W10. PFAS, Phthalate, Bisphenole und Mischungen: gleiche Richtung bei PFOA und PFAS-Indizes, aber Nullbefunde bei PCB, DDE und Mischungen bis W17. Zusammenschau der Widersprüche

W10. PFAS, Phthalate, Bisphenole und Mischungen: gleiche Richtung bei PFOA und PFAS-Indizes, aber Nullbefunde bei PCB, DDE und Mischungen

PFAS. Die Aarhus-Kohorte 1988 bis 1989 (169 Söhne, 19 bis 21 Jahre; Teilnahme 37,6 %; mütterliches Blut in der Schwangerschaftswoche 30) fand für PFOA niedrigere Konzentration (p für Trend 0,01) und Gesamtzahl (0,001) sowie höheres LH (p = 0,03) und FSH (p = 0,01); PFOS war nicht assoziiert [s164]. In FEPOS (864 Männer) war ein Mischungsindex aus sieben PFAS je Einheit mit minus 8 % (minus 16 bis minus 1) Konzentration, minus 10 % (minus 17 bis minus 2) Gesamtzahl und plus 5 % (1 bis 8) nicht progressiv beweglichen und unbeweglichen Spermien assoziiert; PFHpA im höchsten gegenüber dem niedrigsten Drittel ergab minus 13 % (minus 24 bis minus 1) Konzentration; für PFOS je 10 ng/ml wird in der Volltextlesart eines Recherchedokuments eine um 5 % (minus 9 bis minus 1) niedrigere Gesamtzahl genannt; Hodenvolumen und Hormone waren unauffällig [s74]. Die Mischungsanalyse aus PFAS, Phthalatmetaboliten und Triclosan (841 Männer) ergab je Quartilschritt minus 4,0 Mio./ml (minus 9,1 bis 1,1), minus 16,1 Millionen Gesamtzahl (minus 33,8 bis 1,6) und minus 0,5 ml Hodenvolumen (minus 1,2 bis 0,3); die Autoren schreiben, die Ergebnisse seien mit Nullassoziationen vereinbar, der PFAS-Anteil scheine zu dominieren, und bei kurzlebigen Stoffen sei eine Abschwächung durch Einzelmessung möglich [s09]. Die Konfidenzintervalle für den Anteil nicht progressiv beweglicher Spermien (0,99 bis 1,11) und das FSH (0,99 bis 1,16) stehen in den Recherchedokumenten als Verhältnisse, nicht als prozentuale Differenzen; beim Vergleich mit anderen Studien ist die Skala zu beachten.

Widersprüche bei PFAS. (a) PFOA gegenüber PFOS: In Aarhus war nur PFOA assoziiert [s164], in FEPOS dagegen auch PFOS je 10 ng/ml (siehe oben) und PFHpA [s74]; die Stoffgruppen wurden in den Kohorten unterschiedlich gemessen und modelliert (Einzelstoff im Trendtest gegenüber gewichtetem Quantilsummen-Index). (b) Pränatal gegenüber aktuell: Petersen et al. (1.041 Männer) fanden bei aktueller Plasma-PFAS-Konzentration keine konsistente Assoziation mit Samenqualität und Hodenvolumen, nur ein leicht höheres FSH (WQS-Differenz 4 %, 0 bis 9) [s82]. Perry et al. (96 Männer, Färöer, 22 bis 24 Jahre) fanden dagegen, dass PFAS im Erwachsenenalter durchgängig mit XX18- und YY18-Disomien (p kleiner als 0,05) assoziiert waren, während PCB im Nabelschnurblut vor allem mit einem zusätzlichen Y-Chromosom (p = 0,006) assoziiert war [s13]. Petersen et al. (2018; 263 Männer, Färöer) berichteten für aktuelle PCB-Summe und PFOS positive Assoziationen mit SHBG und LH, für PCB auch mit Gesamttestosteron [s118]. Die Befunde betreffen also verschiedene Zeitpunkte, Endpunkte (Zahl, Chromosomen, Hormone) und Stoffe; ein gemeinsames Bild ergibt sich daraus nicht.

Persistente Organochlorverbindungen. Vested et al. (2014; 176 Söhne) fanden bei PCB und p,p'-DDE auf dem Hintergrundniveau der späten 1980er Jahre keine signifikanten Zusammenhänge mit Samenqualität oder Hormonen [s156]. Die Metaanalyse von Bonde et al. (33 Arbeiten, 28 Populationen, 85 Schätzer) ergab für alle Substanzen und Endpunkte ein gepooltes Odds Ratio von 1,11 (0,91 bis 1,35); nur p,p'-DDE war mit 1,35 (1,04 bis 1,74) erhöht; eine Dosis-Wirkung war nicht erkennbar, und für späte Effekte auf die Samenqualität besteht ein besonderer Datenmangel [s133]. Dies ist ein Muster von „insgesamt Null, in einer Substanz erhöht“, das bei Mehrfachvergleichen auch Zufall sein kann.

