Das Rauchen der Mutter ist die am häufigsten und am längsten untersuchte pränatale Exposition. Die Studien folgen einer zeitlichen Abfolge von frühen Querschnittsstudien mit rückblickend erfragter Exposition (um die Jahrtausendwende) über Geburtskohorten mit prospektiv erfasster Exposition (ab 2007) bis zu FEPOS mit biochemisch gemessenem Cotinin (2022). Die Einzelstudien werden in grober zeitlicher und designbezogener Ordnung besprochen (zuerst Querschnittsstudien und frühe Kohorten, dann FEPOS).
1.1 Spermienqualität, Hormone und Hodenvolumen der Söhne
Jensen und Mitarbeiter 2004: fünf europäische Länder (Querschnitt, n = 1.770) [s201]. Association of in utero exposure to maternal smoking with reduced semen quality and testis size in adulthood: a cross-sectional study of 1,770 young men from the general population in five European countries (Am J Epidemiol). Zwischen 1996 und 1999 wurden alle jungen Männer, die sich in fünf Ländern der Pflichtuntersuchung für den möglichen Wehrdienst unterzogen, zur Teilnahme an einer Studie zur männlichen Fortpflanzungsgesundheit eingeladen. Die Teilnahmequoten waren niedrig: 19 % in zwei dänischen Städten (n = 889), 17 % in Oslo (n = 221), 13 % in Turku (n = 313), 14 % in Kaunas (n = 157) und 19 % in Tartu (n = 190) [s201]. Jeder Mann gab eine Samenprobe ab, wurde ärztlich untersucht und füllte gemeinsam mit seiner Mutter einen Fragebogen zu allgemeiner und reproduktiver Gesundheit, aktuellem Rauchen und Rauchexposition im Mutterleib aus [s201]. Die Exposition wurde also retrospektiv per Mutterbefragung erhoben. Nach Adjustierung für Störgrößen hatten im Mutterleib exponierte Männer eine um 20,1 % niedrigere Spermienkonzentration (95-%-KI 6,8 bis 33,5) und eine um 24,5 % niedrigere Gesamtspermienzahl (KI 9,5 bis 39,5) als nicht exponierte; der Anteil beweglicher Spermien war um 1,85 Prozentpunkte niedriger (KI 0,46 bis 3,23), der Anteil morphologisch normaler um 0,64 Prozentpunkte (KI minus 0,02 bis 1,30), und das Hodenvolumen war um 1,15 ml kleiner (KI 0,66 bis 1,64) [s201]. Die Zusammenhänge zeigten sich auch in den einzelnen Zentren getrennt, mit unterschiedlicher Stärke, nicht aber in Litauen, wo nur 1 % der Mütter in der Schwangerschaft geraucht hatte [s201]. Stärken: große Fallzahl, fünf Länder, Erfassung von Hodenvolumen und mehreren Samenparametern, Adjustierung für das eigene Rauchen. Schwächen: Teilnahmequoten von 13 bis 19 %, rückblickende Mutterauskunft ohne Biomarker, Verwechslung mit anderen Lebensstilfaktoren nicht auszuschließen. Einordnung: Die Studie ist die Referenzarbeit der Querschnittsgeneration. Dass der Zusammenhang gerade in dem Land fehlt, in dem fast keine Mutter rauchte, ist mit der Hypothese vereinbar, bedeutet aber auch, dass dort keine Aussagekraft bestand, weil die Expositionsgruppe praktisch leer war.
Storgaard und Mitarbeiter 2003: dänisches Zwillingsregister (n = 316, davon 265 mit Expositionsdaten) [s203]. Does smoking during pregnancy affect sons' sperm counts? (Epidemiology). Männliche Teilnehmer wurden aus dem Dänischen Zwillingsregister und dem Zentralen Personenregister im Rahmen einer Studie zu erblichen und umweltbedingten Determinanten der Samenqualität ausgewählt. Von November 1999 bis Mai 2000 wurde von jedem der 316 Männer eine frische Samenprobe und eine Blutprobe gewonnen; Angaben zur pränatalen Tabakexposition lagen für 265 Männer aus einem von den Müttern ausgefüllten Fragebogen vor [s203]. Nach Adjustierung für Alter, aktuellen Raucherstatus und weitere Faktoren war die Spermiendichte bei Söhnen von Müttern, die mehr als 10 Zigaretten pro Tag geraucht hatten, um 48 % niedriger (KI minus 69 % bis minus 11 %); auch Gesamtspermienzahl und Inhibin B waren in dieser Gruppe vermindert, das follikelstimulierende Hormon (FSH) um 16 % erhöht (KI minus 13 % bis 54 %). In der Kategorie 1 bis 10 Zigaretten pro Tag zeigten sich diese Effekte nicht [s203]. Stärken: Befragung der Mütter statt der Söhne, Hormonmessung zusätzlich zur Samenanalyse, deutlicher Dosisunterschied zwischen den Kategorien. Schwächen: kleine Stichprobe, die Auswahl aus Zwillingsregister und Personenregister im Rahmen einer anderen Fragestellung (erbliche und umweltbedingte Determinanten) kann die Verallgemeinerbarkeit begrenzen, rückblickende Expositionserhebung, das Konfidenzintervall des FSH-Befundes schließt die Null ein. Einordnung: Mit dem Befund einer Wirkung nur bei starkem Rauchen nimmt die Studie die später in FEPOS gefundene Dosis-Wirkungs-Abstufung teilweise vorweg; sie ist selbst aber klein.
Jensen MS und Mitarbeiter 2005: vier dänische Berufsstudien (n = 945, davon 522 mit Mutterbefragung) [s199]. Lower sperm counts following prenatal tobacco exposure (Hum Reprod). Von 1987 bis 1996 wurden an drei dänischen Zentren vier getrennte berufsbezogene Samenstudien durchgeführt; insgesamt 945 Männer lieferten Samen- und Blutproben sowie Angaben zu reproduktiven und Lebensstilfaktoren. 2004 wurden die Rauchgewohnheiten in der Schwangerschaft von 522 Müttern der Teilnehmer erfragt [s199]. Nach Adjustierung für Substudie, Karenzzeit und weitere Faktoren lag die mittlere Spermienkonzentration bei Söhnen nicht rauchender Mütter bei 65,0 Mio./ml (KI 51 bis 81), bei Söhnen von Müttern mit 1 bis 10 Zigaretten pro Tag bei 59,1 Mio./ml (KI 46 bis 75) und bei Söhnen von Müttern mit mehr als 10 Zigaretten pro Tag bei 57,7 Mio./ml (KI 40 bis 81); diese Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Das Chancenverhältnis (OR) für Oligozoospermie (Konzentration höchstens 20 Mio./ml) betrug 1,5 (KI 0,9 bis 2,8) in der leichten und 2,6 (KI 1,2 bis 5,8) in der starken Raucherinnengruppe [s199]. Stärken: Kontrolle anderer pränataler Expositionen, Prüfung der Dosisabhängigkeit. Schwächen: Die Mutterbefragung erfolgte 2004, also lange nach den Samenstudien (1987 bis 1996), und gelang nur für 522 von 945 Männern; die Mittelwertunterschiede selbst waren nicht signifikant, nur das Oligozoospermie-Risiko in der Hochdosisgruppe. Einordnung: Die Richtung stimmt mit den übrigen Studien überein, die Stärke des Befundes ist im Vergleich zu Jensen 2004 und Storgaard 2003 aber deutlich geringer.
