2.7 Wie Studien Effekte berichten: Effektmaße, Verzerrungen, Designs und 2.8 Die Geschichte der Forschungsfrage

2.7 Wie Studien Effekte berichten: Effektmaße, Verzerrungen, Designs

Ein Verständnis der berichteten Kennzahlen ist für das Lesen der späteren Kapitel erforderlich.

• Relative prozentuale Differenzen. Die FEPOS-Analysen berichten meist prozentuale Differenzen gegenüber Nicht-Exponierten, geschätzt in negativ-binomialen Regressionsmodellen für Zahlen und Konzentrationen und in linearen oder logistischen Modellen für andere Zielgrößen. Ein Wert von „−19 % (−29 % bis −6 %)“ heißt: Die beste Schätzung liegt bei 19 % niedrigeren Werten, und das Intervall, das bei wiederholter Durchführung 95 % der Schätzungen enthielte, reicht von 29 % bis 6 % niedriger [s75]. Ein Intervall, das die Null einschließt (zum Beispiel −14 % mit −31 % bis 8 %), ist mit keinem Effekt vereinbar.
• Verhältnismaße. Odds Ratios (OR), Hazard Ratios (HR), Risikoverhältnisse (RR) und Verhältnisse der Mittelwerte (1 = kein Unterschied) werden für binäre Endpunkte (Kryptorchismus, Hypospadie, Infertilität) und für Mittelwerte benutzt; die Hazard-Ratio-Analyse in den dänischen Geburtskohorten zu Kryptorchismus ist ein Beispiel [s113].
• Confounding und Confounding by indication. Wenn Rauchen, Alkohol, Ernährung oder sozialer Status mit der Exposition und dem Endpunkt zusammenhängen, kann eine Assoziation scheinbar ursächlich sein. Bei Medikamenten wie Paracetamol kann zudem die Erkrankung, für die das Mittel eingenommen wurde (Fieber, Schmerz), selbst mit dem Ergebnis zusammenhängen (Confounding by indication); die Autoren der Odense-Kohorte nennen dies ausdrücklich als mögliche Erklärung [s129], und die Metaanalyse von Eletri und Mitarbeitern stuft alle eingeschlossenen Studien wegen begrenzter Kontrolle von Störgrößen und Confounding by indication mit ernstem oder kritischem Verzerrungsrisiko ein [s05]. Eine dänische Analyse zeigte, dass der Zusammenhang zwischen niedriger elterlicher Bildung und Samenparametern teils über mütterliches Rauchen vermittelt ist, was das Rauchen auch zum Marker sozialer Lage macht [s17].
• Überadjustierung. Wenn zwei Expositionen stark korrelieren, kann die Adjustierung für eine den Effekt der anderen wegnehmen. Die Autoren der Reanalyse zum väterlichen Rauchen (867 Männer; zusätzliche Adjustierung für das Cotinin im mütterlichen Plasma im ersten Trimester) nennen die hohe Korrelation zwischen väterlichem Rauchen und mütterlichem Cotinin als mögliche Ursache einer Überadjustierung und die fehlende Trennung von väterlichen Nie- und Ex-Rauchern als mögliche Ursache einer Fehlklassifikation [s27].
• Mediatoren. Einige Studien trennen, welcher Teil eines Zusammenhangs über Zwischenvariablen läuft. In FEPOS wurde der Zusammenhang des mütterlichen BMI mit Östradiol, LH und FAI der Söhne teilweise durch Geburtsgewicht, Fettmasse und BMI im Erwachsenenalter vermittelt [s43].
• Mehrfachtestung. Studien mit vielen Zielgrößen erzeugen Zufallstreffer; in der Kopenhagener Phthalatkohorte blieb nach Korrektur kein Zusammenhang signifikant [s60].
• Selektionsverzerrung. Studien, die Samenproben verlangen, haben meist niedrige Teilnahmequoten; die Teilnahme kann mit den Risikofaktoren und der Fruchtbarkeit zusammenhängen. FEPOS lud 5697 von 21 623 Berechtigten ein; 1058 nahmen teil (19 %) [s98]. Eine Analyse zur Selektionsverzerrung prüfte dies an der vordefinierten Beziehung zwischen mütterlichem Rauchen im ersten Trimester und der Gesamtspermienzahl: Die Assoziation lag bei −21 % (95-%-Konfidenzintervall −32 % bis −9 %), mit inverser Selektionsgewichtung veränderte sich das Ergebnis nur geringfügig, auch in der mehrdimensionalen Verzerrungsanalyse unter realistischen Szenarien; die Autoren schätzen das Risiko als begrenzt ein, weisen aber darauf hin, dass sie die Marker männlicher Fruchtbarkeit bei Nichtteilnehmern nicht direkt erheben konnten und auf Stellvertreter angewiesen waren [s59].
• Querschnitts- gegenüber Kohortendesign. Querschnittsstudien erheben Exposition (häufig rückblickend von den Müttern erfragt) und Ergebnis zugleich; prospektive Kohorten erfassen die Exposition in der Schwangerschaft und untersuchen die Söhne Jahrzehnte später. Das Aarhus-Design wählte gezielt 347 von 5109 Söhnen nach der mütterlichen Rauchexposition aus und analysierte die Proben in einem mobilen Labor [s192].
• Dosis-Wirkung. Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung (mehr Exposition, stärkere Wirkung) stützt eine kausale Lesart, schließt aber Confounding nicht aus. Im Material ist sie am deutlichsten für das mütterliche Rauchen dokumentiert, wo FEPOS leicht (höchstens 10 Zigaretten pro Tag) und stark (mehr als 10) rauchende Mütter trennt [s75].

