8. Diethylstilbestrol (DES) und andere Sexualhormone in der Schwangerschaft
Diethylstilbestrol ist ein synthetisches Östrogen, das nach Angabe der Autoren der US-Kohortenstudie in den 1940er bis 1970er Jahren Schwangeren verschrieben wurde [s183]. DES liefert das historisch wichtigste Humanbeispiel für eine pränatale Hormonexposition. Die Studien lassen sich in drei Generationen ordnen: Untersuchung der exponierten Söhne (zweite Generation), Befragungen zu Kindern exponierter Mütter und Väter (dritte Generation) und Krebsstudien. Für die Samenqualität liegen nur drei ältere Studien mit Samenanalyse beziehungsweise Fertilitätsmaßen vor (Gill 1979, Whitehead 1981, Wilcox 1995); die neueren Arbeiten betreffen Fehlbildungen und Krebs.
8.1 Exponierte Söhne: Samenanalyse und Fertilität
Gill und Mitarbeiter 1979: Kryptorchismus, Hodenhypoplasie und Samenanomalien (Nachbeobachtung einer placebokontrollierten Studie) [s214]. Association of diethylstilbestrol exposure in utero with cryptorchidism, testicular hypoplasia and semen abnormalities (J Urol). Die Zusammenfassung berichtet für 308 in utero DES-exponierte Männer gegenüber 307 placeboexponierten Kontrollen Nebenhodenzysten und/oder hypoplastische Hoden bei 31,5 % gegenüber 7,8 % [s214]. Die Spermienanalysen zeigten schwere pathologische Veränderungen (Eliasson-Wert über 10) bei 134 DES-exponierten Männern (18 %) und 87 placeboexponierten (8 %) [s214]. Von 26 DES-exponierten Männern mit Hodenhypoplasie hatten 65 % eine Vorgeschichte von Kryptorchismus, von 6 placeboexponierten Kontrollen mit Hodenhypoplasie nur einer mit Hodenhochstand [s214]. Kein Mann der Studiengruppe hatte bis dahin ein Karzinom; ein 25-jähriger Mann außerhalb der Studie mit DES-Exposition und Kryptorchismus wurde wegen eines Hodenkarzinoms behandelt [s214]. Stärken: placebokontrollierte Zuteilung in der Schwangerschaft (damit ist die Expositionsgruppe nicht selbst gewählt), direkte Untersuchung und Samenanalyse. Schwächen: Die Zusammenfassung nennt weder Konfidenzintervalle noch die Zahl der analysierten Samenproben je Gruppe (die Zahlen 134 und 87 passen rechnerisch nicht zu den 308 und 307 Männern, wenn Anteile von 18 % und 8 % gelten; der Nenner der Samenauswertung ist der Zusammenfassung nicht zu entnehmen); Eliasson-Bewertung als historisches Maß ohne Entsprechung zu WHO-Referenzwerten. Einordnung: Dies ist die einzige abgerufene Studie mit direkter Samenanalyse nach randomisierter pränataler DES-Exposition; sie zeigt Veränderungen bei einem größeren Anteil der Exponierten, ohne dass sich die Effektgröße genau beziffern ließe.
Whitehead und Leiter 1981: urologische Untersuchung von 48 DES-exponierten Männern (Fallserie) [s213]. Genital abnormalities and abnormal semen analyses in male patients exposed to diethylstilbestrol in utero (J Urol). Von 48 urologisch untersuchten, in utero DES-exponierten Männern hatten 29 Genitalanomalien (unter anderem Varikozelen, Nebenhodenzysten, hypoplastische und nicht deszendierte Hoden), und nur 33 % hatten nach Eliasson-Bewertung normale Samenanalysen; bei keinem waren alpha-Fetoprotein oder die beta-Untereinheit des humanen Choriongonadotropins erhöht [s213]. Schwächen: retrospektive Fallserie ohne Kontrollgruppe (Auswahl von Patienten, die urologisch vorgestellt wurden, mit hoher Wahrscheinlichkeit auf Auffälligkeit selektiert), kleine Zahl. Einordnung: Die Serie ist ein früher Hinweis, aber wegen fehlender Kontrollen und selektierter Population nicht belastbar für Häufigkeiten.