Ravnborg und Mitarbeiter 2011: 3.486 dänische Männer (Querschnitt, 1996 bis 2006) [s177]. Prenatal and adult exposures to smoking are associated with adverse effects on reproductive hormones, semen quality, final height and body mass index (Hum Reprod). Die Querschnittsstudie umfasste 3.486 dänische Männer (medianes Alter 19 Jahre), die an Samenqualitätsstudien teilnahmen; Daten stammten aus Fragebögen, körperlicher Untersuchung, Samenanalysen und Hormonbestimmungen, und die Analysen wurden für das aktuelle Rauchen im jungen Erwachsenenalter kontrolliert [s177]. Mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft war assoziiert mit früherem Pubertätsbeginn (frühe Schambehaarung bei 25,2 gegenüber 18,9 % der nicht Exponierten), geringerer Endgröße (Median 1,80 gegenüber 1,82; die Zusammenfassung nennt dazu die Einheit „cm", gemeint sind offenkundig Meter), höherem Body-Mass-Index (22,9 gegenüber 22,4), kleineren Hoden (14,0 gegenüber 14,5 ml), niedrigerer Gesamtspermienzahl (119 gegenüber 150 Mio.), vermindertem Inhibin-B/FSH-Quotienten (66 gegenüber 73 pg/mU) und höherem berechnetem freiem Testosteron (2,38 gegenüber 2,33 nmol/l). Bei Männern, die selbst rauchten und im Mutterleib exponiert waren, war das Gesamttestosteron erhöht, das freie Testosteron aber vermindert (2,30 gegenüber 2,38 nmol/l, p = 0,003), bedingt durch höheres Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) [s177]. Die Autoren halten die Befunde für den Einzelnen möglicherweise klinisch nicht relevant, für die öffentliche Gesundheit aber für bedeutsam [s177]. Stärken: sehr große Stichprobe, breites Spektrum an Zielgrößen (Pubertät, Hormone, Samen), Kontrolle des aktuellen Rauchens. Schwächen: Exposition rückblickend erfragt; die Zusammenfassung nennt weder Teilnahmequoten noch Konfidenzintervalle. Einordnung: Die Unterschiede sind absolut klein; die Studie bestätigt die Richtung bei Gesamtspermienzahl und Hodenvolumen in einem anderen, größeren Datensatz, der teilweise aus denselben dänischen Rekrutierungsstudien stammt wie Jensen 2004. Eine völlige Unabhängigkeit der Datensätze ist daher nicht gesichert.
Axelsson und Mitarbeiter 2013: schwedische Jugendliche bei Malmö (n = 295) [s157]. The Impact of Paternal and Maternal Smoking on Semen Quality of Adolescent Men (PLoS One). Von allen 1.681 Männern, die zwischen Dezember 2008 und Mai 2010 die Musterungsuntersuchung durchliefen und im Umkreis von 60 km um Malmö lebten sowie mit schwedischen Eltern in Schweden aufgewachsen waren, nahmen 241 teil (14 %); eine Teilgruppe von 73 über Schulen und Freunde rekrutierten Männern ergänzte die Stichprobe, nach Ausschlüssen blieben 295 Männer (17 bis 20 Jahre) [s157]. Die Angaben zum Rauchen der Mutter stammten aus dem Schwedischen Medizinischen Geburtenregister, die zum Rauchen des Vaters und zum eigenen Rauchen aus Fragebögen; es wurden Samenparameter einschließlich der DNA-Integrität analysiert, drei Expositionen und fünf Zielgrößen wurden geprüft [s157]. Bei mütterlich nicht Exponierten war väterliches Rauchen mit 46 % niedrigerer Gesamtspermienzahl assoziiert (KI 21 % bis 64 %). Sowohl väterliches als auch mütterliches Rauchen war mit niedrigerer Spermienkonzentration assoziiert, wenn der andere Elternteil nicht rauchte (35 %, KI 8,1 % bis 55 %, bzw. 36 %, KI 3,9 % bis 57 %); das eigene Rauchen zeigte keinen statistisch signifikanten Einfluss [s157]. In der univariaten, nur für die Karenzzeit adjustierten Analyse hatten Männer mit väterlichem Rauchen zur Zeit der Schwangerschaft eine um 33 % niedrigere Gesamtspermienzahl (KI minus 50 % bis minus 9,5 %) und einen um 4,8 Prozentpunkte niedrigeren Anteil progressiv beweglicher Spermien (KI minus 9,2 bis minus 0,35); Konzentration und Gesamtzahl tendierten bei mütterlicher Exposition zu niedrigeren Werten (minus 23 %, KI minus 43 % bis 3,3 %, bzw. minus 22 %, KI minus 43 % bis 8,0 %) [s157]. Die Auswertung der Fragebogenangaben im Vergleich zum Register zeigte eine Unterberichterstattung: 83 % der nach Fragebogen rauchenden Mütter waren im Register als Raucherinnen erfasst, aber nur 61 % der im Register geführten Raucherinnen gaben es im Fragebogen an (Kappa 0,63) [s157]. Stärken (nach den Autoren): junge Männer aus der Allgemeinbevölkerung, registerbasierte Daten zum Rauchen der Mutter in der frühen Schwangerschaft, vergleichsweise geringe Tabakexposition in Schweden. Schwächen: Teilnahme nur 14 %; Angaben zum väterlichen Rauchen beruhen auf den Fragebogenangaben der Söhne; es wurden mehrere Expositions-Zielgrößen-Kombinationen getestet. Einordnung: Die Studie ist die erste, die dem väterlichen Rauchen einen eigenständigen Beitrag zuschrieb; dieser Befund wurde in den Folgearbeiten [s110, s95, s27] geprüft und blieb dort unterschiedlich.
