3. Leitlinien, Stellungnahmen und Kommentare
Dieser Abschnitt gibt den Inhalt der verfügbaren Leitlinien und Stellungnahmen so konkret wieder, wie die Eingabedateien und die abgerufenen Quellen es erlauben. Zuerst die wichtigste Feststellung: Für die Frage dieser Gesamtstudie, den Einfluss pränataler und transgenerationaler Faktoren auf die Spermienqualität des erwachsenen Sohnes, liegt in der gesamten Quellenlage keine Leitlinie vor, die dazu eine Empfehlung ausspricht. In mehreren Sprachräumen wurde ausdrücklich nach Leitlinien gesucht (unter anderem AWMF/DGU im deutschen Sprachraum, Inserm in Frankreich, die Europäische Urologenvereinigung EAU international). Die deutschsprachige Recherche fand keine AWMF-S2k-Leitlinie zu dieser Frage; ein Treffer zur AWMF betraf die Fertilitätserhaltung bei onkologischen Therapien und wurde nicht verwendet. Texte der ESHRE, der ASRM oder der Weltgesundheitsorganisation (außer der Erwähnung der WHO-Labormethoden und -Referenzwerte in einzelnen Studien) wurden nicht abgerufen; über deren Inhalt wird hier nichts behauptet.
3.1 EAU-Leitlinie zur männlichen Infertilität, Update 2025 [s31]
Minhas und Mitarbeiter 2025: European Association of Urology Guidelines on Male Sexual and Reproductive Health: 2025 Update on Male Infertility (European Urology). Das Dokument ist die Kurzfassung der aktualisierten EAU-Leitlinie zur männlichen Infertilität im Rahmen der Leitlinien zu sexueller und reproduktiver Gesundheit. Methodik laut Abstract: Neue und relevante Evidenz wurde durch strukturierte Literaturbewertung ermittelt, zusammengetragen und beurteilt; durchsucht wurden Medline, EMBASE und die Cochrane Libraries. Die Empfehlungen wurden vom Panel nach klinischer Wichtigkeit priorisiert; die Stärke jeder Empfehlung richtet sich nach der Abwägung erwünschter und unerwünschter Folgen alternativer Vorgehensweisen, der Qualität der Evidenz (einschließlich der Sicherheit der Schätzungen) sowie Art und Streuung der Werte und Präferenzen der Patienten [s31].
Inhalt der Schlüsselempfehlungen laut Abstract: Alle Männer, die wegen Fertilitätsproblemen ärztliche Hilfe suchen, sollen urologisch gründlich untersucht werden, damit eine geeignete Behandlung erfolgt. Parallel soll die Partnerin in Diagnostik und Behandlung des unfruchtbaren Paares einbezogen werden, um eine gemeinsame Entscheidung über Zeitpunkt und Therapiestrategie zu fördern. Die Leitlinie empfiehlt, alle infertilen Männer und Männer mit abnormen Samenparametern über die damit verbundenen Gesundheitsrisiken zu beraten. Änderungen 2025: zwei neue Abschnitte (Exom-Sequenzierung und probiotische Behandlung) sowie eine deutliche Aktualisierung der Evidenzbasis und der Empfehlungen zur diagnostischen Abklärung [s31].
Was die Leitlinie zu pränatalen Einflüssen enthält: Der Abstract erwähnt weder Rauchen der Mutter noch irgendeine andere pränatale oder transgenerationale Exposition. Aus dem Volltext der Webfassung der Leitlinie wurden zwei Aussagen abgerufen (die Abfrage lief über ein Zusammenfassungswerkzeug, das auf Nachfrage Wortlaut und Gliederungsnummer lieferte; eine eigene Durchsicht des vollständigen Dokuments war nicht möglich, daher ist dies als Hinweis, nicht als vollständige Auswertung zu lesen). Im Abschnitt 11.4.1.a.1 (Ätiologie und Pathophysiologie) steht: "Cryptorchidism has also been linked with maternal gestational smoking [1757] and premature birth [1758]." Im Abschnitt 11.3.2 (Samenanalyse, erweiterte Untersuchungen, Messung des oxidativen Stresses) heißt es sinngemäß, oxidativer Stress sei meist mit ungünstigem Lebensstil (zum Beispiel Rauchen) und Umweltexposition verbunden, weshalb Antioxidanzien und Lebensstilinterventionen das Risiko der DNA-Fragmentierung senken und die Spermienqualität verbessern könnten. Ausdrücklich bewertete Empfehlungen (stark/schwach) zu Rauchen, Alkohol, Koffein oder Adipositas wurden in der abgerufenen Fassung nicht gefunden [s31]. Die Leitlinie ist damit eine Quelle für die Diagnostik und Beratung des erwachsenen Mannes. Sie ist keine Quelle für die in dieser Gesamtstudie gestellte Frage, ob und wie stark pränatale Faktoren die Samenqualität bestimmen. Die Aussage zu Kryptorchismus und mütterlichem Rauchen wird in der Leitlinie durch einen Literaturhinweis belegt, nicht durch eigene Daten.
