2.9 Der Populationskontext: Sinken die Spermienzahlen, und was hat das mit der Pränatalfrage zu tun? bis 2.12 Quellen außerhalb der Master-Quellenliste (Transparenz)

2.9 Der Populationskontext: Sinken die Spermienzahlen, und was hat das mit der Pränatalfrage zu tun?

Die Frage nach pränatalen Einflüssen wird in der Literatur fast immer vor dem Hintergrund der Debatte über säkulare Trends und regionale Unterschiede der Spermienqualität gestellt. Dieser Abschnitt stellt die Evidenz dar, die die Master-Liste dazu enthält, einschließlich der Gegenpositionen. Er trifft keine Aussage dazu, welcher Anteil eines Trends auf pränatale Faktoren zurückgeht.

Die Metaregression von Levine und Mitarbeitern (2023). Die aktuellste Metaregression wertete nach Durchsicht von 2936 Zusammenfassungen und 868 Volltexten aus PubMed/MEDLINE und EMBASE 44 neue Schätzungen aus 38 Studien (veröffentlicht 2014 bis 2019) aus und kombinierte sie mit den Daten der früheren Metaanalyse; insgesamt gingen 223 Studien mit 288 Schätzungen auf Grundlage von Samenproben der Jahre 1973 bis 2018 ein. Die Steigungen der Spermienkonzentration (SC) und der Gesamtspermienzahl (TSC) wurden als Funktion des Erhebungsjahres mit einfacher linearer Regression und mit gewichteter Metaregression geschätzt; die letztere wurde nach Fertilitätsstatus (nach Fertilität unselektiert gegenüber fertil) und Kontinentgruppe (Nordamerika/Europa/Australien, NEA, gegenüber Süd-/Mittelamerika/Asien/Afrika, SAA) modifiziert und für nach 2000 gesammelte Daten wiederholt. Ergebnisse: Im einfachen linearen Modell sank die SC um −0,87 Mio./ml pro Jahr (95-%-Konfidenzintervall −0,89 bis −0,86); im adjustierten Modell um −1,27 (−1,78 bis −0,77) bei unselektierten Männern aus NEA, um −0,65 (−1,29 bis −0,01) bei unselektierten Männern aus SAA und um −0,50 (−1,00 bis −0,01) bei fertilen Männern aus NEA. Bei unselektierten Männern aller Kontinente fiel die mittlere SC zwischen 1973 und 2018 um 51,6 % (−1,17 Mio./ml pro Jahr; −1,66 bis −0,68); die Steigung war in einem auf Daten nach 2000 beschränkten Modell steiler (−1,73; −3,23 bis −0,24), und der prozentuale Rückgang pro Jahr verdoppelte sich von 1,16 % (seit 1972) auf 2,64 % (seit 2000). Für die Gesamtzahl wurde ein Rückgang von 62,3 % bei unselektierten Männern berichtet (−4,70 Mio. pro Jahr; −6,56 bis −2,83). Die Ergebnisse änderten sich in mehreren Sensitivitätsanalysen nur minimal. Die Autoren sehen darin den ersten Beleg für einen Rückgang bei unselektierten Männern aus SAA und Hinweise auf eine Fortsetzung im 21. Jahrhundert in beschleunigtem Tempo [s63] (Diagramm levine_steigung der Master-Datei). Eine Übersicht fasst dieselben Zahlen zusammen, ergänzt einen altersunabhängigen säkularen Testosteronrückgang von 1 bis 2 % pro Jahr und führt als Ursachenhypothesen hormonell wirksame Stoffe, Lebensstilfaktoren (Adipositas, Bewegungsmangel, Rauchen, Hitzeexposition) und Störungen der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse an [s10].

