3. Zeitfenster der Exposition bis 7. Wo Daten fehlen

3. Zeitfenster der Exposition

Die Frage nach der Dosis lässt sich nicht von der Frage nach dem Zeitpunkt trennen. Die Hypothese der fetalen Programmierung geht davon aus, dass die Hodenentwicklung in einem engen Fenster der Schwangerschaft (dem "Maskulinisierungs-Programmierfenster") besonders empfindlich ist; Rodprasert und Mitarbeiter fassen zusammen, dass Exposition gegenüber antiandrogenen hormonell wirksamen Stoffen in diesem Fenster kurz- und langfristige Fortpflanzungsstörungen verursachen kann [s90]. Wie weit die vorliegenden Studien dieses Fenster auflösen, zeigt die folgende Tabelle.

Aus der Tabelle folgen drei Befunde. Erstens: Nur bei DES, Paracetamol (AGD) und im Zellmodell für Ibuprofen wurde das Zeitfenster tatsächlich als Variable ausgewertet; bei den für Samenparameter wichtigsten Expositionen (Rauchen, PFAS, Phthalate, Alkohol, Kaffee) wurde die Exposition meist als Einzelmessung oder Selbstauskunft zu einem Zeitpunkt der Schwangerschaft erfasst, sodass kein Fenster aufgelöst werden kann. Zweitens: Der FEPOS-Befund zum Rauchstopp vor Woche 7 ist mit zwei Deutungen vereinbar, die die Zusammenfassung nicht trennt: Der Schaden entsteht bereits sehr früh, oder die Frauen, die früh aufhörten, waren eine kleine und besondere Gruppe, bei der Restkonfundierung und geringe Power eine Rolle spielen. Drittens: Der US-Registerbefund (Risiko schon bei Rauchen vor der Schwangerschaft) betrifft Fehlbildungen und nicht Samenqualität, deutet aber an, dass die Exposition vor der Empfängnis nicht gleichgültig sein muss [s85]; für Samenparameter fehlt eine entsprechende Auswertung.

Stärken und Schwächen der Zeitfenster-Analysen. Die Zellmodelle (menschlicher fetaler Hoden in Kultur, Xenotransplantat) haben den Vorteil direkter Dosis- und Zeitkontrolle, aber den Nachteil, dass sie Hormonproduktion über Tage messen und nicht die Spermienqualität Jahrzehnte später [s123, s146, s160]. Die Kohortenstudien haben echte Langzeitendpunkte, aber keine fein aufgelöste Exposition. Die Verbindung beider Ebenen ist bisher nicht hergestellt; eine Studie, die eine wochengenau erfasste Einnahme mit späteren Samenparametern verknüpft, liegt in den Quellen nicht vor.

4. Subgruppen

4.1 Alter der Söhne bei der Untersuchung

Die vorliegenden Kohorten untersuchten Söhne in sehr unterschiedlichem Alter, was Vergleiche erschwert: Raine 20 bis 22 Jahre [s111], FEPOS Median etwa 19 Jahre [s98], Kopenhagener Rekruten Median 19 Jahre [s119], Aarhus 1988 bis 1989 19 bis 21 Jahre [s164], Kalifornien 38 bis 47 Jahre [s171], Registerstudie 35 bis 38 Jahre [s15]. Die kalifornische Studie mit den ältesten Söhnen fand als einzige keinen Rauchzusammenhang; die Quellen nennen als mögliche Erklärungen Alter der Söhne, Expositionsmessung und Fallzahl (196 Männer mit Samenprobe), ohne dies prüfen zu können [s171].

Stokholm et al. 2026 [s15]: Altersstrata bei klinischer Infertilität. Diese Studie ist die einzige, in der die Altersabhängigkeit des Befunds ausdrücklich ausgewertet wurde. Datengrundlage: dänische Health-Habits-for-Two-Kohorte, 11.980 eingeschlossene Frauen (87 % der Berechtigten), 11.144 lebend geborene Einlinge, 10.907 Kinder in der Analyse (5.585 Söhne, 5.322 Töchter), Nachbeobachtung bis Dezember 2022 (Alter 35 bis 38 Jahre). Endpunkt war klinisch erkannte Infertilität über Register (Diagnose oder reproduktionsmedizinische Behandlung); mittleres Diagnosealter 31,1 Jahre bei Söhnen und 30,2 bei Töchtern. Die Verteilung der pränatalen Exposition: Nichtraucherin 51,0 %, aufgehört 9,8 %, 1 bis 9 Zigaretten 18,6 %, mehr als 9 Zigaretten 20,6 %. Die Fallzahlen betrugen je nach Modell 846 bis 369 Söhne und 1.028 bis 574 Töchter.

