Hormonell wirksame Stoffe bis Zusammenschau: Was die Metaanalysen für die einzelnen Expositionen zeigen

Hormonell wirksame Stoffe

Bonde und Mitarbeiter 2016: Pränatale und frühe postnatale Exposition gegenüber hormonell wirksamen Chemikalien und männliche Fortpflanzungsstörungen [s133]

Dies ist die methodisch umfassendste systematische Übersicht mit Metaanalyse zum Thema dieses Gesamtwerks. Sie prüfte die seit Beginn der 1990er-Jahre diskutierte Hypothese, dass Exposition gegenüber hormonell wirksamen Stoffen in der Gebärmutter oder im Säuglingsalter Kryptorchismus, Hypospadie, niedrige Spermienzahlen und Hodenkrebs verursacht. Das Protokoll wurde vorab bei PROSPERO registriert (12. April 2016, mit Änderungen am 12. Mai 2016), die Durchführung folgte den MOOSE-Leitlinien. In den Änderungen wurde die ursprünglich vorgesehene Auswertung nach östrogener oder antiandrogener Wirkung der Substanzen verworfen, weil sie nicht durchführbar war [s133].

Einschlusskriterien. Gesucht wurde in PubMed und Embase nach englischsprachigen Originalarbeiten von 1966 bis 12. April 2016. Als Exposition galten Chemikalien, die die Europäische Kommission als Kategorie-1-Stoffe führt (mindestens eine Studie mit endokriner Wirkung im intakten Organismus; 60 Stoffe aus 29 Stoffgruppen mit hoher Persistenz oder Produktionsmenge), ergänzt um polyfluorierte Verbindungen. Zielgrößen waren Kryptorchismus, Hypospadie, Hodenkrebs jeder Histologie und Spermienkonzentration. Entscheidend war, dass die Exposition durch chemische Messung in Biomaterial dokumentiert war (mütterliches Blut oder Urin, Plazenta, Fettgewebe, Fruchtwasser, Nabelschnurblut, Muttermilch); für Hodenkrebs wurden zusätzlich Serumwerte im Erwachsenenalter als Näherung für die frühe Exposition zugelassen. Studien, die Selbstauskünfte oder Berufsangaben als Expositionsmaß nutzten, blieben außen vor, um Erinnerungsverzerrung zu vermeiden. Berücksichtigt wurden Risikoschätzer (relatives Risiko, OR, Hazard Ratio) für höhere gegenüber niedrigerer Exposition innerhalb der Studie; Studien, die nur Mittelwertunterschiede berichteten, wurden angefragt, aber ohne Reanalyse nicht aufgenommen [s133].

Studienzahl. Die Suche ergab 1314 Treffer, 110 Arbeiten wurden im Volltext gelesen. Eingeschlossen wurden 33 Arbeiten zu 28 unabhängigen Studienpopulationen mit 89 berichteten Zusammenhängen (85 Risikoschätzer im Abstract); 21 Arbeiten gingen in die quantitative Analyse ein, wobei 19 Studien (21 Arbeiten) mindestens einen Risikoschätzer lieferten und neun Studien (zwölf Arbeiten) nur Mittelwerte verglichen. Die Fall-Kontroll-Studien umfassten 2446 Fälle (671 Kryptorchismus, 570 Hypospadie, 1205 Hodenkrebs), dazu kamen 324 Männer in Studien zur Samenqualität. Neunzehn Arbeiten waren in den letzten zehn Jahren erschienen, 13 stammten aus den USA oder Skandinavien. Die Vollständigkeit der Berichterstattung (elf Merkmale, hinreichend ab acht) war bei über 65 Prozent der Arbeiten hoch, aber weniger als die Hälfte der Studien galt als frei von erheblichem Verzerrungs- und Störgrößenrisiko, und nur fünf Fall-Kontroll-Studien hatten mehr als 75 Fälle [s133].

Methodik der Qualitätsbewertung und Synthese. Das Verzerrungsrisiko wurde anhand von sieben Merkmalen beurteilt (selektive Berichterstattung, Fallzahlbegründung, Selektion durch Ausfälle, Informationsverzerrung beim Ergebnis, Störgrößen, Messung der Störgrößen, Expositionskontrast); als hohes Risiko galt das Vorliegen von mindestens zwei der fünf wichtigsten Quellen. Die Synthese verlief in vier Schritten mit zunehmender Spezifität: alle Stoffe und alle Ergebnisse als eine Einheit (Hypothese 1), spezifische Stoffe und alle Ergebnisse (2), alle Stoffe und spezifische Ergebnisse (3), spezifische Stoffe und spezifische Ergebnisse (4; nur bei vier oder mehr Schätzern). Die Gewichtung erfolgte nach inverser Varianz mit Modell zufälliger Effekte; wo eine Studie mehrere Schätzer lieferte, nutzten die Autoren Bootstrapping mit 500 Wiederholungen, bei dem je Durchgang nur ein Schätzer je Studie einging, und gaben dann kein I² an. Sensitivitätsanalysen betrafen Persistenz der Stoffe, Ausschluss von Hodenkrebsstudien mit Erwachsenenserum, Leave-one-out, Studien mit hoher Berichtsqualität und große Studien (mindestens 75 Fälle). Publikationsverzerrung wurde mit Trichterdiagrammen geprüft [s133].

Ergebnisse. Die folgende Tabelle gibt die zusammenfassenden Schätzer wieder (OR, 95-%-KI; Zahl der Studien und der Schätzer):

(Quelle der Tabelle: Tabelle VII in [s133]; I² liegt nur für Analysen ohne Bootstrapping vor, in denen jede Studie einen Schätzer beisteuert.)

