Dieses Kapitel beantwortet eine andere Frage als die vorangehenden Epidemiologie-Kapitel. Dort geht es darum, ob Einflüsse im Mutterleib oder vor der Zeugung mit der Spermienqualität des erwachsenen Sohnes zusammenhängen. Hier geht es darum, auf welchen biologischen Wegen ein solcher Zusammenhang entstehen könnte, welche dieser Wege am Menschen oder an menschlichem Gewebe gezeigt sind, welche nur im Tiermodell vorliegen und welche reine Hypothese sind. Die Trennung ist wichtig, weil die Literatur beide Ebenen oft in einem Satz vermischt. Ein Befund wie „Paracetamol senkt im Xenograft menschlicher Fetalhoden das Testosteron" ist ein Mechanismusbefund. Ein Befund wie „Söhne von Müttern mit langer Paracetamol-Einnahme hatten tendenziell eine niedrigere Konzentration" ist ein epidemiologischer Befund. Dass beides zur selben Geschichte gehört, ist eine Deutung, kein Nachweis [s47, s146].
Wie die Belegstärke in diesem Kapitel eingestuft wird
Für jeden Wirkweg werden drei Stufen unterschieden. Die Einstufung gilt jeweils für den einzelnen Teilschritt, nicht automatisch für die ganze Kette von der Exposition bis zur Spermienzahl des Erwachsenen.
- Belegt heißt: Der Teilschritt wurde direkt am Menschen oder an menschlichem Gewebe beobachtet (Kohorte mit objektiver Messung, histologischer Befund, menschliche Fetalhoden in Kultur oder im Xenograft, Humanexperiment), oder er ist durch mehrere voneinander unabhängige Studien mit konsistenter Richtung gestützt.
- Plausibel heißt: Der Teilschritt ist im Tier- oder Zellmodell gezeigt und es gibt passende, aber nicht kausal abgesicherte Humanbefunde, oder es gibt Humanbefunde, die zum Mechanismus passen, ohne dass der Mechanismus selbst gemessen wurde.
- Spekulativ heißt: Der Teilschritt ist eine Hypothese der Autoren einer Studie oder einer Übersichtsarbeit, stützt sich nur auf Modelle mit nicht übertragbaren Dosen, oder die Humanbefunde sind widersprüchlich.
Eine Vorbemerkung zur Strenge dieser Skala: Für keinen einzigen Weg ist beim Menschen lückenlos bewiesen, dass eine bestimmte Exposition im Mutterleib über einen bestimmten biologischen Schritt die Spermienzahl des erwachsenen Sohnes senkt. Das liegt an der Natur der Fragestellung. Zwischen Exposition und Messung liegen rund zwei Jahrzehnte, die Exposition der Mutter wird meist durch Selbstauskunft oder eine einzelne Blutprobe erfasst, und der Fetalhoden ist für Untersuchungen nicht zugänglich. Die Humanforschung behilft sich mit Stellvertretern (Anogenitalabstand, Kryptorchismus, Hormone im Nabelschnurblut) und mit Gewebemodellen. Die FEPOS-Kohorte (Fetal Programming of Semen Quality) wurde eigens für diese Frage aufgebaut: 1.058 junge Männer nahmen an der Untersuchung 2017 bis 2019 teil, bei einer Teilnahmequote von 19 Prozent (1.058 von 5.697 Eingeladenen) [s98, s03]. Ob die niedrige Teilnahme die Ergebnisse verzerrt, wurde in einer eigenen Analyse geprüft: Das Risiko einer Selektionsverzerrung wurde als begrenzt eingeschätzt, weil sich die Assoziation zwischen mütterlichem Rauchen im ersten Trimester und der Gesamtspermienzahl mit und ohne inverse Selektionsgewichtung kaum unterschied (minus 21 Prozent, 95-%-Konfidenzintervall minus 32 bis minus 9) [s59].
Die biologische Ausgangslage: Was im Fetalhoden festgelegt wird
Die Mechanismenhypothesen setzen an wenigen gut beschriebenen Eigenschaften der Hodenentwicklung an.
Zwei Funktionen, beide im Fetalleben angelegt. Der Hoden erfüllt zwei Aufgaben, die Bildung der männlichen Keimzellen und die Bildung von Steroidhormonen. Beide Funktionen werden im Fetalleben etabliert und sind für die spätere Fruchtbarkeit und für die Maskulinisierung der inneren und äußeren Geschlechtsorgane wesentlich. Diese Beschreibung stammt aus einer französischen Übersichtsarbeit, die auf Untersuchungen an menschlichen Fetalhoden in Organkultur beruht (Rouiller-Fabre und Mitarbeiter, Originaltitel „[Development and regulations of testicular functions in the human foetus]", französischsprachige Arbeit, deutsch etwa: Entwicklung und Regulation der Hodenfunktionen beim menschlichen Fetus) [s187].
Das Konzept des testikulären Dysgenesie-Syndroms (TDS). Skakkebaek, Rajpert-De Meyts und Main fassten 2001 schlechte Spermienqualität, Hodenkrebs, Hodenhochstand und Hypospadie als Symptome einer gemeinsamen Grundstörung auf, die aus einer Störung der embryonalen Programmierung und der Gonadenentwicklung im Fetalleben hervorgehe und durch ungünstige Umwelteinflüsse häufiger werden könne [s204]. Eine Übersichtsarbeit von 2016 hält als Schlussfolgerung fest, dass Umweltexpositionen des modernen Lebensstils und nicht die Genetik die wichtigsten Faktoren der beobachteten Trends seien, und dass solche Faktoren direkt oder über epigenetische Mechanismen wirken könnten; im zweiten Fall könnten die Folgen mehrere Generationen nach der Exposition spürbar sein [s139]. Die Übersicht von Juul und Mitarbeitern verweist auf histologische Hinweise: Viele infertile Männer zeigen Zeichen der testikulären Dysgenesie, darunter Tubuli nur mit Sertoli-Zellen, unreife undifferenzierte Sertoli-Zellen, Mikrolithen und Leydig-Zell-Knoten. Die Autoren halten fest, dass mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft einen stärkeren Effekt auf die Spermatogenese habe als das eigene Rauchen des Mannes, und dass Alkohol und Adipositas eine Rolle spielen könnten [s152]. Das ist ein Argument aus der Zusammenschau von Beobachtungen, kein Experiment.
