6. Hormonell wirksame Stoffe: Dioxine, PCB, Phthalate, Bisphenole, Pestizide, Feinstaub und Mischungen
Die Studien dieses Abschnitts unterscheiden sich stark in Expositionsart und Zielgröße. Nur wenige messen die Samenqualität erwachsener Söhne nach gemessener pränataler Belastung (Seveso, Taiwan, Aarhus, Kopenhagen, Raine, FEPOS). Viele andere untersuchen Vorläufergrößen (Anogenitalabstand, Hodenhochstand, Hypospadie) oder die aktuelle Exposition Erwachsener. Die Reihenfolge folgt der Stoffgruppe.
6.1 Dioxine und polychlorierte Biphenyle nach Unfällen und bei Hintergrundbelastung
Mocarelli und Mitarbeiter 2011: Seveso, perinatale Dioxinexposition (Kohorte, 39 exponierte Söhne, 58 Vergleichspersonen) [s176]. Perinatal exposure to low doses of dioxin can permanently impair human semen quality (Environ Health Perspect). Nach dem Chemieunfall von Seveso (1976) wurden 78 Männer im Alter von 18 bis 26 Jahren, geboren zwischen März 1977 und Januar 1984 von 73 in den am stärksten belasteten Gebieten lebenden Frauen, eingeladen; 39 Söhne von 36 Frauen nahmen teil (21 gestillt, 18 mit Flasche ernährt) [s176]. Als Vergleichsgruppe wurden 123 Blutspender gleichen Alters und ähnlicher sozialer Lage eingeladen, deren Mütter nicht im belasteten Gebiet gelebt hatten; 58 nahmen teil (36 gestillt, 22 mit Flasche ernährt) [s176]. Der Expositionsstatus der Mütter wurde über Dioxinbestimmungen in kurz nach dem Unfall gewonnenen Serumproben geprüft; die Dioxinkonzentration bei der Empfängnis wurde aus den 1976 gemessenen Werten extrapoliert, für die Vergleichsmütter wurden 10 ppt angenommen [s176]. Die Samenproben wurden zu Hause gewonnen, bei etwa 37 Grad transportiert und innerhalb einer Stunde analysiert [s176]. Die 21 gestillten Söhne exponierter Mütter, deren mediane mütterliche Dioxinkonzentration bei der Empfängnis nur 19 ppt betrug, hatten gegenüber den 36 gestillten Vergleichspersonen niedrigere Spermienkonzentration (36,3 gegenüber 86,3 Mio./ml; p = 0,002), Gesamtzahl (116,9 gegenüber 231,1; p = 0,02), progressive Beweglichkeit (35,8 gegenüber 44,2 %; p = 0,03) und Gesamtzahl beweglicher Spermien (38,7 gegenüber 98 Mio.; p = 0,01); die 18 mit Flasche ernährten exponierten Söhne und die Vergleichsgruppen zeigten keine Unterschiede [s176]. FSH war in der gestillten exponierten Gruppe höher (4,1 gegenüber 2,63 IE/l; p = 0,03) und Inhibin B niedriger (70,2 gegenüber 101,8 pg/ml; p = 0,01) [s176]. Stärken: gemessene mütterliche Dioxinbelastung, getrennte Auswertung nach Stillen, Hormonmessung, verblindete Samenanalyse durch dieselben Techniker. Schwächen: sehr kleine Gruppen; Vergleichsgruppe Blutspender statt Bevölkerungsstichprobe; die Teilnahmequote der Exponierten lag bei der Hälfte der eingeladenen Männer (39 von 78); die Konzentrationen bei der Empfängnis sind extrapoliert; nur bei Gestillten ein Effekt, damit lassen sich Exposition im Mutterleib und über die Muttermilch nicht trennen (so auch das italienische Recherche-Dokument). Einordnung: Die Studie ist die stärkste Humanstudie zu einer gemessenen pränatalen Dioxinexposition, aber klein und mit der Einschränkung, dass der Effekt nur bei gestillten Söhnen auftrat. Die Einordnung des „perinatalen" Effekts ist daher eine Aussage über die Summe von pränataler und laktationsbedingter Exposition.
Sacco und Mitarbeiter 2026: Seveso, DNA-Methylierung (Fall-Kontroll-Studie, 38 Exponierte, 41 Kontrollen) [s14]. Dioxin, an endocrine disruptor, induces long term effects on DNA methylation in men after in-utero exposure (Minerva Endocrinol). Untersucht wurden 38 Männer, deren Mütter hohen Dioxindosen ausgesetzt waren (medianes Serum 52,0 ppt bei Exposition, 24,7 ppt in der Schwangerschaft), gegenüber 41 nicht exponierten Männern; biosulfit-konvertierte DNA wurde auf dem Illumina Infinium MethylationEPIC BeadChip analysiert, und Methylierungsunterschiede wurden auf Ebene einzelner Sonden und von Genregionen untersucht [s14]. Es zeigten sich eine Hypomethylierung der SPAG1-Genregion und eine leicht hypermethylierte Region mit Genen der HOXA-Familie, ein erhöhter epigenetischer Drift in der exponierten Gruppe, keine signifikante Beschleunigung des epigenetischen Alters sowie mehr neutrophile und weniger natürliche Killerzellen im Blut Exponierter [s14]. Die Autoren sehen die Befunde im Einklang mit der früher berichteten langfristigen Minderung der Samenqualität; die heutigen Dioxin-Hintergrundwerte (1,0 bis 2,0 ppt) lägen weit unter den mit diesen Effekten verbundenen [s14]. Schwächen: kleine Fallzahl, keine Samenanalyse in dieser Arbeit, mehrfaches Testen vieler Methylierungsstellen (Details nicht in der Zusammenfassung). Einordnung: Die Arbeit liefert Methylierungsunterschiede als möglichen Mechanismus, nicht einen Beleg für Samenschäden.
