Das Wichtigste in Kürze

Wie die Gewissheit eingeordnet wird. Die Gewissheitsangabe unter jedem Kernbefund ist das eigene Urteil dieser Synthese, keine Bewertung der Originalarbeiten. Die einzige Gewissheitsangabe auf Quellenebene im gesamten Material ist die Einstufung „niedrig bis sehr niedrig“ in der Metaanalyse von Eletri 2026 zu Paracetamol und Genitalfehlbildungen [s05]. Die Stufen bedeuten:

• hoch: mehrere unabhängige Studien mit Konfidenzintervallen, die die Null ausschließen, Dosis-Wirkung, objektiver Biomarker, Replikation in mehreren Regionen und eine Metaanalyse für den betrachteten Endpunkt. Diese Stufe erreicht im Material kein Befund für die Spermienqualität erwachsener Söhne.
• mittel: mehrere unabhängige Kohorten in gleicher Richtung mit teils ausgeschlossener Null und Dosis-Wirkung, aber ohne Metaanalyse für Spermienparameter und mit Restkonfundierung.
• niedrig: einzelne oder kleine Studien, uneinheitliche Richtung, Konfidenzintervalle mit Null, keine Replikation außerhalb einer Region.
• sehr niedrig: nur Tier- oder Gewebedaten, Proxy-Endpunkte (zum Beispiel Anogenitalabstand), Selbstauskunft oder fehlende Humandaten für Spermienparameter.

Alle Zahlen sind relative Unterschiede gegenüber nicht Exponierten (oder der Referenzgruppe), sofern nicht anders angegeben; negative Vorzeichen bedeuten niedrigere Werte. „n“ bezeichnet die Größe der jeweils analysierten Stichprobe.

1. Mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft und die Spermien des erwachsenen Sohnes

Die Querschnittsstudie von Jensen et al. (2004) untersuchte 1.770 junge Männer bei der Musterung in fünf Ländern (Teilnahme 13 bis 19 %). Intrauterin Exponierte hatten eine um 20,1 % (6,8 bis 33,5) niedrigere Konzentration, eine um 24,5 % (9,5 bis 39,5) niedrigere Gesamtzahl, einen um 1,85 Prozentpunkte (0,46 bis 3,23) niedrigeren Anteil beweglicher Spermien, einen um 0,64 Prozentpunkte (minus 0,02 bis 1,30) niedrigeren Anteil normal geformter Spermien und ein um 1,15 ml (0,66 bis 1,64) kleineres Hodenvolumen; in Litauen, wo nur 1 % der Mütter rauchte, war der Zusammenhang nicht nachweisbar [s201]. Das dänische Zwillingsregister (Storgaard 2003; 316 Männer, 265 mit Angaben zur Mutter) fand bei mehr als 10 Zigaretten pro Tag eine um 48 % (minus 69 bis minus 11) niedrigere Spermiendichte, bei 1 bis 10 Zigaretten keinen Effekt [s203]. Die Aarhus-Kohorte (347 von 5.109 Söhnen) ergab bei mehr als 19 Zigaretten pro Tag 19 % weniger Ejakulatvolumen (p = 0,04), 38 % weniger Gesamtzahl (p = 0,11), 17 % weniger Konzentration (p = 0,47) und ein Odds Ratio für Oligozoospermie von 2,16 (0,68 bis 6,87), bei einem Trendtest für die Gesamtzahl von p = 0,002 [s192]. In vier dänischen Studien (Jensen 2005; 945 Männer, 522 Mütter) lag die adjustierte Konzentration bei 65,0 (51 bis 81), 59,1 (46 bis 75) und 57,7 (40 bis 81) Mio./ml für Nichtraucherin, 1 bis 10 und über 10 Zigaretten; das Odds Ratio für Oligozoospermie betrug 1,5 (0,9 bis 2,8) beziehungsweise 2,6 (1,2 bis 5,8) [s199]. Die Querschnittsstudie an 3.486 dänischen Männern fand bei Exponierten 119 gegenüber 150 Mio. Spermien insgesamt und 14,0 gegenüber 14,5 ml Hodenvolumen [s177]. Die schwedische Studie an 295 Jugendlichen berichtet für den Vater nicht rauchend eine 36 % niedrigere Konzentration bei mütterlichem Rauchen (3,9 bis 57); dieser Wert steht in den Rechercheläufen, wurde aber im Abstract selbst nicht wiedergefunden [s157].

