Zweck, Auswahl und Lesehinweise bis Paracetamol und andere Analgetika

Zweck, Auswahl und Lesehinweise

Dieses Kapitel stellt die quantitativen und systematischen Zusammenfassungen vor, die für die Frage nach pränatalen und transgenerationalen Einflüssen auf die Spermienqualität einschlägig sind. Es behandelt jede Arbeit einzeln und gibt, soweit dem Verfasser zugänglich, Fragestellung, Einschlusskriterien, Zahl der Studien und Teilnehmer, Methodik, sämtliche berichteten Effektgrößen mit Konfidenzintervallen, Heterogenität, Qualitätsbewertung, Kritik und Aussagekraft wieder. Die Einzelstudien, die in diese Zusammenfassungen eingehen, werden in den Kapiteln zu den einzelnen Expositionen besprochen. Hier steht die Frage im Mittelpunkt, was die gebündelte Evidenz tatsächlich trägt.

Vorab ist eine Einschränkung festzuhalten, die den gesamten Befund prägt. Die Recherche hat keine Metaanalyse gefunden, die den Zusammenhang zwischen mütterlichem Rauchen in der Schwangerschaft und der Spermienqualität erwachsener Söhne direkt zusammenfasst. Der japanischsprachige Teil der Recherche hält dies ausdrücklich fest: Die Metaanalysen in der dortigen Tabelle behandeln entweder chemische Exposition und männliche Fortpflanzungsstörungen oder Analgetika und Kryptorchismus, nicht aber die Samenqualität selbst. Für diesen Endpunkt liegen nur Einzelstudien und eine erzählende Übersicht vor [s150]. Die meisten verfügbaren Metaanalysen betreffen deshalb Ersatzendpunkte, die bei Neugeborenen oder Kindern erhoben werden (Kryptorchismus, Hypospadie, Anogenitalabstand, Hodenkrebs), oder sie betreffen die Samenqualität nach Exposition des Mannes im Erwachsenenalter. Beides sind Indizien in der Nähe der eigentlichen Fragestellung, nicht die Beantwortung der Frage.

Folgende Arbeiten werden behandelt. Als Metaanalysen im engeren Sinn gelten Yu 2019 [s109], Zhang 2015 [s147], Beck 2023 [s53], Tuomisto 2009 [s184] (mit eingebetteter Metaanalyse), Sharma 2016 [s138], Gurney 2017 [s126], Eletri 2026 [s05], Bonde 2016 [s133], Dorman und Mitarbeiter 2018 [s120] (in der Quellenliste unter Schantz und Waters geführt), Bamigboye und Morris 2003 [s202] (Cochrane-Übersicht mit Metaanalyse von Behandlungsstudien), Al-Omari 2025 [s22], Levine 2023 [s63] (Metaregression) und der Umbrella-Review von Wang 2026 [s20]. Als systematische Übersichten ohne oder mit nur eingeschränkter quantitativer Synthese werden Storgaard 2006 [s198], Akison 2019 [s103] und Capelo 2024 [s40] besprochen. Die Arbeit von Liu 2022 [s78] enthält eine kleine Metaanalyse als Vorspann zu einem Rattenversuch. Als erzählende Übersichten mit systematischer Literatursuche, die für die Einordnung der Metaanalysen nötig sind, folgen Håkonsen 2014 [s150], Harlev 2015 [s143] und Cinzori 2022 [s72]. Die Modellrechnung von Kortenkamp 2022 [s77] wird als Grenzfall am Ende des Abschnitts zu hormonell wirksamen Stoffen eingeordnet.

Die Zahlen stammen aus den Abstracts und, wo ein offener Volltext in Europe PMC oder PMC abrufbar war, aus dem Volltext (Bonde, Zhang, Beck, Wang, Al-Omari, Capelo, Liu, Håkonsen, Harlev, Cinzori). Für Levine, Dorman, Gurney und Bamigboye wurden die Verlagsseiten beziehungsweise PMC-Seiten abgerufen; für Eletri, Yu, Sharma, Akison, Storgaard und Tuomisto stand nur das Abstract zur Verfügung (Bezahlschranke beziehungsweise kein offener Volltext), weshalb dort Angaben zu Heterogenität und Qualitätsbewertung teilweise fehlen. Fehlende Angaben sind jeweils als nicht berichtet beziehungsweise nicht zugänglich gekennzeichnet.

Übersicht der behandelten Arbeiten

Mütterliches Rauchen und seine Ersatzendpunkte

Yu und Mitarbeiter 2019: Rauchen in der Schwangerschaft und Kryptorchismus [s109]

Die Autoren fragten, ob Rauchen der Mutter in der Schwangerschaft das Risiko erhöht, dass ein Junge mit Hodenhochstand (Kryptorchismus) geboren wird. Als Ausgangslage geben sie an, dass Frühgeburt und niedriges Geburtsgewicht als Risikofaktoren gesichert sind, der Zusammenhang mit mütterlichem Rauchen aber seit Langem umstritten ist [s109]. Die Literatursuche reichte bis zum 23. Dezember 2017 und kannte weder Sprach- noch Regionsbeschränkung. Eingeschlossen wurden 20 Studien mit zusammen 111 712 Säuglingen. Die Autoren berechneten rohe Odds Ratios mit 95-%-Konfidenzintervall und fassten sie in einem Modell mit festem Effekt zusammen. Der gepoolte Schätzer lag bei OR 1,18 (95-%-KI 1,12 bis 1,24; p < 0,00001) [s109].

Aus dem Abstract geht nicht hervor, wie hoch die statistische Heterogenität (I²) war, ob eine Prüfung auf Publikationsverzerrung erfolgte und mit welchem Instrument die Studienqualität bewertet wurde; diese Angaben waren dem Verfasser nicht zugänglich. Die Autoren empfehlen gut geplante multizentrische Studien, die Zigarettenzahl pro Tag und den Schwangerschaftsabschnitt der Exposition erfassen [s109]. Zur Einordnung ist festzuhalten, dass ein Modell mit festem Effekt bei Beobachtungsstudien mit unterschiedlichen Fall- und Expositionsdefinitionen eine starke Annahme bedeutet, und dass die zusammengefassten Schätzer roh, also nicht um Störgrößen bereinigt waren. Die im Abstract gewählte Formulierung, mütterliches Rauchen sei ein „definitiver Risikofaktor“, geht damit über das hinaus, was ein gepoolter Rohschätzer von 1,18 aus Beobachtungsdaten belegen kann; die konkurrierende Metaanalyse von Zhang (siehe unten) kommt zu einem nahezu gleichen Punktschätzer und bezeichnet ihn als Assoziation [s147]. Die Wirkungsgröße ist klein: Eine Erhöhung der Odds um 18 Prozent bei einem Merkmal, das in westlichen Ländern bei 2 bis 5 Prozent der Jungen vorkommt [s150], bedeutet in absoluten Zahlen eine geringe Zunahme.

