Hærvig et al. 2025 (867 Männer): nach Hinzunahme des mütterlichen Cotinins keine Assoziation mit Samenparametern oder Hodengröße; das eigene Rauchen des Sohnes änderte das Ergebnis nicht. Die Autoren verweisen auf die hohe Korrelation zwischen väterlichem Rauchen und mütterlichem Cotinin (mögliche Überadjustierung) und die fehlende Unterscheidung von Exrauchern (Abschwächung des Zusammenhangs) [s27]. Alkohol, Kaffee, Fieber, Übergewicht: - Alkohol: Thomsen et al. 2023 (FEPOS, 1.058 Söhne): bei mehr als 3 Drinks pro Woche und mindestens 3 Rauschtrinken kleine Tendenzen zu niedrigeren Samenmerkmalen und verändertem Hormonprofil; die Schätzungen sind klein, inkonsistent und nicht dosisabhängig; der Effekt von mehr als 4,5 Drinks pro Woche ist wegen weniger Hochkonsumentinnen nicht auszuschließen [s68]. - Kaffee: Langergaard et al. 2024 (1.058 Männer): Kaffee der Mutter mit minus 7,0 % Volumen (minus 12,9 bis minus 0,7), minus 8,3 % normalen Formen (minus 16,5 bis 0,8), minus 4,8 % Hodenvolumen (minus 9,0 bis minus 0,4); keine Dosis-Wirkung oder Schwelle, keine Hormonassoziation. Zwei Intervalle schließen null aus, das Intervall der Morphologie berührt null (minus 16,5 bis plus 0,8); die Autoren sehen insgesamt keine klaren Hinweise auf Schaden [s46]. Zur Konzentration liegen im türkischen Dokument keine Daten vor. - Fieber: Dornfeldt und Andersen 2023 (986 Männer): Zeitpunkt, Dauer und Höhe des Fiebers sowie Einnahme von Antipyretika oder Antibiotika zeigten keinen starken Zusammenhang mit Samenqualität, Hodenvolumen oder Hormonen. Das Dokument bewertet dies als indirekte und begrenzte Information zu Paracetamol, weil es zur Fiebersenkung eingesetzt wird, und als keinen direkten Test [s56]. - Mütterlicher BMI: Gaml-Sørensen et al. 2024 (1.058 Männer): keine einheitlichen Zusammenhänge mit Samenmerkmalen oder Hodenvolumen; bei hohem mütterlichem BMI Östradiol höher und SHBG niedriger (dosisabhängig), bei Adipositas LH und freier Androgenindex höher; teilweise vermittelt über Geburtsgewicht, Fettmasse und BMI des Sohnes; Restkonfundierung schließt Kausalität aus; der BMI des Vaters war kein starker Confounder [s43]. PFAS und Phthalate: - Vested et al. 2013 (169 Söhne, Schwangerschaftskohorte Aarhus 1988 bis 1989, 19 bis 21 Jahre; Messung bei der Mutter in der 30. Woche): PFOA mit niedrigerer Konzentration (p-Trend 0,01) und Gesamtzahl (p-Trend 0,001) sowie höherem LH (p = 0,03) und FSH (p = 0,01); PFOS ohne Zusammenhang; Teilnahmequote 37,6 % der geeigneten Söhne [s164]. - Axelsson et al. 2015 (Prenatal phthalate exposure and reproductive function in young men; Environ Res; 112 Männer): im höchsten Terzil eines DiNP-Metaboliten Gesamthodenvolumen 4,3 ml niedriger (0,89 bis 7,6), FSH 30 % höher (3,6 bis 63), Samenvolumen 0,87 ml niedriger (0,28 bis 1,5) [s141]. - Henriksen et al. 2023 (100 Söhne): doppeltes mütterliches MiNP mit 7,9 % niedrigerem Verhältnis von freiem Testosteron zu LH (1,6 bis 13,8); kein einheitliches Muster der Samenqualität, und nach Korrektur für multiples Testen war nichts signifikant [s60]. Paracetamol und Analgetika: - Lind et al. 2017 (Odense-Kinderkohorte, 1.027 Mutter-Kind-Paare): Die Einnahme leichter Analgetika in der Schwangerschaft war bei Jungen mit kürzerem AGD assoziiert, signifikant vor allem für nichtsteroidale Antirheumatika; bei 20 Jungen mit gleichzeitiger Paracetamol- und NSAR-Exposition AGD minus 4,1 mm (minus 6,4 bis minus 1,7); keine Wirkung auf die Penisbreite, bei Mädchen kein klarer Zusammenhang. Grenzen: Selbstangabe, Confounding by Indication, sehr kleine exponierte Gruppe. Die Studie hat keine Samenqualität gemessen; der AGD ist nur ein Stellvertreter. Der Abstract verweist darauf, dass die beobachtete Verkürzung auf eine Störung der Androgenwirkung hinweisen könnte und dass intrauterine Exposition bei männlichen Ratten den AGD verkürzt [s129]. - Kristensen et al. 2016 (Analgesic use - prevalence, biomonitoring and endocrine and reproductive effects; Nat Rev Endocrinol; Übersichtsarbeit): Analgetika können bei Tieren und Menschen endokrine Wirkungen haben, die die Fortpflanzungsfunktion vom fetalen Leben bis ins Erwachsenenalter stören; die Übersicht nennt im Abstract keine quantitative gepoolte Effektgröße. Das türkische Dokument zitiert die Aussage der Autoren, das medizinische und öffentliche Bewusstsein, besonders unter Schwangeren, zu erhöhen [s136]. Direkte Humandaten zum Paracetamol und zur Samenqualität Erwachsener wurden nicht gefunden. DES: - Tournaire et al. 2018 (retrospektive Studie über einen Patientenverband, 209 Söhne in utero exponierter Männer): gegenüber Kontrollen Kryptorchismus OR 5,72 (1,51 bis 21,71) und Penishypoplasie OR 22,92 (3,81 bis 137,90); bei Hypospadie keine Zunahme. Die Autoren mahnen wegen Methode und kleiner Zahlen zur Vorsicht, und sie vermuten eine epigenetische Weitergabe über den Vater. Bei Töchtern wurde keine Zunahme von Genitalanomalien beobachtet [s122]. - Titus et al. 2024 (Benign and Malignant Outcomes in the Offspring of Females Exposed In Utero to Diethylstilbestrol (DES): An Update from the NCI Third Generation Study; Cancers): kein erhöhtes Hodenkrebsrisiko; Krebs insgesamt HR 1,41 (0,70 bis 2,86), ein breites, nicht signifikantes Intervall; epigenetische Veränderungen könnten die Weitergabe in die dritte Generation vermitteln (Hypothese). Samenqualität der dritten Generation wird in beiden Quellen nicht berichtet [s50]. - Rogers et al. 2023 (Prenatal exposure to diethylstilbestrol has long-lasting, transgenerational impacts on fertility and reproductive development; Toxicol Sci; Mäuse): Über drei Generationen kürzerer AGD und veränderter Pubertätsbeginn bei weiblichen Nachkommen; DES-Wirkungen können bis in die nicht exponierte dritte Generation reichen. Die Studie untersucht die weibliche Linie und misst keine männlichen Spermien [s66]. Selektion in FEPOS: Gaml-Sørensen et al. 2023 (Selection bias in a male-offspring cohort investigating fecundity: is there reason for concern?; Hum Reprod) prüfen die Selektion der FEPOS-Teilnehmer; im türkischen Dokument wurde nur der Titel gesehen, und die Studie wird dort nicht für Zahlen herangezogen [s59]. **Dosis-Wirkung, Mechanismen und Widersprüche.** Beim Rauchen sieht das Dokument eine ansteigende Wirkung von leichten zu starken Raucherinnen (Konzentration minus 19 % und minus 38 %, Gesamtzahl minus 24 % und minus 33 %), bei Storgaard nur bei mehr als 10 Zigaretten, bei Ramlau-Hansen einen inversen Trend der Gesamtzahl (p = 0,002). Bei Alkohol keine Dosisabhängigkeit, bei Kaffee keine Dosis-Wirkung oder Schwelle, beim BMI eine dosisabhängige Hormonbeziehung (Östradiol, SHBG) ohne Samenbeziehung, bei PFOA signifikante Trendwerte. Das Dokument gibt nur Mechanismen wieder, die in den gelesenen Quellen selbst stehen: Keimzell- und Sertoli-Zell-Schäden beim Tier [s154], FSH-Anstieg und niedriges Inhibin B bei intrauteriner Tabakexposition [s203, s177, s75], hormonelle Veränderungen bei mütterlichem Übergewicht [s43], Anstieg von LH und FSH bei PFOA [s164] und ein niedrigeres Verhältnis von Testosteron zu LH als Hinweis auf die Leydig-Zell-Funktion bei Phthalaten [s60]; epigenetische Weitergabe bei DES sei eine Hypothese und kein bewiesener Mechanismus [s122, s50]. Als Widersprüche nennt es: Beim Rauchen zeigen die meisten Studien Abnahmen, aber bei Ramlau-Hansen waren Beweglichkeit und Morphologie unauffällig und der p-Wert der Konzentration 0,47, und bei Storgaard fehlt der Effekt in der Gruppe mit 1 bis 10 Zigaretten; beim Kaffee schließen zwei Intervalle null aus, das der Morphologie nicht; beim väterlichen Rauchen verschwindet der Zusammenhang nach Adjustierung für das mütterliche Cotinin, was durch Überadjustierung erklärbar, aber nicht belegbar ist; Kalems Rattenversuch und die menschliche BMI-Studie zeigen ein übereinstimmendes Muster aus veränderten Hormonen und unveränderter Samenqualität, das nur beschreibend ist. **Grenzen und offene Fragen.** Als Grenzen nennt das Dokument niedrige Teilnahme (37,6 % bei Vested, 13 bis 19 % bei Jensen), Selbstangaben mit möglicher Fehlklassifikation (Rauchen, Alkohol, Kaffee, Fieber, Analgetika), Confounder wie Sozialschicht und Rauchen des Vaters, kleine Stichproben (PFAS 169, Phthalate 100 und 112, DES-Söhne 209, Paracetamol plus NSAR 20), multiples Testen, die Konzentration auf Dänemark und unbekannte Übertragbarkeit auf die Türkei sowie die Beschränkung auf Abstracts. Offen bleibt, ob es in der Türkei Kohorten gibt, die Exposition in der Schwangerschaft mit der späteren Samenqualität verbinden; für Paracetamol fehlen direkte Humandaten zur Samenqualität Erwachsener (der AGD ist nur ein Stellvertreter), für väterliche Effekte braucht es genaue Rauchbiografien und objektive Biomarker, die Wirkung hoher Alkoholdosen (mehr als 4,5 Drinks pro Woche) ist unbekannt, und die Samenqualität der dritten DES-Generation bei Männern wurde nicht berichtet. Eine Verbindung zwischen der heutigen Samenqualität eines Mannes und einer Exposition im Mutterleib lässt sich im Einzelfall nicht beweisen; die Studien beschreiben Zusammenhänge auf Bevölkerungsebene. Entscheidungen zu Medikamenten in der Schwangerschaft gehören in die ärztliche Hand; dies ist keine Therapieempfehlung. ## Widersprüche und ihre mögliche Erklärung Die Befunde zu pränatalen und transgenerationalen Einflüssen auf die Spermienqualität sind nicht widerspruchsfrei. Dieses Kapitel stellt die Widersprüche einzeln gegenüber, mit Design, Stichprobe, Expositionserfassung, Endpunkt und allen berichteten Zahlen der beteiligten Studien. Es unterscheidet dabei vier Arten von Widerspruch: einen Widerspruch der Richtung (die eine Studie findet einen Zusammenhang, die andere keinen oder einen gegenläufigen), einen der Größenordnung (gleiche Richtung, aber sehr unterschiedlich große Effekte), einen der Signifikanz (gleicher Punktschätzer, aber ein Konfidenzintervall schließt die Null ein, das andere nicht) und einen der Endpunkte (ein Befund bei Hormonen oder Hilfsgrößen, nicht aber bei den Samenparametern selbst). Welche Erklärung für einen Widerspruch zutrifft, lässt sich in den meisten Fällen aus den vorliegenden Veröffentlichungen nicht entscheiden. Wo die Autoren der Originalarbeiten selbst eine Erklärung nennen, wird sie als solche gekennzeichnet; alle übrigen Erklärungen sind Lesarten dieser Synthese und als Hypothesen zu verstehen. Die Einstufung der Gewissheit je Exposition steht in Kapitel 1 und wird hier nicht wiederholt. Alle Effektangaben sind, sofern nicht anders vermerkt, relative Unterschiede gegenüber nicht Exponierten oder gegenüber der Referenzgruppe; negative Vorzeichen bedeuten niedrigere Werte. Das Material umfasst ausschließlich Beobachtungsstudien (mit Ausnahme der randomisierten DES-Studien) sowie Tier- und Gewebeversuche. ### W1. Mütterliches Rauchen: deutliche Abnahmen in Dänemark und Europa, Nullbefunde in Kalifornien und bei Ratcliffe **Die Befunde im Überblick.** Das Material enthält mindestens sechs unabhängige Datensätze, in denen ein Zusammenhang zwischen intrauteriner Rauchexposition und niedrigeren Spermienzahlen berichtet wird. Die Querschnittsstudie von Jensen et al. (2004) umfasste 1.770 junge Männer bei Musterungsuntersuchungen in fünf Ländern (Teilnahme je Zentrum 13 bis 19 %): Konzentration minus 20,1 % (minus 33,5 bis minus 6,8), Gesamtzahl minus 24,5 % (minus 39,5 bis minus 9,5), Anteil beweglicher Spermien minus 1,85 Prozentpunkte (minus 3,23 bis minus 0,46), Anteil normal geformter Spermien minus 0,64 Prozentpunkte (minus 1,30 bis 0,02) und Hodenvolumen minus 1,15 ml (minus 1,64 bis minus 0,66) [s201]. Das dänische Zwillingsregister (316 Männer, 265 mit Angaben zur Mutter) ergab bei mehr als 10 Zigaretten pro Tag eine um 48 % (minus 69 bis minus 11) niedrigere Spermiendichte und bei 1 bis 10 Zigaretten keinen Effekt [s203]. In der Aarhus-Kohorte (347 von 5.109 Söhnen, nach Exposition ausgewählt) lag bei mehr als 19 Zigaretten pro Tag das Ejakulatvolumen um etwa 19 % niedriger (p = 0,04), die Gesamtzahl um 38 % (p = 0,11) und die Konzentration um 17 % (p = 0,47); der Trendtest für die Gesamtzahl ergab p = 0,002, das Odds Ratio für Oligozoospermie lag bei 2,16 (0,68 bis 6,87), Motilität und Morphologie zeigten keinen Zusammenhang [s192]. In FEPOS (984 Männer, Rauchen über Interview und Plasma-Cotinin) betrugen die Unterschiede bei leichten Raucherinnen (bis 10 Zigaretten pro Tag) minus 19 % (minus 29 bis minus 6) für die Konzentration und minus 24 % (minus 35 bis minus 11) für die Gesamtzahl, bei starken Raucherinnen minus 38 % (minus 52 bis minus 22) und minus 33 % (minus 51 bis minus 8) bei zusätzlich 25 % (1 bis 54) höherem FSH [s75]. Die schwedische Studie an 295 Jugendlichen fand bei rauchender Mutter und nicht rauchendem Vater eine um 36 % (3,9 bis 57) niedrigere Konzentration [s157]; dieser Wert und die väterlichen Werte (siehe W5) wurden im Rahmen dieser Studie im PubMed-Abstract über Europe PMC erneut geprüft. Die Kopenhagener Querschnittsreihe an 3.486 Männern fand bei Exposition eine mittlere Gesamtzahl von 119 gegenüber 150 Millionen, ein Hodenvolumen von 14,0 gegenüber 14,5 ml und ein niedrigeres Verhältnis von Inhibin B zu FSH (66 gegenüber 73 pg/mU) [s177]. In der westaustralischen Raine-Kohorte lag die mediane Spermienproduktion bei den zu 18,6 % exponierten Männern bei 82,4 gegenüber 123,1 Millionen (p = 0,029) [s135]. **Die Gegenbefunde.** Die kalifornische Kohorte der Child Health and Development Studies (Mütter 1959 bis 1967 rekrutiert, Söhne mit 38 bis 47 Jahren untersucht, 196 Männer mit Samenprobe) fand keinen Zusammenhang zwischen mütterlichem Rauchen und Spermienqualität; mütterlicher Alkohol war dort ebenfalls nicht assoziiert, Kaffee dagegen schon [s171]. Auch Ratcliffe et al. (1992) fanden in einer Nachuntersuchung von Söhnen von Frauen, die an einer randomisierten DES-Studie teilgenommen hatten, keinen signifikanten Effekt früher Rauchexposition auf konventionelle Samenparameter, Hormone (FSH, LH, Testosteron) oder Urogenitalanomalien; das aktuelle Rauchen der Söhne war dort mit einem niedrigeren Anteil normaler Spermien assoziiert [s211]. Für den klinischen Endpunkt Infertilität zeigte eine dänische Registerkohorte (11.144 Kinder, Nachbeobachtung bis zu einem Alter von 35 bis 38 Jahren) bei mehr als 9 Zigaretten pro Tag eine Hazard Ratio von 1,7 (0,8 bis 3,5) bei Söhnen bis 26 Jahre und 1,2 (0,7 bis 1,9) bei Töchtern; die Autoren sehen keinen robusten Beleg dafür, dass pränatale Rauchexposition die klinische Infertilität erhöht [s15]. **Mögliche Erklärungen.** (1) Alter und Geburtsjahrgang: Die kalifornischen Söhne waren bei der Untersuchung 38 bis 47 Jahre alt, die dänischen und europäischen Männer etwa 19 Jahre. Mit zunehmendem Alter wirken andere Einflüsse stärker; ein ähnliches Muster beschreiben Stokholm et al. selbst, bei denen die Risikoerhöhung nur bei Söhnen bis 26 Jahre sichtbar war und sich in höherem Alter verlor [s15]. (2) Statistische Teststärke: Die kalifornische Stichprobe ist klein (196), und die Aarhus-Kohorte hat für mehrere Endpunkte breite Intervalle. Im Aarhus-Material schließt die Hauptaussage (Gesamtzahl, p = 0,11) die Null ein, obwohl die Richtung konsistent ist [s192]. (3) Unterschiedliche Expositionsklassifikation und Schwellen: Zwillingsregister und Aarhus sehen den Effekt erst oberhalb von 10 beziehungsweise 19 Zigaretten pro Tag [s203, s192], FEPOS bereits bei höchstens 10 Zigaretten pro Tag [s75] und Jensen im dichotomen Vergleich exponiert gegenüber nicht exponiert [s201]. Die Einzelstudien widersprechen sich damit weniger in der Richtung als in der Frage, ob es eine Schwelle gibt. (4) Population: In Jensen et al. war der Zusammenhang in den einzelnen Zentren nachweisbar, mit unterschiedlicher Stärke, nicht aber in Litauen, wo nur 1 % der Mütter in der Schwangerschaft geraucht hatte [s201]; wo es kaum Exponierte gibt, fehlt die Teststärke. (5) Ein Sonderfall ist die Population von Ratcliffe et al., die aus Söhnen von Frauen bestand, die in einer DES-Studie behandelt worden waren; eine Übertragbarkeit auf die Allgemeinbevölkerung ist dort eingeschränkt [s211]. Eine ausdrückliche Erklärung des Unterschieds zwischen den europäischen und den kalifornischen Befunden steht in den gelesenen Zusammenfassungen nicht. **Zusätzlicher Widerspruch innerhalb der Befunde: Mittelwerte und Schwellenanteile.