Weg 7: Persistente Stoffe: PFAS, PCB und Dioxine (Rezeptor- und Keimzellwege)
Bei persistenten Stoffen wird zusätzlich zur Hormonstörung eine Reihe rezeptorvermittelter Wege diskutiert (Arylhydrocarbon-Rezeptor, PPAR) und die plazentare Übertragung.
PFAS (Hærvig und Mitarbeiter, 2022) [s74]. In FEPOS wurden 864 junge Männer (18,9 bis 21,2 Jahre) untersucht, deren Mütter überwiegend im ersten Trimester Plasmaproben abgegeben hatten (aus der Dänischen Nationalen Biobank). Es wurden 15 PFAS gemessen; sieben lagen in mehr als 80 Prozent der Proben über der Nachweisgrenze und gingen in die Analyse ein. Mit der gewichteten Quantilsummenregression (WQS) wurde die kombinierte Exposition ausgewertet, für einzelne Stoffe negativ-binomiale Regression; adjustiert wurde unter anderem für mütterlichen BMI, Rauchen, Alter und beruflichen Status. Je Einheit des WQS-Index war die kombinierte mütterliche PFAS-Exposition mit niedrigerer Konzentration (minus 8 Prozent; 95-%-KI minus 16 bis minus 1), niedrigerer Gesamtzahl (minus 10 Prozent; minus 17 bis minus 2) und höherem Anteil nicht progressiver und unbeweglicher Spermien (5 Prozent; 1 bis 8) assoziiert; Hodenvolumen und Hormone zeigten keinen klaren Zusammenhang. Hauptbeitrag lieferte in allen Analysen die Perfluorheptansäure (PFHpA): zur Konzentration 42 Prozent, daneben PFDA 19, PFOS 17 und PFUnDA 12 Prozent; zur Gesamtzahl PFHpA 52, PFOA 16 und PFHxS 12 Prozent; zum Anteil nicht progressiver und unbeweglicher Spermien PFHpA 65, PFUnDA 15 und PFOS 12 Prozent. Bei Einzelstoffen sank die Gesamtzahl je 10 ng/ml PFOS um 5 Prozent (minus 9 bis minus 1), und Söhne im obersten PFHpA-Tertil hatten eine um 13 Prozent niedrigere Konzentration (minus 24 bis minus 1). Die Autoren diskutieren Mechanismen: Nagerstudien und In-vitro-Studien stützten, dass PFOA und PFOS die männliche reproduktive Hormonachse stören könnten (niedrigeres Testosteron im Serum oder Hoden, Hemmung der Aktivität von Steroidogenese-Enzymen möglicherweise durch Verlust der Leydig-Zell-Funktion, verminderte Hodenrezeptoren, Hinweise auf Störung der Blut-Hoden-Schranke); mittellange PFAS-Carbonsäuren wie PFHpA und PFOA könnten PPAR, besonders PPAR-alpha, stark aktivieren, und mehrere PPAR regulierten den Stoffwechsel der Sertoli-Zellen. Sie fügen an, dass der starke Beitrag von PFHpA bei den niedrigen Konzentrationen und engen Expositionsbereichen zumindest teilweise Zufall sein könne und dass das Testen mehrerer Assoziationen in denselben Daten das Risiko zufälliger Befunde erhöhe. Die Übertragung auf den Fetus hänge von der Kettenlänge ab (die Bindungsaffinität an menschliches Serumalbumin steige mit der Kettenlänge), die Halbwertszeiten der sieben Stoffe lägen zwischen 0,17 und 8,5 Jahren; die frühe Schwangerschaftsprobe wurde als Stellvertreter für die Wochen 7 bis 15 angesehen, in denen sich die Gonaden entwickeln [s74]. Die ältere Aarhus-Studie (169 Söhne, 19 bis 21 Jahre, 37,6 Prozent der Berechtigten; PFOA und PFOS im mütterlichen Blut der Woche 30) fand für PFOA niedrigere adjustierte Spermienkonzentration (p für Trend = 0,01) und Gesamtzahl (p für Trend = 0,001) sowie höheres LH (p = 0,03) und FSH (p = 0,01), für PFOS keine Zusammenhänge; PFOA und PFOS passierten die Plazenta leicht [s164]. Das Querschnittsbild der aktuellen PFAS-Belastung (1.041 Männer aus FEPOS, sechs von 15 Substanzen über der Nachweisgrenze) zeigte dagegen keine konsistenten Zusammenhänge mit Samenqualität und Hodenvolumen, nur ein etwas höheres FSH (WQS 4 Prozent; 0 bis 9) [s82]. Das passt dazu, dass der Effekt in der Fetalzeit gesucht werden muss und nicht im Erwachsenen [s74, s82]. In der Färöer-Kohorte war PFAS im Erwachsenenalter durchgehend mit XX18- und YY18-Disomien assoziiert, PCB im Nabelschnurblut vor allem mit einem zusätzlichen Y-Chromosom (p = 0,006); gemessen wurden bei 96 Männern (22 bis 24 Jahre, Geburtskohorte von 1986 bis 1987) DDE, die PCB-Kongenere 118, 138, 153 und 180 sowie PFOA, PFOS, PFNA, PFDA und PFHxS im Nabelschnurblut und im Serum; als Hinweis auf meiotische Fehler wurde das Risiko eines zusätzlichen Geschlechtschromosoms in Erwachsenenspermien bestimmt. Die Autoren sehen darin Evidenz, dass fetale und spätere chemische Expositionen die Bildung männlicher Keimzellen bis ins Erwachsenenalter beeinflussen können [s13]. Zur fetalen Programmierung des Hodenkrebses: In einer verschachtelten Fall-Kontroll-Studie (549 Mutter-Sohn-Paare, 103 Fälle von testikulärem Keimzelltumor, 446 Kontrollen; Mutterserum aus 1985 bis 1994) waren die Assoziationen einzelner PFAS mit dem Tumorrisiko gering und nicht signifikant; die gemeinsame Wirkung der Perfluoralkylsulfonsäuren ergab ein HR von 1,13 (0,89 bis 1,44) [s37]. In der Shanghaier Geburtskohorte war pränatales PFBS bei Jungen mit geringerer Chance für eine „schnelle Wachstums"-Trajektorie des AGDas verbunden (OR 0,44; 0,20 bis 0,98), und mehrere PFAS waren bei Mädchen mit höheren Chancen verbunden (zum Beispiel PFTrDA im obersten Tertil OR 3,16; 1,08 bis 9,28), ein Geschlechtsdimorphismus [s38].
