2.1 Fragestellung, Leitbegriffe und Expositionsfenster bis 2.6 Hodenvolumen, Hormone und DNA-Integrität

Dieses Kapitel legt die biologischen, begrifflichen und historischen Grundlagen, auf denen die späteren Kapitel der Gesamtstudie aufbauen. Es fasst keine Expositionsbefunde zusammen, sondern erklärt, warum die Frage „Kann das, was eine Mutter in der Schwangerschaft oder ein Vater vor der Zeugung ausgesetzt war, die Spermienqualität des erwachsenen Sohnes beeinflussen?“ überhaupt gestellt wird, was dabei gemessen wird, nach welchen Referenzwerten die Messwerte eingeordnet werden und wie sich die Forschungsfrage über etwa fünf Jahrzehnte entwickelt hat. Wo einzelne Studien als Wegmarken der Forschungsgeschichte dienen, werden sie mit Design, Population, Methode und den berichteten Zahlen wiedergegeben, damit die Leserin und der Leser deren Gewicht selbst einschätzen können.

Zur Lesehilfe: Zitiert wird ausschließlich mit den Kennungen der Master-Quellenliste in der Form [s05] oder [s05, s12]. Alle Zahlen stammen aus den Zusammenfassungen (Abstracts) der Originalarbeiten oder aus den zwölf Rechercheberichten; Volltexte wurden nur dort ausgewertet, wo es im Text ausdrücklich steht. Alle Humanstudien zu den hier behandelten Expositionen sind Beobachtungsstudien (Ausnahmen sind benannt) und können Zusammenhänge, aber keine Ursächlichkeit beweisen. Das Kapitel enthält keine Therapie- oder Verhaltensempfehlung.

2.1 Fragestellung, Leitbegriffe und Expositionsfenster

Die Ausgangsfrage. Die Spermienqualität eines erwachsenen Mannes wird nicht erst im Erwachsenenalter festgelegt. Die Grundannahme der hier ausgewerteten Literatur lautet, dass ein Teil der Unterschiede zwischen Männern im Mutterleib „programmiert“ wird, in einer Phase, in der sich Sertoli-Zellen, Leydig-Zellen und Keimzellen des Hodens differenzieren. Die Rechercheberichte formulieren dies übereinstimmend als „Hypothese der fetalen Programmierung“; ein französischsprachiger Übersichtsartikel beschreibt den Hoden als Organ mit zwei Aufgaben, der Bildung der männlichen Keimzellen und der Bildung von Steroidhormonen, die beide im Fetalleben angelegt werden und für die spätere Fruchtbarkeit sowie die Maskulinisierung des inneren und äußeren Genitales wesentlich sind [s187]. Juul und Mitarbeiter schreiben in ihrer Übersichtsarbeit, dass sich Hodenkrebs und männliche Unfruchtbarkeit zwar im Erwachsenenalter zeigen, aber nach starker Evidenz einen fetalen Ursprung haben können; die Belege stammen nach den Autoren aus Geburtskohorteneffekten bei Hodenkrebs, Testosteronspiegeln und Spermienqualität sowie aus histopathologischen Beobachtungen [s152].

Pränatal, perinatal, intergenerational, transgenerational. Die Titelbegriffe der Gesamtstudie werden in der Literatur nicht immer trennscharf benutzt. Für die weiteren Kapitel gilt folgende Verwendung, die sich an den ausgewerteten Übersichtsarbeiten orientiert:

• Pränatale Exposition bezeichnet die Exposition des Fetus über den mütterlichen Organismus (Rauchen, Alkohol, Koffein, Medikamente wie Paracetamol, Umweltchemikalien, mütterliches Körpergewicht). Beim Menschen ist dies die Exposition der Generation F1 im Mutterleib. In den Beobachtungsstudien ist die Exposition meist ein Maß der Mutter in der Schwangerschaft; der Sohn ist dabei zugleich der Fetus und, über die Keimzellen, der spätere Vater.
• Perinatale und frühpostnatale Exposition schließt die Stillzeit ein. Das ist relevant, weil sich Effekte in einzelnen Studien nur bei gestillten Kindern zeigten (siehe das Seveso-Beispiel in Abschnitt 2.8.3 [s176]) und weil Tierstudien die Exposition häufig bis zum Absetzen der Jungtiere fortsetzen [s154].
• Präkonzeptionelle väterliche Exposition meint Einflüsse auf den Vater vor der Zeugung, die über die Spermien an das Kind weitergegeben werden könnten. Eine aktuelle Übersicht zu endokrin wirksamen Stoffen und männlicher Fertilität hält fest, dass die meisten Studien bisher die Exposition in der Schwangerschaft bei Frauen untersucht haben und dass sich erst allmählich Evidenz dafür verdichtet, dass auch präkonzeptionelle Expositionen von Männern Schwangerschaftsverläufe und die Gesundheit der Nachkommen beeinflussen können [s18].
• Intergenerationale Übertragung ist die Weitergabe eines Effekts von einer exponierten Generation auf die nächste, in der die Wirkung ohne eigene Exposition auftritt. Streng genommen ist bereits die Exposition einer schwangeren Frau mit Effekten auf Fetus (F1) und dessen Keimzellen (F2) intergenerational; erst die Beobachtung in F3, die nie selbst exponiert war, gilt als transgenerational. Als Arbeitsdefinition dieser Studie gilt diese Unterscheidung (sie entspricht dem Mausversuch zu DES, der Effekte bis in die „dritte, nicht exponierte Generation“ beschreibt [s66]): Der Tiernachweis für F2 und F3 ist für mehrere Stoffe geführt worden, beim Menschen ist er für Spermienqualität nicht belegt (siehe die späteren Kapitel).
• Developmental Origins of Health and Disease (DOHaD) ist der konzeptionelle Rahmen, in dem Geburtskohorten angelegt werden. Die Hokkaido-Studie betont ausdrücklich, dass eine längere Nachbeobachtung von Kindern in Geburtskohorten entscheidend sei, um die DOHaD-Hypothese zu stützen, und dass sich Expositionsniveaus durch Regulierung verschieben und damit die Zusammenhänge ändern können [s89].