** Jensen et al. (2005) fassten vier dänische Studien mit 945 Männern zusammen (Auskünfte zum Rauchen für die Mütter von 522 Männern). Die adjustierte mittlere Konzentration betrug 65,0 Mio./ml (51 bis 81) bei Müttern, die nicht rauchten, 59,1 (46 bis 75) bei 1 bis 10 und 57,7 (40 bis 81) bei mehr als 10 Zigaretten pro Tag. Die Mittelwertunterschiede sind klein und die Intervalle überlappen vollständig; dennoch war das Odds Ratio für Oligozoospermie (höchstens 20 Mio./ml) mit 1,5 (0,9 bis 2,8) beziehungsweise 2,6 (1,2 bis 5,8) erhöht [s199]. Der scheinbare Widerspruch löst sich auf, wenn man bedenkt, dass ein Mittelwert die gesamte Verteilung beschreibt, ein Schwellenanteil dagegen nur ihr unteres Ende. Ob das Rauchen vor allem die Männer am unteren Rand der Verteilung betrifft, lässt sich aus den Zahlen nicht sicher sagen; es ist eine Lesart. Dazu passt, dass die Aarhus-Autoren für mehr als 19 Zigaretten pro Tag ein Odds Ratio von 2,16 (0,68 bis 6,87) berichten, also eine ähnliche Punktschätzung bei breiterem Intervall [s192]. **Fruchtbarkeit als Endpunkt.** Jensen et al. (1998) fanden an 430 dänischen Paaren bei Männern, die intrauterin exponiert waren, ein Odds Ratio der Fekundabilität von 0,68 (0,48 bis 0,97), bei rauchenden Frauen, die selbst intrauterin exponiert waren, von 0,53 (0,31 bis 0,91) [s209]. Die Übersicht von Håkonsen et al. (2014) hält fest, dass exponierte Männer eine beeinträchtigte Samenqualität haben, ein Einfluss auf die Fekundabilität jedoch weniger deutlich sei, und sieht keinen Hinweis auf eine Assoziation mit Hodenkrebs [s150]. Hier widersprechen sich also nicht die Studien, sondern die Endpunkte: Die Samenparameter verändern sich in mehreren Datensätzen, die klinisch erfassbare Fruchtbarkeit nur in einzelnen. ### W2. Individuelle Assoziation gegenüber Bevölkerungstrend: das Rauchen sank, die Spermienzahl stieg nicht Priskorn et al. (2018) untersuchten von 1996 bis 2016 jährlich etwa 300 junge Männer der Kopenhagener Region mit einheitlichem Protokoll (6.386 Männer, Median 19 Jahre). Der Anteil der intrauterin Rauchexponierten fiel von 40 % (1996 bis 2000) auf 18 % (2011 bis 2016). Exposition war mit niedrigeren Spermienzahlen assoziiert, dennoch stieg die durchschnittliche Spermienzahl über den Zeitraum nicht, es gab keine anhaltenden zeitlichen Trends bei Spermienqualität, Hodenvolumen oder FSH, und 35 % der Männer hatten eine niedrige Spermienqualität. Die Autoren schließen, dass andere, noch unbekannte ungünstige Faktoren die niedrige Qualität aufrechterhalten [s119]. Dieser Befund ist kein Widerspruch zur individuellen Assoziation, sondern zeigt die Grenze ihrer Aussagekraft. Bei einem Effekt in der Größenordnung von etwa minus 20 % [s201] und einem Rückgang des exponierten Anteils um 22 Prozentpunkte wäre rechnerisch ein kleiner Anstieg des Mittelwerts zu erwarten; ob er in einer Reihe mit etwa 300 Männern pro Jahr überhaupt nachweisbar gewesen wäre, geben die Zusammenfassungen nicht an. Mögliche Erklärungen sind (a) eine Überschätzung des Effekts in den Querschnittsstudien durch Restkonfundierung, (b) eine Gegenbewegung anderer Faktoren (die Autoren nennen unbekannte Faktoren), (c) eine zu geringe Trennschärfe der Zeitreihe. Die Zusammenfassungen erlauben keine Entscheidung zwischen diesen Möglichkeiten. Eine zweite Zeitreihe liefert das französische Fivnat-Register (26.609 Partner von Frauen mit vollständiger Tubensterilität, 1989 bis 2005): Die geschätzte Konzentration eines 35-jährigen Mannes fiel von 73,6 Mio./ml (69,0 bis 78,4) auf 49,9 (43,5 bis 54,7), ein Rückgang um 32,2 % (26,3 bis 36,3) beziehungsweise rund 1,9 % pro Jahr; der Anteil normal geformter Spermien nahm signifikant ab, für die Motilität gab es keinen Gesamttrend. Der sozioökonomische Status ließ sich nicht kontrollieren, und es wurde keine pränatale Exposition gemessen [s163]. Die Metaregression von Levine et al. (223 Studien, 288 Schätzungen, Proben 1973 bis 2018) ergibt im einfachen linearen Modell minus 0,87 Mio./ml pro Jahr (minus 0,89 bis minus 0,86); adjustiert minus 1,17 (minus 1,66 bis minus 0,68) bei unselektierten Männern aller Kontinente, minus 1,27 (minus 1,78 bis minus 0,77) in Nordamerika, Europa und Australien, minus 0,65 (minus 1,29 bis minus 0,01) in Süd- und Mittelamerika, Asien und Afrika und minus 0,50 (minus 1,00 bis minus 0,01) bei fertilen Männern in Nordamerika, Europa und Australien; der Rückgang betrug bei unselektierten Männern 51,6 % für die Konzentration und 62,3 % für die Gesamtzahl [s63]. Die Kopenhagener Reihe widerspricht dem global berichteten Rückgang für ihren Zeitraum und ihre Region, ohne ihn zu widerlegen: Die Reihe deckt 21 Jahre in einer Region ab, die Metaregression 45 Jahre aus sehr unterschiedlichen Quellen. Dass die Metaregression selbst umstritten ist, weil sie heterogene Studien mit unterschiedlichen Methoden vergleicht, ist ein weiterer Grund zur Zurückhaltung. Das Auftreten zeitlicher Trends in einer Region (Frankreich) und das Fehlen in einer anderen (Kopenhagen) ist ein Widerspruch, den die Studien nicht auflösen. Die Übersicht von Virtanen et al. (Samenqualität im 21. Jahrhundert) berichtet in der gelesenen Zusammenfassung, dass die Mediane der Konzentration bei jungen Männern (18 bis 21 Jahre) in mehreren Studien 41 bis 55 Mio./ml betrugen und dass die Fertilität abzunehmen beginne, wenn die Konzentration unter 30 bis 55 Mio./ml falle, während der WHO-Referenzwert bei 15 Mio./ml liege [s131]. ### W3. Mütterliches Rauchen und Kryptorchismus, Hodenkrebs, Hypospadie: Befunde je nach Endpunkt gegenläufig Für den Hodenhochstand liegen zwei Metaanalysen in gleicher Richtung vor: Odds Ratio 1,18 (1,12 bis 1,24; 20 Studien, 111.712 Kinder) [s109] und 1,17 (1,11 bis 1,23; 32 Arbeiten) [s147]. Zwei dänische Geburtskohorten (85.923 Jungen, 2,2 % mit Kryptorchismus) ergaben bei 10 bis 14 Zigaretten pro Tag eine Hazard Ratio von 1,37 (1,06 bis 1,76) [s113]. Für Hodenkrebs ergab die Metaanalyse (14 eingeschlossene, davon 10 gepoolte Publikationen) 1,00 (0,88 bis 1,15) [s53], die ältere Metaanalyse 1,0 (0,88 bis 1,12; 2.149 Fälle, 2.762 Kontrollen) und die verschachtelte Fall-Kontroll-Studie mit mütterlichem Cotinin 0,68 (0,35 bis 1,34) [s184]. Die Übersicht von Håkonsen et al. nennt für Hypospadie einen möglicherweise schützenden Effekt [s150]. Das Rauchen verändert danach den Hoden in einigen Endpunkten (Zahl, Hodenvolumen, Kryptorchismus) und in anderen nicht (Hodenkrebs). Dies passt nur bedingt zur Auffassung des Testikulären Dysgenesie-Syndroms, nach der die Endpunkte auf eine gemeinsame Störung der Hodenentwicklung zurückgehen; die Autoren des Konzepts empfahlen, künftig alle Aspekte gemeinsam und nicht ein einzelnes Symptom zu betrachten [s204]. Die Befunde lassen sich auch so lesen, dass die Endpunkte unterschiedlich sensibel sind. Dass Dosis- und Zeitfenster für Hodenkrebs andere sein könnten als für die Spermatogenese, ist eine Hypothese. **Binnenwidersprüche bei Kryptorchismus.** Die Metaanalyse von Zhang et al. (32 Arbeiten) ergab für den mütterlichen Body-Mass-Index vor der Schwangerschaft ein Odds Ratio von 1,02 (0,95 bis 1,09) und für mütterlichen Alkohol 0,97 (0,87 bis 1,07), für mütterlichen Diabetes 1,21 (1,00 bis 1,46) und bei moderatem Trinken ein niedrigeres Risiko (0,89; 0,82 bis 0,96), instabil in der Sensitivitätsanalyse [s147]. Die dänischen Kohorten fanden dagegen bei einem BMI von mindestens 30 kg/m² eine Hazard Ratio von 1,32 (1,06 bis 1,65), bei einer bis zwei Rauschtrinkepisoden eine von 0,81 (0,67 bis 0,98) [s113]. Mögliche Erklärungen sind die unterschiedliche Kategorienbildung (Metaanalyse über kontinuierliche beziehungsweise zusammengefasste BMI-Kategorien gegenüber der Schwelle BMI mindestens 30), die Teststärke bei Adipositas und die Möglichkeit, dass ein protektiver Befund bei geringem Alkoholkonsum Ausdruck von Restkonfundierung ist, wie die Dänemark-Autoren und die Metaanalyse mit der Instabilität nahelegen. Bei Rauchen zeigt sich zudem, dass die Hazard Ratio bei 10 bis 14 Zigaretten pro Tag am höchsten war [s113] und nicht, wie bei einem einfachen Dosismodell zu erwarten, in der höchsten Konsumstufe; eine Bewertung dieses Musters durch die Autoren enthält die gelesene Zusammenfassung nicht [s113]. **Registerdaten zu angeborenen Fehlbildungen.** Eine US-Geburtenregisterstudie mit 12.144.972 Mutter-Kind-Paaren fand, dass Rauchen vor oder in der Schwangerschaft das Risiko für mehrere Gruppen angeborener Fehlbildungen erhöht, einschließlich Hypospadie; bei 1 bis 5 Zigaretten pro Tag vor der Schwangerschaft lag das Relative Risiko für Fehlbildungen insgesamt bei 1,31 (1,22 bis 1,41), und ein Rauchstopp in der Schwangerschaft beseitigte das Risiko nicht [s85]. Das steht im Gegensatz zur Hypospadie-Aussage der Übersicht von Håkonsen et al. [s150]; die Endpunkte (Hypospadie allein gegenüber sechs Fehlbildungsgruppen insgesamt) sind nicht deckungsgleich, und die Quelle wurde nur als Zusammenfassung gelesen. ### W4. Rauchstopp: „kein Vorteil“ bei Aufhören vor der siebten Woche gegenüber Besserung beim erwachsenen Raucher FEPOS fand, dass ein Rauchstopp vor der siebten Schwangerschaftswoche nicht mit höherer Reproduktionskapazität der Söhne assoziiert war [s75]. Dem gegenüber steht ein Befund an erwachsenen Männern: In einer ägyptischen prospektiven Vorher-Nachher-Studie (60 Teilnehmer eines Programms zur Rauchentwöhnung) stiegen nach drei und sechs Monaten die Konzentration von 14,77 auf 17,71 und 19,27 Mio./ml, die Gesamtzahl von 49,33 auf 70,16 und 84,01 Millionen, die progressive Beweglichkeit von 20,7 % auf 35,3 % und 42,28 %, und der Anteil abnormer Formen sank von 69,32 % auf 50,88 % und 40,82 % (alle p kleiner als 0,001) [s33]. Auch Cui et al. (2025) berichten an Menschen und Mäusen, dass nikotinbedingte Beeinträchtigungen der Spermatogenese und Veränderungen der DNA-Methylierung nach Rauchstopp teilweise reversibel sind [s26]. Und die Metaanalyse von Sharma et al. (20 Studien, 5.865 Teilnehmer) fand für aktuelles Rauchen eine niedrigere Spermienzahl (mittlere Differenz minus 9,72 Mio./ml; minus 13,32 bis minus 6,12), eine niedrigere Beweglichkeit (minus 3,48 %; minus 5,53 bis minus 1,44) und niedrigere Morphologie (minus 1,37 %; minus 2,63 bis minus 0,11), stärker bei infertilen Männern und bei mäßigen bis starken Rauchern [s138]. Dies ist wahrscheinlich kein Widerspruch, sondern ein Unterschied der Fragestellung. Die FEPOS-Frage lautet, ob das Aufhören der Mutter die bereits eingetretene fetale Programmierung rückgängig macht; die ägyptische Studie fragt, ob ein erwachsener Raucher nach dem Aufhören bessere Werte hat. Sharpe (2010) fasst den Unterschied in der Auffassung zusammen: Nachteilige Einflüsse auf den perinatalen Hoden (vor allem auf die Zahl der Sertoli-Zellen) seien vermutlich irreversibel, Einflüsse im Erwachsenenalter überwiegend reversibel [s180]. Die FEPOS-Autoren selbst bezeichnen den Zeitpunkt vor Woche 7 als Beginn des Fensters der fetalen Maskulinisierungsprogrammierung [s75]. Zu beachten sind die Stärken und Schwächen: Die ägyptische Studie hat keine Kontrollgruppe, nur 60 Männer und keine Information zur Abstinenzzeit in der gelesenen Zusammenfassung; bei FEPOS beruht der Befund auf einer begrenzten Zahl früh aufhörender Frauen. Aussagen über den „Nutzen des Aufhörens“ für das Kind lassen sich daraus nicht ableiten. ### W5. Väterliches Rauchen: große Effekte in kleinen schwedischen Studien, keine in den größeren dänischen Die Studien im Überblick: - Axelsson et al. (2013; 295 Jugendliche, Malmö; mütterliches Rauchen aus dem Medizinischen Geburtenregister): Bei mütterlich nicht exponierten Männern war väterliches Rauchen mit einer um 46 % (21 bis 64) niedrigeren Gesamtzahl assoziiert, väterliches und mütterliches Rauchen waren bei jeweils nicht rauchendem anderem Elternteil mit einer um 35 % (8,1 bis 55) beziehungsweise 36 % (3,9 bis 57) niedrigeren Konzentration assoziiert; das eigene Rauchen war nicht signifikant [s157]. In den Recherchedokumenten war die Angabe der beiden letzten Werte zunächst als „im Abstract nicht gefunden“ markiert; sie wurde für diese Studie im PubMed-Eintrag über Europe PMC erneut abgerufen und ist dort wortgleich enthalten. - Axelsson et al. (2018; 104 Männer, 17 bis 20 Jahre; Adjustierung für mütterliches Cotinin): Konzentration minus 41 %, Gesamtzahl minus 51 % (p = 0,02 und 0,003); Konfidenzintervalle stehen im Abstract nicht [s110]. - Hærvig et al. (2020; Dänische Nationale Geburtskohorte, 772 Söhne): rauchender Vater und nicht rauchende Mutter minus 10 % (minus 24 bis 7) Konzentration, minus 11 % (minus 27 bis 8) Gesamtzahl; zwei rauchende Eltern minus 19 % (minus 37 bis 3) Gesamtzahl; Verhältnis 1,26 (0,89 bis 1,78) für kleines Hodenvolumen. Die Autoren sprechen von begrenzter Unterstützung, vereinbar mit keinem Zusammenhang [s95]. - Hærvig et al. (2025; 867 Männer; zusätzlich Adjustierung für das mütterliche Cotinin im Plasma der ersten Schwangerschaftshälfte): kein Zusammenhang zwischen väterlichem Rauchen vor der Zeugung und irgendeinem Samenparameter oder dem Hodenvolumen; die Adjustierung für das eigene Rauchen des Sohnes änderte nichts [s27]. **Erklärungen der Autoren.** Die dänischen Autoren weisen darauf hin, dass die hohe Korrelation zwischen väterlichem Rauchen und mütterlichem Cotinin zu Überadjustierung führen kann und dass die fehlende Trennung von väterlichen Nie- und Ex-Rauchern zu Fehlklassifikation geführt haben kann [s27]. Hærvig et al. (2020) nennen außerdem, dass der Ausschluss von Männern mit Hodenkrebs, Chemotherapie oder Orchiektomie in der Vorgängeranalyse die Zusammenhänge unterschätzt haben könnte [s95]. **Weitere Lesarten:** Die beiden schwedischen Studien sind klein (295 und 104) und die zweite gibt keine Konfidenzintervalle an; Unterschiede der Exposition (Schweden, Jugendliche, andere Jahrgänge) kommen hinzu. Ob der väterliche Effekt in den schwedischen Studien ein tatsächlicher Keimbahneffekt oder eine Folge unvollständiger Kontrolle der mütterlichen Exposition ist, lässt sich nicht entscheiden: Bei starker Korrelation der Eltern sind beide Erklärungen mit den Daten vereinbar. **Mechanistische Daten stützen eine väterliche Beteiligung am Exponierten selbst, nicht am Sohn.