10. Weitere FEPOS-Analysen, Raine-Kohorte und Kohortenprofile
Dieser Abschnitt bespricht Studien, die den Gesamtkontext der pränatalen Programmierung erweitern: weitere mütterliche und perinatale Faktoren in FEPOS, die westaustralische Raine-Kohorte, die in den Kapiteln zu Rauchen, Paracetamol und BPA schon mehrfach auftauchte, sowie die Profile der großen Geburtskohorten.
10.1 Weitere mütterliche und perinatale Faktoren in FEPOS
Gaml-Sørensen und Mitarbeiter 2026: Geburtsgewicht und Plazentagewicht (n = 1.058) [s06]. Intrauterine Growth and Male Reproductive Health: A Follow-up Study From the Danish National Birth Cohort (Andrology). Plazentagewicht und Geburtsgewicht wurden dem Dänischen Medizinischen Geburtsregister entnommen, Samen- und Blutproben wurden bei einer klinischen Untersuchung gewonnen, und die Männer maßen ihr Hodenvolumen selbst; die relativen prozentualen Unterschiede wurden nach Z-Scores in Kategorien, kontinuierlich und als restricted cubic splines mit adjustierten Regressionsmodellen geschätzt [s06]. Insgesamt waren die Schätzer klein und überwiegend mit keinem Zusammenhang vereinbar; niedrigere Plazenta- und Geburtsgewichts-Z-Scores waren aber mit einem kleineren Hodenvolumen assoziiert (je Z-Score niedrigeres Gewicht minus 4 %; KI minus 6 % bis minus 1 % beziehungsweise minus 4 %; KI minus 6 % bis minus 2 %); FSH und LH waren je Z-Score niedrigeres Geburtsgewicht höher (5 %; KI 1 % bis 8 % und 2 %; KI 0 % bis 4 %) [s06]. Die Autoren bezeichnen das Hodenvolumen als wichtigen und stabilen Marker der männlichen Fortpflanzungskapazität; da sich die Befunde nicht in nachweisbaren Veränderungen der Samenmerkmale niederschlugen, könne das erhöhte FSH kompensatorisch die Spermatogenese aufrechterhalten [s06]. Stärken: Registerdaten zu Gewichten (nicht erinnert). Schwächen: Hodenvolumen selbst gemessen, niedrige Teilnahme, Mehrfachtestung. Einordnung: Kein starker Zusammenhang zwischen vermindertem intrauterinem Wachstum und Samenmerkmalen; der Befund beim Hodenvolumen stützt die Hypothese nur mäßig.
Gaml-Sørensen und Mitarbeiter 2026: Geburtsjahreszeit (n = 1.058) [s07]. Season of birth and variations in male reproductive health: A population-based cohort study (Andrology). Die Geburtsjahreszeit stammt aus dem Dänischen Zivilregistrierungssystem (binär: Sommer- gegenüber Winterhalbjahr; Nebenanalysen nach vier Kalenderjahreszeiten und Kalendermonat), Zielgrößen wurden bei der klinischen Untersuchung 2017 bis 2019 erhoben; von 1.173 Männern, die einen Vorab-Fragebogen beantworteten (21 % der Eingeladenen), kamen 1.058 (19 %) zur Klinik; inverse Selektionsgewichte wurden in allen Analysen verwendet [s07]. Das Testosteron war bei im Winterhalbjahr Geborenen niedriger (minus 3 %; KI minus 7 % bis 0 %), das Östradiol höher (10 %; KI 2 % bis 20 %), was in Analysen nach Jahreszeit und Monat bestätigt wurde; andere Zielgrößen variierten, die Schätzer lagen aber im Allgemeinen nahe null [s07]. Die Autoren halten den Östradiol-Befund für möglicherweise zufällig; da Schwangerschaften meist drei Jahreszeiten umspannen, könne er auch einen Zusammenhang zwischen Frühschwangerschaft im Sommer und Östradiol widerspiegeln [s07]. Einordnung: Ein Einzelbefund unter vielen Zielgrößen, kein Hinweis auf Samenqualität.
Thomsen und Mitarbeiter 2026: Bildung der Eltern (n = 1.058) [s17]. Parental Educational Attainment at Birth and Biomarkers of Male Fecundity: A Study From the Danish National Birth Cohort (Andrology). Die höchste Bildung der Eltern bei der Geburt des Kindes stammt aus Verwaltungsregistern; Zielgrößen waren Samenmerkmale (Volumen, Konzentration, Gesamtzahl, Beweglichkeit, Morphologie, DNA-Fragmentierungsindex, hohe DNA-Stainability), Hodenvolumen und Hormone; ausgewertet wurde mit multivariabler negativ-binomialer Regression; Mediation durch mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft und durch Übergewicht/Adipositas der Söhne im Alter von 19 Jahren wurde in getrennten Analysen geprüft [s17]. Söhne von Eltern mit niedriger Bildung hatten Tendenzen zu niedrigerem Samenvolumen (minus 8 %; KI minus 17 % bis 2 %), niedrigerer Konzentration (minus 8 %; KI minus 20 % bis 6 %) und niedrigerer Gesamtzahl (minus 12 %; KI minus 25 % bis 3 %) gegenüber Söhnen von Eltern mit hoher Bildung; bei den übrigen Markern gab es keine größeren Unterschiede; mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft, nicht aber Übergewicht der Söhne, vermittelte den Zusammenhang teilweise [s17]. Stärken: Registerdaten zur Bildung, Mediationsanalysen, Selektionsgewichte. Schwächen: Teilnahme 19 %, eingeschränkte Übertragbarkeit wegen geografischer Beschränkung auf die Regionen um Aarhus und Kopenhagen, alle Intervalle schließen die Null ein [s17]. Einordnung: Die Studie zeigt, dass mütterliches Rauchen auch ein Marker für soziale Lage ist.