Zum Einzelergebnis: Der Gesamtschätzer liegt knapp über 1 mit einem Konfidenzintervall, das 1 einschließt. Ein Trichterdiagramm der 70 Schätzer wies auf Publikationsverzerrung hin, da kleine Studien mit großen Standardfehlern bei den erhöhten Schätzern überrepräsentiert schienen; beim Ausschluss von Studien mit weniger als 75 Fällen schwächte sich der Schätzer auf 1,06 ab, und das Trichterdiagramm war dann unauffällig. Beim Hodenkrebs deutete das Trichterdiagramm ebenfalls auf Publikationsverzerrung. Kryptorchismus: sechs Studien mit 16 Schätzern, davon neun über 1 und vier über 2; Hypospadie: neun Fall-Kontroll-Studien, 18 Schätzer, davon elf über 1 und sieben darunter, einer über 2; Hodenkrebs: acht Fall-Kontroll-Studien, 36 Schätzer, davon 26 über 1 und neun über 2. Für Spermienkonzentration lagen keine Risikoschätzer vor [s133].

Die Einzelstudien, die nicht in die Metaanalyse eingingen (weil sie keine Risikoschätzer berichteten), werden von den Autoren qualitativ dargestellt. Für Kryptorchismus ergaben sechs Studien 104 Vergleiche; die Ergebnisse stimmten weitgehend mit der Metaanalyse überein, die Gruppenanalyse der sieben Stoffe mit den höchsten Muttermilchkonzentrationen zeigte höhere Medianwerte bei Fällen, was die Autoren als möglichen Zufallsbefund werten, weil die Gesamtanalyse aller Stoffe unauffällig war. Bromierte Flammschutzmittel in Muttermilch waren bei Fällen erhöht, nicht aber in der Plazenta, die als genauestes Expositionsmaß gilt. Für Hypospadie fanden zwei Studien mit höherem Verzerrungsrisiko erhöhte Konzentrationen bei Fällen. Für die Samenqualität gab es nur drei Studien (vier Arbeiten), die so heterogen waren, dass eine Metaanalyse nicht sinnvoll war: In Seveso war die mittlere Spermienzahl der 39 exponierten Söhne fast halbiert, besonders bei den gestillten, aber bei nur 39 Exponierten, überlappenden Expositionsbereichen und Kontrollen aus einer Gelegenheitsstichprobe [s133, s176]; in der dänischen Kohorte (19 bis 21 Jahre alte Söhne) war PFOA, nicht aber PFOS, mit niedrigerer Konzentration verbunden (p für Trend = 0,01), während PCB und DDE nicht mit der Spermienzahl zusammenhingen [s133, s164, s156]; die schwedische Querschnittsstudie fand für sechs Phthalatmetabolite keinen Zusammenhang [s133, s141].

Kritik und Aussagekraft. Die Autoren halten die Messung von Chemikalien in Biomaterial für den Goldstandard, räumen aber ein, dass die meisten Proben spät in der Schwangerschaft, bei der Geburt oder beim Stillen entnommen wurden und nicht im Zeitfenster der Hodendifferenzierung, das sie aus Rattendaten in der Schwangerschaftswoche 8 bis 14 vermuten. Für langlebige Stoffe sei die Näherung vertretbar, für rasch abgebaute Stoffe wie Phthalate und Bisphenol A (Intraklassen-Variation vieler Phthalatmetabolite zwischen 20 und 40 Prozent) führe die Fehlklassifikation eher zur Verzerrung Richtung Null. Weitere Einschränkungen: Stoffe, Ergebnisse und Populationen unterscheiden sich so stark, dass die Grundannahmen einer Metaanalyse verletzt sind; die zusammengefassten Schätzer seien daher keine quantitativ verlässlichen Maße für einzelne Zusammenhänge, sondern nur eine Übersicht über die begrenzte Evidenz. Zu Cocktail-Effekten merken sie an, dass persistente Schadstoffe hoch korreliert sind und eine Leitsubstanz (zum Beispiel PCB-153) in der Praxis ein Gemisch abbildet; nichtmonotone Dosis-Wirkungs-Beziehungen zeigten sich in den großen Studien mit breitem Expositionsbereich nicht. Nur wenige Studien korrigierten für die Gewichtszunahme in der Schwangerschaft, was bei persistenten Stoffen durch Verdünnung falsch positive Zusammenhänge erzeugen kann. Die Annahme eines gemeinsamen Ursprungs der Störungen (testikuläres Dysgenesie-Syndrom) sei eine Voraussetzung für Signifikanz in den Analysen 1 und 2; weil die Pathogenese der Zustände heterogen sei, passe möglicherweise nur ein kleiner Teil in dieses Konzept [s133].

Das Fazit der Autoren lautet: Die epidemiologische Evidenz sei mit einem kleinen erhöhten Risiko für männliche Fortpflanzungsstörungen nach pränataler und postnataler Exposition gegenüber einigen persistenten Chemikalien vereinbar, aber begrenzt; eine Publikationsverzerrung sei nicht belegt, Expositions-Wirkungs-Beziehungen seien nicht erkennbar, und es fehlten Daten zu rasch abgebauten Stoffen und zu verzögerten Wirkungen auf Samenqualität und Hodenkrebs. Die verbreitete Sicht, ubiquitäre hormonell wirksame Chemikalien spielten eine erhebliche Rolle bei diesen Störungen, werde „zu einem gewissen Grad“ in Frage gestellt; Schätzungen der Krankheitslast (genannt wird eine Kostenschätzung von Trasande 2016) erschienen für männliche Fortpflanzungsstörungen „höchst spekulativ“ [s133]. Für das Thema dieses Werks ist die Arbeit damit ein Beleg für Zurückhaltung: Sie zeigt keine belastbare Wirkung hormonell wirksamer Stoffe auf Kryptorchismus, Hypospadie oder Hodenkrebs insgesamt und enthält zur Samenqualität nur drei Einzelstudien ohne Pooling.