Die Autoren schließen, es gebe keinen belastbaren Beleg dafür, dass pränatale Exposition gegenüber elterlichem Rauchen mit klinisch erkannter Infertilität zusammenhängt; ein "möglicherweise höheres, aber mäßiges und unsicheres Risiko" lasse sich nicht ausschließen. Stärken laut Autoren: Nachbeobachtung bis zu 38 Jahren, prospektive Erfassung der Exposition und wichtiger Störgrößen, 87 % Teilnahme bei Einschluss, nahezu vollständige Nachbeobachtung. Schwächen laut Autoren: Selbstauskunft mit möglicher Fehlklassifikation, nicht alle Infertilitätsfälle im Register erfasst, die Altersgrenzen für die Stratifizierung seien datengetrieben und nicht klinisch oder biologisch vorab festgelegt, und einige Analysen hätten wegen kleiner Fallzahlen geringe statistische Power (post hoc zwischen 0,03 und 0,88 über die Subgruppen). Eine Sensitivitätsanalyse mit Beschränkung auf Partnerschaftszeiten zeigte bei Söhnen keinen Zusammenhang mit mütterlichem Rauchen. Weil die Altersgrenzen datengetrieben sind, ist der Befund "nur bei jüngeren Söhnen" ein Hinweis, kein bestätigter Alterseffekt; die Autoren führen die Abschwächung im höheren Alter auf den wachsenden Einfluss anderer Infertilitätsfaktoren zurück.

Elternalter. Eine Analyse an 10.965 Männern fand keinen überzeugenden Effekt des Alters von Mutter oder Vater bei der Geburt auf die Samenqualität des Sohnes [s153].

Normalbereich bei jungen Männern. Zur Einordnung: In mehreren Studien lag die mediane Konzentration junger Männer (18 bis 21 Jahre) zwischen 41 und 55 Mio./ml, und die Fertilität nimmt nach den Angaben einer Übersicht ab, wenn die Konzentration unter etwa 30 bis 55 Mio./ml liegt, bei einem WHO-Referenzwert von 15 Mio./ml [s131]. Ein pränataler Effekt von 19 bis 38 % verschiebt einen Mann daher in einen Bereich, der individuell sehr unterschiedlich zu bewerten ist; die Streuung zwischen Männern ist groß.

4.2 Geschlecht des Kindes

Ob ein Effekt bei Söhnen und Töchtern gleich ausfällt, ist für Samenqualität nicht zu beurteilen (Töchter haben keine Samenqualität), wohl aber für Proxyendpunkte und klinische Endpunkte.

• AGD und Bisphenole. Bei Bisphenol A war der Zusammenhang mit kürzerem AGD bei Jungen mit 12 Monaten vorhanden, bei Mädchen nicht (982 Schwangere) [s121]. Bei Bisphenolanalogen (545 Mutter-Kind-Paare) war der AGD bei Jungen mit 6 Monaten länger, mit 12 Monaten kürzer, bei Mädchen mit 48 Monaten länger [s24].
• PFAS und AGD-Verläufe. Bei Jungen war das neuartige PFAS PFBS mit geringeren Chancen für die Verlaufsgruppe "schnelles Wachstum" des AGD assoziiert (OR 0,44; KI 0,20 bis 0,98); bei Mädchen waren mehrere Verbindungen (PFHxS, PFTrDA, PFDoDA, PFHxA) mit höheren Chancen für schnelles AGD-Wachstum verbunden [s38].
• Rauchen und Entwicklung. In der japanischen JECS-Teilanalyse (4.794 Mutter-Kind-Paare) war der Zusammenhang zwischen mütterlichem Rauchen und der Entwicklung im Kleinkindalter bei Jungen klar, bei Mädchen nicht [s36].
• Analgetika. Die Odense-Analyse fand einen signifikant kürzeren AGD nur bei Mädchen [s23]; die ältere Odense-Studie fand ihn bei Jungen, signifikant für NSAR, bei Mädchen keinen klaren Zusammenhang [s129].
• Klinische Infertilität. Siehe 4.1: Söhne bis 26 Jahre und Töchter bis 27 Jahre zeigten bei leichter Exposition ähnlich erhöhte, bei starker Exposition nicht signifikante Schätzer; bei väterlichem Rauchen zeigte sich bei Söhnen über 26 Jahre ein schwach positiver, bei Töchtern über 27 Jahre ein schwach negativer Trend [s15].
• Dioxine. In der Sapporo-Kohorte (183 Mutter-Kind-Paare) waren mütterliche dioxinähnliche Verbindungen bei Jungen mit niedrigerem Testosteron-Östradiol-Verhältnis, SHBG und Inhibin B und höherem FSH im Nabelschnurblut assoziiert; der Titel weist auf geschlechtsabhängige Unterschiede hin [s115].
• DES. Bei Töchtern pränatal exponierter Frauen und Männer fanden sich erhöhte uterine Fehlbildungen bei normaler Infertilitätsrate; bei Töchtern exponierter Männer lag die Häufigkeit genitaler Anomalien im Normbereich [s102]. Im Mausmodell wurden bis in die dritte nicht exponierte Generation kürzerer AGD und frühere Pubertät bei weiblichen Nachkommen beschrieben [s66].

Die Befunde sind teils entgegengesetzt in der Richtung zwischen den Geschlechtern, was gegen ein einheitliches Muster spricht und für geschlechtsspezifische Mechanismen oder Zufall; die Studien selbst unterscheiden das nicht.

