Widersprüche und ihre mögliche Erklärung

Die Literatur zu Valproat, anderen Antiepileptika und männlicher Fertilität enthält mehrere Widersprüche, die sich in drei Gruppen ordnen lassen. Die erste Gruppe betrifft Studien, die unterschiedliche Dinge messen (Spermienparameter, Hormonwerte, Diagnosecodes, Geburtenraten). Die zweite Gruppe betrifft Studien, die zwar dasselbe messen, aber unterschiedliche Vergleichsgruppen oder Designs verwenden. Die dritte Gruppe betrifft echte Unstimmigkeiten zwischen Quellen, die sich mit den vorliegenden Daten nicht auflösen lassen. In diesem Kapitel wird jeder Widerspruch zuerst genau beschrieben, dann werden die in der Literatur genannten oder naheliegenden Erklärungen aufgeführt, und zuletzt wird gesagt, was davon belegt ist und was Hypothese bleibt. Alle Zahlen stammen aus den Recherche-Dokumenten dieses Projekts und den dort ausgewerteten Studien; wo die Eingabedokumente einander widersprechen, ist das ausdrücklich vermerkt.

1. Kleine Spermiogramm-Studien gegen die große Registerstudie

Der Widerspruch. Mehrere kleine klinische Studien berichten unter Valproat schlechtere Spermienparameter. Guo und Mitarbeiter [s55] beobachteten in einer prospektiven Vergleichsstudie an Männern mit neu diagnostizierter Epilepsie (Valproat n = 23, Oxcarbazepin n = 21, gesunde Kontrollen n = 30) unter Valproat nach sechs Monaten einen Rückgang der Spermienkonzentration von 37,70 ± 7,64 auf 30,00 ± 9,17 Millionen pro Milliliter (p = 0,003), der Gesamtzahl von 130,37 ± 43,81 auf 97,29 ± 42,29 Millionen (p = 0,012) und der Vorwärtsbeweglichkeit von 41,95 ± 4,64 auf 34,73 ± 8,15 Prozent (p = 0,001); die mittlere Dosis betrug 1190 ± 295 mg pro Tag. Hamed und Mitarbeiter [s86] fanden bei 55 Patienten unter langjähriger Valproat-Therapie (mittlere Behandlungsdauer 9,55 ± 0,85 Jahre) gegenüber Kontrollen eine niedrigere Spermienkonzentration und -zahl (jeweils p < 0,0001), mehr unbewegliche Spermien (p < 0,001), mehr abnorme Formen (p < 0,0001) und ein kleineres Hodenvolumen (p < 0,01). Isojärvi und Mitarbeiter [s120] sahen bei 27 Männern unter Valproat häufiger morphologisch abnorme Spermien (p < 0,01) und, bei Männern mit abnormen Spermien, ein kleineres Hodenvolumen als bei Kontrollen (p = 0,003). Die Metaanalyse von Asghar und Mitarbeitern [s39] bündelte fünf klinische Studien mit 274 Männern und fand eine signifikant verminderte Beweglichkeit (standardisierte Mittelwertdifferenz, SMD, −1,62; 95-%-Konfidenzintervall −2,81 bis −0,43), aber keine signifikante Änderung von Spermienzahl (−0,78; −1,58 bis 0,03) und Anteil abnormer Spermien (0,93; −0,97 bis 2,84).

Dem steht die Kohortenstudie von Mbizvo und Mitarbeitern [s26] gegenüber. Sie nutzte die TriNetX-Plattform, verglich 91.917 Valproat-exponierte mit 535.803 nicht exponierten Männern mit Epilepsie oder bipolarer Störung und fand nach Propensity-Score-Matching (78.971 Männer je Gruppe) keinen Unterschied: männliche Unfruchtbarkeit HR 1,057 (95-%-KI 0,864 bis 1,295), testikuläre Hypofunktion 0,916 (0,824 bis 1,019), Hodenatrophie 1,000 (0,682 bis 1,465), Komposit „niedrige Spermienparameter“ 0,856 (0,613 bis 1,196), Gesamtmaß Unfruchtbarkeit 0,932 (0,849 bis 1,024). Eine kodierte Diagnose männlicher Unfruchtbarkeit hatten 216 exponierte und 167 nicht exponierte Männer [s26]. Die Pressemitteilung der Universität Liverpool bezifferte die Unterschiede bei Diagnosen, Spermienbefunden und Hodenatrophie als kleiner als ein Prozent [s32].

Mögliche Erklärungen. Die Eingabedokumente nennen übereinstimmend mehrere, einander nicht ausschließende Erklärungen; keine ist bewiesen.

