Suchweg, Datenbanken und offener Befund
Das spanische Dokument suchte in PubMed über die E-Utilities und las die vollständigen Zusammenfassungen jeder zitierten Studie. Für die spanischsprachige Literatur wurden Suchen auf Spanisch mit Blick auf SciELO, Actas Urológicas Españolas und die Revista Internacional de Andrología durchgeführt. Im Volltext oder als Zusammenfassung geöffnet wurden Beiträge aus der Gaceta Sanitaria (2007), der Revista Internacional de Andrología (2011), der Revista de Investigación Clínica (2007) und den Archivos Españoles de Urología (2007). Ausdrücklich nicht getan wurde die systematische Abfrage von Dialnet und ASEBIR; gezielte Suchen in Actas Urológicas Españolas und SciELO lieferten keine Studien zu pränataler Exposition und Sperma des erwachsenen Sohnes. Es konnte auch keine spezifische Metaanalyse zu pränatalem Tabak und Samenqualität geöffnet und verifiziert werden; das Dokument bezeichnet den Abschnitt zu Metaanalysen deshalb als Lücke und nicht als Leseversäumnis. Das Dokument beschränkt sich auf Daten, die in einer offenen Quelle gesehen wurden; Studien, die nur als Suchtreffer auftauchten, werden nicht mit Zahlen zitiert. Es räumt ein, dass die verwendete Websuche auf bestimmte Dienste begrenzt war und relevante spanische Literatur übersehen worden sein kann.
Ergebnis: Eigene spanischsprachige Kohortenliteratur zu dieser Frage gibt es kaum. Es wurden keine Mutter-Kind-Kohorten mit Sperma des erwachsenen Sohnes in Spanien oder Lateinamerika gefunden. Die spanischen und lateinamerikanischen Beiträge sind Übersichtsarbeiten, ökologische Vergleiche, Fehlbildungsstudien und zeitliche Trenddaten. Das Dokument führt 34 Quellen und benutzt die lokale Nummerierung S1 bis S34; die Verweise unten sind auf die Master-IDs umgestellt.
Spanische und lateinamerikanische Primärbeiträge
Almería, Fernandez 2012 [s166]. Querschnittsstudie an 273 Männern aus der Provinz Almería (Südspanien), untersucht von November 2001 bis Dezember 2002 (Samenprobe, körperliche Untersuchung, Blutentnahme, Fragebogen). Anlass war die Hypothese des testikulären Dysgenesie-Syndroms: Spanische Männer sollten wegen des sehr niedrigen Hodenkrebsrisikos eine normale Samenqualität haben, denn nach früheren Studien haben Männer aus den westlichen Ländern Dänemark, Deutschland und Norwegen eine niedrigere Samenqualität und ein höheres Hodenkrebsrisiko als Männer aus den östlichen Ländern Finnland, Estland und Litauen. Nach Adjustierung für Störgrößen lagen die medianen Werte bei einer Konzentration von 62 Millionen/ml (95-%-Intervall 47 bis 82) und einer Gesamtzahl von 206 Millionen (153 bis 278), 59 % beweglichen (57 bis 62 %) und 9,4 % normal geformten Spermien nach strengen Kriterien (8,6 bis 10,0 %); das mediane Gesamttestosteron betrug 28 nmol/l (26 bis 30), der freie Androgenindex 95 (88 bis 103). Die Autoren sehen die Männer als repräsentativ für junge Südspanier und die Werte als normal, wie bei niedriger Hodenkrebsinzidenz zu erwarten. Stärke: strenge Morphologiekriterien und Hormonmessung. Schwächen: eine Region, keine Erhebung pränataler Expositionen, kein Vergleich mit exponierten und nichtexponierten Gruppen.