Clemmensen und Mitarbeiter 2024: nitrosierbare Arzneimittel (n = 1.058) [s41]. Maternal use of nitrosatable drugs during pregnancy and adult male reproductive health: A population-based cohort study (Andrology). Nitrosierbare Arzneimittel wie Penicilline und Beta-2-Agonisten enthalten Amine oder Amide, die mit Nitrit teratogene Verbindungen bilden können; die mütterliche Einnahme wurde aus Fragebögen und Interviews um die Schwangerschaftswochen 11 und 16 entnommen, mit negativ-binomialer Regression ausgewertet, nach Wirkstofftyp (sekundäres Amin, tertiäres Amin, Amid) und nach Wochen der Einnahme untersucht, und mögliche Effektmodifikation durch Nitrat- und Vitaminaufnahme sowie Nitratkonzentration im Trinkwasser wurde geprüft; Selektionsgewichte und Imputation fehlender Kovariaten begrenzten das Verzerrungsrisiko [s41]. 19,6 % der Studienpopulation hatten Mütter mit mindestens einer Einnahme in der Frühschwangerschaft; die relativen Unterschiede zwischen Exponierten und Nicht-Exponierten waren vernachlässigbar, und es wurden keine empfindlichen Untergruppen gefunden [s41]. Die Autoren schließen, die mütterliche Einnahme nitrosierbarer Arzneimittel habe keinen schädlichen Einfluss auf die männliche Fruchtbarkeit der Nachkommen [s41]. Einordnung: Eine Negativstudie mit Bezug zum Maskulinisierungsfenster; sie ist wichtig, weil sie den Eindruck einer reinen Schadensliteratur korrigiert.
Huang und Mitarbeiter 2024: Geburt per Kaiserschnitt (n = 1.044) [s44]. Birth by caesarean section and semen quality in adulthood: a Danish population-based cohort study (Reprod Health). Von 5.697 eingeladenen Söhnen (FEPOS, 1996 bis 2002 geborene DNBC-Kinder) wurden 1.174 (21 %) mit einem Online-Fragebogen erfasst, 1.058 gaben eine Samenprobe ab (19 %), 1.044 wurden analysiert; die Entbindungsart stammte aus dem Medizinischen Geburtsregister (vaginal, elektiver Kaiserschnitt vor Wehen, Notkaiserschnitt, nicht näher bezeichneter Kaiserschnitt) [s44]. Von den Söhnen waren 132 (13 %) per Kaiserschnitt geboren. Der Anteil nicht progressiv beweglicher Spermien war nach Kaiserschnitt geringfügig niedriger (relative Differenz minus 7,5 %; KI minus 14,1 % bis minus 0,4 %), was einem höheren Anteil progressiv beweglicher Spermien entspricht; bei anderen Samenmerkmalen gab es keine Unterschiede, und in der Sensitivitätsanalyse nach Kaiserschnittart waren die Unterschiede nicht signifikant [s44]. Die Autoren hatten eine Mikrobiota-vermittelte Beeinträchtigung vermutet und sehen keinen Hinweis auf nachteilige Wirkung [s44]. Einordnung: Der einzige signifikante Befund ist in Richtung günstigerer Beweglichkeit und wegen Mehrfachtestung vorsichtig zu lesen.
Dornfeldt und Mitarbeiter 2023: mütterliches Fieber (n = 986) [s56]. Maternal fever during pregnancy and male offspring reproductive health: A longitudinal cohort study in young Danish males (Andrology). Mütterliches Fieber wurde zweimal in der Schwangerschaft (Median Woche 16 und 31) selbst berichtet und kategorisiert (irgendein Fieber, Fieber in der Frühschwangerschaft Woche 1 bis 15, Fieber nur spät Woche 16 bis 42); die Samenqualität und Hormone wurden bei der klinischen Untersuchung mit 18,9 Jahren gemessen, mit negativ-binomialer Regression, adjustiert unter anderem für Alter der Mutter bei der Geburt, mütterliches Rauchen und beruflichen Status; geprüft wurde auch, ob die gleichzeitige Anwendung von Antipyretika oder Antibiotika den Zusammenhang modifiziert [s56]. Von 986 Männern hatten 23 % Mütter mit mindestens einer Fieberepisode; es zeigten sich keine starken Hinweise auf Zusammenhänge zwischen mütterlichem Fieber und der Fortpflanzungsgesundheit der Söhne, und die gleichzeitige Anwendung von Antipyretika und Antibiotika änderte den Zusammenhang nicht [s56]. Die Autoren sehen als Stärken die Größe, die prospektiv erhobenen Daten und die Adjustierung; als Schwäche die grobe Selbstangabe zum Fieber [s56]. Einordnung: Eine Negativstudie, die auch für die Paracetamol-Frage relevant ist, weil Fieber Anlass der Einnahme sein kann (Confounding by indication).
Gaml-Sørensen und Mitarbeiter 2023: mütterlicher Vitamin-D-Spiegel (n = 827) [s57]. Maternal vitamin D levels and male reproductive health: a population-based follow-up study (Eur J Epidemiol). Bei 827 jungen Männern aus FEPOS wurde der mütterliche 25(OH)D3-Spiegel in der Schwangerschaft mit Samenmerkmalen, Hodenvolumen und Hormonen in Beziehung gesetzt; zusätzlich wurde eine Instrumentvariablenanalyse mit der Saisonalität der Sonnenexposition als Instrument durchgeführt [s57]. Söhne von Müttern mit Vitamin-D-Spiegeln unter 25 nmol/l hatten gegenüber Söhnen von Müttern mit über 75 nmol/l ein um 11 % niedrigeres Hodenvolumen (KI minus 19 bis minus 2) und ein 1,4-fach höheres Risiko für ein kleines Hodenvolumen (unter 15 ml; KI 1,0 bis 1,9) sowie eine um 20 % niedrigere Gesamtspermienzahl (KI minus 40 bis 9) und ein 1,6-fach höheres Risiko für eine niedrige Gesamtzahl (unter 39 Mio.; KI 0,9 bis 2,9); kontinuierliche Modelle, Splines und die Instrumentvariablenanalyse stützten die Befunde [s57]. Die Autoren schließen, niedrige mütterliche Vitamin-D-Spiegel seien mit niedrigerem Hodenvolumen und niedrigerer Gesamtspermienzahl mit Hinweisen auf Dosisabhängigkeit assoziiert, und ein Spiegel über 75 nmol/l könne für die Hodenfunktion der erwachsenen Söhne günstig sein [s57]. Schwächen: Die Zusammenfassung nennt keine Stärken und Schwächen; die Gesamtzahl-Intervalle schließen die Null ein; die Instrumentvariablenanalyse beruht auf Annahmen (Saisonalität als gültiges Instrument), die in der Zusammenfassung nicht geprüft sind. Einordnung: Ein Hinweis auf Dosisabhängigkeit bei einem Nährstoffmarker; die Aussage der Autoren zu Spiegeln über 75 nmol/l ist eine Schlussfolgerung der Autoren und keine Empfehlung dieses Kapitels.