** In der Studie von Jenkins et al. (78 Raucher gegenüber 78 Nie-Rauchern) waren 141 CpG-Positionen in der Spermien-DNA unterschiedlich methyliert [s128]. In 39 Familien (Kreta und Großbritannien) sagte väterliches Rauchen vor der Zeugung (und mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft) Schäden der DNA im Nabelschnurblut der Kinder voraus, was auf eine Übertragung über das Spermiengenom hindeutet [s169]. Hammer et al. (Maus) fanden veränderte Spermien-microRNAs (13 hoch, 32 herunterreguliert) ohne Änderung von Spermienzahl oder Morphologie und möglicherweise einen Einfluss auf das Körpergewicht der Nachkommen (p = 0,062 für die männliche Linie) [s87]. Dai et al. fanden bei Mäusen, dass väterliche Nikotinexposition über Hypermethylierung von miR-15b das Verhalten der F1-Tiere beeinflusste und dass der Effekt nicht auf die F2-Generation überging [s125]. Alle diese Befunde betreffen Marker, Verhalten oder Körpergewicht, nicht die Samenqualität der Söhne. Carter et al. (Übersicht der väterlichen modifizierbaren Präkonzeptionsfaktoren; 56 Kohorten- und 9 Fall-Kontroll-Studien) berichten, dass in qualitativ guten Studien väterliches Rauchen das Risiko für Geburtsfehler erhöhen könnte, bei großer Heterogenität ohne Metaanalyse [s54]. Der Widerspruch zwischen molekularen Befunden am exponierten Mann und fehlendem Befund bei den Söhnen ist damit offen. ### W6. Mütterlicher Alkohol: minus 32 % in Aarhus, nur kleine uneinheitliche Tendenzen in FEPOS Ramlau-Hansen et al. (2010; 347 Söhne der Aarhus-Kohorte 1984 bis 1987, mütterlicher Konsum prospektiv selbst berichtet) fanden bei mindestens 4,5 Getränken pro Woche eine adjustierte mittlere Konzentration von 40 Mio./ml (25 bis 60) gegenüber 59 (44 bis 77) bei weniger als 1 Getränk pro Woche, etwa 32 % niedriger; Ejakulatvolumen und Gesamtzahl waren bei 1,0 bis 1,5 Getränken pro Woche am höchsten, also nicht-monoton, und für Beweglichkeit, Morphologie und Hormone einschließlich Testosteron fanden sich keine Zusammenhänge. Die Autoren denken an einen bleibenden Schaden der Sertoli-Zellen [s179]. Thomsen et al. (2023; FEPOS, 1.058 Söhne, Alkohol in der Frühschwangerschaft) fanden bei mehr als 3 Getränken pro Woche oder mindestens 3 Rauschtrinkepisoden kleine Tendenzen zu schlechteren Werten und verändertem Hormonprofil, jedoch „klein und uneinheitlich“ und ohne Dosisabhängigkeit; ein Effekt oberhalb von 4,5 Getränken pro Woche ließ sich nicht ausschließen, weil nur wenige Mütter so viel tranken [s68]. In der kalifornischen Kohorte war Alkohol nicht assoziiert [s171]. **Lesarten.** Die Studien widersprechen sich weniger, als es scheint: Die ältere Studie sieht den Effekt erst in der höchsten Konsumstufe, die jüngere hat in dieser Stufe kaum Fälle. Die Aarhus-Studie wurde nach Exposition ausgewählt (347 von 5.109 Söhnen), FEPOS ist populationsbasiert, hatte aber nur 19 % Teilnahme [s59]. Der nicht-monotone Verlauf (höchste Werte bei 1,0 bis 1,5 Getränken pro Woche) spricht eher für Restkonfundierung als für einen biologischen Schutz bei geringem Konsum. Die Aarhus-Autoren selbst deuten die Konzentrationsabnahme ohne Veränderung von Beweglichkeit und Testosteron als möglichen Sertoli-Zell-Schaden [s179]; dies ist ihre Hypothese. Für die Biologie des Alkohols im Fetalleben insgesamt liegt eine systematische Übersicht mit 23 Studien (5 klinische, 18 tierexperimentelle) vor, in der bei männlichen Nachkommen veränderte Testosteronspiegel, niedrigere Gewichte von Hoden und akzessorischen Drüsen sowie niedrigere Spermienkonzentration und Ejakulatvolumen berichtet werden, bei schwankender Qualität und wenigen klinischen Studien [s103]. Die Tierdaten sprechen also eher für einen Effekt als die Humandaten von FEPOS; ob dies am Dosisbereich liegt (Tierstudien mit hoher Dosis), geht aus den Zusammenfassungen nicht hervor. ### W7. Mütterlicher Kaffee und Koffein: Effektgrößen schrumpfen mit Größe und Aktualität der Studie Drei Kohorten liegen vor, die sich in Größenordnung und betroffenen Endpunkten unterscheiden. - Kalifornien (196 Männer mit Samenprobe): Bei hoher pränataler Exposition (5 Tassen mütterlicher Kaffee pro Tag) lag die mittlere Konzentration um etwa 16 Millionen niedriger (proportional 25 %; p für Trend 0,09), der Anteil beweglicher Spermien um etwa 7 Punkte (13 %; p = 0,04) und der Anteil normal geformter Spermien um etwa 2 Punkte (25 %; p = 0,01); die Adjustierung für den heutigen Konsum der Söhne erklärte die Zusammenhänge nicht [s171]. - Aarhus (343 Männer): Tendenz zu niedrigerem Ejakulatvolumen (p = 0,06), niedrigerem Testosteron (p = 0,06) und Inhibin B (p = 0,09) mit steigendem mütterlichem Kaffeekonsum; bei 4 bis 7 gegenüber 0 bis 3 Tassen pro Tag war das Testosteron niedriger (p = 0,04); die eigene Koffeinaufnahme der Männer ging mit etwa 14 % höherem Testosteron einher (p = 0,008). Die Autoren nennen die Befunde „tentativ“ [s186]. - FEPOS (1.058 Männer; Kaffee ja gegenüber nein in der Frühschwangerschaft): Ejakulatvolumen minus 7,0 % (minus 12,9 bis minus 0,7), normal geformte Spermien minus 8,3 % (minus 16,5 bis 0,8), nicht progressiv bewegliche und unbewegliche Spermien plus 4,3 % (minus 1,5 bis 10,3), Hodenvolumen minus 4,8 % (minus 9,0 bis minus 0,4); keine Dosis-Wirkung, keine Schwelle, keine Hormonassoziation. Die Autoren sehen keine eindeutigen Hinweise auf eine Schädigung der Fruchtbarkeit der Söhne und wünschen Studien mit größerem Expositionskontrast [s46]. **Widersprüche.** (a) Die Endpunkte unterscheiden sich: Kalifornien sieht Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie, Aarhus Volumen und Testosteron, FEPOS Volumen und Hodenvolumen, aber weder Konzentration noch Gesamtzahl. (b) Die Größenordnung nimmt ab, je größer und jünger die Kohorte ist. (c) Die Richtung der Testosteronbefunde ist nicht einheitlich: Die pränatale Exposition ging in Aarhus mit niedrigerem, die eigene Aufnahme der Männer mit höherem Testosteron einher [s186]. (d) Der kalifornische Datensatz zeigt keinen Rauch- und Alkoholeffekt, aber einen Kaffeeeffekt [s171], während die dänischen Kohorten den Rauchen-Effekt zeigen [s75] und für Kaffee kleinere Effekte. **Lesarten:** Teststärke und Expositionskontraste unterscheiden sich; die hohe Dosis in Kalifornien (5 Tassen) ist nur in einer kleinen Gruppe belegt; Zubereitung und Koffeingehalt pro Tasse sind in den gelesenen Zusammenfassungen nicht beschrieben, was Vergleiche zwischen den Kohorten erschwert. Eine Replikation des kalifornischen Befunds mit größerem Kontrast steht aus. **Tierdaten.** Bei Mäusen (C57/BL6, 20 mg/kg Koffein subkutan an trächtige Tiere) war das Serumtestosteron der erwachsenen Nachkommen um 90 % niedriger (p = 0,04) und die Hodenproteinexpression verändert; wegen des subkutanen Bolus ist die Übertragbarkeit auf die Ernährung des Menschen begrenzt [s148]. Eine väterliche kombinierte Exposition gegenüber Nikotin, Ethanol und Koffein führte bei Ratten zu verminderter Spermienqualität des Vaters, Wachstumsretardierung und Organdysfunktion der Feten [s78]. Die Größe des Tiereffekts (minus 90 %) steht in deutlichem Kontrast zu den Humanbefunden (bis zu minus 8,3 % in der größten Kohorte) und zeigt, wie wenig sich Dosis und Applikationsweg übertragen lassen. ### W8. Paracetamol: plausible Mechanismen und Hilfsgrößen, aber kein Befund bei Samenparametern **Direkte Humandaten.** In FEPOS (1.058 Männer; 547 oder 48 % pränatal exponiert) war die Einnahme weder in der dichotomen noch in der trimesterspezifischen Analyse mit einem Biomarker assoziiert. Bei einer Einnahmedauer von mehr als 9 Wochen zeigten sich minus 14 % (minus 31 bis 8) bei der Konzentration, plus 8 % (minus 4 bis 21) bei nicht progressiv beweglichen und unbeweglichen Spermien und plus 16 % (minus 1 bis 36) beim DNA-Fragmentationsindex; alle Intervalle schließen die Null ein [s47]. Die eigene Anwendung der jungen Männer (913 Teilnehmer mit Daten; 28 % in den letzten 6 Monaten) ging mit einem adjustierten Mittelwertverhältnis der Gesamtzahl von 1,13 (0,99 bis 1,30) einher, also eher einer höheren; bei Anwendung mindestens einmal pro Woche zeigten sich eher niedrigere Gesamtzahl und weniger normal geformte Spermien bei breiten Intervallen, und die Autoren verweisen auf Confounding by indication [s81]. **Hilfsgrößen.** Der Anogenitalabstand (AGD) bei Jungen gilt als Marker der androgenen Wirkung im Maskulinisierungsfenster. In der Cambridge-Kohorte (676 Kinder) war die Exposition in den Wochen 8 bis 14 mit einem um 0,27 Standardabweichungen (0,06 bis 0,48) kürzeren AGD verbunden (p = 0,014), nicht aber mit Penislänge oder Hodendeszensus [s134]. In der Odense-Kohorte (1.027 Mutter-Kind-Paare) war der AGD bei Gebrauch leichter Analgetika kürzer, signifikant vor allem für NSAR; bei den 20 Jungen mit Exposition gegenüber Paracetamol und NSAR betrug die Differenz minus 4,1 mm (minus 6,4 bis minus 1,7) [s129]. Dieselbe Kohorte lieferte später (931 Kinder; 65 % der Frauen nahmen Paracetamol) für Jungen nur nicht signifikante AGD-Unterschiede (minus 1,71 % und minus 1,79 % in einzelnen Zeiträumen), signifikant dagegen für Mädchen (minus 1,56 %) bei Selbstauskunft [s23]. Dieser Befund bei Mädchen passt nicht ohne Weiteres zur Hypothese einer anti-androgenen Wirkung auf Jungen; eine Erklärung dafür steht in den gelesenen Zusammenfassungen nicht. Die Autoren halten die Veränderung für individuell klein, aber wegen der vielen Anwenderinnen für bevölkerungsmedizinisch relevant [s23]. **Kryptorchismus und Genitalfehlbildungen.** Kristensen et al. (2011; 2.297 Schwangere aus Dänemark und Finnland) fanden einen dosisabhängigen Zusammenhang zwischen leichten Analgetika und angeborenem Kryptorchismus (stärker bei Anwendung im zweiten Trimester und bei Kombinationen), jedoch nur in der dänischen, nicht in der finnischen Kohorte [s174]. Die Metaanalyse von Gurney et al. (10 Studien: 5 Fall-Kontroll-, 5 Kohortenstudien) ergab ein gepooltes Roh-Odds-Ratio von 1,11 (1,00 bis 1,23), in Fall-Kontroll-Studien 1,23 (0,85 bis 1,78), in Kohortenstudien 1,09 (0,97 bis 1,22); die Autoren sehen Fehlklassifikation der Exposition als wahrscheinlich wichtige Fehlerquelle [s126]. Die jüngere Metaanalyse von Eletri et al. (10 Beobachtungsstudien, Recherche bis 20. September 2025) fand für Paracetamol adjustiert 1,02 (0,78 bis 1,35) für Kryptorchismus (3 Studien, 155.852 Teilnehmer) und 1,02 (0,89 bis 1,17) für Hypospadie (3 Studien, 159.572 Teilnehmer), mit Gewissheit „niedrig bis sehr niedrig“ und ernster bis kritischer Verzerrungsgefahr [s05]. Mit zunehmender Adjustierung und Aktualität nähern sich die Schätzer also der Null. **Gewebe- und Tierdaten.** In Kulturen menschlicher fetaler Hoden (7 bis 12 Schwangerschaftswochen) senkten Paracetamol und sein Metabolit AM404 den INSL3-Spiegel, Paracetamol und Aspirin die Prostaglandin-E2-Spiegel, Indometacin und Aspirin dagegen stimulierten die Testosteronbildung [s160]. In Xenotransplantaten menschlicher fetaler Hoden senkte siebentägige Paracetamolgabe in therapeutischer Dosis das Plasmatestosteron der Wirtsmäuse um 45 % (p = 0,025) und das Gewicht der Samenbläschen; ein einzelner Tag hatte keinen Effekt [s146]. Ibuprofen senkte in menschlichen fetalen Hoden von 8 bis 9 Wochen Testosteron und INSL3, nicht aber bei weniger als 8, mehr als 10 bis 12 Wochen oder im Xenotransplantat des zweiten Trimesters: ein enges Empfindlichkeitsfenster [s123]. Bei jungen erwachsenen Männern führte eine Ibuprofen-Gabe zu einem Zustand des „kompensierten Hypogonadismus“ (LH steigt, Verhältnis Testosteron zu LH sinkt) [s114]. Bei Mäusen (Paracetamol plus Ibuprofen in der Phase der Geschlechtsdetermination) sank die Spermienzahl der exponierten erwachsenen Männchen um 19 %, die Beweglichkeit bei F1-Nachkommen um 40 %, wenn beide Eltern exponiert waren [s107]. Bei Ratten senkte Paracetamol am fetalen Hoden in Kultur die Testosteronproduktion, ohne das Überleben der Gonozyten zu beeinflussen [s168]; weitere Tierstudien zu Paracetamol [s99, s127] werden hier nicht mit Zahlen dargestellt, weil die Recherchedokumente keine Einzelwerte aus ihnen belegen. **Das Spannungsfeld.** Gewebe- und Tierbefunde zeigen eine anti-androgene Wirkung bei hoher Plausibilität, teilweise an menschlichem Gewebe; die Humanstudien zur erwachsenen Samenqualität zeigen keinen gesicherten Effekt. Die Eletri-Metaanalyse (Gewissheit niedrig bis sehr niedrig) und die Gurney-Metaanalyse (nahe der Nulllinie) sprechen gegen eine starke Wirkung auf Genitalfehlbildungen. Habert et al. warnen in der gelesenen Zusammenfassung vor der Übertragung von Nagermodellen auf den Menschen: In einem Vergleich von sieben Substanzen war die Reaktion von Mensch und Nager nur bei einem Drittel der Analysen ähnlich, und MEHP sowie DES beeinflussen die Steroidbildung bei Nagern, nicht aber im menschlichen fetalen Hoden [s149]. Die Übersicht von Tadokoro-Cuccaro et al. zählt drei epidemiologische Studien mit Kryptorchismus-Zusammenhang gegenüber fünf ohne und eine AGD-Verkürzung in zwei von drei Studien; als Mechanismus nennt sie eine verminderte Testosteron- oder INSL3-Produktion im Hoden [s83]. Die Autoren der Eletri-Metaanalyse betonen, dass unbehandelter Schmerz oder Fieber in der Schwangerschaft selbst schädlich sein könne [s05]. Zur Entwirrung des Confounding by indication wären Geschwistervergleiche oder Negativkontrolldesigns nötig (siehe Offene Forschungsfragen). Dass mütterliches Fieber in FEPOS (986 Männer; 23 % der Mütter) unabhängig von Zeitpunkt, Dauer und Temperatur keine starken Zusammenhänge zeigte und auch nicht durch Antipyretika oder Antibiotika modifiziert wurde [s56], ist ein Hinweis, dass die Grunderkrankung zumindest kein dominanter Störfaktor war; die Zusammenfassung erlaubt dazu kein sicheres Urteil. ### W9. Mütterliches Übergewicht: Hormonmuster statt Samenbefund, und uneinheitliche Hilfsgrößen In FEPOS (1.058 Männer) war der mütterliche BMI vor der Schwangerschaft nicht konsistent mit Samenparametern oder Hodenvolumen assoziiert, wohl aber dosisabhängig mit höherem Östradiol und niedrigerem SHBG, bei Adipositas (BMI mindestens 30) mit höherem LH und freiem Androgenindex; Geburtsgewicht, Fettmasse und BMI der Söhne vermittelten die Effekte teilweise, der väterliche BMI war kein starker Störfaktor [s43]. Die Aarhus-Pilotstudie (328 Männer; 34 Söhne untergewichtiger, 25 Söhne übergewichtiger Mütter) fand sinkendes Inhibin B mit steigendem mütterlichem BMI (p = 0,04); die Punktschätzer für Konzentration, Volumen, Beweglichkeit, Testosteron und FSH wiesen in Richtung einer beeinträchtigten Lage, ohne signifikanten Trend [s193]. Der DNA-Fragmentationsindex war bei Söhnen übergewichtiger Mütter um 22 % (minus 3 bis 52) höher, bei Söhnen von Eltern mit einer Zeit bis zur Schwangerschaft über 12 Monate um 14 % (minus 4 bis 34), beides nicht signifikant (337 Männer) [s167]. Bei 2.522 Söhnen begann die regelmäßige Rasur bei Söhnen adipöser Mütter 8,3 Monate (2,5 bis 14,0) früher [s151]. Eine italienische Querschnittsstudie an 418 Männern mit primärer Infertilität fand bei mütterlicher Adipositas in der Schwangerschaft häufiger niedriges Testosteron (7,2 % gegenüber 2,0 %; p = 0,01; Odds Ratio 5,9 im multivariaten Modell), allerdings bei wenigen Fällen, anamnestischer Information und Auswahl infertiler Männer [s11]. **Widersprüche.** (a) Pilotstudie und FEPOS: Die Pilotstudie lässt eine beeinträchtigte Reproduktionslage vermuten, FEPOS findet bei den Samenparametern nichts Konsistentes; die Pilotstudie hatte nach Angabe ihrer Autoren nur Teststärke für eine kritische Prüfung in einer größeren Studie [s193]. (b) Hormone gegenüber Samen: Wenn LH und FAI steigen, aber die Samenparameter unverändert bleiben, kann dies eine kompensierte Leydig-Zell-Funktion sein (die Hypothese der Autoren verwandter Studien, siehe W13); es kann aber auch heißen, dass die Hormonverschiebung ohne klinische Folge ist. (c) Hilfsgrößen: In der Metaanalyse zum Kryptorchismus ist der BMI kein Risikofaktor (Odds Ratio 1,02; 0,95 bis 1,09) [s147], in den dänischen Kohorten dagegen bei BMI mindestens 30 (Hazard Ratio 1,32; 1,06 bis 1,65) [s113] (siehe W3). (d) Quelle der Vermittlung: Der Hormoneffekt läuft teilweise über das eigene Körpergewicht der Söhne; in Brix et al. (1.058 Männer) war ein hoher eigener Körperfettanteil mit einer niedrigeren Gesamtzahl assoziiert (minus 23 %; minus 35 bis minus 9 in der Gruppe mit hohem Anteil), jedoch nicht mit dem Hodenvolumen [s03]. Eine türkische Querschnittsstudie an 858 infertilen Männern fand beim eigenen BMI ein inverses Verhältnis zum Gesamttestosteron (p kleiner als 0,001) bei fehlenden Unterschieden der Samenparameter mit Ausnahme der progressiven Beweglichkeit [s94]. In beiden Fällen ist unklar, wie sich der pränatale vom aktuellen Einfluss trennen lässt; die Mediationsanalyse in FEPOS versucht dies, ist aber, wie die Autoren betonen, kein kausaler Schätzer [s43]. (e) Prävalenz: Die FEPOS-Autoren betonen die niedrige Prävalenz von Übergewicht in der Kohorte [s43]; Studien in Regionen mit höherer Prävalenz fehlen im Material. **Tierdaten.