Die FEPOS-Analyse (Hærvig 2022; 984 Männer, Rauchen über Interview und Plasma-Cotinin) lieferte die klarste Dosis-Wirkung: leichte Raucherinnen minus 19 % (minus 29 bis minus 6) Konzentration und minus 24 % (minus 35 bis minus 11) Gesamtzahl, starke Raucherinnen minus 38 % (minus 52 bis minus 22) und minus 33 % (minus 51 bis minus 8) bei zusätzlich 25 % (1 bis 54) höherem FSH; auch ein Cotinin über 10 ng/ml ging in dieselbe Richtung [s75]. Eine Sensitivitätsanalyse zur Selektion in FEPOS (Teilnahme 19 %) ergab für Rauchen im ersten Trimester minus 21 % (minus 32 bis minus 9) bei der Gesamtzahl und wird von den Autoren als Hinweis auf begrenzten Selektionsbias gelesen [s59]. In der westaustralischen Raine-Kohorte lag die mediane Spermienproduktion der zu 18,6 % exponierten Männer bei 82,4 gegenüber 123,1 Mio. (p = 0,029) [s135]; in einer Kliniksstichprobe aus Argentinien (n = 537) war mütterliches Rauchen mit erhöhtem Risiko verminderter Spermienzahl assoziiert [s105]. Nicht bestätigt wurde der Zusammenhang in der kalifornischen Kohorte (196 Männer mit Samenprobe, Alter 38 bis 47 Jahre) [s171].

Gewissheit: mittel, am oberen Ende der Skala dieses Materials. Gründe dafür sind mindestens sechs unabhängige Datensätze in gleicher Richtung, Dosis-Wirkung und objektiver Biomarker; Gründe dagegen sind fehlende Metaanalyse, Teilnahmequoten von 13 bis 19 %, mögliche Restkonfundierung durch Sozialstatus und die Null-Studie aus Kalifornien. Für die Hormonachse und mögliche Mechanismen gilt: Eine Auswertung der Tierdaten (Maus, 27 behandelte und 27 Kontrolltiere) zeigte mehr Apoptose von Gonozyten, weniger spermatogoniale Stammzellen und mehr DNA-Schäden; die Exposition umfasste dort auch Stillzeit [s154].

2. Mütterliches Rauchen und klinische Endpunkte (Hodenhochstand, Hodenkrebs, Unfruchtbarkeit)

Metaanalysen zum Kryptorchismus ergaben für mütterliches Rauchen ein Odds Ratio von 1,18 (1,12 bis 1,24; 20 Studien, 111.712 Kinder) [s109] beziehungsweise 1,17 (1,11 bis 1,23; 32 Arbeiten); in der letzteren Analyse lagen mütterlicher Alkohol bei 0,97 (0,87 bis 1,07), der Body-Mass-Index vor der Schwangerschaft bei 1,02 (0,95 bis 1,09) und mütterlicher Diabetes bei 1,21 (1,00 bis 1,46) [s147]. Zwei dänische Geburtskohorten (85.923 Jungen) fanden bei 10 bis 14 Zigaretten pro Tag eine Hazard Ratio von 1,37 (1,06 bis 1,76) und bei einem BMI von mindestens 30 eine von 1,32 (1,06 bis 1,65) [s113]. Für Hodenkrebs ergab die Metaanalyse von 10 Publikationen 1,00 (0,88 bis 1,15) [s53]; frühere Daten lagen bei 1,0 (0,88 bis 1,12; 2.149 Fälle, 2.762 Kontrollen), die verschachtelte Fall-Kontroll-Studie mit Cotinin bei 0,68 (0,35 bis 1,34) [s184]. Eine registerbasierte dänische Kohorte (11.144 Söhne und Töchter, Nachbeobachtung bis 35 bis 38 Jahre) fand für mehr als 9 Zigaretten pro Tag bei Söhnen bis 26 Jahre eine Hazard Ratio für klinische Infertilität von 1,7 (0,8 bis 3,5), bei Töchtern 1,2 (0,7 bis 1,9) und bei väterlichem Rauchen über 10 Zigaretten bei Söhnen über 26 Jahren 1,3 (0,9 bis 1,8); die Autoren sehen keinen robusten Beleg [s15]. Eine ältere Studie an 430 dänischen Paaren fand für intrauterin exponierte Männer ein Odds Ratio der Fekundabilität von 0,68 (0,48 bis 0,97), bei intrauterin exponierten rauchenden Frauen 0,53 (0,31 bis 0,91) [s209]. Eine Übersichtsarbeit fasst zusammen, dass pränatal exponierte Männer eine beeinträchtigte Samenqualität haben, der Einfluss auf die Fekundabilität aber weniger klar sei [s150].