Die Gegenposition. Die Metaregression vergleicht sehr unterschiedliche Studien mit unterschiedlichen Methoden, und das Material enthält mehrere kritische Einordnungen. Auger und Mitarbeiter (2022) halten fest, dass Studien mit standardisierter Methodik in homogenen Populationen klare geografische Unterschiede der Spermienproduktion zeigen, selbst über kurze Entfernungen innerhalb eines Landes, dass aber die Evidenz für einen zeitlichen Rückgang weniger klar sei: Wiederholte Querschnittsdaten aus einzelnen Zentren zeigten gemischte Ergebnisse; von den retrospektiven Einzentrenstudien schlössen nur einige homogene Gruppen und geeignete Methoden ein, und die meisten sprächen für einen zeitlichen Rückgang in den betrachteten Gebieten; die Schlussfolgerungen aus retrospektiven Mehrzentrenstudien und aus Studien mit Mittelwerten, Medianen oder Schätzwerten der Spermienproduktion seien wegen inhärenter Begrenzungen fragwürdig; Beweglichkeit und Morphologie seien durch die Variabilität der Bewertung limitiert. Die Autoren schließen, dass die vorhandenen Daten es nicht erlauben, auf eine weltweite oder westliche Verschlechterung der Samenqualität zu schließen, wohl aber auf einen Trend in einigen Gebieten, und empfehlen prospektive Studien kombiniert mit Erfassung des „Exposoms“ des Mannes [s69]. Beide Linien stehen nebeneinander; die Gesamtstudie nimmt weder die eine noch die andere als Beleg für pränatale Ursachen.

Registerdaten aus Frankreich (Rolland und Mitarbeiter 2013). Die retrospektive Auswertung der Fivnat-Daten (Berufsverband der assistierten Reproduktion in Frankreich; 126 Zentren; 154 712 Männer im Alter von 18 bis 70 Jahren, Partner von Paaren im ersten Behandlungszyklus; für die Trendanalyse 26 609 Partner von Frauen mit beidseits fehlenden oder verschlossenen Eileitern, 1989 bis 2005) fand eine kontinuierliche Abnahme der Konzentration um 32,2 % (95-%-Konfidenzintervall 26,3 bis 36,3) im Studienzeitraum; die Projektion für einen 35-jährigen Mann ergab einen Rückgang von 73,6 Mio./ml (69,0 bis 78,4) im Jahr 1989 auf 49,9 Mio./ml (43,5 bis 54,7) im Jahr 2005; der Anteil normal geformter Spermien nahm signifikant, aber nicht quantifizierbar ab, bei der Beweglichkeit gab es keinen globalen Trend. Das Modell war ein verallgemeinertes additives Modell mit Adjustierung für Saison und Alter. Als Einschränkung nennen die Autoren, dass der sozioökonomische Status nicht kontrolliert werden konnte und Paare in assistierter Reproduktion im Mittel höher gebildet sein dürften als die Allgemeinbevölkerung, sodass die wahren Werte eher niedriger und der Rückgang eher stärker sein könnten; sie sehen die Studie als „ernsthafte Warnung für die öffentliche Gesundheit“ und fordern, den Bezug zur Umwelt zu klären [s163] (Diagramm frankreich_fivnat der Master-Datei).

Südspanien (Fernandez 2012, Mendiola 2013). Fernandez und Mitarbeiter (2012) untersuchten 273 junge Männer aus Almería (November 2001 bis Dezember 2002) mit dem Hintergrund, dass nach dem TDS-Konzept in einer Bevölkerung mit sehr niedriger Hodenkrebsrate eine normale Samenqualität zu erwarten sei; die adjustierte mediane Konzentration betrug 62 Mio./ml (95-%-Konfidenzintervall 47 bis 82), die Gesamtzahl 206 Mio. (153 bis 278), der Anteil beweglicher Spermien 59 % (57 bis 62) und der Anteil normal geformter nach strengen Kriterien 9,4 % (8,6 bis 10,0) [s166]. Mendiola und Mitarbeiter (2013) untersuchten 215 gesunde Studenten aus Murcia (2010 bis 2011) und werteten sie zusammen mit den 273 Männern aus Almería in einer Trendanalyse aus; Konzentration und Gesamtzahl sanken mit dem Geburtsjahr (β = −0,04 bzw. −0,06; beide P < 0,01); die Mediane in Murcia (Konzentration 44,0 [5. bis 95. Perzentil 8,9 bis 129] Mio./ml; Gesamtzahl 121 [17,8 bis 400] Mio.) lagen signifikant unter denen aus Almería (51,0 [5,0 bis 206]; 149 [8,0 bis 599]) [s161] (Diagramm spanien_sued). Die Autoren beschreiben Methoden und Populationsmerkmale beider Studien als ähnlich.