Phthalate. In der Malmö-Kohorte (112 Söhne) hatte das oberste Drittel eines DiNP-Metaboliten ein um 4,3 ml (0,89 bis 7,6) kleineres Gesamthodenvolumen, 30 % (3,6 bis 63) höheres FSH und 0,87 ml (0,28 bis 1,5) weniger Ejakulatvolumen; ein DEHP-Metabolit ging mit 0,70 ml (0,09 bis 1,3) weniger Ejakulatvolumen einher [s141]. In der Kopenhagener Mutter-Kind-Kohorte (100 Männer, 34 Phthalatmetaboliten) war doppeltes mütterliches MiNP mit einem um 7,9 % (1,6 bis 13,8) niedrigeren Verhältnis von freiem Testosteron zu LH assoziiert; nach Multiplizitätsadjustierung blieb nichts signifikant, und die Autoren nennen die Studie explorativ [s60]. Dagegen fand die japanische Querschnittsstudie an 197 Männern aus einer Kinderwunschambulanz (aktuelle Exposition) für Phthalatmischungen eine positive Assoziation mit der Spermienbeweglichkeit und eine negative mit Testosteron; die Autoren folgern, dass auch relativ niedrige Exposition die männliche Fortpflanzungsgesundheit beeinflussen könne [s32]. Dieser Befund ist biologisch schwer zu erklären (höhere Beweglichkeit bei höherer Exposition) und stammt aus einer selektierten Klientel. Die Metaanalyse von Schantz et al. (fünf Humankohorten) ergab für pränatales DEHP je log10-Anstieg der Metaboliten eine Änderung des AGD von minus 4,07 % (minus 6,49 bis minus 1,66) [s120]; das Phthalat-AGD-Ergebnis ist ein weiteres Beispiel eines Hilfsgrößenbefunds ohne direkte Samenentsprechung.

Bisphenol A. In der Kopenhagener Mutter-Kind-Kohorte (101 Männer) lag das LH im obersten Drittel des fetalen BPA um 33 % (10 bis 62) höher, ohne Zusammenhang mit der Samenqualität; die Autoren sprechen von kompensierter, verminderter Leydig-Zell-Funktion [s76]. In der Raine-Kohorte (705 Männer, davon 136 mit Sperma und mütterlichem Serum; BPA im mütterlichen Serum in 89 % der Proben nachweisbar) korrelierten mütterliches BPA und Spermienkonzentration beziehungsweise Beweglichkeit nach Adjustierung positiv (r = 0,18; je p = 0,04), also entgegen der Erwartung [s111]. Das französische Recherchedokument vermerkt, dass die Richtung der Korrelation im Abstract nicht ausdrücklich genannt sei; die deutschen, koreanischen und englischen Dokumente lesen sie als positiv, ebenso die Übersicht von Rodprasert et al. [s90]. Gewebeversuche zeigen, dass 10 nmol/l BPA, BPS oder BPF die basale Testosteronsekretion menschlicher fetaler Hoden senken, oft mit nicht-monotonen Dosis-Wirkungs-Kurven; bei der Maus liegen die wirksamen Mindestkonzentrationen bei 1.000 nmol/l (BPA, BPF) und 100 nmol/l (BPS) [s142]. Bei der Maus senkte pränatales Bisphenol AF (300 Mikrogramm pro kg Körpergewicht) im Alter von 10 Wochen das Gewicht der Samenbläschen um 32 %, den AGD-Index um 12 %, das Testosteron auf weniger als die Hälfte und Spermienzahl und Beweglichkeit um 41 % beziehungsweise 19 % [s64]. Der Widerspruch zwischen Gewebe- beziehungsweise Tierdaten (Schaden) und der Humankohorte (positive Korrelation) hat mehrere mögliche Erklärungen: eine einmalige Messung eines kurzlebigen Stoffes, die geringe Fallzahl (136) und die Übertragbarkeit der Tierdosis. Eine Übersicht von Hart hält fest, dass Tierdaten für BPA überzeugender seien als Humandaten [s96].

Mischungsbetrachtung gegen Einzelstoffe. Kortenkamp et al. summierten 29 Chemikalien nach dem Hazard-Index-Ansatz; für neun gemeinsam biomonitorierte Stoffe (Bisphenole A, F, S, die Phthalate DEHP, DnBP, BBzP, DiNP, n-Butylparaben und Paracetamol) überschritten hoch exponierte Personen den Indexwert 1 um mehr als das 100-Fache, der Median um das 17-Fache; die übrigen 20 Substanzen fügten bei medianer Hintergrundbelastung einen Hazard Index von 1,39 hinzu [s77]. Das ist eine Modellrechnung auf Referenzdosen. Sie steht im Gegensatz zu den kleinen und teils nullnahen Einzel- und Mischungsbefunden bei gemessener Samenqualität (zum Beispiel [s09]) und ist an gemessenen Samenparametern nicht validiert. Sharpe (2024) benennt in seiner Übersicht ein weiteres ungeklärtes Missverhältnis: Epidemiologische Studien berichteten Effekte bei Expositionen, die tausendfach niedriger lägen als die zur Unterdrückung fetaler Androgene bei der Ratte nötigen; außerdem seien viele Chemikalien mit westlicher Ernährung korreliert, was Effekte von Chemikalien und Ernährung schwer trenne [s49].