3.2 Inserm: Expertise collective "Reproduction et environnement" (2011) [s172]
Inserm 2011: Reproduction et environnement : une expertise collective de l'Inserm (deutsch: Fortpflanzung und Umwelt: eine kollektive Expertise des Inserm); Pressemitteilung des französischen Nationalen Instituts für Gesundheit und medizinische Forschung vom 14. April 2011. Die Gesamtstudie führt die Quelle als Presse- beziehungsweise Nachrichtenbericht, weil nur die Pressemitteilung, nicht der Expertisenbericht selbst, geöffnet werden konnte. Nach dem im französischen Recherchedokument festgehaltenen Inhalt wurde die Expertise vom Gesundheitsministerium in Auftrag gegeben und wertete kritisch rund 1200 Artikel zu fünf Stoffgruppen aus: Bisphenol A, Phthalate, polybromierte Verbindungen, perfluorierte Verbindungen und Parabene. Die Mitteilung hält fest, dass zahlreiche Studien auf eine Zunahme männlicher Fortpflanzungsstörungen in mehreren westlichen Ländern hinweisen, dass die Rolle der Umwelt diskutiert wird und dass die Expertengruppe die Notwendigkeit unterstreicht, die Forschung auszubauen, um Unsicherheiten über kombinierte und dauerhafte Expositionen zu klären [s172]. Die Mitteilung enthält keine Effektgrößen; ihr werden hier auch keine zugeschrieben. Der vollständige Bericht (Synthese) war nicht zugänglich. Wichtig ist die Rolle als Stellungnahme: Sie bestätigt die Forschungsfrage, trifft aber nach dem Inhalt der Pressemitteilung keine Aussage, die über offene Unsicherheit hinausgeht.
3.3 Weitere Stellungnahmen und Expertenübersichten
Kristensen und Mitarbeiter 2016: Analgetika [s136]. Analgesic use - prevalence, biomonitoring and endocrine and reproductive effects (Nature Reviews Endocrinology). Paracetamol und nichtsteroidale Antirheumatika, insbesondere Acetylsalicylsäure und Ibuprofen, gehören zu den am häufigsten verwendeten und in die Umwelt freigesetzten Arzneimitteln; die internationalen Trends in Verkauf und Verbrauch spiegelten Unterschiede in Marketing, Politik, Gewohnheiten, Zugänglichkeit, Krankheitsmustern und Altersverteilung. Das Biomonitoring weise auf eine allgegenwärtige und hohe Exposition gegenüber Paracetamol und Salicylsäure hin. Die Evidenz spreche dafür, dass Analgetika endokrin störende Eigenschaften haben, die tierische und menschliche Fortpflanzungsfunktion vom Fetalleben bis ins Erwachsenenalter bei beiden Geschlechtern verändern können; medizinisches und öffentliches Bewusstsein für diese Bedenken solle vor allem bei Schwangeren gestärkt werden [s136]. Die Übersicht liefert im Abstract keine Effektgrößen. Die zugehörige Aussage ist eine Stellungnahme der Autoren; sie schließt, ohne Zahlen zu nennen, von Tierversuchen und Expositionsmessungen auf die Notwendigkeit der Aufklärung. Die Prüfung der Evidenzstärke obliegt den in den Abschnitten 4 und 5 besprochenen Primärstudien.
