Die Befunde zu pränatalen und transgenerationalen Einflüssen auf die Spermienqualität sind nicht widerspruchsfrei. Dieses Kapitel stellt die Widersprüche einzeln gegenüber, mit Design, Stichprobe, Expositionserfassung, Endpunkt und allen berichteten Zahlen der beteiligten Studien. Es unterscheidet dabei vier Arten von Widerspruch: einen Widerspruch der Richtung (die eine Studie findet einen Zusammenhang, die andere keinen oder einen gegenläufigen), einen der Größenordnung (gleiche Richtung, aber sehr unterschiedlich große Effekte), einen der Signifikanz (gleicher Punktschätzer, aber ein Konfidenzintervall schließt die Null ein, das andere nicht) und einen der Endpunkte (ein Befund bei Hormonen oder Hilfsgrößen, nicht aber bei den Samenparametern selbst). Welche Erklärung für einen Widerspruch zutrifft, lässt sich in den meisten Fällen aus den vorliegenden Veröffentlichungen nicht entscheiden. Wo die Autoren der Originalarbeiten selbst eine Erklärung nennen, wird sie als solche gekennzeichnet; alle übrigen Erklärungen sind Lesarten dieser Synthese und als Hypothesen zu verstehen. Die Einstufung der Gewissheit je Exposition steht in Kapitel 1 und wird hier nicht wiederholt.
Alle Effektangaben sind, sofern nicht anders vermerkt, relative Unterschiede gegenüber nicht Exponierten oder gegenüber der Referenzgruppe; negative Vorzeichen bedeuten niedrigere Werte. Das Material umfasst ausschließlich Beobachtungsstudien (mit Ausnahme der randomisierten DES-Studien) sowie Tier- und Gewebeversuche.
W1. Mütterliches Rauchen: deutliche Abnahmen in Dänemark und Europa, Nullbefunde in Kalifornien und bei Ratcliffe
Die Befunde im Überblick. Das Material enthält mindestens sechs unabhängige Datensätze, in denen ein Zusammenhang zwischen intrauteriner Rauchexposition und niedrigeren Spermienzahlen berichtet wird. Die Querschnittsstudie von Jensen et al. (2004) umfasste 1.770 junge Männer bei Musterungsuntersuchungen in fünf Ländern (Teilnahme je Zentrum 13 bis 19 %): Konzentration minus 20,1 % (minus 33,5 bis minus 6,8), Gesamtzahl minus 24,5 % (minus 39,5 bis minus 9,5), Anteil beweglicher Spermien minus 1,85 Prozentpunkte (minus 3,23 bis minus 0,46), Anteil normal geformter Spermien minus 0,64 Prozentpunkte (minus 1,30 bis 0,02) und Hodenvolumen minus 1,15 ml (minus 1,64 bis minus 0,66) [s201]. Das dänische Zwillingsregister (316 Männer, 265 mit Angaben zur Mutter) ergab bei mehr als 10 Zigaretten pro Tag eine um 48 % (minus 69 bis minus 11) niedrigere Spermiendichte und bei 1 bis 10 Zigaretten keinen Effekt [s203]. In der Aarhus-Kohorte (347 von 5.109 Söhnen, nach Exposition ausgewählt) lag bei mehr als 19 Zigaretten pro Tag das Ejakulatvolumen um etwa 19 % niedriger (p = 0,04), die Gesamtzahl um 38 % (p = 0,11) und die Konzentration um 17 % (p = 0,47); der Trendtest für die Gesamtzahl ergab p = 0,002, das Odds Ratio für Oligozoospermie lag bei 2,16 (0,68 bis 6,87), Motilität und Morphologie zeigten keinen Zusammenhang [s192]. In FEPOS (984 Männer, Rauchen über Interview und Plasma-Cotinin) betrugen die Unterschiede bei leichten Raucherinnen (bis 10 Zigaretten pro Tag) minus 19 % (minus 29 bis minus 6) für die Konzentration und minus 24 % (minus 35 bis minus 11) für die Gesamtzahl, bei starken Raucherinnen minus 38 % (minus 52 bis minus 22) und minus 33 % (minus 51 bis minus 8) bei zusätzlich 25 % (1 bis 54) höherem FSH [s75]. Die schwedische Studie an 295 Jugendlichen fand bei rauchender Mutter und nicht rauchendem Vater eine um 36 % (3,9 bis 57) niedrigere Konzentration [s157]; dieser Wert und die väterlichen Werte (siehe W5) wurden im Rahmen dieser Studie im PubMed-Abstract über Europe PMC erneut geprüft. Die Kopenhagener Querschnittsreihe an 3.486 Männern fand bei Exposition eine mittlere Gesamtzahl von 119 gegenüber 150 Millionen, ein Hodenvolumen von 14,0 gegenüber 14,5 ml und ein niedrigeres Verhältnis von Inhibin B zu FSH (66 gegenüber 73 pg/mU) [s177]. In der westaustralischen Raine-Kohorte lag die mediane Spermienproduktion bei den zu 18,6 % exponierten Männern bei 82,4 gegenüber 123,1 Millionen (p = 0,029) [s135].
Die Gegenbefunde. Die kalifornische Kohorte der Child Health and Development Studies (Mütter 1959 bis 1967 rekrutiert, Söhne mit 38 bis 47 Jahren untersucht, 196 Männer mit Samenprobe) fand keinen Zusammenhang zwischen mütterlichem Rauchen und Spermienqualität; mütterlicher Alkohol war dort ebenfalls nicht assoziiert, Kaffee dagegen schon [s171]. Auch Ratcliffe et al. (1992) fanden in einer Nachuntersuchung von Söhnen von Frauen, die an einer randomisierten DES-Studie teilgenommen hatten, keinen signifikanten Effekt früher Rauchexposition auf konventionelle Samenparameter, Hormone (FSH, LH, Testosteron) oder Urogenitalanomalien; das aktuelle Rauchen der Söhne war dort mit einem niedrigeren Anteil normaler Spermien assoziiert [s211]. Für den klinischen Endpunkt Infertilität zeigte eine dänische Registerkohorte (11.144 Kinder, Nachbeobachtung bis zu einem Alter von 35 bis 38 Jahren) bei mehr als 9 Zigaretten pro Tag eine Hazard Ratio von 1,7 (0,8 bis 3,5) bei Söhnen bis 26 Jahre und 1,2 (0,7 bis 1,9) bei Töchtern; die Autoren sehen keinen robusten Beleg dafür, dass pränatale Rauchexposition die klinische Infertilität erhöht [s15].
