2.1 Epilepsie: Definition und Häufigkeit bis 2.5 Definitionen: Fertilität, Infertilität und die Ersatzendpunkte der Studien

Dieses Kapitel stellt das Wissen bereit, das zum Verständnis der übrigen Kapitel nötig ist: Was Epilepsie ist und wie häufig sie vorkommt, was Valproat und die Vergleichssubstanzen sind, wie beim Mann Spermien entstehen und hormonell gesteuert werden, welche Messgrößen ein Spermiogramm liefert und wie sie nach den Referenzwerten der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2021 einzuordnen sind, wie „Fertilität“ und „Infertilität“ definiert sind und wie sich die Forschungsfrage historisch entwickelt hat. Es bewertet die Studien der Gesamtstudie nicht erneut; die Ergebnisse stehen in den späteren Kapiteln. Für die Studien selbst gilt die Zitierweise der Gesamtstudie mit den Kennungen aus der Quellenliste, etwa [s26]. Allgemeine Hintergrundliteratur, die nicht zur Quellenliste gehört und eigens für dieses Kapitel abgerufen wurde (Definitionen, Physiologie, WHO-Handbuch), ist im Text mit Autor, Jahr und Zeitschrift ausgewiesen und am Kapitelende zusammengestellt. Dieses Kapitel enthält keine Therapieempfehlung.

2.1 Epilepsie: Definition und Häufigkeit

Definition

Die Internationale Liga gegen Epilepsie (ILAE) definierte Epilepsie 2005 begrifflich als eine Erkrankung des Gehirns, die durch eine dauerhafte Neigung gekennzeichnet ist, epileptische Anfälle zu erzeugen. Praktisch wurde dies meist als das Auftreten von zwei unprovozierten Anfällen im Abstand von mehr als 24 Stunden angewandt. Die ILAE-Arbeitsgruppe schlug 2014 eine erweiterte praktische Definition vor, nach der Epilepsie vorliegt bei (1) mindestens zwei unprovozierten (oder Reflex-)Anfällen im Abstand von mehr als 24 Stunden, (2) einem unprovozierten (oder Reflex-)Anfall und einer Wahrscheinlichkeit weiterer Anfälle, die dem allgemeinen Rückfallrisiko nach zwei unprovozierten Anfällen entspricht (mindestens 60 % in den nächsten zehn Jahren), oder (3) der Diagnose eines Epilepsiesyndroms. Als „überwunden“ gilt Epilepsie bei Personen, die entweder ein altersabhängiges Epilepsiesyndrom hatten und das betreffende Alter überschritten haben oder die seit mindestens zehn Jahren anfallsfrei sind und seit mindestens fünf Jahren keine Antiepileptika mehr einnehmen (Fisher et al. 2014, Epilepsia, PMID 24730690). Diese Unterscheidung ist für die vorliegende Frage relevant, weil Epilepsie keine einheitliche Erkrankung ist: Syndrom, Anfallstyp, Ursache, Beginnalter und Krankheitsdauer unterscheiden sich stark und beeinflussen, wie in den späteren Kapiteln gezeigt wird, schon für sich genommen Hormone und Fruchtbarkeit [s119, s133, s67].

Die deutsche S2k-Leitlinie „Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter“ (Version 6.0, vollständig überarbeitet am 1. September 2023, gültig bis 31. August 2028; federführend Holtkamp und May) ist das maßgebliche deutschsprachige Dokument zur Behandlung. Sie nennt bei genetischen generalisierten Epilepsien mit überwiegend Myoklonien und tonisch-klonischen Anfällen Valproinsäure in Monotherapie als Mittel der ersten Wahl, und zwar bei Frauen, bei denen eine Konzeption mit hohem Maß an Sicherheit ausgeschlossen werden kann, und bei Männern; der Konsens zu dieser Aussage betrug 100 % [s49]. Zu Sexualstörungen hält dieselbe Leitlinie fest, dass sie bei Männern und Frauen mit Epilepsie häufig sind, dass bei Männern Erektions- und Ejakulationsstörungen dominieren und dass die Ursachen vielfältig sind (Epilepsie, psychosoziale Faktoren, Medikation, besonders Enzyminduktoren und -hemmer). Für die neueren Anfallssuppressiva fehlen aussagekräftige Studien; es gibt aber Hinweise auf weniger sexuelle Störungen [s49]. Eine eigene Aussage der durchsuchten Textstellen der Leitlinie zu Spermienqualität oder Fertilität beim Mann unter Valproat fanden die Recherchen nicht [s49].

Häufigkeit

Die Zahl der Betroffenen ist groß, und die Männer, um die es in dieser Gesamtstudie geht, stellen eine erhebliche Gruppe dar. Die Studie „Global Burden of Disease 2016“ schätzte für das Jahr 2016 weltweit 45,9 Millionen Menschen (95-%-Unsicherheitsintervall 39,9 bis 54,6 Millionen) mit aktiver Epilepsie (idiopathisch und sekundär), eine altersstandardisierte Prävalenz von 621,5 pro 100.000 Einwohner. Davon hatten 24,0 Millionen (20,4 bis 27,7) eine aktive idiopathische Epilepsie (Prävalenz 326,7 pro 100.000). Die altersstandardisierte Prävalenz der aktiven idiopathischen Epilepsie betrug bei Männern 329,3 und bei Frauen 318,9 pro 100.000. Die Prävalenz der aktiven Epilepsie steigt mit dem Alter, mit Gipfeln im Alter von 5 bis 9 Jahren (374,8 pro 100.000) und über 80 Jahren (545,1) (GBD 2016 Epilepsy Collaborators 2019, Lancet Neurology, PMID 30773428). Eine Metaanalyse von Ngugi und Kollegen fand eine mediane Lebenszeitprävalenz von 5,8 pro 1.000 (5.–95.-Perzentil-Bereich 2,7 bis 12,4) in entwickelten Ländern, gegenüber 15,4 pro 1.000 (4,8 bis 49,6) in ländlichen und 10,3 pro 1.000 (2,8 bis 37,7) in städtischen Studien aus Entwicklungsländern; für aktive Epilepsie waren es 4,9 pro 1.000 (2,3 bis 10,3) in entwickelten Ländern (Ngugi et al. 2010, Epilepsia, PMID 20067507). Beide Arbeiten zeigen, dass die Schätzungen je nach Region, Methode und Altersgruppe erheblich schwanken.