1. Unterschiedliche Endpunkte. Ein Spermiogramm misst eine Funktion bei jedem untersuchten Mann, auch wenn dieser nie Beschwerden hatte. Ein Diagnosecode für männliche Unfruchtbarkeit setzt voraus, dass ein Mann wegen unerfüllten Kinderwunsches untersucht wurde und der Arzt den Code vergab. Leicht verminderte Beweglichkeit führt nicht zwangsläufig zu einer Diagnose. Die Autoren der Registerstudie räumen selbst ein, dass sich Unfruchtbarkeit besser am Erfolg oder Misserfolg der Konzeption mit einer bekannt fruchtbaren Partnerin messen ließe, was nicht verfügbar war [s26]. Die Zahl der Männer mit kodierten Spermienbefunden war klein; in der Epilepsie-Teilgruppe hatten 23 exponierte gegen 29 nicht exponierte Männer einen kodierten abnormen Spermienparameter und 112 gegen 82 eine kodierte Unfruchtbarkeitsdiagnose [s26].
2. Fehlende Dosis- und Dauerdaten. Die Registerstudie konnte weder Dosis noch Behandlungsdauer auswerten [s26]. Ein Effekt, der nur bei hoher Dosis oder langer Therapie auftritt, würde in einer Gruppe, die alle „jemals Exponierten“ zusammenfasst, verdünnt. Hamed [s86] fand Korrelationen der Spermienparameter mit Krankheitsdauer, Behandlungsdauer und Valproat-Dosis; Guo [s55] sah Effekte bereits nach sechs Monaten. Beide Befunde sind mit der Registerstudie nicht prüfbar.
3. Unterschiedliche Vergleichsgruppen. Die kleinen Studien vergleichen häufig mit gesunden Kontrollen (Zhao [s71], Røste [s123], Hamed [s86]); dabei vermischen sich Wirkung des Medikaments und Wirkung der Erkrankung. Die Registerstudie vergleicht Valproat-Exponierte mit nicht exponierten Männern, die selbst Epilepsie oder bipolare Störung haben. „Valproat gegen kein Valproat“ ist dort der Medikamenteneffekt, „Valproat gegen gesund“ in den Kleinstudien ist Medikament plus Krankheit.
4. Kleine Stichproben und Publikationsverzerrung. Die Metaanalyse beruht auf fünf Studien mit breiten Intervallen [s39]. Kleine Studien mit auffälligen Ergebnissen werden eher veröffentlicht. Ein Recherche-Dokument verweist auf eine Nachrichtenseite, nach der ein Teil der eingeschlossenen Studien Fallberichte oder nicht gematchte Fall-Kontroll-Studien mit kleinen Zahlen waren (bis zu 32 exponierte Fälle und 90 Kontrollen, keine Propensity-Methoden); die Angabe stammt nicht aus der Publikation selbst.
5. Merkmale der Registerstudie. Die Ergebnisse gelten für Männer unter 55 Jahren; der Datensatz ist „live“ und ändert sich; die Zensierung erfolgt nach dem letzten klinischen Kontakt [s26]. Laut Volltext (für dieses Kapitel per Europe PMC abgerufen) stammen 87 Prozent der beteiligten Gesundheitsorganisationen aus den USA (553.528 Männer), 10 Prozent von außerhalb (63.278 Männer; darunter Brasilien, Italien, Spanien, Taiwan, Vereinigtes Königreich) [s26]. Ob die Ergebnisse auf andere Gesundheitssysteme übertragbar sind, ist offen.

Was für die Registerstudie spricht. Die Autoren führten eine Positivkontrolle durch: Für Medikamente mit bekannter Fertilitätswirkung erkannte dieselbe Methode deutliche Effekte (Gesamtmaß HR 5,202; 95-%-KI 4,534 bis 5,968; männliche Unfruchtbarkeit HR 2,980; 2,192 bis 4,053; testikuläre Hypofunktion HR 6,272; 5,358 bis 7,342) [s26]. Eine Sensitivitätsanalyse ohne veränderbare Risikofaktoren ergab für das Gesamtmaß HR 0,910 (0,680 bis 1,218) [s26]. Die Methode kann also deutliche Effekte zeigen; ob sie milde Funktionsminderungen erfasst, ist damit nicht beantwortet.

Was gegen eine zu beruhigende Lesart spricht. Die Konfidenzintervalle schließen moderate Effekte nicht aus. Die obere Grenze für männliche Unfruchtbarkeit liegt bei 1,295, in der Epilepsie-Teilgruppe bei 1,462; für das Komposit „niedrige Spermienparameter“ lag das Intervall in der Sensitivitätsanalyse mit kleinen Fallzahlen bei HR 3,717 (0,802 bis 17,221) [s26]. Solche weiten Intervalle bedeuten Unsicherheit, nicht Entwarnung. Zudem war das Gesamttestosteron unter Valproat statistisch niedriger (365 ± 272 gegen 387 ± 252 ng/dl; p = 0,002; Epilepsie-Teilgruppe 338 ± 260 gegen 385 ± 262 ng/dl), wenngleich beide Mittelwerte im Normbereich (300 bis 1000 ng/dl) lagen [s26]. Männer mit Laborwerten sind eine selbstselektierte Teilgruppe, bei der überhaupt ein Test angeordnet wurde.

Einordnung. Die Datenlage erlaubt keine Entscheidung zwischen den Erklärungen. Plausibel ist, dass Valproat bei einem Teil der Männer messbare Veränderungen von Beweglichkeit oder Morphologie bewirkt, die in kodierten Diagnosen kaum sichtbar werden. Ebenso plausibel ist, dass die Kleinstudien Effekte überschätzen. Eine Studie, die beides prüft, also systematische Spermiogramme vor und nach Beginn mit Dosisdokumentation und aktivem Vergleichspräparat, fehlt.

2. „Starke Evidenz“ in einer Übersicht gegen die Null-Kohorte

Jebli und Mitarbeiter [s07] führen Valproat in einer systematischen Übersicht (PRISMA 2020; 16.310 gefundene Datensätze, 184 eingeschlossene Studien) unter den Arzneimitteln mit „guter bis hoher“ Evidenz für schädliche Wirkungen auf männliche Hormone und/oder Fertilität auf. Das Abstract nennt keine valproatspezifischen Effektgrößen. Mbizvo und Mitarbeiter [s26] charakterisieren die vorhandene Humanevidenz dagegen als niedrige Evidenzstufen (Fallberichte und nicht gematchte Fall-Kontroll-Studien) und finden in ihrer eigenen Analyse keinen Zusammenhang. Eine deskriptive Zusammenfassung, die Richtung und Plausibilität über Hormon- und Spermiendaten bündelt, und eine Kohortenanalyse mit kodierten Endpunkten beantworten nicht dieselbe Frage. Beide Aussagen können zugleich zutreffen; das Abstract der Übersicht versucht nicht, sie zu versöhnen.

Eine ähnliche Spannung besteht zwischen der Schlussfolgerung der Metaanalyse von Asghar [s39] („Valproat reduziert die männliche Fertilität signifikant“; Vorsicht bei jungen Männern) und ihren eigenen Zahlen: Von den fünf klinischen Endpunkten ist nur die Beweglichkeit signifikant, die Intervalle der übrigen reichen über Null. Die Recherche-Dokumente weisen zudem darauf hin, dass die im Abstract genannten P-Werte der Gesamteffekte (zum Beispiel P = 0,335 für die präklinische Spermienzahl, obwohl das Konfidenzintervall Null ausschließt) mit den Intervallen nicht ohne Weiteres in Einklang zu bringen sind und vermutlich aus Heterogenitätstests stammen. Für das Hodengewicht im Tierversuch (SMD −2,73; −4,23 bis −1,23) wird das Ergebnis in einem Abstract-Auszug als „nicht signifikante“ Abnahme beschrieben, obwohl das Intervall Null ausschließt; mehrere Recherche-Dokumente haben diese Unstimmigkeit vermerkt und ziehen daraus keinen Schluss. In diesem Kapitel werden deshalb die Konfidenzintervalle zugrunde gelegt, nicht die P-Werte.