Dorman und Mitarbeiter 2018: DEHP in utero und Anogenitalabstand bei Jungen [s120]

Die Quellenliste führt diese Arbeit unter Schantz und Waters; die Autorenliste in Europa PMC beginnt mit Dorman. Es handelt sich um parallele systematische Übersichten und Metaanalysen zu menschlichen und tierischen Daten, die klären sollten, ob pränatale Exposition gegenüber Diethylhexylphthalat (DEHP) den Anogenitalabstand (AGD) bei Männchen verkürzt. Der AGD ist ein Maß der fetalen Androgenwirkung. Gesucht wurde am 15. August 2016 in PubMed, Embase und Toxline. Einschlusskriterien (nach PECO-Schema): männliche Menschen, Exposition in utero gegenüber DEHP mit Biomonitoring, Ergebnis AGD. Die Qualität wurde mit dem OHAT-Instrument bewertet (bis zu neun Fragen je Studientyp), die Sicherheit der Evidenz mit dem an OHAT angepassten GRADE-System; die Evidenzströme wurden zu einem Gefährdungsurteil integriert [s120].

Gefunden wurden sechs Humanstudien und 19 Tierstudien. Die Metaanalyse der fünf prospektiven Kohortenstudien (die sechste lieferte nur einen AGD-Index) ergab, dass eine höhere DEHP-Metabolitenkonzentration im Urin der Mutter mit einem kürzeren AGD bei Jungen verbunden war: −4,07 % (95-%-KI −6,49 bis −1,66; p = 0,0009) je Anstieg um eine log10-Einheit. Die Heterogenität war nach der abgerufenen Seite nicht nachweisbar (I² = 0 %); bei Weglassen je einer Studie lagen die Schätzer zwischen −4,35 und −3,59, und 11 von 42 alternativen Analysen waren nicht signifikant (Spanne −4,78 bis −1,51). Die fünf Kohorten stammten laut Seite aus den USA (106 und 366 Teilnehmer), Mexiko (73), Schweden (196) und Dänemark (245) [s120].

Bei den Tieren fand die Metaanalyse von 13 der 16 Rattenstudien eine Verkürzung des AGD (−3,96; −5,07 bis −2,85) mit linearen Dosistrends (log10-Dosis −1,97; −2,98 bis −0,96; Dosis −1,55; −1,86 bis −1,24). Die Benchmark-Dosis für eine fünfprozentige Abnahme (BMD5) betrug im linear-quadratischen Modell 270 mg/kg/Tag (180 bis 420; I² = 23 %), bei Sprague-Dawley-Ratten 290 (170 bis über 1000), bei Wistar-Ratten 150 mg/kg/Tag (100 bis 280). Bei Mäusen zeigte sich kein signifikanter Gesamteffekt, aber lineare Dosistrends (BMD5 110 mg/kg/Tag; 90 bis 150) [s120]. Die Autoren werten dies als „mäßige“ Evidenz beim Menschen und „hohe“ Evidenz im Tierversuch und folgern, DEHP sei auf der Grundlage der AGD-Effekte als Fortpflanzungsgefährdung für den Menschen anzunehmen [s120].

Als Grenzen nennen die Autoren: Die fetale DEHP-Konzentration sei beim Menschen nie gemessen worden; geschätzte Tagesaufnahmen von Erwachsenen lägen mehrere tausendfach unter der aus Nagern berechneten Benchmark-Dosis; Xenotransplantate zeigten, dass menschliche Hoden weniger empfindlich auf Phthalate reagierten als der Rattenhoden; Mausdaten seien mit Rattendaten nicht konsistent; der quantitative Zusammenhang zwischen verkürztem AGD und späteren Erkrankungen sei unklar; und Menschen seien mehreren antiandrogenen Phthalaten gleichzeitig ausgesetzt [s120]. Für die Samenqualität ist die Arbeit nicht aussagekräftig, weil der AGD nur ein Ersatzmarker ist und die Autoren den Zusammenhang zu späteren Erkrankungen selbst als unklar bezeichnen [s120].

Storgaard, Bonde und Olsen 2006: Östrogenindikatoren in der Schwangerschaft und männliche Fortpflanzungsstörungen [s198]

Die systematische Übersicht (kein Pooling im Abstract erwähnt) prüfte die Östrogenhypothese: ob vorgeburtliche Östrogenexposition Spermiendichte senkt und Hypospadie, Kryptorchismus und Hodenkrebs verursacht. Als Indikatoren fetaler Östrogenexposition zählten direkte Messungen, dokumentierte Einnahme von Hormonen (Diethylstilbestrol, orale Kontrazeptiva, Östrogene), Schwangerschaftszustände mit bekanntem abweichendem Östrogenspiegel wie Zwillingsschwangerschaften und einige Umweltexpositionen. Von 425 Arbeiten wurden 81 mit geeigneten Informationen ausgewertet. Die Autoren schließen, mit der möglichen Ausnahme des Hodenkrebses gebe es keine starke epidemiologische Evidenz, dass pränatale Östrogenexposition die Entwicklung der männlichen Fortpflanzungsorgane stört [s198]. Effektgrößen enthält das Abstract nicht. Die Arbeit ist wegen ihres Alters (Suche vor 2006) und ihres Fokus auf Östrogenindikatoren nur ein Hintergrund; sie wurde von Bonde 2016 als eine von drei früheren Übersichten angeführt, die die Östrogenhypothese nicht stützten, außer für Hodenkrebs [s133, s198].