Wilcox und Mitarbeiter 1995: Chicago, Fertilität nach pränatalem DES (Nachbeobachtung einer randomisierten, placebokontrollierten Studie, n = 494) [s210]. Fertility in men exposed prenatally to diethylstilbestrol (N Engl J Med). Zwischen 1950 und 1952 wurden 1.646 Schwangere im Chicago Lying-in Hospital in eine randomisierte, placebokontrollierte DES-Studie aufgenommen; vier Jahrzehnte später konnten 548 der überlebenden Söhne gefunden werden (68 %), 90 % willigten in ein Interview zur Fertilität ein (253 exponierte, 241 nicht exponierte) [s210]. Die Männer wurden also befragt und nicht untersucht. Genitale Fehlbildungen wurden von DES-exponierten Männern dreimal so oft berichtet wie von den Söhnen der Placebogruppe; innerhalb der exponierten Gruppe doppelt so oft bei Exposition vor der 11. Woche (p = 0,05) [s210]. Männer mit Fehlbildungen waren dennoch so fruchtbar wie andere; DES-exponierte Männer (mit oder ohne Fehlbildung) zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität nach keinem Maß (jemals eine Frau geschwängert, Alter bei der Geburt des ersten Kindes, mittlere Kinderzahl, ärztlich diagnostiziertes Fertilitätsproblem, Zeit bis zur Konzeption in der letzten Schwangerschaft der Partnerin), und es gab keine Beeinträchtigung der Sexualfunktion (zum Beispiel Koitushäufigkeit, verminderte Libido) [s210]. Die Autoren schließen, dass hohe DES-Dosen weder Fertilität noch Sexualfunktion erwachsener Männer beeinträchtigten [s210]. Stärken: randomisierte, placebokontrollierte Zuteilung, hohe Erreichbarkeit nach 40 Jahren, mehrere Fertilitätsmaße. Schwächen: Selbstauskunft, keine Samenanalyse, mögliche Erinnerungsverzerrung, 32 % der Überlebenden nicht auffindbar, fertile Männer können subtile Samenveränderungen haben. Einordnung: Der Befund steht scheinbar im Gegensatz zu den Samenbefunden von Gill 1979, die nach der Beschreibung („Diekmanns Lying-in-Studiengruppe") wahrscheinlich aus derselben placebokontrollierten Studie stammen; beides lässt sich vereinbaren, wenn auffällige Samenwerte nicht zwingend zu verminderter Fertilität führen. Diese Deutung ist eine Einordnung dieser Gesamtstudie und keine Aussage der Originalautoren.
Hemminki und Mitarbeiter 1999: Helsinki, Östrogen- und Gestagenpräparate außer DES (retrospektive Kohorte, 1.888 Exponierte, 2.044 Kontrollen) [s207]. Reproductive effects of in utero exposure to estrogen and progestin drugs (Fertil Steril). Untersucht wurden 1.888 Frauen und Männer, die von 1954 bis 1963 in utero weiblichen Hormonpräparaten ausgesetzt waren, und 2.044 gleichaltrige Kontrollen; Zielgrößen waren Zahl und Zeitpunkt der Lebendgeburten und Eheschließungen sowie bei Frauen erfolglose Schwangerschaften [s207]. Bei den meisten Zielgrößen gab es keine Unterschiede bei Männern; weniger exponierte Männer hatten ihr erstes lebend geborenes Kind kurz nach der Heirat, und die mittlere Zeit zwischen erster und zweiter Lebendgeburt war kürzer; der Gesamtanteil an Lebendgeburten und Schwangerschaften war ähnlich, jüngere exponierte Männer und Frauen hatten Kinder und Schwangerschaften etwas später [s207]. Die Autoren schließen, die verwendeten Östrogen- und Gestagenpräparate hätten nicht viel Einfluss auf die Fruchtbarkeit der Nachkommen gehabt [s207]. Stärken: Registerdaten, Altersabgleich. Schwächen: Fertilität nur über Geburten und Eheschließungen als grobe Maße, keine Samenanalyse, keine Dosisangaben in der Zusammenfassung, keine DES. Einordnung: Kein Samenbefund; zeigt, dass andere Hormonpräparate in dieser Population die Fertilität nicht erkennbar veränderten.