Guo und Mitarbeiter 2000: Taiwan, PCB- und Dibenzofuran-Vergiftung 1979 (Kontrollvergleich, kurze Mitteilung) [s205]. Semen quality after prenatal exposure to polychlorinated biphenyls and dibenzofurans (Lancet). Nach einer Massenvergiftung durch kontaminiertes Speiseöl in Zentraltaiwan 1979 wurden alle pränatal exponierten Jungen und geeignete Kontrollen 1998 zur Untersuchung eingeladen [s205]. Das Sperma exponierter Kinder zeigte vermehrt abnorme Morphologie, verminderte Beweglichkeit und eine verringerte Fähigkeit, Hamster-Eizellen zu penetrieren [s205]. Die Zusammenfassung nennt keine Fallzahlen oder Effektgrößen; die Autoren lassen offen, ob dies die Fruchtbarkeit mindert und wie sich die Befunde auf Hintergrundbelastungen der Allgemeinbevölkerung übertragen lassen [s205]. Einordnung: Die Studie ist wegen der hohen Exposition und der Untersuchung nach Jahren bedeutsam, aber in den hier verfügbaren Angaben nicht quantitativ nachvollziehbar.
Vested und Mitarbeiter 2014: Aarhus, PCB und DDE (Kohorte, n = 176 Söhne) [s156]. In utero exposure to persistent organochlorine pollutants and reproductive health in the human male (Reproduction). Aus einer dänischen Schwangerschaftskohorte von 1988 bis 1989 wurden 2008 bis 2009 176 männliche Nachkommen rekrutiert; Samen- und Blutproben wurden auf Samenmerkmale beziehungsweise Hormone analysiert, mütterliche Blutproben aus der Schwangerschaftswoche 30 auf sechs PCB (118, 138, 153, 156, 170, 180) und p,p'-DDE [s156]. Die mütterlichen Medianwerte betrugen 10,0 pmol/ml für die PCB-Summe (Spanne 2,1 bis 35,0), 0,8 pmol/ml für dioxinähnliche PCB (0,2 bis 2,7) und 8,0 pmol/ml für p,p'-DDE (0,7 bis 55,3), typische Hintergrundwerte der späten 1980er Jahre in Dänemark [s156]. Die Exposition war nicht statistisch signifikant mit Samenmerkmalen oder Hormonen assoziiert; die Autoren folgern, die Ergebnisse allein für diese Stoffe deuteten nicht auf Langzeitfolgen für die männliche Fortpflanzungsgesundheit hin, schließen aber nicht aus, dass diese Stoffe im Zusammenwirken mit anderen hormonell wirksamen Substanzen schaden [s156]. Stärken: gemessene mütterliche Belastung, mehrere Kongenere. Schwächen: kleine Stichprobe (176 Söhne); die Zusammenfassung nennt keine Teilnahmequote. Einordnung: Eine Negativstudie bei niedriger Hintergrundbelastung; sie ist mit dem Seveso-Befund vereinbar, weil dort die Exposition erheblich höher war.
Pressebericht und Pressemitteilung zu Dioxinen und Umwelt [s170, s172]. Der Kommentar von Barrett (2011) zur Seveso-Studie [s170] hat im PubMed-Eintrag keine Zusammenfassung und enthält nach den italienischen und deutschen Recherche-Dokumenten keine eigenen Daten; er wird nur als Verweis auf die Seveso-Arbeit [s176] geführt. Die Pressemitteilung des französischen Inserm zur Expertise „Reproduction et environnement" (2011) [s172] fasst nach dem französischen Recherche-Dokument die Auswertung von etwa 1.200 Artikeln zu Bisphenol A, Phthalaten, polybromierten Verbindungen, perfluorierten Verbindungen und Parabenen zusammen und enthält keine Effektgrößen; ihr werden hier keine zugeschrieben.
6.2 Phthalate
Henriksen und Mitarbeiter 2023: Kopenhagener Mutter-Kind-Kohorte, 34 Phthalatmetaboliten im Mutterserum (n = 100) [s60]. Maternal phthalate exposure during pregnancy and testis function of young adult sons (Sci Total Environ). In einer longitudinalen Mutter-Kind-Kohorte aus Kopenhagen wurden 100 junge Männer untersucht, deren Mütter in der Schwangerschaft Serum abgegeben hatten, in dem 34 Phthalatmetaboliten bestimmt wurden; die Untersuchung mit 18 bis 20 Jahren umfasste Hormone, Penisgröße, Anogenitalabstand, Hodenvolumen und Samenqualität sowie Wachstumsfaktoren, und die Zusammenhänge wurden mit multipler linearer Regression geprüft [s60]. Am konsistentesten war höhere mütterliche Phthalatexposition mit höherem LH bei unverändertem Testosteron und niedrigeren Quotienten von Gesamt- beziehungsweise freiem Testosteron zu LH assoziiert; verdoppeltes mütterliches MiNP ging mit einem um 7,9 % niedrigeren Quotienten von freiem Testosteron zu LH einher (KI 1,6 bis 13,8); für andere Hormone, klinische Befunde oder Samenqualität gab es kein konsistentes Muster, und keiner der Zusammenhänge blieb nach Adjustierung für multiples Testen signifikant [s60]. Die Autoren nennen die Studie explorativ und die 18- bis 20-jährige Nachbeobachtung einzigartig [s60]. Stärken: gemessene mütterliche Metaboliten, breites Untersuchungsprogramm. Schwächen: nur 100 Männer, kein Befund bleibt nach Multiplizitätskorrektur signifikant, einmalige Probe bei kurzlebigen Substanzen. Einordnung: Die Studie ist ein Hinweis auf eine beeinträchtigte Leydig-Zell-Funktion mit Kompensation und kein Beleg für Samenschäden.