Eine nationale Versicherungsdatenbank aus Korea ergab für behandelte Epilepsie eine Prävalenz von 2,41 pro 1.000 Einwohner, bei Männern 2,66 und bei Frauen 2,16 pro 1.000 (119.722 Personen) [s92]. Diese Zahl erfasst nur behandelte Fälle und ist daher niedriger als die Prävalenz aktiver Epilepsie in den Bevölkerungsstudien; der Unterschied zeigt, wie stark die Definition des Nenners die Häufigkeitsangaben bestimmt. Die Arbeit enthält nach den vorliegenden Recherchen keine Angaben zur männlichen Fortpflanzungsfunktion [s92].

Epilepsie beginnt häufig in Kindheit, Jugend oder frühem Erwachsenenalter. Die Behandlung mit Antiepileptika kann dann über Jahrzehnte laufen und fällt in die Lebensphase, in der Männer Kinder zeugen möchten. Das ist der praktische Grund für die Frage dieser Studie. Registerdaten und Befragungen zeigen außerdem, dass Männer mit Epilepsie häufiger psychiatrische Komorbiditäten und Erektionsstörungen angeben: In einer altersgematchten Fragebogenstudie mit 110 Männern mit Epilepsie und 110 Männern ohne Epilepsie lag das Odds Ratio für Erektionsstörungen bei 3,67 (95-%-Konfidenzintervall 1,44 bis 9,39) und das für psychiatrische Komorbidität bei 3,39 (1,87 bis 6,13) [s54]. Solche Befunde gehören zum Hintergrund, weil sie die Fertilität unabhängig von der Spermienqualität beeinflussen können.

Epilepsie, Hormone und Sexualfunktion: der Rahmen

Die Wechselwirkungen zwischen Epilepsie, Antiepileptika und dem Fortpflanzungssystem sind komplex. Eine Übersichtsarbeit fasst zusammen, dass die Fruchtbarkeit sowohl bei Männern als auch bei Frauen mit Epilepsie niedriger ist als in der Allgemeinbevölkerung, dass reproduktive endokrine Störungen bei Epilepsie häufiger vorkommen als in der Allgemeinbevölkerung und dass diese Störungen sowohl der Epilepsie selbst als auch den Antiepileptika zugeschrieben wurden [s106]. Eine weitere Übersicht beschreibt, dass Epilepsie und Antiepileptika auf Limbisches System, Hypothalamus, Hypophyse, periphere endokrine Drüsen, Leber und Fettgewebe einwirken können, dass sie die Synthese von Steroiden und Bindungsproteinen und den Hormonstoffwechsel verändern und direkte Wirkungen auf die Gonaden haben können [s57]. Bei Männern wurden verminderte Potenz und Spermienauffälligkeiten beschrieben [s57]. Eine Übersicht aus Ägypten hält fest, dass bei Männern mit Epilepsie Hypoandrogenämie, Hypogonadismus und Spermienauffälligkeiten häufig sind und dass als Mechanismen die Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, die direkte Gonadentoxizität der Medikamente sowie psychische und psychosoziale Faktoren diskutiert werden [s79]. Der Abschnitt 2.3 erklärt die beteiligten Organe und Hormone, damit diese Aussagen nachvollziehbar sind.

2.2 Valproat und die Vergleichssubstanzen

Substanz und Geschichte

Valproinsäure (2-Propylpentansäure) wurde 1882 von Burton erstmals synthetisiert. Fast ein Jahrhundert lang diente sie als „physiologisch inertes“ Lösungsmittel für organische Verbindungen, bis 1963 ihre antikonvulsive Wirkung entdeckt wurde; entscheidend war die Beobachtung, dass sie im Nagermodell durch Pentylentetrazol ausgelöste Krämpfe verhinderte (Chateauvieux et al. 2010, J Biomed Biotechnol, PMID 20798865). Sie wird als Säure, als Natriumsalz (Natriumvalproat) und in weiteren Salzen verwendet; in dieser Studie steht „Valproat“ für alle diese Formen. Neben der Epilepsie wird Valproat bei bipolarer Störung eingesetzt und zur Migräneprophylaxe [s26]; die Übersicht von Chateauvieux und Kollegen nennt als zugelassene Anwendungen Epilepsie und die Stimmungsstabilisierung und führt darüber hinaus klinische Prüfungen bei bipolarer Störung, Migräne, Schizophrenie, spinaler Muskelatrophie und verschiedenen Krebserkrankungen an.

Die Autoren der größten Kohortenstudie zu Valproat und männlicher Infertilität beschreiben Valproat als hochwirksam, in den meisten Ländern als Mittel der ersten Wahl bei Männern mit neu diagnostizierter generalisierter Epilepsie und als das am häufigsten verordnete Antiepileptikum weltweit in den frühen 2000er-Jahren [s26]. Eine systematische Übersicht zum Valproat-Stoffwechsel nennt es ein Breitspektrum-Antiepileptikum, das allgemein als Mittel der ersten Wahl für die meisten Formen idiopathischer und symptomatischer generalisierter Epilepsien gilt [s82]. Diese breite Verwendung erklärt, warum eine mögliche Wirkung auf die Fortpflanzung für eine große Zahl von Männern von Bedeutung sein kann.