Murcia, Mendiola 2013 [s161]. Querschnittsstudie an 215 gesunden Studenten der Region Murcia (2010 bis 2011), verglichen mit den 273 Männern aus Almería. Methodik und Charakteristika der Studien waren ähnlich; in der gepoolten linearen Regression (Adjustierung für Zentrum, Alter, Karenzzeit, Jahreszeit, Rauchen, Medikamente, BMI, Varikozele und pränatale Tabakexposition) sanken Konzentration und Gesamtzahl signifikant mit dem Geburtsjahr (β = minus 0,04 bzw. minus 0,06; beide p unter 0,01). Die Spermienzahlen waren in Murcia niedriger als in Almería: Konzentrationsmedian (5. bis 95. Perzentil) 44,0 (8,9 bis 129) gegenüber 51,0 (5,0 bis 206) Millionen/ml, Gesamtzahl 121 (17,8 bis 400) gegenüber 149 (8,0 bis 599) Millionen (jeweils p unter 0,01); andere Samenvariablen unterschieden sich nicht. Die Autoren schließen, Gesamtzahl und Konzentration könnten in der letzten Dekade bei jungen Spaniern gesunken sein. Stärke: Berücksichtigung der pränatalen Tabakexposition als Störgröße. Schwäche: zwei Querschnitte aus zwei Regionen, der zeitliche Vergleich beruht auf dem Geburtsjahr und nicht auf einer echten Zeitreihe, die pränatale Exposition ist nur Störgröße und nicht Hauptfaktor.
Katalonien gegen Galicien, López Teijón 2011 [s175]. Beobachtungsstudie in der Revista Internacional de Andrología: 38 hormonell wirksame Stoffe in 69 Muttermilchproben (Katalonien n = 34; Galicien n = 35). Mittlere Konzentrationen von PCB, Organochlor-Pestiziden und PBDE lagen bei 13, 5 und 0,3 ng/g Fett in Katalonien gegenüber 3, 2,5 und unter 0,1 ng/g in Galicien. Im Volltext werden Oligospermieraten von 22,7 % in Katalonien und 8,5 % in Galicien genannt, mit mittleren Konzentrationen von 59,3 und 91,7 Millionen/ml, die die Autoren aus früheren Arbeiten ihrer Gruppe übernehmen. Die Übereinstimmung beider Regionen ist rein ökologisch: zwei Regionen, kleine Stichproben stillender Frauen, keine gemessenen Söhne. Die Autoren betonen selbst, dass dies keine Ursache-Wirkung-Beziehung beweist. Dies ist der einzige spanische Beitrag, der Umweltbelastung und Samenquoten regional verknüpft; als Kausalbeleg taugt er nicht. Das Dokument gibt für diese Quelle keine verifizierte DOI an.
Granada, Fernandez 2007 [s188] und Fernández 2007 [s189]. Die verschachtelte Fall-Kontroll-Studie (50 Fälle, 114 Kontrollen) zeigte, dass die gesamte nachweisbare östrogene Belastung in der Plazenta mit Kryptorchismus oder Hypospadie assoziiert war (OR 2,82; 1,10 bis 7,24); das Prüfprotokoll vermerkt, dass die ursprüngliche Angabe „n = 702“ im Abstract nicht belegt war und durch 50 Fälle und 114 Kontrollen ersetzt wurde. Die spanischsprachige Übersicht in der Gaceta Sanitaria (16 Studien) kam zu dem Schluss, dass die Assoziation von hormonell wirksamen Stoffen mit Kryptorchismus und Hypospadie weder bestätigt noch ausgeschlossen werden kann. Beide Arbeiten betreffen Genitalfehlbildungen beim Neugeborenen, nicht das Sperma des Erwachsenen.
Lateinamerika. Guzmán und Zambrano (Mexiko) fassen das Konzept der Entwicklungsprogrammierung und die Rolle hormonell wirksamer Stoffe einschließlich DES zusammen [s190]; sie behaupten, die „Söhne des DES“ zeigten ein testikuläres Dysgenesie-Syndrom mit niedriger Samenqualität, ohne dass die Zusammenfassung eigene Daten mitliefert, und das steht im Kontrast zum randomisierten Chicagoer Befund [s210]. In Argentinien fanden Reina Bouvet und Kollegen bei 131 Männern mit idiopathischer Unfruchtbarkeit, dass das eigene Rauchen mit veränderter Konzentration und Morphologie verbunden war (signifikante Unterschiede zwischen Rauchern und Nichtrauchern; p unter 0,001) [s195]; das ist ein Erwachsenenfaktor und kein pränataler Befund. Für diese Quelle vermerkt das Prüfprotokoll widersprüchlich, die Seite (Redalyc) sei nicht lesbar gewesen; die Zahlen sind daher nicht unabhängig verifiziert. Mit Garlantézec [s105] aus dem deutschen Dokument gibt es einen zweiten argentinischen Beitrag, der aber mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft untersucht.