Expositionsfenster. Ein zentrales Konzept ist das der empfindlichen Fenster. Eine Übersicht zur Programmierung der Reproduktionsachse durch hormonell wirksame Substanzen hält fest, dass die Wirkung vom Entwicklungsstadium und dem Expositionsfenster ebenso abhängt wie von der Dosis und der Substanz, und dass Substanzen, die in Fettgewebe gespeichert werden, Fetus und Neugeborenes über Plazenta und Muttermilch erreichen [s190]. Auf der menschlichen Seite bezeichnen Rodprasert und Mitarbeiter das „Maskulinisierungs-Programmierfenster“ (masculinization programming window, MPW) als jene sensible Phase der fetalen Hodenentwicklung, in der eine niedrige Androgenwirkung sowohl kurz- als auch langfristige Störungen der Fortpflanzungsorgane verursachen kann [s90]. Das Fenster wird beim Menschen auf die Schwangerschaftswochen 8 bis 14 gelegt [s134]. Warum die Lage dieses Fensters für die Studien wichtig ist, zeigt eine FEPOS-Analyse zum Rauchen: Sie prüfte, ob ein Rauchstopp vor der Schwangerschaftswoche 7, also vor dem Beginn des Fensters, mit höherer Reproduktionskapazität der Söhne einherging, und fand das nicht [s75]. Das Ergebnis wird im Kapitel zum Rauchen im Detail behandelt.

2.2 Der Hoden im Mutterleib: Zelltypen, Hormone, kritische Fenster

Zwei Funktionen, drei Zelltypen. Der Hoden bildet Spermien und Hormone [s187]. Die Rechercheberichte nennen drei Zelltypen als Träger der Programmierung. Die Sertoli-Zellen sind nach einer systematischen Übersicht über Sertoli-Zell-Oxidationsstress für die Spermatogenese und die Unversehrtheit der Blut-Hoden-Schranke unverzichtbar [s19]. Die Leydig-Zellen produzieren in der fetalen Phase Testosteron und das Hormon INSL3 (Insulin-like factor 3), das bei der Hodenwanderung (Deszensus) eine Rolle spielt; auf diese beiden Produkte beziehen sich mehrere der unten genannten Experimente [s160, s123, s168]. Die Keimzellen (Gonozyten, später Spermatogonien) sind die Vorläufer der Spermien; eine tierexperimentelle Studie zeigt, dass eine neonatale Östrogen- oder DES-Gabe bei Mäusen die Biologie der testikulären Stammzellen (VSELs und spermatogoniale Stammzellen) verschiebt: Mehr Selbsterneuerung der Stammzellen, aber eine blockierte Differenzierung (weniger c-Kit-positive Zellen, weniger Meiose, geringere Spermienzahl und Fertilität) [s97].

Sertoli-Zell-Zahl als Kapazitätsgröße. Für die Frage, wie ein pränataler Einfluss Jahrzehnte später messbar wird, ist die Sertoli-Zell-Zahl die wichtigste Hypothese. Sharpe unterscheidet in seiner Übersicht zwei Mechanismen: Effekte auf die Hodenentwicklung in der perinatalen Zeit, „primär Effekte auf die Sertoli-Zell-Zahl“, die wahrscheinlich nicht umkehrbar sind, und Effekte auf den Prozess der Spermatogenese im Erwachsenenalter, die wahrscheinlich überwiegend umkehrbar sind [s180]. Derselbe Autor schreibt, dass die Spermatogenese beim Mann „schlecht organisiert und ineffizient“ sei, sodass Männer schlecht gerüstet seien, Umwelt- und Lebensstilbelastungen zu bewältigen [s180]. Die Aarhus-Autoren zum Alkohol deuten ihren Befund in dieselbe Richtung: Weil Beweglichkeit und Testosteron unbeeinflusst blieben, aber die Konzentration sank, vermuten sie einen anhaltenden Schaden der Sertoli-Zellen [s179]. Kein Beleg der Master-Liste quantifiziert die Beziehung zwischen Sertoli-Zell-Zahl und Spermienleistung beim Menschen; die Aussagen in diesem Absatz sind Konzeptaussagen der genannten Übersichtsarbeiten.

Histologische Spuren beim Mann. Juul und Mitarbeiter führen als Belege für den fetalen Ursprung an, dass viele unfruchtbare Männer histologische Zeichen einer testikulären Dysgenesie tragen: Tubuli, die nur Sertoli-Zellen enthalten, unreife undifferenzierte Sertoli-Zellen, Mikrolithen und Leydig-Zell-Knoten. Die schwersten gonadalen Symptome treten bei Störungen der Geschlechtsentwicklung mit Genmutationen auf; mildere Formen der Dysgenesie könnten nach den Autoren durch Umwelt- und Lebensstilfaktoren ausgelöst werden [s152]. Dieselbe Übersicht hält fest, dass mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft einen stärkeren Effekt auf die Spermatogenese habe als das eigene Rauchen des Mannes; das ist eine Zusammenfassung der Autoren, kein Primärbefund [s152].

Hormone und Gewebe der fetalen Hodenkultur. Mehrere Laborarbeiten untersuchten menschliches fetales Hodengewebe oder Hodenxenotransplantate, um zu prüfen, ob Stoffe, denen Schwangere ausgesetzt sind, die Hormonbildung beeinflussen. Sie sind für das Verständnis der Mechanismus-Kapitel wichtig, weil sie zeigen, dass die Wirkung von Alter und Dauer abhängt:

