Französisch
Suchweg, Datenbanken und offener Befund
Das französische Dokument deckt Frankreich, Belgien, die Westschweiz und Québec ab und stützt sich auf PubMed (strukturierte Abfrage über die E-Utilities mit Lektüre der Zusammenfassungen) sowie gezielte Websuchen in HAL, Cairn, EM-Consulte, Gynécologie Obstétrique Fertilité & Sénologie, Progrès en Urologie und bei institutionellen Seiten wie Inserm und der Fachpresse. Die Suchbegriffe waren unter anderem „tabagisme maternel“, „spermogramme“, „exposition prénatale“, „in utero“, „distilbène“, „perturbateurs endocriniens“ und „Réseau DES France“. Ergebnis: Die PubMed-Suche mit französischen Begriffen und Französisch-Filter lieferte sieben Referenzen, von denen keine das Sperma erwachsener Söhne nach dokumentierter pränataler Exposition behandelte; die Abfrage zu Progrès en Urologie blieb ohne Treffer. Das Dokument stuft die Literatur deshalb ausdrücklich als dünn ein. Es verweist offen auf Grenzen: Der Volltextzugang zu Cairn, HAL und EM-Consulte war in der Recherche nicht möglich, sodass Abschlussarbeiten, Thesen oder französischsprachige Artikel unentdeckt geblieben sein können; ein Versuch, den Volltext von Vested 2013 auf der Verlagsseite abzurufen, scheiterte. Mit 62 zugeordneten Quellen hat das französische Dokument die meisten Quellen aller Räume; das liegt daran, dass es neben dem Kernbestand viele Übersichtsarbeiten, experimentelle Studien und Studien zu Fehlbildungen aufführt.
Was Frankreich beiträgt, gliedert sich in vier Stränge: erstens experimentelle Biologie des menschlichen fetalen Hodens (Rennes, Fontenay-aux-Roses), zweitens Epidemiologie und Geschichte des Distilbène (DES), drittens Zeittrends des Spermas (Fivnat) und viertens Hypospadie.
Metaanalysen und systematische Übersichten
Bonde 2016 [s133]. Systematische Übersicht und Metaanalyse: 33 Artikel (28 Studienpopulationen) zur Exposition in utero oder im Säuglingsalter gegenüber Stoffen der Kategorie 1 der hormonell wirksamen Stoffe der Europäischen Kommission; der kombinierte Endpunkt umfasste Kryptorchismus, Hypospadie, niedrige Spermienzahl und Hodenkrebs. Das Gesamt-Odds-Ratio über alle Stoffe und Endpunkte lag bei 1,11 (95-%-Intervall 0,91 bis 1,35); von vier Stoffgruppen war nur p,p'-DDE mit erhöhtem Risiko verbunden: OR 1,35 (1,04 bis 1,74). Die Autoren sprechen von Daten, die mit einem kleinen erhöhten Risiko vereinbar sind.
Analgetika und Kryptorchismus. Gurney 2017 [s126]: Metaanalyse von zehn Studien (fünf Fall-Kontroll-Studien, fünf Kohorten): kombiniertes rohes OR 1,11 (1,00 bis 1,23) für „jemals/nie“, in Fall-Kontroll-Studien 1,23 (0,85 bis 1,78), in Kohorten 1,09 (0,97 bis 1,22), mit schwachem Dosis-Wirkungs-Hinweis; die Autoren sehen Fehlklassifikation der Exposition als wichtige Fehlerquelle, und neun der zehn Studien stammten aus Europa oder den USA. Eletri 2026 [s05]: Metaanalyse von zehn Beobachtungsstudien (Suche aktualisiert bis 20. September 2025), kein Zusammenhang von Acetaminophen in utero mit äußeren Genitalfehlbildungen bei Jungen: adjustiertes gepooltes OR 1,02 (0,78 bis 1,35) für Kryptorchismus (3 Studien, 155.852 Teilnehmer) und 1,02 (0,89 bis 1,17) für Hypospadie (3 Studien, 159.572 Teilnehmer), Vertrauenswürdigkeit der Evidenz niedrig bis sehr niedrig; das Risiko für Verzerrung wird als ernst bis kritisch eingestuft. Beide Metaanalysen betreffen Fehlbildungen, nicht das Spermiogramm.
Weitere Übersichten. Håkonsen 2014 [s150] (Rauchen und Fortpflanzungsgesundheit der Kinder, siehe englischer Abschnitt), Levine 2023 [s63] (Zeittrend; Steigung minus 0,87 Millionen/ml pro Jahr, adjustiert minus 1,27 und minus 0,65 in den beiden Regionen; das französische Dokument nennt die Analyse umstritten und verwendet sie nur zur Einordnung) und Storgaard 2006 [s198].
Eigene französische Beiträge zu Zeittrends und Fertilitätsregister
Fivnat, Rolland 2013 [s163]. Kohortenstudie auf Basis der Datenbank der Berufsvereinigung Fivnat (126 Zentren für assistierte Reproduktion in Frankreich): 26.609 Partner von Frauen mit vollständiger tubarer Sterilität, 1989 bis 2005. Die Spermienkonzentration sank kontinuierlich um 32,2 % (Intervall 26,3 bis 36,3), etwa 1,9 % pro Jahr; für einen 35-jährigen Mann von 73,6 Millionen/ml (69,0 bis 78,4) im Jahr 1989 auf 49,9 Millionen/ml (43,5 bis 54,7) im Jahr 2005. Der Anteil normal geformter Spermien sank signifikant (nicht quantifizierbar), ein Gesamttrend der Beweglichkeit fehlte. Stärke: sehr große Stichprobe, einheitliche Datenquelle. Schwächen: Die Autoren konnten den sozioökonomischen Status nicht kontrollieren; die Studie misst keine pränatale Exposition. Sie ist ein Befund zu Bevölkerungstrends, kein Beitrag zu den hier gefragten Ursachen. Hengste als Vergleich: Multigner 2000 [s206] analysierte 1.489 Ejakulate von 390 bretonischen Hengsten (1981 bis 1996) und 341 von 86 Anglo-Arabern (1985 bis 1995) aus den französischen Nationalgestüten und fand einen Rückgang des Samenvolumens um etwa 2 % pro Jahr bei unveränderter Gesamtproduktion an Spermien.