Gewissheit: mittel für Kryptorchismus (kleiner, aber konsistenter Effekt in zwei Metaanalysen), niedrig für Unfruchtbarkeit und Fekundabilität, Nullbefund für Hodenkrebs. Der Kontrast zwischen sichtbarer Abweichung der Samenparameter und fehlendem robusten Beleg für klinische Infertilität ist ein Befund an sich: Die Samenparameter sind ein sensiblerer, aber auch weniger klinisch eindeutiger Endpunkt.

3. Väterliches Rauchen vor der Zeugung

Die Datenlage ist widersprüchlich. Die schwedische Studie an 295 Jugendlichen fand bei mütterlich nicht exponierten Männern eine um 46 % (21 bis 64) niedrigere Gesamtzahl bei väterlichem Rauchen; dieser Wert wurde im Abstract tatsächlich überprüft [s157]. Eine zweite schwedische Studie (104 Männer, Adjustierung für mütterliches Cotinin) berichtet 41 % niedrigere Konzentration und 51 % niedrigere Gesamtzahl (p = 0,02 und 0,003) [s110]. Die Dänische Nationale Geburtskohorte (772 Söhne) ergab bei rauchendem Vater und nicht rauchender Mutter minus 10 % (minus 24 bis 7) Konzentration und minus 11 % (minus 27 bis 8) Gesamtzahl, bei zwei rauchenden Eltern minus 19 % (minus 37 bis 3) und ein Verhältnis von 1,26 (0,89 bis 1,78) für kleines Hodenvolumen; die Autoren sprechen von begrenzter Unterstützung, vereinbar mit keinem Zusammenhang [s95]. Die Wiederholung mit 867 Männern und zusätzlicher Adjustierung für das Plasma-Cotinin der Mutter im ersten Trimester fand keinen Zusammenhang mit irgendeinem Samenparameter oder dem Hodenvolumen; die Autoren nennen mögliche Überadjustierung und die fehlende Trennung von Nie- und Ex-Rauchern als Schwächen [s27]. Auf Ebene der Keimzellen fand eine Studie an 78 Rauchern und 78 Nie-Rauchern 141 unterschiedlich methylierte CpG-Stellen in der Spermien-DNA [s128]; bei Mäusen veränderte Rauchen vor der Zeugung 13 hoch- und 32 herunterregulierte Spermien-microRNAs ohne Änderung von Spermienzahl und -morphologie [s87]. Eine Übersicht zu väterlichen Risikofaktoren (56 Kohorten, 9 Fall-Kontroll-Studien) sah bei hochwertigen Studien einen möglichen Zusammenhang mit Geburtsfehlern, ohne Metaanalyse [s54].

Gewissheit: niedrig. Zwei kleine Studien widersprechen zwei größeren; die Trennung von väterlicher und mütterlicher Exposition ist wegen der hohen Korrelation methodisch ungelöst. Die Keimzellbefunde betreffen den exponierten Mann selbst, nicht seinen Sohn.

4. Mütterlicher Alkohol

Die Aarhus-Kohorte (347 Söhne) fand bei mindestens 4,5 Getränken pro Woche eine adjustierte Konzentration von 40 Mio./ml (25 bis 60) gegenüber 59 (44 bis 77) bei weniger als einem Getränk pro Woche, etwa 32 % weniger; Volumen und Gesamtzahl waren bei 1,0 bis 1,5 Getränken pro Woche am höchsten (nicht monoton), Motilität, Morphologie und Hormone waren unauffällig; die Autoren denken an einen bleibenden Schaden der Sertoli-Zellen [s179]. In FEPOS (1.058 Söhne) fanden sich bei mehr als 3 Getränken pro Woche oder mindestens 3 Rauschtrinkepisoden kleine Tendenzen zu schlechteren Werten und verändertem Hormonprofil, aber „klein und uneinheitlich“ und ohne Dosisabhängigkeit; Dosen über 4,5 Getränken pro Woche ließen sich wegen weniger stark trinkender Mütter nicht ausschließen [s68]. Die kalifornische Kohorte fand keinen Zusammenhang [s171]. Eine systematische Übersicht zur fetalen Alkoholexposition (23 Studien, davon 5 klinische und 18 Tierstudien) beschreibt bei männlichen Nachkommen niedrigere Hoden- und Nebenorgangewichte sowie niedrigere Spermienkonzentration bei uneinheitlicher Studienqualität [s103].