8.2 Urogenitale Fehlbildungen und Krebs bei exponierten Söhnen
Palmer und Mitarbeiter 2009: drei US-Kohorten exponierter Söhne, urogenitale Anomalien (1.156 exponierte und 984 nicht exponierte Männer mit Fragebogen) [s183]. Urogenital abnormalities in men exposed to diethylstilbestrol in utero: a cohort study (Environ Health). 1994 wurde eine kollaborative Nachbeobachtung aller bestehenden US-Kohorten DES-exponierter Männer begonnen; drei Kohorten wurden einbezogen: Söhne von Frauen einer randomisierten DES-Studie der University of Chicago in den frühen 1950er Jahren, Söhne von in einer privaten Infertilitätspraxis bei Boston (1943 bis 1975) behandelten Frauen und Männer, deren Mütter durch systematische Durchsicht pränataler Akten der Mayo Clinic (1939 bis 1962) als DES-exponiert oder nicht exponiert identifiziert wurden [s183]. Von diesen Männern waren 229 nie aufgefunden worden, 136 verstorben und 463 hatten abgelehnt, sodass 3.067 Männer (1.638 exponiert, 1.429 nicht exponiert) für die Nachbeobachtung in Frage kamen; Fragebögen erhielten 1994 1.156 exponierte (71 %) und 984 nicht exponierte (69 %) Männer, und 91 bis 94 % beantworteten die Fragebögen von 1997 und 2001 [s183]. Der Expositionsstatus beruhte auf mütterlichen Krankenakten; die kumulative Dosis lag für 52 % der Exponierten vor (Grenze 5 g, wobei die Verteilung zweigipflig bei etwa 2 und 12 g lag), der Zeitpunkt der ersten Exposition für 90 %, mit einer Grenze bei der 11. Schwangerschaftswoche [s183]. Varikozele, Strukturanomalien des Penis (einschließlich Hypospadie), Harnröhrenstenose, gutartige Prostatahyperplasie und Entzündungen der Prostata, Harnröhre oder des Nebenhodens waren nicht mit DES assoziiert; die Risikoverhältnisse betrugen 1,9 (KI 1,1 bis 3,4) für Kryptorchismus, 2,5 (KI 1,5 bis 4,3) für Nebenhodenzysten und 2,4 (KI 1,5 bis 4,4) für Hodenentzündung oder -infektion; bei Exposition vor der 11. Schwangerschaftswoche waren sie höher (2,9; 1,6 bis 5,2 für Kryptorchismus; 3,5; 2,0 bis 6,0 für Nebenhodenzysten; 3,0; 1,7 bis 5,4 für Hodenentzündung) [s183]. Nur vier Männer berichteten Kryptorchismus und Nebenhodenzyste zugleich [s183]. Stärken (nach den Autoren): unverzerrte Auswahl der Exponierten und Nicht-Exponierten, Dokumentation der Exposition durch Krankenakten, große Stichprobe. Schwächen: Das Hauptproblem ist nach den Autoren die Selbstauskunft für alle Zielgrößen; eine frühere Mayo-Studie hatte keinen Zusammenhang gefunden, wobei dort die Dosen gering und die Zeitpunkte sehr unterschiedlich waren [s183]. Einordnung: Die Studie zeigt Zusammenhänge mit Hodenhochstand und Nebenhodenzysten und ein Zeitfenster früher Schwangerschaft, aber keine Samenwerte.