3. Epilepsie selbst oder Medikament: der Störfaktor Grunderkrankung

Mehrere Befunde deuten darauf hin, dass ein Teil der verminderten Fertilität bei Männern mit Epilepsie nicht vom Medikament stammt.

• Wu und Mitarbeiter [s70] fanden bei 38 Männern mit neu diagnostizierter Epilepsie bereits vor Behandlungsbeginn niedrigere Gesamtzahl, schnelle Vorwärtsbeweglichkeit, Überlebensrate und Anteil normaler Spermien als bei gesunden Kontrollen (p < 0,05); Heirats- und Fertilitätsrate der Patienten waren signifikant niedriger.
• Guo [s55] fand schon vor Behandlung Konzentration 37,07 ± 6,54 gegen 41,77 ± 7,19 Millionen pro Milliliter (p = 0,005) und Gesamtzahl 128,93 ± 40,15 gegen 157,93 ± 41,23 Millionen (p = 0,004); die Heiratsrate lag bei 43 gegen 87 Prozent, die Fertilitätsrate bei 16 gegen 70 Prozent (beide p < 0,001).
• Die Metaanalyse von Couper [s22] (32 Studien, 22 in der Metaanalyse; Valproat ausdrücklich ausgeschlossen) berichtet, dass Analysen mit unbehandelten Männern mit Epilepsie sich selten von Analysen mit behandelten unterschieden.
• Herzog [s116] fand bei 10 Männern ohne Antiepileptikum in 20 Prozent ein bioaktives Testosteron unter dem Kontrollbereich (Carbamazepin 48 Prozent, Phenytoin 28 Prozent, Lamotrigin 12 Prozent).
• Aldemir und Mitarbeiter [s91] führen erhöhtes FSH und Prolaktin bei Männern mit Epilepsie unter Valproat im Vergleich zu bipolaren Männern auf die Epilepsie zurück.
• In Finnland war die Geburtenrate bei Männern mit Epilepsie niedriger als in der Vergleichskohorte (HR 0,58; 95-%-KI 0,54 bis 0,62) [s118]; bei Frauen war die Verminderung geringer (HR 0,88; 0,83 bis 0,93).

Einschränkende Befunde. Die Geburtenrate mischt Biologie mit Partnerschaft, Familienplanung und sozialen Faktoren. In der isländischen Studie [s131] hatten 209 Patienten mit neu aufgetretener Epilepsie im Mittel 2,0 Kinder wie 418 Kontrollen; der Rückstand bestand nur bei remote-symptomatischer Epilepsie und wurde auf geistige Behinderung oder Zerebralparese bezogen. In der nordfinnischen Geburtskohorte 1966 [s101] (12.058 Personen, 222 mit Epilepsie) war die Kinderzahl ähnlich wie bei Kontrollen, bei aktiver Epilepsie im Erwachsenenalter aber geringer. In Tampere [s67] hatten von 307 Personen mit Epilepsie ab Kindheit 32,2 Prozent mindestens ein Kind (Referenz 57,3 Prozent; HR 0,47; 0,38 bis 0,58) und 28,3 Prozent waren je verheiratet (Referenz 49,7 Prozent; HR 0,49; 0,39 bis 0,61); ohne Behinderung war die Fertilität nur leicht vermindert (HR 0,76; 0,61 bis 0,95). Schupf und Ottman [s133] fanden bei 863 Verheirateten mit idiopathischer oder kryptogener Epilepsie, im Geschwistervergleich, eine verminderte Fertilität nach, nicht vor Beginn der Epilepsie. Der Befund ist also uneinheitlich: Wo Epilepsie leicht verläuft und keine Behinderung besteht, ist der Fertilitätsunterschied klein oder fehlt; wo Epilepsie mit Behinderung einhergeht, ist er groß. Diese Studien erlauben keine Aussage über Valproat, da sie weitgehend ohne Wirkstoffinformation arbeiten und beide Geschlechter einschließen.

Konsequenz für die Interpretation. Jeder Vergleich „Männer unter Valproat gegen gesunde Männer“ kann einen Medikamenteneffekt überschätzen, weil die Erkrankung selbst beteiligt sein kann. Die Hormon-Metaanalyse [s71] verglich gegen gesunde Kontrollen: FSH −1,33 (−2,60 bis −0,07), Testosteron −0,45 (−0,87 bis −0,03), LH −0,71 (−1,49 bis 0,07), SHBG 0,41 (−0,21 bis 1,03), DHEAS 0,20 (−0,06 bis 0,45), Androstendion 0,73 (−0,10 bis 1,57). Diese Befunde können Medikament, Erkrankung oder beides spiegeln. Umgekehrt kann eine Studie ohne Epilepsie-Vergleichsgruppe einen echten Medikamenteneffekt nicht von der Krankheit trennen, ihn aber ebenso wenig ausschließen.

Widersprüchliche Deutung bei Temporallappenepilepsie und Hormonen. Bauer und Mitarbeiter [s119] fanden bei 200 Männern mit Epilepsie (178 fokal, davon 117 mit Temporallappenepilepsie; 22 idiopathisch generalisiert) und 105 gesunden Männern niedrigeres freies Testosteron in allen Patientengruppen und niedrigeres Testosteron bei Temporallappen- als bei extratemporaler Epilepsie; unter Valproat waren Gesamttestosteron höher und LH niedriger als unter Carbamazepin. Bauer und Klingmüller [s104] sahen 2008 aus dieser Hormonlage Valproat und Lamotrigin als Mittel der Wahl, weil beide keine negativen Effekte auf die Sexualsteroide hätten. Diese Einschätzung steht in Spannung zu den später berichteten Spermienbefunden unter Valproat [s39, s55, s86]; sie spiegelt den Stand der Hormondaten von 2008, nicht der Spermiendaten.