** Bei Ratten führte eine Cafeteria-Diät der Muttertiere zu Nachkommen mit niedrigeren Hoden- und Nebenhodenindizes, beeinträchtigter mitochondrialer Funktion der Spermien, mehr TUNEL-positiven Hodenzellen und mehr reaktiven Sauerstoffspezies in den Spermien [s79]. Bei Mäusen erhöhte eine fettreiche Diät der Mutter die DNA-Fragmentierung und den Anteil aberranten Chromatins bei den Nachkommen [s108]. In einer türkischen Rattenstudie hatten Söhne von Muttertieren unter Cafeteria-Diät kleinere Hoden, verminderte Testosteronproduktion und erhöhtes AMH, ohne veränderte Spermienzahl und -funktion [s112]. Die Tierbefunde sind damit nicht einheitlich, zeigen aber ein ähnliches Muster wie beim Menschen: Hormonachse und Hodengröße verändern sich eher als die Spermienzahl. ### W10. PFAS, Phthalate, Bisphenole und Mischungen: gleiche Richtung bei PFOA und PFAS-Indizes, aber Nullbefunde bei PCB, DDE und Mischungen **PFAS.** Die Aarhus-Kohorte 1988 bis 1989 (169 Söhne, 19 bis 21 Jahre; Teilnahme 37,6 %; mütterliches Blut in der Schwangerschaftswoche 30) fand für PFOA niedrigere Konzentration (p für Trend 0,01) und Gesamtzahl (0,001) sowie höheres LH (p = 0,03) und FSH (p = 0,01); PFOS war nicht assoziiert [s164]. In FEPOS (864 Männer) war ein Mischungsindex aus sieben PFAS je Einheit mit minus 8 % (minus 16 bis minus 1) Konzentration, minus 10 % (minus 17 bis minus 2) Gesamtzahl und plus 5 % (1 bis 8) nicht progressiv beweglichen und unbeweglichen Spermien assoziiert; PFHpA im höchsten gegenüber dem niedrigsten Drittel ergab minus 13 % (minus 24 bis minus 1) Konzentration; für PFOS je 10 ng/ml wird in der Volltextlesart eines Recherchedokuments eine um 5 % (minus 9 bis minus 1) niedrigere Gesamtzahl genannt; Hodenvolumen und Hormone waren unauffällig [s74]. Die Mischungsanalyse aus PFAS, Phthalatmetaboliten und Triclosan (841 Männer) ergab je Quartilschritt minus 4,0 Mio./ml (minus 9,1 bis 1,1), minus 16,1 Millionen Gesamtzahl (minus 33,8 bis 1,6) und minus 0,5 ml Hodenvolumen (minus 1,2 bis 0,3); die Autoren schreiben, die Ergebnisse seien mit Nullassoziationen vereinbar, der PFAS-Anteil scheine zu dominieren, und bei kurzlebigen Stoffen sei eine Abschwächung durch Einzelmessung möglich [s09]. Die Konfidenzintervalle für den Anteil nicht progressiv beweglicher Spermien (0,99 bis 1,11) und das FSH (0,99 bis 1,16) stehen in den Recherchedokumenten als Verhältnisse, nicht als prozentuale Differenzen; beim Vergleich mit anderen Studien ist die Skala zu beachten. **Widersprüche bei PFAS.** (a) PFOA gegenüber PFOS: In Aarhus war nur PFOA assoziiert [s164], in FEPOS dagegen auch PFOS je 10 ng/ml (siehe oben) und PFHpA [s74]; die Stoffgruppen wurden in den Kohorten unterschiedlich gemessen und modelliert (Einzelstoff im Trendtest gegenüber gewichtetem Quantilsummen-Index). (b) Pränatal gegenüber aktuell: Petersen et al. (1.041 Männer) fanden bei aktueller Plasma-PFAS-Konzentration keine konsistente Assoziation mit Samenqualität und Hodenvolumen, nur ein leicht höheres FSH (WQS-Differenz 4 %, 0 bis 9) [s82]. Perry et al. (96 Männer, Färöer, 22 bis 24 Jahre) fanden dagegen, dass PFAS im Erwachsenenalter durchgängig mit XX18- und YY18-Disomien (p kleiner als 0,05) assoziiert waren, während PCB im Nabelschnurblut vor allem mit einem zusätzlichen Y-Chromosom (p = 0,006) assoziiert war [s13]. Petersen et al. (2018; 263 Männer, Färöer) berichteten für aktuelle PCB-Summe und PFOS positive Assoziationen mit SHBG und LH, für PCB auch mit Gesamttestosteron [s118]. Die Befunde betreffen also verschiedene Zeitpunkte, Endpunkte (Zahl, Chromosomen, Hormone) und Stoffe; ein gemeinsames Bild ergibt sich daraus nicht. **Persistente Organochlorverbindungen.** Vested et al. (2014; 176 Söhne) fanden bei PCB und p,p'-DDE auf dem Hintergrundniveau der späten 1980er Jahre keine signifikanten Zusammenhänge mit Samenqualität oder Hormonen [s156]. Die Metaanalyse von Bonde et al. (33 Arbeiten, 28 Populationen, 85 Schätzer) ergab für alle Substanzen und Endpunkte ein gepooltes Odds Ratio von 1,11 (0,91 bis 1,35); nur p,p'-DDE war mit 1,35 (1,04 bis 1,74) erhöht; eine Dosis-Wirkung war nicht erkennbar, und für späte Effekte auf die Samenqualität besteht ein besonderer Datenmangel [s133]. Dies ist ein Muster von „insgesamt Null, in einer Substanz erhöht“, das bei Mehrfachvergleichen auch Zufall sein kann. **Phthalate.** In der Malmö-Kohorte (112 Söhne) hatte das oberste Drittel eines DiNP-Metaboliten ein um 4,3 ml (0,89 bis 7,6) kleineres Gesamthodenvolumen, 30 % (3,6 bis 63) höheres FSH und 0,87 ml (0,28 bis 1,5) weniger Ejakulatvolumen; ein DEHP-Metabolit ging mit 0,70 ml (0,09 bis 1,3) weniger Ejakulatvolumen einher [s141]. In der Kopenhagener Mutter-Kind-Kohorte (100 Männer, 34 Phthalatmetaboliten) war doppeltes mütterliches MiNP mit einem um 7,9 % (1,6 bis 13,8) niedrigeren Verhältnis von freiem Testosteron zu LH assoziiert; nach Multiplizitätsadjustierung blieb nichts signifikant, und die Autoren nennen die Studie explorativ [s60]. Dagegen fand die japanische Querschnittsstudie an 197 Männern aus einer Kinderwunschambulanz (aktuelle Exposition) für Phthalatmischungen eine positive Assoziation mit der Spermienbeweglichkeit und eine negative mit Testosteron; die Autoren folgern, dass auch relativ niedrige Exposition die männliche Fortpflanzungsgesundheit beeinflussen könne [s32]. Dieser Befund ist biologisch schwer zu erklären (höhere Beweglichkeit bei höherer Exposition) und stammt aus einer selektierten Klientel. Die Metaanalyse von Schantz et al. (fünf Humankohorten) ergab für pränatales DEHP je log10-Anstieg der Metaboliten eine Änderung des AGD von minus 4,07 % (minus 6,49 bis minus 1,66) [s120]; das Phthalat-AGD-Ergebnis ist ein weiteres Beispiel eines Hilfsgrößenbefunds ohne direkte Samenentsprechung. **Bisphenol A.** In der Kopenhagener Mutter-Kind-Kohorte (101 Männer) lag das LH im obersten Drittel des fetalen BPA um 33 % (10 bis 62) höher, ohne Zusammenhang mit der Samenqualität; die Autoren sprechen von kompensierter, verminderter Leydig-Zell-Funktion [s76]. In der Raine-Kohorte (705 Männer, davon 136 mit Sperma und mütterlichem Serum; BPA im mütterlichen Serum in 89 % der Proben nachweisbar) korrelierten mütterliches BPA und Spermienkonzentration beziehungsweise Beweglichkeit nach Adjustierung positiv (r = 0,18; je p = 0,04), also entgegen der Erwartung [s111]. Das französische Recherchedokument vermerkt, dass die Richtung der Korrelation im Abstract nicht ausdrücklich genannt sei; die deutschen, koreanischen und englischen Dokumente lesen sie als positiv, ebenso die Übersicht von Rodprasert et al. [s90]. Gewebeversuche zeigen, dass 10 nmol/l BPA, BPS oder BPF die basale Testosteronsekretion menschlicher fetaler Hoden senken, oft mit nicht-monotonen Dosis-Wirkungs-Kurven; bei der Maus liegen die wirksamen Mindestkonzentrationen bei 1.000 nmol/l (BPA, BPF) und 100 nmol/l (BPS) [s142]. Bei der Maus senkte pränatales Bisphenol AF (300 Mikrogramm pro kg Körpergewicht) im Alter von 10 Wochen das Gewicht der Samenbläschen um 32 %, den AGD-Index um 12 %, das Testosteron auf weniger als die Hälfte und Spermienzahl und Beweglichkeit um 41 % beziehungsweise 19 % [s64]. Der Widerspruch zwischen Gewebe- beziehungsweise Tierdaten (Schaden) und der Humankohorte (positive Korrelation) hat mehrere mögliche Erklärungen: eine einmalige Messung eines kurzlebigen Stoffes, die geringe Fallzahl (136) und die Übertragbarkeit der Tierdosis. Eine Übersicht von Hart hält fest, dass Tierdaten für BPA überzeugender seien als Humandaten [s96]. **Mischungsbetrachtung gegen Einzelstoffe.** Kortenkamp et al. summierten 29 Chemikalien nach dem Hazard-Index-Ansatz; für neun gemeinsam biomonitorierte Stoffe (Bisphenole A, F, S, die Phthalate DEHP, DnBP, BBzP, DiNP, n-Butylparaben und Paracetamol) überschritten hoch exponierte Personen den Indexwert 1 um mehr als das 100-Fache, der Median um das 17-Fache; die übrigen 20 Substanzen fügten bei medianer Hintergrundbelastung einen Hazard Index von 1,39 hinzu [s77]. Das ist eine Modellrechnung auf Referenzdosen. Sie steht im Gegensatz zu den kleinen und teils nullnahen Einzel- und Mischungsbefunden bei gemessener Samenqualität (zum Beispiel [s09]) und ist an gemessenen Samenparametern nicht validiert. Sharpe (2024) benennt in seiner Übersicht ein weiteres ungeklärtes Missverhältnis: Epidemiologische Studien berichteten Effekte bei Expositionen, die tausendfach niedriger lägen als die zur Unterdrückung fetaler Androgene bei der Ratte nötigen; außerdem seien viele Chemikalien mit westlicher Ernährung korreliert, was Effekte von Chemikalien und Ernährung schwer trenne [s49]. ### W11. Diethylstilbestrol (DES): auffällige Samenbefunde in alten Serien, keine Fertilitätsminderung in der randomisierten Nachuntersuchung **Die Befunde.** Gill et al. (1979; randomisierte, placebokontrollierte Studie) fanden Nebenhodenzysten und/oder hypoplastische Hoden bei 31,5 % von 308 exponierten Männern gegenüber 7,8 % von 307 Placebo-Männern und schwere Spermienpathologie (Eliasson-Score über 10) bei 18 gegenüber 8 % [s214]. Whitehead und Leiter (1981; Fallserie aus einer urologischen Sprechstunde, 48 exponierte Patienten, keine Kontrollen) berichteten Genitalanomalien bei 29 Patienten und nur bei 33 % ein normales Spermiogramm [s213]. Die Nachbeobachtung der Chicagoer Studie (1.646 Schwangere; 548 überlebende Söhne gefunden, 494 interviewt, davon 253 exponiert und 241 nicht exponiert) ergab dreimal so häufig berichtete Genitalfehlbildungen (bei Exposition vor der 11. Woche doppelt so häufig, P = 0,05), aber keine Beeinträchtigung der Fertilität nach keinem Maß (Vaterschaft, Alter bei der Geburt des ersten Kindes, Kinderzahl, ärztlich diagnostiziertes Fertilitätsproblem, Zeit bis zur Konzeption) und keine Beeinträchtigung der Sexualfunktion; erhoben wurde per Interview, nicht per Samenanalyse [s210]. Die Kohorte von Palmer et al. (2009; drei US-Kohorten, 2.235 Männer, 1.197 exponiert) fand Risikoverhältnisse von 1,9 (1,1 bis 3,4) für Kryptorchismus, 2,5 (1,5 bis 4,3) für Nebenhodenzysten und 2,4 (1,5 bis 4,4) für Hodenentzündung oder -infektion; bei Exposition vor der 11. Woche 2,9 (1,6 bis 5,2), 3,5 (2,0 bis 6,0) und 3,0 (1,7 bis 5,4); keine Assoziation für Varikozele (0,9; 0,6 bis 1,3), Penisanomalien oder Harnröhrenstenose [s183]. Eine französische Übersicht von 1984 nennt bei exponierten Männern Anomalien des Spermas (Zahl, Volumen, Beweglichkeit, Morphologie) neben Meatusstenose, Hypospadie, Nebenhodenzysten, Hodenhypoplasie, Kryptorchismus und Varikozele [s212]. Die Cochrane-Übersicht von 2003 stellt fest, dass die Exposition in utero mit mehr Hodenanomalien bei exponierten Jungen verbunden sei [s202]. Die Finnische Registerkohorte (1.888 gegenüber Östrogen- und Gestagenpräparaten exponierte Personen 1954 bis 1963 und 2.044 Kontrollen) fand bei exponierten Männern in den meisten Zielgrößen keine Unterschiede; Östrogen- und Gestagenpräparate in der verwendeten Form beeinflussten die Fertilität der Nachkommen nicht wesentlich [s207]. Die Übersicht von Storgaard et al. (2006; 425 Arbeiten gesichtet, 81 ausgewertet) sieht, abgesehen möglicherweise von Hodenkrebs, keine starke epidemiologische Evidenz dafür, dass pränatale Östrogenexposition die männliche Fortpflanzungsentwicklung stört [s198]. **Widersprüche und Lesarten.** (1) Gill gegenüber Wilcox: Die erste Studie findet bei fast einem Drittel der Exponierten strukturelle Auffälligkeiten und doppelt so häufig schwere Spermienpathologie, die zweite keinerlei Fertilitätseinbuße. Die Endpunkte sind verschieden (Untersuchungsbefund und Spermiogramm gegenüber berichteter Vaterschaft und Konzeptionszeit), ebenso die Populationen; ein auffälliges Spermiogramm schließt Vaterschaft nicht aus, und die Interviewstudie kann subtile Spermienveränderungen nicht nachweisen. Die Wilcox-Autoren berichten außerdem, dass auch Männer mit Fehlbildungen so fruchtbar waren wie andere [s210]. (2) Die Aussage von Storgaard et al., es gebe keine starke Evidenz, steht neben der Cochrane-Aussage zu mehr Hodenanomalien und neben den Risikoverhältnissen von Palmer; die Übersicht bezieht sich auf „pränatale Östrogenindikatoren“ breit, nicht allein auf DES. (3) Zwischen Tier und Mensch: Habert et al. berichten, dass DES die Steroidbildung bei Nagern beeinflusst, nicht aber im menschlichen fetalen Hoden [s149]; dennoch ist das Bild der „DES-Söhne“ beim Menschen mit Genitalfehlbildungen belegt [s183]. Ob DES-Effekte beim Menschen also über die Hemmung der fetalen Testosteronbildung laufen, ist offen; eine Erklärung dazu enthalten die gelesenen Zusammenfassungen nicht. (4) Eine spanischsprachige Übersicht beschreibt „DES-Söhne“ als TDS-ähnlich mit geringer Samenqualität [s190], während die im Material einzige randomisierte Nachuntersuchung keine Fertilitätsminderung fand [s210]; die Übersicht liefert in der gelesenen Zusammenfassung keine eigenen Daten dazu. **Hypospadie: ein Beispiel für Größenordnung.** Palmer et al. (2005) fanden bei Söhnen exponierter Frauen (13 Fälle) ein Prävalenz-Odds-Ratio von 1,7 (0,4 bis 6,8) und sahen damit keinen Beleg für eine zuvor in einer niederländischen Studie berichtete zwanzigfache Erhöhung [s200]. Die niederländische Studie (834 Teilnehmer) trägt den Titel „Hypospadias: a transgenerational effect of diethylstilbestrol?“ [s196]. Das Konfidenzintervall von Palmer ist so breit, dass es zugleich eine deutliche Erhöhung und keine Erhöhung einschließt; hier widersprechen sich also nicht die Punktschätzer allein, sondern die Präzision. **Die dritte Generation.** Tournaire et al. (2018; Réseau DES France, retrospektiv, 209 Söhne von in utero exponierten Männern) fanden gegenüber Kontrollen eine erhöhte Häufigkeit von Kryptorchismus (Odds Ratio 5,72; 1,51 bis 21,71) und Penishypoplasie (22,92; 3,81 bis 137,90), ohne Zunahme der Hypospadie; die Autoren warnen vor der Methode (Rekrutierung über Patientenvereinigung) und den kleinen Zahlen [s122]. Die Intervalle sind extrem breit. Titus-Ernstoff et al. (2010; 4.029 Personen, Angaben der Mütter) berichteten bei Söhnen exponierter Frauen für Fehlbildungen insgesamt ein Odds Ratio von 1,53 (1,04 bis 2,23), bei Töchtern 2,35 (1,44 bis 3,82), unter dem Vorbehalt möglicher Verzerrung durch die Selbstauskunft [s181]. Titus et al. (2024; NCI Third Generation Study) fanden bei Söhnen exponierter Frauen für Hodenkrebs keinen erhöhten Wert und für Krebs insgesamt eine Hazard Ratio von 1,41 (0,70 bis 2,86), also breit und nicht signifikant [s50]; Strohsnitter et al. (2021) fanden bei Männern nach pränatalem DES keinen Zusammenhang mit Krebs insgesamt (Hazard Ratio 0,94; 0,77 bis 1,15) [s91]. Wautier et al. (2020; 759 Töchter von pränatal exponierten Frauen und Männern) beschrieben bei Töchtern erhöhte uterine Fehlbildungen bei normaler Infertilitätsrate; bei Töchtern pränatal exponierter Männer lag die Inzidenz genitaler Anomalien im Normbereich [s102]. Prescrire fasst die Studie des Réseau DES France an 4.409 Enkelkindern (2.181 Jungen) mit etwa einem Viertel Frühgeburten zusammen [s132]. Im Mausmodell fand sich eine Übertragung von DES-Folgen über drei Generationen (kürzerer AGD, früherer Pubertätseintritt bei den weiblichen Nachkommen), jedoch in der weiblichen Linie [s66]; bei neonataler DES-Gabe an Mäuse sanken Spermienzahl und Spermatogenese, und bei 9 von 10 Tieren zeigten sich tumorartige Veränderungen [s97]. Die Befunde zur dritten Generation sind damit uneinheitlich (Fehlbildungen bei Söhnen exponierter Männer und Frauen gegenüber unauffälligem Hodenkrebs- und Krebsrisiko), stützen sich auf Selbstauskünfte und sehr breite Intervalle und enthalten keine Samenanalysen. Tournaire diskutiert epigenetische Veränderungen, die über Männer weitergegeben werden könnten, als mögliche Erklärung [s122]; das ist eine Hypothese ohne Beleg im Material. ### W12. Dioxin, PCB und andere persistente Stoffe: große Effekte in kleinen Hochdosisgruppen, nichts bei Hintergrundexposition Nach dem Unfall von Seveso 1976 verglich die Studie von Mocarelli et al. 39 Männer, die in utero exponiert waren, mit 58 Kontrollen. Bei den 21 gestillten exponierten Söhnen betrugen die Konzentration 36,3 gegenüber 86,3 Mio./ml (p = 0,002), die Gesamtzahl 116,9 gegenüber 231,1 Millionen (p = 0,02), die progressive Beweglichkeit 35,8 gegenüber 44,2 % (p = 0,03), das FSH 4,1 gegenüber 2,63 IE/l (p = 0,03) und das Inhibin B 70,2 gegenüber 101,8 pg/ml (p = 0,01); die mit Säuglingsnahrung ernährten exponierten Söhne (18) unterschieden sich nicht; das mediane mütterliche Serumdioxin bei der Konzeption lag bei 19 ppt gegenüber etwa 10 ppt Hintergrund bei den Kontrollen [s176]. Eine epigenetische Folgestudie (38 Exponierte, 41 Nichtexponierte) fand Methylierungsunterschiede, etwa Hypomethylierung im Bereich des Gens SPAG1 und Hypermethylierung in einer Region mit HOXA-Genen; die heutigen Hintergrundwerte (1,0 bis 2,0 ppt) liegen weit unter den mit Effekten verbundenen [s14]. Ein Pressebericht ohne Abstract [s170] wird für keine Zahl verwendet. Nach der Massenvergiftung durch PCB und Dibenzofurane in Taiwan hatten in utero exponierte Jungen häufiger Spermien mit anormaler Morphologie, verminderter Beweglichkeit und verminderter Fähigkeit, Hamsteroozyten zu durchdringen [s205]. **Der Widerspruch zwischen Hoch- und Niedrigdosis.