Deutschland (Paasch und Mitarbeiter 2008). Die Hamburg-Leipzig-Studie ist die dem deutschen Sprachraum nächste Referenz: 334 junge Männer der Allgemeinbevölkerung aus Hamburg und 457 aus Leipzig (Februar 2003 bis Juli 2004 bzw. Juli 2003 bis April 2005) lieferten Samenproben, wurden körperlich untersucht und gaben Auskunft zu Lebensstil und Fortpflanzungsgesundheit, nach einem gemeinsamen europäischen Protokoll, das zuvor in der nordisch-baltischen Region verwendet worden war. Die medianen Konzentrationen betrugen 46 (Hamburg), 42 (Leipzig) und 44 (zusammen) Mio./ml, die Gesamtzahlen 154, 141 und 149 Mio.; diese Unterschiede waren nicht signifikant, wohl aber die Anteile normal geformter (9,4 und 8,4 %) und beweglicher Spermien (67 und 81 %). Die Autoren folgern, dass ein erheblicher Teil junger deutscher Männer eine beeinträchtigte Samenqualität hat, und lassen offen, wie stark dies zur niedrigen deutschen Geburtenrate beiträgt [s185]. Pränatale Expositionen wurden in dieser Studie nicht analysiert.

Schweiz (Rahban und Mitarbeiter 2019, 2025; Rahban und Nef 2020). In der landesweiten Querschnittsstudie an 2523 jungen Männern bei der Rekrutierung lag die mediane abstinenzadjustierte Konzentration bei 48 Mio./ml; verglichen mit dem fünften Perzentil der WHO-Werte für fertile Männer hatten 17 % eine Konzentration unter 15 Mio./ml, 25 % weniger als 40 % bewegliche Spermien und 43 % weniger als 4 % normale Formen. Disparitäten zwischen Regionen, Verstädterungsgraden und Sprachregionen waren begrenzt; ein größerer Anteil der Männer mit schlechter Samenqualität war im Mutterleib dem mütterlichen Rauchen ausgesetzt; die Inzidenz von Hodenkrebs in der Schweizer Allgemeinbevölkerung stieg zwischen 1980 und 2014 signifikant; nur 38 % der Männer erfüllten alle WHO-Kriterien [s106]. Eine räumliche Folgeanalyse (2677 Männer im Alter von 18 bis 22 Jahren, rekrutiert 2005 bis 2018) fand, dass die Samenparameter nicht zufällig über die Schweiz verteilt sind, sondern räumliche Cluster mit „Hotspots“ und „Coldspots“ bilden; ein beständiger Niedrigwert-Cluster lag in der Zentral-Westschweiz, und in der Umgebung der Wohnorte waren im Coldspot Futter- und Feldfrüchte häufiger (52,0 % der Landnutzung gegenüber 28,3 % im Hotspot und 30,1 % im nicht signifikanten Cluster), der Anteil bebauter Fläche dagegen kleiner (32,6 % gegenüber 53,3 %) [s34]. Die Autoren der Übersichtsarbeit zu regionalen Unterschieden junger Männer (Rahban und Nef 2020) betonen, dass Exposition schon im Fetalleben über die Mutter oder direkt im Erwachsenenalter erfolgen kann, und besprechen Rauchen, Alkohol, psychologischen Stress, elektromagnetische Strahlung und endokrine Disruptoren als beeinflussende Faktoren [s100].

Dänemark: der Befund gegen die einfache Erklärung. Priskorn und Mitarbeiter (2018; Querschnittsstudie mit etwa 300 Teilnehmern pro Jahr, insgesamt 6386, zwischen 1996 und 2016, Großraum Kopenhagen, Median 19 Jahre, unselektiert nach Fruchtbarkeit) fanden über 21 Jahre keine anhaltenden zeitlichen Trends der Samenqualität, des Hodenvolumens oder des FSH; 35 % der Männer hatten über den gesamten Zeitraum niedrige Samenqualität; der Alkoholkonsum war 2011 bis 2016 am niedrigsten, BMI, Medikamenteneinnahme und Rauchen zeigten keine klaren zeitlichen Trends, das Alter der Eltern stieg, und die Exposition in utero gegenüber mütterlichem Rauchen sank von 40 % (1996 bis 2000) auf 18 % (2011 bis 2016). Mütterliches Rauchen war mit niedrigeren Spermienzahlen assoziiert, aber die durchschnittliche Spermienzahl stieg trotz des Rückgangs der Exposition nicht [s119] (Diagramm rauchen_praevalenz). Einschränkungen: Selbstauskunft zu Lebensstil und Schwangerschaft, nur eine Samenprobe je Mann. Die Befunde lassen den Schluss zu, dass mütterliches Rauchen einen messbaren Teil der Variation zwischen Männern erklären kann, aber nicht das Niveau der Spermienqualität einer Population; das wird von den Autoren als Hinweis auf andere, unbekannte Faktoren formuliert.