4.3 Eigener Lebensstil des Sohnes

Die eigene Lebensführung des Sohnes kann Effekte verdecken oder verändern. Bei den Schweden erklärte das eigene Rauchen den Zusammenhang nicht; das eigene Rauchen hatte keinen signifikanten Effekt [s157]. In der DNBC-Analyse zum väterlichen Rauchen änderte die Adjustierung für das eigene Rauchen des Sohnes nichts [s95, s27]. Bei Cirillo erklärte die Adjustierung für heutigen Konsum von Kaffee, Alkohol und Zigaretten die kaffeebezogenen Zusammenhänge nicht [s171]. Bei Ravnborg (3.486 Männer) zeigte sich eine Wechselwirkung auf der Hormonebene: Bei Männern, die selbst rauchten, war das Gesamttestosteron erhöht, das berechnete freie Testosteron aber nur bei pränatal Exponierten vermindert (2,30 gegenüber 2,38 nmol/l; p = 0,003), mit höherem SHBG als Erklärung; außerdem hatten pränatal Exponierte frühere Pubertät, ein höheres BMI (22,9 gegenüber 22,4) und eine geringere Endgröße (1,80 gegenüber 1,82 m) [s177].

In der Raine-Kohorte wurden bei 20- bis 22-Jährigen (423 Männer) nur 52 (14,4 %) gefunden, die alle WHO-Kriterien erfüllten; Rauchen, Alkohol und Medikamente zeigten geringe Effekte auf die Hodenfunktion. Das sind Befunde zu Faktoren des Erwachsenen [s144].

4.4 Region und Studienpopulation

Die Heterogenität zwischen Ländern wird in den Quellen nicht erklärt. Zwischen Klinik- und Allgemeinbevölkerung sind Effekte nicht direkt vergleichbar: Die argentinische Studie rekrutierte Partner infertiler Paare, die FEPOS- und Rekrutenstudien die Allgemeinbevölkerung. Der katalanisch-galicische Vergleich ist ökologisch (zwei Regionen, kleine Stichproben von Müttern, Männer nicht individuell mit der Belastung verknüpft); die Muttermilchwerte lagen in Katalonien bei PCB 13 gegenüber 3 ng/g Fett, Organochlor-Pestiziden 5 gegenüber 2,5 und PBDE 0,3 gegenüber unter 0,1 ng/g Fett in Galicien, und die Autoren betonen, dass dies keine Ursache-Wirkung beweist [s175]. Für den deutschsprachigen Raum liegen Basiswerte [s185, s106], aber keine Dosis-Wirkungs- oder Subgruppenanalyse pränataler Exposition vor.

4.5 Stillen und Dioxin (Seveso)

Die Seveso-Kohorte ist die einzige in den Quellen, in der der Effekt nach Ernährungsform der Säuglinge aufgeteilt wurde [s176]. Untersucht wurden 39 Männer (mittleres Alter 22,5 Jahre), die als Säuglinge nach dem Unfall von 1976 exponiert waren, und 58 Kontrollen (mittleres Alter 24,6 Jahre). Bei den 21 gestillten Söhnen exponierter Mütter lagen gegenüber gestillten Kontrollen vor: Konzentration 36,3 gegenüber 86,3 Mio./ml (p = 0,002), Gesamtzahl 116,9 gegenüber 231,1 Mio. (p = 0,02), progressive Beweglichkeit 35,8 % gegenüber 44,2 % (p = 0,03), FSH 4,1 gegenüber 2,63 IE/l (p = 0,03) und Inhibin B 70,2 gegenüber 101,8 pg/ml (p = 0,01). Die mit Flaschennahrung ernährten exponierten Söhne (18) unterschieden sich nicht signifikant von den Kontrollen. Die mediane mütterliche Dioxinbelastung betrug bei der Empfängnis 19 ppt gegenüber etwa 10 ppt Hintergrund. Die Autoren der Recherchen halten fest, dass das Design die Exposition in utero nicht von der über die Muttermilch trennt: Der Effekt zeigte sich nur bei Gestillten. Die Gruppe ist klein (21 Söhne), und weder Dosisstufen noch Zeitfenster sind weiter aufgelöst. Eine neuere epigenetische Untersuchung (38 in utero Exponierte gegenüber 41 Nichtexponierten) fand eine Hypomethylierung im Bereich des Gens SPAG1 und eine Hypermethylierung einer Region mit HOXA-Genen sowie mehr neutrophile Granulozyten und weniger natürliche Killerzellen; die heutigen Hintergrundwerte (1,0 bis 2,0 ppt) liegen weit unter den effektassoziierten [s14]. Ein älterer Befund zu PCB und Dibenzofuranen nach der Massenvergiftung in Taiwan (1979) beschreibt bei in utero exponierten Jungen häufiger auffällige Morphologie, verminderte Beweglichkeit und eine geringere Fähigkeit der Spermien, Hamster-Eizellen zu durchdringen [s205].

4.6 Sozialer Status und Selektion

Niedrige elterliche Bildung war in FEPOS mit niedrigeren Samenwerten assoziiert und wurde teilweise über mütterliches Rauchen vermittelt [s17]. Das Rauchen ist daher auch Marker der sozialen Lage; eine Subgruppe "gleiche Bildung, unterschiedliches Rauchen" wird in den Zusammenfassungen nicht gesondert ausgewiesen. Die Selektionsanalyse zeigte, dass der Rauchbefund nach Gewichtung bestehen bleibt [s59]. In der Registerstudie waren in einigen Expositionsgruppen höhere Risiken bei Kindern mit langer Ausbildung zu sehen, was die Autoren mit unterschiedlicher Inanspruchnahme medizinischer Versorgung erklären [s15].