• Mazaud-Guittot und Mitarbeiter (Universität Rennes I) kultivierten fetale Hoden menschlicher Feten aus Schwangerschaftsabbrüchen zwischen der 7. und 12. Schwangerschaftswoche mit Paracetamol, dessen Metabolit AM404, Aspirin, Indometacin und Ketoconazol in Konzentrationen von 10^-4 bis 10^-7 M und maßen Testosteron, Anti-Müller-Hormon (AMH), INSL3 und Prostaglandine. Indometacin und Aspirin steigerten die Testosteronbildung, besonders in jüngeren Hoden (8. bis 9. gegenüber 10. bis 12. Woche); Paracetamol, AM404 und Ketoconazol senkten INSL3; Aspirin steigerte, Ketoconazol hemmte AMH; die Prostaglandin-E2-Spiegel wurden durch Paracetamol und Aspirin in den Hoden der 7. bis 12. Woche gehemmt. Die Autoren folgern, dass der menschliche fetale Hoden leichte kritische Altersfenster der Empfindlichkeit besitzt und dass die INSL3-Hemmung der Mechanismus sein könnte, über den Analgetika das Kryptorchismus-Risiko erhöhen [s160].
• Ben Maamar und Mitarbeiter untersuchten menschliche fetale Hoden der 7. bis 17. Woche in Kultur und im Xenotransplantat unter Ibuprofen. Ibuprofen unterdrückte Testosteron und INSL3 in Kulturen von Hoden der 8. bis 9. Woche, mit gleichzeitig verminderter Expression der Steroidenzyme CYP11A1, CYP17A1 und HSD17B3; in Hoden jünger als 8 Wochen, älter als 10 bis 12 Wochen oder in Xenotransplantaten der 14. bis 17. Woche war Testosteron nicht unterdrückt. Auch die Sertoli-Zell-Produktion von AMH und die Expression von AMH, SOX9, DHH und COL2A1 sowie mehrere Keimzell-Transkripte (POU5F1, TFAP2C, LIN28A, ALPP, KIT) waren vermindert. Die Autoren sprechen von einem schmalen „frühen Fenster“ der Empfindlichkeit im ersten Trimester [s123]. Als Hintergrund nennen sie, dass bis zu 28 % der Schwangeren Ibuprofen anwenden [s123].
• Van den Driesche und Mitarbeiter setzten menschliche fetale Hoden in kastrierte Wirtsmäuse ein (Xenotransplantatmodell). Eine siebentägige Gabe von Paracetamol in therapeutischer Dosis senkte das Plasma-Testosteron um 45 % (P = 0,025) und das Gewicht der Samenbläschen als Biomarker der Androgenexposition um 18 % (P = 0,005); die eintägige Gabe veränderte beide Parameter nicht. Die Plasmakonzentrationen von Paracetamol in den Wirtsmäusen lagen „deutlich unter“ denen, die beim Menschen nach therapeutischer oraler Dosis berichtet werden. Anschließende Rattenversuche in utero deuteten darauf hin, dass die Testosteronsenkung auf verminderter Expression der Schlüsselenzyme Cyp11a1 und Cyp17a1 beruht. Die Autoren schließen, dass eine verlängerte Anwendung (eine Woche) die fetale Testosteronbildung unterdrücken könnte, und fordern weitere Dosis-Wirkungs-Studien [s146].
• Kristensen und Mitarbeiter fanden im ex vivo kultivierten Rattenhoden (Gestationstag 14,5, dreitägiges organotypisches Modell), dass Paracetamol (0,1 bis 100 µM), Aspirin (1 bis 100 µM) und Indometacin (10 µM) die Testosteronproduktion hemmten, nicht aber die des zweiten Leydig-Zell-Hormons Insl3 (für Paracetamol geprüft), und dass Gonozyten-Apoptose, Leydig-Zell-Zahl und Hodenanatomie unverändert blieben. Die Autoren folgern eine direkte, spezifisch antiandrogene Wirkung, deren Mechanismus wahrscheinlich nicht an die Prostaglandinhemmung gekoppelt ist [s168].
• Rouiller-Fabre und Mitarbeiter, die menschliche fetale Hoden in einem Organkultursystem testeten, fanden, dass das Phthalatmetabolit MEHP (Mono-(2-ethylhexyl)-phthalat) die Steroidbildung im menschlichen fetalen Hoden im Gegensatz zur Ratte nicht stört, aber die Keimzellzahl vermindert; sie bezeichnen dies als erste experimentelle Demonstration eines Phthalateffekts direkt am menschlichen fetalen Hoden [s187].

Artunterschiede. Habert und Mitarbeiter verglichen sechs mögliche endokrine Disruptoren (MEHP, Cadmium, abgereichertes Uran, DES, Bisphenol A, Metformin) und Retinsäure in Hodenkulturen von Ratte, Maus und Mensch bei vergleichbarem Entwicklungsstadium. Nur in einem Drittel der Analysen sei die Antwort bei Mensch und Nager ähnlich; in einem weiteren Drittel unterschieden sich die wirksamen Schwellenkonzentrationen je nach Art; im letzten Drittel war die qualitative Antwort artspezifisch, zum Beispiel beeinflussen MEHP und DES die Steroidbildung bei Nagern, aber nicht im menschlichen fetalen Hoden. Die Autoren warnen davor, Nagerdaten ungeprüft auf die Risikobewertung beim Menschen zu übertragen [s149]. Dieser Befund relativiert alle Tierstudien der späteren Kapitel.

Der Fetalwachstums-Pfad als alternative Erklärung. Sharpe weist in einer Übersicht von 2024 auf ein ungelöstes Rätsel hin: Mütterliche Phthalatspiegel, die in epidemiologischen Studien mit ungünstigen Fortpflanzungsbefunden assoziiert sind, liegen mehrere tausendfach niedriger als die Dosen, die bei Ratten die fetale Androgenproduktion unterdrücken, und direkte Studien an menschlichem fetalem Hodengewebe zeigen keinen Effekt hoher Phthalatexposition auf die Androgenproduktion. Der Autor weist darauf hin, dass Phthalate hauptsächlich über die Nahrung aufgenommen werden, mit der höchsten Exposition bei westlicher (ungesunder) Ernährung, die ihrerseits mit hohen Gehalten der häufigsten hormonell wirksamen Stoffe, mit niedrigen Spermienzahlen im jungen Erwachsenenalter und, in der Schwangerschaft, mit gestörtem fetalem Wachstum durch Plazentadysfunktion verbunden ist, die zu angeborenen Störungen (Kryptorchismus, Hypospadie) prädisponiere. Epidemiologische Studien zu hormonell wirksamen Stoffen seien deshalb durch Ernährungseffekte konfundiert und umgekehrt; die Wirkungen der Wachstumsstörung seien wahrscheinlich indirekt [s49]. Für die Gesamtstudie bedeutet das: Neben dem direkten Weg „Chemikalie, fetaler Hoden, Androgen“ muss immer ein indirekter Weg „Lebensstil, Plazenta, Wachstum“ mitgedacht werden. Eine FEPOS-Analyse fand, dass Plazenta- und Geburtsgewicht der Söhne mit Hodenvolumen und Gonadotropinen im Erwachsenenalter zusammenhängen [s06]; die Zahlen werden im Kapitel zu mütterlichem Übergewicht und intrauterinem Milieu behandelt.

Anogenitalabstand (AGD) als Messgröße der Androgenwirkung. Weil sich die Androgenwirkung im Fetalleben beim Menschen nicht direkt messen lässt, wird der Anogenitalabstand, also der Abstand zwischen Anus und Genitale, als Biomarker verwendet. Die Cambridge Baby Growth Study bezeichnet ihn als Biomarker der Androgenwirkung im MPW [s134]; Lind und Mitarbeiter halten fest, dass bei erwachsenen Männern ein kürzerer AGD in Querschnittsstudien mit schlechterer Spermienqualität und niedrigerem Testosteron assoziiert ist, dass die gesundheitliche Bedeutung des kürzeren AGD aber weiterhin unsicher sei [s129]. Wichtige Zahlen aus diesem Bereich, die später als Zwischenstationen dienen:

• Eine Metaanalyse von fünf prospektiven Kohortenstudien am Menschen (insgesamt sechs relevante Humanstudien und 19 Tierstudien in der systematischen Übersicht) fand, dass höhere mütterliche Urinkonzentrationen von DEHP-Metaboliten mit kürzerem AGD bei Jungen assoziiert waren: −4,07 % (Konfidenzintervall −6,49 bis −1,66) pro log10-Anstieg der Metaboliten. Die Evidenz am Menschen wurde als „moderat“, die an Tieren als „hoch“ eingestuft; DEHP wird auf Grundlage der AGD-Effekte als „vermutlich reproduktionstoxisch für den Menschen“ eingestuft [s120].
• Die Cambridge Baby Growth Study (Fisher und Mitarbeiter; prospektive Kohorte, Rekrutierung 2001 bis 2009 in einer britischen Geburtsklinik; von 2229 rekrutierten Frauen setzten 1640 die Säuglingsstudie fort, 676 gebaren Jungen und füllten den Medikamentenfragebogen aus; 225 von 681 Jungen, 33 %, waren Paracetamol ausgesetzt, davon 68 in der 8. bis 14. Woche, AGD-Messungen bei 434 Jungen) fand für Paracetamol in der 8. bis 14. Woche, aber in keinem anderen Zeitraum, einen um 0,27 Standardabweichungen kürzeren AGD (95-%-Konfidenzintervall 0,06 bis 0,48; P = 0,014) von der Geburt bis zum Alter von 24 Monaten, unabhängig von der Körpergröße; Penislänge und Hodenabstieg waren nicht betroffen. Als Schwächen nennen die Autoren mögliche Störgrößen durch andere Arzneimittel oder hormonell wirksame Stoffe, eine nicht voll repräsentative Kohorte (Ethnie, Rauchprävalenz) und wahrscheinliche Fehlklassifikation durch Erinnerungsfehler [s134].
• In der Odense Child Cohort (Lind und Mitarbeiter; 2500 Schwangere 2010 bis 2012 rekrutiert, 1027 Mutter-Kind-Paare mit beiden Fragebögen) berichteten 40 % der Frauen die Anwendung von Paracetamol und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) in den ersten 28 Schwangerschaftswochen; der AGD der Jungen war bei Exposition verkürzt, statistisch signifikant nur für NSAR; bei den 20 Jungen, die beiden Wirkstoffgruppen ausgesetzt waren, betrug die Differenz −4,1 mm (95-%-Konfidenzintervall −6,4 bis −1,7). Limitierend waren nur 27 mit NSAR exponierte Jungen und 18 Mädchen, Selbstauskunft bis zu zwei Monate nach Einnahme und mögliche Confounding by indication [s129]. Ein späteres Follow-up derselben Kohorte kombinierte Selbstauskunft und Urinmessung (Paracetamol im Urin bei 281 Jungen und 233 Mädchen um die 28. Woche; 65 % der Frauen berichteten Paracetamolgebrauch; bei allen Teilnehmenden war Paracetamol nachweisbar, bei 6 % mit über 4000 ng/ml als Hinweis auf kürzliche Einnahme); die AGD-Veränderungen bei Jungen waren klein (−1,71 % bei hohen Urinwerten und −1,71 % bzw. −1,79 % bei Gebrauch vor Woche 14 bzw. zwischen Woche 15 und 29, jeweils nicht signifikant), und bei Mädchen signifikant kürzer bei Gebrauch irgendwann in der Schwangerschaft (−1,56 %) [s23]. Die Autoren sprechen von „moderaten“ Veränderungen mit geringer Bedeutung für das Individuum [s23].
• Eine neue Metaanalyse (Eletri und Mitarbeiter; zehn Beobachtungsstudien; Suche bis September 2025) fand für Jungen keinen Zusammenhang zwischen Paracetamol in utero und äußeren Genitalfehlbildungen (adjustierte gepoolte Odds Ratio 1,02 [0,78 bis 1,35] für Kryptorchismus, drei Studien, 155 852 Teilnehmende; 1,02 [0,89 bis 1,17] für Hypospadie, drei Studien, 159 572 Teilnehmende) und keinen signifikanten Unterschied für einen kürzeren AGD; alle Studien hatten ein ernstes oder kritisches Verzerrungsrisiko, die Gewissheit war „niedrig bis sehr niedrig“ [s05].

Diese Zahlen zeigen, dass Stellvertretergrößen die Frage nach der Spermienqualität nicht beantworten: AGD, Kryptorchismus und Hypospadie sind Neugeborenen- oder Kindermarker, die selbst in widersprüchlichen Studien münden.

2.3 Das Konzept des Testikulären Dysgenesie-Syndroms (TDS)

Der Ursprung des Konzepts (2001). Das theoretische Gerüst fast aller hier ausgewerteten Studien ist das Konzept des Testikulären Dysgenesie-Syndroms. Skakkebaek, Rajpert-De Meyts und Main fassten 2001 in Human Reproduction Berichte über ungünstige Entwicklungen der männlichen Fortpflanzungsgesundheit zusammen: die steigende Inzidenz von Hodenkrebs, eine geringe und wahrscheinlich sinkende Samenqualität, hohe und möglicherweise zunehmende Häufigkeiten von Hodenhochstand und Hypospadie und eine offenbar wachsende Nachfrage nach assistierter Reproduktion. Wegen der Spezialisierung der Medizin und des unterschiedlichen Alters bei den ersten Symptomen seien Fortpflanzungsprobleme bisher getrennt von Kinderendokrinologen, Urologen, Andrologen und Onkologen untersucht worden. Der Artikel führte die vorhandene Evidenz für ein neues Konzept zusammen: Schlechte Samenqualität, Hodenkrebs, Hodenhochstand und Hypospadie seien Symptome einer zugrunde liegenden Einheit, des TDS, das durch ungünstige Umwelteinflüsse zunehmend häufig werden könne. Experimentelle und epidemiologische Studien legten nahe, dass das TDS aus einer Störung der embryonalen Programmierung und Gonadenentwicklung im Fetalleben hervorgehe. Die Autoren empfahlen daher, künftige epidemiologische Studien zu Trends in der männlichen Fortpflanzungsgesundheit sollten nicht nur ein Symptom, sondern alle Aspekte des TDS berücksichtigen; sonst könnten wichtige biologische Informationen verloren gehen [s204]. Einordnung: Der Artikel ist eine Übersichtsarbeit auf Grundlage vorhandener Studien, nicht eine eigene Datenerhebung. Seine Stärke ist die Zusammenführung getrennter Fachgebiete; er begründet die Plausibilität eines gemeinsamen Ursprungs, nicht die Ursächlichkeit einzelner Umweltfaktoren.

