2. Dosis-Wirkung

Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung ist ein starkes, aber kein entscheidendes Argument für Kausalität: Sie macht eine ursächliche Deutung plausibler, schließt aber nicht aus, dass ein mit der Dosis wachsender Störfaktor (zum Beispiel sozialer Status, der mit starkem Rauchen zusammenhängt) den Gradienten erzeugt. Für die Beurteilung kommt es auf die Zahl der Expositionskategorien, die Form der Kurve (monoton oder nicht), die Konsistenz zwischen Kohorten und die Messung der Exposition an.

2.1 Mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft

Das Rauchen der Mutter ist die einzige untersuchte Exposition, bei der mehrere unabhängige Studien einen abgestuften Zusammenhang zeigen. Die Studien nutzen allerdings unterschiedliche Schnittpunkte der Zigarettenzahl (bis 10, mehr als 10, mehr als 19 Zigaretten pro Tag), sodass die Kurven nicht direkt übereinanderliegen.

FEPOS (Hærvig et al. 2022; 984 junge Männer; [s75]). Das Rauchen im ersten Trimester wurde per Interview und durch gemessenes Cotinin im Plasma der Schwangeren erfasst. Gegenüber Söhnen von Nichtraucherinnen hatten Söhne leichter Raucherinnen (höchstens 10 Zigaretten pro Tag) eine um 19 % (KI -29 bis -6) niedrigere Spermienkonzentration und eine um 24 % (KI -35 bis -11) niedrigere Gesamtzahl. Bei starken Raucherinnen (mehr als 10 Zigaretten pro Tag) lagen die Werte bei -38 % (KI -52 bis -22) und -33 % (KI -51 bis -8). Das follikelstimulierende Hormon (FSH) war in der Gruppe der starken Raucherinnen um 25 % (KI 1 bis 54) höher. Auch ein mütterliches Cotinin über 10 ng/ml ging mit niedrigerer Konzentration und Gesamtzahl einher. Die Autoren sprechen von "substanziellen und konsistenten Dosis-Wirkungs-Beziehungen". Eine Besonderheit der Konzentrationsangaben: Der Schritt von leicht zu stark verdoppelt den Effekt bei der Konzentration (-19 % auf -38 %), steigert ihn bei der Gesamtzahl aber nur von -24 % auf -33 %, und die Konfidenzintervalle der beiden Kategorien überlappen sich teilweise. Eine Kurve mit nur zwei Expositionsstufen erlaubt keine Aussage über die genaue Form (linear, Schwelle, Sättigung). Eine Analyse mit Dosisstufen unterhalb einer Zigarette pro Tag oder mit kontinuierlicher Cotininmessung als einziger Dosisgröße konnte in den vorliegenden Zusammenfassungen nicht gefunden werden.

Aarhus-Kohorte 1984 bis 1987 (Ramlau-Hansen et al. 2007; 347 Söhne; [s192]). Es zeigte sich ein umgekehrter Zusammenhang zwischen der Rauchmenge der Mutter und der Gesamtspermienzahl (Trendtest p = 0,002). Bei mehr als 19 Zigaretten pro Tag lag das Ejakulatvolumen um etwa 19 % niedriger (p = 0,04), die Gesamtzahl um 38 % (p = 0,11) und die Konzentration um 17 % (p = 0,47); das Odds Ratio für eine Oligozoospermie (Konzentration bis 20 Mio./ml) betrug 2,16 (KI 0,68 bis 6,87). Für Beweglichkeit und Morphologie fand sich kein Zusammenhang. Die Stärke der Studie ist die prospektive Erhebung der Exposition; ihre Schwäche liegt darin, dass die 347 Söhne nach Expositionsstatus aus 5.109 ausgewählt wurden und die Einzelvergleiche der höchsten Kategorie nicht signifikant sind. Die Aussage "Dosis-Wirkung" stützt sich hier fast nur auf den Trendtest.

Vier dänische Studien (Jensen et al. 2005; [s199]). Eine gepoolte Analyse von vier dänischen Studien (945 Männer; für 522 Mütter lagen Angaben zum Rauchen vor) ergab eine abgestufte mittlere adjustierte Spermienkonzentration: Mutter Nichtraucherin 65,0 Mio./ml (KI 51 bis 81), 1 bis 10 Zigaretten pro Tag 59,1 Mio./ml (KI 46 bis 75), mehr als 10 Zigaretten pro Tag 57,7 Mio./ml (KI 40 bis 81). Die Mittelwertunterschiede sind klein, und die Konfidenzintervalle überlappen vollständig. Statistisch deutlicher war der Zusammenhang für die Oligozoospermie: Odds Ratio 1,5 (KI 0,9 bis 2,8) bei 1 bis 10 Zigaretten und 2,6 (KI 1,2 bis 5,8) bei mehr als 10 Zigaretten pro Tag. Die Autoren sprechen von einer dosisabhängigen Assoziation zwischen pränataler Tabakexposition, niedrigerer Konzentration und höherem Oligozoospermie-Risiko.