Kortenkamp und Mitarbeiter 2022: Gemischte Exposition als Treiber sinkender Samenqualität [s77]

Diese Arbeit ist keine Metaanalyse und keine systematische Übersicht, sondern eine Risikobewertung mit dem Hazard-Index-Ansatz auf Basis europäischer Biomonitoringdaten. Sie wird hier erwähnt, weil sie als Gemischbetrachtung die Lücke der einstoffbezogenen Metaanalysen adressiert. Einbezogen wurden Chemikalien, die nach pränataler Exposition die Samenqualität beeinflussen können (Androgenrezeptor-Antagonisten, Störer der Prostaglandinsignale, Hemmer der Testosteronsynthese und Steroidogenese-Enzyme, Aktivatoren des Arylhydrocarbon-Rezeptors). Für 29 Chemikalien wurden Risikoquotienten aus europäischen Expositionen und Referenzdosen für Verminderungen der Samenqualität aufsummiert; für neun Stoffe (Bisphenole A, F, S, die Phthalate DEHP, DnBP, BBzP, DiNP, n-Butylparaben und Paracetamol) lagen Biomonitoringstudien vor, in denen sie bei denselben Personen gemessen wurden, sodass personenbezogene Indizes berechnet werden konnten [s77].

Stark exponierte Personen überschritten den Indexwert 1 für die neun Stoffe um mehr als das Hundertfache, der Median um das 17-Fache. Die übrigen 20 Stoffe bei medianer Hintergrundbelastung trugen einen Hazard Index von 1,39 bei. Bisphenol A leistete den größten Beitrag, gefolgt von polychlorierten Dioxinen, Bisphenol S und F und DEHP; das Entfernen von Bisphenol A allein ließe die Gemischrisiken unvertretbar hoch, und Paracetamol sei bei Anwendern ein Treiber [s77]. Die Autoren folgern, tolerable Expositionen würden um ein großes Maß überschritten. Zur Einordnung: Das Ergebnis hängt von den gewählten Referenzdosen ab, die zum Teil aus Tierversuchen stammen, und beschreibt ein Rechenmodell, keine beobachteten Effekte beim Menschen. Auf Messungen der Samenqualität stützt sich die Arbeit nicht; der Hazard-Index-Ansatz summiert Risikoquotienten und unterstellt damit eine additive Wirkung der Stoffe; das ist eine Modellannahme, deren Gültigkeit für die Samenqualität beim Menschen nach Einschätzung des Verfassers nicht belegt ist [s77].

Mütterliches Übergewicht

Für mütterliches Übergewicht liegt keine Metaanalyse mit dem Endpunkt Spermienqualität der Söhne vor. Es gibt drei Arbeiten, die an diesen Endpunkt angrenzen.

Zhang 2015 (Kryptorchismus). Wie oben ausgeführt, fand die Metaanalyse für ein Körpergewicht vor der Schwangerschaft über BMI 25 kg/m² keinen Zusammenhang mit Kryptorchismus (OR 1,02; 0,95 bis 1,09; I² = 0 %; sieben Studien, 4397 Fälle), weder für Übergewicht (1,03; 0,93 bis 1,13) noch für Adipositas (1,00; 0,90 bis 1,12), und keine Dosis-Wirkung (RR 1,00; 0,99 bis 1,02 je 5 kg/m²) [s147].

Cinzori und Strakovsky 2022 (erzählende Übersicht). Die Mini-Übersicht bewertet die menschliche epidemiologische Evidenz zu mütterlichem Übergewicht und Fortpflanzungsgesundheit der Nachkommen. Gesucht wurde in PubMed mit Kombinationen von Begriffen wie „maternal obesity“, „fetal reproductive programming“, „gonadal development“, „precocious puberty“, „age at menarche“, „cancer“ und „infertility“; eingeschlossen wurden Studien zu Übergewicht (klinischer Grenzwert oder kontinuierlicher BMI) und fortpflanzungsbezogenen Zielgrößen der Nachkommen. Es gibt keine Metaanalyse, kein Protokoll und keine formale Qualitätsbewertung; die Auswahl ist narrativ [s72]. Berichtet werden unter anderem: Söhne von Frauen mit Übergewicht oder Adipositas hatten höhere Chancen auf Hypospadie (OR 1,25; 1,01 bis 1,54 beziehungsweise OR 1,33; 1,03 bis 1,72); eine schwedische registerbasierte Studie mit 1 055 705 männlichen Einlingen der Jahre 1992 bis 2012 fand einen positiven Zusammenhang mit Kryptorchismus und Hypospadie; eine Studie an 597 chinesischen Säuglingen fand keinen Zusammenhang zwischen BMI und AGD. Bei der Pubertät: Söhne von Frauen mit Adipositas zeigten Achselbehaarung, Akne und Stimmbruch um 4,4 (6,1 bis 2,7), 2,5 (4,0 bis 0,9) und 2,2 (3,8 bis 0,6) Monate früher, in einer dänischen Kohorte mit 2552 Söhnen begann das regelmäßige Rasieren um 0,69 Jahre früher (1,17 bis 0,21). Für die Fruchtbarkeit der Söhne wird eine Studie genannt, in der Söhne von Frauen mit Übergewicht höhere Chancen auf Infertilität hatten (OR 1,4; 1,0 bis 1,9), nicht aber Töchter (OR 0,9; 0,7 bis 1,2). Die Autoren betonen, dass fast keine humanepidemiologischen Studien die langfristigen Folgen für die Fruchtbarkeit der Nachkommen untersucht haben und dass die Belege überwiegend aus Nagerversuchen stammen (bei Rattenjungen adipöser Mütter geringere Spermienkonzentration, Vitalität und Beweglichkeit, mehr Anomalien) [s72]. Die in der Übersicht zitierte Infertilitätsstudie ist ein Einzelbefund mit einem Konfidenzintervall, dessen untere Grenze bei 1,0 liegt.