Gewissheit: niedrig. Eine Studie mit Effekt (n = 347), eine größere ohne klaren Effekt und eine Null-Kohorte; der nicht monotone Verlauf spricht eher für Restkonfundierung als für einen biologischen Schutz bei geringem Konsum.

5. Mütterlicher Koffein- und Kaffeekonsum

In der kalifornischen Kohorte lag die Konzentration bei 5 Tassen Kaffee pro Tag um etwa 16 Mio. (proportional 25 %; Trend p = 0,09) niedriger, der Anteil beweglicher Spermien um etwa 7 Punkte (13 %; p = 0,04), der normal geformten um etwa 2 Punkte (25 %; p = 0,01) [s171]. Die Aarhus-Kohorte (343 Männer) zeigte Tendenzen zu geringerem Volumen (p = 0,06), Testosteron (p = 0,06) und Inhibin B (p = 0,09); bei 4 bis 7 gegenüber 0 bis 3 Tassen war Testosteron niedriger (p = 0,04); die Autoren nennen die Befunde „tentativ“, und die eigene Koffeinaufnahme der Männer ging mit etwa 14 % höherem Testosteron einher [s186]. FEPOS (1.058 Männer) fand für Kaffee ja gegenüber nein minus 7,0 % (minus 12,9 bis minus 0,7) Ejakulatvolumen, minus 8,3 % (minus 16,5 bis 0,8) normal geformte Spermien, plus 4,3 % (minus 1,5 bis 10,3) nicht progressiv bewegliche und unbewegliche Spermien und minus 4,8 % (minus 9,0 bis minus 0,4) Hodenvolumen, ohne Dosis-Wirkung und ohne Hormonassoziation; die Autoren sehen keinen eindeutigen Hinweis auf eine Beeinträchtigung [s46]. Im Mausversuch (subkutane Gabe) war das Serumtestosteron der erwachsenen Nachkommen um 90 % niedriger (p = 0,04), eine Dosierung, die sich kaum auf Nahrungsaufnahme übertragen lässt [s148].

Gewissheit: niedrig. Die älteren Kohorten zeigen größere, die jüngste und größte kleinere Effekte; in der größten Studie fehlen sowohl Dosis-Wirkung als auch Effekte auf Konzentration und Gesamtzahl.

6. Paracetamol und andere leichte Analgetika

Direkte Daten zur Samenqualität erwachsener Söhne stammen aus FEPOS (1.058 Männer; 547, also 48 %, pränatal exponiert). Weder die dichotome noch die trimesterspezifische Analyse war mit einem Biomarker assoziiert; bei einer Einnahme von mehr als 9 Wochen zeigten sich minus 14 % (minus 31 bis 8) Konzentration, plus 8 % (minus 4 bis 21) nicht progressiv bewegliche und unbewegliche Spermien und plus 16 % (minus 1 bis 36) DNA-Fragmentationsindex, alle mit eingeschlossener Null [s47]. Die eigene Anwendung der jungen Männer (913 Teilnehmer, 28 % in den letzten 6 Monaten) ging mit einem Verhältnis der Gesamtzahl von 1,13 (0,99 bis 1,30) einher [s81]. Proxy-Endpunkte: In der Odense-Kohorte (1.027 Mutter-Kind-Paare) war bei 20 Jungen mit Exposition gegenüber Paracetamol und NSAR der Anogenitalabstand um 4,1 mm (minus 6,4 bis minus 1,7) kürzer [s129]; die Cambridge-Kohorte fand bei Exposition in den Wochen 8 bis 14 eine Verkürzung um 0,27 Standardabweichungen (0,06 bis 0,48; p = 0,014) [s134]; in einer dänisch-finnischen Kohorte (2.297 Schwangere) war leichte Analgetika-Einnahme dosisabhängig mit Kryptorchismus verbunden, aber nur in der dänischen, nicht in der finnischen Teilkohorte [s174]. Metaanalysen: Analgetika insgesamt und Kryptorchismus Odds Ratio 1,11 (1,00 bis 1,23; 10 Studien), in Fall-Kontroll-Studien 1,23 (0,85 bis 1,78), in Kohortenstudien 1,09 (0,97 bis 1,22) [s126]; Paracetamol und Kryptorchismus adjustiert 1,02 (0,78 bis 1,35; 3 Studien, 155.852 Teilnehmende), Hypospadie 1,02 (0,89 bis 1,17; 3 Studien, 159.572 Teilnehmende), Gewissheit der Autoren „niedrig bis sehr niedrig“ [s05]. Im Xenotransplantat-Modell mit fetalem Humanhoden senkte siebentägiges Paracetamol das Plasmatestosteron um 45 % (p = 0,025) [s146]; in humanen fetalen Hodenkulturen senkten Paracetamol und sein Metabolit AM404 INSL3, und Ibuprofen wirkte in einem engen Fenster um die Wochen 8 bis 9 [s160, s123]. Eine weitere Odense-Auswertung (931 Jungen) fand bei Paracetamolgebrauch (65 % der Schwangeren) keine signifikante AGD-Verkürzung bei Jungen (minus 1,71 %), aber bei Mädchen (minus 1,56 %) [s23].