Dänisches Zwillingsregister (Storgaard et al. 2003; 316 Männer, 265 mit Angaben der Mutter; [s203]). Die Spermiendichte war bei Söhnen von Müttern mit mehr als 10 Zigaretten pro Tag um 48 % (KI -69 bis -11) niedriger. In der Gruppe 1 bis 10 Zigaretten pro Tag zeigte sich kein Effekt. Gesamtzahl und Inhibin B waren in der stark exponierten Gruppe ebenfalls niedriger, das FSH um 16 % höher (KI -13 bis 54). Dieser Befund ist mit einer Schwelle zwischen 10 und etwa 20 Zigaretten pro Tag vereinbar. Er steht in einem gewissen Spannungsverhältnis zur FEPOS-Kohorte, in der bereits die leichte Kategorie einen Effekt zeigt, und zu Jensen 2005, wo schon 1 bis 10 Zigaretten eine nicht signifikante Verschiebung zeigen.

Fünf-Länder-Querschnitt (Jensen et al. 2004; 1.770 Männer; [s201]). Diese Studie verglich nur exponiert gegen nicht exponiert (Konzentration -20,1 %, KI -33,5 bis -6,8; Gesamtzahl -24,5 %, KI -39,5 bis -9,5) und liefert deshalb keine Dosisinformation. Bemerkenswert ist der Befund aus Litauen: Dort rauchten nur 1 % der Mütter in der Schwangerschaft, und der Zusammenhang war nicht nachweisbar. Das ist mit fehlender Variation der Exposition und damit fehlender statistischer Power vereinbar, nicht mit einer Schutzwirkung.

Kopenhagener Querschnitt und weitere (Ravnborg 2011, Hart 2016). Ravnborg et al. [s177] untersuchten 3.486 dänische Männer (Medianalter 19 Jahre) und verglichen nur exponiert gegen nicht exponiert: Gesamtspermienzahl 119 gegenüber 150 Mio., Hodenvolumen 14,0 gegenüber 14,5 ml. Hart et al. [s135] fanden in der Raine-Kohorte eine mediane Spermienproduktion von 82,4 gegenüber 123,1 Mio. (p = 0,029) bei den 18,6 % der Männer mit intrauteriner Rauchexposition. Auch hier fehlt eine Dosisabstufung.

Zusammenfassende Tabelle: mütterliches Rauchen und Spermienkonzentration beziehungsweise -zahl.

Die Effektgrößen aus verschiedenen Studien dürfen nicht addiert oder zu einem gemeinsamen Mittelwert verrechnet werden; die Kategorien, Adjustierungen und Referenzgruppen unterscheiden sich. Qualitativ ist das Bild konsistent: je höher die Rauchmenge der Mutter, desto größer der negative Unterschied, sichtbar vor allem in den Kategorien oberhalb von 10 Zigaretten pro Tag. Die Form der Kurve unterhalb von 10 Zigaretten bleibt offen. Eine dänische Querschnittsreihe hält zudem fest, dass der Rückgang der Exposition (von 40 % auf 18 %, Abschnitt 5.3) nicht zu höheren mittleren Spermienzahlen geführt hat [s119].

Weitere Zielgrößen entlang der Dosis. Neben Samenparametern sind weitere Marker dosisabhängig berichtet worden. Bei Fünf-Länder-Männern war der Anteil beweglicher Spermien um 1,85 Prozentpunkte (KI -3,23 bis -0,46) niedriger, der Anteil normal geformter Spermien um 0,64 Prozentpunkte (KI -1,30 bis 0,02) und das Hodenvolumen um 1,15 ml (KI -1,64 bis -0,66) kleiner [s201]. In den dänischen Geburtskohorten (85.923 Jungen, 2,2 % mit Kryptorchismus) war das Rauchen der Mutter mit 10 bis 14 Zigaretten pro Tag mit einer Hazard Ratio von 1,37 (KI 1,06 bis 1,76) für Kryptorchismus verbunden; die höchste Hazard Ratio lag dabei in dieser mittleren Kategorie, eine einfache monotone Kurve wurde nicht beschrieben [s113]. Zwei Metaanalysen fanden für Rauchen und Kryptorchismus ein gepooltes Odds Ratio von 1,18 (KI 1,12 bis 1,24; 20 Studien, 111.712 Säuglinge) [s109] beziehungsweise 1,17 (KI 1,11 bis 1,23; 32 Artikel) [s147]. Für Rauchen und Hodenkrebs lag das gepoolte Schätzmaß bei 1,00 (KI 0,88 bis 1,15; 10 Publikationen) [s53]. Die Dosis-Wirkung gilt also für Samenparameter und Kryptorchismus, nicht für Hodenkrebs.