Wirkmechanismen und Pharmakokinetik

Valproat wirkt über mehrere Wege. Es verstärkt die hemmende Neurotransmission durch die Gamma-Aminobuttersäure (GABA), indem es unter anderem deren Abbau hemmt; es blockiert Natrium-, Calcium- und Kaliumkanäle; und es hemmt Histon-Deacetylasen (HDAC), wodurch Transkriptionsstellen leichter zugänglich werden (Chateauvieux et al. 2010). Die letztgenannte, epigenetische Wirkung ist für die Frage dieser Studie in zweierlei Hinsicht bedeutsam. Erstens zeigte eine Mausstudie, dass Valproat (200 mg/kg und Tag über vier Wochen) im Hoden eine vorübergehende Hyperacetylierung von Histonen und Veränderungen der DNA-Methylierung der Spermien auslöste, mit Verhaltensänderungen bei den Nachkommen [s52]. Zweitens ist die Hemmung der Histon-Deacetylasen der Grund, warum Valproat in der Diskussion um mögliche epigenetische Folgen für Nachkommen eine Rolle spielt (Abschnitt 2.7). Beim Menschen ist keine dieser Beziehungen für die Spermienqualität gesichert; die Befunde der Tierversuche werden in den Mechanismus-Kapiteln der Gesamtstudie bewertet.

Zur Pharmakokinetik berichten Chateauvieux und Kollegen, dass im Mittel 250 mg eingenommenes Valproat eine Serumkonzentration von 54,6 µg/ml (0,34 mM) erzeugen und dass die Halbwertszeit 9 bis 16 Stunden beträgt. Zur Relevanz für den männlichen Genitaltrakt gibt es zwei Anhaltspunkte. Eine japanische Fallbeschreibung berichtet für Phenytoin ein Verhältnis der Konzentrationen in Seminalplasma zu Plasma von 0,21 und für Valproat von 0,08, und sie beschreibt eine inverse Beziehung zwischen Spermienbeweglichkeit und diesem Konzentrationsverhältnis [s132]. Eine In-vitro-Studie an Spermien normozoosperm­er Spender wählte Natriumvalproat-Konzentrationen von 10, 20, 50 und 100 µM, die den von den Autoren geschätzten Bereich der Seminalplasma-Konzentration einrahmen sollten [s11]. Eine ältere In-vitro-Arbeit aus Taiwan ermittelte, bei welchen Konzentrationen die Beweglichkeit menschlicher Spermien auf 50 % der Kontrolle gehemmt wird: 1,59 mM für Phenytoin, 4,23 mM für Carbamazepin und 5,00 mM für Valproat; Phenobarbital hemmte selbst in hohen Konzentrationen kaum. Dieselbe Arbeit fand bei Patienten unter Langzeittherapie mit Serumspiegeln im therapeutischen Bereich eine geschädigte Spermienbeweglichkeit und schloss auf eine Störung der Spermienmembranfunktion [s134]. Zur Einordnung: Die Konzentration von 5,00 mM für Valproat ist rechnerisch ein Vielfaches des von Chateauvieux und Kollegen genannten Serumwerts von 0,34 mM nach 250 mg; ein direkter Schluss auf den Menschen ist deshalb nicht zulässig.

Valproat zählt in der Übersicht von Isojärvi nicht zu den leberenzym-induzierenden Antiepileptika [s106]. Die Arbeit von Verrotti und Kollegen beschreibt vielmehr eine breite Hemmung von Cytochromen und der Glucuronidierung mit möglichen Anstiegen von Testosteron, Androstendion und Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS), außerdem Adipositas und Hyperinsulinämie unter Valproat [s82]. Eine andere Übersicht fasst für Männer unter Valproat höhere DHEA-Spiegel und niedrigere Gonadotropinkonzentrationen zusammen [s96]. Für die Frauen, die von Valproat besonders betroffen sind, sind polyzystische Ovarveränderungen, Hyperandrogenismus und Menstruationsstörungen beschrieben, wobei junge Frauen besonders anfällig scheinen; bei Männern sei die klinische Bedeutung der valproatbezogenen Veränderungen der Fortpflanzungshormone unbekannt [s106]. Diese Aussage von Isojärvi stammt aus dem Jahr 2008 und markiert den damaligen Wissensstand.

Vergleichssubstanzen

In der Literatur dieser Studie kommen neben Valproat vor allem Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin und Levetiracetam vor, daneben Phenytoin, Phenobarbital und Felbamat in einzelnen Arbeiten. Für das Verständnis genügt eine Unterscheidung: Die leberenzym-induzierenden Antiepileptika Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin erhöhen die Serumkonzentration des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG). Im Lauf der Zeit vermindert dies die biologische Aktivität von Testosteron und Östradiol, was bei Männern zu verminderter Potenz und dadurch zu verminderter Fruchtbarkeit beitragen könne [s106, s96]. Valproat gehört nicht zu dieser Gruppe, und der Verlauf seiner hormonellen Wirkung ist ein anderer. Lamotrigin und Levetiracetam dienen in den Studien zur väterlichen Exposition und zur Fertilität häufig als Vergleichssubstanzen (aktive Komparatoren) [s21, s12, s09]. In den Studien an neu diagnostizierten Männern wurden Oxcarbazepin, Levetiracetam und Lamotrigin einander gegenübergestellt [s70]. Ein Teil der Unterschiede zwischen den Wirkstoffen hängt davon ab, für welchen Epilepsietyp sie eingesetzt werden: In der finnischen Studie von Isojärvi und Kollegen erhielten Männer mit partieller Epilepsie Carbamazepin oder Oxcarbazepin und Männer mit generalisierter Epilepsie Valproat, sodass Wirkstoff und Syndrom nicht getrennt werden können [s120].