Axelsson und Mitarbeiter 2015: Malmö, DEHP und DiNP (n = 112 Söhne) [s141]. Prenatal phthalate exposure and reproductive function in young men (Environ Res). Mit linearer Regression wurden Zusammenhänge zwischen DEHP- und DiNP-Metaboliten im Serum von Müttern aus im Mittel der 12. Schwangerschaftswoche und Hodengröße, Samenqualität und Hormonen bei 112 Jugendlichen aus der Allgemeinbevölkerung untersucht [s141]. Männer im obersten Tertil eines DiNP-Metaboliten (Mono-(carboxy-iso-octyl)-phthalat) hatten gegenüber dem untersten Tertil ein um 4,3 ml kleineres Gesamthodenvolumen (KI 0,89 bis 7,6; p < 0,001), ein um 30 % höheres FSH (KI 3,6 bis 63 %; p = 0,02) und ein um 0,87 ml niedrigeres Ejakulatvolumen (KI 0,28 bis 1,5; p = 0,004); im obersten Tertil eines DEHP-Metaboliten (Mono-(2-ethyl-5-hydroxyhexyl)-phthalat) war das Ejakulatvolumen um 0,70 ml niedriger (KI 0,090 bis 1,3; p = 0,03); zwei weitere DiNP-Metaboliten waren linear mit LH assoziiert (p < 0,01) [s141]. Stärken: gemessene mütterliche Metaboliten aus der Schwangerschaft. Schwächen: kleine Stichprobe, Mehrfachvergleiche (viele Metaboliten, viele Zielgrößen), keine Angabe zu Korrektur; einmalige Probe bei kurzlebigen Substanzen. Einordnung: Die Befunde zu Volumen und Hormonen weisen in dieselbe Richtung wie die Kopenhagener Studie (LH), betreffen aber nicht die Spermienkonzentration.
Mizuno und Mitarbeiter 2025: Japan, Phthalatmischungen im Urin (Querschnitt, n = 197) [s32]. Associations between urinary phthalate metabolite mixtures, semen quality, and serum reproductive hormone levels in Japanese men seeking fertility treatment (Reprod Toxicol). 197 japanische Männer in Kinderwunschkliniken (2020 und 2021) gaben Samen- und Spoturinproben ab; Phthalatmonoester wurden mit Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie bestimmt, Serumhormone stammten aus Krankenakten, und drei Mischungsverfahren (gewichtete Quantilsummen, Quantil-g-Computation, Bayessche Kernel-Maschinen-Regression) kamen zum Einsatz [s32]. Die Mischung war positiv mit der Spermienbeweglichkeit assoziiert (Hauptbeitrag Monoethylphthalat), nicht mit Volumen, Zahl oder Konzentration; höhere Konzentrationen waren mit niedrigerem Testosteron und höherem Prolaktin assoziiert, nicht mit Östradiol, FSH oder LH [s32]. Schwächen: Klinikstichprobe, Querschnitt, einmalige Urinprobe. Einordnung: Auch hier betrifft die Exposition den Erwachsenen; die positive Beziehung zur Beweglichkeit ist mit einer schädlichen Wirkung nicht ohne weiteres vereinbar und zeigt die Uneinheitlichkeit der Befunde zu Phthalaten.
6.3 Bisphenol A und verwandte Phenole
Holmboe und Mitarbeiter 2022: Kopenhagener Mutter-Kind-Kohorte, Phenole und Benzophenone (n = 101) [s76]. Prenatal exposure to phenols and benzophenones in relation to markers of male reproductive function in adulthood (Front Endocrinol). In der Kopenhagener Kohorte (Schwangere 1997 bis 2001) wurden 101 Männer im Alter von 18 bis 20 Jahren klinisch untersucht (Anogenitalabstand, Samenqualität, Hormone); in mütterlichem Serum aus der Schwangerschaft wurden BPA und sieben weitere einfache Phenole sowie sechs Benzophenone gemessen und in Tertilen mit uni- und multivariabler Regression ausgewertet [s76]. Höhere Exposition gegenüber BPA (zweites Tertil 12 %, KI minus 8 % bis 36 %; drittes Tertil 33 %, KI 10 % bis 62 %) und Benzophenon-3 (21 %, KI minus 2 % bis 49 %; 18 %, KI minus 4 % bis 45 %) ging mit höherem LH einher, ohne klaren Zusammenhang zum Gesamttestosteron; BPA und BP-3 waren mit einem niedrigeren Testosteron-LH-Quotienten assoziiert, signifikant nur für BPA (p für Trend = 0,01); Anogenitalabstand und Samenmerkmale waren nicht assoziiert [s76]. Die Autoren deuten dies als kompensierte verminderte Leydig-Zell-Funktion ohne weitere Veränderungen und fordern größere Studien [s76]. Schwächen: 101 Männer, Mehrfachtestung, keine Aussagekraft für Samenqualität. Einordnung: Der Befund entspricht dem der Phthalatstudie derselben Kohorte (höheres LH bei unverändertem Testosteron).
Hart und Mitarbeiter 2018: Raine-Kohorte, mütterliches BPA und Hodenfunktion (n = 705) [s111]. The impact of antenatal Bisphenol A exposure on male reproductive function at 20-22 years of age (Reprod Biomed Online). Von 705 Männern der Westaustralischen Schwangerschaftskohorte (Raine) im Alter von 20 bis 22 Jahren unterzogen sich 404 einer Hodenultraschalluntersuchung (149 mit vorhandenem mütterlichem Serum), 365 gaben Samen ab (136 mit mütterlichem Serum), und von 609 wurden Serumproben für Steroide, Gonadotropine und Inhibin B analysiert (244 mit mütterlichem Serum) [s111]. Mütterliches Serum aus der Schwangerschaftswoche 18 und 34 wurde gepoolt und auf Gesamt-BPA bestimmt; BPA war in 89 % der Proben nachweisbar. Nach Adjustierung für mütterliches Rauchen, Abstinenz und Varikozele waren Spermienkonzentration und Beweglichkeit signifikant mit mütterlichem BPA korreliert (r = 0,18; p = 0,04 für beide); weitere Zusammenhänge der Hodenfunktion mit BPA bestanden nicht [s111]. Stärken: Ultraschall, Samen und Hormone aus derselben Kohorte, gepoolte Messung aus zwei Schwangerschaftszeitpunkten. Schwächen: nur ein Teil der Männer mit mütterlichem Serum (136 für Samen), geringe Korrelation, positive Richtung, Mehrfachtestung. Einordnung: Der Befund geht entgegen der Erwartung in Richtung höherer Konzentration und Beweglichkeit und zeigt, dass einzelne Kohorten uneinheitliche Ergebnisse liefern.