Inserm-Expertise collective 2011 [s172]. Die Pressemitteilung vom 14. April 2011 stellt die vom Gesundheitsministerium beauftragte kollektive Expertise „Reproduction et environnement“ vor, eine kritische Analyse von rund 1.200 Artikeln zu fünf Stoffgruppen (Bisphenol A, Phthalate, polybromierte, perfluorierte Verbindungen, Parabene). Sie hält fest, dass viele Studien eine steigende Prävalenz männlicher Fortpflanzungsstörungen in westlichen Ländern anzeigen, die Rolle der Umwelt aber umstritten ist und die Experten mehr Forschung zu kombinierten und dauerhaften Expositionen fordern. Die Mitteilung enthält keine Effektgrößen; die Synthese selbst konnte nicht eingesehen werden. Die Fachpresse (Le Quotidien du Médecin, 8. September 2010) berichtet über eine Kopenhagener Arbeit, wonach mütterliches Rauchen im ersten Trimester Keim- und Somazellen der Gonaden bei Embryonen beider Geschlechter vermindere, mit stärkerer Wirkung bei Jungen; nur der frei zugängliche Teil wurde gelesen, die Originalpublikation ist nicht genannt, sodass dies nur als Hinweis dient [s178].
Narrative Übersichten. Mauduit 2006 [s197] stellt die testikuläre Dysgenesie als mögliche Folge intrauteriner Exposition dar und beschreibt Mechanismen (epigenetische Weitergabe, programmierter Zelltod der Hodenzellen, Änderung des Androgensignals, Rolle der Ammenzellen); Dewalque 2012 [s165] (Revue médicale de Liège, Belgien) fragt nach der Rolle der Umwelt bei männlicher Hypofertilität; Rouiller-Fabre 2008 [s187] beschreibt Entwicklung und Regulation der Hodenfunktion beim menschlichen Fetus in Zusammenarbeit mit der Klinik Antoine-Béclère. Das sind narrative Texte.
Experimentelle Studien am menschlichen fetalen Hoden
Dies ist der originellste französische Beitrag. In Kultur gehaltene menschliche fetale Hoden (7 bis 12 Schwangerschaftswochen), exponiert gegenüber humanrelevanten Konzentrationen: Paracetamol und sein Metabolit AM404 senkten INSL3, Paracetamol und Aspirin senkten PGE2, Indometacin und Aspirin stimulierten Testosteron; die Autoren schlagen die INSL3-Hemmung als möglichen Mechanismus des erhöhten Kryptorchismusrisikos vor [s160]. Ibuprofen senkte Testosteron und INSL3 in Hoden von 8 bis 9 Wochen, zusammen mit AMH und Keimzelltranskripten, nicht aber in Hoden unter 8 Wochen, über 10 bis 12 Wochen oder im Xenotransplantat des zweiten Trimesters: ein enges frühes Empfindlichkeitsfenster [s123]. Bei jungen erwachsenen Männern erzeugte eine klinische Studie mit Ibuprofen einen Zustand „kompensierten Hypogonadismus“ (LH positiv mit Ibuprofen korreliert, Testosteron-zu-LH-Verhältnis erniedrigt) [s114]. Am fetalen Rattenhoden hemmten Paracetamol (0,1 bis 100 µM), Aspirin und Indometacin die Testosteronproduktion, ohne das Überleben der Gonozyten zu beeinflussen [s168]. Für Bisphenole genügten 10 nmol/l BPA, BPS oder BPF, um die basale Testosteronsekretion menschlicher fetaler Hoden zu senken, oft mit nicht monotonen Dosis-Wirkungs-Kurven; bei der Maus lagen die wirksamen Mindestkonzentrationen bei 1.000 nmol/l für BPA und BPF, 100 nmol/l für BPS [s142]. Habert 2014 [s149] mahnt zur Vorsicht bei der Übertragung: In einem Vergleich von sieben Substanzen war die Antwort bei Mensch und Nagern nur in einem Drittel der Analysen ähnlich; MEHP und DES beeinflussen die Steroidogenese bei Nagern, aber nicht im menschlichen fetalen Hoden. Stärke dieses Strangs: menschliches Gewebe. Schwäche: Kulturen und Xenotransplantate bilden die Gesamtphysiologie nicht ab, und von der Gewebeantwort zum Spermiogramm des erwachsenen Sohnes ist die Kette nicht geschlossen.
Kohortenstudien im französischen Dokument
Das Dokument gibt, gestützt auf Zusammenfassungen, den Kernbestand wieder und ergänzt:
Raine-Kohorte, Hart 2016 [s135]. Von 913 kontaktierten Männern nahmen 423 (56 %) teil, 404 hatten eine Hodensonografie, 365 lieferten eine Samenprobe, Hormone wurden bei 384 gemessen; fetale Wachstumsmessungen lagen für 137, Nabelschnur-Östrogene für 128 vor. Die mediane Spermienproduktion der 18,6 % pränatal Rauchexponierten war niedriger als bei Nichtexponierten (82,4 gegenüber 123,1 Millionen; p = 0,029); sie war umgekehrt mit Östradiol (p = 0,019) und Östron (p = 0,018) im Nabelschnurserum korreliert; bei Östradiol und Östron unter dem 50. Perzentil lag sie bei 191,1 gegenüber 100,5 Millionen (p = 0,002) bzw. 190,0 gegenüber 106,0 Millionen (p = 0,012). Frühgeborene hatten im Erwachsenenalter ein niedrigeres Testosteron (13,4 gegenüber 16,6 nmol/l; p = 0,024). Ein günstiger BMI-Verlauf in Kindheit und Jugend ging mit größerem Hodenvolumen (p = 0,009) und höherem Inhibin B (p = 0,010) und Testosteron (p = 0,003) einher.
Ratcliffe 1992 [s211]. Nachbeobachtung von Söhnen von Müttern aus einer randomisierten DES-Studie: kein signifikanter Effekt früher mütterlicher Rauchexposition auf konventionelle Samenmerkmale, Hormone (FSH, LH, Testosteron) oder urogenitale Anomalien; das aktuelle Rauchen des Sohnes ging mit einem niedrigeren Anteil normaler Spermien einher. Zusammen mit Cirillo 2011 ist dies der Grund, warum das Dokument den Rauchbefund „Dänemark/Europa gegen Kalifornien und Chicago“ gegenüberstellt; die Nullkohorten sind klein, älter und anders exponiert, die Abweichung ist in den gelesenen Artikeln nicht erklärt.