Ramlau-Hansen und Mitarbeiter 2007: Aarhus-Geburtskohorte (n = 347) [s192]. Is prenatal exposure to tobacco smoking a cause of poor semen quality? A follow-up study (Am J Epidemiol). Aus einer dänischen Schwangerschaftskohorte (1984 bis 1987) mit 5.109 Söhnen wurden 347 nach ihrer pränatalen Tabakexposition ausgewählt (disproportionale Auswahl nach Exposition); von Februar 2005 bis Januar 2006 wurde in einem mobilen Labor eine Samenprobe nach standardisierten Kriterien analysiert [s192]. Es fand sich ein umgekehrter Zusammenhang zwischen mütterlichem Rauchen und Gesamtspermienzahl (p = 0,002). Männer, deren Mütter mehr als 19 Zigaretten täglich geraucht hatten, hatten ein um etwa 19 % niedrigeres Ejakulatvolumen (p = 0,04), eine um 38 % niedrigere Gesamtspermienzahl (p = 0,11) und eine um 17 % niedrigere Konzentration (p = 0,47) als nicht Exponierte; das Chancenverhältnis für Oligozoospermie betrug 2,16 (KI 0,68 bis 6,87); für Motilität und Morphologie fanden sich keine Zusammenhänge [s192]. Stärken: prospektiv in der Schwangerschaft erhobene Rauchangaben, standardisierte Analyse in einem mobilen Labor, Selektion der Söhne nach Expositionsstufen. Schwächen: nur 347 Männer, breite Intervalle, die Konzentration selbst war nicht signifikant. Einordnung: Das ist die erste Studie mit prospektiv erhobener Expositionsangabe und damit ein Schutz gegen Erinnerungsverzerrung; die Effektgrößen sind kleiner und unsicherer als in den Querschnittsstudien mit Rückerinnerung.
Håkonsen und Mitarbeiter 2012: DNA-Integrität in der Aarhus-Kohorte (n = 337) [s167]. Exposures that may affect sperm DNA integrity: two decades of follow-up in a pregnancy cohort (Reprod Toxicol). Aus derselben Aarhus-Kohorte (1984 bis 1987, Nachuntersuchung 2005 bis 2006) wurden die Zusammenhänge pränataler und aktueller Lebensstilexpositionen mit dem DNA-Fragmentationsindex (DFI) bei 337 Männern untersucht [s167]. Söhne übergewichtiger Mütter hatten einen um 22 % höheren DFI (KI minus 3 bis 52) als Söhne normalgewichtiger Mütter, Söhne von Eltern mit einer Zeit bis zur Schwangerschaft von über 12 Monaten einen um 14 % höheren DFI (KI minus 4 bis 34) als bei 0 bis 6 Monaten; die Karenzzeit war positiv mit dem DFI assoziiert (p < 0,005); übergewichtige Männer hatten höheren DFI als normalgewichtige, aber statistisch nicht signifikant [s167]. Die Autoren schließen, dass der DFI durch pränatale Expositionen beeinflusst sein könnte, die Konfidenzgrenzen aber weit und die Ergebnisse statistisch nicht signifikant seien [s167]. Die Zusammenfassung nennt keinen Befund zum Rauchen; die Studie wird hier wegen ihres Bezugs zu mütterlichem Übergewicht (Abschnitt 7) geführt.
Garlantézec und Mitarbeiter 2019: Männer in Kinderwunschbehandlung in Argentinien (Querschnitt, n = 537) [s105]. Maternal smoking during pregnancy, semen characteristics and reproductive hormone levels in men consulting for couple infertility (Andrologia). Zwischen Juni 1999 und Juni 2015 wurden in vier Einrichtungen in Argentinien männliche Partner von Paaren erfasst, die wegen Infertilität Rat suchten. Bei Aufnahme wurde ein strukturiertes Interview zu Demografie, Vorgeschichte, eigenem Tabakkonsum und dem der Eltern in der Schwangerschaft geführt; angeordnet wurden zwei Samenanalysen im Abstand von zwei bis vier Wochen und eine Hormonbestimmung (FSH, LH, Prolaktin, Gesamttestosteron, Östradiol). Analysiert wurden 537 Männer mit multivariaten Modellen [s105]. Mütterlicher Tabakkonsum in der Schwangerschaft war mit einem signifikant höheren Risiko verminderter Spermienzahl und erhöhtem Gesamttestosteron assoziiert; für andere Samenparameter und Hormone fand sich kein signifikanter Zusammenhang [s105]. Die Autoren betonen, der Testosteronbefund müsse repliziert werden [s105]. Stärken: zwei Samenanalysen pro Mann, Hormonmessung, Adjustierung für eigenen Tabakkonsum. Schwächen: Klinikstichprobe von Männern, die wegen Paar-Infertilität kamen (Selektion auf Fortpflanzungsprobleme), rückblickende Auskunft über das mütterliche Rauchen; die Zusammenfassung nennt keine Effektgrößen. Einordnung: Die Studie liefert eine Replikation der Richtung in einem anderen Kontinent und Gesundheitssystem; der erhöhte Gesamttestosteronwert steht im Einklang mit dem SHBG-Befund bei Ravnborg 2011, nicht aber mit einem einfachen „Schadensmodell".
Cirillo und Mitarbeiter 2011: Child Health and Development Studies, Kalifornien (n = 196 mit Samenprobe) [s171]. Effect of maternal coffee, smoking and drinking behavior on adult son's semen quality: prospective evidence from the Child Health and Development Studies (J Dev Orig Health Dis). Die Teilnehmer waren eine Teilmenge einer Schwangerschaftskohorte, die von 1959 bis 1967 im Kaiser Foundation Health Plan bei Oakland rekrutiert wurde; 2005 nahmen erwachsene Söhne (n = 338) an einer Nachuntersuchung teil, 196 gaben eine Samenprobe ab; die Söhne waren 38 bis 47 Jahre alt, die Proben wurden nach dem Protokoll des National Cooperative Reproductive Medicine Network analysiert [s171]. Mütterliches Zigaretten- und Alkoholrauchen und -trinken, in der Schwangerschaft aufgezeichnet, waren in dieser Kohorte nicht mit der Samenqualität der Söhne assoziiert; der Kaffeebefund wird im Abschnitt Koffein (Abschnitt 3) berichtet [s171]. Stärken: prospektiv in der Schwangerschaft erhobene Angaben, Untersuchung der Söhne in einem höheren Lebensalter. Schwächen: nur 196 Samenproben, die Zusammenfassung nennt für Rauchen und Alkohol keine Effektgrößen, nur das Fehlen eines Zusammenhangs; die Expositionsangaben stammen aus den Jahren 1959 bis 1967 und damit aus einer Zeit mit anderem Rauchverhalten als in den dänischen Kohorten. Einordnung: Der fehlende Zusammenhang für Rauchen widerspricht den dänischen Befunden. Mögliche Gründe sind das höhere Alter der Söhne, die kleinere Fallzahl und die andere Zeit und Population; ein Beweis für fehlende Wirkung ist er nicht.