Sun und Mitarbeiter 2018: Shanghai, BPA im Urin und Anogenitalabstand im ersten Lebensjahr (n = 982) [s121]. Maternal exposure to bisphenol A and anogenital distance throughout infancy: A longitudinal study from Shanghai, China (Environ Int). BPA wurde in Urinproben aus der 12. bis 16. Schwangerschaftswoche von 982 Schwangeren bestimmt; Anogenitalabstände (Anus-Penis, Anus-Skrotum bei Jungen; Anus-Klitoris, Anus-Fourchette bei Mädchen) wurden bei Geburt und mit 6 und 12 Monaten gemessen, ausgewertet mit multipler linearer Regression und Generalized-Estimating-Equation-Modellen [s121]. Jungen mit nachweisbarem mütterlichem BPA hatten im Vergleich zu solchen mit nicht nachweisbarem eher kürzere Abstände mit 6 und 12 Monaten, statistisch signifikant nur mit 12 Monaten (2,87 mm kürzerer Anus-Penis-Abstand, 4,12 mm kürzerer Anus-Skrotum-Abstand); in den GEE-Modellen waren die Muster ähnlich, aber nur im dritten Quartil signifikant; bei Mädchen zeigte sich nichts [s121]. Schwächen: eine einzelne Spoturinprobe bei kurzlebigem BPA, kein monotoner Dosiseffekt (nur das dritte Quartil signifikant). Einordnung: Surrogatmarker; das geschlechtsspezifische Muster passt zu einer antiandrogenen Wirkung, ist aber kein Samenbefund.
Chen und Mitarbeiter 2025: Shanghai-Minhang-Kohorte, Bisphenol-Analoga und Anogenitalabstand bis 48 Monate (n = 545) [s24]. Tracing impacts of prenatal exposure to bisphenol analogues on child anogenital distance development: A birth-cohort study (J Hazard Mater). In der 2012 begründeten Shanghai-Minhang-Kohorte wurden Bisphenole im Urin aus der späten Schwangerschaft gemessen und der Anogenitalabstand von der Geburt bis 48 Monate erfasst; 545 Mutter-Kind-Paare gingen in die Analyse ein [s24]. Jungen mit nachweisbarem mütterlichem BPA, BPF, BPS und BPAF hatten tendenziell mit 6 Monaten einen größeren Anus-Penis-Abstand, mit 12 Monaten waren BPA, BPS und BPAF mit einer marginalen Verringerung assoziiert; bei Mädchen waren höhere BPA-, BPF- und BPS-Werte mit längerem Abstand mit 48 Monaten und höherem Risiko schnellen Wachstums assoziiert; Mischungsmodelle zeigten in beiden Geschlechtern signifikante Zusammenhänge, mit BPF und BPS als Hauptbeitragenden [s24]. Einordnung: Die Richtung wechselt mit Alter und Geschlecht; daraus lässt sich kein einheitlicher antiandrogener Effekt ableiten. Surrogatmarker.
Chigrinets und Bryukhin 2019: Russland, Bisphenol A und Triclosan im Ejakulat (Querschnitt mit Tierversuch, 28 Ratten) [s104]. Effect of endocrine disrupting chemicals bisphenol A and triclosan on semen quality (Kazan Medical Journal; russisch, deutsche Übersetzung des Titels: „Wirkung der hormonell wirksamen Chemikalien Bisphenol A und Triclosan auf die Samenqualität"). Nach dem russischsprachigen Recherche-Dokument wurden Bisphenol A und Triclosan in 100 % beziehungsweise 84,9 % der Ejakulatproben nachgewiesen (Mediane 0,15 und 0,13 ng/ml), und es bestanden signifikante Spearman-Korrelationen von Bisphenol A mit Gesamtzahl, Konzentration, progressiver Beweglichkeit, normaler Morphologie und DNA-Fragmentierung; in einem Experiment an 28 Ratten verminderte Bisphenol A die Spermienzahl und erhöhte atypische Formen [s104]. Das ist eine aktuelle, nicht pränatale Exposition. Die Originalarbeit wurde hier nicht ausgewertet; Angaben zu Stichprobengröße des Humanteils und Richtung der Korrelationen liegen nicht vor.
6.4 Pestizide, Plazentamessungen und Muttermilch
Fernandez und Mitarbeiter 2007: Granada, Xenoöstrogene in der Plazenta (verschachtelte Fall-Kontroll-Studie, 50 Fälle, 114 Kontrollen) [s188]. Human exposure to endocrine-disrupting chemicals and prenatal risk factors for cryptorchidism and hypospadias: a nested case-control study (Environ Health Perspect). In einer Mutter-Kind-Kohorte (n = 702) am Universitätsklinikum Granada wurden 50 Neugeborene mit Kryptorchismus und/oder Hypospadie mit 114 Jungen ohne Fehlbildung verglichen, gematcht nach Gestationsalter, Geburtsdatum und Parität; im Plazentagewebe wurden die gesamte effektive Xenoöstrogenbelastung (TEXB) und 16 Organochlorpestizide gemessen, und mit konditionaler und unkonditionaler Regression wurden OR geschätzt [s188]. TEXB aus organohalogenierten Verbindungen war in 72 % der Fall- und 54 % der Kontrollplazenten nachweisbar (OR für nachweisbar gegenüber nicht nachweisbar 2,82; KI 1,10 bis 7,24); bei Fällen wurden mehr Pestizide nachgewiesen (9,34 ± 3,19 gegenüber 6,97 ± 3,93); die adjustierten OR betrugen für o,p'-DDT 2,25 (1,03 bis 4,89), p,p'-DDT 2,63 (1,21 bis 5,72), Lindan 3,38 (1,36 bis 8,38), Mirex 2,85 (1,22 bis 6,66) und Endosulfan alpha 2,19 (0,99 bis 4,82); berufliche Landwirtschaft der Mutter (OR 3,47; 1,33 bis 9,03), berufliche Xenoöstrogenexposition des Vaters (OR 2,98; 1,11 bis 8,01) und frühere Totgeburten (OR 4,20; 1,11 bis 16,66) waren ebenfalls mit Fehlbildungen assoziiert [s188]. Stärken: Messung im Plazentagewebe am Geburtsort, Matching, Kontrollen unterschieden sich nach den Autoren nicht von der Gesamtkohorte in Störgrößen. Schwächen: 50 Fälle, breite Intervalle (mit unteren Grenzen von 1,0 bis 1,4), viele Pestizide gleichzeitig getestet, Fehlbildungen sind kein Samenbefund. Einordnung: Der Zusammenhang gilt einem Vorläufer (Kryptorchismus, Hypospadie) und liefert Hinweise auf pränatale Exposition gegenüber Xenoöstrogenen, aber keine Daten zur Samenqualität.