2.8 Die Geschichte der Forschungsfrage

2.8.1 DES als Gründungsfall (1940er bis 1990er Jahre)

Die Frage, ob eine pränatale Hormonexposition die Fortpflanzungsorgane und die Fruchtbarkeit erwachsener Söhne verändert, wurde historisch zuerst am synthetischen Östrogen Diethylstilbestrol (DES) beantwortet. DES wurde nach einem Übersichtsartikel von den 1940er bis in die 1970er Jahre von Schwangeren in der Hoffnung angewendet, Fehlgeburten zu verhindern [s162]. Ein Cochrane-Review fasst zusammen, dass Laborbefunde der 1940er Jahre eine positive Rolle von Plazentahormonen für die Fortsetzung der Schwangerschaft nahegelegt hatten und DES daraufhin als Östrogen der Wahl galt; Beobachtungsstudien mit scheinbar positiven Ergebnissen bildeten die Grundlage der Praxis, die weltweite Anwendung folgte trotz kontrollierter Studien mit gegenteiligen Befunden [s202]. Die Übersicht (Bamigboye und Morris 2003; randomisierte und quasi-randomisierte Studien) fand keinen Nutzen von DES zur Verhinderung von Fehlgeburten; Fehlgeburt, Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht und Totgeburt oder Neugeborenentod wurden nicht positiv beeinflusst. Eine In-utero-Exposition führte zu erhöhten Fehlgeburts- und Frühgeburtsraten und zu mehr Kindern unter 2500 g; primäre Infertilität, Adenose der Vagina und des Zervix bei weiblichen Nachkommen sowie testikuläre Auffälligkeiten bei männlichen Nachkommen waren bei vorgeburtlich Exponierten signifikant häufiger [s202]. Der Verlauf der „DES-Geschichte“ wird in einer französischen Darstellung über 75 Jahre nachgezeichnet: von der Begeisterung für ein „Wundermittel“ ohne wissenschaftlichen Wirksamkeitsnachweis über die Entdeckung seltener Krebsformen (klarzelliges Adenokarzinom des Gebärmutterhalses und der Scheide) bei exponierten Töchtern in den 1970er Jahren bis zu Unfruchtbarkeit und Schwangerschaftsproblemen in den 1980er Jahren [s155]. Drapier bezifferte 1984 die Zahl der mit DES behandelten Schwangeren auf 2 bis 3 Millionen Frauen in den USA und 260 000 in Frankreich und beschrieb als berichtete Befunde bei exponierten Männern Meatusstenose, Hypospadie, Nebenhodenzysten, Hodenhypoplasie, Kryptorchismus, Mikrophallus und Varikozele sowie verminderte Spermienzahlen und Auffälligkeiten von Volumen, Beweglichkeit und Morphologie, wobei das genaue Ausmaß der Fertilitätsminderung unbekannt sei [s212]. Die Prescrire-Übersicht von 2016 ergänzt, dass in Frankreich zwischen 1951 und 1981 etwa 160 000 Kinder im ersten Trimester ihrer intrauterinen Entwicklung DES ausgesetzt waren [s132].

Die ersten Studien zu Samenparametern. Zwei Arbeiten Ende der 1970er und Anfang der 1980er Jahre begründeten die Frage nach der Samenqualität:

• Gill und Mitarbeiter 1979 (Beobachtung an Männern aus einer zwei Jahrzehnte alten doppelblinden prospektiven Studie, der „Diekmann-Lying-in-Studie“) fanden Nebenhodenzysten und/oder hypoplastische Hoden bei 31,5 % von 308 DES-exponierten Männern gegenüber 7,8 % von 307 placeboexponierten Kontrollen. Spermienanalysen zeigten schwere pathologische Veränderungen (Eliasson-Score größer als 10, ein historischer Bewertungsindex der Spermienpathologie) bei 18 % von 134 untersuchten DES-exponierten Männern und 8 % von 87 placeboexponierten (die Zusammenfassung lässt offen, ob 134 und 87 die Zahl der Männer mit Spermienanalyse oder die Zahl der Betroffenen bezeichnen; die Prozentangaben sind die berichteten Werte). Von 26 DES-exponierten Männern mit Hodenhypoplasie hatten 65 % einen Kryptorchismus in der Vorgeschichte, bei den placeboexponierten Kontrollen mit Hodenhypoplasie nur einer von sechs [s214]. Das Design (Randomisierung der Exposition in der Schwangerschaft, Untersuchung der Söhne mit körperlichem Befund und Spermienanalyse) ist eine Stärke; die Zusammenfassung nennt keine Konfidenzintervalle oder adjustierten Schätzer, und ein Fallbericht eines Hodenkarzinoms bei einem nicht zur Studie gehörenden 25-jährigen DES-exponierten Mann mit Kryptorchismus in der Vorgeschichte zeigt die damalige Sorge um die Tumorgefahr [s214].
• Whitehead und Leiter 1981 untersuchten retrospektiv 48 in utero DES-exponierte männliche Patienten urologisch: 29 hatten Genitalauffälligkeiten (Varikozelen, Nebenhodenzysten, hypoplastische und nicht deszendierte Hoden), und nur 33 % hatten nach Eliasson normale Spermienanalysen; die Autoren empfahlen urologische Untersuchung und Samenanalyse für alle exponierten Männer [s213]. Das Design (Fallserie ohne Vergleichsgruppe in der Zusammenfassung, mit anzunehmender Selektion urologischer Patienten) erlaubt keine Aussage zur Häufigkeit in der Allgemeinheit der Exponierten.