Palmer und Mitarbeiter 2005: Hypospadie bei Söhnen von DES-exponierten Frauen (Kohorte, 3.916 exponierte, 1.746 nicht exponierte Frauen) [s200]. Hypospadias in sons of women exposed to diethylstilbestrol in utero (Epidemiology). Mehrere US-Kohorten von Frauen mit dokumentierter DES-Exposition im Mutterleib werden seit den 1970er Jahren per Fragebogen nachverfolgt; 1997 wurden sie nach angeborenen Fehlbildungen bei ihren Kindern gefragt, und Prävalenz-Odds-Ratios wurden mit verallgemeinerten Schätzgleichungen (für mehrere Söhne je Mutter) berechnet, adjustiert für das Alter der Mutter bei der Geburt [s200]. Die Frauen berichteten 13 lebend geborene Söhne mit Hypospadie (10 exponiert, 3 nicht exponiert); die Odds Ratio betrug 1,7 (KI 0,4 bis 6,8) [s200]. Die Autoren schließen, die Daten stützten kein stark erhöhtes Risiko, wie es zuvor in niederländischen Untersuchungen mit einer 20-fachen Erhöhung berichtet worden war [s200]. Schwächen: nur 13 Fälle, damit sehr breites Intervall, Selbstauskunft. Einordnung: Weder Beweis noch Widerlegung.
Brouwers und Mitarbeiter 2006: Niederlande, Hypospadie bei Söhnen DES-exponierter Mütter (Fall-Referenz-Studie, 583 Fälle, 251 Referenten) [s196]. Hypospadias: a transgenerational effect of diethylstilbestrol? (Hum Reprod). Fälle mit Hypospadie wurden aus dem Krankenhausinformationssystem gewonnen, Referenten über die Eltern der Fälle rekrutiert; beide Eltern beantworteten Fragebögen, und Odds Ratios wurden mit konditionaler logistischer Regression für eine gematchte Teilgruppe ergänzt [s196]. In der Ausgangsanalyse zeigte sich ein Hinweis auf erhöhtes Risiko bei DES-Exposition der Mutter im Mutterleib (OR 2,3; KI 0,7 bis 7,9), in der konditionalen Regression stärker (OR 4,9; KI 1,1 bis 22,3); väterliche Exposition erhöhte das Risiko nicht [s196]. Die Autoren sehen das Risiko als bestätigt, aber von viel geringerer Größe als in der Untersuchung von 2002 [s196]. Schwächen: Referenten über Eltern der Fälle rekrutiert (mögliche Selektion), Selbstauskunft, sehr breite Intervalle. Einordnung: Ein transgenerationaler Hinweis der dritten Generation (Hypospadie), keine Samenqualität.
Titus-Ernstoff und Mitarbeiter 2010: Fehlbildungen bei Söhnen und Töchtern DES-exponierter Mütter (Kohorte, 4.029 Söhne, 3.808 Töchter) [s181]. Birth defects in the sons and daughters of women who were exposed in utero to diethylstilbestrol (DES) (Int J Androl). Frauen einer großen multizentrischen DES-Studie berichteten Fehlbildungen bei ihren 4.029 Söhnen und 3.808 Töchtern (dritte Generation); eine Untergruppe von 793 Töchtern wurde ebenfalls befragt; logistische Regressionsmodelle lieferten Odds Ratios [s181]. Nach Angaben der Mütter waren Fehlbildungen insgesamt bei Söhnen (OR 1,53; KI 1,04 bis 2,23) und Töchtern (OR 2,35; KI 1,44 bis 3,82) erhöht; die meisten Einzelschätzer waren ungenau; Töchter schienen häufiger Herzfehler zu haben (OR 4,56; KI 1,27 bis 16,34) [s181]. Die Autoren können Berichtsverzerrung nicht ausschließen, und der erhöhte Herzfehlerbefund bei Töchtern könnte auf Untererfassung durch Mütter der nicht exponierten Gruppe beruhen [s181]. Einordnung: Ein möglicher Zusammenhang in der dritten Generation, vor allem bei Töchtern; für die Samenqualität von Söhnen irrelevant, für die Frage transgenerationaler Hinweise relevant.
