3. Prospektive Kohorten und Vorher-nachher-Studien mit Samenanalyse
Die Studien dieses Abschnitts messen bei denselben Männern vor und nach Behandlungsbeginn oder vor und nach einem Medikamentenwechsel. Das beseitigt viele Störgrößen, die bei Vergleichen zwischen verschiedenen Männern wirken, und erlaubt es, den Zustand vor jeder Medikation als Ausgangspunkt zu nehmen. Es bleiben der Zeitverlauf, die natürliche Schwankung der Samenwerte und die Regression zur Mitte, wenn keine unbehandelte Vergleichsgruppe mitläuft.
Guo, Chen, Wu, Yu, Sun und Zhu 2021: „A Comparative Study of the Effects of Valproate and Oxcarbazepine on Sexual Function, Sperm Quality, and Sex Hormones in Males with Epilepsy" [s55]. Land und Design: China (Epilepsiezentrum der Sichuan Provincial People's Hospital, Chengdu); prospektive vergleichende Studie, Rekrutierung von April 2015 bis November 2016, Auswertung vor und sechs Monate nach Beginn einer Monotherapie. Population: 44 junge Männer mit neu diagnostizierter Epilepsie (nach den ILAE-Kriterien von 2014), 23 unter Valproat und 21 unter Oxcarbazepin, sowie 30 gesunde, altersgleiche männliche Freiwillige als Kontrollen, im selben Zeitraum rekrutiert. Ausschlusskriterien waren unter anderem Hormon-, Antidepressiva- oder potenzsteigernde Medikation, Leber- und Nierenfunktionsstörung, Schilddrüsenerkrankung, Diabetes, Infektionen, Varikozele, Kryptorchismus, Hodenoperation, Klinefelter-Syndrom, Harnwegserkrankungen, langfristiger Alkoholismus, Rauchen oder Gifteinwirkung sowie psychische Erkrankungen und Hirnschäden. Die Teilnahme endete bei Nebenwirkungen mit Absetzen, bei Therapiewechsel oder -ergänzung, bei störenden Erkrankungen oder Medikamenten und bei Rücknahme der Einwilligung; die Zahl der so Ausgeschiedenen nennt die Arbeit nicht.
Exposition: Nach dem Methodenteil wurden die Patienten „randomly treated", also zufällig auf Valproat (Depakote) oder Oxcarbazepin (Trileptal) verteilt; Einzelheiten der Zuteilung stehen nicht im Text. Valproat begann mit zweimal 250 mg täglich und wurde bis zur wirksamen Dosis gesteigert (Höchstdosis 30 mg/kg täglich), Oxcarbazepin begann mit zweimal 300 mg täglich (Höchstdosis 2.400 mg täglich). Die mittlere Dosis betrug 1.190 ± 295 mg/Tag unter Valproat und 706 ± 182 mg/Tag unter Oxcarbazepin. Die Patienten wurden monatlich von einem Arzt gesehen. Messung: Erektile Funktion mit dem Fragebogen IIEF-5 (0 bis 25 Punkte), Samenproben nach 2 bis 7 Tagen Karenz (Gesamtzahl über die modifizierte Neubauer-Zählkammer, Beweglichkeit im Nasspräparat, Morphologie mit Diff-Quik-Färbung, Referenz nach der fünften Auflage des WHO-Handbuchs), Blutentnahme für Hormone zwischen 8 und 9 Uhr (Chemilumineszenz-Immunoassay). Statistik: t-Test, Wilcoxon-Test, Chi-Quadrat-Test.
Ergebnisse: Beim Ausgangsvergleich Epilepsie (n = 44) gegen Kontrollen (n = 30) unterschieden sich Alter (26,8 ± 6,3 gegenüber 27,9 ± 4,6 Jahre) und Body-Mass-Index (23,4 ± 2,0 gegenüber 24,0 ± 2,2) nicht; die Heiratsrate war mit 19 Männern (43 %) gegenüber 26 (87 %) und die Zahl der Männer mit Kindern mit 7 (16 %) gegenüber 21 (70 %) niedriger (jeweils p < 0,001). Die Spermienkonzentration lag bei 37,07 ± 6,54 gegenüber 41,77 ± 7,19 Mio./ml (p = 0,005), die Gesamtzahl bei 128,93 ± 40,15 gegenüber 157,93 ± 41,23 Mio. pro Ejakulat (p = 0,004), der IIEF-5-Wert bei 19,05 ± 2,65 gegenüber 21,70 ± 3,64 (p = 0,001); Anteil vorwärtsbeweglicher Spermien (42,31 ± 3,93 gegenüber 43,97 ± 5,67 %), Anteil normaler Formen (2,56 ± 0,81 gegenüber 2,63 ± 0,92 %), Prolaktin, FSH, LH, Testosteron und Östradiol unterschieden sich nicht signifikant. Die Valproat- und die Oxcarbazepin-Gruppe waren bei Alter (27,4 ± 6,5 gegenüber 26,2 ± 6,2 Jahre), BMI, Krankheitsdauer (4,3 ± 2,7 gegenüber 4,7 ± 3,3 Jahre), Heirat (je 43 %), Kindern (3 gegenüber 4 Männer), Anfallstypen und Anfallskontrolle vergleichbar.