4.7 Vorerkrankungen und Begleitumstände

Die Frage "Vorerkrankungen" lässt sich nur bruchstückhaft beantworten, weil die Kohorten keine systematischen Subgruppenanalysen nach Erkrankungen der Mutter oder des Sohnes ausweisen.

• Diabetes der Mutter. Metaanalytisch war mütterlicher Diabetes mit Kryptorchismus assoziiert (OR 1,21; KI 1,00 bis 1,46) [s147]. Für Samenparameter bei Söhnen liegen in den Quellen keine Subgruppenanalysen vor.
• Polyzystisches Ovarsyndrom der Partnerin. In einer Sekundäranalyse einer randomisierten Studie (861 Frauen mit PCOS) war der Rauchstopp des Partners mit besseren Schwangerschaftsaussichten verbunden (Ovulationsrate: OR 1,74; KI 1,04 bis 2,92). Das betrifft die Fruchtbarkeit der Frau und nicht die Samenqualität eines Sohnes [s51].
• Männer mit Fruchtbarkeitsproblemen. In einer Klinikstichprobe (537 Männer aus infertilen Paaren) war mütterliches Rauchen mit erhöhtem Risiko verminderter Spermienzahl assoziiert [s105]; in der italienischen Stichprobe (418 Männer mit primärer Infertilität) war mütterliche Adipositas mit niedrigem Testosteron assoziiert (7,2 % gegenüber 2,0 %) [s11]. Beide Studien haben keine Vergleichsgruppe fertiler Männer im selben Design und sind selektiert.
• Hodenhochstand und Hodenkrebs. Kryptorchismus ist ein bekannter Marker der Hodenentwicklungsstörung; mütterliches Rauchen (OR 1,17 bis 1,18) und BMI 30 oder höher (HR 1,32) waren mit ihm assoziiert [s109, s147, s113], mütterliches Rauchen aber nicht mit Hodenkrebs (1,00; KI 0,88 bis 1,15) [s53]. Eine Studie zu perfluorierten Substanzen und Hodenkeimzelltumoren (nested Fall-Kontroll-Studie, 549 Teilnehmende) fand geringe, nicht signifikante Einzelassoziationen und für das Gemisch der perfluorierten Sulfonsäuren eine Hazard Ratio von 1,13 (KI 0,89 bis 1,44) [s37].
• Fieber, Kaiserschnitt, Jahreszeit. Mütterliches Fieber ohne starke Zusammenhänge [s56]; Geburt per Kaiserschnitt (1.044 Männer) mit einem um 7,5 % (KI -14,1 bis -0,4) niedrigeren Anteil nicht progressiv beweglicher Spermien als einziger Unterschied [s44]; im Winterhalbjahr Geborene mit niedrigerem Testosteron (-3 %; KI -7 bis 0) und höherem Östradiol (10 %; KI 2 bis 20) [s07].
• Medikamente der Mutter. Für nitrosierbare Arzneimittel (19,6 % der Mütter exponiert) werden nur kleine Unterschiede berichtet [s41].

5. Zeitverlauf

5.1 Entwicklung über die Lebensspanne des Sohnes

Die Quellen beschreiben Marker an mehreren Zeitpunkten, allerdings fast nie bei denselben Männern. Bei Geburt und im Säuglingsalter: AGD (Messung von der Geburt bis 24 Monate [s134]; Neugeborene [s67, s101]; 6, 12 und 48 Monate [s24, s121]). In der Pubertät: Söhne adipöser Mütter begannen im Mittel 8,3 Monate früher mit dem regelmäßigen Rasieren (KI 2,5 bis 14,0; 2.522 Söhne) [s151]; bei Rauchen von mindestens 15 Zigaretten pro Tag trat die Akne im Mittel 3,1 Monate früher auf (KI -6,4 bis 0,2), also nicht signifikant [s158]; Ravnborg beschrieb früheren Pubertätsverlauf bei pränatal Exponierten [s177]. Im jungen Erwachsenenalter: Samenparameter, Hodenvolumen, Hormone aller FEPOS-Analysen. In der Lebensmitte: kalifornische Kohorte mit 38 bis 47 Jahren [s171]; Infertilität bis 35 bis 38 Jahre [s15].

Verlaufskurven des AGD. Die Shanghaier Kohorten zeigen, dass die Richtung eines Effekts vom Messzeitpunkt abhängen kann: Bei Bisphenolanalogen war der AGD der Jungen mit 6 Monaten länger und mit 12 Monaten kürzer [s24], bei BPA nur mit 12 Monaten kürzer [s121], und bei PFAS wurden Verlaufsgruppen (langsames, mittleres, schnelles Wachstum) unterschieden [s38]. Für PM2,5 gilt, dass der Zusammenhang je nach Trimester unterschiedlich stark war; die Studie mit 876 Mutter-Kind-Paaren nennt für das erste Trimester einen Koeffizienten (AGDap) von -0,278 (KI -0,343 bis -0,212) [s101]. AGD wird als Marker der androgenen Wirkung in der Programmierphase gesehen; die Übertragung von AGD-Verläufen auf spätere Samenqualität ist in den Quellen nicht direkt belegt.