Tournaire und Mitarbeiter 2018: Frankreich, Fehlbildungen bei Kindern DES-exponierter Männer (retrospektiv, 209 Söhne) [s122]. Birth defects in children of men exposed in utero to diethylstilbestrol (DES) (Therapie). In einer von der Patientenvereinigung Réseau DES France angeregten retrospektiven Studie wurden die Berichte pränatal exponierter Männer über Gesundheitsprobleme ihrer Kinder mit denen nicht exponierter Kontrollen und der Allgemeinbevölkerung verglichen [s122]. Bei den 209 Söhnen pränatal exponierter Männer war die Häufigkeit zweier genitaler Anomalien erhöht, Kryptorchismus (OR 5,72; KI 1,51 bis 21,71) und Penishypoplasie (OR 22,92; KI 3,81 bis 137,90), nicht aber Hypospadie; bei Töchtern war nichts erhöht [s122]. Die Autoren mahnen wegen der Methode und der kleinen Zahlen zur Vorsicht und halten eine über Väter weitergegebene epigenetische Ursache für möglich [s122]. Schwächen: Rekrutierung über eine Patientenvereinigung (Selektion nach Betroffenheit), Selbstauskunft, sehr kleine Fallzahlen und extrem breite Intervalle. Einordnung: Ein Hinweis, der wegen der Selektion nicht als Häufigkeitsschätzung gelten kann.
Wautier und Mitarbeiter 2020: Frankreich, Töchter DES-exponierter Frauen und Männer (retrospektiv, n = 759) [s102]. Genital tract and reproductive characteristics in daughters of women and men prenatally exposed to diethylstilbestrol (DES) (Therapie). 759 Töchter pränatal exponierter Frauen und Männer berichteten über Genitaltrakt und Fortpflanzung; verglichen wurde mit der französischen Allgemeinbevölkerung, mit zwei Kohorten von Töchtern exponierter Frauen aus früheren Veröffentlichungen und mit pränatal exponierten Frauen [s102]. Es zeigte sich eine erhöhte Häufigkeit von Uterusfehlbildungen (Uterus duplex, Uterus bicornis, Aplasie des Uterus im Sinne des Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser-Syndroms), keine für pränatal exponierte Frauen beschriebene Fehlbildungen wie T-förmiger Uterus; die Infertilität lag im Normbereich; bei 121 Schwangerschaften waren frühe und späte Fehlgeburten in der eigenen Kohorte häufiger als in der Allgemeinbevölkerung, nicht aber in den beiden anderen Kohorten [s102]. Die Autoren betonen, dass die Ergebnisse wegen kleiner Zahlen, kurzer Nachbeobachtung und des Beobachtungsdesigns vorläufig seien und dass das hohe Risiko einer Fortpflanzungsstörung pränatal exponierter Frauen bei ihren Töchtern nicht beobachtet wurde [s102]. Einordnung: Dritte Generation, weiblich; nur als Hinweis auf die Möglichkeit epigenetischer Übertragung relevant und ohne Bezug zur männlichen Spermienqualität.
Strohsnitter und Mitarbeiter 2021: Krebsrisiko pränatal DES-exponierter Männer (Kohorte) [s91]. Prenatal Diethylstilbestrol Exposure and Cancer Risk in Males (Cancer Epidemiol Biomarkers Prev). Männer (mittleres Alter 2016: 62,0 Jahre), die pränatal DES-exponiert oder nicht exponiert waren, wurden zwischen 1953 und 1994 identifiziert und von 1994 bis 2016 hauptsächlich per Fragebogen etwa alle fünf Jahre auf Krebs nachverfolgt; Poisson- und Proportional-Hazards-Modelle wurden für das Alter adjustiert [s91]. DES war weder mit der Gesamtkrebsrate (HR 0,94; KI 0,77 bis 1,15) noch mit der Prostatakrebsrate (HR 0,95; KI 0,68 bis 1,33) assoziiert, aber umgekehrt mit der Harnwegskrebsinzidenz (HR 0,48; KI 0,23 bis 1,00) [s91]. Schwächen: Krebsangaben überwiegend per Fragebogen; die Intervallgrenze der Harnwegskrebs-Assoziation reicht an 1,00. Einordnung: Kein Samenbefund; die Studie gibt den Autoren zufolge Anlass zur Beruhigung hinsichtlich des Krebsrisikos in mittlerem Alter.