Dosis-Wirkung bei Registerendpunkt Infertilität (Stokholm et al. 2026; [s15]). Die dänische Registerkohorte (11.980 Frauen, 11.144 Kinder, 10.907 Kinder in der Analyse, davon 5.585 Söhne und 5.322 Töchter; Endpunkt klinisch erkannte Infertilität bis zum Alter von 35 bis 38 Jahren) zeigt für Söhne bis 26 Jahre bei mütterlichem Rauchen von 1 bis 9 Zigaretten pro Tag eine Hazard Ratio von 2,8 (KI 1,4 bis 5,5), bei mehr als 9 Zigaretten pro Tag eine von 1,7 (KI 0,8 bis 3,5), mit einem Trendschätzer von 1,3 (KI 1,0 bis 1,8). Die höhere Schätzung in der leichten Kategorie widerspricht einem monotonen Gradienten; die Autoren schließen, dass es keinen belastbaren Beleg für einen Zusammenhang zwischen pränatalem Rauchen und klinischer Infertilität gibt, ein "möglicherweise höheres, aber mäßiges und unsicheres Risiko" könne nicht ausgeschlossen werden. Ein Registerendpunkt ist weniger empfindlich als Samenparameter, weil nur ein Teil der Infertilität medizinisch behandelt wird; die Autoren zitieren, dass nur etwa 60 % der definitionsgemäß infertilen dänischen Frauen eine medizinische Behandlung aufsuchen.

Jensen 1998 zur Fekundabilität (430 dänische Paare; [s209]). Männer, die intrauterin dem mütterlichen Rauchen ausgesetzt waren, hatten ein Odds Ratio der Fekundabilität von 0,68 (KI 0,48 bis 0,97); für rauchende Frauen, die selbst intrauterin exponiert waren, lag es bei 0,53 (KI 0,31 bis 0,91). Eine Dosisabstufung wird in der verfügbaren Zusammenfassung nicht dargestellt.

2.2 Väterliches Rauchen

Für das väterliche Rauchen liegen vier Analysen vor, die in Dosis und Ergebnis nicht übereinstimmen. Eine Dosis-Wirkung im engeren Sinn wurde nicht belegt.

Die schwedischen Kohorten zeigen große Effekte bei kleiner Fallzahl; die größere dänische Analyse zeigt kleine, mit Null vereinbare Effekte, und mit Cotinin-Adjustierung verschwindet jede Assoziation. Die Autoren der dänischen Folgeanalyse betonen zwei Fehlerquellen: Überadjustierung (väterliches Rauchen und mütterliches Cotinin korrelieren hoch) und Fehlklassifikation (Nie- und Ex-Raucher wurden nicht unterschieden) [s27]. Daraus folgt, dass der Befund "kein unabhängiger Effekt" zwar methodisch vorsichtig zu lesen ist, aber auch nicht durch einen abgestuften Befund widerlegt wird. In der Stokholm-Registerstudie ergibt sich für Söhne über 26 Jahre bei väterlichem Rauchen von 1 bis 10 Zigaretten pro Tag eine Hazard Ratio von 1,1 (KI 0,8 bis 1,6), bei mehr als 10 Zigaretten pro Tag von 1,3 (KI 0,9 bis 1,8), mit Trend 1,1 (KI 1,0 bis 1,3); bei Töchtern über 27 Jahre zeigt sich dagegen eine umgekehrte Beziehung (mehr als 10 Zigaretten: HR 0,8, KI 0,6 bis 1,0) [s15]. Beide Befunde sind klein und widersprüchlich in der Richtung zwischen den Geschlechtern, was gegen ein stabiles biologisches Muster spricht.

2.3 Mütterlicher Alkoholkonsum

Zwei Humanstudien mit Dosisstufen liegen vor; sie widersprechen sich in der Stärke des Befunds.

Aarhus-Kohorte (Ramlau-Hansen et al. 2010; 347 Söhne; [s179]). Der mütterliche Alkoholkonsum in der Schwangerschaft wurde prospektiv per Selbstauskunft erhoben. Die adjustierte mittlere Spermienkonzentration der Söhne von Müttern mit 4,5 oder mehr Getränken pro Woche betrug 40 Mio./ml (KI 25 bis 60), die der Söhne von Müttern mit weniger als 1,0 Getränk pro Woche 59 Mio./ml (KI 44 bis 77); das entspricht etwa 32 % weniger. Ejakulatvolumen und Gesamtzahl waren ebenfalls mit der Exposition assoziiert, doch hatten Söhne mit 1,0 bis 1,5 Getränken pro Woche die höchsten Werte; die Kurve ist also nicht monoton. Für Beweglichkeit, Morphologie und Hormone (einschließlich Testosteron) wurden keine Zusammenhänge gefunden. Die Autoren deuten dies als möglichen persistierenden Schaden an den Sertoli-Zellen (Hypothese, keine Messung). Die beiden Konfidenzintervalle (25 bis 60 gegenüber 44 bis 77) überlappen deutlich; ein formaler Vergleich der beiden Kategorien ist in der Zusammenfassung nicht ausgewiesen.

FEPOS (Thomsen et al. 2023; 1.058 Söhne; [s68]). Bei mehr als 3 Getränken pro Woche oder drei und mehr Episoden von Rauschtrinken in der Frühschwangerschaft zeigten sich kleine Tendenzen zu schlechteren Samenmerkmalen und verändertem Hormonprofil. Die Schätzungen waren nach den Worten der Autoren klein und uneinheitlich, eine Dosisabhängigkeit bestand nicht. Weil nur wenige Mütter mehr als 4,5 Getränke pro Woche konsumierten, lassen sich Effekte oberhalb dieser Menge nicht ausschließen.