2.3 Hodenphysiologie, Spermatogenese und Hormonachse

Die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse

Die männliche Fortpflanzungsfunktion wird über eine Regelkette gesteuert, die in der Literatur als Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (HPG-Achse) bezeichnet wird. Das Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) ist der zentrale Regulator dieser Achse und wird vom Hypothalamus pulsatil ausgeschüttet (Maroto et al. 2025, Biomolecules, PMC12025078). Es löst in der Hypophyse die Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) aus. LH wirkt auf die Leydig-Zellen im Zwischengewebe des Hodens, die Testosteron als eines der wichtigsten testikulären Androgene bilden. FSH wirkt auf die Sertoli-Zellen und unterstützt die Entwicklung der Spermatozyten und Spermatiden. Die Sertoli-Zellen sezernieren außerdem Inhibin B, das die FSH-Freisetzung durch negative Rückkopplung mitreguliert (Maroto et al. 2025). Holstein und Kollegen fassen entsprechend zusammen, dass die Stimulation der Sertoli-Zellen durch das hypophysäre FSH für die Reifung der Keimzellen notwendig ist und dass LH die Testosteronbildung anregt (Holstein et al. 2003, Reprod Biol Endocrinol, PMC293421).

Für diese Studie ist diese Kette aus zwei Gründen wichtig. Erstens wird in den klinischen Studien meist nicht nur das Ejakulat, sondern auch das Blut untersucht: FSH, LH, Gesamt-, freies und bioaktives Testosteron, SHBG, DHEAS, Androstendion, Östradiol, Prolaktin. Aus den Hormonwerten lässt sich ableiten, an welcher Stelle der Achse eine Störung ansetzen könnte, etwa zentral (niedrige Gonadotropine) oder im Hoden (hohe Gonadotropine bei geminderter Funktion); in den Studien wird diese Interpretation allerdings meist nur vorsichtig angedeutet. Zweitens kann die Epilepsie selbst die Achse beeinflussen. Eine Übersicht nennt Limbisches System, Hypothalamus, Hypophyse, periphere endokrine Drüsen, Leber und Fettgewebe als mögliche Angriffspunkte von Epilepsie und Antiepileptika [s57]. Eine deutsche Studie mit 200 Männern mit Epilepsie und 105 gesunden Männern fand ein erniedrigtes freies Testosteron in allen Patientengruppen und schloss, dass Epilepsie, besonders die Temporallappenepilepsie, die endokrine Hodenfunktion beeinträchtigt [s119]. Die Übersicht von Bauer und Klingmüller im Nervenarzt hält fest, dass Temporallappenepilepsie die Freisetzung von Sexualsteroiden beeinflussen und das Testosteron senken kann [s104].

Eine Besonderheit der Hormonmessung ist der Referenzbereich. Die Autoren der Registerstudie [s26] nennen für Gesamttestosteron einen Normalbereich von 300 bis 1000 ng/dl; die mittleren Werte der Valproat-exponierten (365 ng/dl) und der nicht exponierten Männer (387 ng/dl) lagen beide darin, obwohl der Unterschied statistisch signifikant war (p = 0,002). Das veranschaulicht einen Grundsatz, der in den späteren Kapiteln wiederkehrt: Statistisch signifikant und klinisch relevant sind nicht dasselbe.

Aufbau des Hodens und Ablauf der Spermatogenese

Im Keimepithel der Hodenkanälchen liegen Spermatogonien, primäre und sekundäre Spermatozyten und Spermatiden. Beim Menschen werden drei Spermatogonien-Typen unterschieden (A-pale, A-dark und B) (Holstein et al. 2003). Die Sertoli-Zellen bilden die dichte Blut-Hoden-Schranke, die das Keimepithel in ein basales und ein luminales Kompartiment teilt (Maroto et al. 2025). Für die vorliegende Frage heißt das: Ein Wirkstoff kann Keimzellen entweder direkt erreichen oder über die Sertoli-Zellen und die Hormonachse beeinflussen. Ob und wie Valproat dies beim Menschen tut, ist nicht geklärt; Hinweise stammen aus Tierversuchen, etwa aus Rattenstudien mit Degeneration der Hodenkanälchen und Verlust von Keimzellen [s127, s74, s97] und aus einer Studie, in der Valproat bei Ratten die Apoptose und das Protein p53 erhöhte und TGF-β1 senkte [s94].

Die Dauer der Spermatogenese ist für jede Frage nach Exposition und Wirkung entscheidend. Holstein und Kollegen beschreiben, dass sich alle 16 Tage dieselben typischen Zellgruppen im Keimepithel wiederholen („Zyklus des Samenepithels“). Die Entwicklung vom A-Typ-Spermatogonium bis zum reifen Spermatid dauert 4,6 solcher Zyklen, das sind 74 Tage. Hinzu kommen 12 Tage Nebenhodenpassage. Für einen vollständigen Zyklus vom Spermatogonium bis zum reifen Spermatozoon seien mindestens 86 Tage zu veranschlagen (Holstein et al. 2003). Die tägliche Spermienproduktion des Menschen beträgt nach derselben Quelle 3 bis 4 Millionen pro Gramm Hodengewebe; nur 12 % des spermatogenetischen Potenzials stünden für die Fortpflanzung zur Verfügung.

Zwei Folgerungen sind festzuhalten. Erstens bildet ein Spermiogramm nicht den aktuellen Zustand ab, sondern spiegelt Vorgänge wider, die etwa drei Monate zurückliegen; Veränderungen unter einem neuen Medikament können daher erst mit Verzögerung sichtbar werden, und eine Erholung nach dem Absetzen braucht entsprechend Zeit. Beobachtungszeiträume von sechs Monaten, wie in der Studie von Guo und Kollegen [s55], umfassen rechnerisch etwas mehr als zwei solcher Zyklen von 86 Tagen (eigene Rechnung). Zweitens fällt die Zahl von drei Monaten auf, die in den Risikoaussagen der Behörden zur väterlichen Valproat-Exposition verwendet wird (Exposition in den drei Monaten vor der Zeugung) [s46, s43]. Dieses Fenster betrifft die Frage nach dem Risiko für Kinder, nicht die Spermienparameter. Es wird hier nur erwähnt, weil seine Länge der Dauer eines Spermatogenese-Zyklus nahekommt; der Rote-Hand-Brief selbst beschreibt den zeitlichen Zusammenhang der Behandlung mit der Zeugung und nicht die Spermienqualität [s46].