PCB und DDE. In der Aarhus-Kohorte (176 Söhne) waren die mütterlichen Konzentrationen von PCB und p,p'-DDE (Mediane ΣPCB 10,0, ΣDL-PCB 0,8 und p,p'-DDE 8,0 pmol pro ml, typische Hintergrundwerte der späten 1980er Jahre) nicht signifikant mit Samenqualität oder Hormonen assoziiert; die Autoren schließen eine Wirkung im Zusammenspiel mit anderen hormonell wirksamen Stoffen nicht aus [s156]. Die Metaanalyse zu pränatalen und frühen postnatalen Expositionen (33 Arbeiten, 28 Populationen, 85 Risikoschätzer) fand insgesamt eine OR von 1,11 (0,91 bis 1,35), nur für p,p'-DDE eine erhöhte OR von 1,35 (1,04 bis 1,74); die Daten ließen keine Abhängigkeit von einer bestimmten Erkrankung erkennen, Dosis-Wirkungs-Beziehungen seien nicht erkennbar, und eine besondere Lücke bestehe für verzögerte Effekte auf die Samenqualität [s133]. Nach der Massenvergiftung durch PCB- und Dibenzofuran-verseuchtes Speiseöl in Zentraltaiwan 1979 zeigten 1998 untersuchte, pränatal exponierte Jungen vermehrt Spermien mit abnormer Morphologie, verminderter Beweglichkeit und verminderter Fähigkeit, Hamster-Eizellen zu penetrieren; ob dies die Fruchtbarkeit senkt und wie sich die Befunde auf Hintergrundbelastungen übertragen lassen, ließen die Autoren offen [s205].
Dioxin und der Arylhydrocarbon-Rezeptor: das Beispiel Seveso. Mocarelli und Mitarbeiter untersuchten 39 Söhne (mittleres Alter 22,5 Jahre), die 1977 bis 1984 von Müttern geboren wurden, die beim Unfall von Seveso 1976 Dioxin ausgesetzt waren, und 58 Vergleichsmänner (mittleres Alter 24,6 Jahre), deren Mütter nur Hintergrundbelastungen hatten; die mütterlichen Dioxinspiegel zum Zeitpunkt der Empfängnis wurden aus den 1976 gemessenen Serumproben extrapoliert. Die 21 gestillten Söhne exponierter Mütter, deren mediane Serum-Dioxinkonzentration bei der Empfängnis nur 19 ppt betrug, hatten gegenüber den 36 gestillten Vergleichsmännern eine niedrigere Spermienkonzentration (36,3 gegenüber 86,3 Mio. pro ml; p = 0,002), Gesamtzahl (116,9 gegenüber 231,1 Mio.; p = 0,02), progressive Beweglichkeit (35,8 gegenüber 44,2 Prozent; p = 0,03) und Gesamtzahl beweglicher Spermien (38,7 gegenüber 98 Mio.; p = 0,01). Die 18 mit Flaschennahrung ernährten exponierten und die 22 flaschenernährten und 36 gestillten Vergleichsmänner (mütterlicher Hintergrund 10 ppt bei Empfängnis) hatten keine Unterschiede in den Spermien. FSH war in der gestillten exponierten Gruppe höher (4,1 gegenüber 2,63 IU/l; p = 0,03 gegenüber gestillten Vergleichsmännern; 4,1 gegenüber 2,6 IU/l gegenüber flaschenernährten Exponierten; p = 0,04) und Inhibin B niedriger (70,2 gegenüber 101,8 pg/ml; p = 0,01; flaschenernährte Exponierte 99,9 pg/ml; p = 0,02). Die Autoren schließen, dass die Exposition in utero und über die Laktation gegenüber relativ niedrigen Dosen Dioxin die Samenqualität dauerhaft vermindern könne. Zum Mechanismus verweisen sie auf den AHR/ARNT-Komplex: Dioxin und die strukturell verwandten Dibenzofurane wirken vor allem als Ligand desselben Arylhydrocarbon-Rezeptors, der an die xenobiotikaresponsiven Elemente (XRE) der Ziel-DNA bindet, mit Wechselwirkungen mit Transkriptionsfaktoren, Steroiden und Wachstumsfaktoren und möglicherweise einer konstitutiven Rolle in der frühen Gewebeentwicklung. Die Kombination aus niedrigerem Inhibin B und höherem FSH deuteten sie als mögliche Verminderung der Sertoli-Zellzahl oder -funktion. Darüber hinaus spekulieren sie, dass dieselbe Rezeptorachse eine gemeinsame Grundlage mit dem Rauchen sein könnte, weil polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK) des Zigarettenrauchs ebenfalls am XRE über denselben AHR angreifen; weil bei den Rauchstudien Angaben zum Rauchen während der Stillzeit fehlen, sei es wahrscheinlich, dass die Exposition sowohl vor als auch nach der Geburt stattfand [s176]. Stärken: eine einzigartige, gut quantifizierte Exposition, direkte Messung von Spermien und Hormonen. Schwächen: sehr kleine Zahlen (39 Exponierte, 21 im gestillten Teilkollektiv), und das Design trennt die Exposition in utero nicht von der über die Muttermilch, weil die Wirkung nur bei gestillten Säuglingen auftrat. Die Rauch-AHR-Brücke ist eine Hypothese der Autoren und wurde nicht geprüft [s176].
Weitere Befunde aus der Dioxinforschung: Die Hokkaido-Kohorte (183 Mutter-Kind-Paare; 29 dioxinähnliche Verbindungen im Blut der Mütter im zweiten und dritten Trimester; 13 Hormone im Nabelschnurblut) fand bei männlichen Neugeborenen, dass mehr mütterliche dioxinähnliche Verbindungen mit niedrigeren Testosteron-Östradiol-Verhältnissen, niedrigerem SHBG und Inhibin B sowie höheren Verhältnissen von Nebennierenandrogenen zu Glukokortikoiden, höherem FSH und DHEA verbunden waren; die Autoren schließen, dass pränatale Exposition die Steroidogenese verändert und die Inhibin-B-Sekretion im männlichen Nabelschnurblut unterdrückt; bei Mädchen zeigten sich andere Muster [s115]. In den Männern aus Seveso, die in utero exponiert waren (38 Exponierte gegenüber 41 Nichtexponierten; mütterliches Serum im Median 52,0 ppt bei der Exposition und 24,7 ppt in der Schwangerschaft), fand eine epigenomweite Methylierungsanalyse (Illumina Infinium MethylationEPIC BeadChip) eine Hypomethylierung der SPAG1-Genregion und eine leicht hypermethylierte Region mit Genen der HOXA-Familie, einen erhöhten epigenetischen „Drift" in der exponierten Gruppe, keine signifikante epigenetische Altersbeschleunigung sowie mehr Neutrophile und weniger natürliche Killerzellen im Blut; die heutigen Hintergrundspiegel (1,0 bis 2,0 ppt) liegen weit unter den mit diesen Effekten verbundenen [s14]. Allgemein beschreiben La Vignera und Condorelli, dass TCDD die Expression steroidogener Enzyme in Leydig-Zellen unterdrücke, die Androgenrezeptor-Signale auch bei erhaltenen zirkulierenden Testosteronspiegeln beeinträchtige und mit oxidativem Stress und Apoptose in Keimzellen verbunden sei [s10].