Das Maskulinisierungsfenster. Der Begriff „masculinization programming window" (MPW) bezeichnet die kurze Phase der Fetalentwicklung, in der Androgene aus dem Fetalhoden die männliche Entwicklung des Urogenitaltrakts programmieren. Sharpe beschreibt den Befund aus Rattenversuchen: Nur eine Exposition in einem eng umgrenzten Zeitfenster (Embryonaltage 15,5 bis 18,5) führte nach Gabe bestimmter Phthalate (DEHP oder DBP) zu vermehrten TDS-ähnlichen Störungen bei den männlichen Nachkommen; dieselbe Exposition unmittelbar nach dem Fenster (Embryonaltage 19,5 bis 21,5) senkte zwar ebenso die Androgenproduktion des Fetalhodens, reduzierte aber weder den Anogenitalabstand noch löste sie TDS-Störungen aus [s49]. Beim Menschen wird das Fenster nach dem verfügbaren Wissen in die Schwangerschaftswochen 8 bis 14 gelegt [s49, s83, s134]. Das ist eine Übertragung aus dem Tiermodell, gestützt durch Messungen am Menschen, aber keine direkt beobachtete menschliche Zeitleiste für jeden einzelnen Wirkstoff.
Der Anogenitalabstand als Messgröße. Der Anogenitalabstand (AGD) ist bei normalen männlichen Ratten etwa doppelt so lang wie bei weiblichen, und dieser Unterschied ist allein auf die Androgenwirkung des Fetalhodens im Maskulinisierungsfenster zurückzuführen; beim Menschen ist ein ähnlicher Geschlechtsunterschied vorhanden. Deshalb gilt der AGD als nachträglicher, indirekter Marker der fetalen Androgenwirkung [s49, s83]. Dass ein kürzerer AGD bei Männern mit Hodenkrebs gefunden wurde, liefert einen Bezug zwischen Androgenwirkung im Fenster und späteren Erkrankungen; die Assoziationen von kleinerem Hoden und niedrigerer Spermienzahl mit kürzerem AGD im Erwachsenenalter sind nach Sharpe nicht so robust wie die für Kryptorchismus und Hypospadie [s49]. Die Autoren der Odense-Studie halten fest, dass ein kürzerer AGD bei erwachsenen Männern in Querschnittsstudien mit schlechterer Samenqualität und niedrigerem Testosteron einhergeht [s129]. Der AGD ist damit ein plausibles, aber unvollständiges Bindeglied zwischen Fetalzeit und erwachsenen Spermien.
Eine offene Kernfrage. Wie eine Störung der Androgenwirkung im Fenster zu einer niedrigeren Spermienzahl im Erwachsenenalter führen soll, ist nicht geklärt. Keimzellen sind zu keinem Zeitpunkt direkte Androgenziele. Sertoli-Zellen, die die Keimzellentwicklung steuern und stützen, sind zwar ein wichtiges Androgenziel, exprimieren den Androgenrezeptor aber nicht in der Fetal- und frühen Neonatalzeit, in der die Testosteronspiegel im Hoden hoch sind. Der Rezeptor wird im Fetalhoden dagegen von peritubulären Myoid-Zellen und nicht-Leydig-interstitiellen Zellen exprimiert, die möglicherweise vermitteln; die beteiligten Wege sind unbekannt. Da die Sertoli-Zellzahl die Spermienproduktion des Erwachsenen bestimmt und diese Zellen in Fetal-, Neonatal- und Pubertätszeit proliferieren, ist auch unklar, warum eine fetale Störung nicht später durch vermehrte Zellteilung ausgeglichen würde. Ein Vorschlag, der sich auf Beobachtungsdaten stützt, lautet, dass fetale Ereignisse die Reifung eines Teils der Sertoli-Zellen in der Pubertät beeinträchtigen könnten [s49]. Das ist eine Hypothese und wird hier als spekulativ geführt.
Die Minipubertät als zweites Fenster. Mocarelli und Mitarbeiter betonen ein weiteres sensibles Fenster. Bei gestillten Säuglingen steigen nach vier bis fünf Monaten die Dioxinkonzentrationen im Serum bis auf das Doppelte; in diesem Zeitraum liegt die Neugeborenen-Minipubertät mit einem Anstieg von FSH und Inhibin B, der eine starke Proliferation der Sertoli-Zellen anzeigt und auslöst. Die Zahl der Sertoli-Zellen bestimme, wie viele Keimzellen sich zu Spermien entwickeln könnten, und in diesem Zeitraum verdoppelten die menschlichen Hoden annähernd ihr Volumen, zum großen Teil durch Sertoli-Zell-Proliferation [s176]. Das bedeutet für die Mechanismen: Das Fenster der Prägung umfasst neben dem Fetalleben auch die ersten Lebensmonate, in denen die Mutter über die Muttermilch Stoffe weitergeben kann.