Eine weitere physiologische Randbedingung ist die Temperatur: Normale Hodenfunktion erfordert eine Temperatur, die 2 bis 8 °C unter der Körperkerntemperatur liegt (Maroto et al. 2025). Die Apoptose, der programmierte Zelltod, sorgt für die Entfernung defekter Keimzellen und reguliert die Keimzellpopulation (Maroto et al. 2025). Für die Frage, was ein „geschädigtes“ Spermiogramm bedeutet, ist das wichtig: Ein Teil der Keimzellen geht auch unter physiologischen Bedingungen zugrunde, und Beeinträchtigungen können an verschiedenen Stellen ansetzen.

Das reife Spermatozoon: Kopf, Mittelstück und Flagellum

Das Spermatozoon besteht aus Kopf und einem Anhang, der Flagellum genannt wird; beide sind durch das Verbindungsstück (Hals) verbunden. Das Flagellum gliedert sich in Mittelstück, Hauptstück und Endstück und ist etwa 55 Mikrometer lang, ungefähr zehnmal so lang wie der Kopf (Wang et al. 2022, Front Genet, PMC9679630). Holstein und Kollegen geben für das Spermatozoon eine Gesamtlänge von etwa 60 µm, einen Kopfdurchmesser von 4 bis 5 µm und einen Flagellumdurchmesser von 1 bis 2 µm an. Das Gerüst des Flagellums ist das Axonem mit der charakteristischen „9+2“-Anordnung, einem zentralen Mikrotubuli-Paar, umgeben von neun peripheren Doppel-Mikrotubuli, die über Nexin verbunden und durch Radialspeichen angebunden sind; jedes Doppel trägt innere und äußere Dyneinarme. Im Mittelstück bildet die Anlagerung von Mitochondrien um die äußeren dichten Fasern die Mitochondrienscheide, die nach Wang und Kollegen die oxidative Phosphorylierung für die ausdauernde Beweglichkeit unterstützt. Als schwere Flagellum-Anomalien beschreibt dieselbe Arbeit fehlende, kurze, gebogene oder aufgerollte Flagellen und Flagellen unregelmäßigen Kalibers („multiple morphologische Anomalien der Spermienflagellen“, MMAF).

Dieser Aufbau erklärt, warum in der Literatur zu Antiepileptika Beweglichkeit, Mitochondrienfunktion und Flagellum-Morphologie so oft gemeinsam genannt werden: Eine In-vitro-Studie an menschlichen Spermien fand unter Valproat verminderte Beweglichkeit zusammen mit weniger ATP, depolarisiertem Mitochondrienpotenzial und mitochondrialen Ultrastrukturanomalien [s11]; in zwei klinischen Studien fanden sich unter Valproat mehr Anomalien des Flagellums im Vergleich zu Kontrollen [s123, s90]. Die vorliegende Studie verwendet für den Spermienfortsatz durchgehend den Begriff „Flagellum“.

Auch der Nebenhoden ist Teil der Spermienentwicklung; Holstein und Kollegen beziffern die Passagezeit auf 12 Tage. In Rattenstudien führte Valproat zu Oligospermie im Nebenhodenkopf und im Nebenhodenende (Caput und Cauda epididymidis) [s10], und Carbamazepin verringerte Spermienbeweglichkeit und Vitalität, erhöhte die DNA-Fragmentierung und veränderte die Akrosomintegrität [s27].

Carnitin

Ein Teil der klinischen Studien untersuchte Carnitin. Bei Männern unter Valproat fanden sich ein niedrigeres Verhältnis von freiem zu Gesamtcarnitin, das die Autoren als möglicherweise bedeutsam für die Spermienbeweglichkeit ansahen [s117], und ein niedrigeres Carnitin im Seminalplasma, das mit Dauer und Dosis der Valproatbehandlung zusammenhing [s86]. Diese Befunde gehören zu den Mechanismushypothesen der Gesamtstudie; hier genügt es, Carnitin als Messgröße zu kennen, die in diesem Forschungsfeld verwendet wird.

2.4 Messgrößen: Das Spermiogramm und die WHO-Referenzwerte 2021

Das Handbuch der WHO und seine Geschichte

Die WHO gibt seit 1980 ein Laborhandbuch zur Untersuchung und Aufbereitung menschlichen Ejakulats heraus; die sechste Auflage erschien 2021. Wang und Kollegen, unter ihnen Autoren aus der WHO-Arbeitsgruppe, beschreiben die Entwicklung (Wang et al. 2022, Fertil Steril, PMC8842884): Die erste Auflage (1980) hatte 43 Seiten und behandelte Probengewinnung, Erstuntersuchung, Beweglichkeit, Spermiendichte und Morphologie. Die zweite Auflage (1987, 67 Seiten) führte „Normalwerte“ mit festen Grenzen ein: Volumen mindestens 2 ml, Konzentration mindestens 20 × 10⁶/ml, Gesamtzahl mindestens 40 × 10⁶ pro Ejakulat, Beweglichkeit mindestens 50 % gesamt beziehungsweise 25 % progressiv, normale Formen mindestens 50 %. Die dritte Auflage (1992, 107 Seiten) führte die „strikte“ Morphologiebeurteilung nach den Kriterien von Tygerberg ein, mit einem empirischen Wert für normale Formen von mindestens 30 %. In der vierten Auflage (1999, 128 Seiten) wurden die Werte umbenannt; für die Morphologie blieb ein Feld leer, mit dem Hinweis, dass weniger als 15 % normale Formen mit einer niedrigeren In-vitro-Fertilisationsrate verbunden sein können. Die fünfte Auflage (2010, 271 Seiten) war die umfassendste Überarbeitung: Sie nannte die Werte „Referenzwerte fertiler Männer (5. Perzentile, untere Referenzgrenzen)“ und stützte sich auf rund 1.900 fertile Männer, die als Männer definiert waren, deren Partnerin innerhalb von 12 Monaten nach Beendigung der Verhütung schwanger wurde. Die sechste Auflage (2021, 276 Seiten) trägt den Titel „Verteilung der Samenvariablen fertiler Männer (5. Perzentile)“ und stützt sich auf rund 3.500 fertile Männer aus 12 Ländern auf fünf Kontinenten (Wang et al. 2022).

