Arabisch
Ausgangslage. Das Recherche-Dokument zum Arabischen suchte in PubMed, Europe PMC und im offenen Web mit arabischen und englischen Begriffen, mit Schwerpunkt auf Ägypten, Iran, Saudi-Arabien und der übrigen arabischsprachigen Welt. Nicht zugänglich waren die kostenpflichtigen arabischen Datenbanken ("Arab World Research Source" und "Al Manhal"). Ein Forschungsdokument einer saudischen Universität (mit einer Zusammenfassung zu verminderter Spermienzahl unter Phenytoin und Carbamazepin) tauchte in den Suchergebnissen auf, ließ sich aber wegen eines Namensauflösungsfehlers nicht öffnen und wird deshalb weder zitiert noch ausgewertet. Eine Europe-PMC-Suche nach Autorenanschriften in Ägypten, Iran, Saudi-Arabien, Irak, Jordanien, Tunesien, Libanon, Kuwait und Pakistan ergab nur drei direkt einschlägige Tierstudien zu Valproat, dazu eine ägyptische klinische Studie, die über die Autorensuche gefunden wurde. Die Recherche konnte keine arabischsprachige klinische Studie zu Samenqualität und Antiepileptika verifizieren; die regionale Literatur erscheint durchgehend auf Englisch in PubMed-indizierten Zeitschriften. Das Dokument stuft die arabischsprachige Lage deshalb als dünn ein. Zur Orientierung: Iran gehört nicht zum arabischsprachigen Raum (Amtssprache Persisch), wird im Dokument aber als regionaler Nachbar mit aufgeführt, und so geschieht es auch hier, mit dieser Kennzeichnung.
Ägypten: klinische Studie unter Valproat, Hamed 2015. Hamed, Moussa, Tohamy und Mitarbeiter (Journal of Clinical Neuroscience 2015; Neurologie und Psychiatrie, Assiut University, Ägypten) untersuchten 55 Patienten mit idiopathischer Epilepsie unter Valproat [s86]. Das mittlere Alter betrug 31,86 ± 6,55 Jahre, die mittlere Krankheitsdauer 12,50 ± 5,10 Jahre und die mittlere Behandlungsdauer 9,55 ± 0,85 Jahre. Bestimmt wurden Sexualhormonprofil, Samenanalyse, Hodenvolumen und Gesamtcarnitin im Seminalplasma. Verglichen mit den Kontrollen waren freies Testosteron (p < 0,01), Spermienkonzentration und -zahl (jeweils p < 0,0001), Carnitin (p < 0,01) und Hodenvolumen (p < 0,01) niedriger und der Anteil unbeweglicher Spermien (p < 0,001) und abnormer Formen (p < 0,0001) höher. Spermienzahl, Beweglichkeit, unbewegliche Spermien, abnorme Formen, Hodenvolumen und Carnitin korrelierten mit der Krankheitsdauer, der Dauer der Valproat-Behandlung und der Valproat-Dosis. In der multivariablen Analyse waren Behandlungsdauer, Spermienzahl, Beweglichkeit und abnorme Formen mit dem Carnitin im Seminalplasma assoziiert. Die Autoren folgern, die Langzeitbehandlung mit Valproat gehe mit verminderter Spermienzahl und -beweglichkeit, vermehrten abnormen Formen und verkleinertem Hodenvolumen einher, was zur verminderten Fertilität beitragen könne. Das Dokument konnte den Volltext nicht öffnen und nennt keine Mittelwerte.
Zur Einordnung: Die Studie erfasst Hodenvolumen, Carnitin und Spermien zusammen bei langjähriger Valproat-Therapie, hat aber gesunde Kontrollen, und die Korrelationen mit Krankheitsdauer, Behandlungsdauer und Dosis sind miteinander verwoben: Wer länger krank ist, nimmt meist länger Medikamente. Bei Asghar 2024 erscheint die Studie mit 28 behandelten und 30 Kontrollpersonen (58) statt 55; die Zahlen dort: Spermienzahl 45,56 ± 20,3 gegenüber 88,76 ± 16,0 Mio., Beweglichkeit 49,97 ± 6,91 gegenüber 87,09 ± 11,62 %, FSH 3,18 gegenüber 3,83 und LH 2,91 gegenüber 3,50 mIU/ml (Valproat gegenüber Kontrollen) [s39]. Die Abweichung der Fallzahl ist in den Quellen nicht erklärt; das Dokument zum Arabischen hatte sie bereits als ungeklärt vermerkt, und sie wird auch hier nicht aufgelöst. Hamed (Expert Review of Clinical Pharmacology 2016) fasste in einer Übersicht zusammen, dass bei Männern mit Epilepsie Hypoandrogenämie, Hypogonadismus und Spermienanomalien häufig sind, Hodenatrophie selten berichtet wurde und Hyposexualität die häufigste Auffälligkeit bei Männern und Frauen ist [s79]. Als mögliche Ursachen nennt er Störungen der zentralen und peripheren Steuerung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, Veränderungen zentraler Neurotransmitter (GABA, Glutamat, Serotonin) durch epileptische Entladungen oder Antiepileptika, direkte Gonadentoxizität und psychosoziale Faktoren.