Die gegenläufigen Studien. Die Fertilität selbst wurde später in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie nachuntersucht: Wilcox und Mitarbeiter (1995) interviewten Söhne von 1646 Schwangeren, die 1950 bis 1952 am Chicago Lying-in Hospital in eine randomisierte DES-Studie aufgenommen worden waren. Nach vier Jahrzehnten wurden 548 der überlebenden Söhne gefunden (68 %); 90 % stimmten einem Interview zu (253 DES-Exponierte, 241 Nicht-Exponierte). Genitalfehlbildungen wurden von DES-Exponierten dreimal so oft berichtet wie von den Söhnen der Placebogruppe; bei Exposition vor der 11. Woche doppelt so oft wie bei späterer (P = 0,05). Männer mit Fehlbildungen waren dennoch so fruchtbar wie andere; DES-Exponierte hatten bei keinem Maß eine Fertilitätsbeeinträchtigung (jemals Frau geschwängert, Alter bei der Geburt des ersten Kindes, durchschnittliche Kinderzahl, ärztlich diagnostizierte Fertilitätsstörung, Zeit bis zur Konzeption bei der letzten Schwangerschaft der Partnerin) und keine Beeinträchtigung der Sexualfunktion [s210]. Die Stärke ist die Randomisierung der Exposition; die Schwächen sind das Interview als Erhebungsmethode statt einer Samenanalyse und die Teilnahme von 68 % der überlebenden Söhne. Eine finnische Registerkohorte (Hemminki und Mitarbeiter 1999; 1888 in utero gegenüber Östrogen- und Gestagenpräparaten exponierte Frauen und Männer von 1954 bis 1963 und 2044 gleichaltrige Kontrollen) fand bei exponierten Männern in den meisten Zielgrößen keine Unterschiede, mit einer verzögerten ersten Lebendgeburt nach der Heirat und kürzeren Intervallen zwischen erster und zweiter Geburt, bei gleichen Gesamtanteilen von Lebendgeburten und Schwangerschaften [s207]. Die Kohorte Palmer und Mitarbeiter (2009; Zusammenführung dreier US-Kohorten von DES-exponierten Söhnen, 2235 Männer, Fragebögen 1994, 1997 und 2001) fand erhöhte Risikoverhältnisse für Kryptorchismus (RR 1,9; 1,1 bis 3,4), Nebenhodenzyste (2,5; 1,5 bis 4,3) und Hodenentzündung (2,4; 1,5 bis 4,4), bei Beginn der Exposition vor der 11. Woche höher (2,9; 3,5; 3,0), jedoch keine Verbindung mit Varikozele, Penisfehlbildung, Harnröhrenstenose, gutartiger Prostatavergrößerung oder Entzündung von Prostata, Harnröhre und Nebenhoden [s183]. Zur dritten Generation berichtete die Titus-Ernstoff-Kohorte (4029 Söhne und 3808 Töchter von DES-exponierten Frauen, Angaben der Mütter) für Geburtsfehler insgesamt OR 1,53 (1,04 bis 2,23) bei Söhnen und 2,35 (1,44 bis 3,82) bei Töchtern; die Autoren können Meldeverzerrung nicht ausschließen [s181]. Eine französische retrospektive Befragung, konzipiert von einer Patientenorganisation, fand bei 209 Söhnen vorgeburtlich exponierter Männer erhöhte Raten von Kryptorchismus (OR 5,72; 1,51 bis 21,71) und Penishypoplasie (OR 22,92; 3,81 bis 137,90), jedoch keine erhöhte Hypospadie; die Autoren mahnen wegen Methode und kleiner Fallzahlen zur Vorsicht [s122]. Die Spannung zwischen Gill 1979 (auffällige Spermienbefunde) und Wilcox 1995 (keine Fertilitätsminderung) bleibt bis heute ein Kernthema des DES-Kapitels.