Die Arbeit von Boitrelle und Kollegen, die die sechste Auflage kritisch bewertet, nennt abweichende Kohortenangaben: Die fünfte Auflage habe sich auf 1.953 Männer aus 8 Ländern auf 4 Kontinenten gestützt; die sechste umfasse 3.589 fertile Männer (1.800 aus der fünften Auflage und 1.789 neue Probanden) aus 13 Ländern auf 6 Kontinenten (Boitrelle et al. 2021, Life, PMC8706130). Die beiden Quellen unterscheiden sich also in Länder- und Kontinentzahl (12 Länder und fünf Kontinente gegenüber 13 Ländern und sechs Kontinenten) sowie leicht in der Zahl der Männer (rund 3.500 gegenüber 3.589). Welche Angabe zutrifft, ließ sich aus den abgerufenen Texten nicht entscheiden. Für die Zwecke dieses Kapitels ist wichtig, dass die Referenzpopulation aus fertilen Männern mit nachgewiesener Zeit bis zur Schwangerschaft von höchstens 12 Monaten bestand.

Die Referenzwerte 2021

Die folgende Tabelle gibt die unteren fünften Perzentilen der sechsten Auflage (2021) im Vergleich zur fünften (2010) wieder, mit den in Klammern angegebenen 95-%-Konfidenzintervallen der Perzentile, soweit die Quelle sie nennt (Boitrelle et al. 2021, Tabelle 2). Die Spermienkonzentration fehlte in der abgerufenen Wiedergabe der Tabelle bei Boitrelle und Kollegen und wird aus Wang et al. (2022) ergänzt, die für die sechste Auflage 16 × 10⁶/ml angeben.

Die Beweglichkeit wird in der sechsten Auflage wieder, wie in der vierten, in schnell progressiv, langsam progressiv, nicht progressiv und unbeweglich unterteilt (Boitrelle et al. 2021). Wichtig ist die Einordnung, die das Handbuch selbst vornimmt: Nach Wang und Kollegen heißt es dort, die Bereiche „definieren keine Grenzen zwischen fertilen und subfertilen Männern“, und es gebe keine scharfen Grenzen zwischen fertilen und infertilen Männern. Boitrelle und Kollegen zitieren: Die Werte der 5. Perzentile seien nur eine Möglichkeit, Ergebnisse der Samenanalyse zu interpretieren, und ihre alleinige Anwendung genüge nicht, um männliche Infertilität zu diagnostizieren. Die sechste Auflage habe außerdem die Begriffe „Normozoospermie“, „Asthenozoospermie“, „Nekrozoospermie“ und „Teratozoospermie“ bewusst gestrichen. Als Schwächen der Referenzwerte nennen Boitrelle und Kollegen unter anderem die intra- und interindividuelle biologische Variation sowie die Variation zwischen und innerhalb von Laboren. Das Konzept der fünften Perzentile bedeutet definitionsgemäß, dass ein kleiner Teil auch der fertilen Referenzmänner unter dem Grenzwert liegt.

Da ältere Arbeiten die Begriffe der früheren Auflagen verwenden, seien sie hier wörtlich erklärt: „Oligo-“ meint eine verminderte Spermienzahl, „astheno-“ eine verminderte Beweglichkeit, „terato-“ eine veränderte Form, „Azoospermie“ das Fehlen von Spermien im Ejakulat. Die Kombination „Oligoasthenozoospermie“ steht etwa im Titel der japanischen Fallberichte [s115]. Diese Bezeichnungen sind in der sechsten Auflage nicht mehr vorgesehen; die vorliegende Studie verwendet sie nur dort, wo Originalarbeiten sie nutzen.

Für diese Gesamtstudie ergeben sich daraus vier praktische Folgerungen. Erstens stammen die Studien der Quellenliste überwiegend aus der Zeit vor 2021 und verwendeten ältere Auflagen des Handbuchs; so wird für die Studie von Røste und Kollegen die WHO-Auflage von 1999 genannt [s123]. Die in den Studien berichteten Anteile abnormer Spermien sind daher nicht ohne Weiteres vergleichbar. Zweitens definierten die Autoren der Registerstudie [s26] ihren zusammengesetzten Endpunkt „niedrige Spermienparameter“ über Schwellen, die den hier aufgeführten Werten von 2021 entsprechen: Konzentration unter 16 Millionen/ml, Gesamtbeweglichkeit unter 42 %, Vitalität unter 54 %, normale Formen unter 4 % oder Ejakulatvolumen unter 1,4 ml. Spermiogramm-Ergebnisse lagen in dieser Studie nur für einen Bruchteil der Männer unter 55 Jahren vor (beispielsweise 38.589 für die Konzentration und 3.239 für normale Formen) [s26]. Drittens nutzte die Studie von Guo und Kollegen eine Karenzzeit von 2 bis 7 Tagen [s55]. Viertens sagt, weil die Referenzwerte nur Verteilungen fertiler Männer beschreiben, ein einzelner Wert unterhalb der Grenze nichts Sicheres über die Zeugungsfähigkeit eines einzelnen Mannes aus, und ein Wert darüber garantiert sie nicht.