4. Levetiracetam: neutral, verbessernd oder schädlich?

Die Befunde zu Levetiracetam gehen in drei Richtungen.

• Kein Effekt oder Trend zur Besserung. Wu [s70] sah unter Levetiracetam und Lamotrigin bei neu diagnostizierten Männern keine signifikanten Veränderungen von Sexualfunktion und Hormonen; für die Spermienparameter zeigte sich ein nicht signifikanter Trend zur Besserung. Die Metaanalyse von Couper [s22] fand für Levetiracetam und Lamotrigin keine Unterschiede zu Vergleichsgruppen. Svalheim [s102] fand bei 30 Männern unter Levetiracetam kein wirkstoffspezifisches Muster.
• Verschlechterung. Ceylan und Mitarbeiter [s78] fanden bei 26 neu diagnostizierten Männern unter Levetiracetam-Monotherapie nach der Behandlung eine signifikant niedrigere Gesamtspermienzahl, einen niedrigeren Anteil normaler Morphologie und eine niedrigere funktionelle Spermienzahl (p < 0,05), bei unveränderten Hormonen; die Tagesdosis korrelierte moderat mit der Abnahme der funktionellen Spermienzahl (r = 0,41; p = 0,034). Xiaotian [s90] berichtet unter Levetiracetam eine niedrigere Beweglichkeit der Grad-A-Spermien und niedrigere IIEF-Werte. Im Rattenversuch war die Spermienqualität unter 50, 150 und 300 mg/kg über 70 Tage dosisabhängig vermindert, DNA-Schäden traten bei 150 und 300 mg/kg auf [s72].
• Als „sicherster“ Wirkstoff. Osuntokun [s61] (24 Ratten, vier Wochen) schloss, Levetiracetam sei im Vergleich mit Carbamazepin und der Kombination am wenigsten schädlich, wobei alle Behandlungsgruppen Beweglichkeit, Überlebensrate und FSH senkten und die Gruppen sehr klein waren. Spencer [s76] kommentierte die Studie von Ceylan mit dem Satz, Testosteron bleibe unberührt, die Spermienzahl aber sei entscheidend.

Mögliche Erklärungen. Die Studie von Ceylan hat keine Kontrollgruppe: Veränderungen von Vorher zu Nachher können durch natürliche Schwankung der Samenparameter mitbedingt sein; das Recherche-Dokument zu Spencers Kommentar nennt eine mittlere Behandlungsdauer von 13,7 Wochen und einen Effekt in der Größenordnung von 10 bis 20 Prozent. Die Metaanalyse beruht auf Vergleichen mit Kontrollgruppen, nicht auf Vorher-Nachher-Daten. Die Studiendesigns unterscheiden sich grundlegend (unkontrollierte Vorher-Nachher-Messung, Zuteilung zu drei Wirkstoffen ohne Valproat-Arm, Umstellungsstudie). Ob Levetiracetam „sauber“ ist, ist offen. Für die Umstellungsstudie von Markoula [s60] heißt das: Die Besserung nach Wechsel von Valproat auf Levetiracetam (n = 9) oder Lamotrigin (n = 8) belegt nicht, dass die Zielsubstanzen selbst unauffällig sind; sie belegt nur eine Verbesserung gegenüber dem Zustand unter Valproat in einer kleinen, unkontrollierten Serie.

5. Oxcarbazepin: Besserung, Unverändertheit und niedrigere Geburtenrate

Oxcarbazepin zeigt in der Literatur scheinbar unvereinbare Bilder:

• In der Studie von Wu [s70] stiegen Vorwärtsbeweglichkeit und Überlebensrate der Spermien unter Oxcarbazepin signifikant.
• In der Studie von Guo [s55] blieben die Spermienparameter unter Oxcarbazepin (706 ± 182 mg pro Tag) unverändert (Konzentration 36,38 → 37,57; Gesamtzahl 120,97 → 125,62; Beweglichkeit 42,70 → 44,66), das FSH stieg aber von 3,08 ± 1,01 auf 4,21 ± 1,74 mIU/ml (p = 0,014).
• Isojärvi [s120] fand bei 18 Männern unter Oxcarbazepin häufiger morphologisch abnorme Spermien als bei Kontrollen (p < 0,05).
• Die Metaanalyse von Couper [s22] zeigte unter Oxcarbazepin höhere Spiegel von Testosteron, LH und FSH als bei gesunden Kontrollen.
• In Finnland war die Geburtenrate bei Männern unter Oxcarbazepin gegenüber Epilepsiepatienten ohne Antiepileptikum signifikant niedriger (Rate Ratio 0,52; 95-%-KI 0,32 bis 0,84) [s113]; für Carbamazepin und Valproat war dieser Vergleich nicht signifikant.
• Im Rattenversuch hatte Oxcarbazepin (100 mg/kg über 90 Tage) im Gegensatz zu Valproat nur minimale Wirkung auf die Hodenentwicklung [s94].

Mögliche Erklärungen. Erhöhte Gonadotropine bei normalen Spermienparametern passen zu einer kompensatorischen Reaktion, aber das ist eine nicht getestete Deutung. Die niedrigere Geburtenrate kann biologisch (Spermienfunktion), sozial (Indikation, Krankheitsschwere) oder durch Verschreibungsmuster bedingt sein; die Autoren der finnischen Studie schreiben selbst, es sei unklar, wie weit soziale oder biologische Faktoren beteiligt sind [s113]. Die Studie von Wu misst die Besserung gegenüber einem bereits vor der Behandlung schlechten Ausgangswert, sodass „Besserung“ auch Regression zur Mitte sein kann. Die Zusammenschau widerspricht der Annahme, Oxcarbazepin sei ein eindeutig neutrales Alternativpräparat, ebenso wie der Annahme, es sei eindeutig schädlich.