Hærvig und Mitarbeiter 2022: FEPOS, mütterliches Rauchen im ersten Trimester (n = 984) [s75]. Fetal exposure to maternal cigarette smoking and male reproductive function in young adulthood (Eur J Epidemiol). Die bislang größte Längsschnittanalyse zu diesem Thema nutzte 984 junge Männer aus FEPOS. Mütterliches Rauchen wurde über Interviewdaten und gemessene Plasma-Cotinin-Spiegel in der Schwangerschaft erfasst; mit negativ-binomialen, logistischen und linearen Regressionsmodellen wurden Unterschiede in Samenmerkmalen, Hodenvolumen und Reproduktionshormonen nach Rauchniveau geschätzt, und es wurde geprüft, ob ein Rauchstopp vor dem Fenster der fetalen Maskulinisierungsprogrammierung (vor der Schwangerschaftswoche 7) die Zusammenhänge abschwächt [s75]. Söhne leichter Raucherinnen (höchstens 10 Zigaretten pro Tag) hatten eine um 19 % niedrigere Spermienkonzentration (KI minus 29 % bis minus 6 %) und eine um 24 % niedrigere Gesamtspermienzahl (KI minus 35 % bis minus 11 %) als Söhne von Nichtraucherinnen; bei Söhnen starker Raucherinnen (mehr als 10 Zigaretten pro Tag) waren es 38 % (KI minus 52 % bis minus 22 %) und 33 % (KI minus 51 % bis minus 8 %); diese Gruppe hatte außerdem ein um 25 % höheres FSH (KI 1 % bis 54 %). Auch Söhne mit mütterlichem Cotinin über 10 ng/ml hatten niedrigere Konzentration und Gesamtzahl. Ein Rauchstopp vor der Schwangerschaftswoche 7 war nicht mit höherer Fortpflanzungskapazität assoziiert [s75]. Die Autoren sprechen von substanziellen und konsistenten Dosis-Wirkungs-Beziehungen, die ihre Hypothese stützen und unabhängig von einem Rauchstopp in der Frühschwangerschaft bestehen [s75]. Stärken: größte Kohorte, objektiver Biomarker (Cotinin) zusätzlich zur Selbstauskunft, Dosisstufen, vordefiniertes Zeitfenster. Schwächen: Teilnahmequote 19 %, einmalige Samenprobe, Selbstmessung des Hodenvolumens, nur wenige Frauen mit frühem Rauchstopp; Beobachtungsdesign mit möglicher Restkonfundierung. Einordnung: Die Größenordnung (minus 19 bis minus 38 % Konzentration) liegt im Bereich der früheren Querschnittsstudien (minus 20 % bei Jensen 2004, minus 48 % bei Storgaard 2003 in der Hochdosisgruppe). Der Befund zum Rauchstopp ist eine Aussage über eine kleine Teilgruppe und nicht als Aussage über den Nutzen eines Rauchstopps zu verstehen.
Gaml-Sørensen und Mitarbeiter 2023: Selektionsverzerrung in FEPOS (n = 5.697 Eingeladene, 1.058 Teilnehmer) [s59]. Selection bias in a male-offspring cohort investigating fecundity: is there reason for concern? (Hum Reprod). Die Studie ist keine Expositionsstudie, sondern prüft die Belastbarkeit aller FEPOS-Analysen. In FEPOS wurden 5.697 junge Männer (Alter 18 Jahre 9 Monate bis 21 Jahre 4 Monate, geboren 1998 bis 2000) eingeladen; 1.173 beantworteten einen Fragebogen (davon 115 nur teilweise), und 1.058 nahmen vollständig teil, also mit Samen- und Blutprobe. Untersucht wurde mit logistischer Regression, ob die Teilnahme von elterlichen Merkmalen im ersten Trimester, von eigenen Merkmalen der Söhne und von Registerdiagnosen (urogenitale Fehlbildungen, Erkrankungen der Fortpflanzungsorgane) abhing [s59]. Anschließend wurde der Einfluss inverser Selektionswahrscheinlichkeitsgewichte (IPSW) an einer vorab festgelegten Beziehung geprüft, nämlich mütterliches Rauchen im ersten Trimester (ja/nein) und Gesamtspermienzahl (adjustierte negativ-binomiale Regression), und es wurde eine mehrdimensionale Bias-Analyse mit verschiedenen Annahmen über differenzielle Selektion durchgeführt [s59]. Die Teilnahme unterschied sich nach den meisten elterlichen Merkmalen im ersten Trimester, nicht aber nach dem Vorkommen einer urogenitalen Fehlbildung oder Erkrankung der Fortpflanzungsorgane. Die Assoziation zwischen mütterlichem Rauchen im ersten Trimester und der Fruchtbarkeit der Söhne war mit und ohne Gewichte ähnlich; nach Adjustierung war mütterliches Rauchen mit einer um 21 % niedrigeren Gesamtspermienzahl assoziiert (KI minus 32 % bis minus 9 %), und dieser Schätzwert änderte sich in der Bias-Analyse unter realistischen Szenarien nur wenig [s59]. Stärken: vorab festgelegte Prüfbeziehung, zwei sich ergänzende Verfahren, Registerdaten für Teilnehmer und Nichtteilnehmer. Schwächen (nach den Autoren): Für Nichtteilnehmer lagen keine direkten Fruchtbarkeitsmarker aus externer Quelle vor, es wurden nur Stellvertretermerkmale verwendet; für Zusammenhänge pränataler Expositionen mit urogenitalen Fehlbildungen fehlte die statistische Power [s59]. Einordnung: Die Autoren halten das Risiko einer Selektionsverzerrung trotz geringer Teilnahme für begrenzt und die Ergebnisse für übertragbar auf andere ähnliche Kohorten [s59]. Das ist ein Qualitätsmerkmal für die FEPOS-Befunde, beseitigt aber das Grundproblem freiwilliger Teilnahme nicht, weil Fruchtbarkeit selbst nicht gemessen werden konnte.