Zhang und Mitarbeiter 2015: Rauchen, Diabetes, Alkohol und Übergewicht der Mutter und Kryptorchismus [s147]

Diese Arbeit ist wegen ihrer Breite die wichtigste Metaanalyse zu mütterlichen Lebensstilfaktoren und einem Ersatzendpunkt. Sie folgte der PRISMA-Erklärung. Gesucht wurde in PubMed und ScienceDirect für englischsprachige Arbeiten bis zum 10. Februar 2014, ergänzt durch Handsuche in den Literaturverzeichnissen. Einschlusskriterien waren: neugeborene Jungen mit Kryptorchismus in der Fallgruppe, Untersuchung von mütterlichem Rauchen, Diabetes, Alkohol oder BMI vor der Schwangerschaft, Kontrollgruppe ohne Kryptorchismus, Kohorten-, Fall-Kontroll- oder genestetes Fall-Kontroll-Design, vollständige Daten oder beschaffbare fehlende Daten. Zwei Gutachter zogen die Daten unabhängig aus, ein dritter prüfte sie. Wenn mehrere Schätzer vorlagen, wurde der multivariabel adjustierte verwendet. Hazard Ratios und Prävalenzverhältnisse wurden wie relative Risiken behandelt und bei Kenntnis der Ereignisrate in der Kontrollgruppe in Odds Ratios umgerechnet; die Autoren räumen ein, dass diese Umrechnung die Varianz der OR überschätzen kann. Bei geringer Heterogenität (I² unter 30 Prozent) kam ein Modell mit festem Effekt zum Einsatz, sonst ein Modell mit zufälligen Effekten. Zusätzlich wurden Dosis-Wirkungs-Analysen nach der Methode von Orsini, Untergruppenanalysen, Sensitivitätsanalysen sowie Egger- und Begg-Tests durchgeführt [s147].

Eingeschlossen wurden 32 Arbeiten (12 Fall-Kontroll-Studien, 5 genestete Fall-Kontroll-Studien, 15 Kohortenstudien) mit insgesamt 21 774 Kryptorchismus-Fällen. Zehn Studien stammten aus den USA, sieben aus Dänemark, drei aus Großbritannien, je zwei aus Japan, den Niederlanden und Italien sowie je eine aus Ägypten, Frankreich, Spanien, Schweden und Litauen [s147]. Die Ergebnisse im Einzelnen:

• Rauchen. 28 Studien mit 11 900 Fällen untersuchten den Zusammenhang; nach Ausschluss von drei Studien mit doppelten Daten gingen 25 in die Analyse ein (neun Kohorten, zwölf Fall-Kontroll-Studien, vier genestete Fall-Kontroll-Studien). Gepoolte OR 1,17 (95-%-KI 1,11 bis 1,23; p < 0,01), I² = 28,30 % (p = 0,10), also keine auffällige Heterogenität. Egger-Test p = 0,17, Begg-Test p = 0,30. Die Sensitivitätsanalyse ergab keine wesentliche Änderung [s147].
• Diabetes der Mutter. 13 Studien mit 15 373 Fällen, nach Ausschluss einer doppelten Publikation zwölf Studien. OR 1,21 (1,00 bis 1,46; p = 0,06), also nur grenzwertig; I² = 57,30 % (p < 0,01), mäßige Heterogenität. Drei Arbeiten (zwei aus den USA, eine aus Großbritannien) beeinflussten das Ergebnis erheblich: Ließ man eine von ihnen weg, war der Zusammenhang nicht mehr signifikant. Egger p = 0,26, Begg p = 0,47. Die Untergruppe der europäischen Studien hatte I² = 67,50 % (OR 1,61; 0,70 bis 3,67), die amerikanischen I² = 0,00 % (OR 1,07; 0,98 bis 1,18) [s147].
• Alkohol. 15 Studien mit 5601 Fällen (sechs Kohorten, acht Fall-Kontroll-Studien, eine genestete). OR 0,97 (0,87 bis 1,07; p = 0,54), I² = 35,80 % (p = 0,08). Egger p = 0,74, Begg p = 0,51. Zusatzanalyse nach Trinkmenge: hoher Konsum (fünf oder mehr Getränke pro Woche) OR 2,74 (0,77 bis 9,80; p = 0,12; I² = 78,00 %), mäßiger Konsum (ein bis fünf Getränke pro Woche) OR 0,89 (0,82 bis 0,96; p < 0,01; I² = 0,00 %). Dieses Ergebnis war instabil: Ohne eine bestimmte Studie mit OR 1,17 (1,03 bis 1,34) fiel die Gesamt-OR auf 0,90 (0,83 bis 0,96) [s147].
• Übergewicht vor der Schwangerschaft. Acht Studien, nach Ausschluss einer Dublette sieben mit 4397 Fällen (drei Fall-Kontroll-, drei Kohorten-, eine genestete Studie). BMI über 25 kg/m² gegenüber unter 25: OR 1,02 (0,95 bis 1,09; p = 0,67), I² = 0,00 %. Adipositas (BMI ab 30): OR 1,00 (0,90 bis 1,12; I² = 33,00 %); Übergewicht (BMI 25 bis unter 30): OR 1,03 (0,93 bis 1,13; I² = 0,00 %). Dosis-Wirkung je 5 kg/m² BMI-Anstieg: RR 1,00 (0,99 bis 1,02; p = 0,67; I² = 0,00 %; fünf Studien). Egger p = 0,52, Begg p = 0,75. Das Ergebnis blieb in der Sensitivitätsanalyse stabil [s147].