Einstufung Weg 7. Dioxin: Die Beobachtung einer dauerhaften Beeinträchtigung der Samenqualität nach perinataler Exposition ist beim Menschen am stärksten belegt (Seveso), allerdings in sehr kleinen Gruppen und ohne Trennung von Fetal- und Stillzeit; der AHR-Mechanismus ist plausibel, am Menschen aber nicht gezeigt. PFAS: plausibel; zwei dänische Kohorten, nur eine mit direkter pränataler Messung in der Frühschwangerschaft, einzelne Stoffe wie PFHpA möglicherweise Zufallsbefunde; die PPAR- und Blut-Hoden-Schranken-Wege stammen aus Nagerstudien. PCB/DDE: Die Hinweise sind schwach (nur p,p'-DDE in der Metaanalyse erhöht, die Aarhus-Kohorte ohne Zusammenhang). Der Keimzellweg über Disomien (Färöer) ist ein neuer, nicht replizierter Befund an 96 Männern und gilt als spekulativ [s13].
Weg 8: Oxidativer Stress, Mitochondrien und Integrität der Spermien-DNA
Oxidativer Stress ist der Mechanismus, der in den Übersichtsarbeiten am häufigsten als gemeinsamer Nenner verschiedener Expositionen genannt wird. Er ist zugleich der Weg, bei dem die Datenlage am deutlichsten zwischen Erwachsenen- und Fetalexposition auseinanderfällt.
Das biologische Konzept. La Vignera und Condorelli beschreiben, dass Spermien für oxidative Schäden besonders anfällig seien, weil ihre Plasmamembran reich an mehrfach ungesättigten Fettsäuren sei, ihr Zytoplasma und damit die Menge antioxidativer Enzyme klein sei und ihre Fähigkeit zur DNA-Reparatur begrenzt. Hormonell wirksame Stoffe wie BPA, Phthalate und Pestizide stimulierten die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) durch Mitochondrienstörung, Aktivierung von NADPH-Oxidasen und Störung antioxidativer Enzymsysteme. Rauchen führe oxidative Verbindungen direkt in den Kreislauf ein und verbrauche antioxidative Vitamine, der Alkoholstoffwechsel bilde Acetaldehyd und ROS, Hitze (auch durch Fieber) sei mit testikulärer Hypoxie und oxidativem Stress verbunden, und Adipositas mit systemischem oxidativem Stress und Entzündung, die auf Hoden und Nebenhoden übergreifen. Mitochondrienstörung sei sowohl Folge als auch Verstärker des oxidativen Stresses, ein Teufelskreis. Als Folgen werden Lipidperoxidation der Spermienmembran (mit Folgen für Beweglichkeit und Vitalität), Proteinoxidation und DNA-Oxidation genannt, die zur Spermien-DNA-Fragmentation beitragen könne. Bei der DNA-Fragmentation sei oxidativer Stress der Haupttreiber; weitere Wege seien eine gestörte Chromatinverpackung in der Spermiogenese (unvollständiger Ersatz von Histonen durch Protamine) und Apoptose von Keimzellen, die Endonukleasen aktiviere; Rauchen erhöhe die DNA-Fragmentation um etwa 10 Prozent [s10]. Es handelt sich um eine narrative Übersicht, die überwiegend Erwachsenen-, Tier- und Zellbefunde zusammenfasst, nicht um Daten zur pränatalen Programmierung. Harlev und Mitarbeiter halten für das Rauchen fest, dass die Wirkung auf die Spermienparameter auf dem gut etablierten biologischen Befund beruhe, dass Rauchen reaktive Sauerstoffspezies und damit oxidativen Stress erhöhe, der Spermienvitalität und Morphologie schädige; nicht alle Studien kämen aber zu denselben Schlüssen [s143].
Die quantitative Zusammenschau am Sertoli-Zell-Modell (Wang, 2026) [s19]. Eine systematische Übersicht mit Metaanalyse ordnete Daten entlang eines vorab festgelegten Adverse-Outcome-Pathway: Interaktion eines Giftstoffs mit Sertoli-Zell-Mitochondrien oder NADPH-Oxidasen (molekulares Initialereignis), ROS-Anstieg (Schlüsselereignis 1), Sertoli-Zell-Dysfunktion einschließlich Apoptose, Ferroptose und Störung der Blut-Hoden-Schranke (Schlüsselereignis 2) und gestörte Spermatogenese (Endpunkt). Von 1.458 Datensätzen erfüllten 96 die Einschlusskriterien für die qualitative und 29 für die metaanalytische Synthese. Alle sechs untersuchten Chemikalienklassen (Luftschadstoffe wie PM2,5, hormonell wirksame Stoffe, Pestizide, Schwermetalle, Mykotoxine und neu auftretende Kontaminanten) erhöhten den oxidativen Stress der Sertoli-Zellen gegenüber Kontrollen; Metalle zeigten den größten gepoolten standardisierten Mittelwertunterschied (über 2,0), Luftschadstoffe den zweitgrößten (etwa 1,8), und die Effektrichtung war in allen 29 Studien positiv. Eine studienübergreifende ökologische Regression stützte die Verbindung zwischen ROS-Anstieg und Sertoli-Zell-Apoptose (R² = 0,77; p < 0,001). Die Heterogenität war für alle Klassen hoch (I² über 50 Prozent), und die Regression ist nach Angabe der Autoren eine assoziative Korrelation zwischen Studien und belegt keine Kausalität innerhalb der Zelle. Mechanistisch nennen die Autoren NADPH-Oxidasen (NOX1/2) und Elektronenleckagen der mitochondrialen Atmungskette (Komplexe I und III) als ROS-Quellen, dazu Signalwege (MAP-Kinasen, AMPK/AKT/mTOR, Nrf2-Keap1, NF-κB/NLRP3) und vier Modi des programmierten Zelltods (Apoptose, gestörte Autophagie, Ferroptose, Pyroptose) sowie eine „bioenergetische Krise", bei der sinkendes ATP die ATP-abhängige späte Autophagie und die Glutathion-Abwehr (GPX4) lähmt [s19]. Wichtig für dieses Kapitel: Die ausgewerteten Studien betreffen überwiegend Erwachsenen- und Tierexpositionen und In-vitro-Modelle, nicht die pränatale Programmierung der Spermienzahl des Erwachsenen. Die Übersicht begründet also, dass oxidativer Stress der Sertoli-Zellen ein breit konservierter Endpfad ist, aber nicht, dass er der Weg einer Fetalexposition ist [s19].