López Teijón und Mitarbeiter 2011: Katalonien und Galicien, hormonell wirksame Stoffe in Muttermilch und Oligospermierate (ökologische Beobachtungsstudie, 69 Muttermilchproben) [s175]. Relación entre la exposición a disruptores endocrinos durante el período fetal y perinatal y la tasa de oligospermia (Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber hormonell wirksamen Stoffen im Fetal- und Perinatalzeitraum und der Oligospermierate; Rev Int Androl). Nach dem spanischsprachigen Recherche-Dokument wurden 38 hormonell wirksame Stoffe in 69 Muttermilchproben bestimmt (Katalonien n = 34, Galicien n = 35); die mittleren Konzentrationen von PCB, Organochlorpestiziden und PBDE betrugen in Katalonien 13, 5 und 0,3 ng/g Fett gegenüber 3, 2,5 und unter 0,1 ng/g in Galicien [s175]. Oligospermieraten von 22,7 % in Katalonien gegenüber 8,5 % in Galicien (mittlere Konzentrationen 59,3 und 91,7 Mio./ml) übernahmen die Autoren aus früheren Arbeiten ihrer Gruppe [s175]. Schwächen (nach dem Recherche-Dokument): nur zwei Regionen, kleine Stichproben stillender Frauen, die Söhne wurden nicht gemessen; die Übereinstimmung ist rein ökologisch, und die Autoren selbst halten fest, dass sie keine Ursache-Wirkung-Beziehung belegt [s175]. Einordnung: Hinweisgebend, aber ohne Individualdaten nicht belastbar.
6.5 Feinstaub und Luftverschmutzung
Shen und Mitarbeiter 2023: Shanghai, PM2,5 und Anogenitalabstand bei Neugeborenen (n = 2.332) [s67]. Prenatal exposure to fine particulate matter and newborn anogenital distance: a prospective cohort study (Environ Health). Die PM2,5-Exposition von 2.332 Teilnehmerinnen in Shanghai (2013 bis 2016) wurde mit maschinellen Lernmodellen geschätzt; der Anus-Skrotum-Abstand bei Jungen und der Anus-Fourchette-Abstand bei Mädchen wurde von geschulten Untersuchern innerhalb von drei Tagen nach der Geburt gemessen und mit multipler linearer Regression und Modellen mit mehreren Informanten ausgewertet [s67]. Je 10 μg/m³ mehr PM2,5 in der gesamten Schwangerschaft, im zweiten und im dritten Trimester war der Anus-Skrotum-Abstand bei Jungen verkürzt (adjustiertes Beta minus 1,76, KI minus 2,21 bis minus 1,31; minus 0,73, KI minus 1,06 bis minus 0,40; minus 0,52, KI minus 0,87 bis minus 0,18); bei Mädchen war der Anus-Fourchette-Abstand in der gesamten Schwangerschaft und in allen drei Trimestern verkürzt (Beta minus 4,55, KI minus 5,18 bis minus 3,92, sowie minus 0,78, minus 1,11 und minus 1,45 für die Trimester) [s67]. Die Einheit der Betawerte wird in der Zusammenfassung nicht genannt (vermutlich Millimeter). Schwächen: modellierte Außenluftkonzentration statt persönlicher Exposition; Zusammenhänge bei Mädchen stärker als bei Jungen. Einordnung: Surrogatmarker; die Autoren sehen neue Hinweise auf mögliche Reproduktionstoxizität.
Sun und Mitarbeiter 2020: Shanghai-Minhang-Kohorte, PM2,5 und Anogenitalabstand (n = 876) [s101]. Prenatal exposure to residential PM2.5 and anogenital distance in infants at birth: A birth cohort study from Shanghai, China (Environ Pollut). 876 Schwangere und ihre Säuglinge gingen ein, die PM2,5-Konzentrationen wurden mit satellitengestützter Modellierung geschätzt, die Abstände bei der Geburt gemessen und mit linearer Regression und Multiple-Informant-Modellen analysiert; eine Sensitivitätsanalyse beschränkte sich auf Mütter, die in der Schwangerschaft nicht arbeiteten [s101]. Im ersten und dritten Trimester war PM2,5 mit kürzeren Abständen assoziiert; im Multiple-Informant-Modell zeigten sich signifikante Verringerungen von AGDap (Beta minus 0,278; KI minus 0,343 bis minus 0,212), AGDac (minus 0,188) und AGDaf (minus 0,163) im ersten Trimester sowie von AGDap (minus 0,201), AGDas (minus 0,158), AGDac (minus 0,128) und AGDaf (minus 0,144) im dritten Trimester [s101]. Einordnung: Die Befunde der beiden Shanghaier Studien stützen sich gegenseitig (gleiche Stadt, gleicher Endpunkt), sind aber keine unabhängigen Replikationen aus verschiedenen Populationen; auch hier ist der Abstand ein Surrogat.