Die Autoren schließen, mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft sei der einzige Faktor mit eindeutiger Evidenz für ein erhöhtes Kryptorchismus-Risiko; mäßiger Alkoholkonsum könne das Risiko senken und ein Schwangerschaftsdiabetes es erhöhen, beides müsse aber bestätigt werden [s147]. Als Stärken sind die Zahl der Studien (25 für das Rauchen), die Bevorzugung adjustierter Schätzer und die fehlenden Hinweise auf Publikationsverzerrung zu nennen. Als Schwächen gelten die Beschränkung auf englischsprachige Literatur und zwei Datenbanken, die gemischten Studiendesigns, die Umrechnung von Risikomaßen, die Abhängigkeit mehrerer Ergebnisse von einzelnen Studien und die Tatsache, dass die Exposition fast überall selbst berichtet wurde. Wichtig für die Frage dieses Gesamtwerks: Die Arbeit liefert keine Aussage über die Spermienqualität, sie belegt höchstens, dass mütterliches Rauchen mit einer angeborenen Hodenfehllage assoziiert ist, die ihrerseits mit späterer Subfertilität zusammenhängt [s150]. Dass ausgerechnet mäßiger Alkoholkonsum mit einem niedrigeren Risiko einhergeht, lässt sich nach Einschätzung des Verfassers kaum als schützender Mechanismus lesen und deutet eher auf Restverzerrung oder Zufall hin; die Autoren selbst verlangen Bestätigung [s147].

Beck und Mitarbeiter 2023: Rauchen in der Schwangerschaft und Hodenkrebs der Söhne [s53]

Beck und Kollegen untersuchten, ob mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft das Risiko für Hodenkrebs der Söhne erhöht. Das Vorhaben war bei PROSPERO registriert und folgte PRISMA. Die Suche fand am 14. September 2022 in PubMed statt (Blocksuche mit den Blöcken Exposition, Ergebnis und Expositionszeitraum), ergänzt durch eine Suche in Embase und eine Schneeballsuche in den Literaturverzeichnissen; berücksichtigt wurden englischsprachige Originalarbeiten, die mütterliches Zigarettenrauchen (aktiv oder passiv) und Hodenkrebs oder dessen histologische Untertypen (Seminom, Nichtseminom) erfassten. Von 636 Treffern blieben nach Entfernung von Dubletten 386, von denen 72 im Volltext geprüft wurden; 14 Arbeiten wurden eingeschlossen, 10 davon in die Metaanalyse. Elf Arbeiten waren Fall-Kontroll-Studien, drei ökologische Studien. Alle Arbeiten stammten aus den Jahren 1979 bis 2009 und aus westlichen Bevölkerungen [s53].

Die Qualität wurde mit einem an Bonzini 2007 und Shamliyan 2010 angelehnten Formular bewertet. Die Vollständigkeit der Berichterstattung (neun Merkmale, hinreichend ab 6 Punkten) war bei zwölf der 14 Arbeiten ausreichend. Das Verzerrungsrisiko wurde in fünf Bereichen bewertet (Berichterstattung getesteter Hypothesen, Selektionsverzerrung, Informationsverzerrung bei Exposition und bei Ergebnis, Berücksichtigung von Störgrößen); acht der 14 Arbeiten galten als Arbeiten mit hohem Verzerrungsrisiko (Summe ab 8 Punkten). Die Autoren sehen vor allem Informationsverzerrung und Restverzerrung durch Störgrößen als Schwachpunkte. Die Meta-Analyse nutzte ein Modell mit zufälligen Effekten und inverser Varianzgewichtung (RevMan 5.4); als Schwelle für bedeutsame Heterogenität galten 25 Prozent I². Der Zahlenwert von I² wird im Abstract nicht genannt. Ein Trichterdiagramm und der Egger-Test (−0,207; Begg-Rangkorrelation p = 0,357) sprachen nicht für Publikationsverzerrung [s53].

Das Ergebnis: Die qualitative Trendsynthese zeigte bei sieben der 14 Arbeiten ein höheres, bei drei ein niedrigeres Risiko und bei vier keinen Unterschied. Die elf Fall-Kontroll-Studien lieferten gemischte, in keinem Fall signifikante Ergebnisse. Einzeln berichtet wurden folgende Schätzungen: Frauen mit einer Cotinin-Konzentration im Serum, die der einer Raucherin entspricht (ab 15 ng/ml), hatten gegenüber Frauen auf Nichtraucher-Niveau (unter 5 ng/ml) ein um 32 Prozent niedrigeres Risiko, einen Sohn mit Hodenkrebs zu bekommen [s184]. Selbstberichtete Exposition war in den Fall-Kontroll-Studien mit 16 Prozent höherem Risiko (Coupland 2004), 30 Prozent höherem Risiko (Brown 1986), 9 Prozent niedrigerem Risiko (Pettersson 2007) und 3 Prozent niedrigerem Risiko (Møller 1996) verbunden; bei Mongraw-Chaffin 2009 hatten Söhne von Müttern mit sieben oder mehr Zigaretten täglich ein um 6 Prozent höheres Risiko; Weir 2000 fand ohne Dosis-Wirkung bei 1 bis 11 Zigaretten 10 Prozent höheres und ab 12 Zigaretten 40 Prozent niedrigeres Risiko; vier weitere Studien lagen bei 1,0 [s53]. Alle drei ökologischen Studien zeigten höhere Risiken: Hemminki 2005 +32 Prozent (nicht signifikant), Kaijser 2003 +90 Prozent (signifikant; 12 592 Söhne, 40 Fälle), Pettersson 2004 mit geografischen und zeitlichen Korrelationen zwischen dem Rauchverhalten der mutmaßlichen Müttergeneration und der Hodenkrebsrate der Söhne (Schweden r = 0,99, Norwegen 0,85, Dänemark 0,86, Finnland 0,31; außer Finnland signifikant) [s53].

Die Metaanalyse über zehn Arbeiten ergab ein zusammenfassendes Risiko von 1,00 (95-%-KI 0,88 bis 1,15). Für die Untertypen (vier Arbeiten) lagen die Schätzer unter 1: Seminom 0,79 (0,59 bis 1,04), Nichtseminom 0,96 (0,74 bis 1,26); die Zahl der Fälle betrug zusammen 380 Seminome und 461 Nichtseminome. Die Autoren halten diese Richtung für schwer erklärbar, nicht signifikant und auf wenigen Arbeiten beruhend [s53].