Japan. Iwamoto und Mitarbeiter (2013) beschreiben die Samenqualität in 792 fertilen Japanern als vergleichbar mit der der besten europäischen Regionen und als Basis für künftige Trendstudien, ohne Konzentrations- oder Gesamtzahlunterschiede zwischen den vier Regionen [s159]; eine frühere Übersicht der Gruppe hatte festgestellt, dass japanische fertile Männer eine Samenqualität auf dem Niveau der Dänen hatten, die in einer früheren europäischen Studie die niedrigste Konzentration gezeigt hatten, wobei Lebensstil, Umwelt oder ethnische und genetische Unterschiede als mögliche Erklärungen genannt wurden [s191].

Tiere als Wächter. Multigner und Mitarbeiter (2000) werteten 1489 Ejakulate von 390 Zugpferd-Hengsten der Rasse Breton (1981 bis 1996) und 341 Ejakulate von 86 Anglo-Araber-Vollbluthengsten (1985 bis 1995) aus Staatsgestüten mit standardisiertem Protokoll aus und fanden bei beiden Rassen ein sinkendes Ejakulatvolumen (etwa 2 % pro Jahr), während die gesamte Spermienproduktion unverändert blieb [s206]. Die Autoren deuten dies als mögliche Folge antiandrogener Substanzen auf die Anhangsdrüsen; als Studie an einer anderen Art ist sie ein Hinweis auf Umwelteinflüsse, kein Beleg für den Menschen.

Weitere Einordnungen. Eine Übersicht zum Westpazifik beschreibt, dass ein von der WHO beauftragter Bericht die Region mit der höchsten Infertilitätsprävalenz von 23,2 % gegenüber 17,5 % im weltweiten Durchschnitt ausweise und männliche Unfruchtbarkeit als unterforschten Beitrag nenne [s35]. Eine Umbrella-Review von 43 Studien über 67 Risikofaktoren (249 Effektgrößen nach GRADE bewertet: 136 [54,6 %] „sehr niedrig“, 59 [23,7 %] „niedrig“, 54 [21,7 %] „moderat“) führt Rauchen, Adipositas, Schlafstörungen, Schadstoffe und bestimmte Medikamente als mit verminderter Samenqualität assoziiert auf, betont aber, dass kausale Verifikation bei einigen Studien fehlt [s20]. Die Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU, Update 2025 zur männlichen Infertilität) empfiehlt nach der publizierten Zusammenfassung die gründliche urologische Abklärung aller Männer mit Fertilitätsproblemen, die parallele Abklärung der Partnerin und die Beratung zu assoziierten Gesundheitsrisiken; sie nimmt zu pränatalen Einflüssen im Abstract keine Stellung [s31].

Einordnung für die Gesamtstudie. Die Metaregression [s63] und die Gegenposition [s69] markieren den Rahmen: Selbst wenn man dem Trend folgt, erklären pränatale Faktoren nur einen Teil des Niveaus und der Variation. Die Rekruten- und Kohortenstudien zeigen, dass in der jungen Allgemeinbevölkerung ein großer Teil der Männer unter den fertilen WHO-Referenzwerten liegt (Schweiz [s106], Raine-Kohorte [s144]) oder in einem Bereich, in dem nach früheren Studien die Fruchtbarkeit sinkt (Deutschland [s185]; in Dänemark hatten 35 % niedrige Samenqualität [s119]).

2.10 Datenbasis dieser Studie: Quellenlage, Sprachräume, Lücken

Die Gesamtstudie beruht auf einer Master-Quellenliste mit 214 Quellen, die aus zwölf sprachraumspezifischen Recherchen (Deutsch, Englisch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch, Spanisch, Chinesisch, Japanisch, Koreanisch, Russisch, Arabisch, Türkisch) zusammengeführt wurde. Dies hat Konsequenzen für die Interpretation:

• Dominanz weniger Kohorten. Die Humanevidenz zur Spermienqualität erwachsener Söhne kommt überwiegend aus Dänemark (FEPOS, Aarhus-Kohorten, Kopenhagener Studien), Schweden (Malmö), Westaustralien (Raine), Kalifornien (CHDS) und der europäischen Musterungsstudie. Alle zwölf Sprachräume greifen auf diesen Kern zurück; eigene Beiträge der Sprachräume sind meist mechanistisch, ökologisch oder auf Kinder bezogen.
• Deutscher Sprachraum. Es wurde keine deutschsprachige Originalstudie, kein Beitrag im Deutschen Ärzteblatt und keine AWMF-Leitlinie zu dieser spezifischen Frage gefunden; die Hamburg-Leipzig-Querschnittsstudie liefert Referenzwerte, aber keine Expositionsanalyse [s185]. Ein Suchtreffer zu einer AWMF-Leitlinie zur Fertilitätserhaltung bei onkologischen Therapien betraf eine andere Frage und wird nicht zitiert.
• Französischer Sprachraum. Beiträge sind mechanistisch (menschliche fetale Hodenkulturen [s187, s160, s123]), epidemiologisch zu DES (Réseau DES France [s122, s102, s132]) und zu Zeittrends [s163]; eine Kohorte erwachsener Söhne mit Samenanalyse liegt nicht vor.
• Italienischer Sprachraum. Der wichtigste Beitrag ist Seveso (Abschnitt 2.8.3 [s176]); eine italienische Kohorte zu den Hauptexpositionen wurde nicht gefunden.
• Portugiesischer Sprachraum. Gezielte Suchen in Brasilien und Portugal fanden keine eigenständige Kohorte oder Leitlinie zum Thema.
• Spanischer Sprachraum. Es gibt Übersichten und Fehlbildungsstudien [s188, s189] sowie eine ökologische Gegenüberstellung von Katalonien und Galicien: López Teijón und Mitarbeiter (Revista Internacional de Andrología 2011) maßen 38 endokrin wirksame Stoffe in 69 Muttermilchproben (Katalonien n = 34, Galicien n = 35); die mittleren Konzentrationen von PCB, Organochlorpestiziden und PBDE lagen bei 13, 5 und 0,3 ng/g Fett in Katalonien gegenüber 3, 2,5 und unter 0,1 ng/g in Galicien; als Oligospermierate werden 22,7 % in Katalonien und 8,5 % in Galicien mit mittleren Konzentrationen von 59,3 und 91,7 Mio./ml angegeben, die die Autoren früheren Arbeiten ihrer Gruppe entnehmen; die Autoren betonen selbst, dass der Vergleich keine Ursache-Wirkung-Beziehung beweist, und die Söhne der Frauen wurden nicht gemessen [s175]. Diese Studie ist ökologisch (zwei Regionen, kleine Stichproben stillender Frauen) und deshalb nur ein Hinweis; die Zusammenfassung war über PubMed nicht abrufbar, die Zahlen stammen aus dem Rechercheprotokoll des spanischen Sprachraums.
• Chinesischer Sprachraum. Chinesische Datenbanken (CNKI, Wanfang) waren mit den verfügbaren Werkzeugen nicht erreichbar; die Literatur wurde nur über PubMed-indizierte Arbeiten und eine chinesische Übersicht [s04] erfasst. Das ist eine echte Lücke. Verfügbar sind Geburtskohorten aus Shanghai mit dem Anogenitalabstand als Endpunkt (Bisphenol A [s121], Feinstaub [s101, s67], Bisphenol-Analoga [s24], PFAS [s38]) und die im Aufbau befindliche Kohorte PREBIC [s71]; eine chinesische Kohorte erwachsener Söhne mit Samenanalyse und dokumentierter Pränatalexposition wurde nicht gefunden.
• Japanischer Sprachraum. Es wurde keine japanische Primärstudie gefunden, die fetale Exposition mit Samenbefunden erwachsener Männer verbindet; die JECS-Söhne wurden 2011 bis 2014 geboren, sodass Samenanalysen frühestens in den 2030er Jahren möglich wären (das ist eine Schlussfolgerung aus dem Rekrutierungszeitraum und nicht in der Literatur ausdrücklich genannt) [s16].