Die Erweiterung (2016). Skakkebaek, Rajpert-De Meyts, Buck Louis und Mitarbeiter erweiterten das Konzept 2016 in Physiological Reviews um demografische Argumente. Ausgangspunkt ist die Prognose, dass Japan und die Europäische Union wegen dauerhaft niedriger Gesamtfruchtbarkeitsraten unter dem Ersatzniveau (2,1 Kinder je Frau) bald spürbar an Bevölkerung verlieren; in den USA gebe es ethnische Unterschiede, wobei Weiße unter dem Ersatzniveau liegen und Afroamerikaner und Hispanics höhere Raten haben. Die Übersicht prüft mögliche Verbindungen zwischen der Fruchtbarkeitsrate und einem Spektrum männlicher Fortpflanzungsprobleme (Hodenkrebs, Störungen der Geschlechtsentwicklung, Kryptorchismus, Hypospadie, niedrige Testosteronspiegel, schlechte Samenqualität, Kinderlosigkeit, verändertes Geschlechterverhältnis, steigende Nachfrage nach assistierter Reproduktion) und legt Evidenz vor, dass mehrere dieser Probleme im Mutterleib entstehen und Zeichen eines TDS seien. Das TDS könne zwar aus genetischen Mutationen entstehen, jüngere Evidenz deute aber darauf hin, dass es meist mit Umweltexpositionen des fetalen Hodens zusammenhänge; Umweltfaktoren könnten außerdem das endokrine System des Erwachsenen beeinflussen. Die Autoren schließen aus ihrer Auswertung genetischer und umweltbezogener Faktoren, dass Umweltexpositionen aus dem modernen Lebensstil und nicht die Genetik die wichtigsten Faktoren für die beobachteten Trends seien; diese Faktoren könnten direkt oder über epigenetische Mechanismen wirken, im letzteren Fall mit Auswirkungen über mehrere Generationen nach der Exposition [s139]. Das ist die stärkste Aussage der Konzeptliteratur und zugleich eine Schlussfolgerung auf der Ebene einer Übersichtsarbeit; sie wird in den späteren Kapiteln mit den Primärdaten abgeglichen.

Neuere Fassung (2025). Eine narrative Übersicht von Ciarloni und Mitarbeitern beschreibt das TDS als komplexe Störung des männlichen Fortpflanzungssystems, die mit einer Fehlfunktion des fetalen Hodens zusammenhänge. Klinische Zeichen könnten bei Geburt oder im Säuglingsalter auftreten (Kryptorchismus, Hypospadie, verkürzter Anogenitalabstand) oder später im Erwachsenenalter (Hodenkrebs, Unfruchtbarkeit). Die genetische Ausstattung sei für die Veranlagung wichtig, aber weil die Häufigkeit klinischer TDS-Zeichen in vielen Ländern in den letzten Jahrzehnten gestiegen sei, könne genetische Prädisposition allein den Trend nicht erklären; die multifaktorielle Ätiologie werde zunehmend akzeptiert, mit Umweltfaktoren, die wahrscheinlich in frühen Entwicklungsphasen bei genetisch Veranlagten wirken. Als Faktoren nennt die Übersicht Wachstumsstörungen in der Gebärmutter, mütterliche Erkrankungen (Übergewicht, Diabetes) und Lebensstilfaktoren (Rauchen, Alkoholmissbrauch); hormonell wirksame Stoffe spielten „wahrscheinlich eine große Rolle“. Die Autoren folgern, dass mehr Aufmerksamkeit auf veränderliche mütterliche Faktoren gelegt werden sollte, um mit prospektiven Studien die gemischten Befunde zu prüfen [s25]. Zwei kurze Übersichten in französischer Sprache beschreiben das TDS im gleichen Rahmen: Hodenkrebs, Genitalfehlbildungen und sinkende Spermienqualität schienen zusammenzuhängen, und endokrine Disruptoren kämen in Nahrung, Wasser (über Pestizide), Kosmetika und Haushaltsprodukten vor [s197, s165].

Kritische Gegenpositionen. Das TDS-Konzept ist nicht unumstritten. Drei Linien der Kritik sind im Material belegt. Erstens wurde der epidemiologische Beleg für den Östrogenpfad geprüft: Storgaard, Bonde und Olsen sichteten 2006 systematisch 425 Arbeiten, bewerteten 81 mit passenden Informationen (Indikatoren fetaler Östrogenexposition wie DES, orale Kontrazeptiva, Östrogene, Zwillingsschwangerschaften und einige Umweltexpositionen) und fanden, mit der möglichen Ausnahme von Hodenkrebs, „keine starke epidemiologische Evidenz“, dass pränatale Östrogenexposition mit gestörter Entwicklung der männlichen Fortpflanzungsorgane verknüpft ist [s198]. Zweitens wurde die Gesamtevidenz zu Chemikalien meta-analytisch geprüft: Bonde und Mitarbeiter (2016) suchten in PubMed und Embase systematisch nach Studien, die Kryptorchismus, Hypospadie, niedrige Spermienzahl und Hodenkrebs mit pränataler oder früher postnataler Exposition gegenüber Stoffen der Kategorie-1-Liste der Europäischen Kommission für endokrine Disruptoren verbanden, wobei die Exposition in Biomaterialien (mütterliches Blut oder Urin, Plazenta, Fettgewebe, Fruchtwasser, Nabelschnurblut, Muttermilch) gemessen sein musste. Aus 1314 Treffern erfüllten 33 Arbeiten (28 Studienpopulationen) die Kriterien mit 85 Risikoschätzern; die Gesamt-Odds-Ratio über alle Expositionen und Endpunkte lag bei 1,11 (95-%-Konfidenzintervall 0,91 bis 1,35); von vier chemischen Untergruppen mit ausreichender Datenlage war nur p,p'-DDE mit erhöhtem Risiko verbunden (OR 1,35; 1,04 bis 1,74). Die Autoren sahen die Evidenz als vereinbar mit einem kleinen erhöhten Risiko durch einige persistente Chemikalien, aber begrenzt; ein Publikationsbias wurde nicht gefunden, Expositions-Wirkungs-Beziehungen waren nicht erkennbar, und es bestehe insbesondere eine Datenlücke zu verzögerten Effekten auf Samenqualität und Hodenkrebs [s133]. Drittens betont Sharpe 2024 den Widerspruch zwischen Tier- und Humandosen sowie die Konfundierung mit der Ernährung (siehe Abschnitt 2.2 [s49]). Dass in einem Konzept so verschiedene Evidenzstränge zusammentreffen, ist der Grund, warum die späteren Kapitel jede Exposition einzeln und mit den Konfidenzintervallen der Primärstudien behandeln.