Weitere Kohortenfaktoren. Hounsgaard 2014 [s151]: 2.522 Söhne; Söhne adipöser Mütter begannen 8,3 Monate früher mit regelmäßiger Rasur (Intervall 2,5 bis 14,0). Priskorn 2014 [s153]: 10.965 Männer; kein überzeugender Effekt des Alters von Mutter oder Vater auf die Samenqualität. Ramlau-Hansen 2007 [s194]: Söhne von Müttern, die wegen verminderter Fruchtbarkeit untersucht oder behandelt wurden (n = 30), hatten nach Adjustierung für den mütterlichen BMI eine niedrigere Konzentration, signifikant nur für die Konzentration. Håkonsen 2012 [s167]: 337 Männer; DNA-Fragmentationsindex bei Söhnen übergewichtiger Mütter um 22 % höher (minus 3 bis 52), nicht signifikant. Uldbjerg 2025 [s37]: verschachtelte Fall-Kontroll-Studie zu Hodenkeimzelltumoren (103 Fälle, 446 Kontrollen), individuelle Zusammenhänge klein und nicht signifikant; für das Gemisch perfluorierter Alkylsulfonsäuren HR 1,13 (0,89 bis 1,44). Hull 2026 [s09] (FEPOS, 841 Männer; Quantil-g-Berechnung für PFAS, Phthalatmetabolite und Triclosan): je Quartilanstieg des Gesamtgemischs minus 4,0 Millionen/ml Konzentration (minus 9,1 bis 1,1), minus 16,1 Millionen Gesamtzahl (minus 33,8 bis 1,6), minus 0,5 ml Hodenvolumen (minus 1,2 bis 0,3), plus 5 % nicht progressive und unbewegliche Spermien (0,99 bis 1,11) und plus 7 % FSH (0,99 bis 1,16); ähnlich für das PFAS-Gemisch, keine Assoziation für das nicht persistente Gemisch; die Autoren halten die Befunde auch mit Nullassoziationen für vereinbar und weisen darauf hin, dass die Einzelmessung der kurzlebigen Stoffe die Ergebnisse abgeschwächt haben könnte. Jenkins 2017 [s128] und Laubenthal 2012 [s169] zu molekularen Markern: In 39 Familien aus Kreta und Großbritannien sagte väterliches Rauchen vor der Zeugung (und mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft) DNA-Schäden im Nabelschnurblut der Kinder voraus, was auf Übertragung über das Spermiengenom hindeutet; es sind molekulare Marker, nicht das Sperma des erwachsenen Sohnes.
DES in Frankreich
Das Distilbène wurde in Frankreich etwa von 1948 bis 1976 Schwangeren verschrieben. Prescrire schätzt, dass in Frankreich zwischen 1951 und 1981 160.000 Kinder im ersten Trimester exponiert waren [s132]. Tournaire 2014 beschreibt in Thérapie die Begeisterung für ein Medikament mit nicht bewiesener Wirksamkeit und die späte Entdeckung klarzelliger Karzinome bei Töchtern und Fertilitätsstörungen [s155]. Eine Übersicht der Revue française de gynécologie et d'obstétrique von 1984 nannte 260.000 behandelte Französinnen und erwähnte bei exponierten Männern Samenanomalien (verminderte Zahl, Veränderungen von Volumen, Beweglichkeit und Morphologie) neben Meatusstenose, Hypospadie, Nebenhodenzysten, Hodenhypoplasie, Kryptorchismus und Varikozele [s212]. Whitehead 1981 [s213]: Fallserie ohne Kontrollgruppe mit 48 exponierten Patienten einer urologischen Sprechstunde; Genitalanomalien bei 29, nur 33 % mit normalem Spermiogramm; wegen fehlender Kontrollen vorsichtig zu lesen. Bamigboye 2003 [s202]: Cochrane-Übersicht, in utero DES gehe mit einer höheren Rate von Hodenanomalien einher. Palmer 2005 [s200]: Hypospadie bei Söhnen DES-exponierter Frauen, Prävalenz-OR 1,7 (0,4 bis 6,8) bei 13 Fällen, ohne Stützung für eine in einer niederländischen Studie berichtete zwanzigfache Zunahme. Tournaire 2018 [s122]: retrospektive Studie des Réseau DES France mit 209 Söhnen DES-exponierter Männer; erhöhte Inzidenz von Kryptorchismus (OR 5,72; 1,51 bis 21,71) und Penishypoplasie (OR 22,92; 3,81 bis 137,90), keine Zunahme der Hypospadie; die Autoren warnen vor der Methode (Patientenvereinigung als Rekrutierungsweg) und kleinen Zahlen; Prescrire fasst die Studie des Réseau mit 4.409 Enkeln (2.181 Jungen) zusammen, mit etwa einem Viertel Frühgeburten [s132]. Palmer 2009 [s183] und Wilcox 1995 [s210] werden wie im englischen Abschnitt wiedergegeben; das Dokument fügt hinzu, dass bei Exposition vor der 11. Woche auch die Entzündung/Infektion des Hodens höher lag (3,0; 1,7 bis 5,4). Aus Frankreich ist keine Samenstudie erwachsener DES-Söhne der jüngeren Zeit gefunden worden; Reed und Fenton [s162] werden als Übersicht zur Vererbbarkeit von DES-Folgen geführt.
Hypospadie und Umweltfaktoren
Kalfa 2015 [s145]: multizentrische prospektive Studie im Süden Frankreichs (408 Kinder mit isolierter Hypospadie, 302 gesunde Jungen, 2009 bis 2014; Patienten ohne Mutation in AR, SRD5A2, MAMLD1). Fetale Exposition gegenüber hormonell wirksamen Stoffen im Zeitfenster der Genitaldifferenzierung war bei Hypospadie häufiger (40,00 % gegenüber 17,55 %; OR 3,13; 2,11 bis 4,65). Exponierte Berufe der Mütter (Reinigung, Friseur, Kosmetik, Labor) und Nähe (unter 3 km) zu Industriegebieten, Verbrennungsanlagen und Deponien waren häufiger. Das ist ein neonataler Endpunkt des TDS, kein Samenbefund.