1.2 Väterliches Rauchen und Rauchen beider Eltern
Hærvig und Mitarbeiter 2020: DNBC, väterliches Rauchen (n = 772) [s95]. Fetal exposure to paternal smoking and semen quality in the adult son (Andrology). Bei 772 erwachsenen Söhnen von Frauen der Dänischen Nationalen Geburtskohorte wurden Unterschiede in Samenparametern und Hodengröße nach väterlichem Rauchen geschätzt; das Rauchen beider Eltern wurde um die Schwangerschaftswoche 16 berichtet, und die Analysen wurden für das Alter der Eltern bei der Empfängnis, den mütterlichen Body-Mass-Index vor der Schwangerschaft, mütterlichen Alkohol- und Koffeinkonsum, den beruflichen Status der Familie, die Karenzzeit, die Klinik der Samenanalyse und die Jahreszeit adjustiert [s95]. Söhne rauchender Väter und nicht rauchender Mütter hatten eine um 10 % niedrigere Konzentration (KI minus 24 % bis 7 %) und eine um 11 % niedrigere Spermienzahl (KI minus 27 % bis 8 %) als Söhne nicht rauchender Eltern; zwei rauchende Eltern waren mit einer um 19 % niedrigeren Gesamtzahl assoziiert (KI minus 37 % bis 3 %). Väterliches Rauchen war nicht mit Volumen, Beweglichkeit oder Morphologie assoziiert; nach Adjustierung für mütterliches Rauchen war es mit einem um 26 % erhöhten Risiko für kleines Hodenvolumen assoziiert (KI 0,89 bis 1,78) [s95]. Die Autoren geben an, der Ausschluss von Männern mit Hodenkrebs in der Vorgeschichte, Chemotherapie, Orchiektomie oder nur einem Hoden könne Zusammenhänge unterschätzt haben, falls diese Männer empfindlicher auf väterliches Rauchen reagieren [s95]. Schwächen: sämtliche Konfidenzintervalle schließen die Null ein; die enge Korrelation zwischen väterlichem und mütterlichem Rauchen erschwert die Trennung der Beiträge. Einordnung: Die Autoren selbst sprechen von begrenzter Unterstützung, die auch mit keinem Zusammenhang vereinbar ist [s95].
Hærvig und Mitarbeiter 2025: Wiederholung mit mütterlichem Cotinin (n = 867) [s27]. Paternal pre-conceptional smoking and semen quality in the adult son (Andrology, online 2023). Die Studie wiederholte die frühere Analyse an 867 jungen Männern und fügte zur Adjustierung für das selbst berichtete mütterliche Rauchen das Cotinin im mütterlichen Plasma des ersten Trimesters hinzu; zusätzlich wurde die DNA-Fragmentierung der Spermien geschätzt [s27]. Von den FEPOS-Teilnehmern wurden 141 ausgeschlossen (Mütter gaben an, Nichtraucherinnen zu sein, und es fehlte die Cotininangabe), 18 wegen fehlender Samenprobe oder Abstinenzzeit, Probenverlust, Blutprobe im dritten Trimester oder fehlendem Hoden im Hodensack, und 32 wegen fehlender Angaben zu väterlichem Rauchen, mütterlichem Body-Mass-Index oder Alter des Vaters; es blieben 867 Söhne [s27]. Väterliches Rauchen beruhte auf den Angaben der Schwangeren (täglich, weniger als täglich, nicht). Die Söhne rauchender Väter hatten häufiger Mütter, die Tabakrauch ausgesetzt waren und mehr als drei Einheiten Alkohol pro Woche tranken, kamen häufiger aus Haushalten mit niedrigerem beruflichem Status und rauchten häufiger selbst. Bemerkenswert ist, dass 67 % der Mütter, die sich als Nichtraucherinnen bezeichneten, aber rauchende Partner hatten, Cotininwerte im Bereich einer Tabakexposition aufwiesen [s27]. In den Rohdaten hatten väterlich exponierte Söhne eine niedrigere mediane Spermienkonzentration (37 gegenüber 40 Mio./ml) und Gesamtzahl (93 gegenüber 110 Mio.); diese Unterschiede schwächten sich nach Adjustierung für mütterliche Tabakexposition (Cotinin plus Selbstangabe) vollständig ab, und es fand sich weder ein Zusammenhang mit Volumen, Beweglichkeit, Hodenvolumen oder DNA-Fragmentierung noch eine statistisch signifikante Interaktion mit der mütterlichen Exposition [s27]. Beobachtet wurde ein leicht erhöhter Anteil normal geformter Spermien in Rohdaten und adjustierten Modellen [s27]. Als wesentliche Stärke nennen die Autoren das in 95 % der Fälle im ersten Trimester gemessene Cotinin und die zeitnah erhobene Selbstangabe; als wichtige Schwächen, dass das väterliche Rauchen von der Mutter berichtet wurde, dass nicht zwischen väterlichen Nie- und Ex-Rauchern unterschieden werden konnte und dass sich väterliches Rauchen vor der Zeugung nicht von Rauchexposition des Sohnes in der Kindheit trennen lässt [s27]. Die hohe Korrelation zwischen väterlichem Rauchen und mütterlichem Cotinin kann zu Überadjustierung führen und einen väterlichen Effekt entfernt haben [s27]. Einordnung: Die Studie zeigt, dass der in der Vorgängerarbeit gesehene schwache väterliche Zusammenhang bei besserer Kontrolle der mütterlichen Exposition verschwindet; sie kann einen väterlichen Beitrag nicht ausschließen.
Axelsson und Mitarbeiter 2018: schwedische Männer mit Cotinin der Mutter (n = 104) [s110]. Association between paternal smoking at the time of pregnancy and the semen quality in sons (PLoS One). Rekrutiert wurden 314 Männer im Alter von 17 bis 20 Jahren über die schwedische Wehrverwaltung und Gymnasien; von 112 Teilnehmern konnten gelagerte mütterliche Serumproben aus dem Rötelnscreening (zwischen Schwangerschaftswoche 6 und 35, im Mittel Woche 12, bei minus 80 Grad gelagert) abgerufen werden, ausgewertet wurden 104 Männer [s110]. Das Samenqualitäts-Muster der 112 Männer mit Probe unterschied sich nicht von dem der 202 Männer ohne mütterliche Probe [s110]. Nach Adjustierung für das mütterliche Cotinin hatten Männer rauchender Väter eine um 41 % niedrigere Spermienkonzentration (38 gegenüber 64 Mio./ml; p = 0,02) und eine um 51 % niedrigere Gesamtspermienzahl (88 gegenüber 180 Mio.; p = 0,003), und das Ergebnis blieb bei zusätzlicher Adjustierung für den sozioökonomischen Status der Mutter bestehen; kein Koeffizient schwächte sich dabei um mehr als 10 % ab [s110]. Stärken (nach den Autoren): Cotinin in der Schwangerschaft, homogenes Alter und homogene Herkunft, Daten zur sozialen Stellung der Mutter. Schwächen: Die Angaben zum väterlichen Rauchen beruhen nur auf Fragebögen, die die Söhne beantworteten; die Stichprobe ist klein, und das Ergebnis steht im Widerspruch zu der größeren FEPOS-Analyse [s27]. Einordnung: Dies ist die einzige Studie mit Cotinin-Adjustierung, die einen unabhängigen väterlichen Zusammenhang berichtet. Gegensätzliche Ergebnisse bei n = 104 und n = 867 lassen sich mit den vorliegenden Daten nicht auflösen; Unterschiede in Rekrutierung, Land und Expositionserfassung kommen in Betracht.