Titus und Mitarbeiter 2024: NCI Third Generation Study, Krebs und gutartige Erkrankungen (Kohorte) [s50]. Benign and Malignant Outcomes in the Offspring of Females Exposed In Utero to Diethylstilbestrol (DES): An Update from the NCI Third Generation Study (Cancers). Auf Grundlage von Selbstauskünften dritter Generation und Müttern wurde das Risiko für Krebs sowie gutartige Brust- und Genitaltraktveränderungen mit standardisierten Inzidenzverhältnissen und Hazard Ratios bewertet [s50]. Es zeigte sich kein erhöhtes Krebsrisiko insgesamt bei dritter Generation (HR 0,83; KI 0,36 bis 1,90; nach Müttern HR 0,80; KI 0,49 bis 1,32); das Gesamtrisiko bei exponierten Männern erschien erhöht (HR 1,41; KI 0,70 bis 2,86), das Konfidenzintervall war aber breit, das Hodenkrebsrisiko war nicht erhöht, und es wurde kein Prostatakrebs berichtet [s50]. Nach den Autoren ist eine Stärke die Überprüfung der Expositionsstatus der Mütter durch Krankenakten oder ärztliche Bescheinigung; Schwächen sind Selbstauskunft von Krebsdiagnosen (mögliche Fehlklassifikation), das Fehlen von Informationen zu den Nachkommen pränatal exponierter Männer und das junge Alter der Teilnehmer [s50]. Einordnung: Wenig Hinweise auf Krebs in der dritten Generation, aber zu junge Population für abschließende Aussagen.
Gesamtbild DES. Die Studien mit direkter Samenanalyse (Gill 1979, Whitehead 1981) zeigen häufiger auffällige Spermien bei Exponierten, sind aber alt, mit Eliasson-Bewertung und teilweise ohne Kontrollgruppe; die größte, randomisierte Fertilitätsstudie (Wilcox 1995) fand keine verminderte Fertilität. Für Hodenhochstand und Nebenhodenzysten sind die Befunde konsistenter (Palmer 2009). Zur dritten Generation liegen vorläufige Hinweise vor (Hypospadie, Fehlbildungen, Uterusfehlbildungen bei Töchtern), die auf kleinen Zahlen und Selbstauskunft beruhen. Für heute lebende Schwangere spielt DES praktisch keine Rolle mehr; die Relevanz liegt im Prinzip pränataler Hormonexposition. Eine Handlungsempfehlung folgt daraus nicht.
9. Väterliche Präkonzeptionsexposition
Unter „väterlicher Präkonzeptionsexposition" werden Einflüsse auf die Spermien des Vaters vor der Zeugung verstanden, die über die Keimbahn auf das Kind wirken könnten. Die direkten Humanstudien mit Samenqualität der Söhne zu väterlichem Rauchen sind in Abschnitt 1.2 beschrieben (Axelsson 2013 [s157], Hærvig 2020 [s95], Axelsson 2018 [s110], Hærvig 2025 [s27]); der Methylierungsbefund bei Rauchern in Abschnitt 1.4 (Jenkins 2017 [s128]). Hier folgen die übrigen Humanstudien zu väterlichen Faktoren.
Ouko und Mitarbeiter 2009: Alkoholkonsum und Spermien-DNA-Methylierung, Beobachtungsstudie an männlichen Freiwilligen [s182]. Effect of alcohol consumption on CpG methylation in the differentially methylated regions of H19 and IG-DMR in male gametes: implications for fetal alcohol spectrum disorders (Alcohol Clin Exp Res). Spermien-DNA männlicher Freiwilliger wurde bisulfitbehandelt, und die Methylierungsmuster zweier differenziell methylierter Regionen (H19 und IG-DMR) wurden nach Sequenzierung einzelner Klone analysiert und mit dem Alkoholkonsum der Probanden korreliert [s182]. Es zeigte sich ein Muster zunehmender Demethylierung mit steigendem Alkoholkonsum an beiden geprägten Loci, mit signifikantem Unterschied am IG-DMR zwischen nicht Trinkenden und stark Trinkenden; die CpG-Stelle Nr. 4 im IG-DMR war bei allen Personen bevorzugt demethyliert und zusammen mit der CpG-Stelle Nr. 7 des H19-DMR (in der CTCF-Bindungsstelle 6) in den Alkoholgruppen signifikant demethyliert gegenüber der Kontrollgruppe [s182]. Die Autoren vermuten, dass solche epigenetischen Veränderungen, falls sie über die Befruchtung weitergegeben werden, die für die normale pränatale Entwicklung nötigen Genexpressionsdosen verändern und Merkmale einer fetalen Alkoholspektrumstörung hervorrufen könnten; väterlicher Alkoholkonsum vor der Zeugung gelte bisher nicht als wesentlicher Risikofaktor [s182]. Schwächen: Die Zusammenfassung nennt weder Stichprobengröße noch Gruppengrenzen für den Alkoholkonsum; Freiwilligenstudie (Selbstauswahl); die Weitergabe an Nachkommen wurde nicht untersucht, die Folgerung zu fetaler Alkoholspektrumstörung ist eine Hypothese. Einordnung: Ein Mechanismushinweis am Spermium, kein Beleg für Wirkungen bei Kindern und keine Studie an Söhnen.