2.4 Stellvertretergrößen: Kryptorchismus, Hypospadie, Hodenkrebs

Wo Daten zur Spermienqualität im Erwachsenenalter fehlen, werden Stellvertretergrößen herangezogen, die bei der Geburt oder in Registern erfasst werden. Ihr Nutzen und ihre Grenzen:

• Kryptorchismus (Hodenhochstand). Kristensen und Mitarbeiter nennen ihn den „bestbekannten Risikofaktor für niedrige Samenqualität und testikulären Keimzelltumor“ [s168]. Eine westaustralische Geburtskohorte fand, dass ein Kryptorchismus in der Vorgeschichte im Alter von 20 bis 22 Jahren mit vermindertem Hodenvolumen (P = 0,047), Ejakulatvolumen (P = 0,027), geringerer Spermienkonzentration (P = 0,007) und geringerer Spermienleistung (P = 0,003) verbunden war; auch die Varikozele war mit kleinerem Hodenvolumen (P < 0,001), geringerer Konzentration (P = 0,012) und geringerer Gesamtleistung (P = 0,030) assoziiert [s144]. Für das Rauchen der Mutter berichtete eine Metaanalyse von 20 Studien mit 111 712 Säuglingen eine gepoolte rohe Odds Ratio von 1,18 (95-%-Konfidenzintervall 1,12 bis 1,24) für Kryptorchismus [s109]. Eine zweite Metaanalyse von 32 Artikeln (zwölf Fall-Kontroll-, fünf geschachtelte Fall-Kontroll- und 15 Kohortenstudien) kam für Rauchen auf OR 1,17 (1,11 bis 1,23), für Diabetes in der Schwangerschaft auf 1,21 (1,00 bis 1,46), für Alkohol auf 0,97 (0,87 bis 1,07) und für den Body-Mass-Index vor der Schwangerschaft auf 1,02 (0,95 bis 1,09); bei moderatem Alkoholkonsum zeigte sich ein vermindertes Risiko (0,89; 0,82 bis 0,96), und die Ergebnisse zu Diabetes und Alkohol waren in der Sensitivitätsanalyse instabil [s147]. In zwei dänischen Geburtskohorten (85 923 Jungen, 2,2 % mit Kryptorchismus) lag das Hazard Ratio bei 10 bis 14 Zigaretten pro Tag bei 1,37 (1,06 bis 1,76) und bei einem mütterlichen BMI von mindestens 30 kg/m² bei 1,32 (1,06 bis 1,65) [s113]. Eine Metaanalyse zur Anwendung von Analgetika in der Schwangerschaft (zehn Studien, fünf Fall-Kontroll- und fünf Kohortenstudien, nach Durchsicht von 350 Manuskripten) fand nur schwache Evidenz (gepoolte rohe OR 1,11; 1,00 bis 1,23) [s126].
• Hypospadie. Eine niederländische Untersuchung hatte nach Angaben späterer Autoren ein 20-fach erhöhtes Hypospadie-Risiko bei Söhnen DES-exponierter Frauen berichtet. Die Nachprüfung in US-Kohorten (3916 exponierte und 1746 nicht exponierte Frauen, 13 Söhne mit Hypospadie, davon zehn exponiert) ergab eine Prävalenz-Odds-Ratio von 1,7 (0,4 bis 6,8) [s200]; eine Fall-Referenz-Studie (583 Fälle, 251 Referenten) fand 2,3 (0,7 bis 7,9) und in der gepaarten bedingten Regression 4,9 (1,1 bis 22,3), für väterliche Exposition keine Erhöhung [s196]. Das Beispiel zeigt, wie stark Schätzer bei einem seltenen Endpunkt zwischen Studien schwanken.
• Hodenkrebs. Eine Metaanalyse zum mütterlichen Rauchen (14 Publikationen, zehn in der Metaanalyse; elf Fall-Kontroll- und drei ökologische Studien) fand ein gepooltes Risiko von 1,00 (0,88 bis 1,15) [s53]. Die geschachtelte Fall-Kontroll-Studie aus finnischen, schwedischen und isländischen Mutterschaftskohorten (70 Mütter von Hodenkrebspatienten, 519 Kontrollmütter, Cotinin im Serum des ersten Trimesters) fand OR 0,68 (0,35 bis 1,34), im Einklang mit der eigenen Metaanalyse von sieben früheren Studien (2149 Fälle, 2762 Kontrollen; OR 1,0; 0,88 bis 1,12) [s184].
• Grenzen der Übertragung. Zusammenhänge mit diesen Stellvertretergrößen beantworten die Frage nach der Spermienqualität des Erwachsenen nicht. Sie dienen als Hinweise auf die Beteiligung des fetalen Hodens; jede Übertragung auf Spermienparameter ist eine Hypothese und wird in den späteren Kapiteln als solche gekennzeichnet.

2.5 Messgrößen der Spermienqualität und die WHO-Referenzwerte

Die Standardparameter. Die in den Studien verwendeten Zielgrößen sind: Ejakulatvolumen (ml); Spermienkonzentration (Mio./ml); Gesamtspermienzahl (Mio. pro Ejakulat; das Produkt aus Volumen und Konzentration); Beweglichkeit (Motilität), meist als Anteil beweglicher oder progressiv beweglicher Spermien, mit der Gegengröße „nicht progressiv beweglich und unbeweglich“; Vitalität (Anteil lebender Spermien); Morphologie (Anteil normal geformter Spermien; die Bewertung betrifft nach der Definition der Rechercheberichte die Form von Kopf, Mittelstück und Flagellum, wobei Studien teils strenge Kriterien verwenden); sowie bei neueren Arbeiten der DNA-Fragmentationsindex (DFI). In den FEPOS-Analysen kommen Hodenvolumen und Reproduktionshormone hinzu (siehe Abschnitt 2.6).

Referenzwerte der WHO: von 2010 zu 2021. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) veröffentlicht seit 1980 ein Handbuch zur Untersuchung des menschlichen Ejakulats; die sechste Auflage erschien im Juli 2021 (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899, abgerufen über Europe PMC; nicht Teil der Master-Quellenliste). Für die Einordnung der in den Studien berichteten Werte sind die Grenzwerte der fünften Auflage (2010) maßgeblich, weil nahezu alle ausgewerteten Studien nach diesen Kriterien analysieren. Die Master-Liste belegt sie über mehrere Studien: Die Westaustralische Raine-Kohorte nennt als WHO-Kriterien ein Ejakulatvolumen von mindestens 1,5 ml, eine Gesamtzahl von mindestens 39 Mio., eine Konzentration von mindestens 15 Mio./ml, eine progressive Beweglichkeit von mindestens 32 % und mindestens 4 % normal geformte Spermien [s144]; die Schweizer Rekrutenstudie bezieht sich auf das fünfte Perzentil der WHO-Werte für fertile Männer (15 Mio./ml, 40 % bewegliche Spermien, 4 % Normalformen) [s106]; Virtanen und Mitarbeiter nennen 15 × 10⁶/ml als das WHO-Kriterium für Normalwerte [s131]. Eine Metaanalyse zum Rauchen (Sharma und Mitarbeiter, 20 Studien mit 5865 Teilnehmenden, bezogen auf Männer in Kinderwunsch- und urologischen Einrichtungen, also nicht auf pränatale Exposition) zeigt, dass die Wirkgrößen für Volumen, Zahl und Beweglichkeit ähnlich blieben, ob die 2010er oder frühere Handbuchversionen zugrunde lagen, bei der Morphologie aber kleiner ausfielen [s138].