Rauchen, Alkohol, Koffein, Paracetamol im französischen Dokument
Die Studien zu mütterlichem Rauchen (Jensen 2004, Hærvig 2022), Alkohol (Ramlau-Hansen 2010, Thomsen 2023), Koffein, Paracetamol (Laursen 2024), Übergewicht und väterlichem Rauchen werden mit den im englischen und deutschen Abschnitt genannten Zahlen wiedergegeben. Die eigene Lesart des Dokuments: Beim Kaffee nähmen die Effekte mit Größe und Aktualität der Studie ab (Cirillo mit minus 25 % Konzentration bei fünf Tassen und p für Trend 0,09, dann Ramlau-Hansen mit Tendenzen, dann Langergaard mit minimalen Effekten ohne Dosis-Wirkung); beim väterlichen Rauchen zeigten drei Studien drei Schlüsse (Hærvig 2020 minus 10 %, Axelsson 2018 minus 41 % mit n = 104, Hærvig 2025 keine Assoziation nach mütterlichem Cotinin). Eine tabellarische Klassifikation des Dokuments bewertet Rauchen der Mutter als gut konsistent in Europa, aber nicht in zwei kleinen Kohorten, bei guter Präzision; Alkohol, Kaffee und Paracetamol als wenig konsistent.
Besonderheiten des Raums
Belgische, westschweizerische oder québécoise Kohorten erwachsener Söhne mit dokumentierter pränataler Exposition und gemessenem Sperma wurden nicht gefunden; die Schweizer Rekrutenstudie [s106] wurde nur mit Titel gesehen. Das französische Dokument fordert französische Mutter-Kind-Kohorten mit Biobank, standardisierte Spermiogramme bei DES-Söhnen und -Enkeln, wochenweise Erfassung der Analgetika-Einnahme wegen der engen Empfindlichkeitsfenster und Folgestudien bis zur Vaterschaft. Es hält zudem fest, dass die Gründe, in der Schwangerschaft auf Tabak, Alkohol und unnötige Substanzen zu verzichten, nicht von diesen Samendaten abhängen; für Analgetika erinnern die Autoren der Metaanalyse von 2025 daran, dass unbehandelter Schmerz oder Fieber selbst schädlich sein können, und verweisen die Entscheidung an die betreuende Ärztin oder den betreuenden Arzt [s05].
Italienisch
Suchweg, Datenbanken und offener Befund
Das italienische Dokument arbeitete mit Europe PMC (weil die PubMed-Seiten Cookies verlangten und nicht lesbar waren), den Seiten der Verlage (Cambridge University Press, Oxford Academic) und PubMed Central. Gesucht wurde mit italienischen („esposizione prenatale“, „fumo materno“, „liquido seminale“, „figli“) und englischen Begriffen. Die italienischsprachigen Suchen lieferten fast ausschließlich einen klinischen Andrologie-Text (Comhaire und Kollegen, Andrologia clinica 2010, PMC7122667), der das Thema nicht quantitativ behandelt und deshalb nicht als Datenquelle verwendet wurde. Die nationalen Zeitschriften (Giornale Italiano di Ostetricia e Ginecologia, Zeitschriften der SIAMS) lieferten keine einschlägigen Studien mit quantitativen Daten; Minerva Endocrinologica erscheint nur mit der epigenetischen Seveso-Studie. Das Dokument kommt zu dem Schluss, dass die „italienische“ Literatur zum Thema dünn ist und sich auf zwei Stränge konzentriert: die Seveso-Kohorte und eine klinische Querschnittsstudie an unfruchtbaren Männern. Es hat 21 Quellen und benutzt ausschließlich Zusammenfassungen; volle Tabellen der Volltexte wurden nicht gelesen, deshalb werden keine Werte genannt, die nicht in den Abstracts stehen. Eine Leitlinie italienischer Fachgesellschaften zum Thema wurde nicht gefunden.
Die Seveso-Kohorte: Dioxin als italienischer Beitrag
Der einzige substanzielle italienische Beitrag ist die Seveso-Kohorte nach dem Dioxin-Unfall von 1976 (TCDD).
Mocarelli 2011 [s176]. Untersucht wurden 39 Männer (mittleres Alter 22,5 Jahre), geboren 1977 bis 1984 von Müttern, die beim Unfall exponiert waren, und 58 Vergleichspersonen (mittleres Alter 24,6 Jahre); unterschieden wurde zwischen Stillen und künstlicher Ernährung. Bei den 21 gestillten Söhnen exponierter Mütter lag, gegenüber gestillten Kontrollen, die Spermienkonzentration bei 36,3 gegenüber 86,3 Millionen/ml (p = 0,002), die Gesamtzahl bei 116,9 gegenüber 231,1 Millionen (p = 0,02), die progressive Beweglichkeit bei 35,8 gegenüber 44,2 % (p = 0,03), die Gesamtzahl beweglicher Spermien bei 38,7 gegenüber 98 Millionen (p = 0,01), FSH bei 4,1 gegenüber 2,63 IE/l (p = 0,03) und Inhibin B bei 70,2 gegenüber 101,8 pg/ml (p = 0,01). Flaschenernährte Söhne unterschieden sich nicht signifikant. Das mediane mütterliche Serumdioxin zum Zeitpunkt der Konzeption betrug 19 ppt gegenüber rund 10 ppt Hintergrund bei den Kontrollen (so das italienische Dokument). Die Autoren schließen, dass Exposition in utero und über die Muttermilch gegenüber relativ niedrigen Dioxindosen die Samenqualität dauerhaft verringern kann. Stärken: wohlcharakterisierte Einzelsubstanz mit gemessener mütterlicher Belastung, natürliches Experiment, Ereignis mit klar datiertem Beginn. Schwächen: sehr kleine Gruppen, der Effekt zeigt sich nur in der gestillten Untergruppe, sodass der Entwurf Exposition in utero und über die Muttermilch nicht trennen kann, und die Unterschiede zwischen Gestillten und Flaschenernährten könnten auch andere Ursachen haben.
Barrett 2011 [s170]. Ein journalistischer Kommentar in Environmental Health Perspectives zu dieser Arbeit (n = 97). Er hat keinen Abstract und wird nicht für Zahlen verwendet; frühere, nicht belegte Zahlenangaben wurden im Prüfprotokoll des Dokuments entfernt.