W11. Diethylstilbestrol (DES): auffällige Samenbefunde in alten Serien, keine Fertilitätsminderung in der randomisierten Nachuntersuchung

Die Befunde. Gill et al. (1979; randomisierte, placebokontrollierte Studie) fanden Nebenhodenzysten und/oder hypoplastische Hoden bei 31,5 % von 308 exponierten Männern gegenüber 7,8 % von 307 Placebo-Männern und schwere Spermienpathologie (Eliasson-Score über 10) bei 18 gegenüber 8 % [s214]. Whitehead und Leiter (1981; Fallserie aus einer urologischen Sprechstunde, 48 exponierte Patienten, keine Kontrollen) berichteten Genitalanomalien bei 29 Patienten und nur bei 33 % ein normales Spermiogramm [s213]. Die Nachbeobachtung der Chicagoer Studie (1.646 Schwangere; 548 überlebende Söhne gefunden, 494 interviewt, davon 253 exponiert und 241 nicht exponiert) ergab dreimal so häufig berichtete Genitalfehlbildungen (bei Exposition vor der 11. Woche doppelt so häufig, P = 0,05), aber keine Beeinträchtigung der Fertilität nach keinem Maß (Vaterschaft, Alter bei der Geburt des ersten Kindes, Kinderzahl, ärztlich diagnostiziertes Fertilitätsproblem, Zeit bis zur Konzeption) und keine Beeinträchtigung der Sexualfunktion; erhoben wurde per Interview, nicht per Samenanalyse [s210]. Die Kohorte von Palmer et al. (2009; drei US-Kohorten, 2.235 Männer, 1.197 exponiert) fand Risikoverhältnisse von 1,9 (1,1 bis 3,4) für Kryptorchismus, 2,5 (1,5 bis 4,3) für Nebenhodenzysten und 2,4 (1,5 bis 4,4) für Hodenentzündung oder -infektion; bei Exposition vor der 11. Woche 2,9 (1,6 bis 5,2), 3,5 (2,0 bis 6,0) und 3,0 (1,7 bis 5,4); keine Assoziation für Varikozele (0,9; 0,6 bis 1,3), Penisanomalien oder Harnröhrenstenose [s183]. Eine französische Übersicht von 1984 nennt bei exponierten Männern Anomalien des Spermas (Zahl, Volumen, Beweglichkeit, Morphologie) neben Meatusstenose, Hypospadie, Nebenhodenzysten, Hodenhypoplasie, Kryptorchismus und Varikozele [s212]. Die Cochrane-Übersicht von 2003 stellt fest, dass die Exposition in utero mit mehr Hodenanomalien bei exponierten Jungen verbunden sei [s202]. Die Finnische Registerkohorte (1.888 gegenüber Östrogen- und Gestagenpräparaten exponierte Personen 1954 bis 1963 und 2.044 Kontrollen) fand bei exponierten Männern in den meisten Zielgrößen keine Unterschiede; Östrogen- und Gestagenpräparate in der verwendeten Form beeinflussten die Fertilität der Nachkommen nicht wesentlich [s207]. Die Übersicht von Storgaard et al. (2006; 425 Arbeiten gesichtet, 81 ausgewertet) sieht, abgesehen möglicherweise von Hodenkrebs, keine starke epidemiologische Evidenz dafür, dass pränatale Östrogenexposition die männliche Fortpflanzungsentwicklung stört [s198].

Widersprüche und Lesarten. (1) Gill gegenüber Wilcox: Die erste Studie findet bei fast einem Drittel der Exponierten strukturelle Auffälligkeiten und doppelt so häufig schwere Spermienpathologie, die zweite keinerlei Fertilitätseinbuße. Die Endpunkte sind verschieden (Untersuchungsbefund und Spermiogramm gegenüber berichteter Vaterschaft und Konzeptionszeit), ebenso die Populationen; ein auffälliges Spermiogramm schließt Vaterschaft nicht aus, und die Interviewstudie kann subtile Spermienveränderungen nicht nachweisen. Die Wilcox-Autoren berichten außerdem, dass auch Männer mit Fehlbildungen so fruchtbar waren wie andere [s210]. (2) Die Aussage von Storgaard et al., es gebe keine starke Evidenz, steht neben der Cochrane-Aussage zu mehr Hodenanomalien und neben den Risikoverhältnissen von Palmer; die Übersicht bezieht sich auf „pränatale Östrogenindikatoren“ breit, nicht allein auf DES. (3) Zwischen Tier und Mensch: Habert et al. berichten, dass DES die Steroidbildung bei Nagern beeinflusst, nicht aber im menschlichen fetalen Hoden [s149]; dennoch ist das Bild der „DES-Söhne“ beim Menschen mit Genitalfehlbildungen belegt [s183]. Ob DES-Effekte beim Menschen also über die Hemmung der fetalen Testosteronbildung laufen, ist offen; eine Erklärung dazu enthalten die gelesenen Zusammenfassungen nicht. (4) Eine spanischsprachige Übersicht beschreibt „DES-Söhne“ als TDS-ähnlich mit geringer Samenqualität [s190], während die im Material einzige randomisierte Nachuntersuchung keine Fertilitätsminderung fand [s210]; die Übersicht liefert in der gelesenen Zusammenfassung keine eigenen Daten dazu.