6. Carbamazepin: starke Auffälligkeiten in kleinen Studien, uneinheitlicher Vergleich mit Valproat

Für Carbamazepin sind die berichteten Auffälligkeiten teilweise sehr deutlich: Reis [s89] fand bei 63 Männern unter Carbamazepin gegen 55 gesunde Männer eine normale Morphologie unter 14 Prozent bei 93,7 gegen 34,6 Prozent (p < 0,001), eine Beweglichkeit A+B von höchstens 50 Prozent bei 98,4 gegen 85,4 Prozent (p < 0,01) und eine veränderte Vitalität bei 27 gegen 5,4 Prozent (p < 0,002); das Odds Ratio für erektile Dysfunktion lag bei 17,33 (3,59 bis 83,52). Asadi-Pooya [s84] sah bei acht neu diagnostizierten Männern nach etwa 5,5 Monaten einen Rückgang der Konzentration von 78,37 auf 54,50 Millionen pro Milliliter, der progressiven Beweglichkeit von 50,75 auf 41,75 Prozent und der normalen Morphologie von 35,00 auf 28,62 Prozent (p = 0,012). Herzog [s116] fand unter Carbamazepin in 48 Prozent ein bioaktives Testosteron unter dem Kontrollbereich.

Der Widerspruch. Røste [s123] fand zwischen Valproat (n = 16) und Carbamazepin (n = 20) keinen signifikanten Unterschied der Samenqualität; Isojärvi [s120] sah dagegen bei Carbamazepin häufiger eine abnorm niedrige Konzentration (p < 0,001), bei Valproat nicht. Ocek [s69] fand unter beiden Wirkstoffen ein geringeres Ejakulatvolumen und weniger normale Spermien ohne Unterschied bei den Morphologie-Anomalien, während Reis, Isojärvi und Xiaotian [s89, s120, s90] Morphologieauffälligkeiten berichten. Bei den Hormonen senkte Valproat in einigen Studien FSH und LH [s117, s90], Carbamazepin hob SHBG [s116, s102]; bei Ocek [s69] unterschieden sich LH und FSH nicht. Die FAERS-Analyse von An [s16] zeigt für Carbamazepin (ROR 8,73) ein stärkeres Signal als für Valproinsäure (ROR 6,82). Insgesamt stützen die Daten nicht, dass Carbamazepin eine unbedenkliche Alternative zu Valproat sei.

Mögliche Erklärungen. Die Studien sind klein (acht bis etwa sechzig behandelte Männer) und teilweise ohne Kontrollen. Valproat wird bei generalisierter, Carbamazepin bei fokaler Epilepsie eingesetzt; der Epilepsietyp beeinflusst die Hormone selbst, wie die niedrigeren Testosteronwerte bei Temporallappenepilepsie zeigen [s119]. Spermienparameter und Hormone sind getrennte Endpunkte: Gleiche Samenqualität bei unterschiedlichen Hormonprofilen ist daher kein logischer Widerspruch. Enzyminduktion (Carbamazepin, Phenytoin) erhöht SHBG und senkt den freien Testosteronanteil [s116, s102]; Valproat ist kein klassischer Enzyminduktor, und das SHBG unter Valproat wich in der Metaanalyse nicht signifikant vom Kontrollwert ab (SMD 0,41; −0,21 bis 1,03) [s71].

7. Hormone unter Valproat: niedriger, unverändert oder innerhalb der Norm

Auch die Hormonbefunde unter Valproat sind uneinheitlich. Zhao [s71] fand metaanalytisch niedrigeres FSH und Testosteron. Xiaotian [s90] sah niedrigeres LH und FSH und erhöhtes Prolaktin; Røste [s117] sah höheres DHEAS und niedrigeres FSH und LH; Isojärvi [s120] sah höheres Androstendion; Mikkonen [s121] fand bei 70 Jungen und jungen Männern mit Epilepsie und 70 Kontrollen unter Valproat in allen Pubertätsstadien erhöhtes Androstendion (vor der Pubertät etwa fünffach: 8,7 gegen 1,8 nmol/l; p < 0,0003) bei normalem Testosteron und unverändertem Hodenvolumen. Guo [s55] sah dagegen keine signifikante Änderung von FSH, LH, Testosteron und Östradiol, nur einen Anstieg des Prolaktins (226,33 → 282,17 mIU/l; p = 0,029). Ocek [s69] fand unter Valproat ein niedrigeres freies Testosteron (p = 0,038) bei unverändertem LH und FSH. In der Registerstudie lag das Gesamttestosteron statistisch niedriger, aber im Normbereich [s26]. Die Metaanalyse von Asghar [s39] fand FSH (−1,32; −2,93 bis 0,29) und LH (−0,96; −1,95 bis 0,04) nicht signifikant vermindert, obwohl die Punktschätzer in dieselbe Richtung zeigen wie bei Zhao.

Bei Kindern und Jugendlichen: Goldberg-Stern [s85] fand bei 24 Jungen unter Valproat und 13 unter Carbamazepin keine bedeutsamen endokrinologischen oder metabolischen Nebenwirkungen. Balaguer Martinez [s122] fand bei 15 Jungen unter Valproat keinen Hyperandrogenismus. Vargas Soler [s108] sah bei 29 Jungen ein kleineres medianes Hodenvolumen unter Valproat (3,25 gegen 5,5 ml), das nicht signifikant war (p = 0,081). Die Studien unterscheiden sich in Alter, Dauer und Endpunkten so stark, dass daraus kein Widerspruch im engeren Sinn, sondern Heterogenität entsteht. Erklärungen sind unterschiedliche Altersgruppen, Behandlungsdauern, Studienpopulationen (neu diagnostiziert gegen langjährig behandelt), gemessene Fraktionen (gesamt, frei, bioaktiv) und Laborassays.

8. Fertilität und Nachkommen: zwei getrennte Fragen mit vermischter Debatte

Die öffentliche und regulatorische Debatte um Valproat bei Männern dreht sich seit 2023 um die Frage, ob eine väterliche Exposition in den drei Monaten vor der Zeugung das Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen (NDD) bei Kindern erhöht. Das ist eine andere Frage als die nach Spermienqualität; sie wird hier behandelt, weil sie in Medien und Beratung häufig mit der Fertilitätsfrage vermischt wird und weil die einschlägigen Behördendokumente fast ausschließlich sie betreffen [s43, s46, s37, s38, s17].