6.6 Mischungen mehrerer Chemikalien
Hull und Mitarbeiter 2026: FEPOS, Mischung aus PFAS, Phthalaten und Triclosan (n = 841) [s09]. Fetal exposure to a mixture of endocrine-disrupting chemicals and biomarkers of male fecundity: A population-based cohort study (Andrology). Aus den 1.058 FEPOS-Teilnehmern blieben 841 junge Männer, nachdem 188 mit unzureichendem Mutterplasma, 6 mit nicht deszendierten Hoden und 23 mit fehlenden Störgrößen ausgeschlossen worden waren [s09]. In mütterlichen Blutproben wurden PFAS, Phthalatmetaboliten und Triclosan bestimmt; mit Quantil-g-Computation wurde die Änderung der Samenmerkmale, des Hodenvolumens und der Hormone je Anstieg aller Chemikalien um ein Quartil für drei Mischungen geschätzt (Gesamtmischung, PFAS-Mischung, nicht persistente Mischung) [s09]. Die mediane mütterliche Konzentration betrug 1,87 ng/ml für Triclosan, 0,76 ng/ml für den am höchsten konzentrierten Phthalatmetaboliten (5cx-MEPP) und 27,52 beziehungsweise 4,40 ng/ml für PFOS und PFOA [s09]. Pro Quartil Anstieg der Gesamtmischung waren die Spermienkonzentration um 4,0 Mio./ml (KI minus 9,1 bis 1,1) und die Gesamtzahl um 16,1 Mio. (KI minus 33,8 bis 1,6) niedriger, das Hodenvolumen um 0,5 ml kleiner (KI minus 1,2 bis 0,3), der Anteil nicht progressiver und unbeweglicher Spermien um 5 % höher (KI 0,99 bis 1,11) und FSH um 7 % höher (KI 0,99 bis 1,16), mit begrenzter Präzision; ähnlich für die PFAS-Mischung, keine Zusammenhänge für die nicht persistente Mischung [s09]. Die Autoren halten fest, die Ergebnisse seien auch mit fehlenden Zusammenhängen vereinbar, wenn wahr, schienen sie von PFAS getrieben, und die einmalige Messung von Phthalatmetaboliten und Triclosan könnte die Ergebnisse abgeschwächt haben [s09]. Stärken: prospektive Erfassung mehrerer Substanzklassen, größte populationsbasierte Söhnekohorte, verblindete Laboranalyse; zur Teilnahme sehen die Autoren das Risiko einer Selektionsverzerrung als begrenzt an, weil die Teilnehmer jung waren, vermutlich nichts von ihrer Fruchtbarkeit wussten und die Konzentrationen ihrer Mütter nicht kannten. Schwächen: Restkonfundierung durch Koexpositionen, einmalige Messung kurzlebiger Substanzen, alle Konfidenzintervalle schließen die Null ein. Einordnung: Die Mischungsanalyse bestätigt das Muster der PFAS-Einzelstudie, ist aber statistisch unsicher.
Die Mischungs-Risikobewertung von Kortenkamp und Mitarbeitern (2022) [s77] ist eine Modellrechnung auf Basis von Referenzdosen und keine Beobachtung an Menschen mit gemessener Samenqualität; sie wird in einem anderen Kapitel besprochen.
7. Übergewicht der Mutter, Körpergewicht der Söhne und intrauterines Milieu
Die Studien zu mütterlichem Übergewicht haben ein Problem der Konfundierung, das in diesem Abschnitt mehrfach auftaucht: Der mütterliche Body-Mass-Index hängt mit dem Geburtsgewicht, dem eigenen Gewicht der Söhne und dem sozialen Umfeld zusammen. Deshalb sind hier auch Studien zum Körperfett der Söhne selbst und zu Kindheitsmerkmalen aufgeführt.
Ramlau-Hansen und Mitarbeiter 2007: Aarhus, Pilotstudie zu mütterlicher Adipositas (n = 328) [s193]. Is maternal obesity related to semen quality in the male offspring? A pilot study (Hum Reprod). Aus der Aarhus-Kohorte (1984 bis 1987; 347 von 5.109 Söhnen, Nachuntersuchung Februar 2005 bis Januar 2006) lagen für 328 Männer Angaben zum mütterlichen Body-Mass-Index vor der Schwangerschaft vor, darunter 34 Söhne untergewichtiger und 25 Söhne übergewichtiger Mütter [s193]. Inhibin B sank mit steigendem mütterlichem Body-Mass-Index (p = 0,04); die Punktschätzer für Spermienkonzentration, Volumen, Anteil beweglicher Spermien, Testosteron und FSH deuteten auf eine beeinträchtigte Fortpflanzungslage bei Söhnen übergewichtiger Mütter, aber keiner dieser Trends war statistisch signifikant [s193]. Die Autoren halten fest, die Studie habe nur genug Power für eine kritische Prüfung der Hypothese in einer größeren Studie [s193]. Stärken: prospektiv erhobene Angabe zum Body-Mass-Index, standardisierte Analysen. Schwächen: nur 25 Söhne übergewichtiger Mütter, kaum Power, keine signifikanten Trends für Samenmerkmale. Einordnung: Eine Pilotstudie, die die Hypothese formulierte und in FEPOS aufgegriffen wurde.