Gewissheit: sehr niedrig für die Spermienqualität des erwachsenen Sohnes. Humandaten zeigen keinen gesicherten Effekt auf erwachsene Spermienparameter; die Plausibilität stützt sich auf Proxy-Endpunkte und Tier- beziehungsweise Gewebedaten, mit dem Problem der Confounding by indication (Schmerz, Fieber, Infekt).

7. PFAS

Die Aarhus-Kohorte 1988 bis 1989 (169 Söhne, 19 bis 21 Jahre; Teilnahme 37,6 %; Messung im mütterlichen Blut in der Schwangerschaftswoche 30) fand für PFOA niedrigere Konzentration (p-Trend 0,01) und Gesamtzahl (p-Trend 0,001) sowie höhere LH- (p = 0,03) und FSH-Werte (p = 0,01); PFOS war nicht assoziiert [s164]. In FEPOS (864 Männer) war ein Mischungsindex aus sieben PFAS je Einheit mit minus 8 % (minus 16 bis minus 1) Konzentration, minus 10 % (minus 17 bis minus 2) Gesamtzahl und plus 5 % (1 bis 8) nicht progressiv beweglichen und unbeweglichen Spermien assoziiert; PFHpA im höchsten gegenüber dem niedrigsten Drittel ergab minus 13 % (minus 24 bis minus 1) Konzentration; Hodenvolumen und Hormone waren unauffällig [s74]. Die Mischungsanalyse aus PFAS, Phthalatmetaboliten und Triclosan (841 Männer) ergab je Quartilschritt minus 4,0 Mio./ml (minus 9,1 bis 1,1), minus 16,1 Mio. Gesamtzahl (minus 33,8 bis 1,6) und minus 0,5 ml Hodenvolumen (minus 1,2 bis 0,3), die Autoren halten Nullbefunde für vereinbar [s09]. Studien mit aktueller statt pränataler Exposition (1.041 Männer; Faröer, 263 Männer) zeigten keine konsistenten Zusammenhänge mit Samenqualität [s82, s118]. Bei 96 Männern auf den Färöern waren Organochlorverbindungen im Nabelschnurblut und Serum mit mehr Spermien mit Chromosomendisomien assoziiert, PCB im Nabelschnurblut vor allem mit einem zusätzlichen Y-Chromosom (p = 0,006) [s13]. Für Hodenkrebs lag die Hazard Ratio der perfluorierten Sulfonsäuren in einer verschachtelten Fall-Kontroll-Studie (103 Fälle, 446 Kontrollen) bei 1,13 (0,89 bis 1,44) [s37].

Gewissheit: niedrig. Zwei Kohorten (n = 169 und n = 864) zeigen dieselbe Richtung, beide aus Dänemark, mit Einzelmessung; die Mischungsanalyse ist mit Null vereinbar.