Die Befunde im Überblick.

Die Studie von Meng berichtete in rohen Vergleichen gegen die Gesamtbevölkerung zudem höhere Raten (HR 1,67 [1,10 bis 2,54] in Norwegen; 1,35 [1,13 bis 1,63] in Taiwan), die nach Beschränkung auf die Indikation und beim Vergleich mit aktiven Komparatoren abnahmen [s09]. Die Olstad-Studie [s28] fand bei 41 valproatbehandelten Vätern höhere polygene Risikowerte für Epilepsie als bei Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam (mittlere Differenz 0,66; 0,21 bis 1,11) und keine robusten Zusammenhänge zwischen väterlicher Medikation und Kindesentwicklung.

Der Widerspruch. Nur die gepoolte nordische Analyse von Colas [s21] zeigte nach Adjustierung eine signifikant erhöhte Rate (aHR 1,50; 1,09 bis 2,07; adjustiertes kumulatives Risiko laut Rote-Hand-Brief 4,0 bis 5,6 Prozent gegen 2,3 bis 3,2 Prozent [s46]). Nach einem Recherche-Dokument lagen die Inzidenzen bei 5,6 gegen 3,2 Prozent (Dänemark), 4,0 gegen 2,3 Prozent (Norwegen) und 5,6 gegen 2,5 Prozent (Schweden); Fehlbildungen waren nicht erhöht. Die späteren Analysen mit ähnlichem Komparator fanden den Effekt nicht [s12, s09], ebenso die Living Meta-Analyse [s02] und die dänische Studie mit nicht exponierten Kindern als Referenz [s40]. Die französische Studie [s17, s34] meldet dagegen ein erhöhtes Risiko.

Mögliche Erklärungen.

• Confounding durch Grunderkrankung und Genetik des Vaters. Rohvergleiche gegen nicht exponierte Väter zeigen höhere Raten, die nach Berücksichtigung der Indikation abnehmen; die polygene Risikoanalyse von Olstad [s28] stützt die Vorstellung, dass valproatbehandelte Väter eine höhere genetische Belastung tragen.
• Unterschiedliche Komparatoren und Definitionen. Vergleich gegen Nicht-Exponierte, gegen Lamotrigin oder Levetiracetam, mit oder ohne Beschränkung auf Epilepsie.
• Diagnosepraxis und Registerpflege. Die EMA-Bewertung nannte nach der italienischen Behördenmitteilung eine unklare Definition der Störungen, fehlende Angabe des Epilepsietyps und Fehler in der norwegischen Datenbank [s48]; die französische Studie nennt als Grenzen die möglicherweise unvollständige Erfassung leichter Störungen, fehlende klinische Merkmale der väterlichen Epilepsie, sich wandelnde Diagnosepraxis und fehlende Umweltdaten [s34].
• Zufall bei kleinen Fallzahlen. Die Intervalle der Einzelstudien sind oft breit. Für das Gesamtrisiko der französischen Studie (+24 %) enthält das vorliegende Material kein Konfidenzintervall; das Recherche-Dokument hat die Originalmitteilung nur in Zusammenfassungen gelesen. Die Living Meta-Analyse enthält die französische Studie nach der Abstract-Auswertung nicht.
• Bewertung durch Dritte. Garey und Mitarbeiter [s44] halten die vorsorglichen Maßnahmen der Behörden für unzureichend belegt.

Eine statistische Auffälligkeit. Der Punktschätzer der gepoolten Analyse von Razaz (HR 1,06) liegt nahe der oberen Grenze des berichteten Intervalls (0,81 bis 1,22), also nicht mittig. Mehrere Recherche-Dokumente haben das notiert; der Wert wurde wörtlich aus dem Abstract übernommen und nicht mit dem Volltext verifiziert [s12]. Er ist deshalb vorsichtig zu lesen.

Behördliche Haltung im Konflikt der Daten. Der Ausschuss PRAC der Europäischen Arzneimittelagentur empfahl im Januar 2024 vorsorgliche Maßnahmen: Behandlung bei Männern durch Fachärzte einleiten und überwachen, Aufklärung, Empfängnisverhütung während und drei Monate nach der Behandlung, regelmäßige Überprüfung, keine Samenspende [s43]. Nach der EMA-Mitteilung lag der Anteil von Kindern mit NDD bei etwa 5 von 100 nach Exposition des Vaters gegen etwa 3 von 100 bei Lamotrigin oder Levetiracetam; das Risiko sei niedriger als nach mütterlicher Exposition in der Schwangerschaft (30 bis 40 von 100), und die Studie könne nicht klären, ob die Erhöhung auf Valproat zurückgeht [s43]. Im Juni 2026 bewertete der PRAC laut Deutschem Ärzteblatt die Evidenz als uneinheitlich, empfahl, die Vorsichtsmaßnahmen beizubehalten, und kündigte eine abschließende Studie für 2028 an [s03]. Die Fachgesellschaften DGfE, ÖGfE und Schweizerische Epilepsie-Liga nannten die Datenlage 2025 uneindeutig [s23]. Razaz und Mitarbeiter schlugen vor, die Beschränkungen neu zu bewerten [s12]. Hier liegt kein Widerspruch zwischen Behörden, sondern ein Nebeneinander einer vorsorgenden Entscheidung und einer sich wandelnden Studienlage.