Gaml-Sørensen und Mitarbeiter 2023: mütterliche Folat-Aufnahme (n = 787) [s58]. Maternal intake of folate and folic acid during pregnancy and markers of male fecundity: A population-based cohort study (Andrology). Bei 787 jungen Männern (geboren 1998 bis 2000) wurden Samenmerkmale, Hodenvolumen und Hormone nach der in der Schwangerschaftsmitte aus Nahrung und Ergänzungen berechneten Gesamtfolataufnahme (Folatäquivalente) mit multivariabler negativ-binomialer Regression ausgewertet, in Quintilen, kontinuierlich je Standardabweichung Abnahme (318 μg/Tag) und als Splines [s58]. Niedrige mütterliche Gesamtfolataufnahme war mit niedrigerer Gesamtspermienzahl (minus 5 %; KI minus 11 % bis 2 %), einem niedrigeren Anteil nicht progressiver und unbeweglicher Spermien (minus 5 %; KI minus 8 % bis minus 3 %) und niedrigerem Hodenvolumen (minus 4 %; KI minus 6 % bis minus 2 %) je Standardabweichung Abnahme assoziiert [s58]. Die Autoren nennen den Befund eines niedrigeren Anteils unbeweglicher Spermien (also eines höheren Anteils beweglicher) überraschend und möglicherweise zufällig [s58]. Stärken (nach den Autoren): Längsschnittdesign mit Erhebung in der Schwangerschaft, qualitätskontrollierte Messung der Fertilitätsmarker rund 19 Jahre später, Selektionsgewichte, Teilnahme unabhängig von der Folataufnahme; als Schwäche Restkonfundierung, und sie regen Mendelsche Randomisierungsstudien an [s58]. Einordnung: Die Befunde zeigen kleine Zusammenhänge mit widersprüchlicher Richtung (weniger Spermien, aber bessere Beweglichkeit).
Jacobsen und Mitarbeiter 2011: Folsäureergänzung in der Aarhus-Kohorte (n = 347) [s173]. Maternal folic acid supplement intake and semen quality in Danish sons: a follow-up study (Fertil Steril). Die Studie umfasste 347 Einlingssöhne von Müttern der Kohorte „Healthy Habits for Two" (1984 bis 1987, Aalborg und Odense); die Folsäureergänzung wurde in der 36. Schwangerschaftswoche per Fragebogen erfasst [s173]. Die Samenmerkmale von Söhnen von Müttern mit Folsäureergänzung (n = 88, 25 %) unterschieden sich nicht von denen ohne (n = 75, 22 %) oder mit unbekannter Aufnahme (n = 84, 53 %); die Serumspiegel von FSH und LH waren in der Ergänzungsgruppe signifikant höher [s173]. Die Hypothese besserer Samenqualität nach Folsäureergänzung wurde nicht bestätigt [s173]. Schwächen: Die Prozentangabe von 53 % für die Gruppe mit unbekannter Aufnahme passt rechnerisch nicht zu n = 84 von 347 (etwa 24 %), die Angaben der Zusammenfassung sind also nicht ganz stimmig; kleine Gruppen, keine Hormoneffektgrößen genannt. Einordnung: Eine Negativstudie zur Samenqualität; die höheren Gonadotropine sind ein Einzelbefund.
Langergaard und Mitarbeiter 2023: Menarchealter der Mutter (n = 1.043) [s61]. Maternal age at menarche and reproductive health in young adult men: a cohort study (Hum Reprod). Von 5.697 eingeladenen Söhnen (geboren 1998 bis 2000) nahmen 1.043 (18 % der Eingeladenen) mit Angaben zum mütterlichen Menarchealter teil; das Menarchealter wurde in der Schwangerschaft von den Müttern berichtet und kategorial (früher, zugleich oder später als Gleichaltrige), kontinuierlich und als Splines untersucht, mit negativ-binomialer Regression, und eine Mediationsanalyse prüfte den Pubertätszeitpunkt der Söhne [s61]. Söhne von Müttern mit späterem Menarchealter hatten gegenüber Söhnen von Müttern mit gleichzeitigem Menarchealter eine um 15 % niedrigere Konzentration (KI minus 27 % bis 0 %), eine um 14 % niedrigere Gesamtzahl (KI minus 28 % bis 1 %), einen um 7 % höheren Anteil nicht progressiver oder unbeweglicher Spermien (KI 0 % bis 14 %), ein um 6 % kleineres Hodenvolumen (KI minus 11 % bis 0 %), ein um 6 % niedrigeres LH (KI minus 12 % bis 1 %), ein um 6 % niedrigeres SHBG (KI minus 12 % bis 1 %) und ein um 5 % niedrigeres Testosteron (KI minus 9 % bis 0 %); ein früheres Menarchealter war nicht stark assoziiert, Splines deuteten auf eine mögliche umgekehrt U-förmige Beziehung für Konzentration, Hodenvolumen, SHBG und Testosteron; für eine Vermittlung durch den eigenen Pubertätszeitpunkt fand sich kein starker Beleg [s61]. Als Einschränkungen nennen die Autoren die niedrige Teilnahme (mit Gewichten adressiert), die in der Schwangerschaft erinnerte Menarche (wahrscheinlich nicht differenzielle Fehlklassifikation) und die erinnerte Pubertätsentwicklung der Söhne [s61]. Gemeinsame Vererbung der Fortpflanzungsgesundheit oder ein epigenetisches Profil seien denkbar, der Mechanismus bleibe unbekannt [s61]. Einordnung: Die Studie zeigt, dass auch nicht expositionsbezogene mütterliche Merkmale mit der Samenqualität der Söhne assoziiert sein können; sie mahnt zur Vorsicht bei der Deutung aller Zusammenhänge als Umweltwirkung.
