Weg 2: Schädigung des Sertoli-Zell-Systems und des Keimzellpools
Die Spermienproduktion des Erwachsenen hängt von der Zahl und Funktion der Sertoli-Zellen und vom Reservoir an Spermatogonien ab. Mehrere Hypothesen setzen deshalb nicht bei den Androgenen an, sondern bei diesen Zellpopulationen: Eine Exposition im Fetalleben oder in den ersten Lebensmonaten könnte die Sertoli-Zellzahl verringern, ihre Reifung stören oder den Stammzellpool der Keimbahn erschöpfen. Sharpe fasst die Konsequenz so: Schäden am perinatalen Hoden, vor allem an der Sertoli-Zellzahl, sind wahrscheinlich irreversibel, Schäden an der Spermatogenese im Erwachsenenalter dagegen wahrscheinlich überwiegend reversibel. Als Faktoren, die beide Lebensphasen betreffen könnten, nennt er Adipositas, Rauchen, Abgase des Straßenverkehrs, Dioxine und Verbrennungsprodukte [s180].
Tiermodell Rauchen (Sobinoff und Mitarbeiter, 2014) [s154]. Es handelt sich um das umfassendste Tiermodell zum mütterlichen Rauchen. 27 fünf Wochen alte C57BL/6-Weibchen wurden sechs Wochen lang vor der Verpaarung ausschließlich über die Nase Zigarettenrauch ausgesetzt, 27 Kontrolltiere Raumluft; bei der Expositionsgruppe lief die Exposition über Paarung, Trächtigkeit und Laktation bis zum Absetzen der Jungen am 21. Tag. Etwa 108 männliche Nachkommen wurden an den postnatalen Tagen 3, 6, 12, 21 und 98 (erwachsen) untersucht, mit Histologie, Apoptosemarkern (Caspase, TUNEL), Immunhistochemie zu Sertoli-Zellen und Spermatogonien-Stammzellen, Mikroarray und qPCR am erwachsenen Hoden, Spermienzählung, Beweglichkeit, Zona- und Oolemma-Bindungstests, Comet-Analyse, mitochondrialer Genomsequenzierung und Fertilitätsversuchen. Die mütterliche Rauchexposition führte zu vermehrter Apoptose von Gonozyten und meiotischen Spermatozyten (P < 0,01) und zu einer Keimzellverarmung in den Hodenkanälchen neonataler und juveniler Nachkommen. Eine auffällige Hodenentwicklung mit gestörter Organisation von Sertoli- und Keimzellen, ein verarmter Pool von Spermatogonien-Stammzellen (P < 0,01), atrophische Hodenkanälchen und vermehrte DNA-Schäden der Keimzellen (P < 0,01) blieben bei erwachsenen Nachkommen elf Wochen nach der Exposition bestehen. Die Mikroarray-Analyse verknüpfte diese Defekte mit Prozessen der meiotischen Keimzellentwicklung, dem Sexualhormonstoffwechsel, oxidativem Stress und der Sertoli-Zell-Signalgebung. Die Sequenzierung ergab eine hohe Mutationslast der mitochondrialen DNA im Hoden erwachsener Nachkommen (P < 0,01). Die erwachsenen Nachkommen hatten verminderte Spermienzahlen mit morphologisch auffälligen Spermien (P < 0,01), mit Wirkung auf Beweglichkeit und Befruchtungspotenzial. Odf2, ein Bestandteil des Spermien-Flagellums, der für den koordinierten Wimpernschlag nötig ist, war signifikant herunterreguliert (P < 0,01) und lag am Flagellum fehlverteilt vor. Die Tiere brauchten signifikant länger, um Kontrollweibchen zu decken, und hatten eine geringe, aber signifikante Verkleinerung der Wurfgröße (P < 0,01). Die Autoren deuten dies als Folge eines beeinträchtigten Stammzellpools durch Gonozyten-Apoptose und gestörte spermatogenetische Entwicklung mit Keimzellschaden und Sertoli-Zell-Dysfunktion [s154]. Stärken: ein vollständiges Gesamtbild von Histologie bis Fertilität, Beobachtung bis in das Erwachsenenalter. Schwächen: nur eine Art (Maus), ein Rauchmodell, das den menschlichen Zigarettenrauch nur nachbildet; und die Exposition umfasste auch die Zeit vor der Paarung und die Laktation, sodass sich ein rein pränataler Anteil nicht abtrennen lässt. Hinweis zur Dosis: Der Rauch wurde per Nasenexposition appliziert, eine Gleichsetzung mit menschlichen Zigarettenzahlen ist nicht möglich.
Die humanen Hormonmarker. Beim Menschen gibt es keine Hodenhistologie nach pränataler Rauchexposition, aber konsistente Hinweise aus Hormonmarkern. In der Zwillingsregister-Studie (316 Männer, Daten zum mütterlichen Rauchen bei 265) waren bei den Söhnen von Müttern mit mehr als 10 Zigaretten pro Tag Spermiendichte (minus 48 Prozent; 95-%-KI minus 69 bis minus 11), Gesamtzahl und Inhibin B vermindert und FSH etwas höher (16 Prozent; minus 13 bis 54); bei 1 bis 10 Zigaretten gab es diese Effekte nicht [s203]. In der Querschnittsstudie an 3.486 jungen Männern waren mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft mit kleineren Hoden (14,0 gegenüber 14,5 ml), niedrigerer Gesamtzahl (119 gegenüber 150 Mio.) und einem niedrigeren Verhältnis Inhibin B zu FSH (66 gegenüber 73 pg/mU) verbunden [s177]. In FEPOS hatten Söhne starker Raucherinnen (mehr als 10 Zigaretten pro Tag) zusätzlich ein um 25 Prozent (1 bis 54) höheres FSH [s75]. Mocarelli und Mitarbeiter bezeichnen die Kombination aus erhöhtem FSH und vermindertem Inhibin B als sehr empfindlichen Marker einer gestörten Spermatogenese beim Mann; Inhibin B als Marker der Sertoli-Zell-Aktivität deute auf eine mögliche Verminderung der Sertoli-Zellzahl oder -funktion hin [s176]. Die Befunde zu Rauchen sind in drei Studien gleichgerichtet, entsprechen dem Tiermodell und liefern eine biologisch stimmige Geschichte. Sie sind aber Marker, keine Messung der Sertoli-Zellzahl.