Wensink und Mitarbeiter 2022: Antidiabetika bei Vätern vor der Zeugung und Fehlbildungen, dänische Registerkohorte (n = 1.116.779) [s80]. Preconception Antidiabetic Drugs in Men and Birth Defects in Offspring: A Nationwide Cohort Study (Ann Intern Med; in der Quellenliste ohne Autorennamen geführt). Die prospektive registerbasierte Kohorte in Dänemark von 1997 bis 2016 umfasste alle lebend geborenen Einlinge von Müttern ohne Diabetes oder essenzielle Hypertonie in der Vorgeschichte; Nachkommen galten als exponiert, wenn der Vater während der Entwicklung der befruchtenden Spermien mindestens ein Rezept für ein Antidiabetikum eingelöst hatte; verglichen wurden Geschlecht und Häufigkeit schwerer Fehlbildungen zwischen Wirkstoffen, Expositionszeitpunkten und Geschwistern [s80]. Von 1.116.779 Kindern hatten 3,3 % mindestens eine schwere Fehlbildung (Referenz). Mit Insulin exponierte Kinder (n = 5.298) lagen bei der Referenzhäufigkeit (adjustierte OR 0,98; KI 0,85 bis 1,14); mit Metformin exponierte Kinder (n = 1.451) hatten eine erhöhte Fehlbildungshäufigkeit (aOR 1,40; KI 1,08 bis 1,82), mit Sulfonylharnstoffen (n = 647) die aOR 1,34 (KI 0,94 bis 1,92) [s80]. Kinder, deren Väter im Jahr vor (n = 1.751) oder nach (n = 2.484) der Spermienentwicklung Metformin eingelöst hatten, lagen bei den Referenzhäufigkeiten (aOR 0,88; KI 0,59 bis 1,31 und 0,92; KI 0,68 bis 1,26), ebenso nicht exponierte Geschwister exponierter Kinder (3,2 %; OR exponiert gegenüber nicht exponiert 1,54; KI 0,94 bis 2,53) [s80]. Bei metformin-exponierten Nachkommen waren genitale Fehlbildungen, alle bei Jungen, häufiger (aOR 3,39; KI 1,82 bis 6,30), und der Anteil männlicher Nachkommen war niedriger (49,4 gegenüber 51,4 %; p = 0,073) [s80]. Als Einschränkung nennen die Autoren begrenzte Informationen zur zugrunde liegenden Erkrankung; sie fordern Replikation und Klärung der Kausalität [s80]. Stärken: landesweite, registerbasierte Vollerhebung, große Zahlen, Zeitfenster-Kontrollen (Jahr vor und nach der Spermienentwicklung) und Geschwistervergleich. Schwächen: Confounding by indication (Erkrankung des Vaters statt Medikament), Metformin-Gruppe klein (n = 1.451), Konfidenzintervalle der Geschwisteranalyse schließen 1 ein. Einordnung: Dass die Zeitfenster vor und nach der Spermienentwicklung bei den Referenzhäufigkeiten lagen, passt zu einem Bezug auf das Spermien-Entwicklungsfenster; der Geschwistervergleich hat eine ähnliche Punktschätzung (OR 1,54), ist aber statistisch nicht signifikant. Es ist die größte Studie zu väterlicher Medikation vor der Zeugung in diesem Kapitel und betrifft nicht die Spermienqualität der Söhne, sondern Fehlbildungen, darunter genitale bei Jungen.