Kortenkamp und Mitarbeiter 2022: Mischungsbewertung [s77]. Combined exposures to bisphenols, polychlorinated dioxins, paracetamol, and phthalates as drivers of deteriorating semen quality (Environment International). Dies ist keine Studie an Menschen mit gemessener Samenqualität, sondern eine Risikobewertung für Mischungen auf Grundlage europäischer Expositionsdaten und Referenzdosen für verschlechterte Samenqualität. Einbezogen wurden 29 Chemikalien (Androgenrezeptor-Antagonisten, Störer der Prostaglandinsignale, Hemmer der Testosteronsynthese, Hemmer steroidogener Enzyme, Aktivatoren des Arylhydrocarbon-Rezeptors) mit dem Hazard-Index-Ansatz (Summe der Risikoquotienten, Bewertung gegenüber dem Indexwert 1). Für neun Stoffe (Bisphenole A, F, S, die Phthalate DEHP, DnBP, BBzP und DiNP, n-Butylparaben und Paracetamol), die in Biomonitoringstudien gemeinsam in denselben Personen gemessen wurden, konnten personenbezogene Hazard-Indizes gebildet werden. Hoch exponierte Personen überschritten den Indexwert 1 um mehr als das Hundertfache, der Median um das 17-Fache; die übrigen 20 Stoffe bei medianer Hintergrundexposition fügten einen Hazard-Index von 1,39 hinzu. Bisphenol A trug am meisten bei, gefolgt von polychlorierten Dioxinen, Bisphenolen S und F und DEHP; die Beseitigung von Bisphenol A allein ließe unannehmbar hohe Mischungsrisiken bestehen; Paracetamol sei bei Anwendern ein weiterer Treiber. Die Autoren folgern, dass tolerable Expositionen deutlich überschritten würden, und fordern Anstrengungen zur Senkung der Exposition [s77]. Grenzen: Das Ergebnis ist eine Modellrechnung auf Basis von Referenzdosen, keine Beobachtung an Menschen; die Aussage "weit über 100-fach" hängt von den gewählten Referenzdosen und Sicherheitsfaktoren ab, die der Abstract nicht ausweist.
Kommentare ohne verwertbaren Abstract [s48, s124]. Park (2024) behandelt in Addressing South Korea's Critical Challenge: Exploration of the Low Birth Rate Issue from a Medical Perspective and Role of Andrologists (World Journal of Men's Health) die niedrige Geburtenrate Südkoreas aus medizinischer Sicht und die Rolle der Andrologen [s48]; Culha und Serefoglu (2017) kommentieren in Prolonged exposure to acetaminophen during pregnancy reduces testosterone production by the human fetal testis (Annals of Translational Medicine) die Xenotransplantat-Studie von van den Driesche und Mitarbeitern [s124, s146]. In beiden Fällen enthält der abgerufene PubMed-Eintrag keinen Abstract; es werden deshalb keine Zahlen oder Schlussfolgerungen aus diesen Kommentaren übernommen. Sie dienen nur dem Nachweis, dass die Fachwelt die Fragen aufgegriffen hat.
Prescrire 2016 [s132]. Die Prescrire-Analyse zur dritten DES-Generation wurde oben in Abschnitt 2.1 ausgewertet. Sie ist als redaktionelle Stellungnahme zu verstehen, die nach der Prescrire-Methode vorhandene Daten bis Mitte 2016 zusammenfasst und empfiehlt, die Erkenntnisse mit DES-Töchtern, ihren Partnern und Behandlungsteams zu besprechen, damit angemessene Überwachung und Nachsorge für Mutter und Kind möglich seien [s132]. Diese Empfehlung betrifft Schwangerschaften von DES-Töchtern, nicht die Spermienqualität.