** Seveso und Taiwan zeigen Effekte bei einer außergewöhnlichen Exposition; die Aarhus-Kohorte findet bei PCB und p,p'-DDE auf dem Hintergrundniveau keine Zusammenhänge [s156], und die Metaanalyse von Bonde et al. ergibt insgesamt ein Odds Ratio von 1,11 (0,91 bis 1,35) [s133]. Die Befunde sind mit einem Schwelleneffekt vereinbar; ob eine Schwelle existiert, kann das Material nicht entscheiden. **Die Stillzeit als Störgröße.** Der Effekt in Seveso trat nur bei gestillten Söhnen auf; pränatale und Stillexposition lassen sich nicht trennen [s176]. Auch das Mausexperiment zu mütterlichem Rauchen (27 behandelte, 27 Kontrolltiere; Exposition ab sechs Wochen vor der Paarung bis zum Ende der Stillzeit; etwa 108 männliche Nachkommen) beinhaltet Stillzeitexposition: Es zeigte mehr Apoptose von Gonozyten und meiotischen Spermatozyten (P kleiner als 0,01), weniger spermatogoniale Stammzellen, mehr DNA-Schäden und mitochondriale Mutationen, bei erwachsenen Männchen weniger und morphologisch auffällige Spermien sowie eine längere Zeit bis zur Schwängerung [s154]. Auch in dieser Studie ist der pränatale Anteil nicht isolierbar. Dass die Wirkung in Seveso nur bei den Gestillten und im Mausmodell über die Stillzeit hinweg nachweisbar ist, legt nahe, dass das Zeitfenster der Empfindlichkeit eventuell länger ist als die Fetalzeit; das ist eine Lesart dieser Synthese, keine Aussage der Autoren. **Hormone im Nabelschnurblut.** In der Hokkaido-Kohorte (183 Mutter-Kind-Paare) gingen höhere mütterliche Dioxine bei Jungen mit niedrigerem Verhältnis von Testosteron zu Östradiol, niedrigerem SHBG und Inhibin B und höherem FSH im Nabelschnurblut einher, mit Geschlechtsunterschieden; es sind Hormone im Nabelschnurblut, nicht Samenqualität [s115]. Auch Uran führte bei Ratten über drei Generationen zu einer Veränderung des Spermienmetaboloms [s73]. Beide Befunde zeigen eine Wirkung auf die Keimbahn oder die Hormonachse, ohne eine Aussage über die Spermienzahl beim Menschen zu erlauben. ### W13. Hormone gegen Samen: das wiederkehrende Muster „Hormonachse verschoben, Samenzahl unauffällig“ In mehreren Datensätzen verändern sich Hormone, Hodenvolumen oder Hilfsgrößen, während die Samenparameter unauffällig bleiben: - Mütterlicher BMI (FEPOS): höheres Östradiol, niedrigeres SHBG, bei Adipositas höheres LH und höherer freier Androgenindex, ohne konsistente Samenbefunde [s43]. - Phthalate (100 Männer): höheres LH und niedrigere Verhältnisse von Testosteron zu LH, keine Samenassoziation, nichts nach Multiplizitätsadjustierung [s60]. BPA (101 Männer): LH plus 33 % (10 bis 62) im obersten Drittel [s76]. - PFOA (Aarhus, 169): höheres LH (p = 0,03) und FSH (p = 0,01), zusammen mit niedrigerer Zahl [s164]; Petersen et al. (aktuelle Exposition, Färöer, 263 Männer): positive Assoziationen von PCB und PFOS mit SHBG und LH [s118]; Mischung (841 Männer): FSH plus 7 % (Verhältnis 0,99 bis 1,16) [s09]. - Rauchen: FSH plus 25 % (1 bis 54) bei starken Raucherinnen [s75]; in den Zwillingsregisterdaten niedrigeres Inhibin B und FSH plus 16 % (minus 13 bis 54) [s203]. In der Kopenhagener Querschnittsreihe war das berechnete freie Testosteron bei exponierten Männern, die selbst rauchten, niedriger (2,30 gegenüber 2,38 nmol/l; p = 0,003), mit höherem SHBG als Erklärung [s177]. In Raine war die Spermienproduktion der Männer mit den Östrogenen im Nabelschnurblut (Östradiol, Östron) invers korreliert (p = 0,019 und 0,018) [s135]. - Geburtsgewicht und Plazentagewicht (FEPOS): je Z-Score niedriger 4 % kleineres Hodenvolumen, FSH plus 5 % (1 bis 8), LH plus 2 % (0 bis 4), Samenparameter nahe null [s06]. Geburtsjahreszeit (FEPOS): im Winterhalbjahr Geborene hatten niedrigeres Testosteron (minus 3 %; minus 7 bis 0) und höheres Östradiol (10 %; 2 bis 20), die übrigen Endpunkte lagen nahe null [s07]. - Ibuprofen bei jungen Männern: „kompensierter Hypogonadismus“ (LH steigt, Testosteron zu LH sinkt) [s114]. **Zwei Lesarten.** Die Autoren mehrerer Studien deuten LH-Anstieg bei unverändertem Testosteron als kompensierte, beeinträchtigte Leydig-Zell-Funktion [s60, s76, s114]. Die zweite Lesart, die sich aus der Gesamtheit ergibt, ist, dass es sich um Verschiebungen ohne klinische Relevanz oder um Zufallsbefunde bei vielen getesteten Endpunkten handelt: Bei Henriksen et al. blieb nach Multiplizitätsadjustierung nichts signifikant [s60]. Die Befunde sind außerdem Einzelmessungen von Hormonen; die Aussagekraft einer einzelnen Blutentnahme für die Tagesschwankung ist in den gelesenen Zusammenfassungen nicht diskutiert. Wenn die Hormonverschiebung tatsächlich eine frühe Folge der pränatalen Programmierung wäre, wäre zu erwarten, dass sie in Längsschnittdaten auch später zu messbaren Samenfolgen führt; ob dies der Fall ist, ist offen und wird unter den Offenen Forschungsfragen aufgegriffen. ### W14. Regionale Widersprüche: unterschiedliche Niveaus und unterschiedliche Befundlagen je Land Die regionalen Befunde sind überwiegend ökologisch (Vergleiche von Gruppen oder Regionen) und lassen keine Aussage über Ursachen zu. - **Spanien.** López Teijón et al. (2011; 69 Muttermilchproben, Katalonien n = 34, Galicien n = 35): mittlere Konzentrationen von PCB, Organochlor-Pestiziden und PBDE von 13, 5 und 0,3 ng/g Fett in Katalonien gegenüber 3, 2,5 und weniger als 0,1 in Galicien; im Volltext werden Oligospermierraten von 22,7 % in Katalonien gegenüber 8,5 % in Galicien und mittlere Konzentrationen von 59,3 gegenüber 91,7 Mio./ml genannt, die die Autoren aus früheren Arbeiten ihrer Gruppe übernehmen; die Autoren stellen selbst klar, dass dies keine Ursache und Wirkung belege [s175]. In Südspanien fanden Fernández et al. bei 273 Männern in Almería (2001 bis 2002) eine mediane Konzentration von 62 Mio./ml (47 bis 82) und eine Gesamtzahl von 206 Millionen (153 bis 278) bei 59 % beweglichen und 9,4 % normalen Formen, die die Autoren als normal ansehen [s166]; Mendiola et al. fanden bei 215 Studenten in Murcia (2010 bis 2011) 44,0 gegenüber 51,0 Mio./ml in Almería und einen Rückgang von Konzentration und Zahl mit dem Geburtsjahr (β minus 0,04 und minus 0,06; beide p kleiner als 0,01) bei Adjustierung für pränatales Rauchen; die Autoren sagen, die Zahl „könnte gesunken sein“ [s161]. Einen Fehlbildungsbezug liefern Fernández et al. (2007; 50 Fälle, 114 Kontrollen): Die gesamte östrogene Belastung der Plazenta war mit Kryptorchismus oder Hypospadie assoziiert (Odds Ratio 2,82; 1,10 bis 7,24) [s188]; die Übersicht derselben Gruppe (16 Studien) hält den Zusammenhang für weder bestätigbar noch ausschließbar [s189]. Hier ist sowohl der Unterschied zwischen den Regionen (Katalonien gegenüber Galicien: 22,7 gegenüber 8,5 %) als auch der zwischen Almería und Murcia groß; ein einheitliches Bild über Spanien gibt es nicht. - **Schweiz und Deutschland.** In der Schweiz lag die mediane Konzentration bei 2.523 Rekruten bei 48 Mio./ml; 17 % hatten weniger als 15 Mio./ml, 25 % weniger als 40 % bewegliche und 43 % weniger als 4 % normale Spermien; bei Männern mit schlechter Qualität war ein größerer Anteil in utero dem Rauchen ausgesetzt, regionale Unterschiede waren gering [s106]. Die spätere Studie an 2.677 jungen Männern (18 bis 22 Jahre) fand räumliche Cluster mit einem persistierenden Muster niedriger Werte in der Zentral- und Westschweiz und Unterschiede in Verbindung mit der landwirtschaftlichen Nutzung [s34]; die erste Studie fand also „geringe“ regionale Unterschiede, die zweite räumliche Cluster; die Schätzung der Stärke hängt von der Methode (räumliche Abhängigkeitsanalyse) ab. In Deutschland (Hamburg 334, Leipzig 457 Männer, 2003 bis 2005) lagen die medianen Konzentrationen bei 46, 42 und 44 (kombiniert) Mio./ml und die Gesamtzahlen bei 154, 141 und 149 Millionen und unterschieden sich nicht signifikant; Unterschiede gab es bei den Anteilen normal geformter (9,4 und 8,4 %) und beweglicher Spermien (67 und 81 %); die Autoren schließen, dass ein erheblicher Teil junger deutscher Männer eine beeinträchtigte Samenqualität habe, und lassen offen, wie stark dies zur niedrigen Geburtenrate beiträgt [s185]. Pränatale Expositionen wurden dort nicht analysiert. - **Japan.** Bei 792 gesunden Männern (Median 31,4 Jahre) lag die Konzentration bei 1,2 % unter 5, 2,1 % unter 10, 3,5 % unter 15 und 16,3 % unter 40 Mio./ml; der Anteil mit weniger als 5 % normalen Formen betrug 14,7 %; die Samenqualität fertiler Japaner sei mit den besten europäischen Regionen vergleichbar [s159]. Eine Übersicht von 2007 sieht fertile Japaner auf dem Niveau dänischer Männer, wobei die Autoren nicht entscheiden können, ob die niedrigen Konzentrationen auf Lebensstil, Umwelt oder ethnische Unterschiede zurückgehen [s191]. Diese beiden Einschätzungen sind nicht dasselbe und lassen die Interpretation offen. Bemerkenswert ist der Kontrast zu den dänischen Rekruten, bei denen 35 % eine niedrige Qualität hatten [s119]; die Vergleichbarkeit der Auswahl (gesunde, fertile Männer gegenüber Rekruten) ist eingeschränkt. - **Dänemark gegenüber Finnland.** Die Analgetika-Kryptorchismus-Assoziation fand sich in Dänemark, nicht in Finnland; die Autoren erklären es nicht [s174]. - **Ägypten und Jordanien.** In Kairo gaben 29,0 % von 200 Schwangeren (2015 bis 2016) Rauchen (Zigaretten, Wasserpfeife oder beides) an, die Wasserpfeife war häufiger als Zigaretten; das mittlere Geburtsgewicht war bei Raucherinnen niedriger (2.583 plus/minus 300 gegenüber 2.991 plus/minus 478 g; p kleiner als 0,001) [s86]. In Jordanien stieg der Wasserpfeifenkonsum Schwangerer von 2,5 auf 6,4 % und der Zigarettenkonsum von 4,1 auf 5,7 % (DHS-Erhebungen 2007 bis 2017) [s88]. Zur Samenqualität der Söhne solcher Mütter liegen keine Daten vor; bei 104 erwachsenen Männern, die keine Zigaretten rauchten, war Wasserpfeifenrauchen mit etwas niedrigerem Volumen und Anteil normaler Formen assoziiert (nicht signifikant) [s93]. In Japan (JECS, n = 92.767 in der Basisanalyse) waren zur Aufnahme 4,7 % der Mütter aktuelle Raucherinnen und 45,2 % der Partner aktuelle Raucher [s16]; auch das zeigt, dass sich der Expositionskontext von Region zu Region unterscheidet und dass die dänischen Effektgrößen nicht ohne Weiteres übertragbar sind. - **Westpazifik.** Die Übersicht von Skerrett-Byrne et al. nennt für die Region die höchste Infertilitätsprävalenz mit 23,2 % und einen großen regionalen Forschungsmangel [s35]. ### W15. Tierversuche gegen Humandaten: große Effekte im Tier, kleine und unsichere beim Menschen Die Tierstudien zeigen vielfach große Effekte: Koffein (Maus) Testosteron minus 90 % [s148]; Bisphenol AF (Maus) Spermienzahl minus 41 % und Beweglichkeit minus 19 % [s64]; Paracetamol plus Ibuprofen (Maus) Spermienzahl minus 19 % und Beweglichkeit der F1-Nachkommen minus 40 % [s107]; Nikotin beziehungsweise Rauch (Maus) mehr Apoptose, weniger Stammzellen und geringere Spermienqualität [s154]; BPA mit Isobutylparaben (Ratte, 0,05 und 2,5 mg/kg/Tag vom 6. Trächtigkeitstag bis zum 21. Laktationstag) mit weniger und weniger beweglichen Nebenhodenspermien im Alter von 70 Tagen, jeweils auch bei den Einzelstoffen [s140]; 900-MHz-Strahlung (Ratte) mit höherem apoptotischem Index und DNA-Oxidation und niedriger Spermienbeweglichkeit und Lebensfähigkeit [s137]. Beim Menschen sind die Effekte klein (Koffein: bis minus 8,3 %), unsicher (Paracetamol: Null eingeschlossen) oder auf Hormone beschränkt. **Gründe und Grenzen.** (a) Dosis und Applikation: Die Tierdosen sind höher und die Applikation (subkutan, Gavage) unterscheidet sich von der menschlichen Exposition; für die Koffeinstudie wird dies in den Recherchedokumenten ausdrücklich vermerkt [s148]. (b) Speziesunterschiede: Nur bei einem Drittel der Analysen reagierten Mensch und Nager ähnlich [s149]. (c) Die Expositionsfenster der Tierstudien umfassen oft Stillzeit und die Zeit vor der Paarung [s154, s140] und isolieren den pränatalen Anteil nicht. (d) Die Tierstudien sind klein (zum Beispiel 20 Mäuse bei Koffein [s148]). (e) Transgenerationale Befunde im Tier betreffen oft nicht die Spermien der Männchen: Das DES-Mausmodell zeigt Folgen in der weiblichen Linie [s66], und väterliche Nikotinexposition beeinflusste das Verhalten der F1-, nicht der F2-Tiere [s125]. Dazu kommen Befunde zur väterlichen Linie: Väterlicher Alkohol vor der Zeugung senkte in der Maus die IVF-Embryonenüberlebensrate und Schwangerschaftserfolgsrate dosisabhängig (die 10-%-Ethanolgruppe erreichte die halbe Schwangerschaftsrate der Kontrollen) [s65]; väterlicher Alkohol veränderte bei Ratten die Methylierung des Cacna1c-Promotors in Spermien und Mesenterialarterien der Nachkommen [s28]. Das sind Befunde zu Embryonen, Gefäßen und Keimbahnmarkern, nicht zur Spermienqualität der nächsten Generation. Die Tierbefunde sprechen daher für biologische Plausibilität, nicht für eine quantitative Vorhersage beim Menschen. ### W16. Nicht modifizierbare mütterliche und kindliche Merkmale: ähnlich große Unterschiede wie manche Expositionen Mehrere FEPOS-Analysen zeigen, dass Merkmale, die sich nicht als Umweltexposition im engeren Sinn verstehen lassen, Unterschiede in vergleichbarer Größenordnung erzeugen wie manche Expositionen: - Spätere mütterliche Menarche: Konzentration minus 15 % (minus 27 bis 0), Gesamtzahl minus 14 % (minus 28 bis 1) (1.043 Männer); die Autoren denken an gemeinsame Vererbung, epigenetische Profile oder gemeinsame Umwelt [s61]. - Niedrige elterliche Bildung: Volumen minus 8 % (minus 17 bis 2), Konzentration minus 8 % (minus 20 bis 6), Gesamtzahl minus 12 % (minus 25 bis 3), teilweise über mütterliches Rauchen vermittelt [s17]. - Niedrige mütterliche Vitamin-D-Spiegel (827 Männer): Hodenvolumen minus 11 % (minus 19 bis minus 2), Gesamtzahl minus 20 % (minus 40 bis 9) gegenüber Müttern mit hohen Spiegeln [s57]. - Künstlich gesüßte Getränke (880 Männer): 18,1 % (3,8 bis 34,3) mehr Spermien mit unreifem Chromatin, DNA-Fragmentierung plus 6,8 % (minus 5,4 bis 20,5); die Autoren nennen die Wirkung unsicher [s08]. - Kaiserschnitt (1.044 Männer): einzig minus 7,5 % (minus 14,1 bis minus 0,4) bei nicht progressiver Beweglichkeit [s44]. - Folsäure: In Aarhus verbesserte die Einnahme die Samenqualität nicht, und FSH und LH waren in der Einnahmegruppe höher [s173]; in FEPOS waren niedrigere Folatzufuhr in der Schwangerschaftsmitte mit niedrigerer Spermienzahl und kleinerem Hodenvolumen, aber auch niedrigerem Anteil nicht progressiv beweglicher und unbeweglicher Spermien verbunden, also mit gegenläufiger Richtung [s58]. Diese Befunde zeigen zweierlei. Erstens gibt es in einer einzigen Kohorte bei zahlreichen Merkmalen Zufalls- und Mehrfachtestungsrisiken: Wer viele Expositionen und Endpunkte prüft, erhält