10.2 Raine-Kohorte (Westaustralien)
Hart und Mitarbeiter 2015: Hodenfunktion in einer Geburtskohorte (n = 423) [s144]. Testicular function in a birth cohort of young men (Hum Reprod). Die Westaustralische Schwangerschaftskohorte (Raine) wurde 1989 aufgebaut; mit 20 bis 22 Jahren beteiligten sich 753 von 913 erreichbaren Männern an einer allgemeinen Nachuntersuchung, 423 (56 % der Teilnehmer, 46 % der Erreichbaren) an einer Hodenfunktionsstudie, davon 404 mit Hodenultraschall, 365 mit mindestens einer Samenprobe, 287 mit zweiter Samenprobe und 384 mit Blutprobe [s144]. Kryptorchismus war mit signifikant vermindertem Hodenvolumen (p = 0,047), Samenvolumen (p = 0,027), Spermienkonzentration (p = 0,007) und Spermienleistung (p = 0,003) assoziiert, Varikozele mit kleinerem Hodenvolumen (p < 0,001), niedrigerer Konzentration (p = 0,012), niedrigerer Gesamtleistung (p = 0,030) und niedrigerem Inhibin B (p = 0,046); Rauchen, Alkohol, Herniotomie, Nebenhodenzyste, Medikamente und illegale Drogen waren mit keinem Samenmerkmal, Hodenvolumen oder Hormon signifikant assoziiert; der Body-Mass-Index korrelierte negativ mit Samenvolumen (r = minus 0,12; p = 0,048), Spermienleistung (r = minus 0,13; p = 0,02), LH (r = minus 0,16), Inhibin B (r = minus 0,16), Testosteron (r = minus 0,23) und DHT (r = minus 0,22) [s144]. Das Hodenvolumen korrelierte positiv mit Konzentration (r = 0,25), Leistung (r = 0,29) und Inhibin B (r = 0,42) und negativ mit LH (r = minus 0,24) und FSH (r = minus 0,32); ein zweiter Samenbefund zeigte keine systematische Verzerrung in der Bland-Altman-Analyse [s144]. Stärken (nach den Autoren): Geburtskohorte mit hoher fortlaufender Teilnahme, nicht nach Fruchtbarkeit ausgewählt, Ultraschall und LC-MS/MS für Steroide. Schwächen: Beteiligung an der Hodenstudie nur 46 % der Erreichbaren, viele Tests. Einordnung: Die Studie legt die Grundlage für die Auswertung pränataler Faktoren in der Raine-Kohorte; die fehlende Assoziation mit eigenem Rauchen und Alkohol unterscheidet sie von mehreren klinischen Studien.
Hart und Mitarbeiter 2016: frühe Ereignisse und adulte Hodenfunktion, Raine-Kohorte (n = 423) [s135]. Early Life Events Predict Adult Testicular Function; Data Derived From the Western Australian (Raine) Birth Cohort (J Clin Endocrinol Metab). Von 913 kontaktierten Männern stimmten 423 (56 %) zu; 404 hatten eine Hodenultraschalluntersuchung, 365 gaben eine Samenprobe, bei 384 wurden Hormone gemessen; Messungen des fetalen Wachstums (n = 137), des Östrogens im Nabelschnurblut (n = 128), des Testosterons im Nabelschnurblut (n = 125) und Wachstumskurven (n = 395) lagen vor [s135]. Die mediane Spermienleistung der 18,6 % der Männer, die in utero Rauchexposition ausgesetzt waren, war niedriger als die der Nichtexponierten (82,4 × 10⁶ gegenüber 123,1 × 10⁶; p = 0,029); die Spermienleistung war umgekehrt mit dem Östradiol (p = 0,019) und Östron (p = 0,018) im Nabelschnurserum korreliert; bei Männern mit Nabelschnurwerten unter dem 50. Perzentil lagen die Spermienleistungen bei 191,1 × 10⁶ (Östradiol) beziehungsweise 190,0 × 10⁶ (Östron) gegenüber 100,5 × 10⁶ und 106,0 × 10⁶ über dem Median (p = 0,002 und 0,012); günstiges fetales Wachstum ging mit selteneren niedrigsten Quartilen der beweglichen Gesamtspermienzahl einher (p = 0,011), Frühgeborene hatten niedrigeres Testosteron (13,4 gegenüber 16,6 nmol/l; p = 0,024), und konsistente Körpergröße über dem 50. Perzentil und optimale Body-Mass-Index-Verläufe in der Kindheit waren mit größerem Hodenvolumen, Inhibin B und Testosteron assoziiert [s135]. Die Autoren schließen, Exposition gegenüber mütterlichem Rauchen und höheres Östrogen im Nabelschnurblut seien mit verminderter Spermienleistung im Erwachsenenalter assoziiert und optimale Hodenfunktion hänge von der Geburt mit mindestens durchschnittlichem Gewicht sowie von optimalem Wachstum und optimaler Körperzusammensetzung ab [s135]. Stärken: Kombination aus pränatalen Messungen und adulten Zielgrößen. Schwächen: Teilnahme 56 %, nur Teilmengen mit Nabelschnur- und Wachstumsdaten (n = 125 bis 137), viele Vergleiche, Rauchexposition ohne Dosisangabe in der Zusammenfassung. Einordnung: Der Rauchbefund (Median 82,4 gegenüber 123,1 Mio.) liegt im Bereich der dänischen Befunde, der Unterschied beruht auf Medianwerten ohne Konfidenzintervall.