Alkohol und die Sertoli-Hypothese. Ramlau-Hansen und Mitarbeiter fanden in der Aarhus-Kohorte (347 Söhne) bei Müttern mit mindestens 4,5 Getränken pro Woche eine adjustierte mittlere Konzentration von 40 Mio. pro ml (95-%-KI 25 bis 60) gegenüber 59 Mio. pro ml (44 bis 77) bei weniger als einem Getränk pro Woche (etwa 32 Prozent niedriger), aber keine Zusammenhänge mit Motilität, Morphologie und Hormonen einschließlich Testosteron. Ejakulatvolumen und Gesamtzahl waren bei 1,0 bis 1,5 Getränken pro Woche am höchsten. Die Autoren deuten dies als möglichen anhaltenden Schaden an den Sertoli-Zellen [s179]. Dieser Schluss steht auf schwachen Füßen: Er ist eine Interpretation der Autoren auf Basis eines Musters (Konzentration vermindert, Testosteron und Beweglichkeit unverändert), nicht eine Messung. Die große FEPOS-Studie (1.058 Söhne) fand nur kleine, uneinheitliche Tendenzen bei mehr als drei Getränken pro Woche oder mindestens drei Rauschtrinkepisoden, ohne Dosisabhängigkeit, und konnte höhere Dosen wegen zu weniger Starkkonsumentinnen nicht ausschließen [s68]. Eine systematische Übersicht zur fetalen Alkoholexposition (23 Studien, davon 5 klinische und 18 präklinische) fand bei männlichen Nachkommen veränderte Testosteronspiegel, verminderte Hoden- und Anhangsdrüsengewichte sowie verminderte Spermienkonzentration und ein vermindertes Ejakulatvolumen, bei großer Spanne der Berichtsqualität, uneinheitlichen Ergebnissen und wenigen klinischen Studien [s103]. Einstufung der Sertoli-Hypothese für Alkohol: spekulativ.
Die Seveso-Befunde als menschliches Modell einer perinatalen Exposition. Siehe Weg 7 (Dioxin). Der Befund, dass Inhibin B bei gestillten exponierten Söhnen niedriger und FSH höher war, wird dort als Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Sertoli-Zell-Proliferation während der Minipubertät gedeutet [s176].
Weitere Hinweise auf Sertoli- und Keimzell-Komponenten. Im menschlichen Fetalhodengewebe senkte Ibuprofen die Sertoli-Zell-Marker AMH, SOX9, DHH und COL2A1 sowie die Keimzell-Transkripte POU5F1, TFAP2C, LIN28A, ALPP und KIT [s123]. Im Mausmodell der Paracetamol-Ibuprofen-Kombination war die Sertoli-Zell-Reifung verzögert und der Pool der Spermatogonien A vermindert [s107]. Kaushik und Mitarbeiter behandelten neugeborene Mäuse mit Östradiol (20 Mikrogramm an den Tagen 5 bis 7) oder DES (2 Mikrogramm an den Tagen 1 bis 5) und untersuchten das Verhalten sehr kleiner embryonalähnlicher Stammzellen (VSELs) und Spermatogonien-Stammzellen im Erwachsenenalter: Die Spermatogenese war gestört, Stadium-VIII-Tubuli und Spermienzahl waren vermindert, meiotische (4n-)Zellen und Marker (Prohibitin, Scp3, Protamin) reduziert. Die Transkripte der VSELs und Stammzellen zeigten mehrfachen Anstieg, aber der Übergang von c-Kit-negativen zu c-Kit-positiven Spermatogonien war am Tag 100 nach der Behandlung blockiert; die Tumorsuppressor- (p53) und epigenetischen Regulator-Transkripte (NP95) waren deutlich gestört; bei 9 von 10 mit DES behandelten Mäusen zeigten sich tumorartige Veränderungen. Die Autoren deuten dies als Verschiebung zu übermäßiger Selbsterneuerung der VSELs (Krebs) und blockierter Differenzierung (weniger Meiose, Spermien, Fertilität) [s97]. Das Modell betrifft die neonatale Behandlung von Mäusen mit hohen, gezielten Östrogengaben und ist nicht auf eine Exposition über die Plazenta übertragbar. Zur Chromosomenverteilung: In den Spermien von 96 jungen Männern der Färöer-Geburtskohorte (22 bis 24 Jahre) waren höhere Organochlor-Konzentrationen im Nabelschnurblut und im Serum mit einem höheren Anteil von Disomien assoziiert; PCB im Nabelschnurblut vor allem mit einem zusätzlichen Y-Chromosom (p = 0,006), PFAS im Erwachsenenalter mit XX18- und YY18-Disomien (p < 0,05) [s13] (siehe Weg 7).
Einstufung Weg 2. Plausibel für mütterliches Rauchen: Das Tiermodell zeigt Keimzell- und Stammzellschaden mit Beständigkeit bis ins Erwachsenenalter, und drei Humankohorten zeigen FSH-Anstieg und Inhibin-B-Verminderung, passend zu Sertoli-Zell-Beteiligung. Für Alkohol spekulativ. Für eine direkte Messung der Sertoli-Zellzahl beim Menschen nach pränataler Exposition liegt in den ausgewerteten Quellen keine Studie vor. Die offene Frage, warum eine fetale Verminderung nicht durch spätere Proliferation ausgeglichen wird, bleibt unbeantwortet [s49].
Weg 3: Östrogenwirkung im Fetalleben (DES, Östradiol, Xenoöstrogene)
Der zweite klassische Weg geht über zu viel Östrogenwirkung auf den fetalen Hoden. Diethylstilbestrol (DES), ein synthetisches nichtsteroidales Östrogen, wurde in den 1940er bis 1970er Jahren Schwangeren zur Verhinderung von Fehlgeburten verabreicht, ohne bewiesene Wirksamkeit [s132, s155]. Es ist damit das einzige Beispiel, bei dem ein starker Östrogenreiz am Menschen im Mutterleib dokumentiert und in randomisierten Studien nachuntersucht wurde.