Die einzelnen Messgrößen und ihr Bezug zu den Studien

• Ejakulatvolumen und Gesamtspermienzahl. Die Gesamtzahl ist das Produkt aus Konzentration und Volumen. Die Studie von Ocek und Kollegen berichtete ein geringeres Ejakulatvolumen und weniger normale Spermien unter Valproat und Carbamazepin [s69]; Guo und Kollegen berichteten Konzentration und Gesamtzahl getrennt [s55].
• Konzentration. Sie bezeichnet die Zahl der Spermien pro Milliliter. Bei Männern mit Epilepsie lag in der Studie von Guo und Kollegen die Konzentration vor Beginn der Behandlung bei 37,07 ± 6,54 × 10⁶/ml gegenüber 41,77 ± 7,19 × 10⁶/ml bei gesunden Kontrollen (p = 0,005), die Gesamtzahl bei 128,93 ± 40,15 gegenüber 157,93 ± 41,23 × 10⁶ pro Ejakulat (p = 0,004) [s55]. Beide Gruppenmittelwerte liegen über den unteren Referenzgrenzen von 16 × 10⁶/ml beziehungsweise 39 × 10⁶ pro Ejakulat; der Unterschied zwischen den Gruppen besteht also im Bereich oberhalb dieser Grenzen (Mittelwerte sagen nichts über einzelne Männer).
• Beweglichkeit. Sie wird in Prozent gemessen. Die Kategorien sind in den Studien nicht einheitlich benannt: „progressiv“, „schnell progressiv“ (Grad A), „Gesamtbeweglichkeit“. Wu und Kollegen verwendeten die „schnelle Vorwärtsbeweglichkeit“ und die „Überlebensrate“ [s70], Xiaotian und Kollegen den Anteil der Grad-A-Spermien [s90]. In einer vorveröffentlichten Fall-Kontroll-Studie mit 16 Männern mit Epilepsie und 16 Kontrollen lagen Vitalität bei 56,6 % gegenüber 74,0 %, Gesamtbeweglichkeit bei 56,6 % gegenüber 71,3 % und progressive Beweglichkeit bei 42,8 % gegenüber 55,4 % [s13]; die Arbeit ist ein Vorabdruck ohne abgeschlossene Begutachtung.
• Vitalität. Der Anteil lebender Spermien, unabhängig von ihrer Beweglichkeit. Er wird zusätzlich zur Beweglichkeit bestimmt, weil bewegungslose Spermien lebend oder tot sein können.
• Morphologie. Hier werden normale und abnorme Formen von Kopf, Hals, Mittelstück und Flagellum unterschieden (in den Studien etwa Kopf-, Hals- und Flagellum-Anomalien [s123, s90]). Der Referenzwert für normale Formen ist mit 4 % niedrig, weil seit der dritten Auflage strenge Kriterien angewandt werden. Reis und Kollegen verwendeten bei Carbamazepin-Anwendern einen Schwellenwert von 14 % normaler Formen; unter diesem Schwellenwert lagen 93,7 % der Männer unter Carbamazepin gegenüber 34,6 % der gesunden Kontrollen [s89]. Weil dieser Schwellenwert vom WHO-Wert von 4 % abweicht, sind die Prozentzahlen nur innerhalb dieser Studie vergleichbar. Die Autoren der englischsprachigen Recherche nennen die Variabilität zwischen Beurteilern ausdrücklich als Limitation der Morphologiebewertung.
• Hodenvolumen. Es wurde in einer finnischen Studie mit Ultraschall bestimmt [s120] und diente als indirekte Messgröße; ein verringertes Hodenvolumen fand sich bei Valproat-Männern mit auffälligen Spermien [s120] und bei Langzeitbehandelten [s86]. Das Verhältnis von Hodenvolumen zum Body-Mass-Index war unter Valproat niedriger [s123].
• Sexualfunktion. Sie wird meist über den Internationalen Index der erektilen Funktion (IIEF-5) erfasst [s55, s69, s90]. In der Studie von Guo und Kollegen lag der IIEF-5 vor der Behandlung bei Männern mit Epilepsie bei 19,05 ± 2,65 gegenüber 21,70 ± 3,64 bei Kontrollen (p = 0,001) [s55].

2.5 Definitionen: Fertilität, Infertilität und die Ersatzendpunkte der Studien

Infertilität und ihre Häufigkeit

Als Infertilität gilt in den klinischen Studien die ausbleibende Schwangerschaft eines Paares über den Zeitraum eines Jahres bei ungeschütztem Geschlechtsverkehr und bestehendem Kinderwunsch. Diese Definition liegt auch der Referenzpopulation des WHO-Handbuchs zugrunde, in der die Zeit bis zur Schwangerschaft höchstens 12 Monate betrug (Wang et al. 2022). Nach der Übersichtsarbeit von Agarwal und Kollegen sind weltweit schätzungsweise 15 % der Paare betroffen, das entspricht 48,5 Millionen Paaren. Männer seien allein für 20 bis 30 % der Fälle verantwortlich und trügen insgesamt zu 50 % der Fälle bei. Die Autoren geben an, dass mindestens 30 Millionen Männer weltweit betroffen sind, und nennen für den Anteil infertiler Männer in einzelnen Ländern Spannen von 2,5 bis 12 %: Nordamerika 4,5 bis 6 % (nach Schätzung der US-Gesundheitsbehörde CDC 9,4 %), Europa 7,5 %, Australien 8 bis 9 %, Mittel- und Osteuropa 8 bis 12 % und Afrika südlich der Sahara 2,5 bis 4,8 % (Agarwal et al. 2015, Reprod Biol Endocrinol, PMC4424520). Die Zahlen unterscheiden sich stark zwischen Regionen und Studien; sie zeigen vor allem, dass männliche Infertilität häufig ist und nicht auf Männer mit Epilepsie beschränkt. Ein Teil dieser Männer nimmt Medikamente ein, die selbst Fertilitätsfolgen haben können; eine französische Übersicht weist darauf hin, dass die Rolle von Arzneimitteln in der männlichen Infertilität wenig untersucht ist und dass die meisten Daten aus Tierstudien stammen [s45]. Eine systematische Übersicht (PRISMA 2020) wertete 16.310 Treffer aus und schloss 184 Studien ein; sie führt Valproat unter den Arzneimitteln auf, für die gute bis hochwertige Hinweise auf schädliche Wirkungen auf männliche Hormone oder Fruchtbarkeit vorliegen, ohne dass der Abstract valproatspezifische Effektgrößen nennt [s07]. Eine Übersicht zu Psychopharmaka bezeichnet die Datenlage als überwiegend präklinisch und von kleinen, nicht randomisierten Studien getragen [s66]; die zugehörige Buchkapitelübersicht ordnet Valproat, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Levetiracetam unter den Medikamenten ein, die Spermienqualität verschlechtern könnten [s73].