10.3 Kohortenprofile und Ergänzung zu Dioxinen
Keglberg Hærvig und Mitarbeiter 2020: Kohortenprofil FEPOS (n = 1.058) [s98]. Fetal Programming of Semen Quality (FEPOS) cohort - a DNBC male-offspring cohort (Clin Epidemiol). Das Profil beschreibt Aufbau, Rekrutierung und Datenerhebung (siehe Vorbemerkung). Ergänzend nennt es, dass von 5.697 Eingeladenen 1.880 weitere Information anforderten, 1.453 nach telefonischer Information eine elektronische Einwilligung erhielten, 1.248 digital einwilligten, 1.174 den Online-Fragebogen beantworteten und 1.058 untersucht wurden [s98]. Die ausgeprägtesten Unterschiede zu jungen dänischen Wehrpflichtigen betrafen Samenvolumen und Gesamtzahl, was die Autoren auf eine etwas längere Karenzzeit bei Wehrpflichtigen (Median 2,5 gegenüber 2 Tagen) zurückführen; Wehrpflichtige mussten strengere Abstinenzvorgaben erfüllen, während alle FEPOS-Teilnehmer unabhängig von der Karenzzeit eingeschlossen wurden [s98]. Die Teilnahmequote von 19 % liege im Bereich früherer Samenstudien, aber unter der der Raine-Hodenfunktionsstudie (46 %, 40 % lieferten eine Samenprobe) und der Aarhuser Studie mit Söhnen aus „Healthy Habits for Two" (49 %); die Autoren führen die niedrigere Teilnahme auf den Kontakt über das digitale Postfach e-Boks zurück [s98]. Verglichen mit den unteren WHO-Referenzgrenzen hatten 86 % ein Samenvolumen von mindestens 1,5 ml, 83 % eine Konzentration von mindestens 15 Mio./ml, 79 % eine Gesamtzahl von mindestens 39 Mio., 95 % mindestens 32 % bewegliche Spermien und 74 % mindestens 4 % normal geformte Spermien; da die WHO-Grenzen an Männern abgeleitet wurden, die kürzlich Vater geworden waren, sei zu erwarten, dass bei einer unselektierten Kohorte weniger als 95 % Werte oberhalb der Grenzen haben [s98]. Einordnung: Das Profil ist die Grundlage für die Bewertung aller FEPOS-Studien in diesem Kapitel.
Tatsuta und Mitarbeiter 2026: Kohortenprofil der Japan Environment and Children's Study (n = 103.099) [s16]. Cohort profile: The Japan Environment and Children's Study (Int J Epidemiol). Die Quellenliste führt die Studie mit 103.099 Teilnehmern; der PubMed-Eintrag enthält keine Zusammenfassung, sodass keine weiteren Angaben aus der Zusammenfassung stammen können. Aus der JECS-Auswertung zu Rauchen [s36] ergibt sich, dass 104.059 Datensätze im Zeitraum 2011 bis 2014 über 15 regionale Zentren registriert wurden. Einordnung: Die JECS ist für die vorliegende Frage bisher nur über Entwicklungsendpunkte und PFAS-Wachstumsverläufe ausgewertet worden [s36, s39], nicht über Samenqualität.
Kishi und Mitarbeiter 2021: Kohortenprofil der Hokkaido-Studie [s89]. Hokkaido birth cohort study on environment and children's health: cohort profile 2021 (Environ Health Prev Med). Die laufende Studie besteht aus zwei Geburtskohorten unterschiedlicher Größe (Sapporo und Hokkaido) und untersucht Wirkungen niedriger Umweltchemikalienexposition auf Geburtsergebnisse einschließlich Fehlbildungen und Wachstumsretardierung, die Entwicklung von Allergien, Infektionen und neuroverhaltensbezogenen Störungen, Hochrisikogruppen nach genetischer Empfindlichkeit und additive Wirkungen verschiedener Chemikalien einschließlich Tabak [s89]. Zu den berichteten Ergebnissen gehören Zusammenhänge pränataler Chemikalien- und Rauchexposition mit Geburtsgröße und Wachstum sowie mit Nabelschnurblut-Biomarkern (unter anderem Schilddrüsen- und Reproduktionshormone), außerdem Zusammenhänge mit Neuroentwicklung, Asthma und Allergien; mütterliches Serumfolat war nicht mit Fehlbildungen assoziiert [s89]. Die Autoren betonen die Notwendigkeit längerer Nachbeobachtung der Kinder und verweisen darauf, dass sich Expositionsniveaus durch Regulierung verschieben und damit auch Zusammenhänge ändern können [s89]. Einordnung: Ein Kohortenprofil ohne Samenqualität; es erklärt den Hintergrund der Hokkaido-Einzelstudien [s45, s115].
Miyashita und Mitarbeiter 2018: Sapporo-Kohorte, dioxinähnliche Verbindungen und Hormone im Nabelschnurblut (n = 183 Mutter-Kind-Paare) [s115]. Sex-related differences in the associations between maternal dioxin-like compounds and reproductive and steroid hormones in cord blood: The Hokkaido study (Environ Int). Schwangere der Sapporo-Kohorte (Aufnahme 2002 bis 2005) hatten 29 dioxinähnliche Verbindungen im Blut im zweiten und dritten Trimester gemessen bekommen; im Nabelschnurblut wurden unter anderem Progesteron, Östradiol, Testosteron, Androstendion, DHEA, Cortisol, Cortison, SHBG, LH, FSH, Prolaktin, Inhibin B und das Insulin-ähnliche Faktor 3 bestimmt; ausgewertet wurden 183 Mutter-Kind-Paare [s115]. Ein Anstieg der mütterlichen dioxinähnlichen Verbindungen war bei männlichen Nabelschnurblutproben mit niedrigeren Testosteron-Östradiol-Quotienten, niedrigerem SHBG und Inhibin B sowie höheren Verhältnissen von Nebennierenandrogenen zu Glukokortikoiden, höherem FSH und DHEA assoziiert; bei weiblichen Proben mit Cortisol, Cortison, SHBG, niedrigerem DHEA und niedrigeren Androgen-Glukokortikoid-Verhältnissen für mono-ortho-PCB [s115]. Die Autoren schließen, pränatale Exposition verändere die Steroidogenese und unterdrücke die Inhibin-B-Sekretion im männlichen Nabelschnurblut, und die Beziehungen unterschieden sich nach Geschlecht; ob die Wirkungen bis in Säuglingsalter und Pubertät reichen, müsse geklärt werden [s115]. Schwächen: kleine Fallzahl (183), viele Hormone und Verbindungen getestet, Surrogatmarker (Nabelschnurblut) statt Samenqualität. Einordnung: Der Befund eines niedrigeren Inhibin B und höheren FSH im Nabelschnurblut bei höherer mütterlicher Dioxinbelastung passt zu dem Seveso-Befund bei Erwachsenen [s176], die Studien sind aber unabhängig und betreffen unterschiedliche Altersstufen.