Unter Valproat (n = 23) nach sechs Monaten: Spermienkonzentration 37,70 ± 7,64 auf 30,00 ± 9,17 Mio./ml (p = 0,003), Gesamtzahl 130,37 ± 43,81 auf 97,29 ± 42,29 Mio. (p = 0,012), Anteil vorwärtsbeweglicher Spermien 41,95 ± 4,64 auf 34,73 ± 8,15 % (p = 0,001), Prolaktin 226,33 ± 57,54 auf 282,17 ± 103,67 mIU/l (p = 0,029). Nicht signifikant blieben der Anteil normaler Formen (2,58 ± 0,73 auf 2,33 ± 0,79 %), der IIEF-5-Wert (19,05 ± 2,82 auf 18,05 ± 2,56; 20 sexuell aktive Patienten), FSH (3,04 ± 0,86 auf 2,79 ± 0,84 mIU/ml), LH (2,78 ± 0,91 auf 2,56 ± 0,92 mIU/ml), Testosteron (18,77 ± 6,22 auf 18,74 ± 5,60 nmol/l) und Östradiol (109,61 ± 30,21 auf 114,86 ± 26,57 pmol/l). Unter Oxcarbazepin (n = 21) änderten sich die Samenparameter nicht signifikant (Konzentration 36,38 ± 5,19 auf 37,57; Gesamtzahl 120,97 ± 39,51 auf 125,62 ± 35,53 Mio.; vorwärtsbeweglich 42,70 ± 3,03 auf 44,66 ± 4,78 %; normale Formen 2,53 ± 0,91 auf 2,89 ± 0,56 %; IIEF-5 18,94 ± 2,56 auf 20,00 ± 2,06), das FSH stieg von 3,08 ± 1,01 auf 4,21 ± 1,74 mIU/ml (p = 0,014); LH (2,60 ± 1,31 auf 3,47 ± 1,65), Prolaktin, Testosteron und Östradiol blieben statistisch unverändert. Die Studie misst weder oxidativen Stress noch Carnitin. Die Autoren nennen in der Diskussion den Prolaktinanstieg (mit möglicher Hemmung von GnRH, FSH und LH), oxidativen Stress und Carnitinmangel als mögliche Wege der Valproat-Wirkung und halten fest, dass offen sei, ob Samenqualität und Hormonveränderungen zusammenhängen.
Störgrößen: Die Ausschlusskriterien entfernen viele Begleiterkrankungen; die neu diagnostizierte Epilepsie vermeidet Vorbehandlungseffekte; Dauer und Anfallskontrolle sind zwischen den Gruppen vergleichbar. Beide Arme bestehen nach der Gruppentabelle ausschließlich aus Patienten mit fokalen Anfallsformen (einfach-partiell, komplex-partiell oder sekundär generalisiert), sodass die sonst übliche Verknüpfung von Valproat mit generalisierter Epilepsie hier nicht vorliegt. Nicht kontrolliert ist der Dosisunterschied (Valproat deutlich höher dosiert als Oxcarbazepin). Stärken: Messung vor und nach Behandlung bei denselben Männern, neu diagnostizierte und nicht vorbehandelte Patienten, definierte Karenzzeit, standardisierter Zeitpunkt der Blutentnahme, mehrere Endpunkte mit Hormonen, Samen und Sexualfunktion, Oxcarbazepin als aktive Vergleichsbehandlung, zufällige Zuteilung des Wirkstoffs. Schwächen: sehr kleine Gruppen (23 und 21), keine Analyse der Dosisabhängigkeit (nach Angabe der Autoren wegen der Fallzahl nicht möglich), keine unbehandelte Epilepsiegruppe im Längsschnitt (Zeiteffekt und natürliche Schwankung nicht abgrenzbar), kein Bericht über Ausfälle, Beobachtungszeit von sechs Monaten, keine Korrektur für Mehrfachvergleiche erwähnt. Die Studie stammt aus derselben Arbeitsgruppe wie die von Wu 2018 [s70] (die Autorennamen Wu D, Chen L und Sun H erscheinen in beiden Arbeiten); beide sind deshalb nicht als unabhängige Bestätigung zu werten. Einordnung: Es ist die am genauesten beschriebene Vorher-nachher-Studie zu Valproat. Sie zeigt in sechs Monaten unter Valproat einen Rückgang der Konzentration um 7,70 Mio./ml, der Gesamtzahl um 33,08 Mio. und der Vorwärtsbeweglichkeit um 7,22 Prozentpunkte (Differenzen der berichteten Mittelwerte), den es unter Oxcarbazepin nicht gab. Dass schon unbehandelte Männer mit Epilepsie schlechtere Konzentration und Gesamtzahl hatten als Gesunde, zeigt zugleich, dass ein Vergleich mit Gesunden die Krankheit mit dem Medikament vermengt. Aussagen über einzelne Männer erlaubt die Studie nicht.
Wu, Chen, Ji, Si und Sun 2018: „The effects of oxcarbazepine, levetiracetam, and lamotrigine on semen quality, sexual function, and sex hormones in male adults with epilepsy" [s70]. Land und Design: China (Neurologie der Southwest Medical University, Luzhou, nach der Affiliation; mit Guo 2021 teilen sich die Arbeiten Autoren); prospektive Studie mit zufälliger Zuteilung der Behandlung und Vergleich mit gesunden Freiwilligen. Population: 38 neu diagnostizierte erwachsene Männer mit Epilepsie, zufällig Oxcarbazepin, Levetiracetam oder Lamotrigin zugeteilt; gesunde Freiwillige als Kontrollen (Zahl im Abstract nicht genannt). Messung: Samenqualität und Sexualhormone vor und sechs Monate nach Behandlungsbeginn; Sexualfunktion mit IIEF-5 und dem Premature Ejaculation Diagnostic Tool. Ergebnisse: Gesamtspermienzahl, schnelle Vorwärtsbeweglichkeit (FFMR), Überlebensrate und Anteil normaler Spermien waren in der Epilepsiegruppe vor der Behandlung niedriger als bei gesunden Kontrollen (p < 0,05). Unter Oxcarbazepin waren FFMR und Überlebensrate nach der Behandlung signifikant höher als vorher (p < 0,05). Unter Levetiracetam und Lamotrigin zeigten alle Samenparameter einen möglichen Trend zur Besserung ohne statistische Signifikanz. Die Sexualfunktion unterschied sich weder zwischen Patienten und Kontrollen noch vor und nach der Behandlung; auch die Sexualhormone unterschieden sich vor Behandlung nicht von denen der Kontrollen und nach Behandlung nicht zwischen den drei Medikamenten. Heirats- und Fertilitätsrate der Patienten waren signifikant niedriger als die der Kontrollen (p < 0,05). Mittelwerte und Konfidenzintervalle enthält der Abstract nicht. Störgrößen: Die Zuteilung erfolgte zufällig, aber 38 Männer verteilen sich auf drei Arme; Epilepsietyp und Begleitumstände beschreibt der Abstract nicht. Stärken: neu diagnostiziert, Messung vor und nach Behandlung, zufällige Zuteilung des Wirkstoffs, Vergleich mit Gesunden, mehrere Endpunkte. Schwächen: sehr kleine Gruppen, kein Valproat-Arm und keine unbehandelte Epilepsiegruppe im Längsschnitt, keine Zahlen im Abstract, sechs Monate Beobachtung. Einordnung: Bedeutsam ist der Querschnittsbefund, dass schon vor jeder Behandlung Samenparameter niedriger waren als bei Gesunden. Er stützt die Annahme, dass die Epilepsie selbst die Spermienqualität mindern kann; für Valproat sagt die Studie nichts. Unter Oxcarbazepin fanden Wu et al. bessere Vorwärtsbeweglichkeit und Überlebensrate, wo Guo et al. [s55] keine Änderung sahen und die finnische Registerstudie [s113] eine niedrigere Geburtenrate fand (siehe Abschnitt 8.3).