Experimentelle Belege am Erwachsenen: Nikotin (Cui und Mitarbeiter, 2025) [s26]. Die Studie kombinierte Menschen- und Mausdaten. Beim Menschen wurden Spermienproben von 18 Nichtrauchern, 19 Rauchern und 14 Exrauchern (mindestens drei Monate abstinent, also mehr als ein Spermatogenesezyklus; Alter und BMI vergleichbar, Rauchvorgeschichte der Exraucher ähnlich wie bei den Rauchern) untersucht. Raucher hatten eine geringere Konzentration, Gesamtbeweglichkeit (progressiv und nicht progressiv), einen geringeren Anteil normaler Morphologie und einen höheren DNA-Fragmentationsanteil als Nichtraucher, die Exraucher lagen näher an den Normalwerten. In der Maus (Nikotin 200 Mikrogramm pro ml im Trinkwasser ab einem Alter von drei Wochen für acht Wochen, anschließend fünf Wochen ohne Nikotin in der Rückbildungsgruppe) senkte Nikotin die Spermienqualität und schädigte den Hoden. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung (47.775 Zellen) zeigte weniger somatische Zellen (Sertoli-, Leydig-, mesenchymale, Immunzellen), eine gestörte Meiose, weniger elongierende Spermatiden und reife Spermien und einen gehemmten Übergang von Histonen zu Protaminen. Der Stoffwechsel war verändert: Zitratzyklus-Metaboliten (Citrat, Aconitat, Isocitrat) waren erniedrigt, glykolytische Zwischenprodukte einschließlich Laktat erhöht, der ATP-Spiegel im Hoden erniedrigt und das ADP/ATP-Verhältnis erhöht; dazu kamen mehr ROS und mehr HIF-1α als Hinweis auf Hypoxie, alles teilweise rückbildungsfähig nach Absetzen. Die Methylierung der Spermien-DNA war global erhöht (86,99 Prozent gegenüber 85,01 Prozent bei Kontrollen, 84,92 Prozent in der Rückbildungsgruppe), mit 393 hypermethylierten und 184 hypomethylierten differenziell methylierten Regionen. Die Promotoren von Irf7 und Sycp3 wurden per Pyrosequenzierung in Mausspermien und, mit je fünf Proben pro Gruppe, auch in menschlichen Spermien geprüft. Die Autoren schreiben die Methylierungsänderungen wahrscheinlich dem erhöhten ROS zu und sehen die Rückbildung als Hinweis auf eine Erholungsfähigkeit nach kurzer Rauchpause [s26]. Stärken: Mensch und Maus, mehrere Ebenen (Zellatlas, Metabolom, Methylom), Rückbildungsgruppe. Schwächen: kleine Zahlen beim Menschen, Querschnittsvergleich von Rauchern und Exrauchern ohne Randomisierung, Nikotin allein im Mausmodell statt Zigarettenrauch, und vor allem: Es ist eine Erwachsenenexposition, kein Befund zur pränatalen Programmierung. Er zeigt, dass Wege wie ROS, Hypoxie, Energiestörung und Methylierungsänderung beim Erwachsenen real sind; ob dasselbe bei einem Fetus geschieht, ist damit nicht gesagt.
Pränatale Tiermodelle mit oxidativem Befund. Bei den Nachkommen von Müttern mit Cafeteria-Diät fanden sich mehr ROS in den Spermien und mehr TUNEL-positive Hodenzellen (Ratte) [s79]. Im Rauchmodell der Maus (Sobinoff) verbanden sich die persistierenden Defekte mit oxidativem Stress im Mikroarray und einer hohen Mutationslast der mitochondrialen DNA [s154]. Bei Ratten, die in den Trächtigkeitstagen 13 bis 21 täglich eine Stunde einem elektromagnetischen Feld von 900 MHz ausgesetzt waren, hatten die 60 Tage alten Nachkommen einen höheren Apoptoseindex, mehr DNA-Oxidation, geringere Spermienbeweglichkeit und -vitalität und unreife Keimzellen im Kanälchenlumen [s137]; die Studie betrifft keinen Stoff aus der Fragestellung und ist hier ein Beispiel für denselben Endpfad nach einer anderen Exposition. Zu mütterlichem Koffein liegt ein Mausversuch vor: Die Gabe von 20 mg pro kg subkutan an trächtige C57BL/6-Weibchen veränderte die Hodenproteine der erwachsenen Nachkommen (untersucht wurden Proliferation, Apoptose, Leptin-, FSH-, LH-, Androgen- und Östrogenrezeptoren, Aromatase, StAR, VEGF), und das Serum-Testosteron war um 90 Prozent niedriger (p = 0,04); die subkutane Bolusgabe begrenzt die Übertragbarkeit auf die Ernährung des Menschen [s148]. Im Mausmodell der mütterlichen fettreichen Ernährung stiegen DNA-Fragmentation und aberranter Chromatinanteil der Spermien der Nachkommen [s108].
Humandaten zur DNA-Integrität. Auf der Humanseite gibt es für pränatale Expositionen vor allem Tendenzen mit breiten Intervallen: höherer DNA-Fragmentationsindex bei langer pränataler Paracetamol-Exposition (16 Prozent; minus 1 bis 36) [s47], bei übergewichtigen Müttern (22 Prozent; minus 3 bis 52) [s167] und höhere Anteile unreifer Chromatinstruktur bei mütterlichem Süßstoffkonsum (18,1 Prozent; 3,8 bis 34,3) [s08]. Bei Erwachsenen war Urin-Paracetamol mit mehr DNA-Fragmentation assoziiert [s130]. Laubenthal und Mitarbeiter fanden in 39 Familien aus Kreta, Griechenland und Großbritannien (Comet-Assay und γH2AX-Foki im Nabelschnurblut, mütterlichen und väterlichen Blut sowie Spermien) mit multivariabler Regression, dass sowohl das präkonzeptionelle Rauchen des Vaters (P = 0,032 für den Schweifanteil der DNA, P = 0,018 für γH2AX-Foki; im Abstract als „P>" notiert, vermutlich Schreibfehler) als auch das mütterliche Rauchen in der Schwangerschaft (P = 0,033) DNA-Schäden im Nabelschnurblut der Kinder vorhersagten, passives Mitrauchen der Mutter dagegen nicht; die Autoren folgern, dass der väterliche Effekt über das Spermiengenom übertragen werden könnte, und bezeichnen Zigarettenrauch als humanen Keimzell-Mutagen [s169]. Das Studienziel war nicht die Spermienqualität der Söhne, und die Stichprobe ist klein.