8. Phthalate, Bisphenol A, Phenole und Mischungsbetrachtungen

In der Malmö-Kohorte (112 Söhne) hatte das oberste Drittel eines DiNP-Metaboliten ein um 4,3 ml (0,89 bis 7,6) kleineres Gesamthodenvolumen, 30 % (3,6 bis 63) höheres FSH und 0,87 ml (0,28 bis 1,5) weniger Ejakulatvolumen; ein DEHP-Metabolit ging mit 0,70 ml (0,09 bis 1,3) weniger Ejakulatvolumen einher [s141]. In der Kopenhagener Mutter-Kind-Kohorte (100 Männer, 34 Phthalatmetaboliten) war doppeltes mütterliches MiNP mit einem um 7,9 % (1,6 bis 13,8) niedrigeren Verhältnis von freiem Testosteron zu LH assoziiert; nach Multiplizitätsadjustierung blieb nichts signifikant [s60]. Für Bisphenol A (101 Männer) lag LH im obersten Drittel um 33 % (10 bis 62) höher, ohne Zusammenhang mit der Samenqualität [s76]; in der Raine-Kohorte (705 Männer, 136 mit Sperma und mütterlichem Serum) korrelierte mütterliches BPA entgegen der Erwartung positiv mit Konzentration und Beweglichkeit (r = 0,18; p = 0,04) [s111]. Eine Metaanalyse von fünf Humankohorten fand je log10-Anstieg der DEHP-Metaboliten eine um 4,07 % (minus 6,49 bis minus 1,66) kürzere AGD bei Jungen [s120]. Die Metaanalyse zu hormonell wirksamen Stoffen und männlichen Fortpflanzungsstörungen (33 Artikel, 28 Populationen, 85 Schätzer) ergab ein Gesamt-Odds-Ratio von 1,11 (0,91 bis 1,35), für p,p'-DDE 1,35 (1,04 bis 1,74) [s133]; PCB und p,p'-DDE bei 176 Söhnen zeigten bei dänischem Hintergrundniveau keinen signifikanten Zusammenhang [s156]. Eine Modellrechnung nach dem Hazard-Index-Ansatz summierte 29 Chemikalien; für neun gemeinsam gemessene Stoffe überschritten hoch Exponierte den Indexwert 1 um mehr als das 100-Fache (Median 17-fach), die übrigen 20 Stoffe fügten bei Medianbelastung 1,39 hinzu [s77]. Dies ist keine Beobachtung an Menschen mit Samenanalyse.

Gewissheit: niedrig für Samenparameter, sehr niedrig für Mischungseffekte. Kleine Kohorten, einmalige Messung kurzlebiger Stoffe, Multiplizität, Richtungswechsel (BPA).

9. Dioxin (Seveso) und andere persistente Schadstoffe

Nach dem Unfall von Seveso 1976 verglich die Studie 39 Männer, die in der Mutter exponiert waren, mit 58 Kontrollen. Bei den 21 gestillten exponierten Söhnen betrugen Konzentration 36,3 gegenüber 86,3 Mio./ml (p = 0,002), Gesamtzahl 116,9 gegenüber 231,1 Mio. (p = 0,02), progressive Beweglichkeit 35,8 gegenüber 44,2 % (p = 0,03), FSH 4,1 gegenüber 2,63 IE/l (p = 0,03) und Inhibin B 70,2 gegenüber 101,8 pg/ml (p = 0,01); mit Säuglingsnahrung ernährte exponierte Söhne unterschieden sich nicht; das mediane mütterliche Serumdioxin zur Konzeption lag bei 19 ppt. Pränatale und Stillexposition lassen sich nicht trennen [s176]. Eine epigenetische Folgestudie (38 exponierte, 41 nicht exponierte Männer) fand Methylierungsunterschiede, etwa an SPAG1 [s14]. Ein Pressebericht ohne Abstract [s170] wird nicht für Zahlen verwendet. Bei PCB und Dibenzofuranen nach einer Massenvergiftung in Taiwan hatten in utero exponierte Jungen häufiger Spermien mit abnormer Morphologie und verminderter Beweglichkeit [s205].

Gewissheit: niedrig. Eindrucksvolle Effektgröße, aber eine einmalige Hochdosis-Situation, kleine Gruppen und die genannte Konfundierung durch Stillen.

10. Mütterliches Übergewicht und Adipositas

In FEPOS (1.058 Männer) war der mütterliche BMI vor der Schwangerschaft nicht konsistent mit Samenparametern oder Hodenvolumen assoziiert, wohl aber mit höherem Östradiol und niedrigerem SHBG dosisabhängig, bei Adipositas (BMI mindestens 30) mit höherem LH und freiem Androgenindex; Geburtsgewicht, Fettmasse und BMI der Söhne vermittelten die Effekte teilweise, der väterliche BMI war kein starker Störfaktor [s43]. Die Aarhus-Pilotstudie (328 Männer) fand sinkendes Inhibin B mit steigendem mütterlichem BMI (p = 0,04), sonst keine signifikanten Trends [s193]; der DNA-Fragmentationsindex war bei Söhnen übergewichtiger Mütter um 22 % (minus 3 bis 52) höher, also nicht signifikant (337 Männer) [s167]. Bei 2.522 Söhnen begann die regelmäßige Rasur bei Söhnen adipöser Mütter 8,3 Monate (2,5 bis 14,0) früher [s151]. In einer italienischen Querschnittsstudie an 418 Männern mit primärer Infertilität war mütterliche Adipositas mit niedrigem Testosteron assoziiert (7,2 gegenüber 2,0 %; p = 0,01; Odds Ratio 5,9), wobei Auswahl und Anamnese die Aussage begrenzen [s11]. Eine Übersicht hält fest, dass kaum Humanstudien Fertilität und Fekundität der Nachkommen untersucht haben [s72]; im Rattenmodell sank die Spermienqualität der Nachkommen bei überernährten Müttern [s79]. Die eigene Körperfettmasse der Männer (adulter Faktor) ging mit 23 % (minus 35 bis minus 9) niedrigerer Gesamtzahl einher und gehört nicht zu den pränatalen Befunden [s03].