11. Referenzstudien zur Samenqualität in der Allgemeinbevölkerung und Trendstudien
Diese Querschnitts- und Kohortenstudien messen nicht eine pränatale Exposition als Hauptfrage, liefern aber die Ausgangsgrößen, an denen sich die Effekte der Expositionsstudien messen lassen: Wie hoch ist die Spermienkonzentration junger Männer in verschiedenen Ländern, und lässt sich ein zeitlicher Rückgang zeigen? Mehrere dieser Studien erfassten zusätzlich das Rauchen der Mutter und werden deshalb auch in Abschnitt 1 herangezogen.
Priskorn und Mitarbeiter 2018: Großraum Kopenhagen, jährliche Untersuchungen über 21 Jahre (Querschnitt, n = 6.386) [s119]. Average sperm count remains unchanged despite reduction in maternal smoking: results from a large cross-sectional study with annual investigations over 21 years (Hum Reprod). Die populationsbasierte Querschnittsstudie schloss etwa 300 Teilnehmer pro Jahr zwischen 1996 und 2016 ein (insgesamt 6.386); die Männer stammten aus dem Großraum Kopenhagen (mittleres Alter 19 Jahre), waren nicht nach Fruchtbarkeit oder Samenqualität ausgewählt, gaben eine Samenprobe und eine Blutprobe ab, wurden körperlich untersucht und füllten einen Fragebogen zu Lebensstil und Schwangerschaft der Mutter aus; zeitliche Trends wurden grafisch dargestellt und mit multipler Regression untersucht [s119]. Im gesamten Zeitraum hatten 35 % der Männer eine niedrige Samenqualität; es gab keine anhaltenden zeitlichen Trends bei Samenqualität, Hodenvolumen oder FSH; der Alkoholkonsum der Männer war 2011 bis 2016 am niedrigsten, Body-Mass-Index, Medikamentengebrauch und Rauchen zeigten keinen klaren Trend; das Alter der Eltern stieg, die Exposition im Mutterleib gegenüber mütterlichem Rauchen sank von 40 % bei 1996 bis 2000 untersuchten Männern auf 18 % bei 2011 bis 2016 untersuchten [s119]. Mütterliches Rauchen war mit niedrigeren Spermienzahlen assoziiert, aber trotz sinkender Exposition stieg die Spermienzahl insgesamt nicht [s119]. Die Autoren sehen darin einen Hinweis, dass andere, unbekannte ungünstige Faktoren die niedrige Samenqualität aufrechterhalten könnten [s119]. Stärken: gleiches Protokoll über 21 Jahre, große Stichprobe, gleichzeitige Erfassung von Lebensstiltrends. Schwächen (nach den Autoren): Selbstangaben zu aktuellem und pränatalem Lebensstil, nur eine Samenprobe je Mann. Einordnung: Mütterliches Rauchen erklärt einen Teil der Streuung zwischen Männern, nicht das Niveau der Spermienqualität in der Bevölkerung.
Rahban und Mitarbeiter 2019: Schweiz, Wehrpflichtige (Querschnitt, n = 2.523) [s106]. Semen quality of young men in Switzerland: a nationwide cross-sectional population-based study (Andrology). 2.523 junge Männer aus allen Regionen der Schweiz wurden bei der Musterung rekrutiert; analysiert wurden Samenvolumen, Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie, erfasst wurden Anatomie des Genitalbereichs und Hodenvolumen, und Hodenkrebs-Inzidenzraten der Bevölkerung wurden aus Schweizer Regionalregistern entnommen [s106]. Die mediane Spermienkonzentration (adjustiert für die Karenzzeit) betrug 48 Mio./ml; verglichen mit dem fünften Perzentil der WHO-Referenzwerte für fertile Männer hatten 17 % eine Konzentration unter 15 Mio./ml, 25 % weniger als 40 % bewegliche Spermien und 43 % weniger als 4 % normale Formen; nur 38 % erfüllten alle drei WHO-Referenzkriterien (Konzentration, Beweglichkeit, Morphologie) [s106]. Unterschiede nach Region, Verstädterung und Sprachraum waren begrenzt; ein größerer Anteil der Männer mit schlechter Samenqualität war im Mutterleib dem Rauchen der Mutter ausgesetzt; die Hodenkrebs-Inzidenz in der Allgemeinbevölkerung stieg zwischen 1980 und 2014 signifikant [s106]. Die Autoren bezeichnen den Median als einen der niedrigsten in Europa gemessenen [s106]. Stärken: systematische Stichprobe junger Männer auf nationaler Ebene (nach den Autoren erstmals). Schwächen: geringe Teilnahme ist für Musterungsstudien typisch (Quote in der Zusammenfassung nicht genannt); für den Rauchbefund fehlen in der Zusammenfassung Effektgrößen. Einordnung: Die dem deutschen Sprachraum nächste Rekrutenstudie mit Rauchbefund; sie ist deskriptiv.