Hypospadie: ein Beispiel für Größenordnung. Palmer et al. (2005) fanden bei Söhnen exponierter Frauen (13 Fälle) ein Prävalenz-Odds-Ratio von 1,7 (0,4 bis 6,8) und sahen damit keinen Beleg für eine zuvor in einer niederländischen Studie berichtete zwanzigfache Erhöhung [s200]. Die niederländische Studie (834 Teilnehmer) trägt den Titel „Hypospadias: a transgenerational effect of diethylstilbestrol?“ [s196]. Das Konfidenzintervall von Palmer ist so breit, dass es zugleich eine deutliche Erhöhung und keine Erhöhung einschließt; hier widersprechen sich also nicht die Punktschätzer allein, sondern die Präzision.

Die dritte Generation. Tournaire et al. (2018; Réseau DES France, retrospektiv, 209 Söhne von in utero exponierten Männern) fanden gegenüber Kontrollen eine erhöhte Häufigkeit von Kryptorchismus (Odds Ratio 5,72; 1,51 bis 21,71) und Penishypoplasie (22,92; 3,81 bis 137,90), ohne Zunahme der Hypospadie; die Autoren warnen vor der Methode (Rekrutierung über Patientenvereinigung) und den kleinen Zahlen [s122]. Die Intervalle sind extrem breit. Titus-Ernstoff et al. (2010; 4.029 Personen, Angaben der Mütter) berichteten bei Söhnen exponierter Frauen für Fehlbildungen insgesamt ein Odds Ratio von 1,53 (1,04 bis 2,23), bei Töchtern 2,35 (1,44 bis 3,82), unter dem Vorbehalt möglicher Verzerrung durch die Selbstauskunft [s181]. Titus et al. (2024; NCI Third Generation Study) fanden bei Söhnen exponierter Frauen für Hodenkrebs keinen erhöhten Wert und für Krebs insgesamt eine Hazard Ratio von 1,41 (0,70 bis 2,86), also breit und nicht signifikant [s50]; Strohsnitter et al. (2021) fanden bei Männern nach pränatalem DES keinen Zusammenhang mit Krebs insgesamt (Hazard Ratio 0,94; 0,77 bis 1,15) [s91]. Wautier et al. (2020; 759 Töchter von pränatal exponierten Frauen und Männern) beschrieben bei Töchtern erhöhte uterine Fehlbildungen bei normaler Infertilitätsrate; bei Töchtern pränatal exponierter Männer lag die Inzidenz genitaler Anomalien im Normbereich [s102]. Prescrire fasst die Studie des Réseau DES France an 4.409 Enkelkindern (2.181 Jungen) mit etwa einem Viertel Frühgeburten zusammen [s132]. Im Mausmodell fand sich eine Übertragung von DES-Folgen über drei Generationen (kürzerer AGD, früherer Pubertätseintritt bei den weiblichen Nachkommen), jedoch in der weiblichen Linie [s66]; bei neonataler DES-Gabe an Mäuse sanken Spermienzahl und Spermatogenese, und bei 9 von 10 Tieren zeigten sich tumorartige Veränderungen [s97]. Die Befunde zur dritten Generation sind damit uneinheitlich (Fehlbildungen bei Söhnen exponierter Männer und Frauen gegenüber unauffälligem Hodenkrebs- und Krebsrisiko), stützen sich auf Selbstauskünfte und sehr breite Intervalle und enthalten keine Samenanalysen. Tournaire diskutiert epigenetische Veränderungen, die über Männer weitergegeben werden könnten, als mögliche Erklärung [s122]; das ist eine Hypothese ohne Beleg im Material.

W12. Dioxin, PCB und andere persistente Stoffe: große Effekte in kleinen Hochdosisgruppen, nichts bei Hintergrundexposition