1.3 Langzeitfolgen jenseits der Samenqualität: Fertilität, Hodenhochstand, Hodenkrebs und Entwicklung
Jensen TK und Mitarbeiter 1998: 430 dänische Paare, Fekundabilität (prospektive Kohorte) [s209]. Adult and prenatal exposures to tobacco smoke as risk indicators of fertility among 430 Danish couples (Am J Epidemiol). Von 1992 bis 1995 wurden nach einem landesweiten Aufruf an 52.255 Gewerkschaftsmitglieder (20 bis 35 Jahre, in Partnerschaft, ohne Kinder) 430 Paare aufgenommen, als sie die Verhütung absetzten, und über sechs Menstruationszyklen oder bis zu einer klinisch erkannten Schwangerschaft beobachtet; beide Partner gaben monatlich Rauch-, Alkohol- und Koffeinkonsum an [s209]. 30 % der Frauen und 32 % der Männer rauchten bei Aufnahme, 42 % der Frauen und 40 % der Männer berichteten über Rauchexposition im Mutterleib [s209]. In den sechs Zyklen wurden 51,2 % der Raucher und 63,0 % der Nichtraucher schwanger [s209]. Nach Adjustierung (unter anderem Body-Mass-Index und Alkoholkonsum der Frau, Erkrankungen der weiblichen Fortpflanzungsorgane, Samenqualität, Zyklusdauer) betrug die Fekundabilitäts-OR für rauchende, im Mutterleib exponierte Frauen 0,53 (KI 0,31 bis 0,91) gegenüber nicht exponierten Nichtraucherinnen, für nicht rauchende exponierte Frauen 0,70 (KI 0,48 bis 1,03) und für rauchende, nicht exponierte Frauen 0,67 (KI 0,42 bis 1,06); die Exposition im Mutterleib war auch bei Männern mit verminderter Fekundabilität assoziiert (OR 0,68; KI 0,48 bis 0,97), das aktuelle Rauchen dagegen nicht signifikant [s209]. Stärken: prospektive Erfassung der Zeit bis zur Schwangerschaft statt eines Laborwerts, Daten beider Partner. Schwächen: mittlere Fallzahl; die pränatale Exposition beruht auf Selbstauskunft ohne Biomarker. Einordnung: Der Männerbefund stützt eine Verknüpfung mit der Fortpflanzungsfähigkeit, ist aber ein Einzelergebnis (OR 0,68 mit oberer Intervallgrenze 0,97) mit knapper statistischer Signifikanz.
Stokholm und Mitarbeiter 2026: Aarhus-Kohorte „Health Habits for Two", Infertilität bei Söhnen und Töchtern (n = 11.144) [s15]. Prenatal exposure to parental smoking and infertility in sons and daughters: a cohort study (Hum Reprod). Die dänische Geburtskohorte wurde 1984 bis 1987 aufgebaut; 11.980 Frauen (87 % der Berechtigten) nahmen teil, 11.144 lebend geborene Einlinge (Söhne und Töchter) wurden mit 35 bis 38 Jahren nachverfolgt [s15]. Die Mütter gaben um die Schwangerschaftswoche 36 Auskunft über das Rauchen beider Eltern. Infertilität war über zwei nationale Register als ICD-10-Diagnose oder Anwendung assistierter Reproduktion unter Einbeziehung der Partnerdaten definiert, ausgewertet wurde mit Cox-Regression unter Berücksichtigung konkurrierender Risiken, wobei die Annahme proportionaler Hazards nur bei Stratifizierung nach Alter (bis 26 und über 26 Jahre bei Söhnen, bis 27 und über 27 bei Töchtern) erfüllt war [s15]. Mütterliches Rauchen von mehr als 9 Zigaretten pro Tag war bei Söhnen bis 26 Jahre tendenziell mit einem höheren Infertilitätsrisiko verbunden (HR 1,7; KI 0,8 bis 3,5) und bei Töchtern bis 27 Jahre (HR 1,2; KI 0,7 bis 1,9); bei Söhnen über 26 und Töchtern über 27 Jahren zeigte sich nichts. Väterliches Rauchen von mehr als 10 Zigaretten pro Tag war bei Söhnen über 26 Jahre tendenziell mit höherem Risiko assoziiert (HR 1,3; KI 0,9 bis 1,8), nicht aber bei jüngeren Söhnen oder Töchtern; synergistische Effekte kombinierten Rauchens gab es nicht [s15]. Bei Beschränkung auf Zeiten registrierter Partnerschaft zeigte sich kein höheres Risiko; stratifiziert nach Bildung gab es Tendenzen zu höherem Risiko bei längerer Ausbildung [s15]. Die Autoren sehen keine robuste Evidenz für ein höheres Risiko klinisch erkannter Infertilität, schließen aber ein modestes unsicheres Risiko nicht aus [s15]. Schwächen (nach den Autoren): Selbstauskunft spät in der Schwangerschaft mit wahrscheinlich nicht differenzieller Fehlklassifikation, nicht alle Infertilitätsfälle werden erfasst (sie setzen einen Schwangerschaftsversuch und medizinische Behandlung voraus), fast alle Konfidenzintervalle schließen die Null ein, geringe Power in Subanalysen. Einordnung: Die Studie ist die einzige in diesem Kapitel mit einem klinischen Endpunkt (Infertilitätsdiagnose) statt eines Laborwerts, und sie liefert in den Hauptanalysen keinen robusten Nachweis.