Al-Omari und Mitarbeiter 2025 (Kaiserschnitt). Diese systematische Übersicht mit Metaanalyse betrifft nicht die Fortpflanzungsgesundheit der Söhne, sondern den Zusammenhang zwischen mütterlichem Übergewicht und Kaiserschnittentbindung im Nahen Osten und Nordafrika. Sie ist für dieses Werk relevant, weil Geburt per Kaiserschnitt in der FEPOS-Kohorte selbst auf einen Zusammenhang mit der Samenqualität untersucht wurde [s44] und weil sie mütterliches Übergewicht als Ausgangsfaktor beschreibt. Methodik: PROSPERO-Registrierung (8. Juni 2024), PRISMA 2020, sechs Datenbanken (PubMed, Scopus, Embase, CINAHL, Web of Science, Cochrane), Studien von Januar 2000 bis Januar 2023 mit Aktualisierung am 14. November 2024, Modelle mit zufälligen Effekten, Qualitätsbewertung nach der NIH-Checkliste mit drei Zusatzpunkten (15 Punkte, hohe Qualität ab 12). Von 17 668 Treffern blieben nach Entfernung von 6235 Dubletten 11 433 Titel, 155 Volltexte und 45 Studien aus 12 Ländern mit 97 518 Frauen; 22 132 Kaiserschnitte wurden in 42 Studien erfasst, 59 360 Frauen (61,2 Prozent) waren übergewichtig oder adipös [s22].

Ergebnisse: Gegenüber Frauen mit normalem BMI hatten Frauen mit Übergewicht und Adipositas, gepoolt über adjustierte Schätzer, eine um das 1,35-Fache (aOR 1,35; 1,24 bis 1,49) beziehungsweise 1,77-Fache (aOR 1,77; 1,49 bis 2,11) erhöhte Wahrscheinlichkeit eines Kaiserschnitts, bei Übergewicht und Adipositas zusammen 1,61 (1,37 bis 1,90). Rohe gepoolte Schätzer lagen bei OR 1,46 (1,19 bis 1,78) für Übergewicht und 2,20 (1,74 bis 2,79) für Adipositas; die Wahrscheinlichkeit stieg mit der Adipositasklasse (78 Prozent bei Klasse I, 121 Prozent bei Klasse II, 161 Prozent bei Klasse III). Übergewicht erhöhte das Risiko eines Notkaiserschnitts (aOR 1,34; 1,02 bis 1,76). Der zurechenbare Anteil (ARF) betrug 25,9 Prozent bei Übergewicht und 43,5 Prozent bei Adipositas; die höchsten Populationsanteile (PARF) betrugen für Übergewicht in Syrien 15,9 Prozent, für Adipositas in Saudi-Arabien 35,4 Prozent. Die mittlere Qualitätsbewertung betrug 12 von 15 Punkten (Spanne 9 bis 14; 31 Studien hoch, 14 mittel). Die Heterogenität war erheblich (in den Untergruppen I² bis über 90 Prozent), und der Egger-Test (p < 0,001) sprach für Publikationsverzerrung und Effekte kleiner Studien; die Autoren betonen, dass dies die Schätzer aufblähen kann. Weitere Kritikpunkte der Autoren: uneinheitliche BMI-Definitionen und Messzeitpunkte, unterschiedliche Adjustierung, fehlende Daten aus mehreren Ländern der Region [s22]. Für die Spermienqualität der Söhne liefert die Arbeit keine Aussage; die Verbindung ist eine Möglichkeit der Ursachenkette, die nur auf der Seite der Geburtsart durch Einzelstudien beleuchtet wird.

Väterliche Exposition vor der Zeugung

Liu und Mitarbeiter 2022: Metaanalyse und Rattenmodell zur väterlichen Nikotin-, Ethanol- und Koffeinexposition [s78]

Die Arbeit verbindet eine kleine Metaanalyse am Menschen mit einem Tierversuch und wird deshalb bei den Metaanalysen aufgeführt; ihr Schwerpunkt liegt im Rattenmodell. Die Metaanalyse fragte, ob väterliche Exposition gegenüber Nikotin, Ethanol oder Koffein mit ungünstigen Schwangerschaftsausgängen (Totgeburt, Fehlgeburt, Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht, intrauterine Wachstumsverzögerung) verbunden ist. Gesucht wurde in MEDLINE und Embase ohne Sprachbeschränkung; es wurden 764 Artikel gefunden, sechs Mitglieder des Teams sichteten und extrahierten unabhängig, und elf Studien gingen in die Metaanalyse ein. Das Ergebnis (Modell zufälliger Effekte): aggregierte OR 1,15 (95-%-KI 1,06 bis 1,24; p ≤ 0,01) für ungünstige Schwangerschaftsausgänge bei väterlicher Exposition gegenüber Nikotin, Ethanol und Koffein [s78].

Kritisch ist festzuhalten: Das Abstract und der Ergebnistext berichten die Metaanalyse nur knapp; I², Qualitätsbewertung der Studien und Einzelschätzer werden im Text nicht dargestellt (die Arbeit verweist auf eine Abbildung). Die Datumsangaben der Suche sind widersprüchlich (im Ergebnisteil 11. Juli 2021, im Methodenteil 11. Dezember 2020). Die drei Substanzen wurden zu einem Expositionsmaß zusammengefasst, und die Endpunkte (von Fehlgeburt bis Wachstumsverzögerung) sind heterogen; ob die Studien Mehrfachexposition oder einzelne Stoffe betrafen, ist nicht angegeben. Die Ergebnisse betreffen nicht die Spermienqualität der Söhne, sondern Schwangerschaftsausgänge, und sie sagen nichts darüber, ob der Vater oder konfundierende Faktoren (etwa mütterliches Rauchen) die Ursache sind. Das Rattenmodell (Wistar-Ratten, Nikotin 0,1 mg/kg/Tag, Ethanol 0,5 g/kg/Tag, Koffein 7,5 mg/kg/Tag über acht Wochen; zwölf Kontroll- und zehn Versuchsföten) fand eine erhöhte Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse, eine verminderte Spermienqualität des Vaters und ungünstige Schwangerschaftsausgänge, und die Autoren sehen in der Verminderung der Aktivität der Glukokortikoid-IGF1-Achse den möglichen Hauptmechanismus [s78]. Wegen der kleinen Tierzahlen und der Übertragung von Rattendosen auf den Menschen ist der Mechanismus nur als Hypothese zu verstehen.