9. Nutzen der Anfallskontrolle gegen mögliches Risiko in den Leitlinien

Ein leiser Widerspruch besteht zwischen Leitlinie und Fertilitätsdiskussion: Die S2k-Leitlinie der DGN [s49] empfiehlt mit starkem Konsens, bei Männern mit genetischen generalisierten Epilepsien mit überwiegend Myoklonien und tonisch-klonischen Anfällen Valproinsäure in Monotherapie als Mittel der ersten Wahl einzusetzen. Sie enthält nach der Auswertung der Eingabedokumente keine eigene Aussage zu Spermienqualität oder Fertilität bei Männern unter Valproat. Die Stellungnahme von DGfE, ÖGfE und Schweizerischer Epilepsie-Liga verweist auf eine Studie, nach der die Umstellung von Valproat mit erhöhten Risiken für Notaufnahmen, stationäre Aufnahmen, Stürze, Verletzungen und Depressionen verbunden war (Mbizvo 2024; nur über die Stellungnahme zitiert, nicht eigenständig geprüft) [s23]. Der Rote-Hand-Brief [s46] und die DGfE-Stellungnahme von 2024 [s42] betreffen die Frage der Kinder, nicht die Fertilität. Die Gesellschaft rät bei anfallsfreien Männern von vorschnellen Umstellungen ab [s42]. Zwischen dem möglichen Fertilitätssignal und dem Nutzen der Anfallskontrolle besteht damit ein Abwägungsproblem, das die Literatur nicht quantitativ auflöst.

10. Pharmakovigilanz gegen klinische Studien

Die FAERS-Analyse von An [s16] (81.618 deduplizierte Antiepileptika-Meldungen, 60 zu männlicher Unfruchtbarkeit) fand positive Signale für Carbamazepin (ROR 8,73), Valproinsäure (ROR 6,82) und auch für Oxcarbazepin, Lamotrigin und Levetiracetam; keine signifikanten Signale ergaben sich für Phenytoin, Topiramat und Clonazepam. Dagegen fanden die klinischen Studien für Lamotrigin und Levetiracetam überwiegend keine Auffälligkeiten [s22, s70]. Die Analyse von Gong [s06] (FAERS und EudraVigilance; 1.955 und 1.384 Fälle) nannte unter 19 Hochrisikoarzneimitteln im Abstract keine Antiepileptika. Tan [s31] identifizierte im FAERS-Material 59 Arzneimittel mit Signal zu verminderter Samenqualität, darunter Valproinsäure mit 54 Fällen (IC025 = 2,44). Spontanmeldungen können Signale erzeugen, aber keine Raten schätzen: Die Zahl der Fälle ist klein, die Meldung wird von Aufmerksamkeit und Regulierung beeinflusst, und ein Nenner der Exponierten fehlt. Die Pharmakovigilanzdaten widersprechen den klinischen Daten deshalb nicht im strengen Sinn; sie beantworten eine andere Frage.

11. Tierversuche: große Effekte, aber widersprüchliche Details

Die Tiermetaanalyse [s39] fand große Effekte (Spermienzahl −2,28 [−3,39 bis −1,18]; Beweglichkeit −2,32 [−3,34 bis −1,30]; abnorme Spermien +3,27 [1,98 bis 4,56]; Hodengewicht −2,73 [−4,23 bis −1,23]). Im Detail unterscheiden sich die Einzelstudien aber. Nishimura [s127] fand bei Ratten unter 250, 500 und 1.000 mg/kg und Tag (1.000 mg/kg führte nach drei bis vier Tagen zu Tod oder schwerer Erkrankung) bis 500 mg/kg keine Beeinträchtigung der Fertilität, obwohl Nebenhodengewicht, Spermienzahl in der Cauda epididymidis und Beweglichkeit nach vier bis sieben Wochen sanken und nach zehn Wochen das Hodengewicht sowie histologisch eine Degeneration der Samenkanälchen auftraten. Bairy [s97] fand dosisabhängig mehr abnorme Spermien, einen Rückgang von Zahl und Beweglichkeit in den Wochen 2 bis 7 mit Erholung bis Woche 15 (Beweglichkeit bis Woche 10) und keine Änderung des Hodengewichts. Cansu [s94] fand dagegen unter Valproat 300 mg/kg über 90 Tage ein vermindertes Hodengewicht mit mehr Apoptose, p53 und weniger TGF-β1. Mishra [s10] sah schon bei 10 und 20 mg/kg Valproinsäure eine verringerte Fähigkeit, Trächtigkeiten zu induzieren, über zwei Folgegenerationen. Mbizvo und Mitarbeiter [s26] weisen darauf hin, dass manche Tierstudien Dosen verwendeten, die das Sieben- bis 33-Fache der maximalen humanäquivalenten Dosis betrugen; das ist eine Charakterisierung der Literatur durch die Autoren, kein Ergebnis der Kohorte. Bei Carbamazepin zeigte Shetty [s111] nur bei 18 mg/kg (nicht bei 9 oder 36 mg/kg) mehr Spermien mit Kopfdefekten, also keine lineare Dosis-Wirkung, und die Kontrolllösung selbst erhöhte Flagellum-Defekte.

Mögliche Erklärungen. Unterschiedliche Spezies, Dosen, Applikationswege (Schlundsonde gegen intraperitoneal), Dauer und Beobachtungszeitpunkte; Reversibilität; das Hodengewicht als wenig sensibler Parameter. Die Studie von Nishimura trennt zudem Fertilität (erhalten) von Spermienfunktion und Histologie (verändert), was dem Muster beim Menschen ähnelt: Funktionsparameter verändert, Fertilität in großen Datensätzen nicht nachweisbar vermindert. Das ist eine Analogie, kein Beleg.

Eine weitere Spannung betrifft die Konzentration: In vitro verringerte Valproat in 10 bis 100 µM, bezogen auf die geschätzte Seminalplasma-Konzentration, die Beweglichkeit menschlicher Spermien konzentrationsabhängig, ohne Vitalität und spontane Akrosomreaktion zu verändern [s11]; die Autoren betonen, dass akute Exposition reifer Spermien chronische Toxizität nicht belegt und keine Antioxidanzientherapie begründet. Chen [s134] fand in vitro eine Hemmung der Spermienbeweglichkeit auf 50 Prozent bei 1,59 mM (Phenytoin), 4,23 mM (Carbamazepin) und 5,00 mM (Valproat), also in einem Konzentrationsbereich weit über dem von Peng. Beide Studien sind schwer vergleichbar, da Methode, Konzentrationsmaß und Zeitrahmen verschieden sind.