Rahban und Mitarbeiter 2025: Schweiz, räumliche Muster der Samenqualität (Querschnitt, n = 2.677) [s34]. Exploring geographical differences in semen quality of young men using spatial dependence analysis (Hum Reprod). Die Querschnittsstudie umfasste 2.677 Männer im Alter von 18 bis 22 Jahren aus der Schweizer Allgemeinbevölkerung, die zwischen 2005 und 2018 bei der Musterung rekrutiert wurden; jeder gab eine Samenprobe ab und füllte einen Fragebogen zu Gesundheit, Lebensstil und Wohnort aus [s34]. Mit der lokalen Getis-Ord-Gi*-Statistik und 25 km räumlichem Abstand wurden Cluster hoher und niedriger Werte für Volumen, Konzentration, Gesamtzahl und Morphologie ermittelt, und Landnutzungsdaten im Umkreis von 500 m des Wohnorts für 1992 bis 1997 und 2004 bis 2009 wurden aus nationalen Registern verglichen [s34]. Die Samenparameter waren nicht zufällig über die Schweiz verteilt; es gab ein dauerhaftes Cluster niedriger Werte in der Zentralwestschweiz; dort machten Futter- und Feldkulturen 52,0 % der Landnutzung aus gegenüber 28,3 % im Hotspot und 30,1 % im nicht signifikanten Cluster, und der mittlere Anteil bebauter Fläche war im Coldspot (32,6 %) signifikant niedriger als in den Hotspots (53,3 %) [s34]. Die Autoren nennen als Einschränkung, dass die Stichprobe für individuelle räumliche Analysen die statistische Power begrenzt [s34]. Einordnung: Eine ökologische, hypothesengenerierende Beobachtung; die Landnutzung ist ein grober Stellvertreter für Umweltexposition und liefert keine Aussage zu pränatalen Faktoren.
Paasch und Mitarbeiter 2008: Hamburg und Leipzig (Querschnitt, n = 791) [s185]. Semen quality in sub-fertile range for a significant proportion of young men from the general German population: a co-ordinated, controlled study of 791 men from Hamburg and Leipzig (Int J Androl). Prospektive Studie junger Männer, aufgewachsen in der früheren DDR (Leipzig) und der früheren BRD (Hamburg), mit dem gemeinsamen europäischen Forschungsprotokoll der nordisch-baltischen Studien: 334 für die Allgemeinbevölkerung repräsentative junge Männer aus Hamburg und 457 aus Leipzig gaben Samenproben, wurden körperlich untersucht und gaben Auskunft zu Lebensstil und Fortpflanzungsgesundheit; Studienzeitraum Februar 2003 bis Juli 2004 in Hamburg und Juli 2003 bis April 2005 in Leipzig [s185]. Die medianen Konzentrationen betrugen 46 (Hamburg), 42 (Leipzig) und 44 (kombiniert) Mio./ml, die Gesamtzahlen 154, 141 und 149 Mio.; die Unterschiede dieser beiden Maße waren nicht signifikant, wohl aber die Anteile normal geformter Spermien (9,4 und 8,4 %) und beweglicher Spermien (67 und 81 %) [s185]. Die Autoren verweisen darauf, dass früher veröffentlichte Studien eine verminderte Fruchtbarkeit unterhalb von 40 bis 55 Mio./ml und bei normaler Morphologie unter 9 bis 19 % gezeigt haben, weshalb ein großer Teil junger deutscher Männer eine beeinträchtigte Samenqualität habe, und lassen offen, in welchem Maß dies zur niedrigen deutschen Geburtenrate beiträgt [s185]. Stärken: Verwendung desselben Protokolls wie in Nordeuropa, erlaubt den Vergleich. Schwächen: Teilnahmequote und Expositionsanalysen in der Zusammenfassung nicht genannt; pränatale Exposition wurde nicht analysiert. Einordnung: Die wichtigste deutsche Primärstudie zur Samenqualität in der Allgemeinbevölkerung liefert Basiswerte, keine Expositionsanalyse.
Iwamoto und Mitarbeiter 2013: Japan, fertile Männer (Querschnitt, n = 792) [s159]. Semen quality of fertile Japanese men: a cross-sectional population-based study of 792 men (BMJ Open). Eingeschlossen waren Männer im Alter von 20 bis 45 Jahren, die wie ihre Mütter in Japan geboren waren und bei denen die aktuelle Schwangerschaft der Partnerin ohne Fertilitätsbehandlung eingetreten war, aus vier Zentren in Städten (Sapporo, Osaka, Kanazawa, Fukuoka); 792 Männer (medianes Alter 31,4 Jahre) wurden von 1999 bis 2002 aufgenommen [s159]. Samenvolumen, Anteile beweglicher und normal geformter Spermien unterschieden sich zwischen den vier Gruppen geringfügig, nicht aber Konzentration und Gesamtzahl; 1,2 % hatten eine Konzentration unter 5 Mio./ml, 2,1 % unter 10, 3,5 % unter 15 und 16,3 % unter 40 Mio./ml; 14,7 % hatten weniger als 5 % normal geformte Spermien; Hormonwerte variierten signifikant, aber biologisch nur wenig [s159]. Die Autoren schließen, die Samenqualität fertiler japanischer Männer sei mit der besten europäischen Regionen vergleichbar [s159]. Einordnung: Fertile Männer sind nach Fruchtbarkeit ausgewählt; die Zahlen sind deshalb nicht mit unselektierten Stichproben (Schweiz, Deutschland, Dänemark) vergleichbar.