• Koreanischer Sprachraum. Auch hier gibt es keine eigene Kohorte, die pränatale Exposition mit der Spermienqualität erwachsener Söhne verbindet; gefunden wurden nur Übersichtsarbeiten und Editorials, darunter ein Beitrag zur niedrigen Geburtenrate Südkoreas aus andrologischer Sicht [s48] (für den keine Zusammenfassung abrufbar war).
• Russischer Sprachraum. Gefunden wurden nur Übersichtsarbeiten, zum Beispiel zu genetischen Aspekten des TDS [s116] und zu Rauchen und DNA-Methylierung bei Kindern [s117], sowie eine Querschnittsstudie zu Bisphenol A und Triclosan im Ejakulat [s104]; für diese Arbeiten war keine Zusammenfassung abrufbar, es werden daher keine Zahlen daraus verwendet.
• Arabischer Sprachraum. Keine Kohortenstudie, die pränatale Exposition mit der Spermienqualität erwachsener Söhne verbindet. Die Literatur der Region betrifft das aktuelle Rauchen erwachsener Männer, das Rauchen in der Schwangerschaft einschließlich Wasserpfeife und Adipositas und Schwangerschaftsdiabetes: In einer Stichprobe von 200 Schwangeren in Kairo (16 bis 37 Jahre; Juni 2015 bis Mai 2016) rauchten 29,0 % in der aktuellen Schwangerschaft (Zigaretten, Wasserpfeife oder beides), Wasserpfeife war beliebter als Zigaretten; exponierte Raucherinnen hatten höhere ausgeatmete CO-Werte (2,97 ± 1,45 gegenüber 0,25 ± 0,60 ppm; P < 0,001) und Neugeborene mit niedrigerem Geburtsgewicht (2583 ± 300 gegenüber 2991 ± 478 g; P < 0,001) [s86]; in Jordanien stiegen nach der Auswertung vier nationaler Gesundheitssurveys (2007 bis 2017) die Raten des Zigarettenrauchens in der Schwangerschaft von 4,1 % auf 5,7 % und des Wasserpfeifenrauchens von 2,5 % auf 6,4 %, mit steigendem Doppelkonsum [s88]. Eine Querschnittsstudie an 104 Männern in einer Kinderwunschklinik (54 Wasserpfeifenraucher, 50 Nichtraucher; Alter 25 bis 45 Jahre, keine Zigarettenraucher) fand nicht signifikante Unterschiede in Volumen, Morphologie und Beweglichkeit [s93]. Die ägyptische Prä-Post-Studie zum Rauchstopp betraf erwachsene Männer, nicht Söhne: Bei 60 Teilnehmenden in einem Raucherentwöhnungsprogramm (Proben vor sowie drei und sechs Monate nach Rauchstopp, Nikotin im Urin zur Kontrolle) verbesserten sich Volumen (3,33 → 3,88 → 4,34 ml), Konzentration (14,77 → 17,71 → 19,27 Mio./ml), Gesamtzahl (49,33 → 70,16 → 84,01 Mio.), progressive Beweglichkeit (20,7 → 35,3 → 42,28 %) und Gesamtbeweglichkeit (41,48 → 60,33 → 67,67 %) [s33]. Diese Arbeit bezieht sich auf die adulte Exposition und ist hier ausschließlich als Gegenstück zur pränatalen Irreversibilitätshypothese aufgeführt.
• Türkischer Sprachraum. Es gibt keine türkische Kohorte zur Samenqualität der Söhne; vorhanden sind eine klinische Querschnittsstudie zum BMI (858 infertile Männer: Gesamttestosteron und Testosteron/Östradiol-Verhältnis negativ mit BMI korreliert, kein Zusammenhang zwischen BMI und Samenparametern außer progressiver Beweglichkeit [s94]) und zwei Tierversuche (mütterliche Cafeteria-Diät: kleinere Hoden, verminderte Testosteronproduktion, erhöhtes AMH, unveränderte Spermienzahl und -funktion [s112]; pränatale 900-MHz-Strahlung [s137]).