4. Humane fetale Hodenkulturen und Xenotransplantate
Die Arbeiten dieses Abschnitts stehen zwischen Mensch und Tier: Sie verwenden menschliches fetales Hodengewebe aus Schwangerschaftsabbrüchen, das entweder in der Kulturschale (ex vivo) gehalten oder auf kastrierte Mäuse transplantiert wird (Xenotransplantat). Sie beantworten, ob ein Stoff beim Menschen die Hormonbildung des fetalen Hodens im maßgeblichen Entwicklungsfenster stört. Sie sagen nicht, ob ein Mann später weniger Spermien hat. Die Studien von Ben Maamar [s123] und Mazaud-Guittot [s160] wurden unter ethischer Genehmigung mit Einwilligung der Frauen durchgeführt; bei Ben Maamar erfolgten die Abbrüche nicht wegen fetaler Fehlbildungen [s123].
Mazaud-Guittot und Mitarbeiter 2013: Paracetamol, Aspirin, Indometacin [s160]. Paracetamol, aspirin, and indomethacin induce endocrine disturbances in the human fetal testis capable of interfering with testicular descent (Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism; Universität Rennes I). Menschliche fetale Hoden von Schwangerschaftsabbrüchen der 7. bis 12. Schwangerschaftswoche wurden in Kultur mit Paracetamol, seinem Metaboliten AM404, Aspirin, Indometacin und Ketoconazol (Kontrolle) bei 10^-4 bis 10^-7 M exponiert. Gemessen wurden Testosteron (Radioimmunoassay), Anti-Müller-Hormon, Insulin-like-factor 3 (INSL3) und die Prostaglandine D2 und E2 im Medium; Hodenzellen wurden histologisch ausgezählt und mögliche Aktivitäten an Östrogen-, Androgen- und PPAR-gamma-Rezeptoren in Reporterzelllinien geprüft. Ergebnisse: Indometacin und Aspirin steigerten die Testosteronbildung, besonders bei den jüngeren Hoden (Woche 8 bis 9 gegenüber 10 bis 12). Paracetamol, AM404 und Ketoconazol senkten den INSL3-Spiegel. Aspirin steigerte, Ketoconazol hemmte die AMH-Bildung. PGE2 wurde von Paracetamol und Aspirin in den Hoden der Wochen 7 bis 12 gehemmt, von Indometacin nur bei 7 bis 9,86 Wochen; die Hemmtendenzen für PGD2 waren nicht signifikant. Die Autoren schließen, dass Analgetika in humanrelevanten Konzentrationen endokrine Störungen im fetalen Hoden verursachen und dass der fetale menschliche Hoden leichte kritische Altersfenster der Empfindlichkeit zeige; die Hemmung von INSL3 könne der Mechanismus sein, über den Analgetika das Kryptorchismusrisiko erhöhen; größere Vorsicht beim Analgetikakonsum in der Schwangerschaft sei geboten [s160]. Schwächen: Fallzahlen und Effektgrößen stehen nicht im Abstract; das Gewebe stammt aus Schwangerschaftsabbrüchen, und Kulturen dieser Art halten den fetalen Hoden nach Habert und Mitarbeitern [s149] nur wenige Tage; Aspirin und Indometacin steigerten die Testosteronbildung, was nicht dem Bild einer einheitlichen antiandrogenen Wirkung aller Analgetika entspricht; das Konzentrationsspektrum von 10^-7 bis 10^-4 M ist breit, und sein Verhältnis zur Plasmakonzentration von Schwangeren weist der Abstract nicht aus.
Ben Maamar und Mitarbeiter 2017: Ibuprofen [s123]. Ibuprofen results in alterations of human fetal testis development (Scientific Reports). Die Quelle ist in der Gesamtstudie als Übersichtsarbeit eingestuft, ist aber eine Originalstudie mit Kultur- und Xenotransplantat-Experimenten. Ausgangspunkt ist, dass bis zu 28 % der Schwangeren Ibuprofen anwenden. Menschliche fetale Hoden des ersten Trimenons (7. bis 12. Woche; Rennes) und des zweiten Trimenons (14. bis 17. Woche; Edinburgh) wurden verwendet. Die Explantate wurden in Stücke unter 1 mm^3 geschnitten, mit humanem Choriongonadotropin (0,1 IU/ml) kultiviert und nach den ersten 24 Stunden mit Ibuprofen (10^-7 bis 10^-4 M) oder Vehikel (DMSO) behandelt. Für die Xenotransplantate wurden je Fetus 3 bis 6 kastrierte Mäuse mit 4 bis 6 Gewebestücken versehen und nach einer Woche mit Ibuprofen (10 mg/kg, dreimal täglich, sieben Tage) oder Maisöl behandelt.