Studien am Menschen. Gill und Mitarbeiter fanden bei 308 in utero DES-exponierten Männern in 31,5 Prozent Nebenhodenzysten und/oder hypoplastische Hoden, bei 307 plazebo-exponierten Kontrollen in 7,8 Prozent. Schwere pathologische Spermienveränderungen (Eliasson-Score über 10) hatten 134 DES-exponierte (18 Prozent) und 87 Plazebo-exponierte Männer (8 Prozent). Von 26 DES-exponierten Männern mit Hodenhypoplasie hatten 65 Prozent einen Kryptorchismus in der Vorgeschichte, von sechs plazebo-exponierten Kontrollen mit Hodenhypoplasie nur einer [s214]. Whitehead und Leiter fanden bei 48 DES-exponierten Patienten einer urologischen Sprechstunde Genitalanomalien bei 29, und nur 33 Prozent hatten ein normales Spermiogramm nach Eliasson-Score; es war eine Serie ohne Kontrollgruppe [s213]. Die Nachverfolgung der randomisierten, placebokontrollierten Chicagoer DES-Studie (Wilcox und Mitarbeiter, 1950 bis 1952, 1.646 Schwangere) fand 548 überlebende Söhne nach vier Jahrzehnten (68 Prozent), von denen 90 Prozent einem Interview zustimmten (253 exponierte, 241 nicht exponierte). Genitalfehlbildungen wurden von den Exponierten dreimal so oft berichtet; bei Exposition vor der 11. Woche doppelt so oft wie bei späterer (P = 0,05). Dennoch hatten die exponierten Männer nach keinem Maß eine beeinträchtigte Fertilität (jemals eine Frau geschwängert, Alter bei Geburt des ersten Kindes, Kinderzahl, ärztlich diagnostiziertes Fertilitätsproblem, Zeit bis zur Konzeption) und keine beeinträchtigte Sexualfunktion; auch Männer mit Fehlbildungen waren so fruchtbar wie andere [s210]. Das Ergebnis beruht auf Selbstauskunft, nicht auf Samenanalyse. Palmer und Mitarbeiter werteten drei US-amerikanische Kohorten von DES-exponierten Söhnen aus: Die Risikoverhältnisse betrugen 1,9 (95-%-KI 1,1 bis 3,4) für Kryptorchismus, 2,5 (1,5 bis 4,3) für Nebenhodenzysten und 2,4 (1,5 bis 4,4) für Hodenentzündung oder -infektion; bei Expositionsbeginn vor der 11. Woche 2,9 (1,6 bis 5,2), 3,5 (2,0 bis 6,0) und 3,0 (1,7 bis 5,4); kein Zusammenhang mit Varikozele, Penisanomalien oder Harnröhrenstenose [s183]. Das Cochrane-Review zu Östrogenen, überwiegend DES, in der Schwangerschaft fand, dass Hodenanomalien bei männlichen Nachkommen nach DES-Exposition im Mutterleib signifikant häufiger waren [s202]. Eine Übersicht von 1984 (Originaltitel „[Fertility disorders attributable to the use of diethylstilbestrol during intrauterine life]", französischsprachige Arbeit) hielt Spermienanomalien wahrscheinlich für Folgen der mütterlichen Behandlung [s212]. Das Bild für die Spermienqualität ist damit uneinheitlich: Gill und Whitehead fanden auffällige Samenbefunde, die Chicagoer Nachverfolgung keine Fertilitätsminderung [s214, s213, s210]. Eine Übersicht (Titel „Endocrine disruptor compounds and their role in the developmental programming of the reproductive axis"; spanischsprachige Arbeit) nennt „DES-Söhne" als TDS-Bild mit Hypospadie, Kryptorchismus und geringer Samenqualität, diese Aussage ist aber ohne eigene Daten in der Zusammenfassung [s190].
Andere Östrogene und indirekte Marker. Storgaard und Mitarbeiter durchsuchten 425 Arbeiten und werteten 81 aus, die mit Indikatoren der pränatalen Östrogenexposition (direkte Messungen, Hormonverordnungen, Zwillingsschwangerschaften, einige Umweltexpositionen) und mit Spermiendichte, Hypospadie, Kryptorchismus und Hodenkrebs zu tun hatten; mit der möglichen Ausnahme des Hodenkrebses gebe es keine starken epidemiologischen Hinweise auf einen Zusammenhang [s198]. In einer finnischen Registerkohorte mit 1.888 in utero gegenüber Östrogen- und Gestagenpräparaten exponierten Frauen und Männern (1954 bis 1963) und 2.044 Kontrollen unterschieden sich die exponierten Männer in den meisten Zielgrößen nicht; die Präparate in der verwendeten Form hatten keinen großen Einfluss auf die Fertilität der Nachkommen [s207]. In der australischen Raine-Kohorte war die Spermienproduktion im Erwachsenenalter mit den Östradiol- und Östronwerten im Nabelschnurblut invers korreliert (P = 0,019 und 0,018); bei Männern mit Nabelschnur-Östradiol unter dem 50. Perzentil betrug die Spermienproduktion 191,1 gegenüber 100,5 Mio. (P = 0,002), für Östron 190,0 gegenüber 106,0 Mio. (P = 0,012); die Autoren folgern, dass Rauchexposition und höhere Östrogene bei der Geburt mit verminderter Spermienproduktion im Erwachsenenalter assoziiert sind [s135]. Das ist ein Korrelationsbefund an einer begrenzten Zahl von Nabelschnurproben (128 Östrogenmessungen von 423 Teilnehmern) [s135]. Der Östrogenweg erscheint auch in anderen Mechanismen: Mütterliche Adipositas ist mit höheren Östradiolwerten der Söhne assoziiert (Weg 5), und Bisphenole wirken als schwache Östrogenrezeptor-Agonisten [s43, s10].
Art- und Mechanismusunterschiede. Habert und Mitarbeiter fanden, dass DES im Fetalhodentest die Steroidogenese bei Nagern, nicht aber im menschlichen Fetalhoden beeinflusste [s149]. Das spricht dagegen, dass die menschlichen DES-Folgen vor allem über eine direkte Beeinflussung der fetalen Hodensteroidogenese entstehen; die Überlegung, dass sie stattdessen über Östrogenrezeptor-Signale in anderen Geweben oder über epigenetische Programmierung laufen, ist plausibel, aber nicht belegt. Reed und Fenton halten fest, dass die Mechanismen von Krebs und endokriner Störung durch DES nicht vollständig verstanden sind [s162].