Wachstumsverläufe in Kindheit. JECS-Kinder zeigten für PFOS, PFHxS und PFOA eine negative Assoziation mit der Wahrscheinlichkeit einer Verlaufsgruppe mit hohem Körpergewicht bis zum Alter von 4 Jahren (23.058 Kinder) [s39]; das betrifft das Wachstum und nicht Samenparameter. In der Raine-Kohorte war eine optimale Hodenfunktion mit Geburt bei mindestens durchschnittlichem Gewicht und mit optimalem Wachstum und optimaler Adipositätsentwicklung bis zum Erwachsenenalter verbunden; Frühgeburt war mit niedrigerem Testosteron im Erwachsenenalter assoziiert; Nabelschnurblut-Östradiol und -Östron waren umgekehrt mit der Spermienproduktion korreliert (p = 0,019 und 0,018) [s135].

Die Färöer-Kohorte als Zeitreihe. In der Färöer-Geburtskohorte (96 junge Männer, 22 bis 24 Jahre) wurden Organochlorverbindungen und PFAS im Nabelschnurblut und im Serum mit 7, 14 und 22 Jahren gemessen. Höhere Organochlorwerte waren mit mehr Disomien in Spermien verbunden; PCB im Nabelschnurblut vor allem mit einem zusätzlichen Y-Chromosom (p = 0,006), während PFAS im Erwachsenenalter durchgängig mit XX18- und YY18-Disomien (p < 0,05) assoziiert waren [s13]. Das ist eines der wenigen Beispiele, in denen "pränatal" und "aktuell" getrennt betrachtet werden können, bei kleiner Stichprobe und ohne Konzentrationsmessung der Spermienzahl.

5.2 Effekt-Persistenz: Tierdaten

Im Mausmodell (Sobinoff et al.; je 27 exponierte und 27 Kontrolltiere, etwa 108 männliche Nachkommen untersucht an den Lebenstagen 3, 6, 12, 21 und 98) führte Rauchexposition ab 6 Wochen vor der Paarung bis zum Ende der Stillzeit zu verstärkter Apoptose von Gonozyten und meiotischen Spermatozyten, weniger Keimzellen, einem verkleinerten Pool spermatogonialer Stammzellen, mehr DNA-Schäden und einer höheren Last mitochondrialer DNA-Mutationen (jeweils P < 0,01); erwachsene Männchen hatten eine verringerte Spermienzahl mit Formveränderungen und brauchten länger, bis ein Kontrollweibchen trächtig wurde [s154]. Der Effekt hielt nach den Angaben der türkischen Recherche elf Wochen nach der Exposition im Erwachsenenalter an. Die Exposition umfasste Zeit vor der Paarung, Schwangerschaft und Stillzeit und ist daher nicht auf die Fetalzeit beschränkt. Für andere Tiermodelle (maternale Fettsucht, Bisphenol A mit Isobutylparaben, Paracetamol mit Ibuprofen) gibt es vergleichbare Persistenzbefunde, aber keine systematischen Zeitreihen [s79, s108, s140, s107]. Im Bisphenol-AF-Modell (300 µg/kg Körpergewicht in utero) lagen bei 10 Wochen alten männlichen Mäusen das Samenblasengewicht um 32 %, der AGD-Index um 12 % und Testosteron um mehr als das Doppelte niedriger, Spermienzahl und Beweglichkeit um 41 % und 19 % [s64].

5.3 Bevölkerungstrends und pränatale Exposition

Die Metaregression von Levine et al. (223 Studien, 288 Schätzungen, Proben 1973 bis 2018) berichtet bei unselektierten Männern aller Kontinente einen Rückgang der Konzentration um 51,6 % und der Gesamtzahl um 62,3 %; die Steigung im einfachen linearen Modell lag bei -0,87 Mio./ml pro Jahr (KI -0,89 bis -0,86), in den adjustierten Modellen bei unselektierten Männern aller Kontinente -1,17 (KI -1,66 bis -0,68), bei unselektierten Männern aus Nordamerika, Europa und Australien -1,27 (KI -1,78 bis -0,77), aus Süd- und Mittelamerika, Asien und Afrika -0,65 (KI -1,29 bis -0,01) und bei fertilen Männern aus Nordamerika, Europa und Australien -0,50 (KI -1,00 bis -0,01). Nach dem Jahr 2000 war die Steigung steiler (-1,73; KI -3,23 bis -0,24), der prozentuale Rückgang pro Jahr verdoppelte sich von 1,16 % auf 2,64 % [s63]. In Frankreich sank bei 26.609 Partnern von Frauen mit tubarer Sterilität (Fivnat-Register) die Konzentration für einen 35-jährigen Mann von 73,6 Mio./ml (KI 69,0 bis 78,4) im Jahr 1989 auf 49,9 (KI 43,5 bis 54,7) im Jahr 2005, ein Rückgang um 32,2 % (KI 26,3 bis 36,3); der sozioökonomische Status konnte nicht kontrolliert werden und es wurde keine pränatale Exposition gemessen [s163]. In Südspanien sprachen die Murciaer Daten für einen Rückgang von Konzentration und Gesamtzahl mit dem Geburtsjahr (Regressionskoeffizienten -0,04 und -0,06; beide p < 0,01; Adjustierung für pränatales Rauchen) [s161].