Kjersgaard und Mitarbeiter 2018: Kryptorchismus in zwei dänischen Geburtskohorten (n = 85.923 Söhne) [s113]. Lifestyle in pregnancy and cryptorchidism in sons: a study within two large Danish birth cohorts (Clin Epidemiol). Die Dänische Nationale Geburtskohorte (Rekrutierung 1996 bis 2002, etwa 60 % Teilnahme) und die Aarhus-Geburtskohorte (seit 1989, etwa 80 % Teilnahme) lieferten Daten zum mütterlichen Lebensstil aus der frühen Schwangerschaft; die Daten wurden mit mehreren dänischen Gesundheitsregistern verknüpft, fehlende Werte mit multipler Imputation behandelt und Cox-Modelle zur Adjustierung verwendet [s113]. Eingeschlossen wurden 85.923 Mutter-Sohn-Paare (46.165 Jungen aus der DNBC, 39.758 aus der Aarhus-Kohorte; Geburten 1989 bis 2012); 1.864 (2,2 %) erhielten die Diagnose Kryptorchismus, 59 % davon wurden operiert; die mittlere Nachbeobachtung betrug 12 Jahre (0 bis 23) [s113]. Die stärksten Zusammenhänge zeigten mütterliches Rauchen und der Body-Mass-Index vor der Schwangerschaft: Söhne von Frauen mit 10 bis 14 Zigaretten pro Tag hatten das höchste Hazard Ratio (1,37; KI 1,06 bis 1,76), Söhne von Müttern, die früh in der Schwangerschaft aufhörten, ein leicht erhöhtes (1,16; KI 0,96 bis 1,41); bei einem mütterlichen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m² lag das Hazard Ratio bei 1,32 (KI 1,06 bis 1,65). Durchschnittlicher Alkohol- und Koffeinkonsum waren nicht signifikant assoziiert; ein oder zwei Episoden von Rauschtrinken waren mit einem Hazard Ratio unter 1 verbunden (0,81; KI 0,67 bis 0,98) [s113]. In einer Teilanalyse zeigte väterliches Rauchen keinen Zusammenhang, aber der Zusammenhang war stärker, wenn beide Eltern rauchten, als bei alleinigem mütterlichem Rauchen [s113]. Stärken (nach den Autoren): sehr große Fallzahl, prospektiv erfasste Lebensstilangaben, Registerdaten mit vernachlässigbarem Verlust, Adjustierung für viele Störgrößen. Schwächen: Restkonfundierung, mögliche Unterberichterstattung von Alkohol und Körpergewicht, Selektionsverzerrung durch Nichtteilnahme bei der Aufnahme nicht ausgeschlossen. Einordnung: Der Befund zu Kryptorchismus ist deshalb relevant, weil Kryptorchismus als Teil des Testikulären Dysgenesie-Syndroms mit niedriger Spermienzahl assoziiert ist (so die Einleitung der Autoren) [s113]; er ist ein Vorläufermarker, kein Spermienbefund.
Tuomisto und Mitarbeiter 2009: Hodenkrebs, verschachtelte Fall-Kontroll-Studie (70 Fälle, 519 Kontrollen) [s184]. Maternal smoking during pregnancy and testicular cancer in the sons: a nested case-control study and a meta-analysis (Eur J Cancer). Innerhalb finnischer, schwedischer und isländischer Mutterschaftskohorten wurden für jede Mutter eines Hodenkrebspatienten drei bis neun Kontrollmütter mit einem krebsfreien, zur gleichen Zeit geborenen Sohn gewählt, und in gelagerten Seren des ersten Trimesters von 70 Fall- und 519 Kontrollmüttern wurde Cotinin mit einer neu entwickelten HPLC-MS-MS-Methode bestimmt [s184]. Es fand sich kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen mütterlichem Cotinin und Hodenkrebs beim Sohn (OR 0,68; KI 0,35 bis 1,34); die ergänzende Metaanalyse von sieben früheren Studien mit indirekter Expositionserfassung (2.149 Fälle, 2.762 Kontrollen) ergab OR 1,0 (KI 0,88 bis 1,12) [s184]. Stärken: erste Studie mit individueller Expositionsmessung (nach den Autoren), Matching nach Geburtszeit. Schwächen: nur 70 Fälle, damit breites Intervall; Cotinin nur zu einem Zeitpunkt. Einordnung: Hodenkrebs ist eine der vier Komponenten des Testikulären Dysgenesie-Syndroms; dass hier kein Zusammenhang gefunden wurde, spricht nicht gegen die Befunde zur Spermienzahl, weil Krebs ein anderer Endpunkt ist.
Yang und Mitarbeiter 2022: 12 Millionen Geburten in den USA, Fehlbildungen (Kohorte) [s85]. Maternal cigarette smoking before or during pregnancy increases the risk of birth congenital anomalies: a population-based retrospective cohort study of 12 million mother-infant pairs (BMC Med). Ausgewertet wurden Geburtsurkunden des Nationalen Systems der Vitalstatistik der USA von 2016 bis 2019; erfasst wurde die mittlere tägliche Zigarettenzahl drei Monate vor der Schwangerschaft und je Trimester, zwölf Fehlbildungsgruppen wurden mit Poisson-Regression (Risikoverhältnisse, RR) untersucht [s85]. Unter 12.144.972 Frauen rauchten 9,3 % vor der Schwangerschaft und 7,0 %, 6,0 % und 5,7 % im ersten, zweiten und dritten Trimester. Rauchen vor oder in der Schwangerschaft erhöhte das Risiko für sechs Fehlbildungsgruppen (angeborene Zwerchfellhernie, Gastroschisis, Gliedmaßenreduktionsdefekt, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte mit oder ohne Gaumenspalte, isolierte Gaumenspalte und Hypospadie), auch bei nur 1 bis 5 Zigaretten pro Tag [s85]. Das adjustierte RR für ein Sammelmaß lag vor der Schwangerschaft bei 1,31 (1,22 bis 1,41), 1,25 (1,17 bis 1,33) und 1,35 (1,28 bis 1,43) für 1 bis 5, 6 bis 10 und mindestens 11 Zigaretten pro Tag [s85]; Frauen, die nie geraucht hatten, hatten gegenüber durchgehend Rauchenden ein niedrigeres Risiko (RR 0,77; KI 0,73 bis 0,81), wer vor der Schwangerschaft geraucht und in einem Trimester aufgehört hatte, hatte kein vermindertes Risiko (alle p > 0,05) [s85]. Hypospadie ist eine TDS-Komponente und deshalb für diese Gesamtstudie relevant; Samenqualität wurde nicht untersucht. Stärken (nach den Autoren): populationsbasierte Kohorte, mehr als 12 Millionen Lebendgeburten, Betrachtung von Zeitpunkt und Menge, Sensitivitätsanalysen. Schwächen: Geburtsurkundendaten, bei denen Begleiterkrankungen unterberichtet sein können; nur Lebendgeburten, sodass Fehlbildungen bei Aborten und Totgeburten fehlen, was Selektion bewirken kann; nicht alle möglichen Störgrößen berücksichtigt [s85]. Einordnung: Die Studie gehört zu den Randbefunden dieser Gesamtstudie, weil sie keinen Samenparameter misst; sie zeigt, dass der Rauchstopp im Verlauf der Schwangerschaft in dieser Datenbasis das Fehlbildungsrisiko nicht senkte, in Parallele zur FEPOS-Aussage zum Rauchstopp.