Ergebnisse: Bei Hoden der 7. bis 7,9. Woche (6 Hoden von 6 Feten) hatte 10^-5 M Ibuprofen keinen signifikanten Effekt auf Testosteron (p = 0,172). Bei Hoden der 8. bis 9,9. Woche (14 bis 37 Hoden, je nach Ansatz) sank das Testosteron nach 72 Stunden dosisabhängig (Steigung β = -0,076; p < 0,0001); im Paarvergleich lag die Abnahme bei 10^-5 M bei -32,3 % (p < 0,001) und bei 10^-4 M bei -35,6 % (p < 0,01). Der Effekt war zeit- und dosisabhängig: nach 24 Stunden -12,8 % (10^-5 M; p < 0,01) und -24,6 % (10^-4 M; p < 0,001), nach 48 Stunden -19,8 % und -49 %, nach 72 Stunden -29,3 % und -55,3 % (jeweils p < 0,001). Bei Hoden der 10. bis 12. Woche (13 bis 21 Hoden) wurde bei 10^-7 bis 10^-4 M keine Wirkung auf Testosteron beobachtet. Im Xenotransplantat des zweiten Trimenons (14 bis 17 Wochen; 4 Feten) blieb Testosteron unter Ibuprofen unverändert: Samenbläschengewicht 14,63 gegenüber 13,21 mg (p = 0,62), Plasma-Testosteron 0,84 gegenüber 0,82 ng/ml (p = 0,85), Dihydrotestosteron 3,26 gegenüber 2,44 ng/ml (p = 0,56); die mittlere Ibuprofen-Plasmakonzentration eine Stunde nach der letzten Dosis betrug 2,78 ± 0,55 µg/ml. Ibuprofen hemmte außerdem im Ex-vivo-Ansatz INSL3 und die steroidogenen Enzyme CYP11A1, CYP17A1 und HSD17B3, die Sertoli-Zell-Produkte AMH sowie die mRNA von AMH, SOX9, DHH und COL2A1, und die Keimzell-Transkripte POU5F1, TFAP2C, LIN28A, ALPP und KIT. PGE2 wurde unterdrückt, PGD2 nicht. Die Autoren schließen, dass Ibuprofen in einem engen frühen Empfindlichkeitsfenster des ersten Trimenons und in humanrelevanten Konzentrationen direkte endokrine Störungen des fetalen menschlichen Hodens und Veränderungen der Keimzellbiologie bewirkt. Sie betonen, dass die Befunde nicht direkt in Empfehlungen für Menschen übersetzt werden können, aber experimentelle Unterstützung für den epidemiologischen Zusammenhang zwischen Analgetikagebrauch und männlichen Fortpflanzungsstörungen böten, "evidence that would support the avoidance of ibuprofen use during the first trimester where practicable" [s123].
Stärken: zwei unabhängige Modelle (Kultur und Xenotransplantat), Dosis- und Zeitabhängigkeit, mehrere Zellkompartimente (Leydig, Sertoli, Keimzellen). Schwächen: In der Kultur ist die Zeitspanne auf wenige Tage begrenzt; das Xenotransplantat des zweiten Trimenons umfasste nur 4 Feten; die Ex-vivo-Konzentrationen wurden nach den Autoren auf humane Exposition bezogen, die Plasmakonzentration im Xenotransplantat-Versuch (2,78 µg/ml) liegt aber deutlich unter dem Mittel der Probandenstudie [s114] (25 bis 35 µg/ml); ein Effekt auf die Samenqualität ist nicht gemessen.