einzelne Intervalle, die die Null ausschließen, ohne dass dies auf einen realen Effekt hindeuten muss. Zweitens mahnt es, auch die Rauch- oder Alkoholbefunde nicht als ausschließlich umweltbedingt zu lesen: Wenn schon das Menarchealter der Mutter die Spermien der Söhne vorhersagt, kann jede mütterliche Assoziation durch gemeinsame Vererbung oder gemeinsame Umwelt mitbedingt sein [s61]. ### W17. Zusammenschau der Widersprüche | Nr. | Gegenstand | Art des Widerspruchs | Von den Autoren genannte Erklärung | Lesart dieser Synthese | |---|---|---|---|---| | W1 | Rauchen: Europa/Dänemark gegenüber Kalifornien und Ratcliffe | Richtung | keine ausdrückliche für den Unterschied; Aarhus: breite Intervalle; Jensen: nur 1 % Raucherinnen in Litauen [s201, s192, s171, s211] | Alter der Söhne, Teststärke, Schwellen, Population | | W2 | Individueller Effekt gegenüber Bevölkerungstrend | Größenordnung | unbekannte andere Faktoren [s119] | Restkonfundierung, Gegenbewegung, geringe Trennschärfe | | W3 | Kryptorchismus, Hodenkrebs, Hypospadie | Endpunkt | Hodenkrebs: kein Effekt [s53, s184] | unterschiedliche Empfindlichkeit der Endpunkte | | W4 | Rauchstopp in der Schwangerschaft gegenüber beim Erwachsenen | Fragestellung | Fenster vor Woche 7 [s75]; perinatal irreversibel, adult reversibel [s180] | verschiedene Fragen, keine Kontrollgruppe in [s33] | | W5 | Väterliches Rauchen | Richtung | Überadjustierung, Fehlklassifikation [s27] | kleine Stichproben, Korrelation der Eltern | | W6 | Alkohol | Größenordnung | sertolizellulärer Schaden [s179] | Schwelle, Restkonfundierung | | W7 | Kaffee | Größenordnung, Endpunkt | „tentativ“ [s186]; größerer Kontrast erbeten [s46] | Teststärke, Kontrast | | W8 | Paracetamol | Endpunkt | Confounding by indication [s129, s81] | Plausibilität ohne Humanbefund bei Samen | | W9 | Mütterliches Übergewicht | Endpunkt | Mediation über eigenes Gewicht [s43] | Hormon- statt Samenmuster | | W10 | PFAS, EDC | Richtung, Signifikanz | Einzelmessung kurzlebiger Stoffe [s09] | Zeitpunkt, Stoff, Mehrfachtestung | | W11 | DES | Endpunkt, Präzision | Interview gegenüber Spermiogramm [s210] | unterschiedliche Endpunkte, breite Intervalle | | W12 | Dioxin, PCB | Dosis | Stillen nicht trennbar [s176] | Schwelle, Stillzeit | | W13 | Hormone gegenüber Samen | Endpunkt | kompensierte Leydig-Funktion [s60, s76] | klinische Relevanz offen | | W14 | Regionen | Niveau | ökologisch, keine Kausalität [s175] | Auswahl, Methode | | W15 | Tier gegenüber Mensch | Größenordnung | Speziesunterschiede [s149] | Dosis, Fenster | | W16 | Nicht modifizierbare Merkmale | Zufall und Vererbung | gemeinsame Vererbung [s61] | Mehrfachtestung | ## Limitationen der Evidenz Die Limitationen werden in zwei Gruppen dargestellt: Zuerst die Grenzen der Primärstudien, dann die Grenzen dieser Gesamtstudie selbst. Beide Gruppen zusammen bestimmen, wie weit sich aus dem Material Schlüsse ziehen lassen. ### Grenzen der Primärstudien **1. Beobachtungsdesign und Kausalität.** Mit Ausnahme der randomisierten DES-Studien [s214, s210] sind alle Humanstudien in diesem Material Beobachtungsstudien. Sie zeigen Assoziationen, die durch nicht erfasste oder unvollständig erfasste Störgrößen mitbedingt sein können. Wie stark solche Störgrößen wirken können, zeigen die Daten selbst: Die niedrige elterliche Bildung war in FEPOS mit niedrigeren Samenparametern assoziiert (Volumen minus 8 %, Konzentration minus 8 %, Gesamtzahl minus 12 %), und der Zusammenhang wurde teilweise über mütterliches Rauchen vermittelt [s17]; das Menarchealter der Mutter sagte die Konzentration der Söhne um 15 % voraus [s61]. Sharpe weist darauf hin, dass die Exposition gegenüber vielen hormonell wirksamen Stoffen mit einer westlichen Ernährung gemeinsam auftritt und dass auch die Ernährung im jungen Erwachsenenalter mit niedrigen Spermienzahlen assoziiert ist, sodass Effekte von Ernährung und Chemikalien epidemiologisch kaum zu trennen sind [s49]. Die Autoren der Primärstudien formulieren entsprechend vorsichtig; die Aarhus-Autoren sprechen von einem Effekt „wenn kausal“ [s192], die FEPOS-Autoren zum Übergewicht von möglicher Restkonfundierung und nicht von einem kausalen Schätzer [s43]. **2. Erfassung der Exposition.** Die Güte der Expositionsmessung unterscheidet sich stark von Studie zu Studie: - Rauchen: In FEPOS wurde das Rauchen im ersten Trimester über Interview und gemessenes Plasma-Cotinin erfasst; das ist die einzige objektive Expositionsmessung für Lebensstilfaktoren im Material und reduziert das Risiko der Unterberichterung [s75]. In den älteren Studien beruht die Exposition auf Selbstauskunft der Mütter, teils im Rückblick: In der Studie von Jensen et al. wurden die Männer zusammen mit ihren Müttern befragt [s201]. - Alkohol, Kaffee, Paracetamol, Fieber: Selbstauskunft, in FEPOS zu einem Zeitpunkt um die 16. bis 17. Schwangerschaftswoche [s68, s46]. In der Studie von Stokholm et al. wurden Angaben zur Schwangerschaft zu einem späteren Zeitpunkt erhoben, in einem Recherchedokument mit der 36. Woche genannt [s15]. Eine Fehlklassifikation wird von den Autoren als wahrscheinlich eingeschätzt, im Fall der Analgetika sogar als wichtige Fehlerquelle der Metaanalyse [s126]. - Persistente Stoffe und Chemikalien: PFAS und Organochlorverbindungen wurden im mütterlichen Blut zu einem Zeitpunkt gemessen, bei Vested et al. in der Schwangerschaftswoche 30 [s164]; Phthalatmetaboliten und Phenole sind kurzlebig, und eine Einzelmessung bildet die Exposition über die Schwangerschaft schlecht ab. Die Autoren der Mischungsanalyse benennen die mögliche Abschwächung der Ergebnisse durch Einzelmessung selbst [s09]. In Raine wurde das BPA im mütterlichen Serum aus den Schwangerschaftswochen 18 und 34 gepoolt [s111], was die Messung verbessert, aber nicht löst. - Zeitfenster: Die Befunde aus Gewebeversuchen deuten auf enge Empfindlichkeitsfenster (Ibuprofen: 8 bis 9 Wochen) [s123]; die Humanstudien erfassen die Exposition überwiegend als Ja/Nein oder in groben Kategorien über die gesamte Schwangerschaft, nur FEPOS zusätzlich je Trimester und nach Dauer [s47]. **3. Teilnahme und Selektion.** Die Teilnahmequoten sind niedrig: In der europäischen Rekrutenstudie lagen sie je Zentrum bei 13 bis 19 % [s201], in FEPOS bei 19 % (1.058 von 5.697 Eingeladenen; 1.173 füllten einen Fragebogen aus) [s59, s98], bei der Aarhus-PFAS-Analyse bei 37,6 % der Berechtigten [s164]. Die Aarhus-Kohorte 1984 bis 1987 wählte 347 von 5.109 Söhnen nach der Exposition aus [s192]. Die Selektionsanalyse zu FEPOS fand, dass die Teilnahme sich nach den meisten elterlichen Merkmalen im ersten Trimester unterschied, aber nicht nach der Prävalenz einer Urogenitalfehlbildung oder -erkrankung; der Zusammenhang zwischen Rauchen und Gesamtzahl blieb mit und ohne inverse Gewichtung ähnlich (minus 21 %; minus 32 bis minus 9), und die Ergebnisse änderten sich unter realistischen Szenarien nur geringfügig; die Autoren nennen dies beruhigend [s59]. Die FEPOS-Kohortenbeschreibung hält fest, dass die Mediane aller Merkmale etwas niedriger waren als in vergleichbaren Kohorten, bei kleinerer Streuung [s98]. Die Selektionsanalyse ist ein Qualitätsmerkmal, beseitigt aber die Grundproblematik freiwilliger Teilnahme nicht; die Richtung einer möglichen Verzerrung (Teilnahme von Männern mit Sorge oder mit Interesse) ist nicht bekannt. Eine weitere Selektion betrifft Ausschlüsse: Hærvig et al. (2020) vermerken, dass der Ausschluss von Männern mit Hodenkrebs, Chemotherapie oder Orchiektomie die Zusammenhänge unterschätzt haben könnte [s95]. Klinikstichproben (Argentinien, 537 Partner infertiler Paare [s105]; Italien, 418 infertile Männer [s11]; Japan, 197 Männer aus der Kinderwunschambulanz [s32]; Türkei, 858 infertile Männer [s94]) sind nicht auf die Allgemeinbevölkerung übertragbar. **4. Stichprobengröße und Präzision.** Viele Befunde stammen aus kleinen Stichproben: 96 Männer bei den Chromosomenanalysen [s13], 100 und 101 bei Phthalaten und Phenolen [s60, s76], 104 und 112 in den schwedischen Studien [s110, s141], 169 und 176 in Aarhus [s164, s156], 347 in den Aarhus-Analysen zu Rauchen und Alkohol [s192, s179], 20 exponierte Jungen bei der Kombination von Paracetamol und NSAR [s129], 13 Hypospadie-Fälle bei Palmer [s200], 21 gestillte exponierte Söhne in Seveso [s176], 209 Söhne in der DES-Drittgenerationsstudie [s122]. Die Folge sind breite Konfidenzintervalle (zum Beispiel Odds Ratio 2,16; 0,68 bis 6,87 [s192]; Odds Ratio 22,92; 3,81 bis 137,90 [s122]) und eine hohe Anfälligkeit für Zufallsbefunde und für Überschätzung gerade der auffälligen Einzelwerte. **5. Messung der Samenqualität.** Pro Mann liegt in den meisten Studien eine einzelne Samenprobe vor [s119]; die Abstinenzzeit, Transportzeit und Untersucher unterscheiden sich, und die Autoren adjustieren in unterschiedlichem Umfang. Die Beurteilung von Beweglichkeit und Morphologie unterliegt der Variabilität zwischen Untersuchern, wie die Übersicht von Auger et al. hervorhebt [s69]. Die Referenzbereiche sind uneinheitlich: Die Metaregression von Levine et al. vergleicht Studien über 45 Jahre mit wechselnden Methoden [s63]. Die Samenparameter sind außerdem nicht gleichbedeutend mit Fruchtbarkeit: In DES-Söhnen waren Genitalauffälligkeiten nicht mit verminderter Zeugungsfähigkeit verbunden [s210], und die Zeit bis zur Schwangerschaft oder eine Infertilitätsdiagnose zeigten bei pränatal rauchexponierten Söhnen keinen robusten Effekt [s15]. Auch die Population ist nicht einheitlich „normal“: In der Raine-Kohorte erfüllten nur 52 von 423 Männern (14,4 %) alle WHO-Kriterien [s144], während bei fertilen Japanern 3,5 % eine Konzentration unter 15 Mio./ml hatten [s159]. Die Frage, was ein „kleiner Effekt“ von 8 bis 20 % für den einzelnen Mann bedeutet, beantworten die Studien nicht; die Übersicht von Virtanen et al. verweist auf eine Abnahme der Fertilität bei Konzentrationen unter 30 bis 55 Mio./ml gegenüber dem WHO-Referenzwert von 15 Mio./ml, was zeigt, dass klinisch relevante Schwellen selbst umstritten sind [s131]. **6. Mehrfachtestung und selektive Berichterstattung.** FEPOS-Analysen prüfen jeweils zahlreiche Endpunkte (Volumen, Konzentration, Gesamtzahl, Beweglichkeit, Morphologie, DNA-Fragmentierung, Hodenvolumen, mehrere Hormone). In nur einer Studie wurde eine Multiplizitätsadjustierung berichtet, und danach blieb nichts signifikant [s60]. Einzelne Treffer mit Konfidenzintervallen, die die Null knapp ausschließen (zum Beispiel minus 7,0 %; minus 12,9 bis minus 0,7 für das Ejakulatvolumen bei Kaffee [s46]), sind entsprechend vorsichtig zu lesen. In mehreren Zusammenfassungen werden Konfidenzintervalle nicht berichtet, und es stehen nur p-Werte oder Trendtests (Aarhus: p = 0,11 und 0,47 [s192]; PFOA: p für Trend 0,01 und 0,001 [s164]); dies erschwert die Beurteilung der Präzision. Die Effektmaße sind überdies uneinheitlich (prozentuale Differenzen, Verhältnisse, Odds Ratios, Hazard Ratios, Differenzen in Millimetern oder Standardabweichungen) und teils in unterschiedlicher Skala dokumentiert; ein Beispiel ist die Mischungsanalyse, deren Intervalle für zwei Endpunkte in den Recherchedokumenten als Verhältnis stehen [s09]. **7. Störgrößen, Mediatoren, Überadjustierung.** Mütterliche und väterliche Exposition (Rauchen) sind hoch korreliert; zusätzliche Adjustierung für mütterliches Cotinin kann deshalb einen väterlichen Effekt wegnehmen (Überadjustierung), und die fehlende Trennung von Nie- und Ex-Rauchern führt zu Fehlklassifikation [s27]. Bei Mediatoren (Geburtsgewicht, eigener BMI und eigene Fettmasse der Söhne) hängt das Ergebnis davon ab, ob für sie adjustiert wird [s43]. Bei Analgetika liegt Confounding by indication vor (Schmerz, Fieber, Infektion) [s129, s81]. Die Autoren der Eletri-Metaanalyse stufen das Verzerrungsrisiko der eingeschlossenen Studien als ernst bis kritisch ein [s05]. **8. Hilfsgrößen statt Endpunkt.** Ein großer Teil der Evidenz zu Paracetamol, Phthalaten, Bisphenolen und PFAS betrifft Anogenitalabstand, Hodenhochstand, Hypospadie oder Hormone im Nabelschnurblut, nicht die Spermien erwachsener Männer [s129, s134, s120, s145, s115]. Die Odense-Autoren verweisen darauf, dass ein kürzerer AGD bei erwachsenen Männern in Querschnittsstudien mit schlechterer Samenqualität assoziiert ist [s129]; eine quantitative Brücke von der AGD-Verkürzung beim Neugeborenen zur Spermienzahl im Erwachsenenalter wird in den gelesenen Quellen nicht hergestellt. Auch die Kryptorchismus-Metaanalysen betreffen einen klinischen Endpunkt der Kindheit [s109, s147]. **9. Generationen, Zeit und Ort.** Die Kohorten decken unterschiedliche Expositionswelten ab: Kalifornien 1959 bis 1967 [s171], Aarhus 1984 bis 1989 [s192, s164], die europäische Rekrutenstudie 1996 bis 1999 [s201], FEPOS mit Geburten 1998 bis 2000 [s47], die JECS-Kohorte mit Aufnahme 2011 bis 2014 [s16]. Das Rauchen in der Schwangerschaft sank in Kopenhagen von 40 auf 18 % [s119]; die Expositionsniveaus von Phthalaten, PFAS und PCB haben sich über die Jahrzehnte verändert, sodass Befunde für frühere Geburtsjahrgänge nicht für heutige Schwangerschaften gelten müssen [s164, s156]. Fast alle Humandaten zu erwachsenen Söhnen stammen aus Dänemark und Schweden, einzelne aus den USA, Westaustralien, den Färöern und der Schweiz; die Autoren nennen eine geringe Prävalenz von Übergewicht in FEPOS als Grenze der Übertragbarkeit [s43]. **10. Tier- und Gewebeversuche.** Die Tiermodelle liefern Plausibilität, aber keine Dosis-Wirkungs-Information für den Menschen; Dosis, Applikationsweg, Spezies und Expositionsfenster unterscheiden sich, und der pränatale Anteil lässt sich häufig nicht von Pubertäts- oder Stillzeitwirkung trennen [s148, s154, s140, s149]. **11. Veröffentlichungsverzerrung.** Im Material finden sich weder Trichterdiagramme noch formale Prüfungen auf Publikationsbias; es gibt keine Metaanalyse der Samenparameter erwachsener Söhne für eine der Expositionen; die meisten Recherchedokumente vermerken das ausdrücklich. Ob negative Studien seltener veröffentlicht wurden, lässt sich daher nicht beurteilen. Dass Nullbefunde vorliegen (Kalifornien [s171], Ratcliffe [s211], FEPOS zu Alkohol [s68], Hærvig 2025 [s27], Henriksen [s60]), spricht dafür, dass sie nicht vollständig fehlen, beweist aber nichts über ihren Anteil. ### Grenzen dieser Gesamtstudie **Tiefe der Quellenauswertung.** Die Recherchedokumente stützen sich überwiegend auf Zusammenfassungen (Abstracts) und in einzelnen Fällen auf frei zugängliche Volltextseiten; Details der Methodik (Modelle, vollständige Adjustierungssätze, Tabellen mit Subgruppen) wurden meist nicht ausgewertet, und Zahlen, die nur im Volltext stehen, fehlen. Von den 214 Quellen der Master-Liste waren einige nur dem Titel nach bekannt (die Übersichten [s02, s19, s21, s30] sind in der Zuordnung als „nur Titel eingesehen“ markiert), andere sind Presse- und Nachrichtenberichte ohne Abstract [s170, s172, s178] und wurden nicht für Zahlen verwendet; einige sind Kommentare oder Editorials ohne eigene Daten [s48, s124]. Das erste Recherchedokument (Deutsch) prüfte 19 Quellen im Detail, das englische 43 Quellen auf Metadaten und davon 19 auf Zahlen, das französische 13; bei der Prüfung wurde in einem Fall ein Zahlenfehler (Palmer 2009, Risk Ratio für Hodenentzündung 2,4 statt 2,5) und in einem anderen ein fehlender DOI korrigiert. Das zeigt, dass Übertragungsfehler vorkamen und dass die Prüfung Stichprobencharakter hatte: Nicht jede Zahl in jedem Dokument wurde gegen die Quelle abgeglichen. **Unterschiede zwischen den Recherchedokumenten.