Nach dem Unfall von Seveso 1976 verglich die Studie von Mocarelli et al. 39 Männer, die in utero exponiert waren, mit 58 Kontrollen. Bei den 21 gestillten exponierten Söhnen betrugen die Konzentration 36,3 gegenüber 86,3 Mio./ml (p = 0,002), die Gesamtzahl 116,9 gegenüber 231,1 Millionen (p = 0,02), die progressive Beweglichkeit 35,8 gegenüber 44,2 % (p = 0,03), das FSH 4,1 gegenüber 2,63 IE/l (p = 0,03) und das Inhibin B 70,2 gegenüber 101,8 pg/ml (p = 0,01); die mit Säuglingsnahrung ernährten exponierten Söhne (18) unterschieden sich nicht; das mediane mütterliche Serumdioxin bei der Konzeption lag bei 19 ppt gegenüber etwa 10 ppt Hintergrund bei den Kontrollen [s176]. Eine epigenetische Folgestudie (38 Exponierte, 41 Nichtexponierte) fand Methylierungsunterschiede, etwa Hypomethylierung im Bereich des Gens SPAG1 und Hypermethylierung in einer Region mit HOXA-Genen; die heutigen Hintergrundwerte (1,0 bis 2,0 ppt) liegen weit unter den mit Effekten verbundenen [s14]. Ein Pressebericht ohne Abstract [s170] wird für keine Zahl verwendet. Nach der Massenvergiftung durch PCB und Dibenzofurane in Taiwan hatten in utero exponierte Jungen häufiger Spermien mit anormaler Morphologie, verminderter Beweglichkeit und verminderter Fähigkeit, Hamsteroozyten zu durchdringen [s205].

Der Widerspruch zwischen Hoch- und Niedrigdosis. Seveso und Taiwan zeigen Effekte bei einer außergewöhnlichen Exposition; die Aarhus-Kohorte findet bei PCB und p,p'-DDE auf dem Hintergrundniveau keine Zusammenhänge [s156], und die Metaanalyse von Bonde et al. ergibt insgesamt ein Odds Ratio von 1,11 (0,91 bis 1,35) [s133]. Die Befunde sind mit einem Schwelleneffekt vereinbar; ob eine Schwelle existiert, kann das Material nicht entscheiden. Die Stillzeit als Störgröße. Der Effekt in Seveso trat nur bei gestillten Söhnen auf; pränatale und Stillexposition lassen sich nicht trennen [s176]. Auch das Mausexperiment zu mütterlichem Rauchen (27 behandelte, 27 Kontrolltiere; Exposition ab sechs Wochen vor der Paarung bis zum Ende der Stillzeit; etwa 108 männliche Nachkommen) beinhaltet Stillzeitexposition: Es zeigte mehr Apoptose von Gonozyten und meiotischen Spermatozyten (P kleiner als 0,01), weniger spermatogoniale Stammzellen, mehr DNA-Schäden und mitochondriale Mutationen, bei erwachsenen Männchen weniger und morphologisch auffällige Spermien sowie eine längere Zeit bis zur Schwängerung [s154]. Auch in dieser Studie ist der pränatale Anteil nicht isolierbar. Dass die Wirkung in Seveso nur bei den Gestillten und im Mausmodell über die Stillzeit hinweg nachweisbar ist, legt nahe, dass das Zeitfenster der Empfindlichkeit eventuell länger ist als die Fetalzeit; das ist eine Lesart dieser Synthese, keine Aussage der Autoren.

Hormone im Nabelschnurblut. In der Hokkaido-Kohorte (183 Mutter-Kind-Paare) gingen höhere mütterliche Dioxine bei Jungen mit niedrigerem Verhältnis von Testosteron zu Östradiol, niedrigerem SHBG und Inhibin B und höherem FSH im Nabelschnurblut einher, mit Geschlechtsunterschieden; es sind Hormone im Nabelschnurblut, nicht Samenqualität [s115]. Auch Uran führte bei Ratten über drei Generationen zu einer Veränderung des Spermienmetaboloms [s73]. Beide Befunde zeigen eine Wirkung auf die Keimbahn oder die Hormonachse, ohne eine Aussage über die Spermienzahl beim Menschen zu erlauben.

W13. Hormone gegen Samen: das wiederkehrende Muster „Hormonachse verschoben, Samenzahl unauffällig“

In mehreren Datensätzen verändern sich Hormone, Hodenvolumen oder Hilfsgrößen, während die Samenparameter unauffällig bleiben:

• Mütterlicher BMI (FEPOS): höheres Östradiol, niedrigeres SHBG, bei Adipositas höheres LH und höherer freier Androgenindex, ohne konsistente Samenbefunde [s43].
• Phthalate (100 Männer): höheres LH und niedrigere Verhältnisse von Testosteron zu LH, keine Samenassoziation, nichts nach Multiplizitätsadjustierung [s60]. BPA (101 Männer): LH plus 33 % (10 bis 62) im obersten Drittel [s76].
• PFOA (Aarhus, 169): höheres LH (p = 0,03) und FSH (p = 0,01), zusammen mit niedrigerer Zahl [s164]; Petersen et al. (aktuelle Exposition, Färöer, 263 Männer): positive Assoziationen von PCB und PFOS mit SHBG und LH [s118]; Mischung (841 Männer): FSH plus 7 % (Verhältnis 0,99 bis 1,16) [s09].
• Rauchen: FSH plus 25 % (1 bis 54) bei starken Raucherinnen [s75]; in den Zwillingsregisterdaten niedrigeres Inhibin B und FSH plus 16 % (minus 13 bis 54) [s203]. In der Kopenhagener Querschnittsreihe war das berechnete freie Testosteron bei exponierten Männern, die selbst rauchten, niedriger (2,30 gegenüber 2,38 nmol/l; p = 0,003), mit höherem SHBG als Erklärung [s177]. In Raine war die Spermienproduktion der Männer mit den Östrogenen im Nabelschnurblut (Östradiol, Östron) invers korreliert (p = 0,019 und 0,018) [s135].
• Geburtsgewicht und Plazentagewicht (FEPOS): je Z-Score niedriger 4 % kleineres Hodenvolumen, FSH plus 5 % (1 bis 8), LH plus 2 % (0 bis 4), Samenparameter nahe null [s06]. Geburtsjahreszeit (FEPOS): im Winterhalbjahr Geborene hatten niedrigeres Testosteron (minus 3 %; minus 7 bis 0) und höheres Östradiol (10 %; 2 bis 20), die übrigen Endpunkte lagen nahe null [s07].
• Ibuprofen bei jungen Männern: „kompensierter Hypogonadismus“ (LH steigt, Testosteron zu LH sinkt) [s114].