2.8.2 Rauchen: vom Nullbefund 1992 zur Dosis-Wirkungs-Frage

Der Beginn der epidemiologischen Prüfung des mütterlichen Rauchens als pränataler Faktor fällt zeitlich mit der Debatte um sinkende Spermienzahlen zusammen. Als Auslöser der Diskussion nennt eine Übersicht aus Japan die „kontroverse“ Arbeit von Carlsen und Mitarbeitern von 1992, die einen möglichen Rückgang der Samenqualität über 50 Jahre zeigte; viele Laboratorien hätten anschließend ihre Daten geprüft, mit erheblichen regionalen Unterschieden [s191]. Die Originalarbeit von 1992 ist nicht Teil der Master-Quellenliste; sie wird deshalb nur über diese Zweitquelle erwähnt.

• Ratcliffe und Mitarbeiter 1992 nutzten Daten einer Nachbeobachtungsstudie von Söhnen von Müttern, die an einer randomisierten DES-Studie teilgenommen hatten, und prüften nach Angaben der Autoren erstmals epidemiologisch, ob frühe Exposition gegenüber mütterlichem Rauchen die spätere Fruchtbarkeit erwachsener Männer beeinflusst. Sie fanden keine signifikanten Effekte auf konventionelle Samenmerkmale, Hormonspiegel (FSH, LH, Testosteron), urogenitale Auffälligkeiten und Erkrankungen oder wahrgenommene Infertilitätsprobleme; das aktuelle eigene Rauchen der Männer war dagegen mit einem signifikant geringeren Anteil normal geformter Spermien verbunden [s211]. Dieser Nullbefund ist historisch bedeutsam, weil er in einer Nebenanalyse der DES-Kohorte entstand und die Frage zunächst offen ließ.
• Jensen und Mitarbeiter 1998 untersuchten 430 dänische Paare (nach einem Aufruf an 52 255 Gewerkschaftsmitglieder im Alter von 20 bis 35 Jahren, die mit einer Partnerin zusammenlebten und keine Kinder hatten), die bei Absetzen der Verhütung eingeschlossen und über sechs Zyklen oder bis zu einer klinisch erkannten Schwangerschaft beobachtet wurden. 127 Frauen (30 %) und 137 Männer (32 %) rauchten; 163 Frauen (42 %) und 154 Männer (40 %) berichteten eine Rauchexposition in utero. In sechs Zyklen konzipierten 51,2 % der Raucher und 63,0 % der Nichtraucher. Die Fekundabilitäts-Odds-Ratio lag bei rauchenden Frauen mit Exposition in utero bei 0,53 (95-%-Konfidenzintervall 0,31 bis 0,91), bei nichtrauchenden Frauen mit Exposition in utero bei 0,70 (0,48 bis 1,03) und bei rauchenden Frauen ohne Exposition in utero bei 0,67 (0,42 bis 1,06); die Exposition in utero war auch bei Männern mit einer verminderten Fekundabilität verbunden (0,68; 0,48 bis 0,97), das aktuelle Rauchen dagegen nicht signifikant [s209]. Die Stärke ist das prospektive Design mit Fekundabilität als funktionellem Endpunkt; die Schwäche liegt in der Selbstauskunft zur Exposition in utero und den breiten Intervallen.
• Storgaard und Mitarbeiter 2003 werteten eine Stichprobe aus dem dänischen Zwillingsregister und dem Zivilregister aus: 316 Männer (eine frische Samen- und Blutprobe je Mann, November 1999 bis Mai 2000), Daten zur pränatalen Tabakexposition für 265 aus einem Fragebogen an die Mütter. Bei Söhnen von Müttern, die mehr als 10 Zigaretten pro Tag rauchten, lag die Spermiendichte nach Adjustierung um 48 % niedriger (95-%-Konfidenzintervall −69 % bis −11 %); Gesamtzahl und Inhibin B waren ebenfalls vermindert, das FSH etwas höher (16 %; −13 % bis 54 %); bei 1 bis 10 Zigaretten pro Tag zeigte sich der Effekt nicht. Die Autoren schlossen, dass starkes Rauchen in der Schwangerschaft eine teilweise Erklärung für den scheinbaren säkularen Rückgang und die geografischen Unterschiede der Spermienzahlen sein könnte [s203].
• Jensen und Mitarbeiter 2004 luden zwischen 1996 und 1999 junge Männer bei der Musterungsuntersuchung in fünf Ländern ein: Dänemark (zwei Städte, n = 889, Teilnahme 19 %), Oslo (n = 221, 17 %), Turku (n = 313, 13 %), Kaunas (n = 157, 14 %) und Tartu (n = 190, 19 %). Zusammen mit ihren Müttern gaben sie Auskunft über Rauchen in der Schwangerschaft. Intrauterin Exponierte hatten nach Adjustierung eine um 20,1 % niedrigere Spermienkonzentration (95-%-Konfidenzintervall 6,8 bis 33,5) und eine um 24,5 % niedrigere Gesamtspermienzahl (9,5 bis 39,5); Beweglichkeit und normale Formen waren um 1,85 (0,46 bis 3,23) bzw. 0,64 (−0,02 bis 1,30) Prozentpunkte niedriger, das Hodenvolumen um 1,15 ml (0,66 bis 1,64) kleiner. Der Zusammenhang war in den einzelnen Zentren nachweisbar, nicht aber in Litauen, wo nur 1 % der Mütter in der Schwangerschaft rauchten [s201]. Die Stärke ist die Größe und die internationale Breite; die Schwächen sind die Teilnahmequoten zwischen 13 und 19 % und die rückblickende Befragung.