Gaml-Sørensen und Mitarbeiter 2024: FEPOS, mütterlicher Body-Mass-Index vor der Schwangerschaft (n = 1.058, 1.031 in der Auswertung) [s43]. Maternal pre-pregnancy BMI and reproductive health in adult sons: a study in the Danish National Birth Cohort (Hum Reprod). Die größte Analyse zu diesem Thema nutzte 1.058 Söhne aus FEPOS (medianes Alter 19 Jahre 2 Monate), die eine Samen- und Blutprobe abgaben, ihr Hodenvolumen selbst maßen und deren Größe und Gewicht gemessen wurden; der mütterliche Body-Mass-Index vor der Schwangerschaft stammte aus Selbstangaben in der Frühschwangerschaft [s43]. Samenmerkmale, Hodenvolumen und Hormone wurden nach Body-Mass-Index-Kategorien und als restricted cubic splines mit negativ-binomialer und gewöhnlicher Kleinste-Quadrate-Regression ausgewertet; Mediationsanalysen prüften Geburtsgewicht, Pubertätszeitpunkt, Fettmasse und Body-Mass-Index der Söhne; zusätzlich wurde die Rolle des väterlichen Body-Mass-Index untersucht [s43]. Von den Söhnen wurden 64 (6 %) von untergewichtigen, 756 (73 %) von normalgewichtigen, 164 (16 %) von übergewichtigen und 47 (5 %) von adipösen Müttern geboren; Mütter mit Adipositas stammten häufiger aus Facharbeiter- oder Hilfsarbeiterhaushalten (55,3 %), tranken häufiger Alkohol im ersten Trimester (53,2 %) und hatten häufiger übergewichtige (36,2 %) oder adipöse (10,6 %) Söhne [s43]. Es fanden sich keine konsistenten Zusammenhänge zwischen dem mütterlichen Body-Mass-Index und Samenmerkmalen oder Hodenvolumen; Tendenzen gab es zu niedrigerem Ejakulatvolumen (minus 13 %; KI minus 24 % bis minus 1 %) und niedrigerem DNA-Fragmentierungsindex (minus 11 %; KI minus 23 % bis 1 %) bei Söhnen untergewichtiger Mütter [s43]. Überraschend hatten Söhne adipöser Mütter in den Rohdaten eine höhere Spermienkonzentration und Gesamtzahl [s43]. Bei den Hormonen zeigten sich dosisabhängig höheres Östradiol (übergewichtig 12 %, KI 1 % bis 25 %; adipös 22 %, KI 5 % bis 43 %) und niedrigeres SHBG (übergewichtig minus 5 %, KI minus 11 % bis 2 %; adipös minus 13 %, KI minus 24 % bis minus 1 %); Söhne adipöser Mütter hatten außerdem höheres LH (13 %; KI 2 % bis 26 %) und einen höheren freien Androgenindex (17 %; KI 7 % bis 29 %) [s43]. Die Mediationsanalysen sprachen dafür, dass der Effekt auf Östrogen, LH und freien Androgenindex teils über das Geburtsgewicht der Söhne sowie über Fettmasse und Body-Mass-Index im Erwachsenenalter vermittelt wird, der Effekt auf SHBG hauptsächlich über die eigene Fettmasse und den eigenen Body-Mass-Index; der väterliche Body-Mass-Index war kein starker Störfaktor [s43]. Stärken (nach den Autoren): Längsschnittdesign mit Body-Mass-Index und Störgrößen in der Frühschwangerschaft, umfangreiche Zielgrößen bei jungen Männern aus der Allgemeinbevölkerung 19 Jahre später, Selektionsgewichte (Ergebnisse ohne Gewichte unverändert, Selektionsverzerrung daher als gering eingeschätzt). Schwächen: niedrige Teilnahme, nur 47 Söhne adipöser Mütter, niedrige Prävalenz von Übergewicht, bei 10 % der Männer wurde Blut am Abend entnommen, Restkonfundierung verhindert kausale Schätzer. Einordnung: Der robusteste Befund betrifft das Hormonprofil, nicht die Spermienzahl. Die Autoren weisen darauf hin, dass die Wirkung auf das Hormonprofil möglicherweise zum Teil durch Prävention von Übergewicht der Söhne vermeidbar sein könnte [s43].
Brix und Mitarbeiter 2026: FEPOS, Körperfettanteil der Männer selbst (Querschnitt, n = 1.058) [s03]. Body fat percentage in relation to semen characteristics, testicular volume, and reproductive hormones: a cross-sectional study (Hum Reprod). Der Körperfettanteil wurde bei den 1.058 Männern (18 Jahre 9 Monate) per bioelektrischer Impedanz gemessen, ebenso Body-Mass-Index und Taille-Größe-Verhältnis; Samen- und Blutproben wurden abgegeben, das Hodenvolumen selbst gemessen; Kategorien waren unter 8 % (niedrig), 8 bis 19 % (normal, Referenz), 20 bis 24 % (hoch) und mindestens 25 % (sehr hoch) sowie eine lineare Auswertung je Standardabweichung [s03]. Gegenüber normalem Körperfettanteil waren hoher und sehr hoher Körperfettanteil mit niedrigerer Gesamtspermienzahl assoziiert (hoch minus 23 %, KI minus 35 % bis minus 9 %; sehr hoch minus 15 %, KI minus 35 % bis 13 %; je Standardabweichung minus 8 %, KI minus 13 % bis minus 2 %), mit Tendenzen zu niedrigerem Volumen und niedrigerer Konzentration; mit den übrigen Samenmerkmalen und dem Hodenvolumen bestanden keine Zusammenhänge; ein höherer Körperfettanteil war mit niedrigerem SHBG und Testosteron sowie höherem freiem Androgenindex, LH und Östradiol assoziiert; für niedrigen Körperfettanteil gingen die Ergebnisse meist in die Gegenrichtung, aber weniger konsistent [s03]. Die Zusammenhänge mit Gesamtzahl, Volumen und Konzentration waren für Körperfett stärker als für Body-Mass-Index und Taille-Größe-Verhältnis, und bei Männern mit normalem Body-Mass-Index (18,5 bis 24,9) waren die Zusammenhänge für Gesamtzahl und schlechtere Morphologie noch stärker, während die Hormonzusammenhänge abnahmen [s03]. Stärken: objektive Messung des Körperfetts, Vergleich mit anderen Maßen, Sensitivitätsanalyse mit Body-Mass-Index im Alter von 11 Jahren (nach den Autoren minimales Risiko umgekehrter Kausalität). Schwächen: niedrige Teilnahme (19 %, mit Selektionsgewichten adressiert), Fehlklassifikation bei der Impedanzmessung möglich, Querschnitt mit Risiko umgekehrter Kausalität. Einordnung: Die Studie betrifft das eigene Gewicht des Mannes und ist ein Mediator in der Kette mütterlicher Body-Mass-Index, kindliches Körpergewicht und Hormonprofil [s43].
Hounsgaard und Mitarbeiter 2014: Aarhus, mütterlicher Body-Mass-Index und Pubertät der Söhne (Kohorte, n = 2.522) [s151]. Maternal pre-pregnancy body mass index and pubertal development among sons (Andrology). Die Studie umfasste 2.522 Söhne von Müttern, die 1984 bis 1987 in die Mutter-Kind-Kohorte aufgenommen worden waren und ihre Größe und ihr Gewicht vor der Schwangerschaft angegeben hatten; Angaben zur Pubertät (Alter bei regelmäßigem Rasieren, Stimmbruch, Akne, erster nächtlicher Samenerguss) wurden 2005 im Alter von 18 bis 21 Jahren über webbasierte Fragebögen erhoben [s151]. Söhne adipöser Mütter begannen im Mittel 8,3 Monate früher mit regelmäßigem Rasieren (KI 2,5 bis 14,0) als Söhne normalgewichtiger Mütter, die drei anderen Pubertätsmarker wiesen in dieselbe Richtung; nach Ausschluss untergewichtiger Mütter bestand ein umgekehrter Trend zwischen mütterlichem Body-Mass-Index und dem Alter beim regelmäßigen Rasieren, bei Akne und beim ersten nächtlichen Samenerguss [s151]. Schwächen: retrospektive Selbstangaben der Söhne zur Pubertät (nach den Autoren sollten prospektiv erhobene Daten folgen). Einordnung: Ein Hinweis auf früheren Pubertätsbeginn, passend zum Befund früher Pubertät nach mütterlichem Rauchen [s177], ohne Samenparameter.