Weitere Übersichtsaussagen. Eine Übersicht zu endokrin wirksamen Pestiziden benennt als wiederkehrende Mechanismen die Störung von Kernrezeptoren, Membransignalen, Hormonsynthese, -stoffwechsel und -transport, oxidativen Stress und Mitochondrienstörung sowie epigenetische Umprogrammierung, und hält die chronische Niedrigdosisexposition, nicht monotone Dosis-Wirkungs-Beziehungen und Mischungseffekte für ungeklärt [s21]. Eine Übersicht zu endokrin wirksamen Chemikalien und männlicher Fertilität nennt unter den Effekten Mitochondrienstörung, ROS-Bildung, verschobenen Energiestoffwechsel, Keimzell-Apoptose und Änderungen des Spermien-Epigenoms [s18].
Einstufung Weg 8. Belegt beim Erwachsenen: Rauchen und Nikotin stören Energiestoffwechsel, Redoxbalance und Spermien-DNA und sind teilweise rückbildungsfähig [s26]; die Zusammenschau zeigt eine konsistente Richtung des Sertoli-Zell-Oxidativstresses über Chemikalienklassen [s19]. Plausibel: Pränatale Tierexpositionen hinterlassen oxidative Spuren im erwachsenen Hoden (Rauchen, Überernährung, Feld) [s154, s79, s137]. Spekulativ: dass ein oxidativer Prozess die Brücke von der Fetalexposition zur Spermienzahl des Erwachsenen bildet; die Humandaten zeigen nur Tendenzen der DNA-Fragmentation mit Intervallen, die Null einschließen.
Weg 9: Entzündung und Immunantwort
Der Entzündungsweg ist der am schwächsten belegte der hier behandelten Wege. Für ihn gibt es keinen belastbaren Humanbefund zur pränatalen Exposition, aber einzelne Tier- und Übersichtsbefunde.
Mausmodell BPAF (Xue und Mitarbeiter, 2023) [s64]. Pränatale BPAF-Exposition (300 Mikrogramm pro kg Körpergewicht) führte bei den zehn Wochen alten männlichen Nachkommen zu einem Verlust von 32 Prozent des Samenbläschengewichts, einer Verringerung des AGD-Index um 12 Prozent, einer verringerten Dicke von Hodenkanälchen und Epithel, einer mehr als zweifachen Senkung des Testosterons und Verringerung der Spermienzahl um 41 Prozent und der Vitalität um 19 Prozent. Die RNA-Sequenzierung des Hodens zeigte 334 differenziell exprimierte Gene, überwiegend in Immunprozessen (Abwehrantwort, angeborene und adaptive Immunantwort, Interferon-β- und -γ-Antwort, Antigenprozessierung und -präsentation, T-Zell-Aktivierung). Der Mustererkennungsrezeptor „absent in melanoma 2" (Aim2) war im Hoden der exponierten Männchen erhöht und löste eine angeborene antivirale Immunantwort mit mehr F4/80-positiven und CD11b-positiven Makrophagen aus; Aim2 aktivierte nachgeschaltet NF-κB, steigerte die Transkription von IFN-β und IFN-γ, löste Zytokinbildung aus und erhöhte MHC-Klasse-II-Moleküle zur Aktivierung von CD4- und CD8-T-Zellen, was auf eine adaptive Immunantwort hindeutet. Die Autoren schließen, dass pränatale BPAF-Exposition im Hoden Erwachsener über die Aim2-NF-κB-Interferon-Achse angeborene und adaptive Immunantworten hervorrufen kann [s64]. Stärken: ein vollständiger Mechanismus bis zur Zellebene, Beobachtung im Erwachsenenalter nach pränataler Exposition. Schwächen: Maus, ein einziger Stoff in einer einzelnen Dosis (laut Abstract), Bisphenol-Analogon, ob eine Immunaktivierung Ursache oder Folge des Keimzellschadens ist, bleibt offen.
Hinweise aus Übersichten. Wang beschreibt in der Sertoli-Zell-Übersicht die Aktivierung von NF-κB- und NLRP3-Inflammasom-Signalwegen mit Pyroptose (NLRP3, Caspase-1/4, Gasdermin D, Interleukin-1β und -18) als einen von vier Zelltodmodi [s19]. Bei Adipositas hemmten nach La Vignera und Condorelli Zytokine aus dem Fettgewebe (IL-6, TNF-alpha) direkt die Steroidbildung der Leydig-Zellen [s10]. Basak und Mitarbeiter beschreiben in einer Übersicht zu Bisphenolen, dass BPA die Zusammensetzung der Darmmikrobiota verändern und eine Dysbiose auslösen könne, die systemische Entzündung, Östrogenverfügbarkeit und die endokrin-immunologische Achse und damit die Gonadenfunktion beeinflusse; BPA könne die Zellmembran passieren, in den Kern gelangen und über Kernrezeptoren und Promotormethylierung die Transkription verändern, und eine Exposition in utero habe das Epigenom verändert [s02]. Dahlen und Mitarbeiter führen Zytokine und das Samenmikrobiom unter den möglichen Wegen väterlicher Programmierung auf [s55]. Auch beim Menschen wurden in Seveso bei in utero exponierten Männern mehr Neutrophile und weniger natürliche Killerzellen im Blut gefunden, also eine systemische Immunverschiebung, deren Beziehung zur Hodenfunktion nicht untersucht ist [s14]. Hinweis zur Quellenlage: Von Wang lagen Abstract und Volltext vor, von Basak, Zidan und Liao nur Abstracts, von Di nur Titel und Abstract [s02, s19, s21, s04, s30].
Einstufung Weg 9. Plausibel nur als Mausbefund (Aim2-NF-κB-Interferon-Achse nach pränatalem BPAF); beim Menschen sind lediglich systemische Immunmarker nach Dioxinexposition beschrieben. Für Aussagen zu Spermienzahlen ist der Weg spekulativ.