Ägypten: Tierversuche. Abu-Risha, Sokar, Elzorkany und Elsisi (International Immunopharmacology 2024) gaben männlichen Albinoratten 14 Tage lang 500 mg/kg Valproat intraperitoneal; sechs Gruppen (Kontrolle, Valproat, Donepezil 3 und 5 mg/kg, Quercetin 50 mg/kg, Donepezil 3 mg/kg plus Quercetin) [s36]. Donepezil und Quercetin wurden sieben Tage vor dem Valproat und dann gemeinsam gegeben. Valproat veränderte Architektur und Ultrastruktur der Hoden, verminderte Spermienzahl, Vitalität und Serumtestosteron, löste oxidative Schäden, Entzündung und Apoptose aus und unterdrückte den AMPK/SIRT1/PGC-1α-Weg. Die Schutzsubstanzen verbesserten Histologie, Testosteron, Spermienzahl und Vitalität, senkten Malondialdehyd (MDA), Interleukin-1β, NF-κB und p38-MAPK, erhöhten die Superoxiddismutase und Bcl-2 und verringerten Caspase-3. Amer, Dardoor, Othman und El-Missiry (BMC Complementary Medicine and Therapies 2025; Ägypten und Libyen) gaben männlichen Wistar-Ratten (je 5 pro Gruppe) 14 Tage lang per Schlundsonde Depakine 45 mg/kg, Melatonin 20 mg/kg oder beides, mit einer Kontrollgruppe [s15]. Depakine verminderte Beweglichkeit und Zahl der Spermien (p = 0,0001) und steigerte morphologische Anomalien, darunter bananenförmige Köpfe und kurze Flagella, sowie den Anteil toter Spermien (p = 0,0001); histologisch fanden sich Vakuolisierung des Samenepithels, Nekrosen, Schrumpfung und abgelöste Basalmembranen. Mit Melatonin besserten sich Testosteron und die Androgenrezeptor-Expression (p < 0,001), Spermienparameter und Histologie, Nrf2 und Glutathion stiegen, reaktive Sauerstoffspezies und MDA, die apoptoseregulierenden Proteine (Bax, Bcl-2, Caspase-3, so die Wiedergabe im Abstract) sowie NF-κB und TNF-α gingen zurück. Beide Versuche sind kurz (14 Tage), und es handelt sich um Schutzexperimente mit Antioxidantien; bei Amer waren es 5 Tiere pro Gruppe, die Gruppengröße von Abu-Risha steht im Abstract nicht. Für Menschen lässt sich daraus nichts ableiten. Die Autoren von Amer meinen, die Ergebnisse könnten den klinischen Nutzen von Depakine erhöhen; das ist ihre Interpretation, kein Beleg beim Menschen.