Der entscheidende Befund für die Kombination aus Zeitverlauf und pränataler Exposition kommt aus der Kopenhagener Reihe von 6.386 jungen Männern (jährlich etwa 300 Männer, 1996 bis 2016, Median 19 Jahre): Der Anteil der Männer mit intrauteriner Exposition gegenüber mütterlichem Rauchen fiel von 40 % (1996 bis 2000) auf 18 % (2011 bis 2016); mütterliches Rauchen war mit niedrigeren Spermienzahlen assoziiert, doch gab es keinen Anstieg der mittleren Spermienzahl, keine anhaltenden Trends bei Spermienqualität, Hodenvolumen oder FSH, und 35 % der Männer hatten eine niedrige Spermienqualität [s119]. Mütterliches Rauchen erklärt also einen Teil der Streuung zwischen Männern, aber nicht das Niveau der Spermienqualität einer Population. Die Autoren schließen, dass andere, unbekannte ungünstige Faktoren die niedrige Qualität aufrechterhalten. Diese ökologische Beobachtung kann nicht klären, ob der individuelle Effekt kleiner ist als berichtet, durch Konfundierung überschätzt wird oder von anderen Faktoren überlagert wird.

Zur Einordnung der Zeitreihen gehört auch die Grundrate: In einer Untersuchung gesunder japanischer Männer (792; Median 31,4 Jahre; 1999 bis 2002) lagen 1,2 % unter 5, 2,1 % unter 10, 3,5 % unter 15 und 16,3 % unter 40 Mio./ml, 14,7 % hatten unter 5 % normale Formen [s159]; bei deutschen Männern lag der Median bei 44 Mio./ml [s185]; bei Schweizer Rekruten bei 48 Mio./ml [s106]. Verschiedene Jahrzehnte, Methoden und Auswahlen lassen diese Zahlen nur qualitativ vergleichen.

6. Reversibilität

Die Frage der Umkehrbarkeit hat zwei völlig verschiedene Ebenen, die nicht verwechselt werden dürfen: (a) die Umkehrbarkeit eines pränatalen Effekts im bereits erwachsenen Sohn und (b) die Umkehrbarkeit des Effekts, den das aktuelle Verhalten eines Erwachsenen (zum Beispiel eigenes Rauchen) auf seine Spermien hat.

6.1 Pränatale Effekte im erwachsenen Mann

Für pränatale Effekte gibt es keine Interventions- und keine Rückbildungsstudie beim Menschen. Sharpe (2010) ordnet ein, dass nachteilige Einflüsse auf den Hoden in der Perinatalzeit (vor allem auf die Zahl der Sertoli-Zellen) wahrscheinlich irreversibel sind, Einflüsse im Erwachsenenalter dagegen überwiegend reversibel; er nennt Fettleibigkeit und Rauchen sowie Verkehrsabgase, Dioxine und Verbrennungsprodukte als Faktoren, die sowohl den perinatalen als auch den erwachsenen Hoden beeinträchtigen können, und hält Befürchtungen zu Pestiziden, Lebensmittelzusätzen und persistenten Schadstoffen beim Menschen "im Allgemeinen nicht für durch die vorliegenden Daten gestützt"; als größere Bedrohung sieht er einen modernen westlichen Lebensstil (sitzende Arbeit, Adipositas) [s180]. Diese Einordnung ist eine Einschätzung eines Übersichtsartikels und keine Messung; die Quellen enthalten keine Studie, in der ein pränatal bedingter Befund bei einem erwachsenen Mann gebessert wurde. Die Autoren der FEPOS-Alkoholstudie vermuten einen persistierenden Schaden an Sertoli-Zellen [s179]; auch das ist eine Hypothese. Konsistent mit "nicht umkehrbar" ist der Befund, dass der Rauchstopp vor Schwangerschaftswoche 7 den Zusammenhang nicht aufhob [s75], doch beantwortet das die Frage der Reversibilität im erwachsenen Sohn nicht.

Der einzige Befund, der als "Anpassung" gelesen werden könnte, betrifft die Hormonebene: Bei mütterlicher Adipositas, Phthalaten und Bisphenol A zeigte sich höheres LH bei unverändertem Testosteron oder niedrigere Testosteron-LH-Verhältnisse, was als kompensierte Leydig-Zell-Funktion beschrieben wird [s43, s60, s76]. Auch bei jungen Männern führte die Einnahme von Ibuprofen in einer klinischen Studie zu einem Zustand "kompensierten Hypogonadismus" (LH positiv mit Ibuprofen korreliert, Testosteron-LH-Verhältnis erniedrigt) [s114]. Ob solche kompensierten Zustände bestehen bleiben, rückbildungsfähig sind oder später in Funktionsverlust übergehen, ist in den Quellen nicht untersucht.