Weg 10: Epigenetische Programmierung der Keimbahn des Fetus
Die Keimzellen des Fetus durchlaufen Phasen epigenetischer Umprogrammierung. Die Hypothese lautet, dass Expositionen in diesen Phasen dauerhafte Markierungen (DNA-Methylierung, Histonmodifikationen, kleine RNAs) hinterlassen, die die spätere Spermatogenese verändern oder in die nächste Generation getragen werden. Das Konzept wird in mehreren Übersichten genannt: Mauduit und Mitarbeiter führen unter den Mechanismen für das TDS die intergenerationelle (epigenetische) Übertragung, den programmierten Zelltod von Hodenzellen, die Veränderung des androgenen Signals und die Rolle der Keimzell-Ammenzellen auf (Titel „[Long-term effects of environmental endocrine disruptors on male fertility]", französischsprachige Arbeit, deutsch etwa: Langzeitwirkungen hormonell wirksamer Umweltstoffe auf die männliche Fruchtbarkeit) [s197], und Skakkebaek und Mitarbeiter schreiben, dass Umweltfaktoren direkt oder über epigenetische Mechanismen wirken könnten, wobei die Folgen mehrere Generationen nach der Exposition spürbar sein könnten [s139]. Eine Übersicht zu Bisphenolen führt an, dass die Exposition in utero das Epigenom verändert habe und die Prägung (Imprinting) durch Gen-Chemikalien-Interaktionen moduliert werde [s02]. Ein russischsprachiger Übersichtsartikel (Titel „Maternal Smoking and DNA Methylation Disorders in Children at Early Developmental Stages") behandelt den Einfluss des mütterlichen Rauchens auf die DNA-Methylierung des Kindes; nach dem Abstract bleiben die molekularen Mechanismen der Fernwirkungen Gegenstand der Forschung, quantitative Daten wurden hier nicht verwendet [s117].
Was an Daten vorliegt.
- Maus, Paracetamol und Ibuprofen: früh abgelagertes 5-Methylcytosin in den Hoden am Tag 13,5 nach der Paarung nach Exposition in der Geschlechtsdetermination [s107].
- Maus, DES oder Östradiol neonatal: deutliche Störung des Tumorsuppressors p53 und des epigenetischen Regulators NP95 im erwachsenen Hoden [s97].
- Ratte, perinatales Nikotin: Veränderte Profile der in Spermien enthaltenen RNAs (mRNAs und kleine RNAs) der männlichen F1-Tiere; der PPARγ-Agonist Rosiglitazon schwächte den Effekt ab und brachte die Profile in die Nähe der Placebo-Kontrolle. Als Hintergrund wird angegeben, dass das Asthma-Phänotyp nach perinatalem Rauchen oder Nikotin über mehrere Generationen vererbbar erscheine und frühere Analysen zur Keimbahnmethylierung (5mC) und zu Histonmarkierungen (H3- und H4-Acetylierung) einen epigenetischen Mechanismus nahelegten [s84]. Die Studie untersucht Asthma, nicht Spermienzahl.
- Mensch, Seveso: Bei 38 in utero Dioxin-exponierten Männern wurden im Blut (nicht in den Spermien) Hypomethylierung der SPAG1-Region, eine leichte Hypermethylierung einer HOXA-Region und erhöhte epigenetische Drift beschrieben [s14].
- Mensch, Folat: Folat ist Methylgruppen-Donor, und eine geringe mütterliche Aufnahme könnte die Programmierung der Fortpflanzungsorgane verändern; die FEPOS-Ergebnisse waren uneinheitlich (niedrigere Gesamtzahl und kleineres Hodenvolumen, aber auch ein geringerer Anteil nicht progressiver Spermien) [s58].
- Mensch, keine Studie: In den ausgewerteten Quellen gibt es keine Untersuchung des Spermien-Epigenoms erwachsener Söhne nach pränataler Exposition der Mutter.
Einstufung Weg 10. Plausibel im Tiermodell (Methylierung, RNAs, Regulatoren); beim Menschen spekulativ, weil Messungen an Spermien von Söhnen fehlen. Der Seveso-Befund liefert einen ersten Beleg für langfristige Methylierungsunterschiede nach pränataler Exposition, aber im Blut.
Weg 11: Väterliche Präkonzeption und die Frage der Weitergabe über das Spermium
Ein eigener Weg betrifft nicht die Mutter, sondern den Vater: Seine Exposition vor der Zeugung könnte das Spermien-Epigenom verändern und über das Spermium an den Embryo weitergegeben werden. Zur Begriffsklärung: In diesem Kapitel heißt „pränatal" eine Exposition des Fetus über die Mutter, „intergenerationell" eine Weitergabe an die direkt aus exponierten Keimzellen entstehende Generation, und „transgenerational" eine Weitergabe über die erste Generation hinaus, die nicht mehr auf eine direkte Exposition von Keimzellen zurückgeht. Liao und Mitarbeiter benennen als epigenetische Vermittler in Spermien DNA-Methylierung, Chromatinmodifikationen sowie kleine und lange nichtkodierende RNAs und führen als Einflüsse Lebensstilfaktoren (Bewegung, Ernährung, Alkohol, Nikotin) neben Stress, Infektionen und Schadstoffen auf; sie sprechen von möglicher „transgenerationaler Epigenopathie" [s30]. Dahlen und Mitarbeiter nennen als Träger väterlicher Effekte epigenetische Signaturen, oxidativen Stress, Zytokine und das Samenmikrobiom; Spermien könnten im Hoden, im Nebenhoden und in den Anhangsdrüsen beeinflusst werden und seien je nach Entwicklungsstadium empfindlich [s55]. Ulaganathan und Murphy halten fest, dass bei Berufsexpositionen von Männern ein erhöhtes Risiko für niedriges Geburtsgewicht und angeborene Herzfehler bei den Kindern gefunden wurde und dass Tiermodelle eine gestörte Fertilität in der F1- und F2-Generation zeigen [s18]. Ein chinesischsprachiger Übersichtsartikel zur intergenerationalen epigenetischen Regulation durch väterliche Umwelt-EDCs (Titel „父源性环境内分泌干扰物的代际表观遗传调控：孕前暴露对子代健康研究进展", deutsch: Intergenerationale epigenetische Regulation durch väterliche endokrine Disruptoren aus der Umwelt: Fortschritte zur Wirkung präkonzeptioneller Exposition auf die Gesundheit der Nachkommen) wurde nur auf Titel- und Abstract-Ebene berücksichtigt [s04].