Fertilität ist nicht gleich Spermienqualität

Für alle späteren Kapitel ist die Unterscheidung von vier Ebenen wichtig, auf denen „Fertilität“ gemessen wird. Sie liegen auf einer Treppe von nahen zu fernen Endpunkten, und jede Stufe beantwortet eine andere Frage.

1. Spermienparameter und Hormone (Surrogate). Konzentration, Beweglichkeit, Morphologie, FSH, LH, Testosteron. Sie sind biologisch nah an der Ursache, aber keine Fruchtbarkeit: Die WHO-Werte beschreiben fertile Männer und trennen nicht fertile von infertilen (Abschnitt 2.4). Die meisten klinischen Studien dieser Gesamtstudie messen auf dieser Ebene, meist mit wenigen Dutzend Teilnehmern, die kleinste mit 8.
2. Kodierte Diagnosen. Die Registerstudie von Mbizvo und Kollegen verwendet Diagnoseschlüssel der ICD-10-CM wie „männliche Unfruchtbarkeit“, „testikuläre Hypofunktion“ und „Hodenatrophie“ sowie einen Komposit-Endpunkt aus Spermienparametern. Die Autoren sagen selbst, dass sich männliche Infertilität besser über Erfolg oder Misserfolg einer Konzeption mit einer als fertil bekannten Partnerin messen ließe, was nicht verfügbar war [s26]. In der Teilgruppe mit Epilepsie allein hatten 112 Valproat-exponierte und 82 nicht exponierte Männer eine kodierte Infertilitätsdiagnose; ein kodierter abnormer Spermienparameter fand sich nur bei 23 beziehungsweise 29 Männern [s26]. Diese kleinen Ereigniszahlen im Verhältnis zur Kohortengröße sind ein Grund, warum das Fehlen eines Unterschieds nicht dasselbe ist wie die Normalität der Spermien.
3. Geburtenrate, Kinderzahl, Eheschließung. Hier werden tatsächliche Geburten gezählt, aber auch soziale Faktoren, Partnerwahl und Familienplanung. Die finnischen Registerstudien gehören in diese Gruppe (Abschnitt 2.6).
4. Meldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen (Pharmakovigilanz). Die Analyse von Meldedatenbanken (FAERS, EudraVigilance) gibt Signale, aber keine Häufigkeiten. Eine Analyse von 81.618 dedublizierten Meldungen zu Antiepileptika in der FAERS-Datenbank (Januar 2004 bis September 2024) fand 60 Meldungen zu männlicher Infertilität; das Reporting Odds Ratio (ROR) lag für Carbamazepin bei 8,73 (Informationskomponente 3,10) und für Valproinsäure bei 6,82 (2,74) [s16]. Eine weitere FAERS-Analyse fand bei der standardisierten MedDRA-Abfrage zu Samenqualität 59 Arzneimittelsignale; unter den fünf Wirkstoffen mit den meisten Fällen stand Valproinsäure mit 54 Fällen und einem IC025 von 2,44 [s31]. Eine Auswertung von FAERS (1.955 Fälle) und EudraVigilance (1.384 Fälle) identifizierte 19 Hochrisiko-Arzneimittel, unter denen im Abstract kein Antiepileptikum genannt wird [s06]. Spontanmeldungen sind durch Medienberichte, behördliche Aufmerksamkeit und das Fehlen eines Nenners (wie viele Männer das Medikament nahmen) verzerrt; ein ROR ist kein Risikomaß.

Statistische Kennzahlen, die in den späteren Kapiteln vorkommen

• Standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD). Der Unterschied zwischen zwei Gruppen in Einheiten der Streuung; sie ermöglicht es, Studien mit unterschiedlichen Messskalen zusammenzufassen. Beispiel: Beweglichkeit unter Valproat, SMD −1,62 (95-%-Konfidenzintervall −2,81 bis −0,43) [s39].
• Hazard Ratio (HR) und Rate Ratio (RR): Verhältnis der Ereignisraten (etwa der Geburtenrate oder der Diagnoseraten) zwischen zwei Gruppen; ein Wert von 1 bedeutet keinen Unterschied. Beispiel: Geburtenrate bei Männern mit Epilepsie HR 0,58 (0,54 bis 0,62) [s118].
• Odds Ratio (OR) bei Querschnittsstudien, etwa für Erektionsstörungen unter Carbamazepin 17,33 (3,59 bis 83,52) [s89].
• Konfidenzintervall (KI). Der Bereich, der mit der Stichprobenunsicherheit vereinbar ist; ein sehr breites Intervall wie 3,59 bis 83,52 bedeutet vor allem geringe Genauigkeit.
• Propensity-Score-Matching. Ein Verfahren, bei dem exponierten Personen nicht exponierte mit ähnlichen Ausgangsmerkmalen zugeordnet werden; es gleicht gemessene, nicht aber unbekannte Unterschiede aus. In der TriNetX-Studie bestanden nach dem Matching 78.971 Männer pro Gruppe [s26].
• Positivkontrolle. Eine Analyse, in der eine bekannte Wirkung erkannt werden muss, damit die Methode als geeignet gilt. In der TriNetX-Studie erkannte die Datenbank für Arzneimittel mit bekannter Fertilitätswirkung die Effekte (Gesamtmaß HR 5,202; 4,534 bis 5,968) [s26].

Weil die Maße unterschiedlich sind, dürfen SMD, HR, OR und ROR nicht über Studien hinweg verglichen werden; die englischsprachige Recherche weist ausdrücklich darauf hin.