Die „dritte Generation". Beim Menschen wird untersucht, ob DES-Effekte über mehrere Generationen weitergegeben werden. Die Befunde für Söhne sind widersprüchlich und beruhen auf Befragungen. Eine niederländische Fall-Referenz-Studie (583 Fälle mit Hypospadie, 251 Referenzen) fand bei Müttern, die in utero DES ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko (OR 2,3; 0,7 bis 7,9; bei konditionaler Analyse 4,9; 1,1 bis 22,3), bei väterlicher Exposition keines [s196]; eine US-Analyse (3.916 exponierte und 1.746 nicht exponierte Frauen, 13 Söhne mit Hypospadie) fand eine Prävalenz-OR von 1,7 (0,4 bis 6,8) und stützt damit eine stark erhöhte Rate nicht [s200]. Titus-Ernstoff und Mitarbeiter ließen Mütter über Fehlbildungen bei 4.029 Söhnen und 3.808 Töchtern (dritte Generation) berichten: Die Gesamtfehlbildungen waren bei Söhnen (OR 1,53; 1,04 bis 2,23) und Töchtern (OR 2,35; 1,44 bis 3,82) erhöht; Berichtsverzerrung kann nicht ausgeschlossen werden [s181]. Eine retrospektive Studie eines Patientenverbandes (Réseau DES France) fand bei 209 Söhnen pränatal exponierter Männer eine erhöhte Häufigkeit von Kryptorchismus (OR 5,72; 1,51 bis 21,71) und Penishypoplasie (OR 22,92; 3,81 bis 137,90), aber nicht von Hypospadie; die Autoren mahnen Vorsicht wegen der Methode und der kleinen Zahlen an und halten epigenetische, über Männer weitergegebene Veränderungen für eine mögliche Erklärung [s122]. Prescrire fasst die Studie des Réseau DES France an 4.409 DES-Enkeln (2.228 Mädchen, 2.181 Jungen) und etwa 6.000 Kontrollen zusammen (rund ein Viertel Frühgeburten) und hält fest, dass zu Fehlbildungen bei Kindern von DES-Söhnen nur begrenzte Daten vorliegen; die Nagerdaten machten epigenetische Effekte, die an nicht direkt exponierte Generationen weitergegeben werden, auch beim Menschen „durchaus plausibel" [s132]. Das NCI-Update der Third-Generation-Studie fand bei den Söhnen DES-exponierter Mütter kein erhöhtes Hodenkrebs-Risiko und für Krebs insgesamt ein HR von 1,41 (0,70 bis 2,86), also ein weites Intervall [s50]; bei Männern, die selbst pränatal exponiert waren, fand sich für Krebs insgesamt kein Anstieg (HR 0,94; 0,77 bis 1,15) [s91]. Im Mausmodell zeigten die weiblichen Nachkommen über drei Generationen einen Trend zu verminderter Trächtigkeitsrate und Fertilitätsindex, einen bis zur dritten, nicht exponierten Generation signifikant verkürzten AGD und eine früher einsetzende Pubertät (Vaginalöffnung) [s66]. Dieses Modell untersucht die weibliche Linie; für männliche Nachkommen und ihre Spermien liefert es keine Daten.
Einstufung Weg 3. Belegt: Die pränatale DES-Exposition erhöht beim Menschen das Risiko urogenitaler Fehlbildungen der Söhne (Palmer: RR 1,9 bis 2,5, höher bei früherem Beginn); belegt ist auch, dass der Zeitpunkt entscheidend ist (vor der 11. Woche). Uneinheitlich: Die Auswirkung auf Spermienqualität und Fertilität (Gill, Whitehead gegenüber Wilcox). Spekulativ: die Weitergabe an die dritte Generation über epigenetische Veränderungen bei Männern. Für die heutigen Xenoöstrogene ist die Übertragbarkeit der DES-Erfahrung ungeklärt, weil Potenz und Dosis um Größenordnungen auseinanderliegen [s96].
Weg 4: Verschiebung der Hormonachse, Kompensation und Bindungsproteine
In mehreren Kohorten verändern sich nicht die Samenparameter, sondern die Hormone der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse. Dieses Muster ist selbst ein Mechanismushinweis.
Das Muster „LH hoch, Testosteron gleich". Die Kopenhagener Phthalatstudie (höheres LH bei unverändertem Testosteron, niedrigere Quotienten Testosteron/LH) [s60], die Bisphenol-/Benzophenon-Studie (LH plus 33 Prozent im obersten BPA-Tertil; Testosteron/LH-Quotient niedriger) [s76] und der Ibuprofen-Versuch an jungen Männern (LH korreliert positiv mit dem Plasmaspiegel, Testosteron/LH-Quotient sinkt) [s114] beschreiben alle denselben Zustand: Die Leydig-Zellen müssen mit mehr LH-Stimulation dieselbe Testosteronmenge bilden. Die Autoren sprechen von „kompensierter Leydig-Zell-Funktion" beziehungsweise „kompensiertem Hypogonadismus". Der Zustand ist nicht mit einer niedrigeren Spermienzahl gleichzusetzen. In beiden Kopenhagener Studien fand sich kein konsistentes Muster für die Samenqualität, und bei Phthalaten blieb nach Multiplizitätskorrektur kein Befund signifikant [s60, s76].
FSH als Kompensation der Spermatogenese. In der FEPOS-Analyse zum intrauterinen Wachstum waren niedrigere Plazenta- und Geburtsgewichts-Z-Scores mit kleinerem Hodenvolumen (jeweils minus 4 Prozent pro Z-Score; 95-%-KI minus 6 bis minus 1 beziehungsweise minus 6 bis minus 2), höherem FSH (5 Prozent; 1 bis 8) und höherem LH (2 Prozent; 0 bis 4) verbunden, aber nicht mit klaren Veränderungen der Samenparameter. Die Autoren halten es für möglich, dass das erhöhte FSH die Spermatogenese kompensiert [s06]. Auch bei den FEPOS-PFAS-Mischungen (FSH plus 7 Prozent) [s09], im Querschnitt der aktuellen PFAS-Belastung (FSH plus 4 Prozent, 0 bis 9; PFOA Hauptbeitrag) [s82], in der Vested-Studie zu PFOA (höheres LH und FSH) [s164] und bei Söhnen starker Raucherinnen (FSH plus 25 Prozent) [s75] zeigt sich FSH in dieselbe Richtung. Das Konzept: FSH steigt, wenn die Sertoli-Zell-Leistung sinkt (siehe Weg 2), und hält die Spermatogenese zunächst aufrecht. Ein Ausgleich erklärt, warum Hormonbefunde ohne Samenbefund auftreten können; er erklärt aber auch, warum die Kompensation später erschöpfen könnte, was in den Quellen nicht untersucht wurde.