12. Gegenläufige Einzelfälle und die individuelle Reaktion

Fallberichte zeigen Erholung nach Absetzen von Valproat: Yerby [s130] beschrieb einen Mann mit Valproat-Monotherapie, ohne Konzeption über vier Jahre, mit Spermienzahl unter 50.000/ml und ohne bewegliche Spermien; nach Wechsel auf Felbamat erfolgte innerhalb von vier Monaten eine Konzeption. Kose-Ozlece [s87] beschrieb sinkende Zahl und Beweglichkeit bei steigender Valproat-Dosis und ein normales Spermiogramm neun Monate nach Umstellung auf Lamotrigin. Hayashi [s115] berichtete zwei Männer mit Oligoasthenozoospermie unter Valproat, bei denen der Wechsel auf Phenytoin zur Erholung und Konzeption führte. Dagegen berichtete Niwa [s132] einen 30-jährigen Mann, bei dem unter Phenytoin über mehr als sechs Jahre Spermienzahl und Beweglichkeit sanken und die Umstellung auf Valproat nach drei Monaten die Beweglichkeit normalisierte; die Konzentrationsverhältnisse Plasma zu Seminalflüssigkeit wurden mit 0,21 (Phenytoin) und 0,08 (Valproat) angegeben, die Beweglichkeit korrelierte nach den Autoren umgekehrt mit diesem Verhältnis. Hayashi [s114] beschrieb unter Carbamazepin (400 mg pro Tag, 13 Jahre) eine Asthenozoospermie, die nach Wechsel auf Phenytoin zu 65 Prozent Beweglichkeit nach einem Monat und Konzeption nach fünf Monaten führte. Die Muster widersprechen sich also: Valproat ist in einem Bericht Ursache, in einem anderen Lösung. Das spricht für individuelle Variabilität und zeigt die Grenze des Fallberichts als Evidenzform: Fälle werden bevorzugt veröffentlicht, wenn sich ein Effekt zeigt; Männer ohne Erholung oder ohne Test werden nicht publiziert.

Die japanische Fallserie von Hayashi und Mitarbeitern [s105] (165 von 1.768 unfruchtbaren Männern; Intervention n = 73, Kontrolle n = 92) berichtete bei der Gruppe, in der Medikamente abgesetzt oder gewechselt werden konnten, eine Besserung des Spermiogramms bei 93 Prozent und eine Schwangerschaftsrate von 85 Prozent, gegenüber 12 und 10 Prozent bei der Gruppe, in der dies nicht möglich war. Die Zuteilung war nicht randomisiert, die häufigste Medikamentengruppe waren Antihistaminika, und Zahlen für Antiepileptika allein nennt das Abstract nicht. Die Zahlen sind deshalb kein Beleg für den Effekt eines bestimmten Antiepileptikums.

13. Unstimmigkeiten innerhalb der Eingabedokumente

Bei der Zusammenführung der zwölf Sprachdokumente fielen Unstimmigkeiten auf, die nicht inhaltlich, sondern dokumentarisch sind. Sie werden hier offen aufgeführt, weil sie zeigen, wo Zahlen mit Vorsicht zu verwenden sind.

1. Hamed 2015. Das Abstract nennt 55 Patienten unter Valproat; die Tabelle der eingeschlossenen Studien in der Metaanalyse von Asghar führt Hamed 2015 nach dem arabischen Dokument mit n = 58 (28 Behandelte und 30 Kontrollen). Die Differenz ist ungeklärt.
2. Wu 2018. Mehrere Dokumente bezeichnen die Studie als randomisiert (Zuteilung zu Oxcarbazepin, Levetiracetam, Lamotrigin); ein englischsprachiges Dokument vermerkt, die Studie habe zwar zugeteilt, aber keinen Valproat-Arm gehabt. Zwei Dokumente vermerken, dass die Formulierung „Trend zur Besserung“ für Levetiracetam und Lamotrigin nicht ausreichend gesichert ist. Wu 2018 und Guo 2021 stammen laut chinesischem Dokument aus derselben Arbeitsgruppe und zählen nicht als unabhängige Evidenz.
3. Bairy 2010. Dosen und Tierzahlen werden in den Dokumenten unterschiedlich beschrieben (Dosen 200 oder 400 mg/kg über 60 Tage; sechs Tiere je Zeitpunkt und Gruppe gegenüber einer Gesamtzahl von 144 Tieren). Deshalb werden hier keine Tierzahlen genannt.
4. TriNetX-Daten. Ein Dokument vermerkt, der Abstract nenne keine Länderverteilung; der Volltext nennt 87 Prozent der Gesundheitsorganisationen in den USA und wurde dafür im Rahmen dieses Kapitels abgerufen und bestätigt. Ein chinesischsprachiges Dokument nennt außerdem eine unadjustierte HR von 1,151 (1,073 bis 1,234) für das Gesamtmaß; sie ließ sich im Volltext-Abruf für dieses Kapitel nicht bestätigen und wird deshalb nicht verwendet.
5. Starck 2019. Ein spanischsprachiges Dokument nennt eine HR von 0,20 für Fertilität bei Behinderung; die Master-Quelle belegt nur HR 0,47 (alle), 0,49 (Ehe) und 0,76 (ohne Behinderung). Die Zahl 0,20 wird nicht verwendet.
6. Ceylan 2016. In einem Dokument wurde aus der Bibliografie zunächst eine „Verbesserungstendenz“ gelesen und später korrigiert; die Befunde in diesem Kapitel folgen der korrigierten Fassung (Verschlechterung nach Behandlung).
7. Herkunft des Hazard-Ratio-Werts 1,50. Ein Dokument weist darauf hin, dass der Wert 1,50 im abgerufenen Auszug der AEMPS-Seite nicht auftaucht; er stammt aus der Colas-Publikation [s21] und dem Rote-Hand-Brief [s46].
8. Quellenkennungen. Die Sprachdokumente verwenden eigene, lokale Quellenkennungen; in diesem Kapitel gelten ausschließlich die Kennungen der Master-Quellenliste.

Diese Punkte ändern die inhaltliche Bewertung nicht, zeigen aber, dass eine Zahl nur dann als belegt gelten kann, wenn sie in der Primärquelle oder in einem Dokument mit dieser Herkunft steht.