Kalifornische Kohorte (Cirillo et al. 2011; 196 Männer mit Samenprobe; [s171]). Weder mütterliches Rauchen noch mütterlicher Alkoholkonsum waren mit der Spermienqualität der 38- bis 47-jährigen Söhne assoziiert.

Proxyendpunkt Kryptorchismus. Eine Metaanalyse fand für Alkohol in der Schwangerschaft und Kryptorchismus ein Odds Ratio von 0,97 (KI 0,87 bis 1,07), für moderaten Konsum ein niedrigeres Risiko (OR 0,89; KI 0,82 bis 0,96), wobei dieser Befund in der Sensitivitätsanalyse instabil war [s147]. Die dänischen Geburtskohorten fanden für ein bis zwei Rauschtrink-Episoden eine Hazard Ratio von 0,81 (KI 0,67 bis 0,98) [s113]. Ein scheinbarer "Schutz" bei geringem Konsum wird eher als Restkonfundierung gelesen; die Quellen selbst geben keine biologische Begründung.

Bewertung. Der einzige nennenswerte Dosisbefund (Aarhus) ist nicht monoton und wurde in der größeren FEPOS-Kohorte nicht bestätigt; ein sicherer Mengenschwellenwert lässt sich weder ableiten noch ausschließen. Eine systematische Übersicht zu fetalem Alkohol (23 Studien, 5 klinische und 18 tierexperimentelle) beschreibt bei männlichen Nachkommen Veränderungen von Testosteron, geringeres Gewicht von Hoden und Nebenorganen sowie niedrigere Konzentration und niedrigeres Ejakulatvolumen, bei uneinheitlicher Qualität und wenigen klinischen Studien [s103].

2.4 Mütterlicher Kaffee- und Koffeinkonsum

Die kalifornische Studie liefert die größten, die FEPOS-Studie die kleinsten Effekte; die Effekte sinken mit wachsender Fallzahl und jüngerem Studiendatum. Die Adjustierung für den heutigen Konsum von Kaffee, Alkohol und Zigaretten der Söhne erklärte die kalifornischen Zusammenhänge nicht [s171]. In FEPOS ergaben die Analysen keine Dosisbeziehung und keine Schwellenwerte; die Autoren fordern Studien mit größerem Expositionskontrast [s46]. Im Tierversuch (Maus, 20 mg/kg Koffein subkutan) lag das Serumtestosteron der erwachsenen Nachkommen um 90 % niedriger (p = 0,04); die subkutane Bolusgabe lässt sich nicht auf die Nahrungsaufnahme des Menschen übertragen [s148]. Für Süßstoffgetränke wurde in FEPOS (880 Söhne) bei mindestens einem Light-Getränk pro Tag ein um 18,1 % höherer Anteil von Spermien mit unreifem Chromatin (KI 3,8 bis 34,3) und eine um 6,8 % höhere DNA-Fragmentierung (KI -5,4 bis 20,5) berichtet; die Autoren bewerten dies als unsicher [s08]. Eine Dosisabstufung ist dort nicht ausgewiesen.

2.5 Paracetamol und andere Analgetika

Direkte Daten zur Spermienqualität (FEPOS; [s47]). Von 1.058 Männern (geboren 1998 bis 2000) waren 547 (48 %) pränatal gegenüber Paracetamol exponiert. Weder die dichotome noch die trimesterspezifische Analyse zeigte einen Zusammenhang mit einem Biomarker. Nur das Merkmal "Einnahmedauer länger als 9 Wochen" ergab Tendenzen: Konzentration -14 % (KI -31 bis 8), nicht progressiv bewegliche und unbewegliche Spermien +8 % (KI -4 bis 21), DNA-Fragmentationsindex +16 % (KI -1 bis 36). Alle Intervalle schließen die Null ein. Die Autoren können einen Effekt längerer Einnahme nicht ausschließen. Die Dauer ist damit der einzige Dosisaspekt; die Zahl der Frauen mit Langzeiteinnahme ist in den Zusammenfassungen nicht angegeben, sodass die Präzision unbekannt bleibt.

Eigener Gebrauch der Männer (Østergaard et al. 2022; 913 Männer; [s81]). 28 % hatten in den letzten sechs Monaten Paracetamol angewendet. Anwender hatten eine etwas höhere Gesamtzahl (adjustiertes Verhältnis der Mittelwerte 1,13; KI 0,99 bis 1,30); bei Anwendung mindestens einmal pro Woche zeigte sich eine Tendenz zu niedrigerer Gesamtzahl und weniger normalen Formen, mit breiten Intervallen. Hier handelt es sich um aktuelle Exposition des Erwachsenen, nicht um pränatale; die Autoren nennen Confounding by indication.