Was nicht ausgewertet wurde. Die Quellen wurden überwiegend als PubMed-Zusammenfassungen gelesen; Volltexte nur dort, wo es ausdrücklich genannt ist. Details, die nur im Volltext stehen (Konfidenzintervalle einzelner Subgruppen, Modellannahmen, Zusatztabellen), fehlen daher. Mehrere Übersichtsarbeiten wurden in den Rechercheberichten nur nach dem Titel eingesehen (zum Beispiel zu Bisphenol A über Generationen [s02], zu Sertoli-Zell-Oxidationsstress [s19] und zu endokrin wirksamen Pestiziden [s21]); die Aussagen dieses Kapitels zu s19 beruhen auf der abgerufenen Zusammenfassung.

2.11 Zusammenfassende Einordnung des Hintergrunds

Aus dem Hintergrund ergeben sich sieben Leitgedanken für die weiteren Kapitel:

1. Biologie. Hodenfunktion und Spermienbildung werden im Fetalleben angelegt (Sertoli-, Leydig-, Keimzellen; Androgen- und INSL3-Bildung im Fenster der 8. bis 14. Woche); Hodenkulturen und Xenotransplantate zeigen altersabhängige Empfindlichkeitsfenster [s187, s134, s160, s123, s146].
2. Konzept. Das TDS bündelt Samenqualität, Hodenkrebs, Kryptorchismus und Hypospadie als Symptome einer fetalen Störung [s204, s139]; Meta-Analysen zu Chemikalien finden dafür nur einen kleinen, unsicheren Gesamteffekt (OR 1,11; 0,91 bis 1,35) [s133], und der Östrogenpfad ist epidemiologisch nicht gestützt [s198].
3. Alternativpfade. Fetale Wachstumsstörung, Plazentafunktion und Ernährung sind konkurrierende Erklärungen, die mit den Chemikalienexpositionen verwoben sind [s49].
4. Messung. Alle Grenzwerte sind 5. Perzentile fertiler Referenzgruppen (WHO 2010: 15 Mio./ml [s144, s106, s131]; WHO 2021: 16 Mio./ml nach Campbell 2021 und Wechsel zu „Entscheidungsgrenzen“ nach Boitrelle 2021, siehe Abschnitt 2.12); große Teile junger Männer der Allgemeinbevölkerung liegen unter den 2010er-Grenzwerten, ohne dass dies Unfruchtbarkeit bedeutet [s144, s106].
5. Geschichte. Die Frage entstand an DES (Fehlbildungen und Spermienauffälligkeiten bei gleichzeitig unbeeinträchtigter berichteter Fertilität [s214, s210]), wurde ab 1992 auf das Rauchen übertragen (zuerst Nullbefund [s211], dann Dosis-Gradient [s203, s201, s199, s192, s75]) und hat sich über die Kohortenplattformen DNBC/FEPOS, Raine, Aarhus und die asiatischen Geburtskohorten verbreitert [s98, s144, s16, s01].
6. Zeittrends. Die Spermienzahlen sinken nach der Metaregression [s63], was kritisch gesehen wird [s69]; der Rückgang des Rauchens in der Schwangerschaft hat in Dänemark die Mittelwerte nicht angehoben [s119].
7. Evidenzlage. Die meisten Humanstudien sind Beobachtungsstudien mit niedriger Teilnahme, Selbstauskunft und Mehrfachtestung; die Umbrella-Review ordnet 54,6 % der bewerteten Effektgrößen als „sehr niedrig“ ein [s20].

2.12 Quellen außerhalb der Master-Quellenliste (Transparenz)

Für die WHO-Referenzwerte 2021 mussten zwei Veröffentlichungen herangezogen werden, die nicht in der Master-Quellenliste stehen und deshalb keine Kennung tragen. Sie wurden über Europe PMC abgerufen und im Text mit Autor, Jahr und PMID benannt:

• Boitrelle F, Shah R, Saleh R, et al. The Sixth Edition of the WHO Manual for Human Semen Analysis: A Critical Review and SWOT Analysis. Life (Basel) 2021. PMID 34947899, PMC8706130 (Tabelle der Referenzwerte, Referenzpopulation, Entscheidungsgrenzen).
• Campbell MJ, Lotti F, Baldi E, et al. Distribution of semen examination results 2020, a follow up of data collated for the WHO semen analysis manual 2010. Andrology 2021. PMID 33528873 (fünfte Perzentile 16 × 10⁶/ml, 30 % progressive Beweglichkeit, 42 % Gesamtbeweglichkeit, 4 % Normalformen).
• Chawre S, Khatib MN, Rawekar A, et al. A Review of Semen Analysis: Updates From the WHO Sixth Edition Manual. Cureus 2024. PMID 39081428 (nur zur Dokumentation der abweichenden Angabe von 15 Mio./ml verwendet).
• Die JECS-Zahlen stammen aus dem Volltext von Tatsuta und Mitarbeitern (PMC13457085), die mit [s16] gekennzeichnet sind; Zahlen aus dem Original-Carlsen-Artikel von 1992 wurden nicht verwendet.