** Die zwölf Dokumente sind unabhängig entstanden und nummerieren ihre Quellen jeweils anders; die Zusammenführung erfolgte über die Master-Liste. Dabei traten kleinere inhaltliche Unterschiede auf, die in dieser Studie bewusst nicht geglättet wurden: Die Richtung der BPA-Korrelation in Raine ist in einem Dokument als „im Abstract nicht angegeben“ vermerkt, in vier anderen als positiv gelesen [s111]. Die Werte von Axelsson et al. (2013) zu mütterlichem und väterlichem Rauchen waren in einem Dokument als im Abstract nicht auffindbar markiert, in anderen vollständig angegeben; ein erneuter Abruf der Zusammenfassung über Europe PMC im Rahmen dieser Studie bestätigte minus 35 % (8,1 bis 55) für väterliches und minus 36 % (3,9 bis 57) für mütterliches Rauchen sowie minus 46 % (21 bis 64) für die Gesamtzahl bei väterlichem Rauchen [s157]. Die Selektionsanalyse zu FEPOS (Teilnahme 1.058 von 5.697) wurde ebenfalls über Europa PMC erneut abgerufen und bestätigt die in Kapitel 1 und hier genannten Zahlen [s59]. Die Teilnehmerzahl in einem Dokument (1.044 von 5.697 Eingeladenen) stammt aus der Analyse zum Kaiserschnitt [s44] und ist nicht die Gesamtzahl der Kohorte (1.058). **Fehlende eigene Metaanalyse.** In dieser Studie wurden keine Effekte gepoolt. Die Kategorien der Exposition (mehr als 10 gegenüber mehr als 19 Zigaretten pro Tag; ja/nein gegenüber Dauer), die Effektmaße und die Populationen sind zu uneinheitlich, und mehrere Studien teilen dieselbe Kohorte (zum Beispiel die zahlreichen FEPOS-Analysen mit denselben 1.058 Männern), sodass eine naive Zusammenfassung dieselben Männer mehrfach zählen würde. Die in Diagrammen nebeneinander gestellten Punktschätzer sind keine gepoolten Schätzer. Auch der Eindruck „sechs unabhängige Datensätze in gleicher Richtung“ (W1) zählt FEPOS nur einmal; dass FEPOS und die dänischen Aarhus-Kohorten dem gleichen Gesundheitssystem entstammen, erhöht die Unabhängigkeit nicht beliebig. **Sprachliche und regionale Lücken.** Die Recherchen in allen zwölf Sprachen kamen zu demselben Ergebnis: Im jeweiligen Sprachraum fanden sich keine Kohorten, die pränatale Exposition mit der Samenqualität erwachsener Söhne verbinden. Im Einzelnen: - Deutsch: keine deutschsprachige Originalstudie, kein Ärzteblatt-Artikel und keine AWMF-Leitlinie zu dieser Frage; das *Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie* ist in PubMed nicht erschlossen und konnte nicht geprüft werden. - Französisch: in PubMed sieben Treffer mit französischem Sprachfilter, keiner zur Frage; keine Treffer in *Progrès en Urologie*; kein Volltextzugriff auf Cairn, HAL und EM-Consulte; der Bericht der Inserm-Expertise wurde nur als Pressemitteilung ohne Effektgrößen gelesen [s172]. - Spanisch und Portugiesisch: Suchen in SciELO und auf Spanisch lieferten keine Studien zur Frage; Dialnet und ASEBIR wurden nicht systematisch geprüft; LILACS und SciELO wurden für das Portugiesische nur über allgemeine Suchmaschinen und Europe PMC erreicht, die brasilianische und die portugiesische Zeitschriftenliteratur nicht direkt durchsucht. - Italienisch: die italienische Suche lieferte nahezu nur ein klinisches Andrologie-Lehrbuch ohne quantitative Behandlung; der italienische Beitrag besteht aus der Seveso-Kohorte [s176] und einer klinischen Querschnittsstudie [s11]. - Chinesisch: CNKI, Wanfang und VIP waren nicht erreichbar; die Suche in der *Zhonghua Nan Ke Xue* über PubMed ergab keine direkt einschlägige Studie; die Präkonzeptionskohorte in Chongqing (geplant 20.800 Paare, bis Januar 2022 8.698 aufgenommen) verfolgt die Kinder nur bis zum Alter von 2 Jahren und kann die Frage nach der Samenqualität im Erwachsenenalter nicht beantworten [s71]. - Japanisch: JECS-Söhne (Geburten 2011 bis 2014) sind erst in den 2030er Jahren für Samenuntersuchungen alt genug (Schluss des Recherchedokuments aus dem Erfassungszeitraum, nicht in einer Quelle ausgesprochen) [s16]; die japanische Datenbank N-SEED ist im Aufbau [s12]. - Koreanisch, Russisch, Arabisch, Türkisch: KCI, KoreaMed, DBpia, CyberLeninka, eLIBRARY, DergiPark, TR Dizin und arabischsprachige Quellen lieferten keine Kohorte; gefunden wurden Übersichten, eine russische Querschnittsstudie zu Bisphenol A im Ejakulat (n = 28 Ratten im Experiment) [s104], zwei türkische Tierstudien [s112, s137] und eine türkische klinische Studie [s94]; die arabischen Datenbanken Al-Manhal und Arab World Research Source waren nicht zugänglich. - Englisch: Die englischsprachige Literatur ist dominant, nordisch geprägt und enthält keine Daten aus Nordamerika oder Asien zu Söhnen mit Samenanalyse jenseits der kalifornischen Kohorte; Leitlinien der AUA oder ESHRE wurden nicht abgerufen, und die EAU-Leitlinie wurde nur als Zusammenfassung gelesen und enthält dort keine Aussage zu pränatalen Faktoren [s31]. Diese Lücken sind Lücken des Suchwegs, kein Beweis für das Fehlen entsprechender Studien: Regionale, nicht in PubMed indizierte Zeitschriften, Dissertationen und Berichte wurden nicht systematisch durchsucht. **Keine individuelle Aussage.** Alle Befunde beschreiben Mittelwerte oder Risiken für Gruppen. Für den einzelnen Mann folgt aus ihnen weder eine Diagnose noch eine Ursachenzuschreibung. ## Offene Forschungsfragen Die folgenden Fragen ergeben sich aus den Widersprüchen und Limitationen. Jeweils ist angegeben, welches Studiendesign sie beantworten könnte und auf welche Quellen sie sich stützen. Die Reihenfolge entspricht keiner Rangfolge der Bedeutung. 1. **Gepoolte Auswertung mit Individualdaten zum Rauchen der Mutter.** Es gibt für keinen der Datensätze eine Metaanalyse der Spermienparameter erwachsener Söhne. Eine Individualdaten-Metaanalyse müsste die Expositionskategorien harmonisieren, denn die Kohorten verwenden unterschiedliche Schwellen (mehr als 10 gegenüber mehr als 19 Zigaretten pro Tag) [s203, s192]. Sie könnte klären, ob es eine Schwelle gibt (Zwillingsregister: kein Effekt bei 1 bis 10 Zigaretten pro Tag [s203]; FEPOS: Effekt bereits bei höchstens 10 [s75]) und warum der kalifornische Datensatz abweicht [s171]. 2. **Warum stieg die Spermienzahl nicht, als das Rauchen in der Schwangerschaft zurückging?** Die Kopenhagener Reihe (40 auf 18 %) [s119] verlangt eine Erklärung: Gegenläufige Expositionen, Restkonfundierung des Querschnittseffekts oder geringe Trennschärfe. Hilfreich wären Analysen, die den Beitrag des Rauchens zur Populationsverteilung modellieren, und weitere Zeitreihen mit einheitlichem Protokoll in anderen Regionen (die französische Fivnat-Reihe [s163] und die Metaregression [s63] erlauben das nicht). 3. **Replikation der PFAS-Befunde.** Es gibt zwei dänische Kohorten in gleicher Richtung [s164, s74], aber keine Replikation außerhalb Dänemarks. Nötig sind Kohorten mit größerem Expositionskontrast, Mehrfachmessungen im Verlauf der Schwangerschaft und eine Trennung von pränataler und aktueller Exposition (die aktuellen Plasmawerte in [s82] zeigten keine konsistente Assoziation, die Chromosomenbefunde in [s13] betrafen die Erwachsenenwerte). Neuere kurzkettige Verbindungen und Mischungen mit wiederholten Messungen sind kaum untersucht [s09]. 4. **Alkohol und Koffein bei größerem Kontrast.** Die FEPOS-Autoren nennen selbst, dass hohe Dosen wegen weniger stark trinkender Mütter nicht beurteilbar sind [s68] und dass für Kaffee Studien mit größerem Expositionskontrast nötig sind [s46]. Gesucht sind Kohorten mit nennenswertem Anteil hoher Konsumenten und objektiven Biomarkern. 5. **Paracetamol: Dauer, Zeitfenster und Confounding by indication.** Für die erwachsene Samenqualität gibt es nur die FEPOS-Analyse [s47]. Sinnvoll wären Studien mit wochengenauer Erfassung der Einnahme (die Gewebedaten nennen enge Fenster [s123, s146]), Geschwistervergleiche oder Negativkontrolldesigns, um Schmerz, Fieber und Infektion von der Substanz zu trennen [s05, s129]. Offen ist auch, warum der AGD in der Odense-Kohorte bei Mädchen, nicht bei Jungen signifikant verkürzt war [s23]. 6. **Von der Hilfsgröße zum Endpunkt.** Ob Anogenitalabstand, Hodenvolumen oder Hormonprofil im Kindes- und Jugendalter die spätere Spermienqualität quantitativ vorhersagen, ist im Material nicht belegt [s129, s06]. Längsschnittstudien, die AGD im Säuglingsalter mit Samenanalysen im Erwachsenenalter verbinden, fehlen. 7. **Folgen der Hormonverschiebung.** Wenn LH, Östradiol und freier Androgenindex bei Söhnen übergewichtiger Mütter erhöht sind, ohne dass sich die Samenparameter ändern [s43], stellt sich die Frage, ob dies eine kompensierte Leydig-Zell-Funktion ist [s60, s76] und ob sich später, mit zunehmendem Alter, Folgen zeigen. Die Studien betreffen etwa 19-Jährige; ältere Söhne wurden nur in Kalifornien untersucht [s171]. 8. **Väterlicher Weg.** Es fehlen detaillierte Rauchanamnesen der Väter (Nie- gegenüber Ex-Raucher, Dauer, Menge) [s27]; offen ist, ob die an Spermien beobachteten Methylierungs- und microRNA-Veränderungen [s128, s87] tatsächlich auf Söhne übergehen und deren Samenqualität beeinflussen. Dafür wären Studien nötig, die väterliche Spermienmarker, kindliche Daten und die Samenqualität der Söhne verbinden; die vorhandenen Studien zu Markern und zur Samenqualität der Söhne bleiben getrennt. 9. **Transgenerationale Übertragung beim Menschen.** Über die F2-Generation hinaus liegen für die Samenqualität keine belastbaren Humandaten vor. Für DES wären standardisierte Spermiogramme bei Söhnen und Enkelsöhnen exponierter Personen (Réseau DES France [s122, s132]) die naheliegende Untersuchung; die vorhandenen Drittgenerationsbefunde beruhen auf Selbstauskunft und sehr breiten Intervallen [s181, s122, s50]. 10. **Pränatale gegenüber postnataler Exposition.** In Seveso lassen sich pränatale und Stillexposition nicht trennen [s176]; im Mausmodell zum Rauchen ebenfalls nicht [s154]. Gesucht sind Designs, die Schwangerschaft, Stillzeit und Kindheit getrennt erfassen (zum Beispiel Kohorten mit Nabelschnurblut und wiederholten Kindheitsmessungen wie in Hokkaido [s115] und den Färöern [s13]). 11. **Mischungen und Expositionsprofile.** Hazard-Index-Rechnungen [s77] sind an gemessener Samenqualität nicht validiert; die ersten Mischungsanalysen sind impräzise [s09]. Nötig sind größere Stichproben, wiederholte Messungen kurzlebiger Stoffe und Modelle, die auch Ernährung und Lebensstil berücksichtigen, weil diese mit den Chemikalien korreliert sind [s49]. 12. **Der Dosisabstand zwischen Epidemiologie und Tier.** Sharpe nennt epidemiologisch berichtete Effekte bei Expositionen, die tausendfach unter den im Rattenversuch wirksamen liegen [s49]; ob dies Konfundierung, Mischungseffekte oder ein biologisches Phänomen ist, ist offen. 13. **Kohorten außerhalb Nordeuropas.** Gesucht werden Mutter-Kind-Kohorten mit späterer Samenanalyse der Söhne in Süd- und Westeuropa, Lateinamerika, dem arabischen Raum, der Türkei, Russland, Ostasien und Afrika. Konkret genannt werden in den Recherchen die Verlängerung der Chongqing-Kohorte über das Alter von 2 Jahren hinaus [s71], die Nachverfolgung der JECS-Söhne bis ins Erwachsenenalter [s16], Geburtskohorten in Ägypten und den Golfstaaten mit Erfassung der Wasserpfeife und des Passivrauchens [s86, s88] und eine deutschsprachige Kohorte mit prospektiv erfasster mütterlicher Exposition und Samenanalyse der Söhne (die Hamburg-Leipzig-Daten liefern Ausgangswerte, aber keine Expositionsanalyse [s185]). 14. **Wasserpfeife und Passivrauchen.** Die Exposition gegenüber Wasserpfeife in der Schwangerschaft nimmt in Jordanien zu [s88] und ist in Kairo häufig [s86]; ihre Wirkung auf die Samenqualität der Söhne wurde nicht untersucht. 15. **Klinische Endpunkte statt Surrogate.** Die Zeit bis zur Schwangerschaft und Vaterschaft sind selten ausgewertet; Stokholm et al. fanden bei registerbasierter Infertilität keine robusten Hinweise [s15]. Gesucht sind Längsschnittdaten, die Samenparameter, Vaterschaft und Zeit bis zur Schwangerschaft in derselben Kohorte verbinden. 16. **Mütterliches Übergewicht und die Wirkung auf die Funktion der Spermien.** Offen ist, ob die Hormonverschiebungen die Spermienfunktion (nicht nur die Hormone) beeinflussen und welche Rolle die Adipositas der Söhne selbst als Mediator spielt [s43, s03]. 17. **Selektion und Messbarkeit.** Weitere Selektionsanalysen für andere Kohorten, standardisierte Laborprotokolle mit mehreren Proben pro Mann und eine Verständigung auf gemeinsame Effektmaße würden die Vergleichbarkeit verbessern [s59, s119]. 18. **Mechanismen beim Menschen.** Für die Hypothese eines persistierenden Sertoli-Zell-Schadens [s179], einer Störung des Maskulinisierungsfensters [s75] und epigenetischer Programmierung [s128] fehlen direkte Humanbelege; Tier- und Gewebedaten stützen sie nur teilweise [s149]. ## Praktische Einordnung Dieser Abschnitt ordnet die Befunde für unterschiedliche Leserinnen und Leser ein. Er enthält keine Empfehlung zu Behandlung, Medikation oder Verhalten und ersetzt weder eine ärztliche Beratung noch eine Diagnostik. Wo Autoren der Originalarbeiten eine Schlussfolgerung für die Praxis formulieren, wird sie als deren Aussage wiedergegeben, nicht als Aussage dieser Studie. ### Was die Befunde über den einzelnen Mann sagen Die berichteten Unterschiede sind Unterschiede zwischen Gruppen von Männern. Das stärkste Beispiel ist das mütterliche Rauchen: In den größten Datensätzen lagen die Konzentration und die Gesamtzahl der Söhne im Mittel um etwa ein Fünftel bis ein Drittel niedriger [s201, s75]. In der Kopenhagener Querschnittsreihe betrug der Unterschied der Gesamtzahl 119 gegenüber 150 Millionen [s177]; die Autoren dieser Studien ordnen dies eher als bevölkerungsmedizinisch bedeutsam denn als individuell klinisch zwingend ein (so in der englischsprachigen Recherche zu [s177] wiedergegeben). Zugleich lagen in der Allgemeinbevölkerung junger Männer ohnehin viele Werte im unteren Bereich: In Kopenhagen hatten 35 % der Männer eine niedrige Samenqualität [s119], in der Schweiz 17 % eine Konzentration unter 15 Mio./ml [s106], in Hamburg und Leipzig lagen die medianen Konzentrationen bei 46, 42 und 44 Mio./ml [s185]. Wegen der großen Streuung zwischen Männern lässt sich aus einem einzelnen Spermiogramm nicht auf die Schwangerschaft der Mutter zurückschließen, und umgekehrt folgt aus einer mütterlichen Exposition nicht, dass der Sohn eine verminderte Samenqualität hat. In den Interviewdaten der DES-Studie waren selbst Männer mit Genitalfehlbildungen so fruchtbar wie andere [s210]. Die pränatalen Faktoren sind für den erwachsenen Mann nicht mehr änderbar. Für Einflüsse im Erwachsenenalter hält Sharpe fest, dass sie überwiegend reversibel seien, im Unterschied zu perinatalen Einflüssen auf die Sertoli-Zellzahl [s180]. Dass sich Samenparameter bei erwachsenen Rauchern nach Rauchstopp verbessern können, zeigt eine ägyptische Vorher-Nachher-Studie an 60 Männern (Konzentration 14,77 auf 19,27 Mio./ml nach sechs Monaten, ohne Kontrollgruppe) [s33] und die Arbeit von Cui et al. an Menschen und Mäusen [s26]. Das betrifft jedoch das eigene Rauchen, nicht die pränatale Exposition, und die Studie macht keine Aussage über den Einzelfall. Wie ein auffälliger Befund eingeordnet und abgeklärt wird, ist Sache der urologischen oder reproduktionsmedizinischen Untersuchung; die europäische Leitlinie zur männlichen Infertilität stellt die Beratung zu begleitenden Gesundheitsrisiken in den Vordergrund (in der gelesenen Zusammenfassung ohne Aussage zu pränatalen Faktoren) [s31]. ### Für Schwangere und Paare mit Kinderwunsch Die Studien sind Beobachtungsstudien, die Gruppenunterschiede beschreiben. Sie begründen für sich genommen keine individuelle Verhaltens- oder Medikationsempfehlung. Einige Autoren formulieren dennoch Folgerungen: - Rauchen: Jensen et al. sehen in ihren Befunden einen weiteren Grund, Schwangeren vom Rauchen abzuraten [s201]; Stokholm et al. schließen, dass ein kleines, unsicheres Risiko nicht ausgeschlossen werden könne und die geltenden Leitlinien zum Rauchverzicht vor der Schwangerschaft stütze [s15]. Die FEPOS-Analyse fand keinen Vorteil für Söhne, wenn die Mutter nach der siebten Schwangerschaftswoche aufhörte [s75]; ein Argument für das Weiterrauchen ergibt sich daraus nicht, und auch dieser Befund beruht auf einer begrenzten Zahl früh aufhörender Frauen. Die US-Registerstudie zu angeborenen Fehlbildungen