Mögliche Erklärungen. (1) Alter und Geburtsjahrgang: Die kalifornischen Söhne waren bei der Untersuchung 38 bis 47 Jahre alt, die dänischen und europäischen Männer etwa 19 Jahre. Mit zunehmendem Alter wirken andere Einflüsse stärker; ein ähnliches Muster beschreiben Stokholm et al. selbst, bei denen die Risikoerhöhung nur bei Söhnen bis 26 Jahre sichtbar war und sich in höherem Alter verlor [s15]. (2) Statistische Teststärke: Die kalifornische Stichprobe ist klein (196), und die Aarhus-Kohorte hat für mehrere Endpunkte breite Intervalle. Im Aarhus-Material schließt die Hauptaussage (Gesamtzahl, p = 0,11) die Null ein, obwohl die Richtung konsistent ist [s192]. (3) Unterschiedliche Expositionsklassifikation und Schwellen: Zwillingsregister und Aarhus sehen den Effekt erst oberhalb von 10 beziehungsweise 19 Zigaretten pro Tag [s203, s192], FEPOS bereits bei höchstens 10 Zigaretten pro Tag [s75] und Jensen im dichotomen Vergleich exponiert gegenüber nicht exponiert [s201]. Die Einzelstudien widersprechen sich damit weniger in der Richtung als in der Frage, ob es eine Schwelle gibt. (4) Population: In Jensen et al. war der Zusammenhang in den einzelnen Zentren nachweisbar, mit unterschiedlicher Stärke, nicht aber in Litauen, wo nur 1 % der Mütter in der Schwangerschaft geraucht hatte [s201]; wo es kaum Exponierte gibt, fehlt die Teststärke. (5) Ein Sonderfall ist die Population von Ratcliffe et al., die aus Söhnen von Frauen bestand, die in einer DES-Studie behandelt worden waren; eine Übertragbarkeit auf die Allgemeinbevölkerung ist dort eingeschränkt [s211]. Eine ausdrückliche Erklärung des Unterschieds zwischen den europäischen und den kalifornischen Befunden steht in den gelesenen Zusammenfassungen nicht.
Zusätzlicher Widerspruch innerhalb der Befunde: Mittelwerte und Schwellenanteile. Jensen et al. (2005) fassten vier dänische Studien mit 945 Männern zusammen (Auskünfte zum Rauchen für die Mütter von 522 Männern). Die adjustierte mittlere Konzentration betrug 65,0 Mio./ml (51 bis 81) bei Müttern, die nicht rauchten, 59,1 (46 bis 75) bei 1 bis 10 und 57,7 (40 bis 81) bei mehr als 10 Zigaretten pro Tag. Die Mittelwertunterschiede sind klein und die Intervalle überlappen vollständig; dennoch war das Odds Ratio für Oligozoospermie (höchstens 20 Mio./ml) mit 1,5 (0,9 bis 2,8) beziehungsweise 2,6 (1,2 bis 5,8) erhöht [s199]. Der scheinbare Widerspruch löst sich auf, wenn man bedenkt, dass ein Mittelwert die gesamte Verteilung beschreibt, ein Schwellenanteil dagegen nur ihr unteres Ende. Ob das Rauchen vor allem die Männer am unteren Rand der Verteilung betrifft, lässt sich aus den Zahlen nicht sicher sagen; es ist eine Lesart. Dazu passt, dass die Aarhus-Autoren für mehr als 19 Zigaretten pro Tag ein Odds Ratio von 2,16 (0,68 bis 6,87) berichten, also eine ähnliche Punktschätzung bei breiterem Intervall [s192].
Fruchtbarkeit als Endpunkt. Jensen et al. (1998) fanden an 430 dänischen Paaren bei Männern, die intrauterin exponiert waren, ein Odds Ratio der Fekundabilität von 0,68 (0,48 bis 0,97), bei rauchenden Frauen, die selbst intrauterin exponiert waren, von 0,53 (0,31 bis 0,91) [s209]. Die Übersicht von Håkonsen et al. (2014) hält fest, dass exponierte Männer eine beeinträchtigte Samenqualität haben, ein Einfluss auf die Fekundabilität jedoch weniger deutlich sei, und sieht keinen Hinweis auf eine Assoziation mit Hodenkrebs [s150]. Hier widersprechen sich also nicht die Studien, sondern die Endpunkte: Die Samenparameter verändern sich in mehreren Datensätzen, die klinisch erfassbare Fruchtbarkeit nur in einzelnen.
W2. Individuelle Assoziation gegenüber Bevölkerungstrend: das Rauchen sank, die Spermienzahl stieg nicht
Priskorn et al. (2018) untersuchten von 1996 bis 2016 jährlich etwa 300 junge Männer der Kopenhagener Region mit einheitlichem Protokoll (6.386 Männer, Median 19 Jahre). Der Anteil der intrauterin Rauchexponierten fiel von 40 % (1996 bis 2000) auf 18 % (2011 bis 2016). Exposition war mit niedrigeren Spermienzahlen assoziiert, dennoch stieg die durchschnittliche Spermienzahl über den Zeitraum nicht, es gab keine anhaltenden zeitlichen Trends bei Spermienqualität, Hodenvolumen oder FSH, und 35 % der Männer hatten eine niedrige Spermienqualität. Die Autoren schließen, dass andere, noch unbekannte ungünstige Faktoren die niedrige Qualität aufrechterhalten [s119].