• Jensen (M. S.) und Mitarbeiter 2005 kombinierten vier dänische Berufskohorten-Samenstudien (1987 bis 1996, drei Zentren, 945 Männer) und erhoben 2004 bei 522 Müttern Angaben zum Rauchen in der Schwangerschaft. Die adjustierten mittleren Spermienkonzentrationen betrugen 65,0 Mio./ml (95-%-Konfidenzintervall 51 bis 81) bei Söhnen von Nichtraucherinnen, 59,1 (46 bis 75) bei 1 bis 10 Zigaretten pro Tag und 57,7 (40 bis 81) bei mehr als 10 Zigaretten pro Tag, jeweils statistisch nicht signifikant unterschiedlich; die Odds Ratio für Oligozoospermie (höchstens 20 Mio./ml) lag bei 1,5 (0,9 bis 2,8) bzw. 2,6 (1,2 bis 5,8) [s199]. Die Autoren schließen aus den Zahlen auf eine dosisabhängige Assoziation zwischen pränataler Tabakexposition, niedrigerer Konzentration und höherem Oligozoospermie-Risiko; die Konfidenzintervalle der Mittelwerte überlappen weitgehend.
• Ramlau-Hansen und Mitarbeiter 2007 (Aarhus-Kohorte 1984 bis 1987, 347 von 5109 Söhnen nach Rauchexposition ausgewählt, Samenuntersuchung 2005 bis 2006 im mobilen Labor) fanden eine inverse Assoziation zwischen mütterlichem Rauchen in der Schwangerschaft und der Gesamtspermienzahl (P = 0,002); bei mehr als 19 Zigaretten pro Tag waren Volumen um etwa 19 % (P = 0,04), Gesamtzahl um 38 % (P = 0,11) und Konzentration um 17 % (P = 0,47) niedriger, die OR für Oligozoospermie betrug 2,16 (0,68 bis 6,87); Beweglichkeit und Morphologie waren nicht betroffen [s192]. Im Unterschied zu den meisten früheren Studien, die nach Angaben der Autoren rückblickend erhobene Rauchangaben nutzten, lagen hier prospektiv erhobene Angaben vor.
• Ravnborg und Mitarbeiter 2011 werteten in einer Querschnittsstudie 3486 dänische Männer aus (Median 19 Jahre, 1996 bis 2006) und kontrollierten für das eigene Rauchen: Pränatale Rauchexposition war mit früherem Pubertätsbeginn (frühe Schambehaarung bei 25,2 gegenüber 18,9 % der Nicht-Exponierten), geringerer Endgröße (Median 1,80 gegenüber 1,82), höherem BMI (22,9 gegenüber 22,4), kleineren Hoden (14,0 gegenüber 14,5 ml), geringerer Gesamtspermienzahl (119 gegenüber 150 Mio.) und einem niedrigeren Inhibin-B/FSH-Verhältnis verbunden; bei Männern, die selbst rauchten, war das freie Testosteron nur bei pränatal Exponierten vermindert (2,30 gegenüber 2,38 nmol/l; P = 0,003), bedingt durch höheres SHBG [s177]. Die Autoren halten die Befunde für das Individuum nicht für klinisch relevant, wohl aber für die öffentliche Gesundheit.
• Axelsson und Mitarbeiter 2013 (Malmö, 295 Jugendliche der Allgemeinbevölkerung, 2008 bis 2010; mütterliches Rauchen aus dem Schwedischen Geburtenregister, väterliches und eigenes Rauchen aus Fragebögen) fanden bei Söhnen rauchender Väter ohne mütterliche Exposition eine um 46 % niedrigere Gesamtzahl (21 % bis 64 %); sowohl väterliches als auch mütterliches Rauchen war mit niedrigerer Konzentration assoziiert (35 %; 8,1 % bis 55 % bzw. 36 %; 3,9 % bis 57 %), wenn der andere Elternteil nicht rauchte [s157].
• Priskorn und Mitarbeiter 2018 werteten eine Querschnittsreihe mit jährlich etwa 300 jungen Männern des Großraums Kopenhagen aus (insgesamt 6386, Median 19 Jahre, 1996 bis 2016): Der Anteil der im Mutterleib dem Rauchen Ausgesetzten fiel von 40 % (1996 bis 2000) auf 18 % (2011 bis 2016), ohne dass die mittlere Spermienzahl stieg; 35 % der Männer hatten über den gesamten Zeitraum eine niedrige Samenqualität. Die Autoren folgern, dass andere, unbekannte Faktoren die niedrige Samenqualität aufrechterhalten könnten [s119].
• Hærvig und Mitarbeiter 2022 (FEPOS, 984 junge Männer; Rauchen im ersten Trimester über Interview und Plasma-Cotinin) berichteten bei Söhnen leichter Raucherinnen (höchstens 10 Zigaretten pro Tag) eine um 19 % (−29 % bis −6 %) niedrigere Konzentration und eine um 24 % (−35 % bis −11 %) niedrigere Gesamtzahl, bei Söhnen starker Raucherinnen 38 % (−52 % bis −22 %) bzw. 33 % (−51 % bis −8 %) bei um 25 % (1 % bis 54 %) höherem FSH, und fanden keinen Vorteil bei Rauchstopp vor der Schwangerschaftswoche 7 [s75]. Die Einzelheiten werden im Rauchkapitel diskutiert.