Proxyendpunkte in der Kindheit. Ein spezifisches Zeitfenster zeigt sich beim Anogenitalabstand (AGD): In einer prospektiven Kohorte mit 676 Jungen (225 oder 33 % exponiert, davon nur 68 im Fenster Schwangerschaftswoche 8 bis 14) war die Exposition in den Wochen 8 bis 14 mit einem kürzeren AGD von der Geburt bis zum Alter von 24 Monaten assoziiert (0,27 Standardabweichungen); der Befund war von der Körpergröße unabhängig [s134]. In der Odense-Kohorte (1.027 Mutter-Kind-Paare; 40 % berichteten Paracetamol und/oder NSAR in den ersten 28 Wochen) war der AGD bei Jungen mit mütterlicher Einnahme leichter Analgetika verkürzt, signifikant vor allem für NSAR; bei den 20 gegenüber Paracetamol und NSAR gemeinsam exponierten Jungen betrug die Verkürzung 4,1 mm (KI -6,4 bis -1,7) [s129]. Die Kombination zweier Wirkstoffe zeigte also den stärksten Effekt; die Gruppe ist mit 20 Jungen sehr klein. In einer weiteren Odense-Analyse (931 Kinder; 65 % der Frauen nutzten Paracetamol) war die Einnahme zu irgendeinem Zeitpunkt der Schwangerschaft nur bei Mädchen signifikant mit kürzerem AGD verbunden (-1,56 %), bei Jungen waren die Befunde nicht signifikant (Urinkonzentration -1,71 %; selbst berichtete Einnahme in einzelnen Zeiträumen -1,79 %) [s23]. Das passt nicht gut zu einer rein antiandrogenen Deutung und bleibt in den Quellen ein nicht aufgelöster Widerspruch.

Kryptorchismus als Proxy. Eine prospektive Kohorte mit 2.297 dänischen und finnischen Schwangeren fand einen dosisabhängigen Zusammenhang zwischen leichten Analgetika und angeborenem Kryptorchismus, besonders bei Anwendung im zweiten Trimester und bei gleichzeitiger Anwendung mehrerer Analgetika, jedoch nicht in der finnischen Teilkohorte [s174]. Eine Metaanalyse von 10 Studien (5 Fall-Kontroll-, 5 Kohortenstudien) ergab ein gepooltes rohes Odds Ratio von 1,11 (KI 1,00 bis 1,23), in den Fall-Kontroll-Studien 1,23 (KI 0,85 bis 1,78), in den Kohortenstudien 1,09 (KI 0,97 bis 1,22), mit schwachem Dosis-Wirkungs-Signal; die Autoren sehen Fehlklassifikation der Exposition als wahrscheinlich bedeutsame Fehlerquelle [s126]. Die neuere Metaanalyse (Eletri 2026; zehn Beobachtungsstudien) fand für Paracetamol in utero ein adjustiertes gepooltes Odds Ratio von 1,02 (KI 0,78 bis 1,35) für Kryptorchismus (3 Studien, 155.852 Teilnehmer) und 1,02 (KI 0,89 bis 1,17) für Hypospadie (3 Studien, 159.572 Teilnehmer) bei niedriger bis sehr niedriger Vertrauenswürdigkeit der Evidenz [s05]. Die adjustierte Schätzung liegt damit nahe 1, während die ältere rohe Schätzung leicht über 1 lag.

Experimentelle Dosis-Zeit-Befunde. Im Xenotransplantatmodell mit menschlichem fetalem Hoden senkte eine siebentägige Gabe von Paracetamol in therapeutischer Dosis das Plasmatestosteron um 45 % (p = 0,025); eine eintägige Gabe hatte keine Wirkung [s146]. Dauer und Dosis spielen im Modell also eine Rolle. Am menschlichen fetalen Hoden in Kultur (7 bis 12 Schwangerschaftswochen) senkten Paracetamol und sein Metabolit AM404 das INSL3, Paracetamol und Aspirin die Prostaglandin-E2-Spiegel [s160]. Ibuprofen verringerte Testosteron und INSL3 in Hoden von 8 bis 9 Wochen, nicht aber in Hoden unter 8 Wochen, über 10 bis 12 Wochen oder im Xenotransplantat des zweiten Trimesters; es ergibt sich ein enges Empfindlichkeitsfenster [s123]. Bei der Maus wurde nach intrauteriner Exposition gegenüber Paracetamol plus Ibuprofen in therapeutischer Dosis eine um 19 % reduzierte Spermienzahl bei exponierten erwachsenen Männchen (F0) und eine um 40 % reduzierte Beweglichkeit bei F1-Nachkommen berichtet, wenn beide Elternteile exponiert waren [s107]. Diese Tierdaten stützen die biologische Plausibilität; auf die Spermienqualität erwachsener Söhne lassen sie sich nicht übertragen.

Fieber als Kontrollexposition. Mütterliches Fieber (986 Söhne) zeigte weder nach Zeitpunkt noch nach Dauer oder Temperatur starke Zusammenhänge mit Samenqualität, Hodenvolumen oder Hormonen, auch nicht in Verbindung mit Antipyretika oder Antibiotika [s56]. Dies relativiert, dass ein scheinbarer Paracetamoleffekt allein auf Fieber zurückgeht, ersetzt aber keine Kontrolle der Indikation.

Bewertung. Für die Spermienqualität des erwachsenen Sohnes gibt es keine nachgewiesene Dosis-Wirkung. Eine Dauerabhängigkeit (mehr als 9 Wochen) ist ein Hinweis mit Konfidenzintervallen, die die Null einschließen. Das Zeitfenster Schwangerschaftswoche 8 bis 14 ist für den AGD und im Zellmodell relevant, für Samenparameter nicht untersucht.