Als Kritik führen die Autoren an, dass nur eine kleine Fall-Kontroll-Studie die Exposition direkt über Cotinin gemessen hat, dass in den meisten Arbeiten die Exposition nachträglich selbst berichtet wurde (in acht der elf Fall-Kontroll-Studien nach der Geburt) und dass Rauchen bei Schwangeren bekanntermaßen untererfasst wird. Sie erwarten, dass die Selbstauskunft Schätzer eher von der Null weg nach oben verschiebt. Die großen ökologischen Studien nutzten Lungenkrebs der Müttergeneration oder Rauchdaten der Bevölkerung als Ersatz für Rauchen, was Fehlklassifikation und ökologischen Fehlschluss erlaubt. Ihr Fazit lautet, es gebe keinen Beleg für einen Zusammenhang, ein insgesamt positiver Trend sei zu ungenau, und weitere Studien mit validen Expositionsdaten seien nötig [s53]. Die Aussagekraft ist damit für die Hodenkrebsfrage vergleichsweise gut abgesichert in Richtung „kein klarer Zusammenhang“, für die eigentliche Samenqualität aber ohne Bedeutung, weil Hodenkrebs ein anderer Endpunkt ist.

Tuomisto und Mitarbeiter 2009: genestete Fall-Kontroll-Studie mit Metaanalyse [s184]

Diese Arbeit, die in der Metaanalyse von Beck [s53] als einzige Studie mit direkter Cotinin-Messung geführt wird, verband eine neue Fall-Kontroll-Studie mit einer Metaanalyse früherer Untersuchungen. Die Fall-Kontroll-Studie war in finnische, schwedische und isländische Mutterschaftskohorten eingebettet und nutzte Serumproben aus dem ersten Schwangerschaftsdrittel. Zu jeder Mutter eines Hodenkrebspatienten wurden drei bis neun Kontrollmütter mit einem krebsfreien, zeitgleich geborenen Sohn gezogen. Cotinin wurde mit einer neu entwickelten HPLC-MS-MS-Methode in Proben von 70 Index- und 519 Kontrollmüttern bestimmt. Es fand sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen mütterlichem Cotinin und Hodenkrebs der Söhne (OR 0,68; 95-%-KI 0,35 bis 1,34). Die Autoren bezeichnen dies als erste Studie mit individuellen Expositionsmessungen. Die Metaanalyse von sieben früheren Studien mit indirekter Expositionserfassung (insgesamt 2149 Fälle und 2762 Kontrollen) ergab OR 1,0 (0,88 bis 1,12) [s184]. Heterogenitätsmaße und Qualitätsbewertungen sind im Abstract nicht angegeben. Die Stärke liegt in der biochemisch gemessenen, vorgeburtlich entnommenen Probe; die Schwäche in der geringen Zahl von nur 70 Fällen, die einen Effekt moderater Größe nicht ausschließen lässt, wie das breite Konfidenzintervall zeigt. Die Ergebnisse der beiden Arbeiten decken sich: Beck 2023 findet bei zehn Arbeiten 1,00 (0,88 bis 1,15), Tuomisto bei sieben Arbeiten 1,0 (0,88 bis 1,12) [s53, s184].

Håkonsen, Ernst und Ramlau-Hansen 2014: erzählende Übersicht zu mütterlichem Rauchen und kindlicher Fortpflanzungsgesundheit [s150]

Diese Arbeit ist keine Metaanalyse, sondern eine Übersicht mit dokumentierter Suchstrategie; sie ist die einzige der Arbeiten, die Samenqualität, Fruchtbarkeit, Pubertät und Fehlbildungen nach vorgeburtlicher Rauchexposition gemeinsam betrachtet, und sie bildet den Rahmen, in dem die Metaanalysen zu Kryptorchismus und Hodenkrebs gelesen werden müssen. Gesucht wurde in PubMed von Beginn bis März 2013 nach epidemiologischen Studien zu vorgeburtlicher Zigarettenexposition und einem oder mehreren der Ergebnisse Kryptorchismus, Hypospadie, Pubertätsentwicklung, weibliche und männliche Fruchtbarkeit, Wartezeit bis zur Schwangerschaft und Hodenkrebs; Literaturverzeichnisse wurden ergänzend durchsucht [s150].

Kryptorchismus. Die Autoren fanden 20 epidemiologische Studien aus den Jahren 1984 bis 2011. Die Geburtsprävalenz geben sie mit 2 bis 5 Prozent in westlichen Ländern an. Die große Fall-Kontroll-Studie von Akre mit 2782 Jungen und je fünf Kontrollen fand eine adjustierte OR von 1,19 (1,06 bis 1,33); eine dänische Schwangerschaftskohorte mit 5716 Jungen (270 mit Kryptorchismus) fand für Mütter mit mehr als 20 Zigaretten täglich ein adjustiertes relatives Risiko von 2,3 (1,1 bis 5,0). Eine Studie zu Nikotinersatzmitteln (40 Frauen) fand OR 2,42 (0,46 bis 12,70) bei fortgesetztem Rauchen und 4,60 (1,10 bis 19,23) bei Aufgabe des Rauchens. Die Mehrheit der Studien fand jedoch keinen Zusammenhang; viele davon waren Fall-Kontroll-Studien mit nachträglich erfragter Exposition, kleinen Fallzahlen und ohne Adjustierung. Die Autoren verweisen auf die damals jüngste Metaanalyse (Hackshaw und Mitarbeiter, 18 der 20 Studien) mit OR 1,13 (1,02 bis 1,25) und merken an, dass Heterogenität, Publikationsverzerrung und Qualität der Primärstudien Fallstricke solcher Metaanalysen sind. Ihr Fazit: ein kleines bis mäßiges erhöhtes Risiko [s150].

Hypospadie. 14 Fall-Kontroll-Studien aus den Jahren 1990 bis 2010 und die genannte Metaanalyse. Zwei große Studien sprachen für ein niedrigeres Risiko: Källén (3262 Hypospadie-Fälle unter 1 413 811 Neugeborenen) mit OR 0,81 (0,71 bis 0,92) bei mindestens zehn Zigaretten täglich, Rodriguez-Pinilla (2393 Fälle, 12 465 Kontrollen) mit OR 0,86 (0,77 bis 0,96); Brouwers (769 Fälle, 440 Kontrollen) fand dagegen OR 1,5 (1,0 bis 2,4), allerdings bei zusammengefasster Angabe von Rauchen oder Alkohol. Die Metaanalyse von 15 Studien ergab OR 0,90 (0,85 bis 0,95). Eine plausible biologische Erklärung fehle; Störgrößen oder unterschiedliches Überleben im Mutterleib seien möglich [s150].