Håkonsen und Mitarbeiter 2013: Aarhus-Kohorte, Pubertätsentwicklung der Söhne nach mütterlichem Rauchen [s158]. Maternal cigarette smoking during pregnancy and pubertal development in sons. A follow-up study of a birth cohort (Andrology). In der dänischen Schwangerschaftskohorte lagen Angaben zum mütterlichen Rauchen aus Fragebögen von 1984 bis 1987 vor; die Pubertätsentwicklung (Alter beim ersten nächtlichen Samenerguss, bei Akne, Stimmbruch und regelmäßigem Rasieren) wurde 2005 mit einem Fragebogen bei den 18- bis 21-jährigen Männern erhoben [s158]. Es gab keinen signifikanten Zusammenhang zwischen pränataler Rauchexposition und früherem Pubertätsbeginn, aber Tendenzen zu früherem Alter beim ersten nächtlichen Samenerguss, bei Akne und beim Stimmbruch: Männer mit mindestens 15 Zigaretten pro Tag der Mutter hatten Akne 3,1 Monate früher (KI minus 6,4 bis 0,2), den ersten nächtlichen Samenerguss 2,2 Monate früher (KI minus 7,3 bis 3,0), den Stimmbruch 1,2 Monate früher (KI minus 4,6 bis 2,2), aber regelmäßiges Rasieren 1,3 Monate später (KI minus 1,6 bis 4,3) [s158]. Die Autoren fordern größere Studien mit prospektiv erhobenen Pubertätsdaten [s158]. Schwächen: retrospektive Selbstangaben der Männer, alle Intervalle schließen die Null ein. Einordnung: Ein schwacher Hinweis; in der größeren Querschnittsstudie von Ravnborg [s177] war frühe Schambehaarung bei Exponierten häufiger (25,2 gegenüber 18,9 %).
Tatsuta und Mitarbeiter 2025: Japan Environment and Children's Study, kindliche Entwicklung (n = 4.794) [s36]. Direct and indirect effects of smoking during pregnancy on child development: The Japan Environment and Children's Study (Sci Rep). Die nationale Geburtskohorte (JECS) registrierte von Januar 2011 bis März 2014 über 15 regionale Zentren 104.059 Datensätze; die Auswertung umfasste 4.794 Mutter-Kind-Paare, eingeteilt in Nichtraucherinnen (n = 2.966), Ex-Raucherinnen vor der Schwangerschaft (n = 575), Ex-Raucherinnen mit Aufhören in der Schwangerschaft (n = 505) und Raucherinnen (n = 168); die Entwicklung der Kinder wurde mit 2 und 4 Jahren mit der Kyoto-Skala der psychologischen Entwicklung beurteilt [s36]. Bei Jungen hatten Kinder nicht rauchender Mütter in allen Bereichen außer Haltung/Motorik höhere Werte als Kinder von Raucherinnen, bei Mädchen nicht; eine Pfadanalyse ergab, dass mütterliches Rauchen die Cadmium-Belastung erhöht und zusätzlich ein direkter negativer Effekt besteht [s36]. Von den Müttern rauchten 3,4 % (Jungen) und 3,6 % (Mädchen) in der Schwangerschaft; Raucherinnen waren jünger, hatten einen höheren Body-Mass-Index vor der Schwangerschaft, niedrigeres Haushaltseinkommen und mehr Geburten, ihre Neugeborenen ein niedrigeres Geburtsgewicht [s36]. Schwächen (nach den Autoren): Selbstauskunft, fehlende Berücksichtigung der mütterlichen Intelligenz, andere Cadmiumquellen nicht berücksichtigt [s36]. Einordnung: Die Studie ist ein Randbefund (Entwicklung, nicht Fortpflanzung); sie wird hier geführt, weil sie bei Jungen stärkere Zusammenhänge zeigt als bei Mädchen.
Itoh und Mitarbeiter 2024: Hokkaido-Kohorte, ADHS-bezogene Merkmale (n = 7.217) [s45]. Association between prenatal tobacco exposure and attention-deficit/hyperactivity disorder related characteristics at 6 and 8 years: a birth cohort in Japan (BMJ Open). In der Hokkaido-Studie wurden von Februar 2003 bis März 2012 Frauen in der Frühschwangerschaft (unter 13 Wochen) rekrutiert (n = 20.926); Blutproben wurden meist nach der 30. Woche entnommen, und 7.217 Kinder gingen in die Analyse ein; ADHS-bezogene Merkmale wurden mit der ADHD-Rating-Scale mit 6 und 8 Jahren erfasst [s45]. Die Mütter wurden nach Plasma-Cotinin eingeteilt (Median 0,22 ng/ml): Nichtraucherinnen (bis 0,21 ng/ml), Passivraucherinnen (0,22 bis 11,48) und aktive Raucherinnen (ab 11,49). ADHS wurde bei 302 (8,6 %), 334 (10,9 %) und 90 (14,5 %) Kindern vermutet; das adjustierte Risikoverhältnis betrug 1,49 (KI 1,19 bis 1,86) für aktive und 1,20 (KI 1,03 bis 1,40) für passive Raucherinnen [s45]. Nach Angabe der Autoren sind eine Stärke das Biomarker-Cotinin statt Selbstauskunft und die hohe Zahl nachverfolgter Kinder; eine Schwäche ist, dass eine einzelne Messung im späten dritten Trimester die Rauchexposition der gesamten Schwangerschaft nur begrenzt abbildet; in der analysierten Gruppe waren aktive Raucherinnen unterrepräsentiert (8,6 % gegenüber 16,8 % in der Gruppe mit fehlenden ADHS-Daten), sodass 1.741 Kinder rauchender Mütter fehlten [s45]. Einordnung: Auch dies ist ein Randbefund ohne Bezug zu Samenparametern; er zeigt aber ein Dosisgefälle über Cotinin-Kategorien.