Ceylan, Yalcin, Bayraktutan, Karabulut und Sonkaya 2016: „Effects of levetiracetam monotherapy on sperm parameters and sex hormones: Data from newly diagnosed patients with epilepsy" [s78]. Land und Design: Türkei (Erzurum); prospektive Vorher-nachher-Studie ohne Kontrollgruppe. Population: 26 Männer mit neu diagnostizierter Epilepsie, aufgeteilt nach partiellen und generalisierten Anfällen; ein Kommentar zur Studie [s76] nennt das mittlere Alter von 28,6 Jahren (Spanne 18 bis 43), unauffällige Bildgebung, etwa ein Drittel fokale und zwei Drittel generalisierte Anfälle sowie das Fehlen von Begleiterkrankungen, Hormonbehandlung und Hodenanomalien. Exposition: Levetiracetam-Monotherapie; Höchstdosis, Tagesdosis und Behandlungsdauer wurden erfasst; nach [s76] im Mittel 13,7 Wochen. Messung: Spermiogramm und Serumhormone vor und nach der Behandlung; Korrelationen mit Dauer und Dosis. Ergebnisse: Die Sexualhormone unterschieden sich vor und nach der Behandlung nicht signifikant. Gesamtspermienzahl, Anteil normaler Morphologie und funktionelle Spermienzahl lagen nach der Behandlung in beiden Gruppen signifikant niedriger als vorher (p < 0,05). Zwischen Tagesdosis und Abnahme der funktionellen Spermienzahl bestand eine mäßige Korrelation (r = 0,41; p = 0,034). Der Kommentator beziffert die Abnahme der Samenparameter auf etwa 10 bis 20 % und merkt an, dass dies nach den Kriterien der WHO für Infertilität bedeutsam sein kann [s76]. Störgrößen: keine Kontrollgruppe, also Zeit, Jahreszeit und natürliche Schwankung unkontrolliert; Anfallsaktivität selbst; Abstinenzzeit im Abstract nicht angegeben. Stärken: neu diagnostiziert, Messung vor und nach Behandlung bei denselben Männern, Dosis-Wirkungs-Auswertung. Schwächen: 26 Männer, keine Kontrollen, kurze Beobachtung, keine Mittelwerte im Abstract, mäßige Korrelation als Einzelbefund. Einordnung: Der Befund widerspricht der Annahme, Levetiracetam sei in dieser Hinsicht neutral, und steht im Gegensatz zu Wu 2018 [s70] und zur Metaanalyse von Couper [s22]. Da die Hormone unverändert blieben, sieht der Kommentator darin einen Hinweis auf eine direkte Wirkung auf die Spermatogenese, deren Mechanismus unklar sei [s76].
Asadi-Pooya, Farazdaghi und Ashjazadeh 2015: „Effects of carbamazepine on semen parameters in men with newly diagnosed epilepsy" [s84]. Land und Design: Iran (Shiraz University of Medical Sciences); kurze Originalmitteilung, prospektive Vorher-nachher-Studie. Population: Acht Männer im Alter von 20 bis 40 Jahren (28,5 ± 3,5 Jahre), die von Januar 2009 bis Januar 2012 wegen eines ersten Anfalls in der Epilepsieambulanz vorgestellt wurden; sieben hatten eine Temporallappenepilepsie, einer eine Parietallappenepilepsie. Eingeschlossen wurden Männer, die noch nie ein Antiepileptikum eingenommen hatten und keine andere dauerhaft behandlungsbedürftige körperliche oder psychische Erkrankung hatten. Exposition: Carbamazepin, begonnen mit 200 mg täglich nach der ersten Samenanalyse und innerhalb von ein bis zwei Wochen auf 400 bis 600 mg täglich gesteigert (400 mg bei einem Einzelanfall, 600 mg bei mehreren Anfällen). Messung: Spermiogramm vor und nach mindestens drei Monaten Behandlung (mittlere Nachbeobachtung 5,5 ± 0,9 Monate), im selben Labor mit dem Sperm Quality Analyzer IIC-P; Wilcoxon-Test. Ergebnisse (Mittelwert ± Standardabweichung vor gegenüber unter Carbamazepin): Volumen 3,25 ± 1,46 gegenüber 3,50 ± 1,22 ml (+7,70 %; p = 0,672); Konzentration 78,37 ± 25,99 gegenüber 54,50 ± 32,36 Mio./ml (−30,45 %; p = 0,012); progressive Beweglichkeit 50,75 ± 9,25 gegenüber 41,75 ± 14,50 % (−17,73 %); normale Morphologie 35,00 ± 6,80 gegenüber 28,62 ± 9,27 % (−18,23 %); bewegliche Spermien 42,65 ± 20,75 gegenüber 26,66 ± 21,88 Mio./ml (−37,49 %); funktionelle Spermienzahl 26,54 ± 16,99 gegenüber 15,48 ± 15,63 Mio./ml (−41,67 %); Beweglichkeitsindex 214,25 ± 70,82 gegenüber 152,12 ± 85,91 (−28,99 %). Als p-Wert nennen die Autoren in Abstract und Text 0,012 für Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie; in der Tabelle steht p = 0,012 bei der Konzentration, die Zeilen der übrigen Parameter tragen keinen eigenen p-Wert. Die Autoren sehen darin eine direkte Wirkung von Carbamazepin auf die Samenqualität. Alle Patienten vertrugen die Behandlung ohne wesentliche Nebenwirkungen. Störgrößen: keine Kontrollgruppe; die Dosis wurde nach der Zahl der Anfälle gewählt, nicht individuell; die Epilepsie ist überwiegend temporal (eine Epilepsieform, die in anderen Studien mit niedrigerem Testosteron verbunden war [s119]). Stärken: neu diagnostiziert und nie behandelt, Messung vor und nach Therapie bei denselben Männern, dasselbe Labor, Ausschluss von Vorbehandlungseffekten. Schwächen: nur acht Männer, ein nichtparametrischer Test bei dieser Fallzahl, keine Kontrollen, keine Angabe zur Abstinenzzeit, im Abstract keine Richtungsangabe (die Richtung steht erst in der Tabelle der Volltextfassung); die Autoren nennen selbst die kleine Fallzahl als wesentliche Einschränkung. Einordnung: Die Richtung der Veränderungen (alle Parameter niedriger unter Carbamazepin) ist plausibel, aber bei acht Männern ohne Kontrollgruppe sind Zufall und Zeitverlauf nicht auszuschließen. Innerhalb dieses Kapitels ist es die einzige Vorher-nachher-Beobachtung zu Carbamazepin.