Pubertät. Zwölf Studien (neun zu Mädchen, drei zu Jungen). Bei Mädchen hatte eine Studie eine um 2 bis 4 Monate frühere Menarche bei Müttern mit mehr als zehn Zigaretten gefunden, eine andere bei Töchtern mit weniger und mehr als zehn Zigaretten 4,0 beziehungsweise 6,5 Monate früher; zwei Studien fanden eine spätere Menarche. Bei Jungen deuteten drei Studien (83, 3486 und 2522 Teilnehmer) auf eine frühere Pubertät, in der prospektiven Studie mit 2522 Teilnehmern ohne statistische Signifikanz [s150].

Männliche Fruchtbarkeit. Zwölf Arbeiten zu elf Studienpopulationen, ausschließlich Beobachtungsstudien, überwiegend dänisch. In fünf Studien an jungen Männern bei der Musterung (Teilnahmequoten 13 bis 24 Prozent) fanden drei Studien (Jensen, Paasch, Ravnborg) bei exponierten Söhnen eine um 15 bis 37 Prozent niedrigere Konzentration und eine um 18 bis 39 Prozent niedrigere Gesamtspermienzahl, zwei weitere stützten dies nicht. In der Studie von Storgaard lag die Konzentration bei mehr als zehn Zigaretten täglich um etwa 50 Prozent niedriger; in der Aarhus-Kohorte mit prospektiv erfasster Exposition hatten Söhne mit mehr als 19 Zigaretten täglich 38 Prozent weniger Spermien insgesamt und 17 Prozent niedrigere Konzentration, ohne statistische Signifikanz; 248 von 347 Männern (71 Prozent) waren exponiert. Die US-Studie von Cirillo (47 von 196 exponiert, 24,5 Prozent) fand keinen Zusammenhang, was die Autoren mit Unterschieden der Populationen und der nur binären Expositionserfassung erklären. Keine Studie fand einen Zusammenhang mit Beweglichkeit oder Morphologie. Hormonbefunde waren uneinheitlich. Ihr Fazit: Die Befunde zu Hormonen sind inkonsistent, die Studien liefern aber „recht gute Evidenz“ für ungünstige Wirkungen auf Konzentration und Gesamtzahl [s150, s203, s201, s177, s192, s171, s185].

Wartezeit bis zur Schwangerschaft. Sechs Studien (drei auch an Söhnen). Vier fanden eine kleine bis mäßige Abnahme der Fekundabilität bei Exponierten. Die größte Studie (48 319 Paare) ergab bei nicht rauchenden, vorgeburtlich exponierten Frauen ein Fekundabilitäts-Odds-Ratio (FOR) von 0,96 (0,93 bis 0,98). Eine dänische Studie mit 423 Paaren fand für vorgeburtlich exponierte, aktuell rauchende Frauen FOR 0,53 (0,31 bis 0,91), für exponierte Nichtraucherinnen 0,70 (0,48 bis 1,03) und für Söhne 0,68 (0,48 bis 0,97); eine Zwillingsstudie fand bei Mädchen 0,81 (0,67 bis 0,99) und bei Jungen 1,12 (0,89 bis 1,40); eine andere Studie 1,02 (0,92 bis 1,13) bei Frauen und 1,01 (0,89 bis 1,15) bei Männern [s150].

Hodenkrebs. 14 Studien (drei ökologische, elf Fall-Kontroll-Studien). Ökologische Studien deuteten auf einen Zusammenhang, die Fall-Kontroll-Studien nicht; die Autoren verweisen auf Tuomisto (OR 1,0; 0,88 bis 1,12) [s150, s184].

Zur Qualität: Die Autoren benennen Erinnerungsverzerrung bei nachträglicher Befragung, Untererfassung des Rauchens, kleine Stichproben, fehlende Adjustierung, unterschiedliche Falldefinitionen und niedrige Teilnahmequoten bei den Musterungsstudien [s150]. Die Arbeit ist wegen der fehlenden quantitativen Synthese der Samenstudien und der nicht berichteten Qualitätsbewertung keine Metaanalyse; sie belegt aber, wie dünn die Datenlage für den Endpunkt Samenqualität ist: Zwölf Arbeiten, von denen nur zwei die Exposition prospektiv in der Schwangerschaft erfassten [s150].

Sharma, Harlev, Agarwal und Esteves 2016: eigenes Rauchen und Samenparameter [s138]

Diese Metaanalyse betrifft nicht die vorgeburtliche Exposition, sondern die Wirkung des eigenen Rauchens auf das Ejakulat. Sie wird hier aufgeführt, weil sie den Vergleichsmaßstab liefert, an dem die Effekte nach vorgeburtlicher Exposition gemessen werden, und weil väterliches Rauchen vor der Zeugung ein eigenes Thema dieses Gesamtwerks ist. Die Arbeit fragte, ob sich der Zusammenhang nach der Revision der WHO-Laborrichtlinien von 2010 unverändert zeigt. Ausgangspunkt war, dass etwa 37 Prozent der Männer im fortpflanzungsfähigen Alter rauchen. Gesucht wurde in PubMed, im Katalog der Saint Joseph's University und in Google Scholar nach Studien, die nach Erscheinen der WHO-Methoden veröffentlicht wurden; die Teilnehmer stammten aus Fertilitäts- und urologischen Kliniken sowie andrologischen Laboren. Zielgrößen waren Volumen, Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie [s138].