Weg 1: Hemmung der fetalen Androgenbildung und Androgenwirkung (antiandrogene Wege)
Der am häufigsten diskutierte Mechanismus lautet: Ein Stoff senkt im Maskulinisierungsfenster die Testosteron- oder INSL3-Bildung der fetalen Leydig-Zellen, der Fetus wird unzureichend maskulinisiert, und diese Störung wirkt in den Hodenparametern des Erwachsenen nach. Der Weg wurde vor allem für leichte Analgetika, Phthalate und Bisphenole untersucht. Die Belegstärke unterscheidet sich je Stoff erheblich.
Paracetamol: starke Modellbefunde, schwache Humanketten
Xenograft menschlicher Fetalhoden (van den Driesche und Mitarbeiter, 2015) [s146]. Die Arbeitsgruppe nutzte ein validiertes Xenograft-Modell: Menschliche Fetalhoden wurden in kastrierte Wirtsmäuse transplantiert und klinisch relevanten Dosen und Schemata von Paracetamol ausgesetzt. Eine siebentägige Gabe einer therapeutischen Dosis senkte das Plasma-Testosteron der Wirtsmäuse um 45 Prozent (P = 0,025) und das Gewicht der Samenbläschen, ein Biomarker der Androgenexposition, um 18 Prozent (P = 0,005). Eine Gabe über nur einen Tag veränderte keinen der beiden Parameter. Die Paracetamol-Plasmakonzentrationen der Wirtsmäuse eine Stunde nach der letzten Dosis lagen deutlich unter denen, die beim Menschen nach einer therapeutischen Oraldosis berichtet werden. In anschließenden Versuchen mit intrauteriner Exposition von Ratten ergab sich, dass die Testosteronsenkung wahrscheinlich auf einer verminderten Expression der Steroidogenese-Schlüsselenzyme Cyp11a1 und Cyp17a1 beruht. Die Autoren schließen, dass eine protrahierte Anwendung (eine Woche) die fetale Testosteronbildung unterdrücken könnte, und verlangen Studien zu Dosis-Wirkung und Behandlungsdauer. Stärken: menschliches Gewebe, klinisch angelehntes Dosierschema, Biomarker der Androgenwirkung. Schwächen: Es ist ein Maus-Wirtsmodell mit transplantiertem Gewebe, nicht der Fetus im Mutterleib; die Zahl der Hoden geht aus dem Abstract nicht hervor; die Übertragung auf die tatsächliche Einnahme in der Schwangerschaft bleibt eine Annahme [s146].
Organkultur menschlicher Fetalhoden (Mazaud-Guittot und Mitarbeiter, 2013) [s160]. Menschliche Fetalhoden aus Schwangerschaftsabbrüchen (7 bis 12 Wochen) wurden in Konzentrationen von 10 hoch minus 4 bis 10 hoch minus 7 mol pro Liter Paracetamol, dessen Metabolit AM404, Aspirin, Indometacin oder Ketoconazol ausgesetzt. Indometacin und Aspirin steigerten die Testosteronbildung, besonders in jüngeren Hoden (8 bis 9 Wochen gegenüber 10 bis 12 Wochen). Paracetamol, AM404 und Ketoconazol senkten die Spiegel des Leydig-Zell-Hormons INSL3. Die Prostaglandin-E2-Spiegel (PGE2) wurden durch Paracetamol und Aspirin in den Hoden der Wochen 7 bis 12 gehemmt, durch Indometacin nur in Hoden der Wochen 7 bis 9,86. Die Autoren schlagen vor, dass die Hemmung von INSL3 der Mechanismus sein könnte, über den Analgetika das Kryptorchismus-Risiko erhöhen, und sie beschreiben leichte kritische Altersfenster der Empfindlichkeit. Bemerkenswert ist, dass in dieser Kultur nicht Paracetamol, sondern Aspirin und Indometacin die Testosteronbildung veränderten, und zwar im Sinne einer Steigerung. Der Befund stützt damit eher den INSL3-Weg als die schlichte Aussage „Paracetamol senkt Testosteron" [s160].
Fetalhoden der Ratte in Organkultur (Kristensen und Mitarbeiter, 2012) [s168]. An Rattenhoden vom Gestationstag 14,5, die drei Tage ex vivo kultiviert wurden, hemmte Paracetamol in Konzentrationen von 0,1 bis 100 Mikromol pro Liter die Testosteronbildung; ähnliche Befunde ergaben sich für Aspirin (1 bis 100 Mikromol pro Liter) und Indometacin (10 Mikromol pro Liter). Die Bildung des anderen Leydig-Zell-Hormons Insl3 wurde durch Paracetamol nicht gestört. Grobe Anatomie, Leydig-Zell-Zahl und Gonozyten-Apoptoserate blieben unverändert, die Gonozyten-Überlebensrate wurde also nicht beeinflusst. Die Messung von Prostaglandin D2 (PGD2) zeigte, dass die Effekte von Paracetamol und Aspirin auf PGD2 und Testosteron nicht verknüpft waren, die von Indometacin dagegen korreliert. Die Autoren folgern, dass der Wirkmechanismus wahrscheinlich von der Prostaglandinsynthese-Hemmung entkoppelt ist [s168]. Das ist für die Gesamteinordnung wichtig. Die Hypothese, antiandrogene Substanzen und leichte Analgetika teilten die Prostaglandinsynthese-Hemmung als gemeinsamen Mechanismus [s174], ist im Rattenversuch für Paracetamol und Aspirin nicht gestützt worden. Zugleich fand die Rattenstudie keine Hemmung von Insl3 durch Paracetamol, während die menschliche Organkultur sie fand [s160, s168]. Das ist ein Beispiel für die von Habert und Mitarbeitern beschriebenen Artunterschiede (siehe unten).