Bindungsproteine und freies Testosteron. In der Färöer-Querschnittsstudie (263 Männer, 24 bis 26 Jahre; aktuelle Exposition) waren PCB-Summe und PFOS mit SHBG und LH assoziiert, PCB auch mit Gesamttestosteron. Die Autoren erklären den SHBG-Anstieg mit einer möglichen Leberwirkung, den höheren Gesamttestosteronspiegel mit einer kompensatorischen Anpassung, die das freie Testosteron konstant hält, und den LH-Anstieg mit einem möglichen direkten Schaden an den Leydig-Zellen [s118]. In der Querschnittsstudie an 3.486 Männern hatten pränatal Rauchexponierte, die selbst rauchten, ein erhöhtes Gesamttestosteron, aber ein vermindertes berechnetes freies Testosteron (2,30 gegenüber 2,38 nmol/l; P = 0,003) wegen höherem SHBG; ohne pränatale Exposition war das Gesamttestosteron der Raucher erhöht, das freie Testosteron aber unverändert. Die Autoren bringen früheren Pubertätsbeginn mit höherem freiem Testosteron in Verbindung [s177]. Die Argentinische Studie an Partnern infertiler Paare (537 Männer) fand bei mütterlichem Rauchen in der Schwangerschaft ein erhöhtes Gesamttestosteron und ein höheres Risiko für verminderte Spermienzahl; der Testosteronbefund müsse repliziert werden [s105].
Warum Hormone nach der Fetalzeit normal sein können. Hærvig und Mitarbeiter halten fest, dass eine Störung des hormonellen Milieus während der Entwicklung des männlichen Fortpflanzungssystems sich im Erwachsenenalter nicht mehr in veränderten Hormonspiegeln zeigen müsse, wenn der Schaden nicht fortbesteht [s74]. Das ist der Grund, weshalb Hormonmuster nur eingeschränkt als Beweis oder Gegenbeweis für Fetalmechanismen taugen. La Vignera und Condorelli beschreiben als allgemeine Mechanismen der Achsenstörung die Rückkopplung durch Östrogene (Hemmung von GnRH und Gonadotropinen durch östrogen wirksame Stoffe oder durch Aromatisierung im Fettgewebe) und eine Störung der normalen Androgen-Rückkopplung durch antiandrogene Stoffe, und sie betonen, dass einzelne Stoffe auch direkt auf hypothalamische GnRH-Neurone oder hypophysäre Zellen wirken könnten [s10]. Das sind Übersichtsaussagen, die überwiegend auf Erwachsenen- und Tierbefunden beruhen.
Einstufung Weg 4. Belegt als Beobachtung: In mehreren Kohorten findet sich bei den Söhnen ein Muster aus LH- und FSH-Anstieg bei erhaltenem Testosteron beziehungsweise verändertem SHBG. Plausibel als Deutung: kompensierte Leydig- und Sertoli-Zell-Funktion. Unbelegt: dass dieser kompensierte Zustand später zu niedrigerer Spermienzahl führt; die Hormonbefunde in den Studien blieben in Bezug auf Samenparameter in der Regel ohne klaren Zusammenhang.
Weg 5: Mütterlicher Stoffwechsel, Adipositas, Ernährung und Mikronährstoffe
Dieser Weg fasst mehrere Hypothesen zusammen, die vom Stoffwechselzustand der Mutter ausgehen: ein hormonell aktives Fettgewebe, Hyperglykämie und fetale Hyperinsulinämie, Änderungen der Mikronährstoffversorgung und Folgen für die Methylierungsprogrammierung.
Die größte Humanstudie: Hormonprofil statt Spermienzahl (Gaml-Sørensen und Mitarbeiter, 2024) [s43]. In FEPOS (1.058 Söhne, Medianalter 19 Jahre und 2 Monate, geboren 1998 bis 2000) wurde der mütterliche BMI vor der Schwangerschaft per Selbstauskunft in der Frühschwangerschaft erhoben. Die Söhne gaben Samen- und Blutproben ab, ihr Hodenvolumen wurde selbst gemessen, Größe und Gewicht wurden gemessen. Ausgewertet wurde nach BMI-Kategorien und als Splines mit negativ-binomialen und gewöhnlichen Kleinste-Quadrate-Modellen; Mediationsanalysen prüften Geburtsgewicht, Pubertätszeitpunkt, Fettmasse und BMI der Söhne; zusätzlich wurde die Rolle des väterlichen BMI untersucht. Ergebnis: keine konsistenten Zusammenhänge zwischen mütterlichem BMI und Samenparametern oder Hodenvolumen. Söhne von Müttern mit höherem BMI hatten dosisabhängig höhere Östradiol- und niedrigere SHBG-Werte, Söhne von Müttern mit Adipositas (BMI 30 oder mehr) im Vergleich zu normalgewichtigen Müttern (BMI 18,5 bis 24,9) höheres LH und einen höheren Index freier Androgene (FAI). Die Mediationsanalysen legten nahe, dass die Wirkung auf Östrogen, LH und FAI teilweise über das Geburtsgewicht der Söhne sowie über Fettmasse und BMI im Erwachsenenalter lief, die Wirkung auf SHBG überwiegend über die eigene Fettmasse und den eigenen BMI der Söhne; der väterliche BMI war kein starker Confounder. Die mediane Spermienkonzentration