Markoula, Siarava, Kostoulas, Zikopoulos und Georgiou 2020: „An open study of valproate in subfertile men with epilepsy" [s60]. Land und Design: Griechenland (Universitätsklinikum Ioannina); offene prospektive Beobachtungsstudie. Population: Alle aufeinanderfolgenden infertilen Männer mit Epilepsie, die in der Epilepsieambulanz betreut und von dort an das Labor für assistierte Reproduktion überwiesen wurden; 17 Männer. Exposition: Valproat vor, Levetiracetam (n = 9) oder Lamotrigin (n = 8) nach dem Wechsel. Messung: Erste Samenprobe unter Valproat, zweite nach dem Wechsel; ein Intervall nennt der Abstract nicht. Ergebnisse: Nach dem Absetzen von Valproat stieg die mittlere Spermienzahl (p = 0,06, nicht signifikant); die Gesamtbeweglichkeit und die nicht progressive Beweglichkeit nahmen zu (p = 0,02 und p = 0,03), Spermiendefekte, vor allem Kopfdefekte, nahmen ab (p = 0,03). Zwischen den Wechseln auf Levetiracetam und auf Lamotrigin gab es nur minimale Unterschiede ohne signifikante Befunde. Bei drei Partnerinnen trat ohne weitere Behandlung eine spontane Schwangerschaft ein. Die Autoren schließen, der Wechsel verbessere Spermienzahl und weitere Parameter und erhöhe die Chance auf spontane Empfängnis. Störgrößen: Die Männer wurden wegen Subfertilität ausgewählt; die Konzeption erfolgte nach der Darstellung bei Mbizvo teils noch unter ausschleichender Valproat-Gabe [s26]; Begleitmedikation und Zeitverlauf sind nicht kontrolliert. Stärken: aufeinanderfolgende Aufnahme, klar umrissene Fragestellung (Wechsel des Medikaments), klinisch relevanter Endpunkt (Schwangerschaft). Schwächen: keine Kontrollgruppe, 17 Männer, offene Studie, Regression zur Mitte bei ausgewählten infertilen Männern, unbekanntes Zeitintervall im Abstract; die Interpretation der Autoren geht über die Daten hinaus, denn die Zunahme der Spermienzahl verfehlt die Signifikanz. Einordnung: Die Studie ist hypothesengenerierend. Sie zeigt eine Besserung nach dem Absetzen, aber nicht, dass sie ohne Wechsel ausgeblieben wäre. Sie ist die einzige Beobachtungsstudie zur Reversibilität bei mehreren Männern.
Hayashi, Miyata und Yamada 2008: „The impact of commonly prescribed drugs on male fertility" [s105]. Land und Design: Japan; klinische Fallserie mit nicht randomisierter Interventions- und Kontrollgruppe. Population: Unter 1.768 infertilen Männern hatten 201 unter Medikamenten eine eingeschränkte Samenqualität ohne Samenwegsobstruktion, ohne Spermatogeneseanomalie und ohne hypogonadotropen Hypogonadismus; von diesen hatten 165 weder Hodenerkrankungen in der Vorgeschichte noch auffällige Untersuchungsbefunde. Am häufigsten wurden H1-Rezeptorantagonisten eingenommen, danach Antiepileptika und Antibiotika. Exposition und Vergleich: Interventionsgruppe (73 Männer), die das Medikament absetzen oder wechseln konnte, und Kontrollgruppe (92 Männer), die das nicht konnte. Ergebnisse: In der Interventionsgruppe lagen die Verbesserungsrate der Samenqualität bei 93 % und die Konzeptionsrate bei 85 %, in der Kontrollgruppe bei 12 % und 10 %. Nach dem Wechsel betrug das Intervall bis zur Konzeption 7,3 Monate; es war bei Asthenozoospermie signifikant kürzer als bei Oligozoospermie. Störgrößen: Die Zuordnung zu den Gruppen hing davon ab, ob Absetzen oder Wechsel medizinisch möglich war, also von der Schwere der Grunderkrankung. Stärken: Kontrollgruppe, harter Endpunkt (Konzeption), Hinweis auf Reversibilität über mehrere Wirkstoffklassen. Schwächen: keine zufällige Zuteilung, Selektion infertiler Männer einer Kinderwunschambulanz; nur ein Teil der Männer nahm Antiepileptika, Zahlen allein für Antiepileptika nennt der Abstract nicht, und Valproat wird nicht einzeln ausgewertet. Einordnung: Als Beleg für Valproat taugt die Studie nicht. Sie zeigt allgemein, dass bei Männern in einer Kinderwunschsprechstunde ein möglicher Medikamentenwechsel mit besserer Samenqualität und häufigerer Konzeption einhergehen kann; wegen der nicht zufälligen Zuteilung bleibt offen, wie viel davon dem Wechsel zuzuschreiben ist.