Kohorten zu Kryptorchismus und AGD. In einer prospektiven Geburtskohorte mit 2.297 dänischen und finnischen Schwangeren (491 der dänischen Mütter wurden telefonisch befragt) war die Einnahme leichter Analgetika dosisabhängig mit angeborenem Kryptorchismus assoziiert, besonders bei Anwendung im zweiten Trimester und bei gleichzeitiger Anwendung verschiedener Analgetika; in der finnischen Kohorte fand sich die Assoziation nicht. Bei Ratten verkürzte intrauterines Paracetamol den AGD, und leichte Analgetika senkten die Testosteronbildung in fetalen Rattenhoden (Gestationstag 14,5) ex vivo [s174]. In der Odense-Kohorte (1.027 Mutter-Kind-Paare; 40 Prozent berichteten bis Schwangerschaftswoche 28 die Einnahme von Paracetamol und/oder NSAR) war die Analgetika-Exposition mit kürzerem AGD bei Jungen verbunden, statistisch signifikant nur für NSAR. Bei 20 Jungen mit gleichzeitiger Exposition gegenüber Paracetamol und NSAR betrug die Differenz minus 4,1 mm (95-%-KI minus 6,4 bis minus 1,7), die Penisbreite war nicht verändert. Nur 27 Jungen und 18 Mädchen waren NSAR-exponiert, die meisten zusätzlich gegenüber Paracetamol; Selbstauskunft bis zu zwei Monate nach der Einnahme und Confounding by indication sind möglich [s129]. In der Cambridge Baby Growth Study (676 männliche Säuglinge mit Medikamentenfragebogen; 225 von 681 männlichen Säuglingen, 33 Prozent, exponiert; 68 davon in den Wochen 8 bis 14) war nur die Exposition in den Wochen 8 bis 14 mit einem kürzeren AGD verbunden (um 0,27 Standardabweichungen, 95-%-KI 0,06 bis 0,48, P = 0,014), unabhängig von der Körpergröße; Penislänge und Hodendeszensus waren nicht verändert. AGD-Messungen lagen für 434 männliche Säuglinge vor. Die Autoren nennen als Grenzen Confounding durch andere Arzneimittel oder Umweltchemikalien, eine nicht repräsentative Kohorte (Ethnizität, Rauchprävalenz) und Erinnerungsfehler [s134]. In der Odense-Kohorte von 2025 (931 Jungen und 793 Mädchen mit 6.292 AGD-Messungen; mütterlicher Urin um die Schwangerschaftswoche 28 bei 281 Jungen und 233 Mädchen; 65 Prozent der Frauen gaben Paracetamol-Einnahme an, Paracetamol war in allen Urinproben nachweisbar, 6 Prozent lagen über 4.000 ng/ml als Hinweis auf kürzliche Einnahme) waren die Veränderungen bei Jungen gering und nicht signifikant (minus 1,71 Prozent bei kürzlicher Einnahme laut Urin; minus 1,71 und minus 1,79 Prozent bei Einnahme vor Woche 14 und in den Wochen 15 bis 29), während die selbstberichtete Einnahme zu irgendeinem Zeitpunkt bei Mädchen mit einem signifikant kürzeren AGD (minus 1,56 Prozent) einherging [s23]. Dieses Muster passt nicht zu einer rein antiandrogenen Erklärung, die vor allem Jungen betreffen sollte. Ob es auf Zufall, Restconfounding oder eine zusätzliche Wirkung bei Mädchen hindeutet, lassen die Abstracts offen. Der Schluss, die Hypothese sei damit widerlegt, ist ebenso wenig gerechtfertigt wie der, sie sei bestätigt.
Übersichten und Metaanalysen. Die Mini-Übersicht von Tadokoro-Cuccaro und Mitarbeitern zählt drei epidemiologische Studien mit erhöhtem Kryptorchismus-Risiko und fünf ohne; keine fand eine Assoziation mit Hypospadie oder Penislänge; zwei von drei Studien fanden einen kürzeren AGD; als mögliche pharmakologische Mechanismen werden die verminderte Testosteron- oder INSL3-Bildung genannt. Als Komplikationen der Epidemiologie nennen sie die retrospektive Selbstauskunft, Selektion, Confounding by indication und demografische sowie genetische Unterschiede zwischen Populationen [s83]. Die Metaanalyse von Gurney und Mitarbeitern (10 Studien, 5 Fall-Kontroll-, 5 Kohortenstudien) fand eine schwache Assoziation zwischen Analgetika-Gebrauch und Kryptorchismus (gepoolte rohe OR 1,11; 95-%-KI 1,00 bis 1,23; Fall-Kontroll-Studien 1,23 mit 0,85 bis 1,78, Kohorten 1,09 mit 0,97 bis 1,22) [s126]. Die jüngste Metaanalyse (zehn Beobachtungsstudien, Suche aktualisiert am 20. September 2025) fand für Jungen keine signifikante Assoziation: adjustierte gepoolte OR 1,02 (0,78 bis 1,35; drei Studien, 155.852 Teilnehmer) für Kryptorchismus und 1,02 (0,89 bis 1,17; drei Studien, 159.572 Teilnehmer) für Hypospadie; auch für den AGD fand sich kein signifikanter Unterschied. Alle eingeschlossenen Studien hatten ein ernstes oder kritisches Verzerrungsrisiko durch begrenzte Kontrolle von Confounding, und die Sicherheit der Evidenz wird als niedrig bis sehr niedrig angegeben [s05]. Sharpe fasst zusammen, dass die Datenlage nur schwache, uneinheitliche Hinweise auf eine Assoziation zwischen Paracetamol und Kryptorchismus ergibt und wenig auf eine mit Hypospadie. Er stellt die Frage, ob die Einnahme in der Frühschwangerschaft überhaupt lange genug dauert, um die fetale Testosteronbildung so stark zu unterdrücken, dass klinische Endpunkte auftreten [s49].