Dieser Befund ist kein Widerspruch zur individuellen Assoziation, sondern zeigt die Grenze ihrer Aussagekraft. Bei einem Effekt in der Größenordnung von etwa minus 20 % [s201] und einem Rückgang des exponierten Anteils um 22 Prozentpunkte wäre rechnerisch ein kleiner Anstieg des Mittelwerts zu erwarten; ob er in einer Reihe mit etwa 300 Männern pro Jahr überhaupt nachweisbar gewesen wäre, geben die Zusammenfassungen nicht an. Mögliche Erklärungen sind (a) eine Überschätzung des Effekts in den Querschnittsstudien durch Restkonfundierung, (b) eine Gegenbewegung anderer Faktoren (die Autoren nennen unbekannte Faktoren), (c) eine zu geringe Trennschärfe der Zeitreihe. Die Zusammenfassungen erlauben keine Entscheidung zwischen diesen Möglichkeiten. Eine zweite Zeitreihe liefert das französische Fivnat-Register (26.609 Partner von Frauen mit vollständiger Tubensterilität, 1989 bis 2005): Die geschätzte Konzentration eines 35-jährigen Mannes fiel von 73,6 Mio./ml (69,0 bis 78,4) auf 49,9 (43,5 bis 54,7), ein Rückgang um 32,2 % (26,3 bis 36,3) beziehungsweise rund 1,9 % pro Jahr; der Anteil normal geformter Spermien nahm signifikant ab, für die Motilität gab es keinen Gesamttrend. Der sozioökonomische Status ließ sich nicht kontrollieren, und es wurde keine pränatale Exposition gemessen [s163]. Die Metaregression von Levine et al. (223 Studien, 288 Schätzungen, Proben 1973 bis 2018) ergibt im einfachen linearen Modell minus 0,87 Mio./ml pro Jahr (minus 0,89 bis minus 0,86); adjustiert minus 1,17 (minus 1,66 bis minus 0,68) bei unselektierten Männern aller Kontinente, minus 1,27 (minus 1,78 bis minus 0,77) in Nordamerika, Europa und Australien, minus 0,65 (minus 1,29 bis minus 0,01) in Süd- und Mittelamerika, Asien und Afrika und minus 0,50 (minus 1,00 bis minus 0,01) bei fertilen Männern in Nordamerika, Europa und Australien; der Rückgang betrug bei unselektierten Männern 51,6 % für die Konzentration und 62,3 % für die Gesamtzahl [s63]. Die Kopenhagener Reihe widerspricht dem global berichteten Rückgang für ihren Zeitraum und ihre Region, ohne ihn zu widerlegen: Die Reihe deckt 21 Jahre in einer Region ab, die Metaregression 45 Jahre aus sehr unterschiedlichen Quellen. Dass die Metaregression selbst umstritten ist, weil sie heterogene Studien mit unterschiedlichen Methoden vergleicht, ist ein weiterer Grund zur Zurückhaltung. Das Auftreten zeitlicher Trends in einer Region (Frankreich) und das Fehlen in einer anderen (Kopenhagen) ist ein Widerspruch, den die Studien nicht auflösen. Die Übersicht von Virtanen et al. (Samenqualität im 21. Jahrhundert) berichtet in der gelesenen Zusammenfassung, dass die Mediane der Konzentration bei jungen Männern (18 bis 21 Jahre) in mehreren Studien 41 bis 55 Mio./ml betrugen und dass die Fertilität abzunehmen beginne, wenn die Konzentration unter 30 bis 55 Mio./ml falle, während der WHO-Referenzwert bei 15 Mio./ml liege [s131].
W3. Mütterliches Rauchen und Kryptorchismus, Hodenkrebs, Hypospadie: Befunde je nach Endpunkt gegenläufig
Für den Hodenhochstand liegen zwei Metaanalysen in gleicher Richtung vor: Odds Ratio 1,18 (1,12 bis 1,24; 20 Studien, 111.712 Kinder) [s109] und 1,17 (1,11 bis 1,23; 32 Arbeiten) [s147]. Zwei dänische Geburtskohorten (85.923 Jungen, 2,2 % mit Kryptorchismus) ergaben bei 10 bis 14 Zigaretten pro Tag eine Hazard Ratio von 1,37 (1,06 bis 1,76) [s113]. Für Hodenkrebs ergab die Metaanalyse (14 eingeschlossene, davon 10 gepoolte Publikationen) 1,00 (0,88 bis 1,15) [s53], die ältere Metaanalyse 1,0 (0,88 bis 1,12; 2.149 Fälle, 2.762 Kontrollen) und die verschachtelte Fall-Kontroll-Studie mit mütterlichem Cotinin 0,68 (0,35 bis 1,34) [s184]. Die Übersicht von Håkonsen et al. nennt für Hypospadie einen möglicherweise schützenden Effekt [s150]. Das Rauchen verändert danach den Hoden in einigen Endpunkten (Zahl, Hodenvolumen, Kryptorchismus) und in anderen nicht (Hodenkrebs). Dies passt nur bedingt zur Auffassung des Testikulären Dysgenesie-Syndroms, nach der die Endpunkte auf eine gemeinsame Störung der Hodenentwicklung zurückgehen; die Autoren des Konzepts empfahlen, künftig alle Aspekte gemeinsam und nicht ein einzelnes Symptom zu betrachten [s204]. Die Befunde lassen sich auch so lesen, dass die Endpunkte unterschiedlich sensibel sind. Dass Dosis- und Zeitfenster für Hodenkrebs andere sein könnten als für die Spermatogenese, ist eine Hypothese.