4. Querschnitts- und Fall-Kontroll-Studien mit Samenanalyse
Hier werden unterschiedliche Männer zu einem Zeitpunkt verglichen, meist Männer mit Epilepsie unter einem bestimmten Antiepileptikum gegen gesunde Kontrollen. Diese Designs sind schnell durchführbar, können aber die Wirkung der Erkrankung und die des Medikaments nicht trennen, wenn keine Gruppe mit unbehandelter Epilepsie dabei ist. Keine der folgenden Studien enthält eine solche Gruppe in nennenswerter Größe.
Røste, Taubøll, Haugen, Bjørnenak, Saetre und Gjerstad 2003: „Alterations in semen parameters in men with epilepsy treated with valproate or carbamazepine monotherapy" [s123]. Land und Design: Norwegen; Querschnittsstudie mit Vergleich zu Daten gesunder Kontrollen. Population: Männer im Alter von 20 bis 40 Jahren mit Epilepsie, die seit mehr als zwei Jahren Valproat (n = 16) oder Carbamazepin (n = 20) als Monotherapie einnahmen; als Kontrollen dienten die Samendaten von 90 gesunden, fertilen Männern ohne Epilepsie derselben Altersgruppe. Messung: Samenuntersuchung nach WHO (Auflage 1999), Hodengröße und deren Verhältnis zum Body-Mass-Index, Gewichtszunahme seit Beginn der aktuellen Medikation, Libido und Potenz sowie Zahl der gezeugten Schwangerschaften. Ergebnisse: Zwischen Valproat- und Carbamazepin-Behandelten bestanden keine signifikanten Unterschiede der Samenqualität. Das Sperma der Valproat-Behandelten unterschied sich im Gegensatz zu dem der Carbamazepin-Behandelten von den Kontrollen in Anomalien des Flagellums. Die absolute Hodengröße unterschied sich nicht zwischen den Behandlungsgruppen; nach Korrektur für den Body-Mass-Index war das Verhältnis aus Hodengröße und BMI unter Valproat niedriger. Die Valproat-Behandelten hatten seit Beginn der aktuellen Medikation signifikant mehr Gewicht zugenommen als die Carbamazepin-Behandelten. Bei Libido und Potenz sowie bei der Zahl der gezeugten Schwangerschaften unterschieden sich die Patientengruppen nicht. Beim Vergleich aller Epilepsiepatienten mit den gesunden fertilen Männern fand sich eine signifikante Verminderung des Anteils schnell progressiv beweglicher Spermien sowie Unterschiede bei Anomalien von Hals und Kopf der Spermien. Effektgrößen und p-Werte nennt der Abstract nicht. Störgrößen: Die Kontrollen sind gesunde, fertile Männer, also nach dem Merkmal der Fertilität ausgewählt; Epilepsietyp, Anfallsfrequenz und Begleitumstände beschreibt der Abstract nicht; das Gewicht entwickelt sich unter Valproat anders als unter Carbamazepin und kann die Hodengröße im Verhältnis zum BMI beeinflussen. Stärken: Monotherapie über mehr als zwei Jahre, enges Altersfenster, Samenuntersuchung nach WHO-Standard, direkter Vergleich zweier Wirkstoffe, Erfassung von Hodengröße, Gewicht und gezeugten Schwangerschaften. Schwächen: 16 und 20 Männer, die Kontrolldaten stammen nach dem Wortlaut des Abstracts aus vorhandenen Samendaten gesunder Männer (eine gleichzeitige Rekrutierung ist nicht erkennbar), keine Gruppe mit unbehandelter Epilepsie, WHO-Auflage 1999 (inzwischen überholt), keine Zahlen im Abstract. Einordnung: Die Studie findet für Valproat und Carbamazepin ähnliche Samenbefunde und zeigt, dass auch bei der Gesamtgruppe der Männer mit Epilepsie Beweglichkeit und Kopf- und Halsmorphologie verändert waren. Sie spricht damit für einen Beitrag von Erkrankung und Medikament zugleich. Eine Besonderheit unter Valproat sind die Flagellum-Anomalien und das niedrigere Verhältnis von Hodengröße zu BMI bei stärkerer Gewichtszunahme.
Isojärvi, Löfgren, Juntunen, Pakarinen, Päivänsalo, Rautakorpi und Tuomivaara 2004: „Effect of epilepsy and antiepileptic drugs on male reproductive health" [s120]. Land und Design: Finnland; Querschnittsstudie mit Kontrollen. Population: 60 Männer mit Epilepsie und 41 Kontrollmänner; 15 Männer nahmen Carbamazepin und 18 Oxcarbazepin wegen partieller Epilepsie ein, 27 Männer Valproat wegen generalisierter Epilepsie. Messung: Serumhormone, Samenanalyse, Ultraschall der Hoden mit Berechnung des Hodenvolumens. Ergebnisse: Männer unter Carbamazepin hatten niedrige Konzentrationen von Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS; p < 0,001), Männer unter Valproat hohe Androstendion-Spiegel (p < 0,001). Der Anteil morphologisch auffälliger Spermien war unter Carbamazepin (p < 0,01), Oxcarbazepin (p < 0,05) und Valproat (p < 0,01) höher als bei den Kontrollen. Carbamazepin und Valproat gingen außerdem mit schlechter Beweglichkeit einher (p < 0,05). Eine abnorm niedrige Konzentration war unter Carbamazepin häufig (p < 0,001), irgendeine Spermienauffälligkeit unter Valproat (p < 0,01). Valproat-behandelte Männer mit auffälligen Spermien hatten ein kleineres Hodenvolumen als die Kontrollen (p = 0,003). Die Autoren schließen, dass Carbamazepin, Oxcarbazepin und Valproat mit Spermienanomalien bei Männern mit Epilepsie verbunden sind und dass Valproat-behandelte Männer mit generalisierter Epilepsie und auffälligen Spermien ein vermindertes Hodenvolumen haben können. Störgrößen: Die Verknüpfung von Wirkstoff und Epilepsietyp (Valproat nur bei generalisierter, Carbamazepin und Oxcarbazepin nur bei partieller Epilepsie) macht es unmöglich, Medikament und Epilepsiesyndrom zu trennen; alle 60 Männer waren behandelt, eine Gruppe mit unbehandelter Epilepsie fehlt; Begleitumstände wie Gewicht oder Rauchen nennt der Abstract nicht. Stärken: Hormone, Samen und Hodenvolumen im selben Kollektiv, Ultraschall statt Schätzung des Volumens, drei Wirkstoffe. Schwächen: kleine Gruppen (15, 18 und 27 Männer), p-Werte ohne Effektgrößen im Abstract, Vergleich mit gesunden Kontrollen, die Befunde „Hodenvolumen" beziehen sich nur auf die Untergruppe der Männer mit auffälligen Spermien. Einordnung: Die Studie verbindet Samenanalyse, Hormone und Hodenultraschall unter drei Wirkstoffen und beschreibt für Valproat veränderte Morphologie und Beweglichkeit. Dass auch Oxcarbazepin unter den auffälligen Gruppen erscheint, steht im Widerspruch zu den Vorher-nachher-Ergebnissen von Guo [s55] und Wu [s70].