Was beim Erwachsenen gefunden wurde. In FEPOS war die pränatale Paracetamol-Exposition (547 von 1.058, 48 Prozent) weder im dichotomen noch im trimesterspezifischen Modell mit einem Biomarker assoziiert. Bei Einnahme von mehr als neun Wochen zeigten sich Tendenzen zu niedrigerer Konzentration (minus 14 Prozent; 95-%-KI minus 31 bis 8), höherem Anteil nicht progressiver und unbeweglicher Spermien (8 Prozent; minus 4 bis 21) und höherem DNA-Fragmentationsindex (16 Prozent; minus 1 bis 36), alle mit Konfidenzintervallen, die Null einschließen [s47]. Die aktuelle Paracetamol-Anwendung junger Männer in derselben Kohorte (913 mit Daten, 28 Prozent Anwendung in sechs Monaten) war mit einer etwas höheren Gesamtzahl verbunden (adjustiertes Mittelwertverhältnis 1,13; 0,99 bis 1,30); bei Anwendung mindestens einmal pro Woche zeigten sich eher niedrigere Gesamtzahl und weniger normal geformte Spermien, mit breiten Intervallen [s81]. In einer Kohorte erwachsener Partner von Paaren mit Kinderwunsch (501 Männer, eine Spoturinprobe, zwei Samenproben im Abstand von etwa einem Monat) war ein höheres Urin-Paracetamol mit einer geringeren Schlagkreuzfrequenz der Spermien (minus 0,59 Hz je Standardabweichung) und mehr DNA-Fragmentation assoziiert, der Metabolit p-Aminophenol mit kleinerer Kopffläche der Spermien [s130]. Das sind Hinweise auf direkte Effekte beim Erwachsenen, nicht auf pränatale Programmierung.
Gehirn und Verhalten als Parallelweg. Hay-Schmidt und Mitarbeiter fanden bei Mäusen, dass intrauterine Paracetamol-Exposition die Neuronenzahl im sexuell dimorphen Kern der präoptischen Region (SDN-POA) männlicher erwachsener Nachkommen senkte; ebenso das Paracetamol-Vorläufermolekül Anilin. Die exponierten Männchen zeigten verändertes Markierungs- und Territorialverhalten und weniger Intromissionen und Ejakulationen bei der Paarung [s127]. Bei Wistar-Ratten (350 mg pro kg und Tag per Schlundsonde in Trächtigkeit oder in Trächtigkeit und Laktation) fanden sich am postnatalen Tag 120 Unterschiede in der Histomorphometrie der Hodenkanälchen (vergrößertes Volumen und größere Gesamtlänge der Kanälchen) und im Hodengewicht, im Kopulationsverhalten und im Testosteron; die Autoren deuten dies als Hinweis auf eine gestörte sexuelle hypothalamische Differenzierung zu Beginn der Hirnentwicklung [s99]. Beide Studien betreffen Verhalten und Hirn. Ihr Bezug zur Spermienqualität ist indirekt, und die Dosis der Rattenstudie ist nicht auf die Humanexposition übertragbar.
Kombination mit Ibuprofen und Keimzell-Folgen im Mausmodell. Rossitto und Mitarbeiter gaben trächtigen Mäusen die Kombination von Paracetamol und Ibuprofen in therapeutischen Dosen während der Phase der Geschlechtsdetermination. Folge war eine frühe Differenzierung und verminderte Proliferation der embryonalen männlichen Keimzellen sowie früh abgelagertes 5-Methylcytosin und extrazelluläre Matrix in den Hoden am Tag 13,5 nach der Paarung. Postnatal war die Sertoli-Zell-Reifung verzögert, das Leydig-Zell-Kompartiment hyperplastisch und der Pool der Spermatogonien A vermindert, mit verminderter Testosteronbildung und Defekten der Nebenhodenspermien. Die Spermienzahl war bei den intrauterin exponierten erwachsenen Tieren (F0) um 19 Prozent vermindert, und bei den Nachkommen (F1) war die Spermienbeweglichkeit um 40 Prozent vermindert, wenn beide Eltern exponiert waren; die Tiere waren mit sechs Monaten subfertil [s107]. Dieser Befund ist der klarste Tierbeleg dafür, dass eine Exposition im Fenster der Geschlechtsdetermination das spätere Spermienergebnis verändern kann. Er betrifft aber eine Kombination zweier Wirkstoffe, ein Mausmodell und einen sehr frühen Embryonalzeitpunkt, der nicht ohne Weiteres dem Zeitpunkt entspricht, zu dem Schwangere Analgetika einnehmen.
Ibuprofen und andere NSAR
Ben Maamar und Mitarbeiter setzten menschliche Fetalhoden (7 bis 17 Schwangerschaftswochen) in Organkultur und Xenograft Ibuprofen aus. In der Kultur von Hoden der Wochen 8 bis 9,9 senkte Ibuprofen Testosteron und INSL3 dosisabhängig, mit gleichzeitiger Abnahme der Expression der Steroidogenese-Enzyme CYP11A1, CYP17A1 und HSD17B3. Nach 72 Stunden betrug die Testosteronsenkung minus 32,3 Prozent bei 10 hoch minus 5 mol pro Liter und minus 35,6 Prozent bei 10 hoch minus 4 mol pro Liter; nach 24 Stunden waren es minus 12,8 und minus 24,6 Prozent. Bei Hoden jünger als acht Wochen, älter als 10 bis 12 Wochen und in Xenograft-Hoden des zweiten Trimesters (14 bis 17 Wochen; siebentägige Gabe von 10 mg pro kg dreimal täglich; Plasma-Ibuprofen im Mittel 2,78 ± 0,55 Mikrogramm pro ml) war das Testosteron nicht unterdrückt. Ex vivo senkte Ibuprofen außerdem die AMH-Bildung der Sertoli-Zellen sowie die mRNA von AMH, SOX9, DHH und COL2A1, die PGE2-Bildung (minus 51,4 Prozent bei 10 hoch minus 5 mol pro Liter in Hoden der Wochen 8 bis 9,9), nicht aber PGD2, und die Keimzell-Transkripte POU5F1, TFAP2C, LIN28A, ALPP und KIT. Zellzahlen und allgemeine Morphologie waren nicht verändert. Die Autoren schließen, dass bei menschenrelevanten Konzentrationen und innerhalb eines engen „frühen Fensters" im ersten Trimester Ibuprofen direkte endokrine Störungen und eine Veränderung der Keimzellbiologie im menschlichen Fetalhoden verursacht [s123]. Die Studie liefert damit nicht nur eine antiandrogene, sondern auch eine Sertoli- und Keimzellkomponente und ein enges Zeitfenster. Ob dieses Fenster in der Praxis getroffen wird, hängt von Zeitpunkt und Dauer der Einnahme ab, die in den Kohorten unscharf erfasst sind.