Zwei Lesarten. Die Autoren mehrerer Studien deuten LH-Anstieg bei unverändertem Testosteron als kompensierte, beeinträchtigte Leydig-Zell-Funktion [s60, s76, s114]. Die zweite Lesart, die sich aus der Gesamtheit ergibt, ist, dass es sich um Verschiebungen ohne klinische Relevanz oder um Zufallsbefunde bei vielen getesteten Endpunkten handelt: Bei Henriksen et al. blieb nach Multiplizitätsadjustierung nichts signifikant [s60]. Die Befunde sind außerdem Einzelmessungen von Hormonen; die Aussagekraft einer einzelnen Blutentnahme für die Tagesschwankung ist in den gelesenen Zusammenfassungen nicht diskutiert. Wenn die Hormonverschiebung tatsächlich eine frühe Folge der pränatalen Programmierung wäre, wäre zu erwarten, dass sie in Längsschnittdaten auch später zu messbaren Samenfolgen führt; ob dies der Fall ist, ist offen und wird unter den Offenen Forschungsfragen aufgegriffen.

W14. Regionale Widersprüche: unterschiedliche Niveaus und unterschiedliche Befundlagen je Land

Die regionalen Befunde sind überwiegend ökologisch (Vergleiche von Gruppen oder Regionen) und lassen keine Aussage über Ursachen zu.