Sacco 2026 [s14]. Fall-Kontroll-Studie in Minerva Endocrinologica mit 38 in utero Exponierten und 41 Nichtexponierten: Hypomethylierung einer Region des Gens SPAG1 und Hypermethylierung einer Region mit HOXA-Genen, dazu mehr Neutrophile und weniger natürliche Killerzellen. Die Autoren verbinden das mit der bekannten Minderung der Samenqualität; die heutigen Hintergrundwerte (1,0 bis 2,0 ppt) liegen weit unter den mit Effekten verbundenen Werten. Schwäche: Epigenetik- und Immunzellmarker, keine Samenparameter in der Wiedergabe des Dokuments; die Details zu den Neutrophilen sind im Abstract nur teilweise belegt.
Italienische Klinikstudie zu mütterlicher Adipositas
Negri 2026 [s11]. Querschnittsstudie an 418 Männern, die wegen primärer Unfruchtbarkeit ärztliche Hilfe suchten (medianes Alter 36 Jahre, BMI 24,8). Niedriges Testosteron (Gesamttestosteron unter 3 ng/ml) fand sich bei 69 Männern; sie hatten höheren BMI, höheren Charlson-Komorbiditätsindex und höheres FSH, aber kleineres Hodenvolumen, niedrigeres SHBG, niedrigere Konzentration, Beweglichkeit und normale Morphologie (alle p unter 0,04). Niedriges Testosteron (7,2 % gegenüber 2,0 %; p = 0,01) und niedriges berechnetes freies Testosteron (4,4 % gegenüber 1,0 %; p = 0,03) wurden bei mütterlicher Adipositas häufiger berichtet. In der multivariaten logistischen Regression war mütterliche Adipositas in der Schwangerschaft (OR 5,9) neben höherem BMI (OR 1,1) und kleinerem Hodenvolumen (OR 0,9) ein unabhängiger Prädiktor für niedriges Testosteron; in der linearen Regression sagten mütterliche Adipositas (β = minus 4,1) und Hodenvolumen (β = 1,8) das berechnete freie Testosteron voraus. Stärken: klinische Daten mit Hormonen und Samenparametern. Schwächen: Querschnitt, nur ein seltenes Ereignis, Angabe zur mütterlichen Adipositas anamnestisch, ausgewählte Stichprobe unfruchtbarer Männer ohne Verallgemeinerbarkeit. Die Autoren schließen auf einen Zusammenhang mit niedrigem Testosteron und regen Vorsorge und engmaschige Nachsorge in dieser Gruppe an; für dieses Kapitel gilt das als Beobachtung der Autoren, nicht als Handlungsempfehlung.
Rezeption der dänischen Kernstudien im italienischen Dokument
Das Dokument wählt vor allem FEPOS-Analysen aus: mütterliches Rauchen (984 Männer; leicht minus 19 % Konzentration und minus 24 % Gesamtzahl; stark minus 38 % und minus 33 %; FSH plus 25 %; kein Vorteil eines Rauchstopps vor der siebten Woche) [s75], die Aarhus-Kohorte 1984 bis 1987 mit Trendtest p = 0,002 für die Gesamtzahl und OR 2,16 (0,68 bis 6,87) für Oligospermie [s192], die kalifornische Kohorte [s171], väterliches Rauchen [s95, s27], PFAS [s74] und Gemische [s09], Paracetamol [s47], Alkohol [s68], Kaffee [s46], mütterlichen BMI [s43] und Fieber (986 Männer, 23 % der Mütter mit Fieber, keine starken Zusammenhänge, unabhängig von Zeitpunkt, Dauer und Temperatur) [s56]. Zur Fieberstudie vermerkt das Dokument, sie sei als Kontrolle nützlich, weil ein scheinbarer Paracetamoleffekt zum Teil Fieber oder die Grunderkrankung widerspiegeln könnte. Zwei zusätzliche Studien stehen im Zentrum des italienischen Beitrags zur Rauchfrage:
Stokholm 2026 [s15]. Dänische Kohorte mit 11.980 Frauen und 11.144 lebend geborenen Kindern, nachbeobachtet bis zum Alter von 35 bis 38 Jahren; Endpunkt war klinisch diagnostizierte Unfruchtbarkeit oder Einsatz assistierter Reproduktion (nach Registerdaten). Mütterliches Rauchen von mehr als 9 Zigaretten täglich ging bei jüngeren Söhnen mit einer Tendenz zu höherem Risiko einher (HR 1,7; Intervall 0,8 bis 3,5), bei Töchtern HR 1,2; väterliches Rauchen von mehr als 10 Zigaretten täglich zeigte nur bei älteren Söhnen eine bescheidene Assoziation (HR 1,3); synergistische Effekte beider Eltern fehlten. Die Autoren sehen keine robuste Evidenz, dass pränatale Exposition die Wahrscheinlichkeit klinisch erkannter Unfruchtbarkeit erhöht, können aber ein bescheidenes, unsicheres Risiko nicht ausschließen. Das italienische Dokument deutet an, dass dieser klinische Endpunkt weniger empfindlich ist als Samenparameter; es nennt auch, dass Samenparameter und Fruchtbarkeit nicht dasselbe sind.
Sobinoff 2014 [s154]. Mausmodell (C57BL/6; 27 behandelte Schwangerschaften und 27 Kontrollen; nach dem Dokument etwa 108 untersuchte Männchen im Alter von 3 bis 98 Tagen): Zigarettenrauch während Gestation und Laktation erhöhte die Apoptose von Gonozyten und meiotischen Spermatozyten (p unter 0,01), verminderte adulte spermatogoniale Stammzellen, erhöhte DNA-Schäden und mitochondriale DNA-Mutationen, führte zu morphologischen Spermiendefekten mit gestörter Beweglichkeit, verminderter Odf2-Expression, verlängerter Zeit bis zur Trächtigkeit und leicht kleinerer Wurfgröße. Der Versuch schließt Laktation ein; die Dosen sind nicht mit menschlichen vergleichbar. Das Prüfprotokoll des Dokuments vermerkt, dass die Angaben zu Odf2 und zu den 108 Tieren im Abstract nicht überprüfbar waren.