Xiaotian, Hengzhong, Yao, Zhipan, Daoliang und Yumei 2013: „Effects of antiepileptic drugs on reproductive endocrine function, sexual function and sperm parameters in Chinese Han men with epilepsy" [s90]. Land und Design: China (Han-Chinesen; Neurologie der Yangzhou University nach der Affiliation); Querschnittsvergleich mit Kontrollen. Population: Männer mit Epilepsie unter Valproat (n = 32) und Levetiracetam (n = 20), Kontrollen n = 30. Messung: Hormone (LH, FSH, bioaktives Testosteron/LH-Verhältnis, Prolaktin), vereinfachter Index of Erectile Function, Spermienmorphologie und Beweglichkeit. Ergebnisse: Unter Valproat waren LH und FSH signifikant niedriger als bei den Kontrollen; das Verhältnis bioaktives Testosteron/LH und das Prolaktin waren signifikant erhöht. Unter Levetiracetam gab es bei diesen Hormonen keine signifikanten Unterschiede. Die Raten morphologischer Auffälligkeiten (Kopf, Körper und Flagellum) waren unter Valproat signifikant höher als bei den Kontrollen, unter Levetiracetam nicht. Die Beweglichkeit war unter Valproat signifikant niedriger (Anteil der Grad-A-Spermien unter 25 %, Grad A plus B unter 50 %), ebenso unter Levetiracetam (Grad A unter 25 %). Valproat- und Levetiracetam-Patienten hatten in den Fragen 1 bis 3 eines vereinfachten Erektionsfragebogens niedrigere Werte als die Kontrollen, in den Fragen 4 und 5 nicht; die Gesamtwerte waren in beiden Behandlungsgruppen signifikant niedriger. Die Autoren schließen, dass Valproat Hormonfunktion, Spermienparameter und Sexualfunktion in unterschiedlichem Maß beeinträchtigt. Störgrößen: Epilepsietyp, Dauer, Dosis und die Frage, ob Kontrollen gesunde Männer sind, werden im Abstract nicht geschildert; keine Gruppe mit unbehandelter Epilepsie. Stärken: zwei Wirkstoffe, mehrere Bereiche (Hormone, Sexualfunktion, Samen), Vergleich mit Kontrollen. Schwächen: kleine Gruppen, keine Zahlenwerte, Beschreibung nur im Abstract, Querschnitt. Einordnung: Die Studie ist eine der wenigen, die Levetiracetam gemeinsam mit Valproat prüft, und liefert für Levetiracetam, anders als die Hormonbefunde, einen niedrigeren Anteil von Grad-A-Spermien; sie stützt damit Ceylan [s78] und widerspricht Wu [s70].
Reis, de Angelo, Sakamoto, Ferriani und Lara 2013: „Altered sexual and reproductive functions in epileptic men taking carbamazepine" [s89]. Land und Design: Brasilien (Ribeirão Preto); kontrollierte Querschnittsstudie. Population: 118 Männer im Alter von 18 bis 45 Jahren, 63 unter Carbamazepin wegen Epilepsie, 55 gesunde Kontrollen. Messung: Hormone, Erektionsfunktion (IIEF-5), Koitusfrequenz, halbstrukturierter Fragebogen; Spermienmorphologie anhand der Qualität von Kopf, Mittelstück und Flagellum der Spermien. Ergebnisse: Eine Erektionsstörung war mit der Gruppenzugehörigkeit verbunden (p < 0,01); Männer mit Epilepsie hatten eine Odds Ratio von 17,33 (95-%-KI 3,59 bis 83,52) für eine erektile Dysfunktion. Nach Adjustierung für LH, Prolaktin, Gesamttestosteron, Androstendion, DHEA und den freien Androgenindex blieb nur der Gruppeneffekt: Männer mit Epilepsie hatten eine Odds Ratio von 10,47 (2,75 bis 39,83) für eine Koitusfrequenz unter dreimal pro Woche. Die Spermienvitalität war bei 27 % der Männer mit Epilepsie gestört gegenüber 5,4 % der Kontrollen (p < 0,002); die Beweglichkeit A plus B lag bei 98,4 % gegenüber 85,4 % bei höchstens 50 % (p < 0,01); eine Morphologie unter 14 % normalen Formen fand sich bei 93,7 % gegenüber 34,6 % (p < 0,001). Die Carbamazepin-Behandelten hatten seltener Geschlechtsverkehr als die Kontrollen (p ≤ 0,001). Die Autoren schließen, dass Männer mit Epilepsie unter Carbamazepin Hormonveränderungen, veränderte Samenqualität, erektile Dysfunktion und weniger Koitus aufweisen. Störgrößen: gesunde Kontrollen; Erkrankung, Medikament, Sexualverhalten und psychosoziale Faktoren sind vermengt; Epilepsietyp und Dauer nennt der Abstract nicht. Stärken: gut abgrenzbare Behandlungsgruppe (nur Carbamazepin), Kontrollgruppe ähnlicher Größe, Kombination von Hormonen, Samen und Sexualfunktion, Adjustierung für Hormone in einer Analyse. Schwächen: sehr breite Konfidenzintervalle (3,59 bis 83,52), keine Gruppe mit unbehandelter Epilepsie, Selbstauskunft für Koitusfrequenz; dass selbst 34,6 % der gesunden Kontrollen unter 14 % normale Formen und 85,4 % eine Beweglichkeit A plus B von höchstens 50 % hatten, zeigt, dass die gewählten Schwellen streng sind und die Anteile entsprechend hoch ausfallen. Einordnung: Die Studie liefert die auffälligsten Prozentzahlen zu Carbamazepin. Sie zeigt eine Häufung von Auffälligkeiten, nicht aber, ob diese von Carbamazepin oder von der Epilepsie stammen.