der Söhne lag bei 39 Mio. pro ml, ein Wert, bei dem die Fekundität beeinträchtigt sein könne (unter 40 Mio. pro ml wurde in der Literatur eine verlängerte Zeit bis zur Schwangerschaft beschrieben). Stärken: große populationsbasierte Kohorte, Längsschnitt, Mediationsanalysen, Selektionsgewichte. Schwächen: niedrige Teilnahme, niedrige Prävalenz von Übergewicht bei Müttern und Söhnen, selbstberichteter BMI, etwa 10 Prozent der Hormonproben abends entnommen, Restconfounding, Mehrfachtestung; ein kausaler Schätzer ist nicht möglich. Die Autoren nennen als hypothetische Wege eine veränderte intrauterine Umgebung mit erhöhtem Fettgewebe, Hyperglykämie und fetaler Hyperinsulinämie sowie die Tatsache, dass Fett hormonell aktiv ist (Adipositas gehe über niedrigeres SHBG mit höherem freiem Östradiol einher) und Fettgewebe Chemikalien mit hormoneller Wirkung speichern könne; sie weisen darauf hin, dass die Hypothese hoher Östrogenspiegel im Fetalleben nach wie vor unsicher sei und dass bei den Mediationsanalysen das Risiko einer Collider-Verzerrung zu beachten sei [s43]. Eine Pilotstudie derselben Arbeitsgruppe (328 Männer mit mütterlichem BMI, davon 34 Söhne untergewichtiger und 25 Söhne übergewichtiger Mütter) hatte gezeigt, dass Inhibin B mit steigendem mütterlichem BMI sank (P = 0,04), während die Punktschätzer für Konzentration, Volumen, Beweglichkeit, Testosteron und FSH auf einen beeinträchtigten Zustand bei Söhnen übergewichtiger Mütter hindeuteten, ohne dass ein Trend signifikant war [s193]. In der Aarhus-Kohorte hatten Söhne übergewichtiger Mütter einen um 22 Prozent (95-%-KI minus 3 bis 52) höheren DNA-Fragmentationsindex, Söhne von Eltern mit einer Zeit bis zur Schwangerschaft von mehr als zwölf Monaten einen um 14 Prozent (minus 4 bis 34) höheren; die Autoren betonen die breiten Intervalle [s167].
Weitere Humanbefunde. In einer italienischen Querschnittsstudie an 418 Männern mit primärer Infertilität (Medianalter 36 Jahre, mittlerer BMI 24,8) war ein niedriges Testosteron bei mütterlicher Adipositas in der Schwangerschaft häufiger (7,2 gegenüber 2,0 Prozent, p = 0,01), ebenso ein niedriges berechnetes freies Testosteron (4,4 gegenüber 1,0 Prozent, p = 0,03); in der multivariablen Analyse war die mütterliche Adipositas ein unabhängiger Prädiktor für niedriges Testosteron (OR 5,9) und für das berechnete freie Testosteron (β = minus 4,1). Die Information über die mütterliche Adipositas beruht auf der Erinnerung der Männer, das Kollektiv ist ausgewählt (infertile Männer), die Fallzahlen sind klein [s11]. Eine Übersicht fasst zusammen, dass mütterliche Adipositas mit höheren Risiken für Hypospadie und Kryptorchismus bei Jungen und mit gestörtem AGD bei beiden Geschlechtern, mit früherem Menarche-Alter bei Töchtern und mit vorzeitiger Pubertät bei Söhnen und Töchtern verbunden sei; fast keine humanepidemiologische Studie habe die langfristigen Folgen für die Fertilität der Nachkommen untersucht [s72]. In der Aarhus-Kohorte mit 2.522 Söhnen begannen Söhne adipöser Mütter im Mittel 8,3 Monate früher mit der regelmäßigen Rasur (95-%-KI 2,5 bis 14,0), auch die anderen Pubertätsmarker wiesen in Richtung früherer Entwicklung [s151]. Die Metaanalyse zu Kryptorchismus fand für den mütterlichen BMI vor der Schwangerschaft keinen Zusammenhang (OR 1,02; 0,95 bis 1,09), für Schwangerschaftsdiabetes eine OR von 1,21 (1,00 bis 1,46) [s147]; in zwei dänischen Geburtskohorten (85.923 Jungen, 2,2 Prozent mit Kryptorchismus) war ein mütterlicher BMI von 30 oder mehr mit einer Hazard Ratio von 1,32 (1,06 bis 1,65) verbunden [s113].
Der eigene Körperfettanteil der Söhne als zweiter Pfad. In FEPOS war ein höherer Körperfettanteil der Söhne mit niedrigerer Gesamtzahl der Spermien (hoch, 20 bis 24 Prozent: minus 23 Prozent, 95-%-KI minus 35 bis minus 9; sehr hoch, 25 Prozent und mehr: minus 15 Prozent, minus 35 bis 13), niedrigerem SHBG und Testosteron und höherem FAI, LH und Östradiol verbunden, nicht aber mit dem Hodenvolumen; die Zusammenhänge mit der Gesamtzahl und der Morphologie waren sogar bei Männern mit normalem BMI stärker [s03]. Das ist eine Querschnittsstudie des Erwachsenen (19 Prozent Teilnahme) und kein pränataler Befund, sie ist hier relevant, weil sie zeigt, dass ein Teil der mütterlichen Adipositas-Assoziation über die eigene Adipositas der Söhne laufen kann [s43, s03].