Übersichtsarbeiten
Cinzori 2022 [s72]. Übersicht zu erhöhter mütterlicher Adiposität: Nach dem italienischen Dokument hat kaum eine epidemiologische Humanstudie Fruchtbarkeit und Fekundität der Nachkommen untersucht, und mütterliche Adipositas ist mit Hypospadie, Kryptorchismus und verändertem Anogenitalabstand assoziiert. Sharpe 2024 [s49]. Die Übersicht betont, dass westliche Ernährung, hormonell wirksame Stoffe und die Nähe zu Industriestandorten untereinander und mit vermindertem fetalem Wachstum durch Plazentadysfunktion zusammenhängen, sodass Effekte auf die männliche Fortpflanzung teils indirekt sein könnten und Assoziationen mit hormonell wirksamen Stoffen durch die Ernährung konfundiert seien; zugleich verweist sie auf eine ungeklärte Unstimmigkeit: Epidemiologische Studien melden Effekte bei Expositionshöhen, die nach dem Dokument tausende Male niedriger sind als die im Rattenversuch zur Unterdrückung fetaler Androgene nötigen. La Vignera 2026 [s10]. Übersicht zum globalen Rückgang von Spermienzahl und Testosteron (Antioxidants), im italienischen Dokument als Quelle für den säkularen Trend genannt, ohne Zahlen.
Besonderheiten des Raums
Der Raum liefert ein außergewöhnlich gut definiertes Einzelereignis (Seveso), aber keine italienische Mutter-Kind-Kohorte mit Samenmessung und keine Daten zu regionalen Unterschieden (Nord/Süd) bei pränataler Exposition und Samenqualität. Die Effektgrößen der dänischen Studien sollen deshalb nicht ungeprüft auf Italien übertragen werden, weil Rauchprävalenz in der Schwangerschaft, mütterliche Adipositas und PFAS-Belastung abweichen können; dieser Kontext wurde in dem Dokument nicht mit offenen Quellen überprüft und wird nicht quantifiziert. Als offene Forschungsfragen nennt es eine italienische Mutter-Kind-Kohorte, die Trennung von Exposition in utero und Muttermilch (Seveso), Studien zu langer Paracetamoleinnahme unter Kontrolle der Grunderkrankung und die Untersuchung von Ernährung und hormonell wirksamen Stoffen als verflochtene Faktoren. Zu DES wurde in der italienischen Recherche keine quantitative offene Quelle zu Spermien der Söhne gefunden; das Thema ist nur als Lücke behandelt.
Portugiesisch
Suchweg, Datenbanken und der offene Befund
Das portugiesische Dokument stützt sich nach eigener Angabe ausschließlich auf Datensätze und Zusammenfassungen, die über Europe PMC und institutionelle Repositorien tatsächlich abgerufen wurden; Volltexte wurden nicht gelesen. PubMed selbst war wegen der Cookie-Abfrage nicht direkt abrufbar. SciELO und LILACS wurden nur über eine allgemeine Suchmaschine und über Europe PMC abgefragt, das Zeitschriften wie die Cadernos de Saúde Pública und die Arquivos Brasileiros de Cardiologia indexiert. Die Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia und die Acta Médica Portuguesa konnten nicht gezielt durchsucht werden; das Dokument weist ausdrücklich darauf hin, dass dies eine Grenze des Verfahrens ist und kein Beweis dafür, dass es in diesen Zeitschriften nichts gibt. Die portugiesischen Suchbegriffe waren Kombinationen aus „exposição pré-natal“, „tabagismo materno“, „qualidade seminal“, „qualidade espermática“, „espermograma“, „disruptores endócrinos“, „exposição intrauterina“ und „descendente masculino“. Die Suche mit Sprachfilter (LANG:por) lieferte nur themenfremde Arbeiten (Kardiologie, öffentliche Gesundheit, Orthopädie). Ergänzende englische Suchen mit „Brazil“, „Portugal“, „Portuguese“ und „semen quality“ lieferten allgemeine Übersichten zu hormonell wirksamen Stoffen und Pestiziden, Tierversuche zu Arzneistoffen und eine Übersicht zu Quecksilber und männlicher Fertilität, aber keine Kohorte zu pränataler Exposition und Samenqualität des erwachsenen Sohnes in der brasilianischen oder portugiesischen Bevölkerung. Der Befund des Dokuments lautet: Die portugiesischsprachige Literatur zu diesem spezifischen Thema ist praktisch nicht vorhanden; die Evidenz ist international und zu großen Teilen dänisch. Dieser Befund wird hier ohne Auffüllung übernommen. Es gibt weder eine brasilianische oder portugiesische Kohorte noch eine Leitlinie zum Thema.
Das Dokument führt 39 Quellen. Es zitiert mit lokalen, nicht globalen Nummern; die Zuordnung zu den Master-IDs dieser Gesamtstudie ist in den Verweisen dieses Abschnitts bereits umgesetzt.
Rahmen: Fetalprogrammierung
Skakkebaek und Kollegen schließen in einer Übersicht in Physiological Reviews, dass Umweltexpositionen des modernen Lebensstils mehr als die Genetik die wichtigsten Faktoren für die beobachteten Trends bei Hodenfunktion und Samenqualität seien [s139]. Ciarloni und Kollegen beschreiben das testikuläre Dysgenesie-Syndrom (Kryptorchismus, Hypospadie, Hodenkrebs, niedrige Samenqualität) mit genetischen, epigenetischen und nicht genetischen Faktoren und hormonell wirksamen Stoffen mit östrogenen und antiandrogenen Wirkungen auf die fetale Entwicklung [s25]. Sharpe 2024 erinnert daran, dass die epidemiologische Evidenz zur Exposition gegenüber hormonell wirksamen Stoffen in der Schwangerschaft außer bei Phthalaten widersprüchlich ist und westliche Ernährung und Lebensstil im jungen Erwachsenenalter ebenfalls mit niedrigen Spermienzahlen zusammenhängen, was Ernährungseffekte und Effekte der Stoffe konfundiert [s49].
Zusammenfassende Studien
Das Dokument fand keine Metaanalyse, die speziell pränatale Exposition und Samenqualität des erwachsenen Sohnes behandelt (die Suche nach „maternal smoking“ mit „sperm“ und „meta-analysis“ lieferte nur themenfremde Ergebnisse). Gefunden wurde ein Umbrella-Review von 2026 (43 Studien, 67 Risikofaktoren) zu Risikofaktoren der männlichen Unfruchtbarkeit und Samenparametern [s20]: Ungünstige Lebensgewohnheiten, Schadstoffexposition und bestimmte Medikamente gingen mit geringerer Samenqualität einher, regelmäßiger Sport, Nusskonsum und gesunde Ernährung könnten einen Teil rückgängig machen; er betrifft aber Faktoren des Erwachsenen, nicht die fetale Exposition. Die Metaanalyse von Tuomisto 2009 [s184] zu Hodenkrebs und mütterlichem Rauchen (sieben frühere Studien, 2.149 Fälle, 2.762 Kontrollen: OR 1,0; 0,88 bis 1,12; eingebettete Fall-Kontroll-Studie mit mütterlichem Cotinin OR 0,68; 0,35 bis 1,34) zeigt, dass der Effekt des mütterlichen Rauchens auf den erwachsenen Hoden zwischen Endpunkten nicht einheitlich ist.