Dass dieselbe Substanz beim erwachsenen Mann endokrine Wirkungen entfaltet, zeigt eine klinische Studie an jungen Männern: Ibuprofen führte zu einem „kompensierten Hypogonadismus" mit positiver Korrelation von LH und Ibuprofen-Plasmaspiegel und sinkendem Testosteron/LH-Verhältnis; in Hodenexplantaten Erwachsener wurden die endokrinen Funktionen von Leydig- und Sertoli-Zellen einschließlich der Testosteronbildung durch transkriptionelle Repression unterdrückt, ebenso in einer menschlichen steroidogenen Zelllinie [s114]. Das ist ein belegter Wirkmechanismus beim Erwachsenen, der den fetalen Befund plausibler macht, ihn aber nicht beweist. Eine Übersichtsarbeit zu Analgetika (Kristensen und Mitarbeiter, 2016) hält fest, dass Analgetika endokrin störende Eigenschaften haben können, die die Fortpflanzungsfunktion von der Fetalzeit bis ins Erwachsenenalter verändern können [s136]. Eine systematische Übersicht (Studien 2013 bis 2023, Datenbanken PubMed, SciELO und LILACS) kommt zu dem Schluss, dass In-vitro- und In-vivo-Studien Paracetamol und Ibuprofen mit endokrinen und seminalen Veränderungen verbinden, dass aber klinische Forschung zu Dosen und Zeitpunkten fehlt und dass die Wirkung von Aspirin unklar bleibt [s40].
Einstufung Weg 1, Analgetika. Belegt ist, dass Paracetamol im Xenograft die Testosteronbildung menschlichen Fetalhodens senkt und dass Ibuprofen in der Organkultur in einem engen Fenster (Wochen 8 bis 9,9) Testosteron, INSL3 und Sertoli-Marker senkt; der erste Befund gilt für ein therapeutisches Schema über sieben Tage, der zweite für Konzentrationen im Bereich der Plasmaspitzen. Plausibel ist der Zusammenhang zu Kryptorchismus und kürzerem AGD, aber die Humankohorten sind uneinheitlich und die Metaanalysen liegen nahe an der Null (OR 1,11 beziehungsweise 1,02). Spekulativ bleibt der Schritt zur erwachsenen Spermienqualität: In FEPOS sind alle Konfidenzintervalle mit Null vereinbar [s47]. Die Prostaglandin-Hemmung als einheitlicher Mechanismus ist durch die Ratten-Organkultur nicht gestützt [s168].
Phthalate: das „Phthalat-Rätsel"
Bei Phthalaten liegt die ungewöhnlichste Diskrepanz zwischen Modell und Epidemiologie. Sharpe stellt dar: Mütterliche Phthalat-Expositionen, die in epidemiologischen Studien mit ungünstigen Fortpflanzungsmerkmalen assoziiert sind, liegen um mehrere tausend Mal niedriger als die zur Unterdrückung der fetalen Androgenbildung bei der Ratte nötigen, und in direkten Studien mit menschlichem Fetalhodengewebe fand sich bei hoher Phthalat-Exposition kein Effekt auf die Androgenbildung. Zwei weitere Befunde sprechen laut Sharpe gegen einen Effekt beim Menschen. Frauen, die durch ein Medikament gegen eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung (DBP in der magensaftresistenten Tablettenbeschichtung) 50-fach oder höher exponiert waren als in epidemiologischen Studien, brachten keine Söhne mit vermehrten angeborenen Fortpflanzungsanomalien zur Welt. Und trächtige Weißbüschelaffen (Marmosets) zeigten bei Phthalat-Dosen, die bei Ratten ausgeprägte Anomalien auslösen, keine solchen Defekte bei den männlichen Nachkommen [s49]. Das passt zu den französischen Fetalhoden-Kulturen: Mono(ethylhexyl)phthalat (MEHP), der aktive Metabolit des am weitesten verbreiteten Phthalats, störte in der menschlichen Organkultur die Steroidogenese nicht, hatte aber im Gegensatz zu den Daten der Ratte eine negative Wirkung auf die Zahl der männlichen Keimzellen [s187]. Habert und Mitarbeiter verglichen sieben Substanzen (MEHP, Cadmium, abgereichertes Uran, DES, BPA, Metformin und Retinsäure als Signalmolekül) im Fetalhodentest bei Ratte, Maus und Mensch. Die Reaktion war nur in einem Drittel der Analysen ähnlich; MEHP und DES wirkten in Nagern auf die Steroidogenese, nicht aber im menschlichen Fetalhoden; für BPA und Metformin waren die Effekte auf die Steroidogenese bei Mensch und Nagern ähnlich, aber mit unterschiedlichen Schwellenkonzentrationen [s149]. Auf der epidemiologischen Seite fand die Metaanalyse zu DEHP (fünf prospektive Kohorten) eine Abnahme des AGD von Jungen um 4,07 Prozent (95-%-KI minus 6,49 bis minus 1,66) je Anstieg der DEHP-Metaboliten um eine Zehnerpotenz, und 19 Tierstudien zeigten einen verkürzten AGD mit Dosis-Wirkungs-Gradient. Die Autoren stufen DEHP aufgrund des AGD als mutmaßliche Fortpflanzungsgefahr für den Menschen ein [s120].