Zeitliche Trends der Spermienzahl als Kontext

Levine und Mitarbeiter 2023: Metaregression der Spermienzahl, 1973 bis 2018 [s63]

Diese Arbeit untersucht keine Exposition und keine Kausalität, sondern die zeitliche Entwicklung der Spermienzahl. Sie wird hier aufgenommen, weil die Frage nach pränatalen Einflüssen häufig von dem beobachteten Rückgang der Spermienkonzentration motiviert wird und die Metaregression das am meisten zitierte Maß dafür ist. Die Autoren setzten ihre frühere Metaanalyse fort, die Männer aus Nordamerika, Europa und Australien (NEA) bis 2013 betrachtete und für Südamerika, Asien und Afrika (SAA) zu wenige Daten hatte. Sie suchten in PubMed/MEDLINE und Embase nach Studien zu Spermienkonzentration (SC) und Gesamtspermienzahl (TSC), die 2014 bis 2019 erschienen waren (Suche am 15. Mai 2020). Von 2936 Abstracts und 868 Volltexten erfüllten 38 Studien mit 44 Schätzungen die Kriterien; zusammen mit der früheren Analyse ergaben sich 223 Studien mit 288 Schätzungen auf der Grundlage von Samenproben aus den Jahren 1973 bis 2018 von 57 168 Männern aus sechs Kontinenten und 53 Ländern. Die Einteilung erfolgte nach Fruchtbarkeitsstatus (nicht nach Fruchtbarkeit ausgewählt gegenüber fertil) und Kontinentgruppe. Ausgeschlossen waren Studien mit Auswahl nach Infertilität, nach Spermienparametern oder mit Genitalanomalien, Erkrankungen oder Medikamenten, sowie Studien mit anderen Zählmethoden als dem Hämozytometer und weniger als zehn Männern [s63].

Modelle: einfache lineare Regression mit Gewichtung nach Stichprobengröße und gewichtete Metaregression, adjustiert für Fruchtbarkeitsgruppe, Alter, Abstinenzzeit, Angabe der Entnahme- und Zählmethode, Zahl der Proben je Mann und Ausschlusskriterien; zusätzlich Analysen für die Zeit nach 2000. Acht Arten von Sensitivitätsanalysen prüften unter anderem Nichtlinearität, den Wegfall einzelner Kovariaten, den Wegfall einzelner Kontinente, ein Kovariat für hohen Raucheranteil (über 30 Prozent) und den Ausschluss großer Studien [s63].

Ergebnisse für die Spermienkonzentration: einfaches lineares Modell −0,87 Mio./ml/Jahr (−0,89 bis −0,86; p < 0,001); adjustiertes Modell für alle Männer −0,59 (−0,90 bis −0,27); nicht nach Fruchtbarkeit ausgewählte Männer −1,17 (−1,66 bis −0,68), entsprechend einem Rückgang um 51,6 Prozent von 1973 bis 2018; fertile Männer −0,11 (−0,54 bis 0,32; p = 0,615). Mit Wechselwirkungstermen (Zeit × Fruchtbarkeitsgruppe p = 0,012; Zeit × Kontinentgruppe p = 0,058) sanken die Werte bei nicht ausgewählten Männern aus NEA um −1,27 (−1,78 bis −0,77), bei nicht ausgewählten Männern aus SAA um −0,65 (−1,29 bis −0,01; p = 0,045) und bei fertilen Männern aus NEA um −0,50 (−1,00 bis −0,01; p = 0,046). Für die Zeit nach 2000 betrug die Steigung bei nicht ausgewählten Männern −1,73 (−3,23 bis −0,24; p = 0,024), und der prozentuale Rückgang je Jahr verdoppelte sich von 1,16 Prozent (nach 1972) auf 2,64 Prozent (nach 2000). Für die Gesamtspermienzahl betrug der Rückgang bei nicht ausgewählten Männern 62,3 Prozent (−4,70 Mio./Jahr; −6,56 bis −2,83); fertile Männer −0,24 (−1,99 bis 1,52); NEA −5,05 (−7,31 bis −2,79) und SAA −3,79 (−7,58 bis −0,01); nach 2000 bei nicht ausgewählten Männern −5,26 (−10,72 bis 0,19; p = 0,058), also nicht signifikant. Das Ejakulatvolumen änderte sich nicht (0,0002 ml pro Jahr; −0,0001 bis 0,0005). Quadratische und kubische Zeitterme verbesserten das Modell nicht; das Kovariat für hohen Raucheranteil änderte die Steigung kaum (−1,20; −1,70 bis −0,71); ohne große Studien lag sie bei −1,04 (−1,55 bis −0,53) [s63].

Kritik, soweit von den Autoren selbst benannt: Es wurden nur Konzentration und Gesamtzahl untersucht, nicht Beweglichkeit und Morphologie, deren Bewertung sich über die Zeit stark geändert hat; nur etwa die Hälfte der Schätzungen (146 von 288) bezog sich auf Studien mit ausdrücklich genanntem Hämozytometer; es wurden nur englischsprachige Arbeiten aufgenommen (von 2936 Treffern 49 wegen der Sprache ausgeschlossen); die Gruppe der fertilen Männer ist problematisch (Männer mit niedrigerer Samenqualität sind unterrepräsentiert; nur 27,4 Prozent der 135 Studien dieser Gruppe schlossen Schwangerschaften nach künstlicher Befruchtung ausdrücklich aus); für feinere geografische Auswertungen reichte die Teststärke nicht; eine vollständige Beseitigung von Selektionsverzerrung ist unmöglich, da Proben nicht zufällig gewonnen werden können [s63]. Die Autoren wenden gegen die Kritik einer bloßen „Variabilität“ ein, der fortgesetzte Rückgang spreche dagegen, und betonen, die Spermienzahl sei ein unvollkommener Fruchtbarkeitsmarker, dessen Beziehung zur Zeit bis zur Schwangerschaft nichtlinear sei (oberhalb von 40 bis 50 Mio./ml keine zwingend höhere Konzeptionswahrscheinlichkeit) [s63]. Als kritische Einordnung des Verfassers gilt: Die Metaregression ist ökologisch, vergleicht unterschiedliche Studien aus unterschiedlichen Jahren und kann einen Rückgang nicht auf pränatale Faktoren zurückführen; die Kopenhagener Serie von 6386 Männern über 21 Jahre fand dagegen keinen anhaltenden zeitlichen Trend [s119].