Humanstudien aus dem Kernbestand mit portugiesischer Gewichtung
Das portugiesische Dokument bildet die Kernbefunde mit Zahlen ab und enthält dabei einige Angaben, die in den anderen Räumen weniger prominent sind:
Jensen 2004 [s201] (1.770 Männer in fünf Ländern; Konzentration minus 20,1 %, Gesamtzahl minus 24,5 %, Hodenvolumen 1,15 ml kleiner; Intervalle wie oben). Ramlau-Hansen 2007 [s192] (mit dem Hinweis des Dokuments, dass die breiten Intervalle zeigen, dass die Studie den Zufall bei den meisten Ergebnissen nicht ausschließt). Ravnborg 2011 [s177]: Bei mütterlichem Rauchen lag die Spermienzahl bei 119 gegenüber 150 Millionen, das Hodenvolumen bei 14,0 gegenüber 14,5 ml, der BMI bei 22,9 gegenüber 22,4 und die Endgröße bei 1,80 gegenüber 1,82 (Werte aus dem Abstract, so wiedergegeben). Priskorn 2018 [s119]: Die Exposition fiel von 40 auf 18 %, die mittlere Spermienzahl stieg nicht; das Dokument liest dies so, dass mütterliches Rauchen die Bevölkerungstrends nicht allein erklärt.
Stokholm 2026 [s15]. Dänische Kohorte mit 11.144 Söhnen und Töchtern, geboren 1984 bis 1987, nachbeobachtet im Alter von 35 bis 38 Jahren; Endpunkt war über Register diagnostizierte Unfruchtbarkeit oder der Einsatz assistierter Reproduktion. Mütterliches Rauchen von mehr als 9 Zigaretten täglich ging bei Söhnen bis 26 Jahre mit einer Risikotendenz einher (HR 1,7; Intervall 0,8 bis 3,5), bei älteren Söhnen nicht; bei Töchtern bis 27 Jahre lag die HR bei 1,2 (0,7 bis 1,9). Die Autoren sehen keine robuste Evidenz, dass pränatale Exposition klinische Unfruchtbarkeit erhöht. Das portugiesische Dokument nennt zwei Besonderheiten: Die Tendenz zeige sich nur bei jüngeren Nachkommen, was die Autoren mit dem zunehmenden Einfluss anderer Faktoren erklären, und bei längerer Ausbildung der Nachkommen seien in einzelnen Expositionsgruppen Risikotendenzen gesehen worden, was auf höhere Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen hindeuten könne. Der Selbstbericht des mütterlichen Konsums erfolgte nach dem Dokument in der 36. Woche. Stärke: Registerendpunkt, sehr große Stichprobe. Schwäche: Endpunkt klinisch diagnostizierte Unfruchtbarkeit ist grob, Intervalle schließen die Null ein.
Väterliches Rauchen. Axelsson 2013 [s157]: 295 schwedische Heranwachsende; väterliches Rauchen 46 % weniger Gesamtzahl (21 % bis 64 %) bei nicht mütterlich Exponierten; mütterliches und väterliches Rauchen sagten bei nicht rauchendem anderem Elternteil niedrigere Konzentration voraus (Reduktionen von 36 % und 35 %); das eigene Rauchen hatte keinen signifikanten Effekt. Axelsson 2018 [s110]: 104 Männer, 41 % und 51 % (p = 0,02 und 0,003). Hærvig 2020 [s95] und Hærvig 2025 [s27] wie oben. Das Dokument erklärt den Unterschied zwischen den schwedischen und dänischen Studien mit der unterschiedlichen Kontrolle des mütterlichen Rauchens über Cotinin.
Alkohol und Kaffee. Ramlau-Hansen 2010 [s179] (32 % niedrigere Konzentration ab 4,5 Getränken pro Woche; 40 gegenüber 59 Millionen/ml), Thomsen 2023 [s68] (1.058 Söhne, kleine uneinheitliche Tendenzen; Rauschtrinken als fünf oder mehr Getränke je Gelegenheit), Ramlau-Hansen 2008 [s186] (Tendenzen bei Volumen, Testosteron p = 0,06 und Inhibin B p = 0,09), Cirillo 2011 [s171] (rund 16 Millionen niedrigere Konzentration bei 5 Tassen, 25 %, p für Trend 0,09) und Langergaard 2024 [s46] (Volumen minus 7,0 %, Hodenvolumen minus 4,8 %); das Dokument folgert, die Evidenz reiche nicht, um einen erheblichen Effekt zu behaupten.
Paracetamol. Laursen 2024 [s47] (547 von 1.058 exponiert; bei mehr als 9 Wochen Konzentration minus 14 %, nicht progressive Spermien plus 8 %, DFI plus 16 %) und Lind 2017 [s129] (kombinierter Gebrauch von Paracetamol und NSAR: Anogenitalabstand minus 4,1 mm; das Dokument betont, dass der Abstand ein neonataler Marker und kein Samenparameter ist).
PFAS und andere Stoffe. Vested 2013 [s164], Vested 2014 [s156], Axelsson 2015 [s141] (112 Schweden; DiNP-Metabolit: Hoden 4,3 ml kleiner, FSH 30 % höher), Hærvig 2022 [s74], Hull 2026 [s09] (841 Männer; Gemisch je Quartil minus 4,0 Millionen/ml, minus 16,1 Millionen, minus 0,5 ml; die Autoren halten Nullbefunde und Abschwächung durch Einzelmessung für möglich) und Perry 2026 [s13] (96 Färöer, PCB im Nabelschnurblut und zusätzliches Y-Chromosom, p = 0,006).