• Spanien. López Teijón et al. (2011; 69 Muttermilchproben, Katalonien n = 34, Galicien n = 35): mittlere Konzentrationen von PCB, Organochlor-Pestiziden und PBDE von 13, 5 und 0,3 ng/g Fett in Katalonien gegenüber 3, 2,5 und weniger als 0,1 in Galicien; im Volltext werden Oligospermierraten von 22,7 % in Katalonien gegenüber 8,5 % in Galicien und mittlere Konzentrationen von 59,3 gegenüber 91,7 Mio./ml genannt, die die Autoren aus früheren Arbeiten ihrer Gruppe übernehmen; die Autoren stellen selbst klar, dass dies keine Ursache und Wirkung belege [s175]. In Südspanien fanden Fernández et al. bei 273 Männern in Almería (2001 bis 2002) eine mediane Konzentration von 62 Mio./ml (47 bis 82) und eine Gesamtzahl von 206 Millionen (153 bis 278) bei 59 % beweglichen und 9,4 % normalen Formen, die die Autoren als normal ansehen [s166]; Mendiola et al. fanden bei 215 Studenten in Murcia (2010 bis 2011) 44,0 gegenüber 51,0 Mio./ml in Almería und einen Rückgang von Konzentration und Zahl mit dem Geburtsjahr (β minus 0,04 und minus 0,06; beide p kleiner als 0,01) bei Adjustierung für pränatales Rauchen; die Autoren sagen, die Zahl „könnte gesunken sein“ [s161]. Einen Fehlbildungsbezug liefern Fernández et al. (2007; 50 Fälle, 114 Kontrollen): Die gesamte östrogene Belastung der Plazenta war mit Kryptorchismus oder Hypospadie assoziiert (Odds Ratio 2,82; 1,10 bis 7,24) [s188]; die Übersicht derselben Gruppe (16 Studien) hält den Zusammenhang für weder bestätigbar noch ausschließbar [s189]. Hier ist sowohl der Unterschied zwischen den Regionen (Katalonien gegenüber Galicien: 22,7 gegenüber 8,5 %) als auch der zwischen Almería und Murcia groß; ein einheitliches Bild über Spanien gibt es nicht.
• Schweiz und Deutschland. In der Schweiz lag die mediane Konzentration bei 2.523 Rekruten bei 48 Mio./ml; 17 % hatten weniger als 15 Mio./ml, 25 % weniger als 40 % bewegliche und 43 % weniger als 4 % normale Spermien; bei Männern mit schlechter Qualität war ein größerer Anteil in utero dem Rauchen ausgesetzt, regionale Unterschiede waren gering [s106]. Die spätere Studie an 2.677 jungen Männern (18 bis 22 Jahre) fand räumliche Cluster mit einem persistierenden Muster niedriger Werte in der Zentral- und Westschweiz und Unterschiede in Verbindung mit der landwirtschaftlichen Nutzung [s34]; die erste Studie fand also „geringe“ regionale Unterschiede, die zweite räumliche Cluster; die Schätzung der Stärke hängt von der Methode (räumliche Abhängigkeitsanalyse) ab. In Deutschland (Hamburg 334, Leipzig 457 Männer, 2003 bis 2005) lagen die medianen Konzentrationen bei 46, 42 und 44 (kombiniert) Mio./ml und die Gesamtzahlen bei 154, 141 und 149 Millionen und unterschieden sich nicht signifikant; Unterschiede gab es bei den Anteilen normal geformter (9,4 und 8,4 %) und beweglicher Spermien (67 und 81 %); die Autoren schließen, dass ein erheblicher Teil junger deutscher Männer eine beeinträchtigte Samenqualität habe, und lassen offen, wie stark dies zur niedrigen Geburtenrate beiträgt [s185]. Pränatale Expositionen wurden dort nicht analysiert.
• Japan. Bei 792 gesunden Männern (Median 31,4 Jahre) lag die Konzentration bei 1,2 % unter 5, 2,1 % unter 10, 3,5 % unter 15 und 16,3 % unter 40 Mio./ml; der Anteil mit weniger als 5 % normalen Formen betrug 14,7 %; die Samenqualität fertiler Japaner sei mit den besten europäischen Regionen vergleichbar [s159]. Eine Übersicht von 2007 sieht fertile Japaner auf dem Niveau dänischer Männer, wobei die Autoren nicht entscheiden können, ob die niedrigen Konzentrationen auf Lebensstil, Umwelt oder ethnische Unterschiede zurückgehen [s191]. Diese beiden Einschätzungen sind nicht dasselbe und lassen die Interpretation offen. Bemerkenswert ist der Kontrast zu den dänischen Rekruten, bei denen 35 % eine niedrige Qualität hatten [s119]; die Vergleichbarkeit der Auswahl (gesunde, fertile Männer gegenüber Rekruten) ist eingeschränkt.
• Dänemark gegenüber Finnland. Die Analgetika-Kryptorchismus-Assoziation fand sich in Dänemark, nicht in Finnland; die Autoren erklären es nicht [s174].
• Ägypten und Jordanien. In Kairo gaben 29,0 % von 200 Schwangeren (2015 bis 2016) Rauchen (Zigaretten, Wasserpfeife oder beides) an, die Wasserpfeife war häufiger als Zigaretten; das mittlere Geburtsgewicht war bei Raucherinnen niedriger (2.583 plus/minus 300 gegenüber 2.991 plus/minus 478 g; p kleiner als 0,001) [s86]. In Jordanien stieg der Wasserpfeifenkonsum Schwangerer von 2,5 auf 6,4 % und der Zigarettenkonsum von 4,1 auf 5,7 % (DHS-Erhebungen 2007 bis 2017) [s88]. Zur Samenqualität der Söhne solcher Mütter liegen keine Daten vor; bei 104 erwachsenen Männern, die keine Zigaretten rauchten, war Wasserpfeifenrauchen mit etwas niedrigerem Volumen und Anteil normaler Formen assoziiert (nicht signifikant) [s93]. In Japan (JECS, n = 92.767 in der Basisanalyse) waren zur Aufnahme 4,7 % der Mütter aktuelle Raucherinnen und 45,2 % der Partner aktuelle Raucher [s16]; auch das zeigt, dass sich der Expositionskontext von Region zu Region unterscheidet und dass die dänischen Effektgrößen nicht ohne Weiteres übertragbar sind.
• Westpazifik. Die Übersicht von Skerrett-Byrne et al. nennt für die Region die höchste Infertilitätsprävalenz mit 23,2 % und einen großen regionalen Forschungsmangel [s35].

W15. Tierversuche gegen Humandaten: große Effekte im Tier, kleine und unsichere beim Menschen

Die Tierstudien zeigen vielfach große Effekte: Koffein (Maus) Testosteron minus 90 % [s148]; Bisphenol AF (Maus) Spermienzahl minus 41 % und Beweglichkeit minus 19 % [s64]; Paracetamol plus Ibuprofen (Maus) Spermienzahl minus 19 % und Beweglichkeit der F1-Nachkommen minus 40 % [s107]; Nikotin beziehungsweise Rauch (Maus) mehr Apoptose, weniger Stammzellen und geringere Spermienqualität [s154]; BPA mit Isobutylparaben (Ratte, 0,05 und 2,5 mg/kg/Tag vom 6. Trächtigkeitstag bis zum 21. Laktationstag) mit weniger und weniger beweglichen Nebenhodenspermien im Alter von 70 Tagen, jeweils auch bei den Einzelstoffen [s140]; 900-MHz-Strahlung (Ratte) mit höherem apoptotischem Index und DNA-Oxidation und niedriger Spermienbeweglichkeit und Lebensfähigkeit [s137]. Beim Menschen sind die Effekte klein (Koffein: bis minus 8,3 %), unsicher (Paracetamol: Null eingeschlossen) oder auf Hormone beschränkt.