Binnenwidersprüche bei Kryptorchismus. Die Metaanalyse von Zhang et al. (32 Arbeiten) ergab für den mütterlichen Body-Mass-Index vor der Schwangerschaft ein Odds Ratio von 1,02 (0,95 bis 1,09) und für mütterlichen Alkohol 0,97 (0,87 bis 1,07), für mütterlichen Diabetes 1,21 (1,00 bis 1,46) und bei moderatem Trinken ein niedrigeres Risiko (0,89; 0,82 bis 0,96), instabil in der Sensitivitätsanalyse [s147]. Die dänischen Kohorten fanden dagegen bei einem BMI von mindestens 30 kg/m² eine Hazard Ratio von 1,32 (1,06 bis 1,65), bei einer bis zwei Rauschtrinkepisoden eine von 0,81 (0,67 bis 0,98) [s113]. Mögliche Erklärungen sind die unterschiedliche Kategorienbildung (Metaanalyse über kontinuierliche beziehungsweise zusammengefasste BMI-Kategorien gegenüber der Schwelle BMI mindestens 30), die Teststärke bei Adipositas und die Möglichkeit, dass ein protektiver Befund bei geringem Alkoholkonsum Ausdruck von Restkonfundierung ist, wie die Dänemark-Autoren und die Metaanalyse mit der Instabilität nahelegen. Bei Rauchen zeigt sich zudem, dass die Hazard Ratio bei 10 bis 14 Zigaretten pro Tag am höchsten war [s113] und nicht, wie bei einem einfachen Dosismodell zu erwarten, in der höchsten Konsumstufe; eine Bewertung dieses Musters durch die Autoren enthält die gelesene Zusammenfassung nicht [s113].
Registerdaten zu angeborenen Fehlbildungen. Eine US-Geburtenregisterstudie mit 12.144.972 Mutter-Kind-Paaren fand, dass Rauchen vor oder in der Schwangerschaft das Risiko für mehrere Gruppen angeborener Fehlbildungen erhöht, einschließlich Hypospadie; bei 1 bis 5 Zigaretten pro Tag vor der Schwangerschaft lag das Relative Risiko für Fehlbildungen insgesamt bei 1,31 (1,22 bis 1,41), und ein Rauchstopp in der Schwangerschaft beseitigte das Risiko nicht [s85]. Das steht im Gegensatz zur Hypospadie-Aussage der Übersicht von Håkonsen et al. [s150]; die Endpunkte (Hypospadie allein gegenüber sechs Fehlbildungsgruppen insgesamt) sind nicht deckungsgleich, und die Quelle wurde nur als Zusammenfassung gelesen.
W4. Rauchstopp: „kein Vorteil“ bei Aufhören vor der siebten Woche gegenüber Besserung beim erwachsenen Raucher
FEPOS fand, dass ein Rauchstopp vor der siebten Schwangerschaftswoche nicht mit höherer Reproduktionskapazität der Söhne assoziiert war [s75]. Dem gegenüber steht ein Befund an erwachsenen Männern: In einer ägyptischen prospektiven Vorher-Nachher-Studie (60 Teilnehmer eines Programms zur Rauchentwöhnung) stiegen nach drei und sechs Monaten die Konzentration von 14,77 auf 17,71 und 19,27 Mio./ml, die Gesamtzahl von 49,33 auf 70,16 und 84,01 Millionen, die progressive Beweglichkeit von 20,7 % auf 35,3 % und 42,28 %, und der Anteil abnormer Formen sank von 69,32 % auf 50,88 % und 40,82 % (alle p kleiner als 0,001) [s33]. Auch Cui et al. (2025) berichten an Menschen und Mäusen, dass nikotinbedingte Beeinträchtigungen der Spermatogenese und Veränderungen der DNA-Methylierung nach Rauchstopp teilweise reversibel sind [s26]. Und die Metaanalyse von Sharma et al. (20 Studien, 5.865 Teilnehmer) fand für aktuelles Rauchen eine niedrigere Spermienzahl (mittlere Differenz minus 9,72 Mio./ml; minus 13,32 bis minus 6,12), eine niedrigere Beweglichkeit (minus 3,48 %; minus 5,53 bis minus 1,44) und niedrigere Morphologie (minus 1,37 %; minus 2,63 bis minus 0,11), stärker bei infertilen Männern und bei mäßigen bis starken Rauchern [s138].
Dies ist wahrscheinlich kein Widerspruch, sondern ein Unterschied der Fragestellung. Die FEPOS-Frage lautet, ob das Aufhören der Mutter die bereits eingetretene fetale Programmierung rückgängig macht; die ägyptische Studie fragt, ob ein erwachsener Raucher nach dem Aufhören bessere Werte hat. Sharpe (2010) fasst den Unterschied in der Auffassung zusammen: Nachteilige Einflüsse auf den perinatalen Hoden (vor allem auf die Zahl der Sertoli-Zellen) seien vermutlich irreversibel, Einflüsse im Erwachsenenalter überwiegend reversibel [s180]. Die FEPOS-Autoren selbst bezeichnen den Zeitpunkt vor Woche 7 als Beginn des Fensters der fetalen Maskulinisierungsprogrammierung [s75]. Zu beachten sind die Stärken und Schwächen: Die ägyptische Studie hat keine Kontrollgruppe, nur 60 Männer und keine Information zur Abstinenzzeit in der gelesenen Zusammenfassung; bei FEPOS beruht der Befund auf einer begrenzten Zahl früh aufhörender Frauen. Aussagen über den „Nutzen des Aufhörens“ für das Kind lassen sich daraus nicht ableiten.
W5. Väterliches Rauchen: große Effekte in kleinen schwedischen Studien, keine in den größeren dänischen
Die Studien im Überblick:
- Axelsson et al. (2013; 295 Jugendliche, Malmö; mütterliches Rauchen aus dem Medizinischen Geburtenregister): Bei mütterlich nicht exponierten Männern war väterliches Rauchen mit einer um 46 % (21 bis 64) niedrigeren Gesamtzahl assoziiert, väterliches und mütterliches Rauchen waren bei jeweils nicht rauchendem anderem Elternteil mit einer um 35 % (8,1 bis 55) beziehungsweise 36 % (3,9 bis 57) niedrigeren Konzentration assoziiert; das eigene Rauchen war nicht signifikant [s157]. In den Recherchedokumenten war die Angabe der beiden letzten Werte zunächst als „im Abstract nicht gefunden“ markiert; sie wurde für diese Studie im PubMed-Eintrag über Europe PMC erneut abgerufen und ist dort wortgleich enthalten.
- Axelsson et al. (2018; 104 Männer, 17 bis 20 Jahre; Adjustierung für mütterliches Cotinin): Konzentration minus 41 %, Gesamtzahl minus 51 % (p = 0,02 und 0,003); Konfidenzintervalle stehen im Abstract nicht [s110].