6.2 Aktuelles Rauchen des Erwachsenen: Rückbildung nach Rauchstopp

Für den Erwachsenen liegen Daten vor, die zeigen, dass der Schaden durch eigenes Rauchen zumindest teilweise rückbildungsfähig ist. Sie betreffen ausdrücklich nicht die pränatale Exposition.

Ragheb et al. 2025 [s33]: prospektive Vorher-Nachher-Studie, Ägypten. 60 Männer, die sich bei einem Raucherentwöhnungsprogramm meldeten. Jeder gab zu drei Zeitpunkten zwei Samenproben im Abstand von zwei Wochen ab, analysiert nach WHO-Richtlinien: unmittelbar vor dem Rauchstopp sowie 3 und 6 Monate danach. Die Einhaltung des Rauchstopps wurde über Nikotin im Urin überwacht. Ergebnisse (vor, 3 Monate, 6 Monate; jeweils p < 0,001):

Alle Parameter verbesserten sich mit der Zeit nach dem Rauchstopp (positive Korrelation mit der Zeit). Höhere Raucherindizes waren mit stärkerer Verbesserung von Volumen, Konzentration und Gesamtzahl verbunden (Flächen unter der Kurve 0,867, 0,852 und 0,863; jeweils p < 0,001). Die Autoren schließen, dass der negative Einfluss des Rauchens auf die Samenqualität reversibel ist und der Rauchstopp zeitabhängig positiv wirkt. Die Studie zeigt Stärken (objektive Compliance-Kontrolle über Nikotin im Urin, Doppelproben, drei Zeitpunkte), aber auch erhebliche Grenzen: Sie hat als Vorher-Nachher-Design keine Vergleichsgruppe von Weiterrauchern, umfasst nur 60 Männer, rekrutierte Teilnehmende eines Entwöhnungsprogramms (selektiert), und beobachtete nur 6 Monate. Die mittlere Ausgangskonzentration (14,77 Mio./ml) lag unter dem WHO-Referenzwert von 15 Mio./ml; eine Regression zur Mitte oder andere zeitabhängige Einflüsse lassen sich ohne Kontrollarm nicht ausschließen. Die Studie kann nicht klären, ob die Werte weiter steigen oder das Niveau Nichtrauchender erreichen. Hinweis: Das Sample ist eine Population mit Rauchstopp-Interesse und nicht mit Kinderwunsch.

Cui et al. 2025 [s26]: Mensch und Maus. Im menschlichen Teil (Nichtraucher n = 18, Raucher n = 19, Ex-Raucher n = 14) hatten Raucher eine niedrigere Spermienkonzentration, niedrigere Gesamt- und progressive Beweglichkeit, einen geringeren Anteil normaler Morphologie und eine höhere DNA-Fragmentierung; bei den Ex-Rauchern verschoben sich diese Parameter laut Autoren "zu Normalwerten oder zeigten erhebliche Verbesserung". Im Mausmodell (Nikotin 200 µg/ml im Trinkwasser über 8 Wochen ab dem Alter von 3 Wochen; danach 5 Wochen Normalwasser; je 8 Tiere pro Analyse in den Gruppen Kontrolle, Nikotin und Absetzen) senkte Nikotin Spermienkonzentration, Gesamt- und progressive Beweglichkeit und Geschwindigkeit, verminderte Länge und Gewicht des Hodens, die Dicke des Keimepithels und den Tubulusdurchmesser und das Serumtestosteron; diese Parameter waren in der Absetzgruppe "weitgehend rückgängig". Die globale DNA-Methylierung betrug 86,99 % (Nikotin) gegenüber 85,01 % (Kontrolle) und 84,92 % (Absetzen); es wurden 393 hypermethylierte und 184 hypomethylierte differenziell methylierte Regionen sowie 107 hypermethylierte und 152 hypomethylierte Transkriptionsstartstellen gefunden, und das Absetzen kehrte die abweichende Methylierung wirksam um. Die Autoren betonen, dass nur kurzfristiges Absetzen untersucht wurde; längere Erholungszeiträume wurden nicht geprüft, und einzelne Stoffwechselprodukte (Citrat, Aconitat) erholten sich weniger deutlich. Die menschliche Gruppe ist klein (14 bis 19 pro Gruppe), und die Zahlen der menschlichen Parameter stehen in den abgerufenen Quellen nicht einzeln.

Einordnung der Erwachsenendaten. Die große Metaanalyse zum Rauchen (20 Studien, 5.865 Teilnehmer) fand für aktuelles Rauchen eine niedrigere Spermienzahl (mittlere Differenz -9,72 Mio./ml; KI -13,32 bis -6,12), Beweglichkeit (-3,48 %; KI -5,53 bis -1,44) und Morphologie (-1,37 %; KI -2,63 bis -0,11), größer bei infertilen Männern und bei mäßigem oder starkem Rauchen [s138]. Das ist der Vergleich von Rauchern und Nichtrauchern, kein Rückbildungsbefund, und betrifft die eigene Exposition des Mannes. Weitere kleine ägyptische und jordanische Studien beschreiben bei Rauchern niedrigere Zahl, Beweglichkeit und Vitalität, höheren Anteil abnormer Formen sowie erhöhte Blei- und Arsenwerte (80 Männer) [s42], erniedrigtes Zink und erhöhtes Cadmium in der Samenflüssigkeit (70 Männer) [s70]; bei Wasserpfeifenrauchern (104 Männer) waren die Unterschiede nicht signifikant [s93]. Eine Übersichtsarbeit nennt oxidativen Stress als Mechanismus des eigenen Rauchens [s143]. Eine Umbrella-Review (43 Studien, 67 Risikofaktoren) nennt regelmäßigen Sport, Nusskonsum und gesunde Ernährung als Faktoren, die einen Teil der Beeinträchtigung rückgängig machen könnten [s20]; auch das betrifft Erwachsene und beruht auf Beobachtungsdaten.