Tiermodelle zur mütterlichen Überernährung. Bei Ratten, deren Mütter ab dem 22. Lebenstag bis zum Absetzen der Jungen eine Cafeteria-Diät erhielten, waren die männlichen Nachkommen mit 60 Tagen schwerer, hatten niedrigere Hoden- und Nebenhodenindizes, eine verminderte Reaktionsfähigkeit des Flagellums im hypoosmotischen Test, eine gestörte Mitochondrienfunktion der Spermien, mehr abnorme Metaphasen, mehr TUNEL-positive Zellen im Hoden und mehr reaktive Sauerstoffspezies in den Spermien, bei gleichzeitig niedrigeren Proteinspiegeln von Cytochrom c und Caspase-3 im Hodengewebe [s79]. In einer weiteren Rattenstudie (24 weibliche Wistar-Ratten, Cafeteria-Diät vor und während Trächtigkeit und Laktation) hatten die männlichen Nachkommen kleinere Hoden, verminderte Testosteronbildung und erhöhtes AMH, aber unveränderte Spermienzahl und Spermienfunktion; die negativen Effekte waren stärker, wenn die Cafeteria-Diät schon vor der Trächtigkeit begann [s112]. Im Mausmodell erhöhte die mütterliche fettreiche Diät bei den Nachkommen die Spermien-DNA-Fragmentation und den Anteil aberranter Chromatinstruktur, die fettreiche Diät nach dem Absetzen verminderte dagegen Spermienzahl und Beweglichkeit; weil sich beides nicht addierte, schließen die Autoren, dass beide Einflüsse die Spermatogenese über verschiedene Mechanismen beeinträchtigen [s108]. Die uneinheitliche Richtung zwischen den Nagerstudien (veränderte Spermienfunktion bei Meneghini, unveränderte Zahl bei Kalem) und die Diskrepanz zum Humanbefund (keine konsistente Samenwirkung) sind ein Grund zur Zurückhaltung [s79, s108, s112].
Vitamin D, Folat, Süßstoff, Fieber und Arzneimittel als Prüfsteine anderer Mechanismen. Für mehrere weitere mütterliche Faktoren wurde ein Mechanismus vorgeschlagen und in FEPOS geprüft.
- Vitamin D. Maternale Vitamin-D-Spiegel könnten über die Regulation von Zellproliferation und -differenzierung in der Entwicklung wirken. Bei 827 jungen Männern hatten Söhne von Müttern mit Werten unter 25 nmol/l ein um 11 Prozent (95-%-KI minus 19 bis minus 2) kleineres Hodenvolumen und ein 1,4-fach (1,0 bis 1,9) erhöhtes Risiko für ein Hodenvolumen unter 15 ml sowie eine um 20 Prozent (minus 40 bis 9) niedrigere Gesamtzahl und ein 1,6-fach (0,9 bis 2,9) erhöhtes Risiko für eine Gesamtzahl unter 39 Mio., verglichen mit Werten über 75 nmol/l. Kontinuierliche Modelle, Spline-Kurven und eine Instrumentalvariablenanalyse mit der Saisonalität der Sonnenexposition stützten die Befunde [s57]. Eine zweite FEPOS-Analyse fand bei im Winterhalbjahr Geborenen niedrigere Testosteronwerte (minus 3 Prozent; minus 7 bis 0) und höheres Östradiol (10 Prozent; 2 bis 20), die übrigen Endpunkte lagen nahe Null [s07].
- Folat. Folat ist ein Methylgruppen-Donor der DNA-Methylierung. Bei 787 Söhnen waren niedrige mütterliche Gesamtfolat-Aufnahmen in der Mitte der Schwangerschaft mit niedrigerer Gesamtzahl (minus 5 Prozent; minus 11 bis 2), niedrigerem Anteil nicht progressiver und unbeweglicher Spermien (minus 5 Prozent; minus 8 bis minus 3) und niedrigerem Hodenvolumen (minus 4 Prozent; minus 6 bis minus 2) je Standardabweichung (318 Mikrogramm pro Tag) weniger Aufnahme verbunden; der Befund eines geringeren Anteils unbeweglicher Spermien sei überraschend und möglicherweise Zufall [s58]. In der Aarhus-Kohorte (347 Söhne) verbesserte die mütterliche Folsäure-Supplementierung die Samenqualität nicht; FSH und LH waren in der Supplementgruppe sogar höher [s173].
- Süßstoffgetränke. Bei 880 Männern waren mütterliche Süßstoffgetränke von mindestens einer Portion pro Tag mit einem um 18,1 Prozent (3,8 bis 34,3) höheren Anteil von Spermien mit unreifer Chromatinstruktur und einer Tendenz zu höherer DNA-Fragmentation (6,8 Prozent; minus 5,4 bis 20,5) verbunden, nicht mit Hodenvolumen oder Hormonen. Die Autoren sehen diskrete, unsichere Tendenzen, die Tendenzen in Tierstudien ähneln und darauf hindeuten könnten, dass Süßstoffe die Spermien-DNA beeinflussen [s08].
- Mütterliches Fieber und Wärme. Bei 986 Männern fanden sich unabhängig von Zeitpunkt, Dauer und Temperatur des Fiebers keine starken Zusammenhänge mit Samenqualität, Hodenvolumen oder Hormonen, auch nicht modifiziert durch Antipyretika oder Antibiotika [s56]. Das schwächt die Annahme, ein Teil der Paracetamol-Befunde gehe auf die zugrunde liegende fieberhafte Erkrankung zurück oder Hitze schädige den fetalen Hoden dauerhaft; es widerlegt sie nicht.
- Nitrosierbare Arzneimittel. Die Vorstellung, dass Amine oder Amide (Penicilline, Beta-2-Agonisten) im Maskulinisierungsfenster mit Nitrit teratogene Verbindungen bilden, wurde bei 1.058 Söhnen geprüft (19,6 Prozent der Mütter nahmen mindestens einmal in der Frühschwangerschaft solche Mittel); die Unterschiede waren vernachlässigbar, und es wurden keine empfindlichen Untergruppen gefunden [s41].
Einstufung Weg 5. Belegt als Beobachtung: Mütterliche Adipositas ist in FEPOS mit einem veränderten Hormonprofil der Söhne verbunden, das zum Teil über deren Geburtsgewicht und eigenes Körperfett läuft [s43]. Plausibel: ein Beitrag über fetale Hyperinsulinämie und Hyperöstrogenismus (Nagerstudien mit veränderter Spermienfunktion). Spekulativ: dass dieser Weg die Spermienzahl senkt, denn die großen Humanstudien finden keinen konsistenten Samenbefund. Für Vitamin D, Folat und Süßstoff gilt: einzelne Assoziationen, mechanistisch nicht untersucht, teils widersprüchlich in der Richtung, spekulativ.
Weg 6: Plazenta, fetales Wachstum und Luftschadstoffe (indirekte Wege)
Sharpe stellt neben die direkte Hormonstörung einen indirekten Weg: Ernährung, Chemikalienexposition und Wohnnähe zu Industrieanlagen könnten die Plazentafunktion und damit das fetale Wachstum beeinträchtigen, und die Wachstumsstörung wirke sich auf die Hodenentwicklung aus.