Hamed, Moussa, Tohamy, Mohamed, Mohamad, Sherif und Abdellah 2015: „Seminal fluid analysis and testicular volume in adults with epilepsy receiving valproate" [s86]. Land und Design: Ägypten (Assiut University Hospital, nach der Affiliation); Querschnittsstudie mit Kontrollen. Population: 55 Patienten mit idiopathischer Epilepsie unter Valproat, Alter im Mittel 31,86 ± 6,55 Jahre, Krankheitsdauer im Mittel 12,50 ± 5,10 Jahre, Behandlungsdauer im Mittel 9,55 ± 0,85 Jahre; die Zahl der Kontrollen nennt der Abstract nicht (das arabischsprachige Protokoll vermerkt, dass die Metaanalyse die Studie mit 58 Personen führt, nämlich 28 Behandelte und 30 Kontrollen; dieser Unterschied zu den 55 des Abstracts wird in den Quellen nicht aufgeklärt). Messung: Sexualhormonprofil, Samenanalyse, Hodenvolumen und Gesamtcarnitin im Seminalplasma. Ergebnisse: Gegenüber den Kontrollen hatten die Patienten niedrigeres freies Testosteron (p < 0,01), niedrigere Spermienkonzentration und -zahl (jeweils p < 0,0001), niedrigeres Carnitin (p < 0,01) und kleineres Hodenvolumen (p < 0,01) sowie höhere Raten unbeweglicher Spermien (p < 0,001) und abnormer Formen (p < 0,0001). Zwischen Spermienzahl, Beweglichkeit, unbeweglichen Spermien, abnormen Formen, Hodenvolumen, Carnitin einerseits und der Krankheitsdauer, der Behandlungsdauer mit Valproat und der Valproatdosis andererseits bestanden signifikante Korrelationen. Die multivariable Analyse ergab, dass Behandlungsdauer, Spermienzahl, Beweglichkeit und abnorme Formen signifikant mit dem Carnitin im Seminalplasma zusammenhingen. Die Autoren schließen, langfristige Valproat-Behandlung sei mit verminderter Spermienzahl und -beweglichkeit, vermehrten abnormen Spermien und vermindertem Hodenvolumen verbunden, was zu verminderter Fertilität beitragen könne. Störgrößen: Krankheitsdauer (12,5 Jahre) und Behandlungsdauer (9,55 Jahre) sind eng gekoppelt und deshalb kaum trennbar; keine Gruppe mit unbehandelter Epilepsie; Epilepsie-Schweregrad, Begleitumstände und Gewicht sind im Abstract nicht aufgeführt. Stärken: homogene Gruppe mit idiopathischer Epilepsie (üblicherweise generalisiert), lange Behandlungsdauer, Hodenvolumen, Seminalplasma-Carnitin, Korrelationsanalyse mit Dosis und Dauer. Schwächen: Querschnittsdesign, Kontrollgruppe im Abstract nicht beschrieben, Dosis-Korrelationen nur als Zusammenhang, keine Zahlenwerte im Abstract, die Unstimmigkeit zwischen 55 und 58. Einordnung: Die Studie berichtet sehr kleine p-Werte (p < 0,0001 bei Konzentration und Zahl) und ist in diesem Kapitel die einzige mit einer Korrelationsanalyse zu Valproatdosis und Therapiedauer. Weil Krankheitsdauer und Behandlungsdauer parallel laufen, bleibt offen, wie viel davon dem Medikament zuzuschreiben ist.
Ocek, Tarhan, Uludağ, Sarıteke, Köse, Colak, Zorlu und Zorlu 2018: „Evaluation of sex hormones and sperm parameters in male epileptic patients" [s69]. Land und Design: Türkei (Uşak und Muğla nach den Affiliationen); Querschnittsstudie mit Kontrollen, Einschluss von Januar 2015 bis März 2016. Population: 59 Männer mit Epilepsie, 30 unter Valproat- und 29 unter Carbamazepin-Monotherapie, und 30 gesunde Männer als Kontrollen. Messung: LH, FSH, Prolaktin, freies Testosteron, Östradiol (E2), SHBG, bioaktives Testosteron (BAT)/bioaktives Östradiol (BAE), BAT/LH-Verhältnis, Samenanalyse, IIEF-5. Ergebnisse: E2 und DHEAS waren in den Valproat- und Carbamazepin-Gruppen höher als bei den Kontrollen (p < 0,001 beziehungsweise p = 0,014). Der Rückgang des freien Testosterons in der Valproat-Gruppe war signifikant (p = 0,038). SHBG, LH und FSH unterschieden sich nicht (p > 0,05). Das BAT/BAE-Verhältnis war in beiden Gruppen niedrig (p < 0,001; p < 0,001), das BAT/LH-Verhältnis nur in der Carbamazepin-Gruppe (p = 0,033). In der Samenanalyse waren Ejakulatvolumen und Zahl normaler Spermien bei Patienten unter Antiepileptika signifikant niedriger als bei den Kontrollen (p < 0,05); die Raten abnormer Spermienmorphologie unterschieden sich nicht. Die IIEF-5-Werte waren in beiden Gruppen signifikant niedriger (p < 0,001). Die Autoren schließen, Valproat und Carbamazepin könnten zu Dysregulation der Sexualhormone, Sexualstörungen und Veränderungen der Samenanalyse führen, und das müsse bei der Wahl von Antiepileptika bei jungen Männern berücksichtigt werden (Aussage der Autoren). Störgrößen: gesunde Kontrollen, keine unbehandelte Epilepsiegruppe, Epilepsietyp im Abstract nicht beschrieben; die Antiepileptika-Gruppen sind für das Ejakulatvolumen nicht getrennt ausgewiesen. Stärken: zwei Wirkstoffe als Monotherapie, Hormone, Samen und Sexualfunktion in einer Studie, differenzierte Hormonquotienten. Schwächen: kleine Gruppen, keine Mittelwerte im Abstract, Querschnitt, Vergleichsgruppe nur gesunde Männer. Einordnung: Die Befunde stimmen in der Richtung mit anderen Querschnittsstudien überein (verminderte Zahl normaler Spermien, niedrigere Erektionswerte). Anders als bei Røste [s123], Isojärvi [s120] und Xiaotian [s90] unterschied sich hier die Rate morphologischer Auffälligkeiten nicht.