Was 2021 geändert wurde. Die sechste Auflage der WHO stützt sich laut Boitrelle und Mitarbeitern auf 3589 fertile Männer mit einer Zeit bis zur Schwangerschaft von höchstens zwölf Monaten aus 13 Ländern auf sechs Kontinenten (fünfte Auflage: 1953 Männer aus acht Ländern auf vier Kontinenten). Die Tabelle dieser Übersicht nennt (jeweils Wert der fünften Auflage mit Bereich in Klammern, dann der sechsten): Ejakulatvolumen 1,5 (1,4 bis 1,7) und 1,4 (1,3 bis 1,5) ml; Gesamtspermienzahl 39 (33 bis 46) und 39 (35 bis 40) Mio. pro Ejakulat; Gesamtbeweglichkeit 40 (38 bis 42) und 42 (40 bis 43) %; progressive Beweglichkeit 32 (31 bis 34) und 30 (29 bis 31) %; Vitalität 58 (55 bis 63) und 54 (50 bis 56) %; normale Formen 4 (3 bis 4) und 4 (3,9 bis 4) % (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899; nicht in der Master-Liste). Für die Konzentration berichten Campbell und Mitarbeiter (Andrology 2021, PMID 33528873, nicht in der Master-Liste), die Daten der Jahre 2010 bis 2020 mit den Originaldaten von 2010 kombinierten (mehr als 3500 Männer aus zwölf Ländern auf fünf Kontinenten), als fünfte Perzentile 16 × 10⁶/ml, 30 % progressive Beweglichkeit (42 % Gesamtbeweglichkeit) und 4 % Normalformen; die Autoren nennen die Datenlage mit unter 4000 Teilnehmenden relativ klein und für viele Länder lückenhaft. Der Konzentrationsgrenzwert liegt damit 2021 bei 16 statt 15 Mio./ml. Eine weitere Übersicht (Chawre und Mitarbeiter 2024, PMID 39081428, nicht in der Master-Liste) nennt nach dem abgerufenen Volltext in ihrer Nomenklaturtabelle die Oligozoospermie mit weniger als 15 Mio./ml; dieser Wert entspricht dem Grenzwert von 2010 und widerspricht den 16 Mio./ml der Primärauswertung, sodass in diesem Kapitel für 2021 der Wert der Primärauswertung von Campbell verwendet wird.

Entscheidungsgrenzen statt Referenzgrenzen. Die wichtigste konzeptionelle Änderung ist nach Boitrelle und Mitarbeitern, dass die sechste Auflage den Begriff „Referenzschwellen“ aufgibt und stattdessen „Entscheidungsgrenzen“ (decision limits) vorschlägt; das fünfte Perzentil sei „nur ein Weg“, die Ergebnisse zu interpretieren, und seine alleinige Verwendung reiche nicht aus, um männliche Unfruchtbarkeit zu diagnostizieren. Begriffe wie Normozoospermie und Asthenozoospermie kommen im Handbuch nicht mehr vor. Als neue oder ausführlicher beschriebene Bestandteile nennt die Übersicht Tests zur Spermien-DNA-Fragmentierung und zum seminalen oxidativen Stress; bei der Zählung sollten mindestens 200 Spermien pro Wiederholung gezählt werden (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899; nicht in der Master-Liste). Wenn die späteren Kapitel Anteile unterhalb eines „WHO-Grenzwerts“ berichten, handelt es sich also um das 5. Perzentil einer fertilen Referenzgruppe und nicht um eine Diagnose.

Biologische Schwellen jenseits der WHO-Grenzwerte. Das fünfte Perzentil fertiler Männer ist nicht dieselbe Größe wie der Wert, ab dem die Fruchtbarkeit sinkt. Virtanen und Mitarbeiter schreiben, dass nach Zeit-bis-zur-Schwangerschaft-Studien die Fekundität zu sinken beginnt, wenn die Spermienkonzentration unter 30 bis 55 × 10⁶/ml fällt, während das WHO-Kriterium bei 15 × 10⁶/ml liegt; mehrere Studien der letzten 15 Jahre hätten bei jungen Männern der Allgemeinbevölkerung (mittleres Alter 18 bis 21 Jahre) mediane Konzentrationen von 41 bis 55 × 10⁶/ml berichtet, was darauf hindeute, dass viele von ihnen suboptimale Samenqualität hätten; und die Spermienzahlen blieben zwischen 19 und 29 Jahren ziemlich konstant, was auf die Bedeutung von Entwicklungseffekten verweise [s131]. Die Hamburg-Leipzig-Studie nennt als frühere Befunde eine verminderte Fruchtbarkeit bei Konzentrationen unter 40 bis 55 Mio./ml und bei normaler Morphologie unter 9 bis 19 % [s185]. Die Raine-Kohorte (423 Männer im Alter von 20 bis 22 Jahren) berichtet, dass nur 52 Männer (14,4 %) alle WHO-Kriterien erfüllten; beim ersten Ejakulat unterschritten 14,8 % das Volumen von 1,5 ml, 18,9 % die Gesamtzahl von 39 Mio., 17,5 % die Konzentration von 15 Mio./ml, 14,4 % die progressive Beweglichkeit von 32 % und 26,4 % die Normalform von 4 %; bei vier Teilnehmenden (1,1 %) wurden alle fünf Kriterien verfehlt. Die Autoren folgern, dass Abweichungen von den WHO-Bereichen zu erwarten seien, weil diese aus Populationen fertiler, nicht bevölkerungsrepräsentativer Männer abgeleitet wurden [s144]. Die Schweizer Rekrutenstudie fand entsprechend, dass nur 38 % der jungen Männer Konzentrations-, Beweglichkeits- und Morphologiewerte hatten, die alle WHO-Kriterien erfüllten [s106]. In 792 fertilen Japanern (Alter 20 bis 45 Jahre; Männer und ihre Mütter in Japan geboren; aktuelle Schwangerschaft der Partnerin ohne Behandlung zustande gekommen; Zentren in Sapporo, Osaka, Kanazawa und Fukuoka; 1999 bis 2002) hatten dagegen 1,2 % eine Konzentration unter 5 Mio./ml, 2,1 % unter 10, 3,5 % unter 15 und 16,3 % unter 40 Mio./ml; 14,7 % hatten weniger als 5 % normal geformte Spermien [s159]. Diese beiden Zahlenreihen zeigen, dass „fertil“ und „allgemeine junge Bevölkerung“ unterschiedliche Referenzen sind (Diagramm iwamoto_schwellen der Master-Datei).