2.6 PFAS, Phthalate, Bisphenole und Mischungen

PFAS (Aarhus, FEPOS). In der Aarhus-Kohorte 1988 bis 1989 (169 Söhne im Alter von 19 bis 21 Jahren; 37,6 % der Berechtigten; PFOA und PFOS im mütterlichen Blut in Schwangerschaftswoche 30) war die intrauterine PFOA-Exposition über Expositionsgruppen mit niedrigerer Konzentration (Trend p = 0,01) und Gesamtzahl (Trend p = 0,001) sowie mit höherem LH (p = 0,03) und FSH (p = 0,01) assoziiert; PFOS zeigte keinen Zusammenhang. Die Zusammenfassung nennt keine Effektgrößen mit Konfidenzintervallen [s164]. In FEPOS (864 Männer; sieben PFAS aus dem Plasma der frühen Schwangerschaft) war der gewichtete Mischungsindex (WQS) je Einheit mit einer um 8 % (KI -16 bis -1) niedrigeren Konzentration, einer um 10 % (KI -17 bis -2) niedrigeren Gesamtzahl und einem um 5 % (KI 1 bis 8) höheren Anteil nicht progressiv beweglicher und unbeweglicher Spermien assoziiert; PFOS je 10 ng/ml war mit einer um 5 % (KI -9 bis -1) niedrigeren Gesamtzahl verbunden, das hohe gegenüber dem niedrigen Tertil von PFHpA mit einer um 13 % (KI -24 bis -1) niedrigeren Konzentration. Mit Hodenvolumen und Hormonen bestand kein klarer Zusammenhang; PFHpA war der Hauptbeitrag [s74]. Dosis-Wirkung wird hier über Tertile und Trends angegeben, ohne dass die Quellen eine Kurvenform beschreiben.

Mischung PFAS, Phthalate, Triclosan (FEPOS; 841 Männer; [s09]). Je Quartilschritt der Gesamtmischung: Konzentration -4,0 Mio./ml (KI -9,1 bis 1,1), Gesamtzahl -16,1 Mio. (KI -33,8 bis 1,6), Hodenvolumen -0,5 ml (KI -1,2 bis 0,3), nicht progressive und unbewegliche Spermien +5 % (KI 0,99 bis 1,11 als Verhältnis), FSH +7 % (KI 0,99 bis 1,16 als Verhältnis). Das Signal war für die PFAS-Mischung stärker, für die nicht persistenten Stoffe gab es keine signifikanten Zusammenhänge. Die Autoren halten die Ergebnisse für mit Nullzusammenhängen vereinbar und diskutieren eine mögliche Abschwächung durch einmalige Messung bei kurzlebigen Stoffen.

Phthalate und Phenole. In der schwedischen Kohorte (112 Söhne) war das oberste gegenüber dem untersten Tertil eines DiNP-Metaboliten mit einem um 4,3 ml (KI 0,89 bis 7,6) kleineren Gesamthodenvolumen, 30 % (KI 3,6 bis 63) höherem FSH und einem um 0,87 ml (KI 0,28 bis 1,5) kleineren Ejakulatvolumen assoziiert; ein DEHP-Metabolit war mit 0,70 ml (KI 0,09 bis 1,3) kleinerem Ejakulatvolumen verbunden [s141]. In der Kopenhagener Kohorte (100 Männer, 34 Phthalatmetaboliten) war doppelte mütterliche MiNP-Konzentration mit einem um 7,9 % (KI 1,6 bis 13,8) niedrigeren Verhältnis von freiem Testosteron zu LH assoziiert; nach Adjustierung für Mehrfachtestung blieb keine Assoziation signifikant [s60]. Bei Bisphenol A (101 Männer) war das oberste gegenüber dem untersten Tertil mit einem um 33 % (KI 10 bis 62) höheren LH verbunden [s76]. In der Raine-Kohorte (136 Männer mit Samen und mütterlichem Serum) war mütterliches Bisphenol A, gepoolt aus Schwangerschaftswoche 18 und 34, nach Adjustierung positiv mit Spermienkonzentration und Beweglichkeit korreliert (r = 0,18; p = 0,04 für beide), also gegen die Erwartungsrichtung [s111]. Mit Polychlorierten Biphenylen und p,p'-DDE bei 176 Söhnen fand sich bei dänischen Hintergrundbelastungen der späten 1980er Jahre kein signifikanter Zusammenhang [s156].

Metaanalysen. Für fünf Humankohorten ergab sich je Anstieg der DEHP-Metaboliten um eine log10-Einheit eine Änderung des Anogenitalabstands von -4,07 % (KI -6,49 bis -1,66) [s120], also ein metrisches Dosismaß, jedoch für einen Proxyendpunkt. Eine Metaanalyse zur Exposition gegenüber hormonell wirksamen Stoffen in utero oder im Säuglingsalter (33 Artikel, 28 Populationen, 85 Schätzer) ergab ein Gesamt-Odds-Ratio von 1,11 (KI 0,91 bis 1,35) und nur für p,p'-DDE ein erhöhtes Risiko (OR 1,35; KI 1,04 bis 1,74); eine klare Dosis-Wirkung bestand nicht, und für verzögerte Effekte auf die Samenqualität fehlen Daten besonders [s133]. Eine Hazard-Index-Berechnung addierte 29 Chemikalien; für neun gemeinsam gemessene Substanzen (Bisphenole A, F, S, DEHP, DnBP, BBzP, DiNP, n-Butylparaben, Paracetamol) überschritten hoch exponierte Personen den Indexwert 1 um mehr als das 100-Fache, der Median um das 17-Fache; die übrigen 20 Substanzen fügten bei medianer Hintergrundbelastung 1,39 hinzu [s77]. Das ist eine Modellrechnung auf Basis von Referenzdosen und keine Beobachtung gemessener Samenqualität.