- Hærvig et al. (2020; Dänische Nationale Geburtskohorte, 772 Söhne): rauchender Vater und nicht rauchende Mutter minus 10 % (minus 24 bis 7) Konzentration, minus 11 % (minus 27 bis 8) Gesamtzahl; zwei rauchende Eltern minus 19 % (minus 37 bis 3) Gesamtzahl; Verhältnis 1,26 (0,89 bis 1,78) für kleines Hodenvolumen. Die Autoren sprechen von begrenzter Unterstützung, vereinbar mit keinem Zusammenhang [s95].
- Hærvig et al. (2025; 867 Männer; zusätzlich Adjustierung für das mütterliche Cotinin im Plasma der ersten Schwangerschaftshälfte): kein Zusammenhang zwischen väterlichem Rauchen vor der Zeugung und irgendeinem Samenparameter oder dem Hodenvolumen; die Adjustierung für das eigene Rauchen des Sohnes änderte nichts [s27].
Erklärungen der Autoren. Die dänischen Autoren weisen darauf hin, dass die hohe Korrelation zwischen väterlichem Rauchen und mütterlichem Cotinin zu Überadjustierung führen kann und dass die fehlende Trennung von väterlichen Nie- und Ex-Rauchern zu Fehlklassifikation geführt haben kann [s27]. Hærvig et al. (2020) nennen außerdem, dass der Ausschluss von Männern mit Hodenkrebs, Chemotherapie oder Orchiektomie in der Vorgängeranalyse die Zusammenhänge unterschätzt haben könnte [s95]. Weitere Lesarten: Die beiden schwedischen Studien sind klein (295 und 104) und die zweite gibt keine Konfidenzintervalle an; Unterschiede der Exposition (Schweden, Jugendliche, andere Jahrgänge) kommen hinzu. Ob der väterliche Effekt in den schwedischen Studien ein tatsächlicher Keimbahneffekt oder eine Folge unvollständiger Kontrolle der mütterlichen Exposition ist, lässt sich nicht entscheiden: Bei starker Korrelation der Eltern sind beide Erklärungen mit den Daten vereinbar.
Mechanistische Daten stützen eine väterliche Beteiligung am Exponierten selbst, nicht am Sohn. In der Studie von Jenkins et al. (78 Raucher gegenüber 78 Nie-Rauchern) waren 141 CpG-Positionen in der Spermien-DNA unterschiedlich methyliert [s128]. In 39 Familien (Kreta und Großbritannien) sagte väterliches Rauchen vor der Zeugung (und mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft) Schäden der DNA im Nabelschnurblut der Kinder voraus, was auf eine Übertragung über das Spermiengenom hindeutet [s169]. Hammer et al. (Maus) fanden veränderte Spermien-microRNAs (13 hoch, 32 herunterreguliert) ohne Änderung von Spermienzahl oder Morphologie und möglicherweise einen Einfluss auf das Körpergewicht der Nachkommen (p = 0,062 für die männliche Linie) [s87]. Dai et al. fanden bei Mäusen, dass väterliche Nikotinexposition über Hypermethylierung von miR-15b das Verhalten der F1-Tiere beeinflusste und dass der Effekt nicht auf die F2-Generation überging [s125]. Alle diese Befunde betreffen Marker, Verhalten oder Körpergewicht, nicht die Samenqualität der Söhne. Carter et al. (Übersicht der väterlichen modifizierbaren Präkonzeptionsfaktoren; 56 Kohorten- und 9 Fall-Kontroll-Studien) berichten, dass in qualitativ guten Studien väterliches Rauchen das Risiko für Geburtsfehler erhöhen könnte, bei großer Heterogenität ohne Metaanalyse [s54]. Der Widerspruch zwischen molekularen Befunden am exponierten Mann und fehlendem Befund bei den Söhnen ist damit offen.
W6. Mütterlicher Alkohol: minus 32 % in Aarhus, nur kleine uneinheitliche Tendenzen in FEPOS
Ramlau-Hansen et al. (2010; 347 Söhne der Aarhus-Kohorte 1984 bis 1987, mütterlicher Konsum prospektiv selbst berichtet) fanden bei mindestens 4,5 Getränken pro Woche eine adjustierte mittlere Konzentration von 40 Mio./ml (25 bis 60) gegenüber 59 (44 bis 77) bei weniger als 1 Getränk pro Woche, etwa 32 % niedriger; Ejakulatvolumen und Gesamtzahl waren bei 1,0 bis 1,5 Getränken pro Woche am höchsten, also nicht-monoton, und für Beweglichkeit, Morphologie und Hormone einschließlich Testosteron fanden sich keine Zusammenhänge. Die Autoren denken an einen bleibenden Schaden der Sertoli-Zellen [s179]. Thomsen et al. (2023; FEPOS, 1.058 Söhne, Alkohol in der Frühschwangerschaft) fanden bei mehr als 3 Getränken pro Woche oder mindestens 3 Rauschtrinkepisoden kleine Tendenzen zu schlechteren Werten und verändertem Hormonprofil, jedoch „klein und uneinheitlich“ und ohne Dosisabhängigkeit; ein Effekt oberhalb von 4,5 Getränken pro Woche ließ sich nicht ausschließen, weil nur wenige Mütter so viel tranken [s68]. In der kalifornischen Kohorte war Alkohol nicht assoziiert [s171].