Gewissheit: niedrig für Spermienparameter, niedrig bis mittel für das Hormonprofil (eine große Kohorte, teilweise durch eigenes Körpergewicht vermittelt).

11. Weitere pränatale Merkmale in FEPOS und verwandten Kohorten

Niedrigere Plazenta- und Geburtsgewichts-Z-Scores gingen mit je 4 % kleinerem Hodenvolumen (minus 6 bis minus 1 beziehungsweise minus 6 bis minus 2), 5 % (1 bis 8) höherem FSH und 2 % (0 bis 4) höherem LH einher, Samenparameter blieben nahe null [s06]. Mütterliches Fieber (986 Männer) zeigte keine starken Zusammenhänge [s56]. Mütterliche Light-Getränke (mindestens 1 pro Tag; 880 Männer) gingen mit 18,1 % (3,8 bis 34,3) mehr Spermien mit unreifem Chromatin einher, bei DNA-Fragmentierung plus 6,8 % (minus 5,4 bis 20,5) [s08]. Niedrige elterliche Bildung zeigte Tendenzen von minus 8 % (minus 17 bis 2) beim Volumen, minus 8 % (minus 20 bis 6) bei der Konzentration und minus 12 % (minus 25 bis 3) bei der Gesamtzahl [s17]. Eine spätere mütterliche Menarche ging mit minus 15 % (minus 27 bis 0) Konzentration und minus 14 % (minus 28 bis 1) Gesamtzahl einher (1.043 Männer) [s61]; niedriges mütterliches Vitamin D (827 Männer) mit 11 % (minus 19 bis minus 2) kleinerem Hodenvolumen und 20 % (minus 40 bis 9) niedrigerer Gesamtzahl [s57]. Im Winterhalbjahr Geborene hatten minus 3 % (minus 7 bis 0) Testosteron und plus 10 % (2 bis 20) Östradiol [s07]. Die Kohorte selbst erreichte 1.058 von 5.697 Eingeladenen (19 %) [s98].

Gewissheit: niedrig. Diese Befunde zeigen vor allem, dass nicht modifizierbare mütterliche Merkmale ähnlich große Unterschiede erzeugen wie manche Expositionen, und sie mahnen zur Vorsicht bei der Deutung jedes Einzelbefunds.