Zu erwachsenen Söhnen gibt es zwei kleine Kohorten. In Malmö (112 Söhne) hatten Männer im höchsten Tertil eines DiNP-Metaboliten ein um 4,3 ml (95-%-KI 0,89 bis 7,6) kleineres Gesamt-Hodenvolumen, ein um 30 Prozent (3,6 bis 63) höheres FSH und ein um 0,87 ml (0,28 bis 1,5) kleineres Ejakulatvolumen; ein DEHP-Metabolit war mit 0,70 ml (0,090 bis 1,3) geringerem Ejakulatvolumen verbunden; zwei DiNP-Metaboliten waren linear mit LH assoziiert [s141]. In der Kopenhagener Mutter-Kind-Kohorte (100 junge Männer, 34 Phthalatmetaboliten im Serum der Mütter) war die höhere mütterliche Exposition am konsistentesten mit höherem LH bei unverändertem Testosteron und mit niedrigeren Verhältnissen von Gesamt- und freiem Testosteron zu LH verbunden (verdoppeltes mütterliches MiNP: minus 7,9 Prozent, 95-%-KI 1,6 bis 13,8, beim Verhältnis freies Testosteron zu LH). Es gab kein konsistentes Muster für die Samenqualität, und keine der Assoziationen blieb nach Multiplizitätsadjustierung signifikant; die Autoren nennen die Studie explorativ [s60]. Das Muster „LH hoch, Testosteron gleich" ist typisch für den Mechanismus der kompensierten Leydig-Zell-Funktion (siehe Weg 4).
Einstufung Weg 1, Phthalate. Die antiandrogene Wirkung von DEHP und DBP auf den Fetalhoden ist im Rattenmodell belegt, beim Menschen aber am Fetalhodengewebe nicht nachvollzogen. Die epidemiologische AGD-Assoziation ist als Gruppenbefund konsistent, lässt sich aber mit dem Gewebebefund nicht erklären; Sharpe nennt diesen unaufgelösten Widerspruch ausdrücklich ein Rätsel und verweist auf die Ernährung als mögliche Störgröße. Der Schritt zur erwachsenen Spermienqualität ist spekulativ [s49, s60, s120, s141].
Bisphenole: niedrige Schwellen im menschlichen Fetalhodengewebe
Im Fetalhoden-Kulturmodell (Fetal Testis Assay) senkten 10 Nanomol pro Liter BPA die basale Testosteronbildung menschlicher Fetalhoden-Explantate; die Empfindlichkeit von Ratten- und Mäusehoden war um mindestens das Hundertfache geringer. Die Zugabe von LH erhöhte die minimal wirksame BPA-Konzentration bei Maus und Mensch erheblich, nicht aber bei der Ratte. Auch 10 Nanomol pro Liter BPS oder BPF reichten aus, um die basale Testosteronsekretion menschlicher Fetalhoden zu senken, häufig mit nicht monotonen Dosis-Wirkungs-Kurven. Bei Mäusehoden betrugen die minimal wirksamen Konzentrationen 1.000 Nanomol pro Liter für BPA und BPF und 100 Nanomol pro Liter für BPS, und 10.000 Nanomol pro Liter aller drei reduzierten die Insl3-Expression [s142]. Für Bisphenole liegt also ein Befund vor, in dem der Mensch empfindlicher ist als die Nager, das Gegenteil des Phthalat-Befunds.
Die Epidemiologie passt nur teilweise. In einer Shanghaier Kohorte (982 Schwangere, mütterlicher Urin in den Wochen 12 bis 16) hatten Jungen mit nachweisbarem BPA nach 12 Monaten einen um 2,87 mm (AGDap) und 4,12 mm (AGDas) kürzeren Anogenitalabstand, Mädchen keinen [s121]. In der Folgestudie derselben Kohorte (545 Mutter-Kind-Paare, Bisphenolanaloga im Urin der Spätschwangerschaft) waren BPA, BPF, BPS und BPAF bei Jungen im Alter von sechs Monaten mit tendenziell längerem und mit zwölf Monaten mit marginal kürzerem AGDap assoziiert, bei Mädchen mit längerem AGD im Alter von 48 Monaten; Mischungsmodelle (Bayesian Kernel Machine Regression) zeigten in beiden Geschlechtern signifikante Zusammenhänge, mit BPF und BPS als Hauptbeiträgen [s24]. Das wechselnde Vorzeichen zu verschiedenen Zeitpunkten und die Geschlechtsunterschiede passen zu den nicht monotonen Kurven der Kulturstudie, sind aber für sich keine Bestätigung.