Negri und Mitarbeiter 2026: Mailand, mütterliche Adipositas bei primär infertilen Männern (Querschnitt, n = 418) [s11]. Low testosterone in primary infertile men is associated with a history of maternal obesity during pregnancy: Findings from a cross-sectional study (Andrology). Analysiert wurden 418 Männer mit primärer Infertilität (medianes Alter 36 Jahre, Body-Mass-Index 24,8 kg/m²); erfasst wurden Demografie, klinische Daten, Begleiterkrankungen und die Vorgeschichte mütterlicher Adipositas in der Schwangerschaft, das Hodenvolumen mit dem Prader-Orchidometer, Serumhormone einschließlich berechnetem freiem Testosteron und Samenparameter; niedriges Testosteron war als Gesamttestosteron unter 3 ng/ml und niedriges freies Testosteron als unter 120 pg/ml definiert [s11]. Männer mit niedrigem Testosteron (n = 69) hatten höheren Body-Mass-Index, höheren Charlson-Komorbiditätsindex und höheres FSH, aber kleineres Hodenvolumen, niedrigeres SHBG, niedrigere Spermienkonzentration, Beweglichkeit und Morphologie (alle p < 0,04) [s11]. Niedriges Testosteron (7,2 gegenüber 2,0 %; p = 0,01) und niedriges freies Testosteron (4,4 gegenüber 1,0 %; p = 0,03) wurden bei mütterlicher Adipositas häufiger berichtet; in der multivariablen logistischen Regression waren mütterliche Adipositas (OR 5,9), höherer Body-Mass-Index (OR 1,1) und niedrigeres Hodenvolumen (OR 0,9) unabhängige Prädiktoren für niedriges Testosteron (alle p < 0,01), und mütterliche Adipositas (Beta minus 4,1) war ein unabhängiger Prädiktor für das freie Testosteron [s11]. Stärken (nach den Autoren): erste Untersuchung von mütterlicher Adipositas und niedrigem (freiem) Testosteron bei infertilen Männern, homogene Kohorte gleicher Ethnizität. Schwächen (nach den Autoren): Einzelzentrum, mögliche Selektionsverzerrung; retrospektive Analyse der zuletzt nacheinander untersuchten Männer, für die sich ausreichende anamnestische Angaben zum Gewicht der Mutter in der Schwangerschaft beschaffen ließen (Selektion auf Verfügbarkeit dieser Angabe); mütterliche Adipositas war als Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m² in der Frühschwangerschaft definiert; Männer mit Azoospermie (n = 221), Infektionssymptomen (n = 35), Infertilitätsbehandlung in den letzten sechs Monaten (n = 29) und bekannten genetischen Anomalien (n = 104) waren ausgeschlossen; sehr kleine absolute Zahlen exponierter Männer (7,2 % gegenüber 2,0 % mit niedrigem Testosteron); die Zusammenfassung nennt für die OR keine Konfidenzintervalle. Einordnung: Der Befund einer fünffachen Odds bei kleinen Zahlen und ohne Konfidenzintervall in der Zusammenfassung ist vorsichtig zu lesen; er stützt aber das Hormonmuster der FEPOS-Analyse nur bedingt, denn dort ging es um Östradiol, LH und SHBG, nicht um niedriges Testosteron.
Baydilli und Mitarbeiter 2020: Türkei, Body-Mass-Index bei infertilen Männern (Querschnitt, n = 858) [s94]. How does body mass index affect semen parameters and reproductive hormones in infertile males? (Turk J Urol). 858 infertile Männer im Alter von 18 bis 55 Jahren einer Kinderwunschambulanz ohne andere Risikofaktoren außer Adipositas wurden in nicht adipös (unter 25 kg/m²), übergewichtig (25 bis 29,9) und adipös (ab 30) eingeteilt [s94]. Das Gesamttestosteron und der Testosteron-Östradiol-Quotient korrelierten negativ mit dem Body-Mass-Index (p < 0,001), auch nach Adjustierung für das Alter; in der multivariaten Analyse blieben Prolaktin und Gesamttestosteron signifikant [s94]. Es gab keine signifikanten Unterschiede der Samenparameter nach Body-Mass-Index (laut Schlussfolgerung mit Ausnahme der progressiven Beweglichkeit); die Verteilung schwere Oligospermie, Oligospermie und Normospermie (34,3 %, 18,2 %, 47,6 %) unterschied sich nicht nach Body-Mass-Index [s94]. Schwächen: Klinikstichprobe infertiler Männer, Querschnitt, keine pränatale Exposition. Einordnung: Kontextstudie zum Zusammenhang von Gewicht, Testosteron und Samenqualität beim Erwachsenen.
Weitere Befunde zum mütterlichen Gewicht. Die Aarhus-Studie zum DNA-Fragmentierungsindex fand bei Söhnen übergewichtiger Mütter einen um 22 % höheren Wert (KI minus 3 bis 52), ohne statistische Signifikanz [s167]; die große Registerstudie zu Kryptorchismus ergab für einen mütterlichen Body-Mass-Index von mindestens 30 ein Hazard Ratio von 1,32 (KI 1,06 bis 1,65) [s113]. Beide Studien sind in den Abschnitten 1.1 und 1.3 beschrieben.
Gesamtbild. Weder die Pilotstudie (Aarhus) noch die große FEPOS-Analyse zeigen einen konsistenten Zusammenhang des mütterlichen Gewichts mit Spermienzahl oder Samenmerkmalen; konsistent ist ein Hormonmuster, das teilweise über das Gewicht der Söhne selbst läuft. Eine Handlungsempfehlung lässt sich daraus nicht ableiten.