12. Diethylstilbestrol (DES)

In der randomisierten Studie von Gill (1979) hatten 31,5 % von 308 exponierten Männern Nebenhodenzysten und/oder hypoplastische Hoden gegenüber 7,8 % von 307 Placebo-Männern, schwere Spermienpathologie (Eliasson-Score über 10) bei 18 gegenüber 8 % [s214]. Die Nachbeobachtung der Chicagoer Studie (1.646 Schwangere; 548 überlebende Söhne gefunden, 494 interviewt, davon 253 exponiert und 241 nicht exponiert) ergab dreimal so häufig berichtete Genitalfehlbildungen (bei Exposition vor der 11. Woche doppelt so häufig, P = 0,05), aber keine Beeinträchtigung der Fertilität nach keinem Maß und keine Beeinträchtigung der Sexualfunktion; erhoben wurde per Interview, nicht per Samenanalyse [s210]. Die Kohorte von Palmer (2009; 2.235 Männer, 1.197 exponiert) fand Risikoverhältnisse von 1,9 (1,1 bis 3,4) für Kryptorchismus, 2,5 (1,5 bis 4,3) für Nebenhodenzysten und 2,4 (1,5 bis 4,4) für Hodenentzündung, bei Exposition vor der 11. Woche 2,9 (1,6 bis 5,2), 3,5 (2,0 bis 6,0) und 3,0 (1,7 bis 5,4); Varikozele 0,9 (0,6 bis 1,3) [s183]. Für Hypospadie bei Söhnen exponierter Frauen lag das Prävalenz-Odds-Ratio bei 1,7 (0,4 bis 6,8) [s200]. Dritte Generation: Bei 209 Söhnen pränatal exponierter Männer betrugen die Odds Ratios für Kryptorchismus 5,72 (1,51 bis 21,71) und für Penishypoplasie 22,92 (3,81 bis 137,90), mit methodischer Warnung der Autoren (Patientenvereinigung, kleine Zahlen) [s122]; nach Angaben der Mütter waren Geburtsfehler bei Söhnen exponierter Frauen mit einem Odds Ratio von 1,53 (1,04 bis 2,23) häufiger, bei Töchtern mit 2,35 (1,44 bis 3,82) [s181]. Das Gesamtkrebsrisiko in der NCI-Kohorte lag bei 1,41 (0,70 bis 2,86) [s50]. Eine finnische Registerkohorte (1.888 exponierte, 2.044 Kontrollen) fand in den meisten Zielgrößen keine Unterschiede [s207]. Eine Fallserie (48 Patienten) fand bei 29 Genitalanomalien und nur 33 % normale Samenanalysen, ohne Kontrollgruppe [s213].

Gewissheit: mittel für Genitalfehlbildungen der Söhne, sehr niedrig für die Spermienqualität (keine moderne quantitative Samenanalyse im Material), niedrig für die dritte Generation.

13. Bevölkerungskontext: Zeittrends und Regionalstudien

Die Metaregression von Levine (2023; 223 Studien, 288 Schätzungen, Proben 1973 bis 2018) ergab im einfachen linearen Modell minus 0,87 Mio./ml pro Jahr (minus 0,89 bis minus 0,86), bei unselektierten Männern aller Kontinente adjustiert minus 1,17 (minus 1,66 bis minus 0,68), bei unselektierten Männern aus Nordamerika, Europa und Australien minus 1,27 (minus 1,78 bis minus 0,77), aus Süd- und Mittelamerika, Asien und Afrika minus 0,65 (minus 1,29 bis minus 0,01), bei fertilen Männern aus Nordamerika, Europa und Australien minus 0,50 (minus 1,00 bis minus 0,01); der Rückgang betrug bei unselektierten Männern 51,6 % für die Konzentration und 62,3 % für die Gesamtzahl, nach 2000 war die Steigung steiler (minus 1,73; minus 3,23 bis minus 0,24) [s63]. Die französische Fivnat-Reihe (26.609 Männer, 1989 bis 2005) schätzt für einen 35-Jährigen einen Rückgang von 73,6 (69,0 bis 78,4) auf 49,9 (43,5 bis 54,7) Mio./ml [s163]. Die deutsche Querschnittsstudie (334 Männer aus Hamburg, 457 aus Leipzig) fand mediane Konzentrationen von 46, 42 und kombiniert 44 Mio./ml bei Gesamtzahlen von 154, 141 und 149 Mio. [s185]; die Schweizer Rekrutenstudie (2.523 Männer) 48 Mio./ml, 17 % unter 15 Mio./ml, bei schlechter Qualität häufiger mütterliches Rauchen [s106]. Die japanische Referenzstudie (792 Männer) fand 3,5 % unter 15 und 16,3 % unter 40 Mio./ml [s159]. Aus Spanien stammt ein ökologischer Vergleich: Oligospermie 22,7 % in Katalonien gegenüber 8,5 % in Galicien, mittlere Konzentration 59,3 gegenüber 91,7 Mio./ml, bei höherer Schadstoffbelastung der Muttermilch (69 Proben) [s175].

Gewissheit: niedrig als Beleg für pränatale Ursachen. Alle Zeitreihen und Regionalvergleiche sind ökologisch; sie motivieren die Frage, können aber keine bestimmte pränatale Exposition als Ursache identifizieren. Die Kopenhagener Reihe (6.386 Männer, 1996 bis 2016; Exposition 40 auf 18 %, 35 % mit niedriger Qualität) zeigt, dass andere, unbekannte Faktoren das Niveau aufrechterhalten dürften [s119].

Übersicht der Gewissheitsstufen (eigene Einordnung)

Die Wirkrichtung jeder Zeile ist nur im jeweiligen Kernbefund oben zu lesen; die Tabelle ersetzt diese Detailbefunde nicht.