Gründe und Grenzen. (a) Dosis und Applikation: Die Tierdosen sind höher und die Applikation (subkutan, Gavage) unterscheidet sich von der menschlichen Exposition; für die Koffeinstudie wird dies in den Recherchedokumenten ausdrücklich vermerkt [s148]. (b) Speziesunterschiede: Nur bei einem Drittel der Analysen reagierten Mensch und Nager ähnlich [s149]. (c) Die Expositionsfenster der Tierstudien umfassen oft Stillzeit und die Zeit vor der Paarung [s154, s140] und isolieren den pränatalen Anteil nicht. (d) Die Tierstudien sind klein (zum Beispiel 20 Mäuse bei Koffein [s148]). (e) Transgenerationale Befunde im Tier betreffen oft nicht die Spermien der Männchen: Das DES-Mausmodell zeigt Folgen in der weiblichen Linie [s66], und väterliche Nikotinexposition beeinflusste das Verhalten der F1-, nicht der F2-Tiere [s125]. Dazu kommen Befunde zur väterlichen Linie: Väterlicher Alkohol vor der Zeugung senkte in der Maus die IVF-Embryonenüberlebensrate und Schwangerschaftserfolgsrate dosisabhängig (die 10-%-Ethanolgruppe erreichte die halbe Schwangerschaftsrate der Kontrollen) [s65]; väterlicher Alkohol veränderte bei Ratten die Methylierung des Cacna1c-Promotors in Spermien und Mesenterialarterien der Nachkommen [s28]. Das sind Befunde zu Embryonen, Gefäßen und Keimbahnmarkern, nicht zur Spermienqualität der nächsten Generation. Die Tierbefunde sprechen daher für biologische Plausibilität, nicht für eine quantitative Vorhersage beim Menschen.

W16. Nicht modifizierbare mütterliche und kindliche Merkmale: ähnlich große Unterschiede wie manche Expositionen

Mehrere FEPOS-Analysen zeigen, dass Merkmale, die sich nicht als Umweltexposition im engeren Sinn verstehen lassen, Unterschiede in vergleichbarer Größenordnung erzeugen wie manche Expositionen:

• Spätere mütterliche Menarche: Konzentration minus 15 % (minus 27 bis 0), Gesamtzahl minus 14 % (minus 28 bis 1) (1.043 Männer); die Autoren denken an gemeinsame Vererbung, epigenetische Profile oder gemeinsame Umwelt [s61].
• Niedrige elterliche Bildung: Volumen minus 8 % (minus 17 bis 2), Konzentration minus 8 % (minus 20 bis 6), Gesamtzahl minus 12 % (minus 25 bis 3), teilweise über mütterliches Rauchen vermittelt [s17].
• Niedrige mütterliche Vitamin-D-Spiegel (827 Männer): Hodenvolumen minus 11 % (minus 19 bis minus 2), Gesamtzahl minus 20 % (minus 40 bis 9) gegenüber Müttern mit hohen Spiegeln [s57].
• Künstlich gesüßte Getränke (880 Männer): 18,1 % (3,8 bis 34,3) mehr Spermien mit unreifem Chromatin, DNA-Fragmentierung plus 6,8 % (minus 5,4 bis 20,5); die Autoren nennen die Wirkung unsicher [s08].
• Kaiserschnitt (1.044 Männer): einzig minus 7,5 % (minus 14,1 bis minus 0,4) bei nicht progressiver Beweglichkeit [s44].
• Folsäure: In Aarhus verbesserte die Einnahme die Samenqualität nicht, und FSH und LH waren in der Einnahmegruppe höher [s173]; in FEPOS waren niedrigere Folatzufuhr in der Schwangerschaftsmitte mit niedrigerer Spermienzahl und kleinerem Hodenvolumen, aber auch niedrigerem Anteil nicht progressiv beweglicher und unbeweglicher Spermien verbunden, also mit gegenläufiger Richtung [s58].

Diese Befunde zeigen zweierlei. Erstens gibt es in einer einzigen Kohorte bei zahlreichen Merkmalen Zufalls- und Mehrfachtestungsrisiken: Wer viele Expositionen und Endpunkte prüft, erhält einzelne Intervalle, die die Null ausschließen, ohne dass dies auf einen realen Effekt hindeuten muss. Zweitens mahnt es, auch die Rauch- oder Alkoholbefunde nicht als ausschließlich umweltbedingt zu lesen: Wenn schon das Menarchealter der Mutter die Spermien der Söhne vorhersagt, kann jede mütterliche Assoziation durch gemeinsame Vererbung oder gemeinsame Umwelt mitbedingt sein [s61].

W17. Zusammenschau der Widersprüche