Dosisabhängigkeit bei Proxyendpunkten im Kindesalter. Bei Bisphenol A (982 Schwangere, Urin in Woche 12 bis 16) war bei Jungen im Alter von 12 Monaten ein nachweisbares mütterliches BPA mit einem um 2,87 bis 4,12 mm kürzeren AGD verbunden, bei Mädchen nicht [s121]. Feinstaub PM2,5 war je 10 µg/m³ über die gesamte Schwangerschaft mit einem um 1,76 mm (KI -2,21 bis -1,31) kürzeren AGDas verbunden (2.332 Neugeborene) [s67].

2.7 Mütterliches Übergewicht und Adipositas

Für Samenparameter gibt es in FEPOS keine Dosisbeziehung; dosisabhängig sind nur Östradiol und SHBG. Die Hormonbefunde werden teilweise über Geburtsgewicht, Fettmasse und BMI des Sohnes vermittelt; ein direkter Dosiseffekt der mütterlichen Adipositas auf die Spermatogenese ist damit nicht belegt. Die italienische Studie beruht auf einer selektierten Stichprobe infertiler Männer, einer Anamnese zur mütterlichen Adipositas und einer kleinen Fallzahl [s11]. Ein Übersichtsartikel hält fest, dass nahezu keine epidemiologische Humanstudie Fertilität und Fekundität der Nachkommen untersucht hat [s72].

Eigener Körperfettanteil. In FEPOS war ein hoher eigener Körperfettanteil (1.058 Männer) mit einer um 23 % (KI -35 bis -9) niedrigeren Gesamtzahl in der Kategorie "hoch" verbunden [s03]. Das ist ein Erwachseneneffekt und kein pränataler; er steht hier, weil die Mediationsanalysen den Körperbau des Sohnes als Mitvermittler des mütterlichen Effekts ausweisen [s43].

2.8 Diethylstilbestrol (DES)

DES unterscheidet sich von den übrigen Expositionen: Die Dosis war hoch, die Exposition ist abgeschlossen, und die meisten Daten betreffen Fehlbildungen, nicht Samenqualität.

Zeitpunkt statt Menge. In der Kohorte von Palmer et al. (2.235 Männer, 1.197 exponiert) lagen die Risikoverhältnisse für alle Exponierten bei 1,9 (KI 1,1 bis 3,4) für Kryptorchismus, 2,5 (KI 1,5 bis 4,3) für Nebenhodenzysten und 2,4 (KI 1,5 bis 4,4) für Hodenentzündung oder -infektion. Bei Exposition vor der 11. Schwangerschaftswoche waren sie höher: 2,9 (KI 1,6 bis 5,2), 3,5 (KI 2,0 bis 6,0) und 3,0 (KI 1,7 bis 5,4). Kein Zusammenhang bestand mit Varikozele (0,9; KI 0,6 bis 1,3), Penisanomalien und Harnröhrenstenose [s183]. In der Chicagoer randomisierten Studie (1950 bis 1952; 1.646 Schwangere; 548 Söhne aufgefunden, 494 befragt, davon 253 exponiert und 241 nicht exponiert) wurden Genitalfehlbildungen von Exponierten dreimal so oft berichtet; bei Beginn vor der 11. Woche doppelt so oft wie bei späterem Beginn (p = 0,05). Männer mit Fehlbildungen waren dennoch so fruchtbar wie andere; die Fruchtbarkeit war nach keinem Maß (Schwangerschaft gezeugt, Alter bei der ersten Vaterschaft, Kinderzahl, ärztlich diagnostiziertes Problem, Zeit bis zur Empfängnis) beeinträchtigt, ebenso nicht die Sexualfunktion [s210]. Die Fertilität wurde per Interview erhoben, nicht durch Samenanalyse.

Samenbefunde in den älteren Serien. Gill et al. (1979; 308 DES-exponierte gegenüber 307 Placebo-Männern, Nachuntersuchung einer randomisierten Studie) berichteten Nebenhodenzysten oder Hodenhypoplasie bei 31,5 % gegenüber 7,8 % und schwere Spermienpathologie (Eliasson-Score über 10) bei 18 % gegenüber 8 % [s214]. Whitehead und Leiter (1981; Fallserie von 48 exponierten Patienten) fanden bei 29 Genitalanomalien und bei nur 33 % ein normales Spermiogramm; die Serie hat keine Kontrollgruppe [s213]. Die Chicagoer Fertilitätsergebnisse und die Samenbefunde der älteren Serien widersprechen sich scheinbar; sie messen aber verschiedene Endpunkte (selbst berichtete Fertilität gegenüber Labor-Samenparameter).