Umbrella-Review

Wang und Mitarbeiter 2026: Risikofaktoren für männliche Infertilität und Samenparameter [s20]

Der Umbrella-Review fasst vorhandene Metaanalysen zusammen und wurde ausdrücklich für Einflüsse im Erwachsenenalter konzipiert; der Bezug zur pränatalen Fragestellung ist indirekt. Er folgte PRISMA und durchsuchte Web of Science, MEDLINE und Embase von Januar 2000 bis Februar 2025 nach Metaanalysen, die männliche Infertilität und Samenparameter (Volumen, Konzentration, Gesamtzahl, Morphologie, Beweglichkeit, progressive Beweglichkeit) als Hauptzielgrößen hatten; Originalstudien, Editorials, Kongressabstracts und systematische Übersichten ohne Metaanalyse wurden ausgeschlossen. Aus 5134 Treffern plus 17 Zusatzfunden wurden 112 Volltexte geprüft und 43 Metaanalysen mit 67 Risikofaktoren aufgenommen, eingeteilt in Lebensstil, chemische Stoffe, Infektionen und Erkrankungen. Bei mehreren Metaanalysen zum gleichen Thema wurde die jüngste oder, bei Veröffentlichung innerhalb von zwei Jahren, die mit dem höchsten AMSTAR-Wert gewählt; es wurde nicht gepoolt. Qualität und Evidenzgrad wurden mit AMSTAR und GRADE beurteilt [s20].

Von den 249 bewerteten Effektgrößen erhielten 136 (54,6 Prozent) die Stufe „sehr niedrig“, 59 (23,7 Prozent) „niedrig“ und 54 (21,7 Prozent) „moderat“; keine wurde als „hoch“ eingestuft. Die mittlere AMSTAR-Bewertung betrug 7,7 (Spanne 5 bis 10). Eine Prüfung auf Publikationsverzerrung wurde nur für 28 von 67 Faktoren (41,8 Prozent) mit Egger- oder Begg-Test berichtet. 31 Effekte zeigten erhebliche (I² 50 bis 75 Prozent) und 108 sehr hohe Heterogenität (I² über 75 Prozent) [s20].

Für die hier behandelte Frage sind folgende Befunde der Umbrella-Übersicht relevant: Beeinträchtigtes intrauterines Wachstum (klein für das Gestationsalter, niedriges und sehr niedriges Geburtsgewicht) wurde als Risikofaktor männlicher Infertilität geführt; im Text lauten die Zahlen OR 1,10 (1,07 bis 1,12), 1,16 (1,05 bis 1,27) und 1,75 (1,23 bis 2,49), in der Tabelle dagegen 0,91 (0,89 bis 0,93), 0,86 (0,78 bis 0,94) und 0,57 (0,40 bis 0,81). Die Tabellenwerte sind nach Rechnung des Verfassers die Kehrwerte der Textwerte (die Arbeit erklärt dies nicht), sodass die Lesart im Text, ein niedrigeres Geburtsgewicht erhöhe das Risiko, die plausible ist [s20]. Übergewicht (Adipositas) war mit geringerem Volumen (SMD −0,22; −0,22 bis −0,15), geringerer Konzentration und Zahl (je SMD −0,33; −0,44 bis −0,21), Morphologie (−0,16; −0,25 bis −0,06), Beweglichkeit (−0,22; −0,36 bis −0,07) und progressiver Beweglichkeit (−0,24; −0,36 bis −0,13) verbunden; bariatrische Chirurgie verbesserte die Samenqualität nicht. Rauchen war mit geringerer Spermienzahl (MD −8,92 × 10⁶/ml; −12,40 bis −5,44), Beweglichkeit (−3,48 %; −5,53 bis −1,44) und Morphologie (−1,37 %) verbunden. Alkoholabstinenz oder geringer Alkoholkonsum ging mit höherem Volumen (MD 0,25 ml; 0,07 bis 0,42) und besserer Morphologie (1,87 %; 0,86 bis 2,88) einher. Bisphenol A im Urin war mit geringerer Beweglichkeit verbunden (β −0,82; −1,51 bis −0,12), Triclosan mit geringerer Konzentration (SMD −0,42; −0,75 bis −0,10) und Beweglichkeit (−1,30; −2,26 bis −0,34), nach der Geburt erworbene Exposition gegenüber hormonell wirksamen Stoffen mit geringerer Beweglichkeit (SMD −0,45; −0,77 bis −0,13) und weniger normalen Spermien (−0,50; −0,85 bis −0,14). Für perfluorierte Verbindungen fanden sich widersprüchliche Befunde: PFNA war in Studien mit mehr als 200 Teilnehmern mit geringerer Morphologie (β −0,14; −0,26 bis −0,01) und progressiver Beweglichkeit (β −1,31; −2,35 bis −0,26) verbunden, PFOA in asiatischen Studien dagegen mit höherer Konzentration (β 0,15; 0,06 bis 0,25) und Gesamtzahl (β 0,23; 0,08 bis 0,38), PFOS in großen Studien mit höherer Spermienzahl (β 0,06; 0,01 bis 0,11) [s20].