Zwei Hinweise zur Einordnung der Geschichte: Erstens zeigen Ratcliffe 1992 und die kalifornische Kohorte (Cirillo und Mitarbeiter 2011, Söhne im Alter von 38 bis 47 Jahren, 196 Samenproben, mütterliches Rauchen und Alkohol nicht mit der Samenqualität assoziiert [s171]), dass die positive Lesart nicht von Beginn an unumstritten war. Zweitens beziehen sich mehrere der großen dänischen Querschnittsreihen (Jensen 2004, Ravnborg 2011, Priskorn 2018) auf junge Männer aus Dänemark in überlappenden Zeiträumen zwischen 1996 und 2016; die Zusammenfassungen nennen nicht, ob und in welchem Umfang sich die Probandenkreise überschneiden. Ob es sich um voneinander unabhängige Replikationen handelt, lässt sich aus den Abstracts daher nicht entscheiden.

2.8.3 Chemikalien als natürliche Experimente: Taiwan und Seveso

Ungewollte Massenexpositionen lieferten früh Hinweise auf Effekte einer pränatalen Chemikalienexposition auf die Spermienqualität.

• Taiwan (Guo und Mitarbeiter 2000). 1979 kam es in Zentraltaiwan zu einer Massenvergiftung durch Speiseöl, das mit polychlorierten Biphenylen (PCB) und polychlorierten Dibenzofuranen verunreinigt war. Alle pränatal exponierten Jungen und geeignete Kontrollen wurden 1998 zur ärztlichen Untersuchung eingeladen. Die Spermien der exponierten Kinder zeigten vermehrt abnorme Morphologie, verminderte Beweglichkeit und eine verminderte Fähigkeit, Hamstereizellen zu durchdringen; ob dies die Fekundität mindert und wie die Befunde auf die Allgemeinbevölkerung mit Hintergrundexposition zu übertragen sind, sei weiter zu klären [s205].
• Seveso (Mocarelli und Mitarbeiter 2011). Nach dem Unfall in Seveso (Italien) 1976 wurden 39 Söhne (mittleres Alter 22,5 Jahre), geboren zwischen 1977 und 1984 von dioxinexponierten Müttern, mit 58 Vergleichspersonen (mittleres Alter 24,6 Jahre) verglichen, deren Mütter nur der Hintergrundbelastung ausgesetzt waren; die mütterlichen Dioxinspiegel bei der Empfängnis wurden aus den 1976 gemessenen Serumproben extrapoliert. Die 21 gestillten Söhne, deren exponierte Mütter einen medianen Serum-Dioxinspiegel von 19 ppt bei der Empfängnis hatten, zeigten gegenüber 36 gestillten Vergleichspersonen eine niedrigere Spermienkonzentration (36,3 gegenüber 86,3 Mio./ml; P = 0,002), Gesamtzahl (116,9 gegenüber 231,1; P = 0,02), progressive Beweglichkeit (35,8 gegenüber 44,2 %; P = 0,03) und Gesamtzahl beweglicher Spermien (38,7 gegenüber 98 Mio.; P = 0,01); bei den 18 mit Formel ernährten exponierten Söhnen gab es zwischen den Gruppen keine Unterschiede der Spermienparameter (Vergleichsgruppen: 22 mit Formel ernährte und 36 gestillte Männer, deren Mütter bei der Empfängnis eine Hintergrundbelastung von 10 ppt hatten). FSH war bei gestillten Exponierten höher (4,1 gegenüber 2,63 IU/l; P = 0,03), Inhibin B niedriger (70,2 gegenüber 101,8 pg/ml; P = 0,01) [s176]. Die Stärke ist die gut quantifizierte Einzelsubstanz; die Schwächen sind kleine Gruppen, die extrapolierte Exposition und die Aufteilung nach Stillstatus, die Untergruppen von nur 18 bis 36 Männern erzeugt. Der Befund, dass nur gestillte Söhne betroffen waren, ist der Grund für die Einordnung von perinatal und postnatal in Abschnitt 2.1 (Diagramm seveso der Master-Datei).