Kernstudien im spanischen Dokument mit eigener Gewichtung
Jensen 2005 [s199]. Vier getrennte dänische berufsbezogene Samenstudien an drei Zentren (1987 bis 1996), 945 Männer mit Samen- und Blutproben; 2004 wurden bei 522 Müttern Daten zum Rauchen in der Schwangerschaft erhoben. Nach Adjustierung für Studienuntergruppe, Karenzzeit und andere Faktoren zeigten sich statistisch nicht signifikante Unterschiede der mittleren Konzentration: 65,0 Millionen/ml (51 bis 81) bei Söhnen von Nichtraucherinnen, 59,1 (46 bis 75) bei 1 bis 10 Zigaretten täglich und 57,7 (40 bis 81) bei mehr als 10; das Odds Ratio für Oligozoospermie (Konzentration bis 20 Millionen/ml) betrug 1,5 (0,9 bis 2,8) bzw. 2,6 (1,2 bis 5,8). Die Autoren sehen eine dosisabhängige Assoziation pränataler Tabakexposition mit niedrigerer Konzentration und höherem Oligozoospermie-Risiko. Stärke: Dosisstufen, Adjustierung für andere pränatale Expositionen, unabhängige Studienpopulation neben den Rekrutenstudien. Schwäche: Die Angaben der Mütter wurden erst 2004 erhoben, Jahrzehnte nach den Schwangerschaften; nur für 522 der 945 Männer lagen sie vor; die Mittelwerte unterscheiden sich nicht signifikant.
Jensen 1998 [s209]. Kohortenstudie an 430 dänischen Paaren mit Kinderwunsch: Die Exposition gegenüber Tabak im Mutterleib war bei den Männern mit geringerer Fekundabilität verbunden (OR 0,68; 0,48 bis 0,97). Das Dokument führt dies als zusätzliche Dimension jenseits von Samenparametern an.
Jensen 2004 [s201]. Dargestellt wie im Abschnitt Deutsch; das spanische Dokument hebt hervor, dass der Zusammenhang in jedem Zentrum nachweisbar war, außer in Litauen mit nur 1 % rauchender Mütter.
FEPOS und Aarhus. Das Dokument gibt in einer Tabelle Jensen 2004, Jensen 2005, Ramlau-Hansen 2007 [s192], Axelsson 2013 [s157], Hærvig 2022 [s75] und Cirillo 2011 [s171] wieder, ferner Alkohol [s179, s68], Kaffee [s186, s46], Paracetamol [s47], PFAS [s164, s74], Phthalate [s60], Übergewicht [s43, s193, s167], väterliches Rauchen [s95, s157, s110, s27] und DES [s210] mit den im englischen und deutschen Abschnitt genannten Zahlen. Eigene Ergänzungen: Beim Alkohol weist es auf die nicht monotone Kurve hin (höchste Werte bei 1,0 bis 1,5 Getränken pro Woche). Für Ramlau-Hansen 2007 zur mütterlichen Adipositas (Pilotstudie, 328 Männer) nennt es die Abnahme von Inhibin B mit steigendem mütterlichem BMI (p = 0,04), für Håkonsen 2012 den um 22 % höheren DNA-Fragmentationsindex (minus 3 bis 52; nicht signifikant) bei Söhnen übergewichtiger Mütter. Bei Paracetamol betont es, dass die Dauer relevanter erscheint als ein einfaches Ja oder Nein.