Die Autoren verweisen darauf, dass einige der zugrunde liegenden Studien keine Kausalität belegen, und fordern prospektive Kohorten mit standardisierter Expositionserfassung; die beobachteten Zusammenhänge belegten keine direkten Wege zur klinischen Infertilität. Als Grenzen nennen sie Publikationsverzerrung, Unterschiede in der Samenanalyse (nicht überall dieselbe WHO-Ausgabe) und erhebliche klinische Heterogenität [s20]. Im Abschnitt zu den Effekten steht außerdem der Satz, Expositionen gegenüber Schadstoffen hätten Abnahmen verursacht (mit „alle P > 0,05“), was dem Rest des Textes widerspricht und vermutlich ein Tippfehler ist. Im Ergebnistext findet sich kein Befund zu mütterlichem Rauchen, mütterlichen Alkohol- oder Koffeinkonsum, Paracetamol oder DES in der Schwangerschaft, und die ausgewerteten Quellen betreffen überwiegend direkt exponierte Erwachsene [s20]. Die Arbeit zeigt vor allem, wie schwach die Evidenzbasis auch der etablierten Faktoren nach GRADE ist.

Diethylstilbestrol: Cochrane-Übersicht der Behandlungsstudien

Bamigboye und Morris 2003 [s202]

Die Cochrane-Übersicht bewertet nicht die Folgen für die Söhne als Hauptziel, sondern den Nutzen einer Östrogengabe (überwiegend Diethylstilbestrol, DES) zur Verhinderung von Fehlgeburten, enthält aber Daten zur Nachbeobachtung der exponierten Kinder und bündelt die Evidenz aus randomisierten und quasi-randomisierten Studien zu DES. Die Suche erfolgte im November 2002 im Register der Cochrane Pregnancy and Childbirth Group; eingeschlossen wurden randomisierte und quasi-randomisierte Studien, die Auswertung erfolgte mit RevMan. Nach der abgerufenen PMC-Seite gingen sieben Studien ein (Dieckmann 1953 mit 1646, Ferguson 1953 mit 393, Swyer 1954 mit 460, die MRC-Studie mit 147 diabetischen Schwangeren, Robinson 1952 mit 93, Crowder 1950 mit 100 und die unveröffentlichte Studie Bender 1988 mit 58 Frauen), die Dosen reichten von 5 mg bis 200 mg pro Tag je nach Studie und Schwangerschaftsalter [s202].

Ergebnisse zu den Nachkommen: Hodenbezogene Auffälligkeit bei männlichen Nachkommen RR 2,32 (1,71 bis 3,13; zwei Studien, 879 Teilnehmer); primäre Infertilität bei weiblichen Nachkommen RR 2,34 (1,55 bis 3,55; eine Studie, 796); Adenose der Vagina oder Zervix und Uteruspolypen RR 18,17 (7,65 bis 43,16; 365); Krebs des Genitaltrakts bei Töchtern RR 1,50 (0,65 bis 3,44) und andere Krebserkrankungen RR 1,35 (0,90 bis 2,04), beide nicht signifikant (1361 Teilnehmer). Ergebnisse zur Schwangerschaft: Fehlgeburt RR 1,37 (1,08 bis 1,74; fünf Studien, 2379); Frühgeburt unter 38 Wochen RR 1,61 (1,28 bis 2,02; drei Studien, 2173); Geburtsgewicht unter 2500 g RR 1,48 (1,09 bis 2,00; zwei Studien, 1966); Totgeburt RR 0,97 (0,52 bis 1,80); neonataler Tod RR 1,62 (0,86 bis 3,07); Präeklampsie RR 1,07 (0,80 bis 1,45) [s202]. Die Autoren schließen, DES habe keinen Nutzen bei der Fehlgeburtsprophylaxe gehabt, und kurz- und langfristige Folgen bei exponierten Nachkommen belegten den Schaden [s202]. Die Qualität der Studien wird als eingeschränkt beschrieben: Die Studien stammen aus den 1950er-Jahren, die Zuteilungsverdeckung war nur bei zwei von sieben Studien adäquat, bei vier inadäquat, und der Verlust der Nachbeobachtung war groß. Die Zahlen zur Nachbeobachtung stützen sich auf nur wenige Studien (die Zahl der Teilnehmer mit Hodenbefunden beträgt 879), und der Begriff „hodenbezogene Auffälligkeit“ ist im Abstract nicht näher definiert [s202]. Aussagen zur Spermienqualität der Söhne enthält die Übersicht nicht; zur dritten Generation liegen keine Daten vor. Ergänzend sei erwähnt: Die Studien zur Fruchtbarkeit der DES-Söhne und zur dritten Generation werden in den Kapiteln zu DES besprochen.

Zusammenschau: Was die Metaanalysen für die einzelnen Expositionen zeigen

Die folgende Matrix ordnet die behandelten Arbeiten den im Gesamtwerk untersuchten Expositionen zu und nennt, welcher Endpunkt tatsächlich gepoolt oder systematisch bewertet wurde und welche Sicherheit die Autoren selbst angeben. Wo „keine“ steht, hat die Recherche keine Metaanalyse oder systematische Übersicht zu diesem Endpunkt gefunden.

Zu den Zeilen mit „keine“ ist ausdrücklich festzuhalten: Für Koffein und Kaffee (mütterlich oder väterlich), für Paracetamol mit dem Endpunkt Samenqualität, für mütterliches Übergewicht mit dem Endpunkt Samenqualität, für DES-Folgen in der zweiten und dritten Generation und für väterliche Präkonzeptionsexposition mit dem Endpunkt Samenqualität der Söhne hat die Recherche in den Eingabedokumenten keine Metaanalyse gefunden. Dieses Fehlen ist ein Befund über den Stand der durchsuchten Literatur, kein Beleg dafür, dass keine solche Arbeit existiert.