Dritte Generation (Söhne exponierter Männer). Eine französische retrospektive Studie (209 Söhne exponierter Männer; Patientenvereinigung als Rekrutierungsweg) fand für Kryptorchismus ein Odds Ratio von 5,72 (KI 1,51 bis 21,71) und für Penishypoplasie 22,92 (KI 3,81 bis 137,90) ohne Anstieg der Hypospadie; die extrem breiten Intervalle spiegeln die geringe Fallzahl [s122]. Bei Söhnen exponierter Frauen war das Prävalenz-Odds-Ratio der Hypospadie 1,7 (KI 0,4 bis 6,8; 13 Fälle) [s200]. Nach Müttern berichtete Geburtsfehler waren bei Söhnen DES-exponierter Frauen mit einem Odds Ratio von 1,53 (KI 1,04 bis 2,23) und bei Töchtern mit 2,35 (KI 1,44 bis 3,82) erhöht, wobei Berichtsverzerrung nicht auszuschließen ist [s181]. Für Krebs bei Männern ergab sich kein Zusammenhang mit pränataler DES-Exposition (Gesamtkrebs HR 0,94; KI 0,77 bis 1,15) [s91]. In der Dritten-Generations-Kohorte des National Cancer Institute war das Gesamtkrebsrisiko bei Männern mit DES-exponierter Mutter nicht signifikant erhöht (HR 1,41; KI 0,70 bis 2,86) [s50]. Samenqualität der dritten Generation liegt in keiner der Quellen vor.

2.9 Weitere pränatale Faktoren mit Dosisbezug

Mütterliches Vitamin D (FEPOS; 827 Männer; [s57]). Söhne von Müttern mit Vitamin-D-Spiegeln unter 25 nmol/l hatten gegenüber Söhnen von Müttern mit mehr als 75 nmol/l ein um 11 % (KI -19 bis -2) kleineres Hodenvolumen und eine um 20 % (KI -40 bis 9) niedrigere Gesamtzahl, ein 1,4-fach erhöhtes Risiko für ein Hodenvolumen unter 15 ml und ein 1,6-fach erhöhtes Risiko für eine niedrige Gesamtzahl (unter 39 Mio.). Die Autoren sprechen von dosisabhängiger Beziehung, verwenden eine Instrumentalvariablenanalyse mit saisonaler Sonneneinstrahlung und schließen, dass ein mütterlicher Vitamin-D-Spiegel über 75 nmol/l für die Hodenfunktion der Söhne günstig sein könnte. Die Gesamtzahl-Schätzung schließt die Null ein.

Wachstum im Mutterleib (FEPOS; [s06]). Pro Z-Score niedrigeres Plazentagewicht war das Hodenvolumen um 4 % (KI -6 bis -1) kleiner, pro Z-Score niedrigeres Geburtsgewicht um 4 % (KI -6 bis -2) kleiner, das FSH um 5 % (KI 1 bis 8) und das LH um 2 % (KI 0 bis 4) höher; Samenparameter waren kaum verändert. Hier ist die Exposition metrisch und linear modelliert, also ein echter Dosisgradient, jedoch für Hodenvolumen und Hormone.

Elternbildung (FEPOS; [s17]). Niedrige gegenüber hoher Bildung: Ejakulatvolumen -8 % (KI -17 bis 2), Konzentration -8 % (KI -20 bis 6), Gesamtzahl -12 % (KI -25 bis 3); der Zusammenhang wurde teilweise über mütterliches Rauchen vermittelt.

Späte mütterliche Menarche (FEPOS, 1.043 Männer; [s61]). Konzentration -15 % (KI -27 bis 0), Gesamtzahl -14 % (KI -28 bis 1). Die Autoren erwägen gemeinsame Vererbung oder gemeinsame Umwelt als Erklärung. Diese nicht modifizierbare mütterliche Eigenschaft erzeugt Effektgrößen wie manche untersuchte Exposition und mahnt zur Vorsicht bei der kausalen Deutung der übrigen Befunde.

Folsäure. In einer dänischen Kohorte (347 Söhne) verbesserte die mütterliche Folsäureeinnahme die Samenqualität nicht, FSH und LH waren in der Einnahmegruppe höher [s173]. In FEPOS war nach den Recherchedokumenten eine niedrigere Gesamt-Folatzufuhr in der Schwangerschaftsmitte mit niedrigerer Spermienzahl und kleinerem Hodenvolumen, aber auch mit niedrigerem Anteil nicht progressiver und unbeweglicher Spermien verbunden; die Richtung ist also nicht einheitlich [s58].

Dioxin (Seveso; [s176]). Siehe Abschnitt 4.5 zum Stillen: Der Effekt trat nur bei gestillten Söhnen auf; Dosisabstufungen innerhalb der Gruppe sind nicht berichtet. Die mediane mütterliche Dioxinbelastung zum Zeitpunkt der Empfängnis lag bei 19 ppt gegenüber etwa 10 ppt Hintergrund bei den Kontrollen.

2.10 Gesamtübersicht: Dosis-Wirkung nach Exposition