Belege am Menschen: Das Spermien-Epigenom des exponierten Mannes. In einer Studie an 78 Rauchern und 78 Nie-Rauchern wurden mit dem Illumina-450k-Array 141 signifikant differenziell methylierte CpG-Positionen im Spermien-DNA gefunden, und die Variabilität der Methylierung nahm genomweit tendenziell zu. Die Autoren halten fest, dass der Mechanismus der erhöhten Risiken der Nachkommen nicht geklärt sei und dass zu prüfen sei, ob solche Veränderungen an die Nachkommen und transgenerational weitergegeben werden [s128]. Bei männlichen Freiwilligen zeigte sich mit steigendem Alkoholkonsum ein Muster zunehmender Demethylierung an zwei imprinteten Loci (H19 und IG-DMR), signifikant am IG-DMR zwischen Nicht-Trinkern und stark Trinkenden; die CpG-Position 4 am IG-DMR war bei allen Personen bevorzugt demethyliert, und die CpG-Position 7 am H19-DMR (innerhalb der CTCF-Bindungsstelle 6) zeigte in den Alkoholgruppen signifikante Demethylierung gegenüber der Kontrollgruppe; die Autoren leiten daraus einen möglichen Mechanismus für väterliche Beiträge zu fetalen Alkoholspektrumstörungen ab, sofern solche Veränderungen bei der Befruchtung weitergegeben würden [s182]. Die Studie von Cui zeigte beim Menschen eine teilweise Rückbildung abweichender Spermienparameter nach Rauchstopp (siehe Weg 8) und prüfte die Methylierung zweier Promotoren in menschlichen Spermien [s26]. Beide Studien messen den Mann selbst, nicht seine Söhne.
Belege am Menschen: Die Söhne rauchender Väter. Hier laufen die Ergebnisse auseinander. In Malmö (295 Jugendliche) war bei nicht mütterlich exponierten Männern das väterliche Rauchen mit 46 Prozent niedrigerer Gesamtzahl (95-%-KI 21 bis 64) assoziiert, und väterliches wie mütterliches Rauchen waren mit niedrigerer Konzentration assoziiert (35 Prozent; 8,1 bis 55 beziehungsweise 36 Prozent; 3,9 bis 57), wenn der andere Elternteil nicht rauchte; das eigene Rauchen hatte keinen signifikanten Einfluss [s157]. In einer zweiten Malmöer Studie (104 Männer, 17 bis 20 Jahre; Cotinin im gelagerten Serum der Mutter aus der Rötelnvorsorge zwischen der 6. und 35. Schwangerschaftswoche) hatten Söhne rauchender Väter nach Adjustierung 41 Prozent niedrigere Konzentration und 51 Prozent niedrigere Gesamtzahl (p = 0,02 und 0,003), unabhängig vom mütterlichen Nikotinspiegel [s110]. In der dänischen DNBC-Teilstichprobe (772 Söhne) hatten Söhne rauchender Väter und nicht rauchender Mütter eine um 10 Prozent (minus 24 bis 7) niedrigere Konzentration und eine um 11 Prozent (minus 27 bis 8) niedrigere Gesamtzahl; bei zwei rauchenden Eltern war die Gesamtzahl um 19 Prozent (minus 37 bis 3) niedriger; die Autoren sprechen von begrenzter Unterstützung, vereinbar mit keinem Zusammenhang [s95]. Die Wiederholung mit 867 Männern unter zusätzlicher Adjustierung für das Cotinin im mütterlichen Plasma der ersten Schwangerschaftshälfte fand keinen Zusammenhang zwischen väterlichem Rauchen vor der Zeugung und irgendeinem Samenparameter oder dem Hodenvolumen; die Adjustierung für das eigene Rauchen der Söhne änderte nichts. Die Autoren verweisen auf mögliche Überadjustierung wegen der hohen Korrelation zwischen väterlichem Rauchen und mütterlichem Cotinin und auf mögliche Fehlklassifikation, weil nie rauchende und ehemals rauchende Väter nicht unterschieden werden konnten [s27]. Eine dänische Registerstudie mit 11.144 Kindern (Health Habits for Two, 1984 bis 1987, Nachbeobachtung mit 35 bis 38 Jahren) fand für väterliches Rauchen von mehr als 10 Zigaretten pro Tag bei Söhnen über 26 Jahren eine Tendenz zu höherem Infertilitätsrisiko (HR 1,3; 0,9 bis 1,8), nicht bei jüngeren Söhnen, und für mütterliches Rauchen von mehr als 9 Zigaretten bei Söhnen bis 26 Jahre eine Tendenz (HR 1,7; 0,8 bis 3,5), nicht bei älteren; die Autoren schließen, dass es keine robuste Evidenz für ein erhöhtes Infertilitätsrisiko durch Rauchexposition der Eltern gebe [s15]. Eine systematische Übersicht zu väterlichen Präkonzeptionsfaktoren (56 Kohorten- und 9 Fall-Kontroll-Studien; Körperzusammensetzung n = 25, Rauchen n = 20, Ernährung n = 13, Alkohol n = 6, Cannabis n = 5, Stress n = 3, Bewegung n = 2) hält fest, dass bei Studien guter Qualität väterliches Rauchen das Risiko für Geburtsfehler erhöhen könne und ein höherer väterlicher BMI mit höherem Geburtsgewicht der Kinder zusammenhänge; wegen der Heterogenität war keine Metaanalyse möglich [s54]. Als Beispiel einer nicht umweltbezogenen väterlichen Präkonzeptionsexposition fand eine dänische landesweite Registerstudie (1.116.779 Nachkommen), dass väterliche Metformin-Einnahme vor der Zeugung mit größeren Geburtsfehlern assoziiert war (aOR 1,40; 1,08 bis 1,82), darunter Genitalfehlbildungen bei Jungen (aOR 3,39; 1,82 bis 6,30); die Kausalität ist nicht belegt, und die Autoren fordern Replikation [s80].
Belege im Tiermodell. Bei Mäusen (Hammer und Mitarbeiter) veränderte sechswöchiges Zigarettenrauchen ab Pubertätsbeginn vor der Verpaarung die miRNAs der Spermien der Väter (13 hoch-, 32 herunterreguliert), ohne dass sich Zahl und morphologische Integrität der Spermien oder die Proliferation der Spermatogonien unterschieden; Nachkommen rauchexponierter Mütter hatten ein niedrigeres Körpergewicht (p = 0,007), bei Nachkommen rauchexponierter Väter deutete sich ein höheres Körpergewicht an (p = 0,062) [s87]. Väterliche Nikotinexposition veränderte bei Mäusen über eine Hypermethylierung von mmu-miR-15b in Spermien und Gehirn der F1-Tiere das Verhalten der F1-Generation; dieser intergenerationelle Effekt wurde nicht an die F2-Generation weitergegeben [s125]. Väterliche Alkoholexposition vor der Zeugung senkte bei Ratten die Methylierung des Cacna1c-Promotors in Spermien und in den Mesenterialarterien der Nachkommen; die Gefäßfunktion der Nachkommen war über ROS und Cacna1c verändert, und Antioxidantien (Tempol, Apocynin) stellten die Gefäßreaktionen teilweise her [s28]. Bei Mäusen reduzierte sechswöchige väterliche Alkoholexposition (0, 6 und 10 Prozent Ethanol) das Überleben von IVF-Embryonen und die Schwangerschaftserfolgsrate dosisabhängig (bei 10 Prozent Ethanol auf die Hälfte der Kontrollen), mit veränderter Genexpression der Embryonen (Fgf4, Egfr), veränderter Plazentahistologie und veränderter Regulation von Wegen der Mitochondrienfunktion, der oxidativen Phosphorylierung und einiger geprägter Gene [s65]. Bei Ratten führte eine kombinierte väterliche Exposition gegenüber Nikotin (0,1 mg pro kg und Tag), Ethanol (0,5 g pro kg und Tag) und Koffein (7,5 mg pro kg und Tag) über acht Wochen zu gesteigerter Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse des Vaters, verminderter Spermienqualität, ungünstigen Schwangerschaftsausgängen und Funktionsstörungen mehrerer Organe der Feten; die Autoren verorten den Hauptmechanismus in einer verminderten Aktivität der Glukokortikoid-IGF1-Achse und deuten dies als Programmierung der Nachkommen durch chronischen väterlichen Stress [s78]. Bei Ratten veränderte eine multigenerationale Uranexposition das Spermienmetabolom über drei Generationen (F0, F1, F2) und senkte die Schwangerschaftsrate nur in der F1-Generation [s73]. Das Mausmodell zu DES zeigte Wirkungen auf Fertilität, Pubertätszeitpunkt und AGD bis in die dritte, nicht exponierte Generation (weibliche Linie) [s66].