Bei erwachsenen Söhnen: In der Raine-Kohorte (705 Männer, davon 136 mit Sperma und mütterlichem Serum; BPA in 89 Prozent der mütterlichen Proben nachweisbar) waren Spermienkonzentration und Beweglichkeit nach Adjustierung positiv mit dem mütterlichen BPA korreliert (r = 0,18; P = 0,04 für beide), weitere Zusammenhänge wurden nicht beobachtet [s111]. Hart weist darauf hin, dass herkömmliche BPA-Messungen die Exposition unterschätzen könnten und dass die Affinität von BPA zum Östrogenrezeptor beta rund 10.000-fach geringer ist als die von Östradiol [s96]. In der Kopenhagener Kohorte (101 Männer) war hohes BPA mit höherem LH assoziiert (oberstes gegenüber unterstem Tertil: 33 Prozent; 95-%-KI 10 bis 62) und mit einem niedrigeren Testosteron/LH-Verhältnis (nur für BPA signifikant, p für Trend 0,01), aber ohne Zusammenhang mit AGD oder Samenqualität; die Autoren sprechen von „kompensierter verminderter Leydig-Zell-Funktion" [s76]. Im Rattenversuch senkte die Gabe von BPA (0,05 mg pro kg und Tag) und Isobutylparaben (2,5 mg pro kg und Tag) an trächtige Weibchen von Trächtigkeitstag 6 bis Laktationstag 21 bei den 70 Tage alten männlichen Nachkommen Spermienzahl und Beweglichkeit im Nebenhoden, die Mischung ebenso wie jede Einzelsubstanz; die Effekte waren in frühen Lebensphasen nicht erkennbar [s140]. Bisphenol AF (300 Mikrogramm pro kg Körpergewicht in der Trächtigkeit, Maus) senkte bei zehn Wochen alten männlichen Nachkommen das Samenbläschengewicht um 32 Prozent und den AGD-Index um 12 Prozent, das Testosteron um mehr als das Doppelte, die Spermienzahl um 41 Prozent und die Vitalität um 19 Prozent [s64].
Einstufung Weg 1, Bisphenole. Die Hemmung der Testosteronbildung durch BPA, BPS und BPF im menschlichen Fetalhodengewebe in vitro ist belegt. Die Humanepidemiologie ist inkonsistent (wechselnde AGD-Richtung, positive Spermienkorrelation in Raine, LH-Anstieg in Kopenhagen). Der Schritt zur Spermienqualität des Erwachsenen ist im Tiermodell (Ratte, Maus) plausibel und beim Menschen spekulativ.
Mischexposition
Kortenkamp und Mitarbeiter bewerteten das kombinierte Risiko nach dem Hazard-Index-Ansatz für 29 Chemikalien (Androgenrezeptor-Antagonisten, Störer der Prostaglandinsignale, Hemmer der Testosteronsynthese, Hemmer von Steroidogenese-Enzymen und Aktivatoren des Arylhydrocarbon-Rezeptors). Für neun gemeinsam im Biomonitoring gemessene Stoffe (Bisphenole A, F und S, die Phthalate DEHP, DnBP, BBzP und DiNP, n-Butylparaben und Paracetamol) überschritten hoch exponierte Personen den Indexwert 1 um mehr als das 100-Fache, der Median um das 17-Fache. Die übrigen 20 Stoffe bei medianer Hintergrundbelastung fügten einen Hazard Index von 1,39 hinzu. BPA trug am meisten bei, gefolgt von polychlorierten Dioxinen, Bisphenol S und F und DEHP, und Paracetamol war bei Anwenderinnen ein Treiber des Mischungsrisikos [s77]. Das ist eine Modellrechnung auf Basis von Referenzdosen, keine Beobachtung an Menschen mit gemessener Samenqualität. In FEPOS (841 Männer, Quantil-g-Berechnung) war ein Quartilsanstieg der gesamten Mischung aus PFAS, Phthalatmetaboliten und Triclosan im mütterlichen Blut mit 4,0 Mio. pro ml niedrigerer Konzentration (95-%-KI minus 9,1 bis 1,1), 16,1 Mio. niedrigerer Gesamtzahl (minus 33,8 bis 1,6), 0,5 ml kleinerem Hodenvolumen (minus 1,2 bis 0,3), 5 Prozent mehr nicht progressiven und unbeweglichen Spermien (Verhältnis 0,99 bis 1,11) und 7 Prozent höherem FSH (0,99 bis 1,16) verbunden, jeweils mit begrenzter Präzision. Die Assoziationen schienen von den PFAS getrieben, für die nicht persistente Mischung zeigten sich keine; die Autoren nennen die Ergebnisse vereinbar mit Nullassoziationen und halten eine Abschwächung durch die Einzelmessung kurzlebiger Stoffe für möglich [s09]. Einstufung: Mischungseffekte sind plausibel, weil die Stoffe auf gemeinsame Zielstrukturen treffen. In Humandaten sind sie aber unpräzise und nicht an gemessener Samenqualität validiert; sie bleiben spekulativ [s09, s77].
Eine zusätzliche Lesart: Ernährung als gemeinsame Ursache. Sharpe argumentiert, dass die meisten der untersuchten Chemikalien (persistente wie PCB, Dioxine, chlorierte Pestizide, PFAS, nicht persistente wie Phthalate und Bisphenole) vorwiegend über die Nahrung aufgenommen werden und dass die höchste Belastung mit fettreicher und stark verarbeiteter Kost einer westlichen Ernährungsweise einhergeht. Für DEHP gelte: Fettreiche Lebensmittel und alkoholische Getränke zeigten höhere Kontamination, und die Belastung steige mit dem Verarbeitungsgrad. In epidemiologischen Studien sei die Ernährung deshalb eine große, schwer zu trennende Störgröße. Eine spanische Kohorte (476 Schwangere) fand, dass fettreiche Ernährung der Mutter mit einem kürzeren AGD der neugeborenen Söhne verbunden war, wobei die Autoren die erhöhte Belastung mit persistenten Schadstoffen als wahrscheinlichen Auslöser vermuteten [s49]. Das ändert die Deutung: Die Assoziationen zwischen Chemikalien und Hodenmerkmalen könnten ganz oder teilweise einen Ernährungseffekt abbilden, und umgekehrt könnten Ernährungseffekte Chemikalieneffekte enthalten. Ob die Wirkung über den Hoden direkt läuft oder über das fetale Wachstum, bleibt offen (siehe Weg 6).