Lesarten. Die Studien widersprechen sich weniger, als es scheint: Die ältere Studie sieht den Effekt erst in der höchsten Konsumstufe, die jüngere hat in dieser Stufe kaum Fälle. Die Aarhus-Studie wurde nach Exposition ausgewählt (347 von 5.109 Söhnen), FEPOS ist populationsbasiert, hatte aber nur 19 % Teilnahme [s59]. Der nicht-monotone Verlauf (höchste Werte bei 1,0 bis 1,5 Getränken pro Woche) spricht eher für Restkonfundierung als für einen biologischen Schutz bei geringem Konsum. Die Aarhus-Autoren selbst deuten die Konzentrationsabnahme ohne Veränderung von Beweglichkeit und Testosteron als möglichen Sertoli-Zell-Schaden [s179]; dies ist ihre Hypothese. Für die Biologie des Alkohols im Fetalleben insgesamt liegt eine systematische Übersicht mit 23 Studien (5 klinische, 18 tierexperimentelle) vor, in der bei männlichen Nachkommen veränderte Testosteronspiegel, niedrigere Gewichte von Hoden und akzessorischen Drüsen sowie niedrigere Spermienkonzentration und Ejakulatvolumen berichtet werden, bei schwankender Qualität und wenigen klinischen Studien [s103]. Die Tierdaten sprechen also eher für einen Effekt als die Humandaten von FEPOS; ob dies am Dosisbereich liegt (Tierstudien mit hoher Dosis), geht aus den Zusammenfassungen nicht hervor.
W7. Mütterlicher Kaffee und Koffein: Effektgrößen schrumpfen mit Größe und Aktualität der Studie
Drei Kohorten liegen vor, die sich in Größenordnung und betroffenen Endpunkten unterscheiden.
- Kalifornien (196 Männer mit Samenprobe): Bei hoher pränataler Exposition (5 Tassen mütterlicher Kaffee pro Tag) lag die mittlere Konzentration um etwa 16 Millionen niedriger (proportional 25 %; p für Trend 0,09), der Anteil beweglicher Spermien um etwa 7 Punkte (13 %; p = 0,04) und der Anteil normal geformter Spermien um etwa 2 Punkte (25 %; p = 0,01); die Adjustierung für den heutigen Konsum der Söhne erklärte die Zusammenhänge nicht [s171].
- Aarhus (343 Männer): Tendenz zu niedrigerem Ejakulatvolumen (p = 0,06), niedrigerem Testosteron (p = 0,06) und Inhibin B (p = 0,09) mit steigendem mütterlichem Kaffeekonsum; bei 4 bis 7 gegenüber 0 bis 3 Tassen pro Tag war das Testosteron niedriger (p = 0,04); die eigene Koffeinaufnahme der Männer ging mit etwa 14 % höherem Testosteron einher (p = 0,008). Die Autoren nennen die Befunde „tentativ“ [s186].
- FEPOS (1.058 Männer; Kaffee ja gegenüber nein in der Frühschwangerschaft): Ejakulatvolumen minus 7,0 % (minus 12,9 bis minus 0,7), normal geformte Spermien minus 8,3 % (minus 16,5 bis 0,8), nicht progressiv bewegliche und unbewegliche Spermien plus 4,3 % (minus 1,5 bis 10,3), Hodenvolumen minus 4,8 % (minus 9,0 bis minus 0,4); keine Dosis-Wirkung, keine Schwelle, keine Hormonassoziation. Die Autoren sehen keine eindeutigen Hinweise auf eine Schädigung der Fruchtbarkeit der Söhne und wünschen Studien mit größerem Expositionskontrast [s46].
Widersprüche. (a) Die Endpunkte unterscheiden sich: Kalifornien sieht Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie, Aarhus Volumen und Testosteron, FEPOS Volumen und Hodenvolumen, aber weder Konzentration noch Gesamtzahl. (b) Die Größenordnung nimmt ab, je größer und jünger die Kohorte ist. (c) Die Richtung der Testosteronbefunde ist nicht einheitlich: Die pränatale Exposition ging in Aarhus mit niedrigerem, die eigene Aufnahme der Männer mit höherem Testosteron einher [s186]. (d) Der kalifornische Datensatz zeigt keinen Rauch- und Alkoholeffekt, aber einen Kaffeeeffekt [s171], während die dänischen Kohorten den Rauchen-Effekt zeigen [s75] und für Kaffee kleinere Effekte. Lesarten: Teststärke und Expositionskontraste unterscheiden sich; die hohe Dosis in Kalifornien (5 Tassen) ist nur in einer kleinen Gruppe belegt; Zubereitung und Koffeingehalt pro Tasse sind in den gelesenen Zusammenfassungen nicht beschrieben, was Vergleiche zwischen den Kohorten erschwert. Eine Replikation des kalifornischen Befunds mit größerem Kontrast steht aus.
Tierdaten. Bei Mäusen (C57/BL6, 20 mg/kg Koffein subkutan an trächtige Tiere) war das Serumtestosteron der erwachsenen Nachkommen um 90 % niedriger (p = 0,04) und die Hodenproteinexpression verändert; wegen des subkutanen Bolus ist die Übertragbarkeit auf die Ernährung des Menschen begrenzt [s148]. Eine väterliche kombinierte Exposition gegenüber Nikotin, Ethanol und Koffein führte bei Ratten zu verminderter Spermienqualität des Vaters, Wachstumsretardierung und Organdysfunktion der Feten [s78]. Die Größe des Tiereffekts (minus 90 %) steht in deutlichem Kontrast zu den Humanbefunden (bis zu minus 8,3 % in der größten Kohorte) und zeigt, wie wenig sich Dosis und Applikationsweg übertragen lassen.
W8. Paracetamol: plausible Mechanismen und Hilfsgrößen, aber kein Befund bei Samenparametern
Direkte Humandaten. In FEPOS (1.058 Männer; 547 oder 48 % pränatal exponiert) war die Einnahme weder in der dichotomen noch in der trimesterspezifischen Analyse mit einem Biomarker assoziiert. Bei einer Einnahmedauer von mehr als 9 Wochen zeigten sich minus 14 % (minus 31 bis 8) bei der Konzentration, plus 8 % (minus 4 bis 21) bei nicht progressiv beweglichen und unbeweglichen Spermien und plus 16 % (minus 1 bis 36) beim DNA-Fragmentationsindex; alle Intervalle schließen die Null ein [s47]. Die eigene Anwendung der jungen Männer (913 Teilnehmer mit Daten; 28 % in den letzten 6 Monaten) ging mit einem adjustierten Mittelwertverhältnis der Gesamtzahl von 1,13 (0,99 bis 1,30) einher, also eher einer höheren; bei Anwendung mindestens einmal pro Woche zeigten sich eher niedrigere Gesamtzahl und weniger normal geformte Spermien bei breiten Intervallen, und die Autoren verweisen auf Confounding by indication [s81].