Variabilität der Messung. Mehrere Einschränkungen gelten für alle Samenparameter: Es wird meist nur eine Probe pro Mann untersucht [s119]; die Abstinenzzeit verändert die Werte (in Aarhus war die Abstinenzzeit positiv mit dem DFI assoziiert, P < 0,005 [s167]); Beweglichkeit und Morphologie sind von der Bewertung abhängig, was eine Übersichtsarbeit zu räumlichen und zeitlichen Trends betont („inhärente Variabilität der Bewertung“ [s69]); und bei Probandenstudien ist die Teilnahmequote typischerweise niedrig (siehe Abschnitt 2.7). In der Raine-Kohorte lieferten 287 Männer eine zweite Probe; die Bland-Altman-Analyse zeigte keinen systematischen Unterschied zwischen erster und zweiter Probe [s144]. Das Ejakulatvolumen gilt als Maß der Anhangsdrüsenfunktion: Multigner und Mitarbeiter schreiben in einer Studie an Hengsten, dass das Samenflüssigkeitsvolumen von den Anhangsdrüsen kontrolliert und von Androgenen reguliert wird [s206].

2.6 Hodenvolumen, Hormone und DNA-Integrität

Hodenvolumen. Das Hodenvolumen gilt als Maß der Gesamtkapazität der Spermienbildung. In der Raine-Kohorte war es mit Konzentration (r = 0,25; P < 0,001), Spermienleistung (r = 0,29; P < 0,001) und Inhibin B (r = 0,42; P < 0,001) positiv sowie mit LH (r = −0,24; P < 0,001) und FSH (r = −0,32; P < 0,001) negativ korreliert [s144]. In FEPOS maßen die Teilnehmer ihr Hodenvolumen beim klinischen Besuch selbst; die Kohorte erhob außerdem Fragebögen, eine körperliche Untersuchung sowie Samen-, Urin-, Haar- und Blutproben [s98]. Wo die späteren Kapitel ein „kleineres Hodenvolumen“ berichten, ist das im Rahmen dieser Messmethoden zu lesen.

Reproduktionshormone. Die Studien messen FSH (Follitropin), LH (Lutropin), Gesamttestosteron, Östradiol, das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG), Inhibin B und rechnerisch den freien Androgenindex (FAI; ein aus Testosteron und SHBG berechneter Wert) oder das freie Testosteron. Wichtig für das Verständnis der Befunde sind zwei Lesarten:

• Sertoli-Zell-Marker. Inhibin B gilt in den Studien als Marker der Sertoli-Zell-Funktion und Spermatogenese. In der dänischen Querschnittsstudie mit 3486 Männern (Median 19 Jahre, 1996 bis 2006) war mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft mit einem niedrigeren Inhibin-B/FSH-Verhältnis (66 gegenüber 73 pg/mU) assoziiert [s177]; in FEPOS hatten Söhne starker Raucherinnen ein um 25 % höheres FSH (95-%-Konfidenzintervall 1 % bis 54 %) [s75]. Ein höheres FSH bei niedrigerem Inhibin B wird als Hinweis auf eine eingeschränkte Sertoli-Zell-Funktion verstanden.
• Leydig-Zell-Kompensation. Ein erhöhtes LH bei unverändertem Testosteron oder ein vermindertes Verhältnis von Testosteron zu LH wird als „kompensierte“ Leydig-Zell-Funktion gedeutet. Kristensen und Mitarbeiter fanden in einer klinischen Studie an jungen Männern, dass Ibuprofen genau diesen Zustand („kompensierter Hypogonadismus“) erzeugte: LH und die Ibuprofen-Plasmaspiegel waren positiv korreliert, das Testosteron/LH-Verhältnis sank, und in Hodenexplantaten Erwachsener wurden die endokrinen Leistungen der Leydig- und Sertoli-Zellen einschließlich der Testosteronproduktion durch transkriptionelle Repression unterdrückt [s114]. Das Muster „höheres LH, niedrigeres Testosteron/LH“ tauchte in Kohorten zu Phthalaten und Bisphenol A auf; so berichtete die Kopenhagener Mutter-Kind-Kohorte (100 junge Männer, 34 Phthalatmetabolite im mütterlichen Serum), dass eine doppelte mütterliche Konzentration eines Metaboliten (MiNP) mit einem um 7,9 % niedrigeren Verhältnis von freiem Testosteron zu LH assoziiert war (95-%-Konfidenzintervall 1,6 bis 13,8), dass aber keiner der geprüften Zusammenhänge nach Adjustierung für Mehrfachtestung signifikant blieb [s60]. Die Aarhus-Pilotstudie fand eine Verminderung von Inhibin B mit steigendem mütterlichem BMI (P = 0,04) [s193].

Ein von der Pränatalfrage getrennter, aber für die Einordnung wichtiger Befund ist der in einer Übersicht beschriebene, altersunabhängige säkulare Rückgang des Testosterons um durchschnittlich 1 bis 2 % pro Jahr über mehrere unabhängige Studien hinweg (La Vignera und Condorelli 2026; die Übersicht nennt ihn neben dem Rückgang der Spermienzahl und führt als Mechanismen Sertoli- und Leydig-Zell-Dysfunktion, oxidativen Stress, mitochondriale Beeinträchtigung und Spermien-DNA-Fragmentierung an) [s10].

DNA-Fragmentationsindex (DFI). Der DFI misst den Anteil von Spermien mit geschädigter DNA und wird meist über den Spermienchromatin-Struktur-Assay (SCSA) bestimmt. Die Studienprotokoll-Arbeit N-SEED beschreibt, dass die konventionelle Samenanalyse das männliche Fortpflanzungspotenzial nur unvollständig abbilde, dass der DFI latente Unfruchtbarkeit erkennen könne, der SCSA aber teuer und technisch anspruchsvoll sei; das Protokoll (124 Teilnehmende in zwei Gruppen im Januar und Februar 2026 in Japan rekrutiert; Auswertung bis März 2028 erwartet) will bildbasierte Auswertungen der Spermienmikroskopie mit dem DFI verknüpfen [s12]. In der Raine-Kohorte war der SCSA-Wert negativ mit der Beweglichkeit (r = −0,20; P < 0,001) und der Morphologie (r = −0,16; P = 0,005) korreliert [s144]. In einer Studie bei 501 Partnern von Paaren mit Kinderwunsch (35 Samenparameter, zwei Samenproben im Abstand von etwa einem Monat) war ein höheres Urin-Paracetamol mit einer geringeren „beat cross-frequency“ und mit einer um 0,05 % höheren DNA-Fragmentierung assoziiert (95-%-Konfidenzintervall 0,01 bis 0,09) [s130]. In der Aarhus-Kohorte war der DFI bei Söhnen übergewichtiger Mütter um 22 % höher (95-%-Konfidenzintervall −3 bis 52), mit breiten, nicht signifikanten Intervallen [s167].