Eingeschlossen wurden 20 Studien mit 5865 Teilnehmern. Rauchen war verbunden mit einer verminderten Spermienzahl (mittlere Differenz −9,72 × 10⁶/ml; 95-%-KI −13,32 bis −6,12), verminderter Beweglichkeit (−3,48 %; −5,53 bis −1,44) und verminderter Morphologie (−1,37 %; −2,63 bis −0,11). Die Untergruppenanalysen zeigten größere Effekte bei infertilen Männern als in der Allgemeinbevölkerung und bei mäßigen bis starken gegenüber leichten Rauchern. Beim Vergleich der WHO-Ausgabe von 2010 mit früheren Ausgaben blieben Volumen, Zahl und Beweglichkeit ähnlich; für die Morphologie fiel der Effekt kleiner aus [s138]. Die Messgröße „Spermienzahl“ ist im Abstract in Millionen pro Milliliter angegeben, entspricht also einer Konzentration. Zahlen zu Heterogenität, Publikationsverzerrung und Qualitätsbewertung sind im Abstract nicht enthalten. Der Umbrella-Review von Wang gibt für denselben Zusammenhang eine mittlere Differenz der Spermienzahl von −8,92 × 10⁶/ml (−12,40 bis −5,44) an, die vom Abstract der Primärarbeit abweicht, ohne dass die Ursache erkennbar wäre [s20]. Kritisch ist festzuhalten, dass die Studienpopulationen überwiegend aus Kliniken kamen (Selektionsverzerrung), dass Querschnittsdaten keine Kausalität belegen und dass die Autoren selbst von einem insgesamt negativen Effekt auf konventionelle Samenparameter sprechen, nicht von einem Beleg für Unfruchtbarkeit [s138].

Harlev und Mitarbeiter 2015: Evidenzbasierte Übersicht zu Rauchen und männlicher Unfruchtbarkeit [s143]

Die Arbeit ist eine erzählende Übersicht mit eigener Tabellierung. Sie hält fest, dass die Studienlage widersprüchlich ist: Viele Studien fanden negative Wirkungen des Rauchens auf Samenparameter, andere keine oder bei der Beweglichkeit sogar günstige Wirkungen; auch Studien mit nachteiligem Befund konnten keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit selbst klar belegen. Drei Erklärungen werden genannt: unterschiedliche Zielgrößen, nicht gesicherte Mechanismen und die schwierige Adjustierung für Störgrößen wie Alkohol, Erkrankungen, Giftstoffe und sozialen Status [s143].

Die Autoren suchten Studien, die Raucher mit Nichtrauchern verglichen, und fanden 38 relevante Studien, von denen fünf wegen methodischer Mängel und Stichprobengröße ausgeschlossen wurden. Von den verbleibenden 33 waren 28 prospektiv und fünf retrospektiv; 13 untersuchten gesunde Populationen, 20 infertile Männer. Über alle Studien hinweg fanden 36,4 Prozent eine signifikante Verminderung von Beweglichkeit und Konzentration und 41,4 Prozent eine Abnahme der normalen Morphologie. In gesunden Populationen waren Beweglichkeit, Konzentration und Morphologie in 23,1, 38,5 beziehungsweise 44,4 Prozent der Studien betroffen, in infertilen Populationen in 40, 30 und 42,1 Prozent [s143]. Die Autoren verweisen auf eine frühere Metaanalyse (Vine), nach der die Spermienkonzentration bei Rauchern im Mittel etwa 13 Prozent, bei gesunden Männern 24 Prozent niedriger war und bei mehr als zehn Zigaretten täglich um 13 bis 17 Prozent sank; sie bezeichnen sie als die zum Zeitpunkt ihrer Übersicht einzige Metaanalyse zu diesem Thema, die sich hauptsächlich auf die Konzentration beschränkte. Aus einer großen Querschnittsstudie wird eine um 19 Prozent niedrigere Konzentration bei starken Rauchern berichtet. Der Hinweis der Autoren, dass die Werte „meist noch in den Referenzbereichen“ liegen, ist für die Bewertung wichtig [s143]. Die Übersicht beschreibt zudem Mechanismen (oxidativer Stress, Leukozytospermie, Cadmium und Blei, Schäden an der Axonemstruktur des Flagellums, DNA-Schäden und epigenetische Veränderungen). Sie ist für die vorgeburtliche Fragestellung nur mittelbar relevant, weil sie ausdrücklich das Rauchen des erwachsenen Mannes behandelt; sie zeigt aber, dass selbst für die direkte Exposition die Datenlage uneinheitlich ist [s143]. Die Tabellierung durch Zählen signifikanter Studien („Vote Counting“) ist nach Einschätzung des Verfassers methodisch schwach, weil sie Studiengröße und Effektstärke ignoriert; die Autoren selbst sehen in der Vielfalt der Studien ein Hindernis für endgültige Schlüsse [s143].

Alkohol

Akison, Moritz und Reid 2019: Fortpflanzungsfolgen nach vorgeburtlicher Alkoholexposition [s103]

Diese systematische Übersicht untersuchte klinische und präklinische Studien zu Gesundheitsfolgen bei Nachkommen nach vorgeburtlicher Alkoholexposition und wertete gezielt die Fortpflanzungsergebnisse bei Männern und Frauen aus. Gesucht wurde in PubMed, CINAHL, EMBASE und Web of Science; Titel und Abstracts wurden anhand strenger Ein- und Ausschlusskriterien gesichtet. Eingeschlossen wurden 23 Studien, davon fünf klinische und 18 präklinische (Tierstudien). Die Qualität der Berichterstattung schwankte weit; die Ergebnisse waren uneinheitlich, aber es zeigten sich Trends. Bei Frauen konzentrierten sich die meisten Studien auf das Alter bei Menarche oder Pubertätsbeginn und fanden Hinweise auf eine deutliche Verzögerung bei alkoholexponierten Nachkommen. Bei Männern hatten exponierte Nachkommen veränderte Testosteronwerte, geringere Hoden- und Anhangsdrüsengewichte sowie eine verminderte Spermienkonzentration und ein vermindertes Ejakulatvolumen [s103]. Die Autoren betonen, dass weitere Studien nötig sind, weil klinische Studien rar sind, die Zielgrößen bei Frauen eng gefasst waren und die präklinischen Befunde nicht einheitlich ausfielen. Sie empfehlen, Jugendliche und Erwachsene im fortpflanzungsfähigen Alter mit diagnostizierter fetaler Alkoholspektrumstörung auf Fortpflanzungsstörungen zu untersuchen [s103]. Eine Metaanalyse wurde nicht durchgeführt; Effektgrößen mit Konfidenzintervallen enthält das zugängliche Abstract nicht, der Volltext lag hinter einer Bezahlschranke. Für die Frage dieses Gesamtwerks ist wesentlich, dass nur fünf der 23 Studien klinisch waren, also Menschen betrafen, und dass sich die Empfehlung der Autoren auf Personen mit diagnostizierter fetaler Alkoholspektrumstörung bezieht, also auf eine stark exponierte Gruppe. Das Abstract nennt die Expositionshöhe der klinischen Studien nicht; eine Übertragung auf Söhne von Frauen mit geringem bis mäßigem Konsum ist deshalb nicht belegt [s103]. Die einzige quantitative Aussage zu mütterlichem Alkohol aus Metaanalysen im Bereich der Fortpflanzungsgesundheit der Söhne ist die oben dargestellte von Zhang: kein Zusammenhang mit Kryptorchismus insgesamt (OR 0,97; 0,87 bis 1,07), ein instabiler Hinweis auf niedrigeres Risiko bei mäßigem Konsum (OR 0,89; 0,82 bis 0,96) und eine nicht signifikante Erhöhung bei hohem Konsum (OR 2,74; 0,77 bis 9,80) [s147].