Für den hier behandelten Gegenstand gilt: Dass ein Raucherschaden beim Erwachsenen teilweise rückbildungsfähig ist, heißt nicht, dass ein pränataler Effekt rückbildungsfähig wäre. Beides darf nicht vermengt werden. Die aktuelle Lebensführung ist ein davon unabhängiger Einflussfaktor; dazu gehört, dass die Einordnung eines individuellen Befunds ärztlich erfolgen sollte.

6.3 Väterliche Exposition vor der Zeugung: Keimbahnveränderungen und ihre Rückbildung

Beim Menschen sind für den väterlichen Weg Veränderungen an der Spermien-DNA des Rauchers belegt, nicht aber deren Weitergabe an den Sohn: Bei 78 Rauchern gegenüber 78 Nichtrauchern waren 141 CpG-Stellen in Spermien unterschiedlich methyliert, und die Varianz stieg genomweit [s128]. In 39 Familien (Kreta und Vereinigtes Königreich) sagten väterliches präkonzeptionelles Rauchen und mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft DNA-Schäden im Nabelschnurblut der Kinder voraus, was auf Übertragung über das Spermiengenom hindeute [s169]. In einer Maus-Studie veränderte vorkonzeptionelle Rauchexposition die Spermien-miRNA (13 hoch-, 32 herunterreguliert) ohne Änderung von Spermienzahl und Morphologie und beeinflusste möglicherweise das Körpergewicht der Nachkommen (p = 0,062 für männliche Linie) [s87]. Väterliche Nikotinexposition veränderte das Verhalten der F1-Mäuse über Hypermethylierung von mmu-miR-15b in Spermien und Gehirn der Nachkommen; die Veränderung setzte sich nicht auf die F2-Generation fort [s125]. Das ist ein Beleg gegen unbegrenzte Weitergabe, wenigstens in diesem Modell und für diesen Endpunkt. Cui et al. fanden, dass Absetzen von Nikotin die abweichende Spermienmethylierung umkehrte [s26]; damit besteht zumindest im Tiermodell die Möglichkeit, dass väterliche Keimbahnmarker nach Rauchstopp zurückgehen, was für die Frage nach väterlicher Präkonzeption relevant ist, aber nicht beim Menschen auf Söhne untersucht wurde.

Für Alkohol zeigte eine Studie an männlichen Freiwilligen zunehmende Demethylierung mit steigendem Alkoholkonsum an zwei imprinteten Loci (H19 und IG-DMR), signifikant am IG-DMR zwischen Nichttrinkern und stark Trinkenden [s182]. Im Mausmodell verminderten sechs Wochen väterlicher Alkoholkonsum vor der Zeugung dosisabhängig das Überleben von IVF-Embryonen und den Schwangerschaftserfolg (die 10-%-Ethanolgruppe erreichte die Hälfte der Schwangerschaftsrate der Kontrolle) [s65]; bei Ratten veränderte väterlicher Alkohol die Methylierung des Cacna1c-Promotors in Spermien und Mesenterialarterien der Nachkommen [s28]. In Ratten führte eine kombinierte väterliche Exposition gegenüber Nikotin, Ethanol und Koffein zu verminderter Spermienqualität des Vaters, Wachstumsretardierung und Organdysfunktion der Feten [s78]. Dosis-Zeit-Reversibilitätsdaten nach Alkoholstopp beim Mann liegen nicht vor.

Eine Übersicht zu väterlichen präkonzeptionell veränderbaren Risikofaktoren (56 Kohortenstudien und 9 Fall-Kontroll-Studien) berichtet, dass bei qualitativ hochwertigen Studien väterliches Rauchen das Risiko für Geburtsfehler erhöhen könnte; wegen großer Heterogenität war keine Metaanalyse möglich [s54]. Eine dänische nationale Registerstudie (1.116.779 Nachkommen) fand für väterliche Metforminanwendung vor der Zeugung ein adjustiertes Odds Ratio für schwere Geburtsfehler von 1,40 (KI 1,08 bis 1,82), bei Jungen für Genitaldefekte 3,39 (KI 1,82 bis 6,30) [s80]. Das ist eine Arzneimittelexposition und kein Umweltfaktor und dient hier nur als Beispiel für das Studiendesign; Ursächlichkeit ist nicht belegt, und die Autoren verlangen Replikation.

6.4 Zusammenfassung zur Reversibilität

7. Wo Daten fehlen