2.8.4 Von der Mutter zum Vater: Epigenetik und väterliche Präkonzeptionsexposition

Parallel zur pränatalen Linie entwickelte sich seit den späten 2000er Jahren die Frage, ob die Exposition des Vaters vor der Zeugung über die Keimzellen wirkt. Wichtige Wegmarken:

• Ouko und Mitarbeiter 2009 untersuchten bei männlichen Freiwilligen, ob Alkoholkonsum die Methylierung der imprinteten Regionen H19 und IG-DMR in Spermien-DNA verändert. Hintergrund war, dass väterlicher Alkoholkonsum vor der Zeugung nicht als wesentlicher Risikofaktor für Fetale Alkoholspektrumstörungen gilt, obwohl Tierstudien schädliche Effekte chronischen väterlichen Alkoholkonsums auf die Entwicklung der Nachkommen zeigten. Es zeigte sich ein Muster zunehmender Demethylierung mit steigendem Alkoholkonsum, signifikant am IG-DMR zwischen Nichttrinkern und stark Trinkenden [s182]. Der Befund liegt in der Spermien-DNA des Mannes selbst und nicht bei seinen Kindern.
• Laubenthal und Mitarbeiter 2012 untersuchten in 39 Familien aus Kreta, Griechenland und dem Vereinigten Königreich die genomische Stabilität (Comet-Assay und γH2AX-Foci) in Nabelschnurblut, mütterlichem und väterlichem Blut und Spermien. Präkonzeptionelles väterliches Rauchen und mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft waren statistisch signifikante Prädiktoren für DNA-Schäden im Nabelschnurblut der F1-Kinder; passive Rauchexposition der Mutter war kein Prädiktor, was die Autoren als Hinweis deuten, dass der väterliche Effekt über das Spermiengenom übertragen werden könnte [s169]. Die Stichprobe ist klein, und das Ergebnis betrifft das Nabelschnurblut, nicht die Spermienqualität der Söhne.
• Jenkins und Mitarbeiter 2017 verglichen die Spermien-DNA-Methylierung bei 78 Rauchern und 78 Nie-Rauchern mit dem Infinium-Methylation-450-Chip; 141 CpGs waren signifikant unterschiedlich methyliert, und die Varianz der Methylierungsmuster nahm genomweit zu; ob solche Veränderungen an Nachkommen weitergegeben werden und transgenerational wirken, sei offen [s128]. Hammer und Mitarbeiter (2021) zeigten im Mausmodell, dass präkonzeptionelle väterliche Zigarettenrauchexposition (ab Pubertätsbeginn für sechs Wochen) die Spermien-miRNAs veränderte (13 hoch, 32 herunter reguliert), ohne dass sich Zahl und morphologische Integrität der Spermien oder die Proliferation der Spermatogonien unterschieden; das Körpergewicht der Nachkommen väterlich exponierter Tiere stieg möglicherweise (P = 0,062) [s87]. Cui und Mitarbeiter (2025) fanden in Studien an Mensch und Maus, dass Nicotinexposition die Spermienqualität senkt und zu Hodenschäden führt, dass diese Effekte nach einer Nicotinpause teilweise umkehrbar sind und dass sich die globalen Spermien-DNA-Methylierungsmuster nach Rauchstopp normalisieren [s26]. Diese Reversibilität bei der adulten Exposition ist nicht mit der von Sharpe beschriebenen Irreversibilität perinataler Sertoli-Zell-Effekte zu verwechseln [s180].
• Übersichten. Dahlen und Mitarbeiter beschreiben „väterliche Programmierung“ als das Konzept, dass Umweltsignale aus den Erfahrungen des Vaters vor der Paarung Samen und damit den Phänotyp der Nachkommen verändern können; als Mechanismen nennen sie epigenetische Signaturen (DNA-Methylierung, Histonmodifikationen, nichtkodierende RNAs), oxidativen Stress, Zytokine und das Samenmikrobiom, als Auslöser in Nagermodellen Über- und Unterernährung, Fettzufuhr, Stress, Bewegung, Medikamente, Alkohol und endokrine Disruptoren [s55]. Liao und Mitarbeiter (2025) bündeln Evidenz aus Mensch, Nagern und anderen Arten für Effekte väterlicher Exposition vor der Zeugung auf Phänotypen der Nachkommen und warnen, dass sich die einschlägigen Expositionen in den letzten Jahrzehnten verändert hätten, was das Risiko einer „transgenerationalen Epigenopathie“ erhöhen könne [s30].

Diese Linie unterscheidet sich von der pränatalen Hauptfrage: Der Sohn ist hier nicht als Fetus exponiert, sondern als Nachkomme eines exponierten Keimzell-Spenders. In den späteren Kapiteln wird gezeigt, wie dünn die Humandaten zur Spermienqualität der Söhne in dieser Linie sind.