Paracetamol und andere Analgetika

Gurney und Mitarbeiter 2017: Analgetika in der Schwangerschaft und Kryptorchismus [s126]

Die Fragestellung lautete, ob Jungen von Müttern, die in der Schwangerschaft Analgetika anwenden, ein erhöhtes Kryptorchismus-Risiko haben. Hintergrund war, dass Konzentrationen, die der menschlichen Exposition entsprechen, im fetalen Hoden endokrine Störungen verursachen können, die epidemiologische Evidenz aber widersprüchlich ist. Suche in Ovid Medline, Embase, Scopus und Web of Science bis zum 23. Mai 2016 ohne Sprachbeschränkung mit den Begriffen (analges* OR paracetamol OR acetaminophen) AND (cryptorchidism OR undescended test* …). Ein Gutachter sichtete die Abstracts, ein zweiter überprüfte eine Zufallsstichprobe von 10 Prozent; den Volltext beurteilten zwei Gutachter. Eingeschlossen wurden Studien mit berechenbaren Odds Ratios oder relativen Risiken mit 95-%-KI. Die Datenextraktion folgte PRISMA, die Qualität wurde mit der Newcastle-Ottawa-Skala beurteilt, ohne einen Gesamtwert zu bilden. Das Vorhaben ist bei PROSPERO registriert [s126].

Nach Sichtung von 350 Manuskripten wurden zehn Studien eingeschlossen (fünf Fall-Kontroll-, fünf Kohortenstudien). Das gepoolte rohe Odds Ratio für „je angewendet“ lag bei 1,11 (1,00 bis 1,23), in den Fall-Kontroll-Studien bei 1,23 (0,85 bis 1,78), in den Kohorten bei 1,09 (0,97 bis 1,22). Die Autoren sprechen von schwacher Evidenz für einen Zusammenhang sowie schwachen Hinweisen auf eine Dosis-Wirkungs-Beziehung und auf einen Einfluss des Expositionszeitpunkts. Nach der abgerufenen Seite lag die Gesamtheterogenität niedrig (I² = 0 %, p = 0,46), und ein Trichterdiagramm zeigte keine starke Publikationsverzerrung. Zu den Einzelstudien nennt die Seite unter anderem die dänisch-finnische Kohorte von Kristensen (1954 Mütter; adjustierte OR 2,30; 1,12 bis 4,73 im zweiten Schwangerschaftsdrittel; bei mehr als zwei Wochen Anwendung 2,47; 1,02 bis 5,96) und die dänische Kohorte von Jensen (47 400 Frauen, 980 Fälle; adjustierte HR 1,17; 0,89 bis 1,54 im zweiten Drittel; bei 9 bis 12 Wochen 1,35; 0,88 bis 2,05, bei mehr als zwölf Wochen 1,23; 0,90 bis 1,66) sowie eine niederländische Studie (rohe OR 2,04; 1,15 bis 3,62) [s126]. Wegen zu spärlicher Daten konnte weder für die Dosis-Wirkung noch für den Zeitpunkt eine eigene Metaanalyse erfolgen. Bei den Wirkstoffen sah die Kohorte von Jensen einen mäßigen Zusammenhang mit Paracetamol, aber kaum mit Ibuprofen und Acetylsalicylsäure; viele Arbeiten fassten die Mittel zu einer Sammelkategorie zusammen [s126].

Die Autoren sehen als wichtige Fehlerquelle die Fehlklassifikation der Exposition, nicht Störgrößen. Sie benennen außerdem mögliche Berichtsverzerrung, die Gruppierung der Medikamente nach gemeinsamer Wirkung (wenig Einsicht in einzelne Wirkstoffe) und die Annahme, dass die von der Mutter angegebene Einnahme der tatsächlichen Exposition des Fetus entspreche. Neun der zehn Studien stammten aus Europa oder den USA, was die Übertragbarkeit einschränkt. Die Untergrenze des Konfidenzintervalls liegt bei genau 1,00; der Punktschätzer ist klein; die Aussagekraft bleibt daher gering. Wichtig bleibt: Ein Zusammenhang mit Kryptorchismus ist nicht dasselbe wie einer mit der Spermienqualität [s126].

Eletri und Mitarbeiter 2026: Paracetamol in utero und äußere Genitalfehlbildungen [s05]

Die jüngste Metaanalyse zur Frage prüfte, ob Paracetamol (Acetaminophen) in der Schwangerschaft mit äußeren Genitalfehlbildungen bei Jungen und Mädchen assoziiert ist. Die Suche erfolgte am 18. April 2024 in MEDLINE, EMBASE, dem Cochrane-Zentralregister kontrollierter Studien, der Internationalen Plattform für klinische Studienregister und ClinicalTrials.gov und wurde am 20. September 2025 aktualisiert; berücksichtigt wurden randomisierte Studien und Beobachtungsstudien ohne Begrenzung nach Publikationsdatum und Sprache. Zwei Gutachter sichteten, extrahierten und bewerteten das Verzerrungsrisiko unabhängig. Primäre Zielgrößen waren bei Jungen ein zusammengesetzter Endpunkt aus Kryptorchismus, Hypospadie und Penishypoplasie, bei Mädchen ein Endpunkt aus Klitorisvergrößerung, Labienverschmelzung, Vulvafehlbildungen und rektovaginaler Fistel; sekundär wurden einzelne Fehlbildungen und Unterschiede im Anogenitalabstand (AGD) ausgewertet. Die Sicherheit der Evidenz wurde mit GRADE bewertet; die Registrierung bei PROSPERO ist angegeben [s05].