Hilfsgrößen. Der Anogenitalabstand (AGD) bei Jungen gilt als Marker der androgenen Wirkung im Maskulinisierungsfenster. In der Cambridge-Kohorte (676 Kinder) war die Exposition in den Wochen 8 bis 14 mit einem um 0,27 Standardabweichungen (0,06 bis 0,48) kürzeren AGD verbunden (p = 0,014), nicht aber mit Penislänge oder Hodendeszensus [s134]. In der Odense-Kohorte (1.027 Mutter-Kind-Paare) war der AGD bei Gebrauch leichter Analgetika kürzer, signifikant vor allem für NSAR; bei den 20 Jungen mit Exposition gegenüber Paracetamol und NSAR betrug die Differenz minus 4,1 mm (minus 6,4 bis minus 1,7) [s129]. Dieselbe Kohorte lieferte später (931 Kinder; 65 % der Frauen nahmen Paracetamol) für Jungen nur nicht signifikante AGD-Unterschiede (minus 1,71 % und minus 1,79 % in einzelnen Zeiträumen), signifikant dagegen für Mädchen (minus 1,56 %) bei Selbstauskunft [s23]. Dieser Befund bei Mädchen passt nicht ohne Weiteres zur Hypothese einer anti-androgenen Wirkung auf Jungen; eine Erklärung dafür steht in den gelesenen Zusammenfassungen nicht. Die Autoren halten die Veränderung für individuell klein, aber wegen der vielen Anwenderinnen für bevölkerungsmedizinisch relevant [s23].
Kryptorchismus und Genitalfehlbildungen. Kristensen et al. (2011; 2.297 Schwangere aus Dänemark und Finnland) fanden einen dosisabhängigen Zusammenhang zwischen leichten Analgetika und angeborenem Kryptorchismus (stärker bei Anwendung im zweiten Trimester und bei Kombinationen), jedoch nur in der dänischen, nicht in der finnischen Kohorte [s174]. Die Metaanalyse von Gurney et al. (10 Studien: 5 Fall-Kontroll-, 5 Kohortenstudien) ergab ein gepooltes Roh-Odds-Ratio von 1,11 (1,00 bis 1,23), in Fall-Kontroll-Studien 1,23 (0,85 bis 1,78), in Kohortenstudien 1,09 (0,97 bis 1,22); die Autoren sehen Fehlklassifikation der Exposition als wahrscheinlich wichtige Fehlerquelle [s126]. Die jüngere Metaanalyse von Eletri et al. (10 Beobachtungsstudien, Recherche bis 20. September 2025) fand für Paracetamol adjustiert 1,02 (0,78 bis 1,35) für Kryptorchismus (3 Studien, 155.852 Teilnehmer) und 1,02 (0,89 bis 1,17) für Hypospadie (3 Studien, 159.572 Teilnehmer), mit Gewissheit „niedrig bis sehr niedrig“ und ernster bis kritischer Verzerrungsgefahr [s05]. Mit zunehmender Adjustierung und Aktualität nähern sich die Schätzer also der Null.
Gewebe- und Tierdaten. In Kulturen menschlicher fetaler Hoden (7 bis 12 Schwangerschaftswochen) senkten Paracetamol und sein Metabolit AM404 den INSL3-Spiegel, Paracetamol und Aspirin die Prostaglandin-E2-Spiegel, Indometacin und Aspirin dagegen stimulierten die Testosteronbildung [s160]. In Xenotransplantaten menschlicher fetaler Hoden senkte siebentägige Paracetamolgabe in therapeutischer Dosis das Plasmatestosteron der Wirtsmäuse um 45 % (p = 0,025) und das Gewicht der Samenbläschen; ein einzelner Tag hatte keinen Effekt [s146]. Ibuprofen senkte in menschlichen fetalen Hoden von 8 bis 9 Wochen Testosteron und INSL3, nicht aber bei weniger als 8, mehr als 10 bis 12 Wochen oder im Xenotransplantat des zweiten Trimesters: ein enges Empfindlichkeitsfenster [s123]. Bei jungen erwachsenen Männern führte eine Ibuprofen-Gabe zu einem Zustand des „kompensierten Hypogonadismus“ (LH steigt, Verhältnis Testosteron zu LH sinkt) [s114]. Bei Mäusen (Paracetamol plus Ibuprofen in der Phase der Geschlechtsdetermination) sank die Spermienzahl der exponierten erwachsenen Männchen um 19 %, die Beweglichkeit bei F1-Nachkommen um 40 %, wenn beide Eltern exponiert waren [s107]. Bei Ratten senkte Paracetamol am fetalen Hoden in Kultur die Testosteronproduktion, ohne das Überleben der Gonozyten zu beeinflussen [s168]; weitere Tierstudien zu Paracetamol [s99, s127] werden hier nicht mit Zahlen dargestellt, weil die Recherchedokumente keine Einzelwerte aus ihnen belegen.
Das Spannungsfeld. Gewebe- und Tierbefunde zeigen eine anti-androgene Wirkung bei hoher Plausibilität, teilweise an menschlichem Gewebe; die Humanstudien zur erwachsenen Samenqualität zeigen keinen gesicherten Effekt. Die Eletri-Metaanalyse (Gewissheit niedrig bis sehr niedrig) und die Gurney-Metaanalyse (nahe der Nulllinie) sprechen gegen eine starke Wirkung auf Genitalfehlbildungen. Habert et al. warnen in der gelesenen Zusammenfassung vor der Übertragung von Nagermodellen auf den Menschen: In einem Vergleich von sieben Substanzen war die Reaktion von Mensch und Nager nur bei einem Drittel der Analysen ähnlich, und MEHP sowie DES beeinflussen die Steroidbildung bei Nagern, nicht aber im menschlichen fetalen Hoden [s149]. Die Übersicht von Tadokoro-Cuccaro et al. zählt drei epidemiologische Studien mit Kryptorchismus-Zusammenhang gegenüber fünf ohne und eine AGD-Verkürzung in zwei von drei Studien; als Mechanismus nennt sie eine verminderte Testosteron- oder INSL3-Produktion im Hoden [s83]. Die Autoren der Eletri-Metaanalyse betonen, dass unbehandelter Schmerz oder Fieber in der Schwangerschaft selbst schädlich sein könne [s05]. Zur Entwirrung des Confounding by indication wären Geschwistervergleiche oder Negativkontrolldesigns nötig (siehe Offene Forschungsfragen). Dass mütterliches Fieber in FEPOS (986 Männer; 23 % der Mütter) unabhängig von Zeitpunkt, Dauer und Temperatur keine starken Zusammenhänge zeigte und auch nicht durch Antipyretika oder Antibiotika modifiziert wurde [s56], ist ein Hinweis, dass die Grunderkrankung zumindest kein dominanter Störfaktor war; die Zusammenfassung erlaubt dazu kein sicheres Urteil.