Einstufung Weg 11. Belegt beim Menschen: Rauchen und Alkohol verändern die Methylierung der Spermien-DNA des Mannes selbst, und Rauchen geht mit Veränderungen bei Nachkommen im Nabelschnurblut einher [s128, s182, s169]. Plausibel im Tiermodell: Weitergabe von Spermien-miRNA- und Methylierungsmustern an die erste Nachkommengeneration mit Phänotypen bei den Nachkommen (Verhalten, Gefäß, Körpergewicht, Embryo- und Plazentaentwicklung) [s87, s125, s28, s65]. Spekulativ: dass diese Weitergabe die Spermienqualität der Söhne beeinflusst; die einzige direkte Humanprüfung (DNBC mit Cotinin-Adjustierung) fand keinen Zusammenhang, und die ältere Malmöer Studie mit Cotinin-Adjustierung einen großen [s27, s110]. Belastbare Humandaten zu einer transgenerationalen Weitergabe der Spermienqualität über mehr als eine Generation liegen in den ausgewerteten Quellen nicht vor.
Weg 12: Gemeinsame familiäre und soziale Faktoren als Alternativerklärung
Kein Wirkweg im engeren Sinn, aber für die Plausibilitätsbewertung unverzichtbar: Ein Teil der Zusammenhänge könnte aus gemeinsamen Ursachen (Gene, Lebensumstände, Mütter mit anderen Eigenschaften) statt aus einer Wirkung der Exposition entstehen.
- Menarchealter der Mutter. In FEPOS (1.043 Männer, 18 Prozent der Eingeladenen) hatten Söhne von Müttern mit späterer Menarche 15 Prozent niedrigere Konzentration (95-%-KI minus 27 bis 0), 14 Prozent niedrigere Gesamtzahl (minus 28 bis 1), 7 Prozent mehr nicht progressive oder unbewegliche Spermien (0 bis 14), 6 Prozent kleineres Hodenvolumen (minus 11 bis 0) und niedrigere LH-, SHBG- und Testosteronwerte (minus 6, minus 6 und minus 5 Prozent). Die Spline-Analysen deuteten auf eine mögliche umgekehrt U-förmige Beziehung hin; eine Vermittlung über den Pubertätszeitpunkt der Söhne war nicht erkennbar. Die Autoren sehen in den Befunden möglicherweise eine gemeinsame Erblichkeit der Fortpflanzungsgesundheit, ein zugrunde liegendes epigenetisches Profil oder eine unbekannte gemeinsame Umwelt [s61]. Das Beispiel zeigt, dass ein nichtumweltbedingtes mütterliches Merkmal Effektgrößen erzeugt, die denen mancher Expositionen entsprechen.
- Mütterliche Infertilität. Söhne von Müttern, die wegen Kinderlosigkeit untersucht oder behandelt worden waren (n = 30), hatten nach Adjustierung für den mütterlichen BMI eine niedrigere Spermienkonzentration und Gesamtzahl und weniger bewegliche und normal geformte Spermien als Söhne anderer Mütter (n = 295); mit Ausnahme der Konzentration war nichts signifikant, die Studie hatte begrenzte Power. Die Richtung entspricht einem früheren Befund, der nicht durch den mütterlichen BMI erklärt wird [s194].
- Soziale Lage. In FEPOS gingen niedrigere elterliche Bildung mit Tendenzen zu niedrigerem Hodenvolumen (minus 8 Prozent; minus 17 bis 2), niedrigerer Konzentration (minus 8 Prozent; minus 20 bis 6) und Gesamtzahl (minus 12 Prozent; minus 25 bis 3) einher, teilweise über mütterliches Rauchen vermittelt [s17].
- Ernährung als gemeinsame Ursache. Siehe Weg 1 (Sharpe): Die Ernährung kann Chemikalien- und Gesundheitsbefunde gleichzeitig beeinflussen [s49].
- Selektion. Dass die niedrige Teilnahme die Rauchassoziation verzerrt, ist nach der Selektionsanalyse (minus 21 Prozent; minus 32 bis minus 9, mit und ohne Gewichtung ähnlich) wenig wahrscheinlich [s59].
- Genetik. Übersichtsarbeiten betonen, dass genetische Anlagen zum TDS beitragen, dass sie aber die Zunahme der klinischen Manifestationen nicht allein erklären können und ein multifaktorielles Modell mit Umweltfaktoren in frühen Entwicklungsphasen bei genetisch Prädisponierten zunehmend akzeptiert wird [s25]. Eine russischsprachige Übersicht (Titel „Genetic Aspects of Testicular Dysgenesis Syndrome and Associated Conditions") nennt Hypospadie, Kryptorchismus, Mikrolithiasis, Samenqualitätsstörungen und Keimzelltumoren des Hodens in den meisten Fällen mögliche klinische Manifestationen einer gestörten Entwicklung der Fortpflanzungsorgane [s116].
Einstufung Weg 12. Belegt als Möglichkeit, nicht als Quantität: Die Menarche-Studie zeigt Effektgrößen, die denen von Umweltexpositionen entsprechen, bei einem Merkmal ohne Expositionscharakter. Es bleibt offen, wie viel der beobachteten Assoziationen auf Störgrößen zurückgeht; Restconfounding lässt sich in keiner der Beobachtungsstudien ausschließen [s61, s43].