sah auch bei geringem Konsum vor der Schwangerschaft erhöhte Risiken [s85]. Das Rauchen in der Schwangerschaft hat darüber hinaus viele andere Folgen, die mit der Samenqualität der Söhne nichts zu tun haben (zum Beispiel ein niedrigeres Geburtsgewicht bei rauchenden Schwangeren in Kairo: 2.583 gegenüber 2.991 g [s86]). - Paracetamol und andere Analgetika: Die Studien zur erwachsenen Samenqualität zeigen keinen gesicherten Zusammenhang [s47]. Die Autoren der Eletri-Metaanalyse betonen, dass unbehandelter Schmerz oder Fieber in der Schwangerschaft selbst schädlich sein könne, und die Entscheidung gehöre zu der Ärztin oder dem Arzt, die oder der die Schwangerschaft betreut [s05]. Die Übersicht von Tadokoro-Cuccaro et al. empfiehlt aufgrund der begrenzten Evidenz eine vorsichtige Haltung (so in den Recherchen zu [s83] wiedergegeben), und die Autoren der Odense-Studie halten die Veränderung des AGD für individuell klein, aber wegen der Verbreitung der Anwendung für bevölkerungsmedizinisch bedeutsam [s23]. Fragen zur Medikation in der Schwangerschaft gehören in die ärztliche Beratung. - Alkohol, Kaffee, Übergewicht: Für die Samenqualität der Söhne zeigen die größten Studien kleine und uneinheitliche Effekte [s68, s46, s43]; das bedeutet nicht, dass diese Faktoren in der Schwangerschaft in jeder Hinsicht unbedenklich sind. Die FEPOS-Autoren schließen höhere Alkoholdosen nicht aus [s68]. Die Hormonbefunde bei Söhnen übergewichtiger Mütter wurden teils über das eigene Körpergewicht der Söhne vermittelt, und die Autoren halten diesen Anteil für potenziell vermeidbar (mit Verweis auf Prävention von Übergewicht der Söhne) [s43]. - Hormonell wirksame Stoffe: Einzelne Befunde zu PFOA, BPA, Phthalaten und Mischungen sind klein, unpräzise oder mit Null vereinbar [s164, s74, s09, s60]; Aussagen zu Verbrauchsentscheidungen lassen sich daraus nicht ableiten. ### Für Männer mit Kinderwunsch Die Datenlage zur väterlichen Präkonzeptionsexposition und zur Samenqualität der späteren Söhne ist uneinheitlich: Zwei kleine schwedische Studien fanden niedrigere Werte bei Söhnen rauchender Väter [s157, s110], die größeren dänischen Analysen keinen unabhängigen Zusammenhang [s95, s27]. Die Befunde zu Methylierung und microRNA betreffen die Spermien der exponierten Männer selbst [s128, s87]. Das eigene Körpergewicht war in FEPOS mit einer niedrigeren Gesamtzahl assoziiert (minus 23 % in der Gruppe mit hohem Körperfettanteil; minus 35 bis minus 9) [s03]. Die Umbrella-Übersicht von Wang et al. (43 systematische Übersichten, 67 Risikofaktoren) beschreibt, dass ungünstige Lebensgewohnheiten, die Exposition gegenüber Schadstoffen und bestimmte Medikamente mit schlechterer Samenqualität assoziiert sind, während regelmäßige körperliche Bewegung, Nüsse und eine gesunde Ernährung einen Teil davon umkehren könnten [s20]. Auch hier handelt es sich um Assoziationen in Übersichtsarbeiten, nicht um eine Handlungsempfehlung dieser Studie. ### Für Familien mit DES-Vorgeschichte DES wurde in den 1950er und 1960er Jahren (in Frankreich nach den französischen Übersichten etwa von 1948 bis 1976 [s132, s155]) Schwangeren gegeben. Für heutige Schwangerschaften spielt es praktisch keine Rolle. Für Söhne exponierter Mütter sind Genitalfehlbildungen belegt (Kryptorchismus 1,9; Nebenhodenzysten 2,5; bei früher Exposition höher) [s183]; eine verminderte Zeugungsfähigkeit zeigte die Interviewstudie nicht [s210]. Für die dritte Generation sind die Befunde unsicher und beruhen auf Selbstauskünften und sehr breiten Intervallen [s122, s181, s50]. Fragen zur eigenen Familiengeschichte gehören in die ärztliche Beratung. ### Was aus dem Material nicht folgt | Aussage | Warum sie sich nicht ableiten lässt | |---|---| | „Das Rauchen der Mutter erklärt den Rückgang der Spermienzahl.“ | In Kopenhagen sank die Exposition von 40 auf 18 %, ohne dass die mittlere Spermienzahl stieg [s119]; die Metaregression ist ökologisch und kann keine bestimmte pränatale Exposition als Ursache identifizieren [s63]. | | „Paracetamol in der Schwangerschaft schädigt die Spermien der Söhne.“ | Keine Assoziation in der einzigen Humanstudie zur erwachsenen Samenqualität; alle Intervalle schließen die Null ein [s47]; die Metaanalyse zu Genitalfehlbildungen zeigt 1,02 [s05]. | | „Ein Rauchstopp nach der Konzeption ist nutzlos.“ | Die Aussage beruht auf einer begrenzten Zahl früh aufhörender Frauen und auf einer anderen Fragestellung als der Nutzen des Rauchverzichts für die Mutter und das Kind insgesamt [s75]. | | „Mein niedriger Spermiogramm-Befund geht auf die Schwangerschaft meiner Mutter zurück.“ | Die Studien beschreiben Gruppenmittel; der Einzelfall wird durch viele weitere Faktoren bestimmt, und Streuung und Messvariabilität sind groß [s119, s210]. | | „Hormonell wirksame Stoffe senken nachweislich die Spermienzahl der Söhne.“ | Kleine Kohorten mit Einzelmessung, teils Nullbefunde; Modellrechnungen sind nicht an Samenwerten validiert [s09, s60, s77]. | | „DES-Söhne sind unfruchtbar.“ | Die einzige randomisierte Nachuntersuchung fand keine Beeinträchtigung der Fertilität nach keinem Maß, auch nicht bei Männern mit Fehlbildungen [s210]. | ## Glossar **Abstinenzzeit.** Zeitraum ohne Samenerguss vor der Abgabe einer Samenprobe; beeinflusst Volumen und Zahl und wird in den Studien in unterschiedlichem Umfang berücksichtigt. **Adjustierung (Anpassung).** Statistisches Verfahren, das den Einfluss von Störgrößen (zum Beispiel Alter, Abstinenzzeit, eigenes Rauchen) rechnerisch herausnimmt, um den Zusammenhang zwischen Exposition und Endpunkt zu schätzen. **Anogenitalabstand (AGD).** Abstand zwischen After und Genitale; gilt als Marker der androgenen Wirkung im Maskulinisierungsfenster der Fetalzeit. Es gibt Varianten (zum Beispiel AGDas, AGDap). Ein verkürzter AGD wird als Hinweis auf eine verminderte Androgenwirkung gelesen, ist aber kein Samenparameter. **Anti-androgen.** Eine Wirkung, die die Wirkung männlicher Geschlechtshormone (Androgene) vermindert, etwa durch Hemmung der Testosteronbildung oder der Rezeptoren. **Aneuploidie, Disomie.** Abweichende Chromosomenzahl in einer Zelle; bei Spermien eine zusätzliche Kopie eines Chromosoms (Disomie, zum Beispiel ein zusätzliches Y-Chromosom oder XX18- beziehungsweise YY18-Disomien). **Apoptose.** Programmierter Zelltod. **Bias (Verzerrung).** Systematische Abweichung eines Studienergebnisses von der Wahrheit, etwa durch Auswahl der Teilnehmenden (Selektionsbias) oder fehlerhafte Messung. **Bisphenole (BPA, BPS, BPF, BPAF).** Industriechemikalien, unter anderem in Kunststoffen; werden als hormonell wirksam (östrogenähnlich) eingestuft. **Confounding (Störgröße, Verzerrung durch Dritte).** Ein dritter Faktor, der sowohl mit der Exposition als auch mit dem Endpunkt zusammenhängt und einen Zusammenhang vortäuschen oder verdecken kann (zum Beispiel sozialer Status bei Rauchen). **Confounding by indication.** Spezielle Störgröße bei Medikamenten: Der Anlass für die Einnahme (Schmerz, Fieber, Infektion) hängt selbst mit dem Endpunkt zusammen und lässt sich nur schwer von der Wirkung des Medikaments trennen. **Cotinin.** Abbauprodukt des Nikotins; im Blut oder Urin messbar und ein objektiver Marker für die Tabakexposition. **Kryptorchismus (Hodenhochstand).** Der Hoden befindet sich nicht im Hodensack; Teil des Testikulären Dysgenesie-Syndroms. **DES (Diethylstilbestrol).** Synthetisches Östrogen, das in der Mitte des 20. Jahrhunderts Schwangeren zur Verhinderung von Fehlgeburten gegeben wurde; die Nachkommen („DES-Töchter“ und „DES-Söhne“) zeigen Fehlbildungen des Urogenitaltrakts. **DFI (DNA-Fragmentationsindex).** Anteil der Spermien mit geschädigter (fragmentierter) DNA; ein Maß für die Integrität des Erbguts der Spermien. **Dosis-Wirkung.** Zusammenhang, bei dem der Effekt mit der Höhe der Exposition zunimmt; gilt als Hinweis auf, aber nicht als Beweis für Kausalität. **Dysgenesie.** Gestörte Entwicklung eines Organs; siehe Testikuläres Dysgenesie-Syndrom. **EDC (endocrine disrupting chemicals, hormonell wirksame Stoffe, endokrine Disruptoren).** Chemikalien, die in das Hormonsystem eingreifen, etwa PFAS, Phthalate, Bisphenole, bestimmte Pestizide und Organochlorverbindungen. **Ejakulatvolumen.** Menge der Samenflüssigkeit pro Erguss. **Epigenetik.** Veränderungen der Genaktivität (zum Beispiel durch DNA-Methylierung, Histonmodifikationen, nichtkodierende RNAs), die ohne Änderung der DNA-Sequenz auftreten und teilweise weitergegeben werden können. **Fekundabilität.** Wahrscheinlichkeit, in einem Menstruationszyklus schwanger zu werden; Maß für die Fruchtbarkeit eines Paares. **FAI (freier Androgenindex).** Rechnerischer Kennwert aus Gesamttestosteron und SHBG, der den biologisch verfügbaren Teil des Testosterons abschätzt. **FEPOS (Fetal Programming of Semen Quality).** Männliche Nachkommenkohorte der Dänischen Nationalen Geburtskohorte (DNBC); 1.058 junge Männer untersucht 2017 bis 2019. **Flagellum.** Geißel des Spermiums, die seine Fortbewegung antreibt; Form und Beweglichkeit gehören zur Morphologie und Motilität der Spermien. **FSH (follikelstimulierendes Hormon).** Hormon der Hirnanhangdrüse, das die Spermienbildung anregt; erhöhte Werte können auf eine verminderte Hodenfunktion hinweisen. **Gesamtzahl der Spermien.** Spermienkonzentration mal Ejakulatvolumen. **Hazard Ratio (HR).** Verhältnis der Ereignisraten zwischen zwei Gruppen im Zeitverlauf; Werte über 1 bedeuten ein erhöhtes Risiko. **Hazard Index (HI).** Summe von Verhältnissen zwischen Exposition und Referenzdosis für mehrere Chemikalien; Werte über 1 gelten als Überschreitung eines Schwellenwerts in der Modellrechnung. **Hypospadie.** Fehlbildung, bei der die Harnröhrenöffnung nicht an der Spitze des Penis liegt. **Inhibin B.** Von den Sertoli-Zellen gebildetes Hormon; niedrige Werte werden als Hinweis auf eine verminderte Sertoli-Zell-Funktion gelesen. **INSL3.** Von den Leydig-Zellen gebildetes Hormon, das für den Hodenabstieg wichtig ist. **Konfidenzintervall (KI).** Wertebereich, in dem der wahre Effekt mit einer bestimmten Sicherheit (meist 95 %) liegt; schließt das Intervall die Null (bei Differenzen) oder die 1 (bei Verhältnissen) ein, ist der Effekt statistisch nicht signifikant. **Konzentration (Spermienkonzentration).** Anzahl der Spermien pro Milliliter Samenflüssigkeit (Mio./ml). **Kohortenstudie.** Beobachtungsstudie, bei der eine Gruppe über die Zeit verfolgt wird. **Leydig-Zellen.** Zellen im Hoden, die Testosteron bilden. **LH (luteinisierendes Hormon).** Hormon der Hirnanhangdrüse, das die Testosteronbildung in den Leydig-Zellen anregt; erhöhtes LH bei unverändertem Testosteron wird als „kompensierte“ Leydig-Zell-Funktion gelesen. **Maskulinisierungsfenster (masculinisation programming window).** Zeitraum der Fetalentwicklung (nach den gelesenen Quellen etwa die Schwangerschaftswochen 8 bis 14), in dem Androgene die männliche Entwicklung der Genitalorgane programmieren. **Mediationsanalyse.** Statistisches Verfahren, das prüft, welcher Anteil eines Zusammenhangs über einen Zwischenfaktor (Mediator) läuft, zum Beispiel über das Geburtsgewicht der Söhne. **Metaanalyse, Metaregression.** Statistische Zusammenfassung mehrerer Studien; die Metaregression untersucht zusätzlich, wie sich das Ergebnis mit Merkmalen wie dem Kalenderjahr ändert. **Morphologie.** Form der Spermien (Kopf, Mittelstück, Flagellum); angegeben als Anteil normal geformter Spermien. **Motilität (Beweglichkeit).** Anteil beweglicher (progressiv beweglicher) Spermien. **Multiplizität (Mehrfachtestung).** Je mehr Hypothesen getestet werden, desto wahrscheinlicher sind zufällig „signifikante“ Ergebnisse; Multiplizitätsadjustierung korrigiert dafür. **Odds Ratio (OR).** Verhältnis der Chancen zwischen zwei Gruppen; Werte über 1 bedeuten eine erhöhte Chance für das Ereignis. **Oligozoospermie (Oligospermie).** Zu niedrige Spermienkonzentration (in den Studien meist unter 15 oder 20 Mio./ml). **Organochlorverbindungen (PCB, DDE, DDT).** Langlebige chlorhaltige Umweltchemikalien, die sich im Fettgewebe anreichern; p,p'-DDE ist ein Abbauprodukt von DDT. **Überadjustierung.** Zu weitgehende statistische Anpassung, etwa an eine Variable, die stark mit der interessierenden Exposition zusammenhängt, sodass ein tatsächlicher Effekt verschwinden kann. **p für Trend.** Statistischer Test, ob sich ein Endpunkt über geordnete Expositionsstufen gleichgerichtet verändert. **PFAS (per- und polyfluorierte Alkylsubstanzen).** Sehr persistente Industriechemikalien (zum Beispiel PFOA, PFOS, PFHpA), die sich im Körper anreichern und als hormonell wirksam verdächtigt werden. **Phthalate.** Weichmacher in Kunststoffen und Kosmetika (zum Beispiel DEHP, DiNP, MiNP als Metabolit); können die Androgenwirkung im Tiermodell beeinflussen. **Pränatal, perinatal, präkonzeptionell, transgenerational.** Vor der Geburt; um die Geburt; vor der Zeugung; über mehrere Generationen weitergegeben (Übertragung über die Keimbahn, im Unterschied zur direkten Exposition des Fetus). **Quantile g-computation, WQS (Weighted Quantile Sum).** Statistische Verfahren für Mischungen von Expositionen: Sie fassen mehrere Stoffe zu einem gewichteten Index zusammen und schätzen den Effekt je Quartil- oder Einheitsschritt. **Querschnittsstudie.** Beobachtungsstudie, bei der Exposition und Endpunkt zu einem Zeitpunkt erhoben werden. **Residuale Konfundierung (Restkonfundierung).** Verzerrung durch Störgrößen, die nicht oder nur ungenau gemessen und daher nicht vollständig herausgerechnet werden konnten. **Risk Ratio, Relatives Risiko (RR).** Verhältnis der Risiken zwischen zwei Gruppen. **Selektionsbias.** Verzerrung dadurch, dass die Teilnehmenden einer Studie nicht repräsentativ für die Zielpopulation sind, etwa durch niedrige Teilnahmequote. **Sertoli-Zellen.** Stützzellen im Hoden, die die Spermienbildung unterstützen und deren Zahl in der Fetal- und frühen Kindheit festgelegt wird; sie bilden unter anderem Inhibin B. **SHBG (Sexualhormon-bindendes Globulin).** Eiweiß, das Testosteron und Östradiol im Blut bindet. **Systematische Übersichtsarbeit.** Zusammenfassung der Literatur nach festgelegten Suchregeln und Auswahlkriterien, mit oder ohne Metaanalyse; Umbrella-Review: Übersicht über mehrere systematische Übersichten. **Testikuläres Dysgenesie-Syndrom (TDS).** Konzept, nach dem schlechte Spermienqualität, Hodenkrebs, Hodenhochstand und Hypospadie auf eine gemeinsame Störung der Hodenentwicklung im Fetalleben zurückgehen. **TUNEL.** Färbemethode, die Zellen mit fragmentierter DNA im Gewebe sichtbar macht (Marker für Apoptose). **Z-Score.** Abweichung eines Messwerts vom Mittelwert in Einheiten der Standardabweichung; zum Beispiel für Geburts- oder Plazentagewicht. ## Quellenverzeichnis Das Verzeichnis enthält alle 214 Quellen der Master-Liste (synthese.json) mit der in der Gesamtstudie verwendeten ID. Format: [sNN] Autoren (Jahr): Titel. Journal. PMID/DOI (bei Quellen ohne PMID und DOI die Internetadresse). Titel in anderen Sprachen als Englisch oder Deutsch stehen im Original, gefolgt von einer deutschen Übersetzung in Klammern; die in eckigen Klammern gesetzten Titel einzelner französischer Arbeiten sind die in PubMed geführten englischen Titelübersetzungen. Wo die Master-Liste keine Autoren nannte, wurden sie aus dem Europe-PMC-Eintrag ergänzt (s64, s80, s99); bei s132 nennt PubMed keine Autoren. Bei s12 fehlte die Zeitschrift in der Master-Liste und wurde aus dem Europe-PMC-Eintrag ergänzt. - [s01] Ait Bamai Y, Kishi R (2026): Exposure to Environmental Chemicals and Children's Health: Findings from the Hokkaido Study. Yakugaku Zasshi. PMID 41922249; DOI 10.1248/yakushi.25-00161-1. - [s02] Basak S et al. (2026): Transgenerational exposure to plastics-derived endocrine-disrupting bisphenol A and its analogs on male infertility: impact of gut dysbiosis and epigenetic regulation. 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