Kristensen und Mitarbeiter 2012: fetaler Rattenhoden [s168]. Paracetamol (acetaminophen), aspirin (acetylsalicylic acid) and indomethacin are anti-androgenic in the rat foetal testis (International Journal of Andrology). Diese Quelle ist ebenfalls als Übersichtsarbeit klassifiziert, ist aber eine experimentelle Arbeit. Verwendet wurde ein dreitägiges organotypisches Ex-vivo-System aus Rattenhoden vom Gestationstag 14,5. Die Testosteronbildung wurde durch Paracetamol bei 0,1 bis 100 µM gehemmt, ähnlich durch Aspirin (1 bis 100 µM) und Indometacin (10 µM). Die Produktion des zweiten Leydig-Zell-Hormons Insl3 wurde durch Paracetamol nicht gestört. Gesamtanatomie, Leydig-Zell-Zahl und Gonozyten-Apoptoserate nach drei Tagen unterschieden sich nicht signifikant von den Kontrollen. Die Parallelmessung von Prostaglandin D2 zeigte, dass die Effekte von Paracetamol und Aspirin auf PGD2 und Testosteron nicht gekoppelt waren, die von Indometacin dagegen korrelierten. Die Autoren schließen auf direkte und spezifische antiandrogene Effekte leichter Analgetika im fetalen Rattenhoden unter den Versuchsbedingungen; der Wirkmechanismus sei wahrscheinlich von der Hemmung der Prostaglandinsynthese entkoppelt [s168]. Im Kontrast dazu stehen die humanen Befunde [s160]: Paracetamol senkte dort INSL3, in der Ratte aber nicht. Das zeigt, wie artspezifisch die Wirkprofile sind.
van den Driesche und Mitarbeiter 2015: Paracetamol im Xenotransplantat [s146]. Prolonged exposure to acetaminophen reduces testosterone production by the human fetal testis in a xenograft model (Science Translational Medicine). Die Quelle ist als Tierversuch klassifiziert; es handelt sich um ein Xenotransplantat-Modell mit zusätzlichen Rattenexperimenten. Insgesamt wurden 324 Fragmente menschlichen fetalen Hodengewebes (14 Feten) in 64 kastrierte, mit hCG behandelte Mäuse transplantiert; das Transplantat-Überleben betrug 65 %, ohne signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen; die Tiere blieben gesund. Es wurden drei Regime verglichen. (1) Hochdosis 350 mg/kg einmal täglich über 7 Tage (die Dosis, die im fetalen Rattenhoden Testosteron senkt): Plasma-Testosteron nicht signifikant verändert (0,35 gegenüber 0,29 ng/ml; p = 0,469), aber das Samenbläschengewicht (Biomarker der Androgenwirkung) sank um 27 % (13,38 gegenüber 9,75 mg; p = 0,0002). (2) Humanrelevantes Regime 20 mg/kg dreimal täglich über 7 Tage: Plasma-Testosteron sank um 45 % (2,49 gegenüber 1,37 ng/ml; p = 0,025), das Samenbläschengewicht um 18 % (7,83 gegenüber 6,42 mg; p = 0,005); die Paracetamol-Plasmakonzentration eine Stunde nach der letzten Dosis betrug 0,74 ± 0,07 µg/ml, deutlich unter der bei Schwangeren nach einer therapeutischen Dosis berichteten (20,8 µg/ml). (3) Dieselbe Dosis nur einen Tag lang: keine Veränderung von Testosteron oder Samenbläschengewicht (Plasma-Paracetamol 0,94 ± 0,27 µg/ml). In der Ratte senkte die humanrelevante Dosis den intratestikulären Testosteronspiegel nicht; mit 350 mg/kg täglich ab Gestationstag 13,5 (mittlere Blutkonzentration 44 µg/ml) sank er am Tag 17,5, also mitten im Maskulinisierungsfenster, um 37 % (p = 0,024) 24 Stunden nach der letzten Dosis (3 Stunden danach nicht signifikant; p = 0,098); der Anogenitalindex am Tag 21,5 war deutlich verkürzt (p < 0,0001). Die Expression von Cyp11a1 (p = 0,013) und Cyp17a1 (p = 0,025) war vermindert, StAR, Hsd3b1, Insl3 und Sox9 unverändert; die Leydig-zu-Sertoli-Zell-Relation und die Leydig-Zell-Dichte blieben gleich (p = 0,437 und 0,465). Die Autoren folgern, dass eine siebentägige therapeutische Anwendung die fetale Testosteronbildung unterdrücken könnte, und verlangen Studien zu Dosis-Wirkung und Behandlungsdauer, um die höchste unschädliche Dosis und Dauer zu bestimmen [s146].