Fernandez und Mitarbeiter 2012: Almería, Südspanien (Querschnitt, n = 273) [s166]. Semen quality and reproductive hormone levels in men from Southern Spain (Int J Androl). Nach dem Konzept des Testikulären Dysgenesie-Syndroms sollten spanische Männer wegen sehr niedrigen Hodenkrebsrisikos eine normale Samenqualität haben; zur Prüfung wurden 273 Männer aus der Region Almería von November 2001 bis Dezember 2002 untersucht (Samenprobe, körperliche Untersuchung, Blutprobe, Angaben zu Lebensstil und Fortpflanzungsgesundheit) [s166]. Nach Adjustierung betrugen die medianen Konzentration 62 Mio./ml (KI 47 bis 82) und Gesamtzahl 206 Mio. (153 bis 278), der Anteil beweglicher und normal geformter Spermien 59 % (57 bis 62) und 9,4 % (8,6 bis 10,0), Gesamttestosteron 28 nmol/l (26 bis 30) und freier Androgenindex 95 (88 bis 103) [s166]. Die Autoren sehen in den Ergebnissen eine normale Samenqualität, wie in einer Population mit niedriger Hodenkrebsinzidenz zu erwarten [s166]. Einordnung: Der Befund stützt die Vorstellung gemeinsamer Ursachen von Samenqualität und Hodenkrebs; zusammen mit [s161] zeigt er, wie sich Basiswerte über ein Jahrzehnt ändern können.
Mendiola und Mitarbeiter 2013: Murcia und Almería, Studenten (Querschnitt, n = 215 und 273) [s161]. Sperm counts may have declined in young university students in Southern Spain (Andrology). Von 2010 bis 2011 wurden Fragebögen und Samenproben von 215 gesunden jungen Studenten der Region Murcia erhoben und mit den 273 Männern der Almería-Studie in einer Trendanalyse zusammengeführt; mit multipler linearer Regression, adjustiert für Zentrum, Alter, Karenzzeit, Jahreszeit, Rauchen, Medikamente der letzten drei Monate, Body-Mass-Index, Varikozele und pränatale Tabakexposition, wurde ein Geburtskohorteneffekt über 2001 bis 2011 gesucht [s161]. Konzentration und Gesamtzahl nahmen mit dem Geburtsjahr signifikant ab (Beta minus 0,04 beziehungsweise minus 0,06; beide p < 0,01); die Zahlen lagen in Murcia signifikant niedriger als in Almería: mediane Konzentration 44,0 (5. bis 95. Perzentil 8,9 bis 129) gegenüber 51,0 (5,0 bis 206) Mio./ml und Gesamtzahl 121 (17,8 bis 400) gegenüber 149 (8,0 bis 599) Mio. [s161]. Stärken: ähnliche Methoden in beiden Studien, Adjustierung für pränatale Tabakexposition. Schwächen: zwei verschiedene Populationen (Studenten in Murcia, Männer aus der Region Almería) und zwei Rekrutierungszeiträume, daher Verwechslung von Region, Rekrutierung und Zeit möglich. Einordnung: Die Autoren formulieren zurückhaltend („may have declined"); eine kausale Zuschreibung zu pränatalen Faktoren ist daraus nicht möglich.
Rolland und Mitarbeiter 2013: Frankreich, Partner infertiler Frauen (retrospektive Beobachtungsstudie, n = 26.609) [s163]. Decline in semen concentration and morphology in a sample of 26,609 men close to general population between 1989 and 2005 in France (Hum Reprod). Die retrospektive deskriptive Studie nutzte Daten des Berufsverbandes Fivnat zu assistierter Reproduktion aus 126 Zentren in ganz Frankreich für 1989 bis 2005; die Quellpopulation umfasste 154.712 Männer im Alter von 18 bis 70 Jahren, Partner von Paaren im ersten Zyklus assistierter Reproduktion; die Studienpopulation waren 26.609 Partner von Frauen mit beidseitig fehlenden oder verschlossenen Eileitern; zeitliche Trends wurden mit einem generalisierten additiven Modell (adjustiert für Jahreszeit und Alter) modelliert, mit Sensitivitätsanalysen zu einem zweiten Spermiogramm und zu einer Untergruppe als fertil diagnostizierter Männer [s163]. Die Spermienkonzentration sank im Studienzeitraum signifikant und kontinuierlich um 32,2 % (KI 26,3 bis 36,3) (etwa 1,9 % pro Jahr); die Projektion für einen 35-Jährigen ergab einen Rückgang von im Mittel 73,6 Mio./ml (KI 69,0 bis 78,4) im Jahr 1989 auf 49,9 Mio./ml (KI 43,5 bis 54,7) im Jahr 2005; der Anteil morphologisch normaler Formen sank signifikant, aber nicht quantifizierbar; für die Beweglichkeit gab es keinen globalen Trend, aber einen leichten signifikanten Anstieg von 1994 bis 1998; die Ergebnisse waren nach Sensitivitätsanalysen robust [s163]. Die Autoren nennen als Einschränkung, dass der sozioökonomische Status nicht kontrolliert werden konnte und Paare in assistierter Reproduktion im Durchschnitt höher gebildet sein dürften als die Allgemeinbevölkerung [s163]. Einordnung: Die Studie ist wegen ihrer Größe eine der gewichtigsten Trendstudien, bleibt aber an Partner infertiler Frauen in Kinderwunschbehandlung gebunden, also keine Zufallsstichprobe.
Iwamoto und Mitarbeiter 2007: Übersicht zur Samenqualität asiatischer Männer [s191]. Semen quality of Asian men (Reprod Med Biol). Dies ist eine Übersichtsarbeit und keine Primärstudie; sie wird hier nur geführt, weil sie die japanische Querschnittsstudie einordnet. Die Autoren berichten, fertile japanische Männer hätten eine Samenqualität auf dem Niveau dänischer Männer gehabt, die in der europäischen Studie das niedrigste Niveau aufwiesen; die niedrige Konzentration könne auf Lebensstil oder andere Umweltfaktoren zurückgehen, ethnische Unterschiede durch genetische Variation seien aber nicht auszuschließen [s191]. Dabei ist zu beachten, dass die Folgestudie [s159] die Samenqualität fertiler japanischer Männer als mit der besten europäischen Regionen vergleichbar beschreibt; beide Aussagen stammen von derselben Forschungsgruppe, und die beiden Einordnungen scheinen sich zu widersprechen. Ob die Zusammenfassungen unterschiedliche Vergleichsmaßstäbe verwenden, lässt sich ihnen nicht entnehmen.