Paracetamol: Cambridge, Xenotransplantat und Editorial
Fisher 2016 [s134]. Prospektive Kohorte (Cambridge) mit 676 männlichen Säuglingen, von denen 225 (33 %) pränatal Paracetamol ausgesetzt waren. Exposition in den Schwangerschaftswochen 8 bis 14, dem Fenster der Maskulinisierungsprogrammierung, ging mit einem um 0,27 Standardabweichungen kürzeren Anogenitalabstand von der Geburt bis 24 Monate einher (95-%-Intervall 0,06 bis 0,48; p = 0,014). Der Effekt war unabhängig von der Körpergröße; Penislänge und Hodenabstieg waren nicht betroffen. Als Einschränkungen nennen die Autoren Erinnerungsverzerrung bei den Medikamentenangaben und Störung durch andere Arzneimittel oder hormonell wirksame Stoffe. Der Abstand ist ein Marker der androgenen Wirkung, kein Samenparameter. Die Studie ist die einzige Humankohorte im spanischen Dokument mit klarem Zeitfenster.
van den Driesche 2015 [s146]. Xenotransplantatmodell: menschliches fetales Hodengewebe in Mäusen. Sieben Tage Paracetamol in therapeutischer Dosis senkten das Plasma-Testosteron um 45 % (p = 0,025) und das Gewicht der Samenbläschen; ein einzelner Tag hatte keinen Effekt. Das ist ein Modell, keine Beobachtung an Kindern. Der Editorialtext von Culha und Serefoglu nennt als Mechanismus eine verminderte Expression steroidogener Enzyme (Cyp11a1, Cyp17a1) [s124]; dies ist ein Kommentar, keine Primärdaten.
Yang 2016 [s140]. Rattenstudie zu Bisphenol A und Isobutylparaben: Schwangere Tiere erhielten oral BPA (0,05 mg/kg/Tag) und IBP (2,5 mg/kg/Tag) vom 6. Gestationstag bis zum 21. Laktationstag. Bei den männlichen Nachkommen im Alter von 70 Tagen führte die Mischung zu einer signifikanten Verminderung der Spermienzahl und -beweglichkeit im Nebenhoden; jede Substanz allein verminderte beide ebenfalls. Die Dosen sind Laborbedingungen und nicht direkt auf Menschen übertragbar.
Übersicht von Juul und Kollegen
Juul 2014 [s152] ist eine narrative Übersicht (Nature Reviews Endocrinology): Viele Fortpflanzungsstörungen des Erwachsenen könnten fetalen Ursprung haben; milde Dysgenesieformen könnten durch Umwelt- und Lebensstilfaktoren verursacht sein; mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft habe nach der Übersicht einen stärkeren Effekt auf die Spermatogenese als das eigene Rauchen des Mannes, und Alkohol und Adipositas könnten beitragen. Das ist ein Urteil der Autoren und keine eigene Metaanalyse; das spanische Dokument nutzt es als einzige narrative Synthese zur Frage.
Besonderheiten des Raums
Die spanischen Beiträge sind regional und ökologisch. Sie zeigen, dass Südspanien (Almería) zu Beginn der 2000er Jahre normale Samenwerte hatte, dass in Murcia zehn Jahre später niedrigere Werte gemessen wurden und dass der Vergleich Katalonien und Galicien parallel verlaufende Belastungs- und Oligospermiewerte zeigt. Keiner dieser Befunde enthält individuelle, prospektive Expositionsdaten mit nachfolgender Samenanalyse der Söhne; sie bleiben Hypothesen. Das spanische Dokument weist auf die Verallgemeinerungsgrenze hin: Fast das gesamte Material stammt aus Dänemark, Schweden und den USA, während Konsummuster, Ernährung und Schadstoffe im Süden Europas und in Iberoamerika abweichen können. Als offene Fragen nennt es Mutter-Kind-Kohorten in Spanien und Lateinamerika mit Sperma des erwachsenen Sohnes und Schwangerschaftsbiomarkern, die Replikation der PFAS-Befunde mit anderen kurzkettigen Verbindungen und Gemischen, hohe Alkoholdosen, für die die bisherigen Studien wenig Aussagekraft haben, die Trennung des väterlichen vom mütterlichen Effekt, eine systematische Übersicht mit Metaanalyse zu pränatalem Tabak und Samenqualität und regionale Unterschiede in Spanien mit individueller statt ökologischer Expositionsmessung.