Eigene Gewichtung: Übergewicht, Vitamin D, Kaiserschnitt, Körperfett
Gaml-Sørensen 2024 [s43]. Bei mütterlicher Adipositas vor der Schwangerschaft (BMI 30 oder mehr) waren LH und freier Androgenindex höher als bei Söhnen normalgewichtiger Mütter (BMI 18,5 bis 24,9); Adipositas des Sohnes und Geburtsgewicht vermittelten teilweise; das Dokument merkt an, dass der gelesene Abstract keinen Unterschied der Spermienzahl nennt.
Negri 2026 [s11]. 418 Männer mit primärer Unfruchtbarkeit; mütterliche Adipositas ging mit niedrigem Testosteron einher (7,2 % gegenüber 2,0 %; OR 5,9) und mit vermindertem berechnetem freiem Testosteron; Querschnitt, Mutterangaben anamnestisch, Männer bereits unfruchtbar, keine Verallgemeinerung auf die Bevölkerung.
Brix 2026 [s03]. 1.058 Männer mit 18,75 Jahren; der hohe Körperfettanteil des Mannes selbst war mit einer niedrigeren Gesamtzahl verbunden (minus 23 %; Intervall minus 35 % bis minus 9 % in der Gruppe „hoch“). Das ist ein Erwachsenenfaktor; er steht hier, weil das Körpergewicht des Sohnes einen Teil des mütterlichen Effekts vermittelt.
Vitamin D, Gaml-Sørensen 2023 [s57]. In 827 jungen Männern hatten Söhne von Müttern mit Vitamin D unter 25 nmol/l 11 % kleinere Hoden (minus 19 bis minus 2) und eine um 20 % niedrigere Gesamtzahl (minus 40 bis 9) als Söhne von Müttern mit mehr als 75 nmol/l, mit Hinweis auf Dosisabhängigkeit. Das Dokument führt dies als Kontext möglicher Confounder an: Auch der Ernährungsstatus der Mutter hängt mit der Hodenfunktion zusammen.
Kaiserschnitt, Huang 2024 [s44]. Die Geburt per Kaiserschnitt zeigte keine relevanten Unterschiede der Samenqualität; einziger Unterschied war ein um 7,5 % niedrigerer Anteil nicht progressiver Beweglichkeit (Intervall minus 14,1 % bis minus 0,4 %). Nach dem Dokument waren 1.044 von 5.697 Eingeladenen in FEPOS beteiligt; das Prüfprotokoll vermerkt, dass die Zahlen aus dem Abstract nicht prüfbar waren.
DES. Palmer 2009 [s183]: Kryptorchismus RR 1,9 (1,1 bis 3,4), Nebenhodenzyste 2,5 (1,5 bis 4,3), Hodenentzündung RR 2,4 (1,5 bis 4,4). Strohsnitter 2021 [s91]: kein Zusammenhang zwischen pränatalem DES und Gesamtkrebs bei Männern (HR 0,94; 0,77 bis 1,15). Das Dokument fand keine Studie mit gemessener Spermienzahl bei Söhnen DES-exponierter Mütter; die Verbindung von DES zur Samenqualität bleibt hier über die Dysgenesie-Hypothese erschlossen.
Tierstudien und Übersichten mit nur bibliografischer Kenntnis
Das Dokument konnte keine Einzelstudien an Nagern zu pränatalem Nikotin, Paracetamol oder PFAS mit verifizierten Zahlen auswerten. Genannt werden nur aktuelle Übersichten zu Bisphenol A [s02] und zum oxidativen Stress der Sertoli-Zellen [s19], zur Epigenetik väterlicher Exposition [s30] und zu endokrin wirksamen Pestiziden [s21]; sie sind in der Gesamtstudie nur nach Titel eingesehen und werden für keine Aussage mit Zahlen herangezogen. Das Dokument verzichtet bewusst auf quantitative Aussagen zu Tierdaten.
Regionale Besonderheiten und Einordnung
Rahban und Kollegen 2025 dokumentieren die geografische Heterogenität der Samenqualität in einer Schweizer Studie (2.677 Männer): ein anhaltendes Cluster niedriger Werte in der Zentral- und Westschweiz und Unterschiede in Verbindung mit der landwirtschaftlichen Bodennutzung [s34]. Vergleichbare Daten für Brasilien oder Portugal wurden nicht gefunden. Zum lusophonen Raum hält das Dokument nur als Analogien fest: Dass der Tabak- und Alkoholkonsum in der Schwangerschaft und die PFAS-Belastung von lokalen Mustern abhängen; dass Verbrauchswerte der dänischen Kohorten (Rückgang der mütterlichen Rauchexposition von 40 auf 18 % in 21 Jahren) nicht ohne Weiteres auf Portugal oder Brasilien übertragen werden können; und dass Studien zu Pestizidexposition, in Brasilien besonders relevant, in allgemeinen Übersichten auftauchen, ohne pränatale Kohortendaten. Diese Punkte sind ausdrücklich Lücken, keine Ergebnisse. Das Dokument formuliert als offene Fragen Replikationen außerhalb Nordeuropas und der USA mit objektiven Biomarkern, die Trennung von väterlichem und mütterlichem Rauchen und passiver Exposition, Mischungen persistenter und nicht persistenter Stoffe mit Wiederholungsmessungen, Dauer und Dosis von Analgetika und die Frage, ob sich kurzfristige Effekte (Anogenitalabstand) in verminderter Fruchtbarkeit niederschlagen.
Bei der Lektüre dieses Raums ist zu beachten, dass das Dokument selbst eine abwägende Haltung einnimmt: In einer Tabelle ordnet es die Evidenz für mütterliches Rauchen als mäßig mit teilweiser Konsistenz, für väterliches Rauchen als schwach und widersprüchlich, für Alkohol als schwach bis mäßig und widersprüchlich zwischen Kohorten, für Kaffee als schwach, für Paracetamol als schwach, für PFAS und Gemische als schwach bis mäßig, für mütterliche Adipositas als schwach (Hormoneffekte, nicht Zahl) und für DES als mäßig für Fehlbildungen ein. Es betont, dass die Größenordnung der Kohorteneffekte (Reduktionen von etwa 8 % bis 25 % bei Konzentration oder Zahl, mit weiten Intervallen) klein ist gegenüber der natürlichen Variabilität des Spermiogramms, und zitiert die Stokholm-Autoren, dass ein bescheidenes unsicheres Risiko nicht ausgeschlossen werden kann.