Carter und Mitarbeiter 2023: systematische Übersicht zu väterlichen Präkonzeptionsfaktoren (65 Studien) [s54]. Paternal preconception modifiable risk factors for adverse pregnancy and offspring outcomes: a review of contemporary evidence from observational studies (BMC Public Health). In der Quellenliste ist diese Arbeit unter „Fall-Kontroll-Studie; n = 65" geführt; tatsächlich handelt es sich um eine systematische Übersicht mit 65 eingeschlossenen Beobachtungsstudien (56 Kohorten, 9 Fall-Kontroll-Studien; die Zahl 65 ist die Zahl der Studien, nicht der Teilnehmer) [s54]. Sie wird hier als Sekundärquelle geführt, weil sie den Stand der Beobachtungsstudien zu väterlichen Faktoren zusammenfasst. Durchsucht wurden mehrere Datenbanken am 5. Januar 2023 (Zeitraum 2012 bis 2023); behandelt wurden väterliche Körperzusammensetzung (n = 25), Alkohol (n = 6), Cannabis (n = 5), körperliche Aktivität (n = 2), Rauchen (n = 20), Stress (n = 3) und Ernährung (n = 13); wegen Heterogenität wurde keine Metaanalyse durchgeführt; Studien guter Qualität zeigten, dass väterliches Rauchen das Risiko für Geburtsfehler erhöhen könnte und höherer väterlicher Body-Mass-Index mit höherem Geburtsgewicht assoziiert war [s54]. Die Autoren halten die Evidenz für begrenzt und heterogen, nennen als Grenzen unter anderem den Suchzeitraum ab 2012 und mögliche übersehene Zitate und weisen darauf hin, dass viele Studien zu mütterlichen Faktoren väterliche Expositionen nicht kontrollieren [s54]. Einordnung: Die Übersicht enthält keine Samenqualitätsstudien zu Söhnen; sie belegt, dass die väterliche Präkonzeptionsforschung zahlenmäßig deutlich kleiner ist als die mütterliche und methodisch heterogen.
Chen und Mitarbeiter 2022: Chongqing, Kohortenprofil der Studie PREBIC [s71]. [Preconception reproductive health and birth outcome cohort in Chongqing: the cohort profile] (Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi; auf Chinesisch, deutsche Übersetzung des Titels: „Kohorte zur reproduktiven Gesundheit vor der Empfängnis und zu Geburtsergebnissen in Chongqing: Kohortenprofil"). Die prospektive Geburtskohorte PREBIC schenkt väterlichen und mütterlichen Expositionen vor der Empfängnis gleiche Aufmerksamkeit; sie begann 2019 und plant die Aufnahme von 20.800 Paaren im reproduktionsfähigen Alter mit Kinderwunsch, die Frauen werden zwei Jahre bis zur Konzeption und in der Schwangerschaft nachverfolgt, die Kinder bis zum Alter von zwei Jahren; Proben (Samen, Blut, Urin, Plazenta, Nabelschnur, Nabelschnurblut, Mundabstrich) sind für jede Phase vorgesehen [s71]. Bis Januar 2022 waren 8.698 Teilnehmer aus allen 38 Bezirken Chongqings aufgenommen [s71]. Einordnung: Ein Kohortenprofil ohne Ergebnisse; es zeigt, dass Plattformen für väterliche Präkonzeptionsforschung im Aufbau sind.
Zusammenfassung. Die Humandaten zu einem eigenständigen väterlichen Beitrag zur Samenqualität der Söhne beschränken sich auf Studien zum väterlichen Rauchen, deren Ergebnisse widersprüchlich sind ([s157, s110] positiv, [s95, s27] nicht unabhängig). Daten zu transgenerationaler Weitergabe über mehrere Generationen liegen beim Menschen für die Samenqualität nicht vor.