W9. Mütterliches Übergewicht: Hormonmuster statt Samenbefund, und uneinheitliche Hilfsgrößen
In FEPOS (1.058 Männer) war der mütterliche BMI vor der Schwangerschaft nicht konsistent mit Samenparametern oder Hodenvolumen assoziiert, wohl aber dosisabhängig mit höherem Östradiol und niedrigerem SHBG, bei Adipositas (BMI mindestens 30) mit höherem LH und freiem Androgenindex; Geburtsgewicht, Fettmasse und BMI der Söhne vermittelten die Effekte teilweise, der väterliche BMI war kein starker Störfaktor [s43]. Die Aarhus-Pilotstudie (328 Männer; 34 Söhne untergewichtiger, 25 Söhne übergewichtiger Mütter) fand sinkendes Inhibin B mit steigendem mütterlichem BMI (p = 0,04); die Punktschätzer für Konzentration, Volumen, Beweglichkeit, Testosteron und FSH wiesen in Richtung einer beeinträchtigten Lage, ohne signifikanten Trend [s193]. Der DNA-Fragmentationsindex war bei Söhnen übergewichtiger Mütter um 22 % (minus 3 bis 52) höher, bei Söhnen von Eltern mit einer Zeit bis zur Schwangerschaft über 12 Monate um 14 % (minus 4 bis 34), beides nicht signifikant (337 Männer) [s167]. Bei 2.522 Söhnen begann die regelmäßige Rasur bei Söhnen adipöser Mütter 8,3 Monate (2,5 bis 14,0) früher [s151]. Eine italienische Querschnittsstudie an 418 Männern mit primärer Infertilität fand bei mütterlicher Adipositas in der Schwangerschaft häufiger niedriges Testosteron (7,2 % gegenüber 2,0 %; p = 0,01; Odds Ratio 5,9 im multivariaten Modell), allerdings bei wenigen Fällen, anamnestischer Information und Auswahl infertiler Männer [s11].
Widersprüche. (a) Pilotstudie und FEPOS: Die Pilotstudie lässt eine beeinträchtigte Reproduktionslage vermuten, FEPOS findet bei den Samenparametern nichts Konsistentes; die Pilotstudie hatte nach Angabe ihrer Autoren nur Teststärke für eine kritische Prüfung in einer größeren Studie [s193]. (b) Hormone gegenüber Samen: Wenn LH und FAI steigen, aber die Samenparameter unverändert bleiben, kann dies eine kompensierte Leydig-Zell-Funktion sein (die Hypothese der Autoren verwandter Studien, siehe W13); es kann aber auch heißen, dass die Hormonverschiebung ohne klinische Folge ist. (c) Hilfsgrößen: In der Metaanalyse zum Kryptorchismus ist der BMI kein Risikofaktor (Odds Ratio 1,02; 0,95 bis 1,09) [s147], in den dänischen Kohorten dagegen bei BMI mindestens 30 (Hazard Ratio 1,32; 1,06 bis 1,65) [s113] (siehe W3). (d) Quelle der Vermittlung: Der Hormoneffekt läuft teilweise über das eigene Körpergewicht der Söhne; in Brix et al. (1.058 Männer) war ein hoher eigener Körperfettanteil mit einer niedrigeren Gesamtzahl assoziiert (minus 23 %; minus 35 bis minus 9 in der Gruppe mit hohem Anteil), jedoch nicht mit dem Hodenvolumen [s03]. Eine türkische Querschnittsstudie an 858 infertilen Männern fand beim eigenen BMI ein inverses Verhältnis zum Gesamttestosteron (p kleiner als 0,001) bei fehlenden Unterschieden der Samenparameter mit Ausnahme der progressiven Beweglichkeit [s94]. In beiden Fällen ist unklar, wie sich der pränatale vom aktuellen Einfluss trennen lässt; die Mediationsanalyse in FEPOS versucht dies, ist aber, wie die Autoren betonen, kein kausaler Schätzer [s43]. (e) Prävalenz: Die FEPOS-Autoren betonen die niedrige Prävalenz von Übergewicht in der Kohorte [s43]; Studien in Regionen mit höherer Prävalenz fehlen im Material.
Tierdaten. Bei Ratten führte eine Cafeteria-Diät der Muttertiere zu Nachkommen mit niedrigeren Hoden- und Nebenhodenindizes, beeinträchtigter mitochondrialer Funktion der Spermien, mehr TUNEL-positiven Hodenzellen und mehr reaktiven Sauerstoffspezies in den Spermien [s79]. Bei Mäusen erhöhte eine fettreiche Diät der Mutter die DNA-Fragmentierung und den Anteil aberranten Chromatins bei den Nachkommen [s108]. In einer türkischen Rattenstudie hatten Söhne von Muttertieren unter Cafeteria-Diät kleinere Hoden, verminderte Testosteronproduktion und erhöhtes AMH, ohne veränderte Spermienzahl und -funktion [s112]. Die Tierbefunde sind damit nicht einheitlich, zeigen aber ein ähnliches Muster wie beim Menschen: Hormonachse und Hodengröße verändern sich eher als die Spermienzahl.