Die Argumente. Der wichtigste Risikofaktor für Kryptorchismus und Hypospadie sei ein niedriges Geburtsgewicht, besonders bei Plazentadysfunktion im ersten Trimester. Die Wohnnähe von Schwangeren zu Industrieanlagen, vor allem zu Sondermülldeponien und Deponien, sei mit Frühgeburt, niedrigem Geburtsgewicht und Untergewicht für das Gestationsalter sowie mit einem erhöhten Risiko für Kryptorchismus und/oder Hypospadie verbunden, ebenso Luftverschmutzung in solchen Gebieten. Persistente Organochlorverbindungen und Pestizide, Schwermetalle, PFAS und DEHP seien mit Frühgeburt assoziiert (bei DEHP dosisabhängig), und westliche Ernährung in der Schwangerschaft sei mit niedrigerem Geburtsgewicht verbunden. Beeinträchtigte Plazentafunktion könne die fetale Androgenexposition im Maskulinisierungsfenster auf zwei Wegen mindern: Eine allgemeine Verzögerung des fetalen Wachstums könne die Entwicklung und Funktion des Fetalhodens parallel verzögern und die Testosteronbildung senken, und das humane Choriongonadotropin (hCG) der Plazenta sei zugleich Treiber der Testosteronbildung des menschlichen Fetalhodens im Fenster und ein wichtiger Treiber der frühen Plazentaentwicklung und des fetalen Wachstums; außerdem erfordere die normale Maskulinisierung neben dem Testosteron des Fetalhodens Androgene des sogenannten Backdoor-Wegs, bei dem die Plazentafunktion unabhängig von hCG eine Schlüsselrolle spiele [s49]. Sharpe schließt, dass es nicht möglich sei zu entscheiden, ob Effekte der mütterlichen Ernährung oder Chemikalienexposition auf die männliche Fortpflanzungsgesundheit durch direkte Störung der Testosteronbildung der fetalen Leydig-Zellen oder durch eine umfassende Störung der Hodenentwicklung mit sekundär verminderter Testosteronbildung entstehen. Er schlägt vor, die Rolle der Plazenta stärker zu erforschen, und merkt an, dass fetales Wachstum durch mütterliche Ernährung, Lebensstil, Chemikalien und Wohnort beeinflusst werde [s49]. Eine Übersichtsarbeit zum TDS bestätigt, dass Assoziationen mit intrauterinen Wachstumsstörungen und mütterlichen Erkrankungen (Übergewicht, Diabetes) sowie Lebensstilfaktoren (Rauchen, Alkoholmissbrauch) gefunden wurden und dass hormonell wirksame Stoffe wahrscheinlich eine große Rolle spielen [s25].
Humane Evidenz. In FEPOS war ein um einen Z-Score niedrigeres Plazenta- und Geburtsgewicht mit je 4 Prozent kleinerem Hodenvolumen (95-%-KI minus 6 bis minus 1 beziehungsweise minus 6 bis minus 2), höherem FSH (5 Prozent; 1 bis 8) und höherem LH (2 Prozent; 0 bis 4) assoziiert, während die Samenparameter überwiegend mit keinem Zusammenhang vereinbar waren; das Hodenvolumen sei ein wichtiger und stabiler Marker der männlichen Fortpflanzungskapazität [s06]. In der Raine-Kohorte waren Männer mit günstigen fetalen Wachstumsmustern seltener im untersten Quartil der gesamtbeweglichen Spermienzahl (P = 0,011), Männer, die zu früh geboren wurden, hatten im Erwachsenenalter ein niedrigeres Testosteron (13,4 gegenüber 16,6 nmol/l, P = 0,024), und eine durchgehend überdurchschnittliche Körperhöhe sowie ein optimaler BMI-Verlauf in Kindheit und Jugend gingen mit größerem Hodenvolumen (P < 0,001 beziehungsweise P = 0,009) und höherem Inhibin B (P = 0,010) und Testosteron (P = 0,003) einher; die Autoren schließen, dass eine optimale Hodenfunktion davon abhängt, bei oder über dem durchschnittlichen Gewicht geboren zu werden und optimales Wachstum und optimale Adipositasverläufe beizubehalten [s135]. Das ist ein Beleg für die Verbindung von fetalem Wachstum und Hodenfunktion, nicht für einen bestimmten Auslöser.
Luftschadstoffe und AGD. In Shanghai (2.332 Teilnehmerinnen, 2013 bis 2016) war ein Anstieg der Feinstaubbelastung (PM2,5) um 10 Mikrogramm pro Kubikmeter in der gesamten Schwangerschaft mit einem kürzeren Anoskrotalabstand bei Jungen (adjustiertes Beta minus 1,76; 95-%-KI minus 2,21 bis minus 1,31; zweites Trimester minus 0,73; drittes Trimester minus 0,52) und einem kürzeren Anofourchette-Abstand bei Mädchen (minus 4,55; minus 5,18 bis minus 3,92) verbunden [s67]. In einer anderen Shanghaier Geburtskohorte (876 Schwangere) waren PM2,5-Expositionen im ersten und dritten Trimester mit kürzeren AGD bei der Geburt assoziiert (zum Beispiel AGDap im ersten Trimester Beta minus 0,278; minus 0,343 bis minus 0,212) [s101]. Dass bei beiden Geschlechtern kürzere Abstände auftreten, passt nicht zu einer rein antiandrogenen Erklärung und könnte auf einen allgemeineren Wachstums- oder Entwicklungseffekt hindeuten; das ist eine Deutung, die die Studien nicht prüfen [s67, s101]. Ob Feinstaub auch die Spermienqualität des Erwachsenen mindert, wurde in diesen Kohorten nicht untersucht.
Einstufung Weg 6. Plausibel: Ein verzögertes oder gestörtes fetales Wachstum geht mit kleinerem Hodenvolumen und höherem FSH einher (FEPOS, Raine). Spekulativ: dass bestimmte Chemikalien oder die Ernährung diesen Weg über die Plazenta auslösen und dass dadurch die Spermienzahl des Erwachsenen sinkt; in den Samenparametern war der Zusammenhang mit dem Geburtsgewicht klein und überwiegend mit Null vereinbar [s06].