Eingeschlossen wurden zehn Beobachtungsstudien. Für Jungen konnte der vorab definierte primäre Endpunkt nicht ausgewertet werden, weil keine Studie Penishypoplasie berichtete. Ein ersatzweise gebildeter zusammengesetzter Endpunkt aus Kryptorchismus und/oder Hypospadie ergab, gepoolt aus rohen Daten von zwei Studien mit 155 362 Teilnehmern, OR 1,27 (95-%-KI 0,18 bis 8,94; I² = 79 %; p für Heterogenität 0,03; Modell mit zufälligen Effekten). Für Kryptorchismus allein ergab sich aus adjustierten Schätzern von drei Studien mit 155 852 Teilnehmern OR 1,02 (0,78 bis 1,35; I² = 32 %; p = 0,23); für Hypospadie allein aus drei Studien mit 159 572 Teilnehmern OR 1,02 (0,89 bis 1,17; I² = 40 %; p = 0,19). Für einen verkürzten Anogenitalabstand fand sich kein signifikanter Unterschied. Für Mädchen war wegen fehlender Daten keine Metaanalyse möglich. Die Sicherheit der Evidenz war niedrig bis sehr niedrig [s05].

Die Autoren nennen als Einschränkungen, dass die vorab definierten Endpunkte nicht voll auswertbar waren, dass kleine Studieneffekte wegen der geringen Studienzahl nicht prüfbar waren, dass die Berichterstattung stark uneinheitlich war und Angaben zu mütterlichen Merkmalen fehlten, und dass alle eingeschlossenen Studien wegen unzureichender Kontrolle von Störgrößen ein ernstes oder kritisches Verzerrungsrisiko hatten. Ihr Fazit lautet, es gebe keinen Beleg für einen Zusammenhang bei Jungen; künftige Forschung brauche validierte Instrumente für Exposition und Zielgröße und müsse Störgrößen und Confounding by Indication kontrollieren [s05]. Das sehr breite Konfidenzintervall des zusammengesetzten Endpunkts (0,18 bis 8,94) zeigt, dass diese Analyse praktisch keine Aussage erlaubt. Die adjustierten Einzelschätzer sind eng um 1,0 verteilt, aber die Aussagekraft ist durch das kritische Verzerrungsrisiko und die niedrige GRADE-Stufe begrenzt: „Kein Nachweis“ ist hier nicht „Nachweis der Abwesenheit“. Ein Zusammenhang mit der Samenqualität wurde nicht geprüft; hierzu liegen nur Einzelstudien vor [s05].

Gurney 2017 und Eletri 2026 stehen für dasselbe Fragenfeld in zwei Jahrgängen: Die ältere Metaanalyse fand mit rohen Schätzern einen schwachen Hinweis (untere KI-Grenze 1,00), die jüngere mit teilweise adjustierten Schätzern keinen [s126, s05]. Das ist nach der Lesart des Verfassers kein Widerspruch, sondern ein Hinweis darauf, dass der schwache Anfangsbefund bei besserer Störgrößenkontrolle schwindet; die Autoren der jüngeren Arbeit selbst ziehen diesen Schluss nicht, sondern weisen auf das hohe Verzerrungsrisiko hin [s05].

Capelo, Monteiro und Anastácio 2024: Wirkung wichtiger Analgetika auf die männliche Fruchtbarkeit [s40]

Die Arbeit ist eine systematische Übersicht ohne Metaanalyse und betrifft überwiegend Tier- und Zellversuche sowie direkte Anwendung beim Erwachsenen, nicht die vorgeburtliche Exposition. Sie folgte PRISMA. Es wurden vier Suchen (männliche Unfruchtbarkeit oder Samenqualität zusammen mit Aspirin, Ibuprofen, Acetaminophen beziehungsweise Dipyron) in PubMed, SciELO und LILACS durchgeführt; berücksichtigt wurden Kohortenstudien, Querschnittsstudien, klinische Studien, vollständige Arbeiten und Tiermodelle, die zwischen Juni 2013 und März 2023 in Englisch, Portugiesisch oder Spanisch erschienen waren. Aus 140 Treffern (PubMed 53, SciELO 87, LILACS 0) blieben nach Entfernung von zehn Dubletten 130, davon 18 im Volltext; neun Arbeiten wurden ausgewertet. Eine formale Bewertung des Verzerrungsrisikos wurde nicht berichtet [s40].

Zu Paracetamol gingen vier Arbeiten ein: eine Zellkulturstudie (verminderte Testosteronsekretion und Prostaglandinproduktion), zwei Mausstudien (verminderte Testosteronsekretion, verkürzter Anogenitalabstand, erhöhter oxidativer Stress, geringere Beweglichkeit und Dichte der Spermien, bei Dosen von 50 bis 300 mg/kg) und eine Studie an 468 Männern (höhere Paracetamol-Konzentration im Urin verbunden mit geringerem Spermienvolumen, geringerer Beweglichkeit, weniger morphologisch normalen Spermien und leicht erhöhter DNA-Fragmentierung). Zu Ibuprofen gingen drei Arbeiten ein (zwei Nagerstudien, eine Studie an Zellen von zwölf Männern mit normaler Spermatogenese), zu Aspirin zwei (Zellversuch an 43 Samenproben, Rattenstudie), zu Dipyron eine Rattenstudie; bei Aspirin und Dipyron fiel in der Rattenstudie der Testosteronspiegel um etwa 60 Prozent [s40].

Die Autoren schließen, dass In-vitro- und In-vivo-Studien Paracetamol und Ibuprofen mit endokrinen und samenbezogenen Veränderungen verbinden, die der männlichen Fruchtbarkeit schaden; Dosen und Zeitpunkte seien aber klinisch zu klären; die Wirkung von Aspirin bleibe unklar, zu Dipyron fehle es an Forschung [s40]. Zur Kritik: Von neun Arbeiten waren acht Tierversuche oder Experimente an Zellen beziehungsweise Samenproben im Reagenzglas, die sich nur eingeschränkt auf den Menschen übertragen lassen; nur die Studie an 468 Männern untersuchte Menschen ohne experimentelle Zufuhr; Effektgrößen mit Konfidenzintervallen werden nicht synthetisiert; die Suche war auf drei Datenbanken und ein Jahrzehnt begrenzt. Die Arbeit liefert damit keine Evidenz für die vorgeburtliche Frage, sondern einen Mechanismushinweis, den auch die Autoren nur als Anlass für klinische Forschung werten [s40].