Stärken: humanes Gewebe in einem Modell, das die endokrine Umgebung des fetalen Hodens nachbildet; humanrelevante Dosis; Kurz- und Langzeit-Regime; Mechanismus in der Ratte. Schwächen: Das Modell prüft Testosteron und Samenbläschengewicht der Wirtsmaus, nicht Spermien; die kurze Dauer und die Kastration der Wirtsmäuse sind künstlich; die gemessene Plasmakonzentration lag weit unter der beim Menschen; der Mechanismus wurde nur an der Ratte mit einer höheren, nicht humanrelevanten Dosis (350 mg/kg) untersucht, bei der niedrigen Dosis blieb der Rattenhoden unbeeinflusst; die Fallzahl von 14 Feten stammt aus Abbruchmaterial.
Habert und Mitarbeiter 2014: Artvergleich [s149]. Concerns about the widespread use of rodent models for human risk assessments of endocrine disruptors (Reproduction). Diese Quelle wird in der Gesamtstudie als Übersichtsarbeit geführt, berichtet aber zusammenfassend eigene Befunde aus dem Fetal-Testis-Assay (FeTA) der Arbeitsgruppe von Habert und Rouiller-Fabre. Verglichen wurden die Wirkungen von sechs potenziellen endokrinen Disruptoren (Mono-(2-ethylhexyl)phthalat MEHP, Cadmium, abgereichertes Uran, DES, Bisphenol A, Metformin) und einem Signalmolekül (Retinsäure) auf die Funktion fetaler Hoden von Ratte, Maus und Mensch im vergleichbaren Entwicklungsstadium. Ergebnis: Die Antwort ist nur bei einem Drittel der Analysen bei Mensch und Nagern ähnlich (zum Beispiel haben Retinsäure und MEHP gleichartig negative Wirkungen auf die Gametogenese in allen drei Arten). Bei einem weiteren Drittel unterscheiden sich die wirksamen Schwellenkonzentrationen je nach Art (zum Beispiel beeinträchtigen Bisphenol A und Metformin die Steroidogenese bei Mensch und Nagern, aber bei verschiedenen Schwellen). Beim letzten Drittel ist die qualitative Antwort artspezifisch (MEHP und DES beeinflussen die Steroidogenese bei Nagern, nicht im fetalen menschlichen Hoden). Details aus dem Volltext: Für Bisphenol A genügen im menschlichen fetalen Hoden 0,01 µM, um die Testosteronbildung zu senken, während bei Maus und Ratte 1 oder 10 µM nötig sind (mindestens 100-fach höher). DES beeinträchtigt Steroidogenese und Gametogenese in Ratte und Maus, nicht aber im menschlichen Hodenexplantat, was die Autoren als rätselhaft bezeichnen, da DES-Exposition in utero beim Menschen mit TDS-Merkmalen assoziiert ist. Metformin senkt Testosteron im menschlichen und im Mausexplantat (NOAEL unter 50 µM beim Menschen, etwa 500 µM bei der Maus; 50 µM liegt im Bereich therapeutischer Plasmaspiegel); tägliche Gabe von 300 mg/kg an trächtige Mäuse senkte den Testosterongehalt des fetalen Hodens am Tag 16,5. Abgereichertes Uran (bis 100 µM) und Cadmium beeinflussten Testosteron nicht, verminderten aber über Apoptose die Gonozytenzahl (NOAEL für Uran 10 bis 50 µM beim Menschen, rund 100 µM bei der Maus; für Cadmium 0,1 bis 1 µM beim Menschen, 1 bis 10 µM bei der Maus). Die Autoren sehen in den Artunterschieden Anlass zur Sorge über die Extrapolation von Nagerdaten auf die Humanrisikobewertung [s149]. Grenzen des Assays (nach den Autoren): Langzeiteffekte lassen sich nicht untersuchen, da die Hodenentwicklung in vitro nur für wenige Tage (etwa 4 bis 10 Tage je nach Art) erhalten bleibt.