Visualingam, Rajah, Khoo und Kollegen 2026: „Semen quality in men with epilepsy receiving anti-seizure medications: a case-control study" (Vorabdruck) [s13]. Land und Design: Fall-Kontroll-Studie an einem einzigen tertiären Zentrum; die Quelle ist eine Vorabveröffentlichung (Research Square), die erste Version wurde am 29. September 2026 eingestellt; auf der Seite des Servers ist für das Manuskript am 28. September 2026 die Entscheidung „Revision requested" verzeichnet, es ist also nicht abschließend begutachtet. Das Land nennt der Abstract nicht; die Autorenaffiliationen auf der Preprint-Seite (Universiti Kebangsaan Malaysia, Hospital Canselor Tuanku Muhriz) weisen auf Malaysia. Population: 16 Männer mit gesicherter Epilepsie, die seit mindestens sechs Monaten Antiepileptika einnahmen, und 16 altersgleiche gesunde Kontrollen; klinische Daten nach Einwilligung erhoben, Samenproben im „Advanced Reproductive Centre" gewonnen und nach Standardleitlinien analysiert. Ergebnisse: Männer mit Epilepsie hatten eine signifikant niedrigere Spermienvitalität (56,6 % gegenüber 74,0 %; p = 0,015), Gesamtbeweglichkeit (56,6 % gegenüber 71,3 %; p = 0,031) und progressive Beweglichkeit (42,8 % gegenüber 55,4 %; p = 0,025). Bei Zahl und Morphologie fanden sich keine signifikanten Unterschiede. Untergruppenanalysen nach Antiepileptikum ergaben keine signifikanten Unterschiede; Patienten unter Valproat neigten zu schlechterer Samenqualität. Die Autoren folgern, Männer mit Epilepsie schienen eine beeinträchtigte Spermienfunktion zu haben, besonders bei Beweglichkeit und Vitalität, während die Spermienproduktion relativ erhalten sein könne. Störgrößen: gesunde Kontrollen, Behandlung seit mindestens sechs Monaten ohne Information zu Dosis und Epilepsietyp im Abstract. Stärken: altersgematchte Kontrollen, Auswertung nach Standardleitlinien, Samenproben in einem Zentrum für Reproduktionsmedizin. Schwächen: 16 gegenüber 16 Männern, Untergruppen sind zwangsläufig winzig und können keine Unterschiede zwischen Wirkstoffen belegen, einzelnes Zentrum, kein Peer-Review, keine Gruppe mit unbehandelter Epilepsie; die Prozentwerte wurden für dieses Kapitel am Abstract auf der Preprint-Seite geprüft, ein Volltext mit Tabellen stand nicht zur Verfügung. Einordnung: Bei den vorliegenden Zahlen lässt sich nicht sagen, ob die verminderte Beweglichkeit auf Medikament oder Erkrankung zurückgeht. Der Hinweis auf eine Tendenz bei Valproat ist ein Eindruck aus sehr kleinen Untergruppen und trägt kein Gewicht.
Chen, Shen, Chen und Lai 1992: „Effects of antiepileptic drugs on sperm motility of normal controls and epileptic patients with long-term therapy" [s134]. Land und Design: Taiwan (nach dem Rechercheprotokoll); In-vitro-Versuch an menschlichem Samen mit zusätzlicher Untersuchung von Patienten, also nur teilweise eine Beobachtungsstudie. In vitro: Mit der Transmembran-Migrationsmethode wurde die Beweglichkeit nach Mischung des Samens mit Antiepileptika gemessen; nach zweistündiger Vorinkubation bei 37 °C war die Beweglichkeit bei Konzentrationen von 1,59 mM (Phenytoin), 4,23 mM (Carbamazepin) und 5,00 mM (Valproat) auf 50 % der Kontrolle gehemmt; Phenobarbital hemmte auch bis 12,92 mM nicht unter 50 %. Patientenbeobachtung: Bei Epilepsiepatienten unter Langzeittherapie war die Spermienbeweglichkeit trotz therapeutischer Serumspiegel schlecht, auch die Aktivitätsdauer der Spermien war verkürzt. Zahl der Patienten, Kontrollen und Wirkstoffverteilung nennt der Abstract nicht. Schwächen: keine Angaben zu Fallzahl, Design der Patientengruppe und Störgrößen im Abstract; der Abstract stellt die in-vitro-Konzentrationen (mM) nicht den Plasma- oder Seminalplasmaspiegeln gegenüber, die Übertragung auf die Verhältnisse im Körper bleibt offen. Einordnung: Die Arbeit ist die älteste der Quellenliste, die die Spermienbeweglichkeit unter Antiepileptika untersucht; die Autoren sehen in einer Störung der Spermienmembranfunktion einen möglichen Mechanismus. Als Beobachtungsstudie hat sie wegen der fehlenden Angaben nur geringes Gewicht.