2.8.5 Die großen Kohortenplattformen und die Neuordnung der Frage (2007 bis 2026)

Der entscheidende methodische Fortschritt der letzten zwei Jahrzehnte war der Aufbau von Mutter-Kind-Kohorten, in denen die Exposition prospektiv gemessen wurde und die Söhne im Erwachsenenalter untersucht werden konnten. Das Hauptbeispiel ist die Dänische Nationale Geburtskohorte (DNBC) mit der Untergruppe FEPOS (Fetal Programming of Semen Quality): Von 21 623 berechtigten Söhnen (mindestens 18 Jahre und 9 Monate alt, geboren von DNBC-Müttern in Wohnortnähe von Kopenhagen oder Aarhus, mit einer mütterlichen Blutprobe und zwei Interviews in der Schwangerschaft) wurden 5697 eingeladen, 1058 nahmen teil (19 %); die Rekrutierung lief von März 2017 bis Dezember 2019. Die Teilnehmenden beantworteten einen umfangreichen Fragebogen und wurden körperlich untersucht (Samen-, Urin- und Haarprobe, Selbstmessung des Hodenvolumens, Blutabnahme). Die Samenparameter unterschieden sich nicht zwischen den Zentren Kopenhagen und Aarhus; verglichen mit ähnlichen Kohorten lag der Median aller Samenmerkmale in FEPOS etwas niedriger, bei kleinerer Streuung. Die Autoren bezeichnen FEPOS als größte bevölkerungsbasierte Söhne-Kohorte weltweit, die gezielt pränatale Determinanten der Samenqualität untersucht [s98]. Aus FEPOS stammt ein großer Teil der Befunde der späteren Kapitel (zum Beispiel Rauchen [s75], Kaffee [s46], Paracetamol [s47], mütterlicher BMI [s43], Alkohol [s68], Geburtsgewicht [s06], Bildung [s17]).

Weitere Plattformen, die in den späteren Kapiteln auftreten: die Aarhus-Kohorten 1984 bis 1987 (347 Söhne, nach Rauchexposition ausgewählt [s192]) und 1988 bis 1989 (Söhne im Alter von 19 bis 21 Jahren, 37,6 % der Berechtigten bei den PFAS-Analysen [s164]); die Westaustralische Raine-Kohorte (gegründet 1989; mit 20 bis 22 Jahren 753 von 913 erreichbaren Männern in der Nachuntersuchung, davon 423 in der Hodenfunktionsstudie; 404 Hodensonografien, 365 Samenproben, 384 Blutproben [s144]); die Child Health and Development Studies in Kalifornien (Müttern 1959 bis 1967 rekrutiert, 338 Söhne in der Nachuntersuchung 2005, 196 Samenproben [s171]); die Cambridge Baby Growth Study [s134] und die Odense Child Cohort [s129] mit Anogenitalabstand als frühem Endpunkt.

Aus den asiatischen Kohorten liegen nach den Rechercheberichten bisher keine veröffentlichten Samenanalysen der Söhne vor; sie liefern Expositions- und frühe Folgedaten. Die Japan Environment and Children's Study (JECS) nahm von Januar 2011 bis März 2014 103 099 Schwangere auf (104 102 Feten); zu Beginn rauchten 4,7 % der Mütter aktuell (57,0 % Nie-Raucherinnen, 22,8 % vor der Schwangerschaft aufgehört, 13,3 % in der Schwangerschaft aufgehört) und 45,2 % der Partner (26,4 % Nie-Raucher, 22,4 % vor der Schwangerschaft aufgehört, 2,5 % in der Schwangerschaft aufgehört); Blut, Urin und Haare wurden in der Schwangerschaft, Nabelschnurblut, Trockenblut und Haare bei Geburt und Muttermilch einen Monat nach der Geburt gesammelt; Hypospadie und Kryptorchismus gehören zu den erfassten Fehlbildungen, eine Samenanalyse ist nicht vorgesehen [s16] (die Zahlen stammen aus dem über Europe PMC abgerufenen Volltext; die PubMed-Zusammenfassung enthält keinen Text). Die Hokkaido-Studie ist die erste prospektive Geburtskohorte Japans (Start 2001 bzw. 2002; etwa 20 000 Schwangere zwischen 2002 und 2012 aufgenommen; Kinder im Alter von 13 bis 23 Jahren nachverfolgt; längste Nachbeobachtung bis 20 Jahre) und hat pränatale Dioxine, Organochlorpestizide, PFAS, Weichmacher (DEHP) und Bisphenol A gemessen [s01, s29]; ihre Autoren betonen, dass sie auch schützende oder Nullbefunde fanden, die auf niedrige Konzentrationen oder Unterschiede zwischen pränataler und postnataler Exposition zurückgehen könnten [s29]. Die Hokkaido-Studie besteht aus zwei Geburtskohorten unterschiedlicher Größe (Sapporo und Hokkaido) [s89]. In China ist die Kohorte PREBIC (Preconception Reproductive Health and Birth Outcome Cohort, Chongqing) auf präkonzeptionelle, auch väterliche Expositionen ausgelegt; sie begann 2019, plant 20 800 Paare und hatte bis Januar 2022 8698 Teilnehmende aus allen 38 Bezirken aufgenommen, mit Probenentnahme (Samen, Blut, Urin, Plazenta, Nabelschnur, Nabelschnurblut, Mundabstrich) in jeder Phase; die Nachkommen werden bis zum Alter von 2 Jahren beobachtet [s71].

Eine Registerkohorte, die über die Samenqualität hinausgeht, ist die Analyse von Stokholm und Mitarbeitern (2026) zu elterlichem Rauchen und klinischer Infertilität der Söhne und Töchter [s15]; ihre Ergebnisse gehören in das Rauchkapitel.