Indien: Bairy 2010 als zeitlich detaillierte Erholungsstudie. Das arabische Dokument stützt sich für den Zeitverlauf auf Bairy, Paul und Rao (Indian Journal of Pharmacology 2010) [s97]. 144 zwölf Wochen alte Wistar-Ratten (150 bis 200 g) wurden in 24 Gruppen zu je 6 Tieren eingeteilt. Je sechs Gruppen erhielten 60 Tage lang oral destilliertes Wasser, Gummi arabicum (Kontrolle), Natriumvalproat 200 mg/kg oder 400 mg/kg; die Tiere wurden jeweils 2, 4, 5, 7, 10 und 15 Wochen nach der letzten Gabe getötet. Spermienzahl: Beide Dosen senkten sie ab der zweiten Woche signifikant (bis zur siebten Woche, am niedrigsten in Woche 7), bis Woche 15 erreichte sie wieder Kontrollniveau, bei beiden Dosen etwa gleich. Beweglichkeit: gesenkt in Woche 2, 4, 5 und 7, vollständig erholt bis Woche 10. Der Anteil abnormer Spermien stieg zeitabhängig in Woche 4, 5 und 7, am stärksten in Woche 5 (400 mg/kg) beziehungsweise Woche 7 (200 mg/kg); die Autoren stellen fest, dass viele abnorme Spermien einen Defekt am Flagellum hatten. Histologie: Abschilferung des Samenepithels, Vakuolen, Atrophie der Tubuli nur selten, keine mehrkernigen Zellen. Das Hodengewicht änderte sich nicht signifikant; der Durchmesser der Samenkanälchen sank bei der höheren Dosis in Woche 4, 5 und 7 und war in Woche 2 erhöht, die Höhe des Samenepithels war außer in Woche 15 unabhängig von der Dosis vermindert. Hormone wurden nicht gemessen. Stärken: kleine Zeitschritte, zwei Dosen, Erholungsphase, 144 Tiere. Schwächen: nur sechs Tiere pro Gruppe und Zeitpunkt, im Text keine Angabe zur Verblindung, orale Gabe an Ratten. Die Studie zeigt im Rattenmodell eine nach dem Absetzen vollständig reversible Wirkung innerhalb von 15 Wochen; die Spermatogenese der Ratte dauert nach dem Text 52 bis 60 Tage.
Iran: Carbamazepin, Curcumin, Serotonin. Asadi-Pooya, Farazdaghi und Ashjazadeh (Iranian Journal of Neurology 2015; Shiraz University of Medical Sciences) untersuchten acht Männer im Alter von 20 bis 40 Jahren mit neu aufgetretener Epilepsie, die von Januar 2009 bis Januar 2012 in der Epilepsieambulanz vorstellig wurden [s84]. Sie hatten nie ein Antiepileptikum eingenommen und keine andere dauerbehandlungspflichtige Erkrankung. Das mittlere Alter betrug 28,5 ± 3,5 Jahre; sieben Männer (87,5 %) hatten eine Temporallappenepilepsie, einer eine parietale. Vor Beginn von Carbamazepin (200 mg täglich, in ein bis zwei Wochen auf 400 bis 600 mg gesteigert, 400 mg bei einem einzelnen Anfall und 600 mg bei mehr als einem) wurde ein Spermiogramm gemacht, ein zweites nach mindestens drei Monaten (im Mittel 5,5 ± 0,9 Monate), analysiert mit dem Sperm Quality Analyzer IIC-P und dem Wilcoxon-Test. Das Ejakulatvolumen änderte sich nicht (3,25 ± 1,46 auf 3,50 ± 1,22 ml; p = 0,672). Die Konzentration sank von 78,37 ± 25,99 auf 54,50 ± 32,36 Mio./ml (-30,45 %; p = 0,012), die progressive Beweglichkeit von 50,75 ± 9,25 auf 41,75 ± 14,50 % (-17,73 %; p = 0,012), die normale Morphologie von 35,00 ± 6,80 auf 28,62 ± 9,27 % (-18,23 %; p = 0,012), die Zahl beweglicher Spermien von 42,65 ± 20,75 auf 26,66 ± 21,88 Mio./ml (-37,49 %) und die Zahl funktioneller Spermien von 26,54 ± 16,99 auf 15,48 ± 15,63 Mio./ml (-41,67 %); der Spermienbewegungsindex fiel von 214,25 ± 70,82 auf 152,12 ± 85,91 (-28,99 %). Alle Patienten vertrugen Carbamazepin ohne wesentliche Nebenwirkungen. Die Autoren sehen darin eine direkte Wirkung von Carbamazepin auf die Samenqualität bei Männern mit Epilepsie; nach ihrer Angabe ist es die erste Humanstudie mit Samenanalyse vor und nach Beginn eines Antiepileptikums. Die Stärke ist der Vorher-nachher-Vergleich bei Neuerkrankten ohne Vorbehandlung. Die Schwächen: acht Männer, keine Kontrollgruppe, nur ein zweiter Messzeitpunkt nach im Mittel 5,5 Monaten, und der identische p-Wert von 0,012 für alle drei Indizes ist bei n = 8 und einem Wilcoxon-Test das, was sich ergibt, wenn bei allen acht Männern der Wert in dieselbe Richtung abweicht (eigene Überlegung, keine Angabe der Autoren).
Shaneh, Chahardori, Talebpour Amiri, Amani und Shaki (Iranian Journal of Basic Medical Sciences 2025) gaben acht Wochen alten Mäusen (6 pro Gruppe) acht Wochen lang 500 mg/kg Natriumvalproat intraperitoneal, allein oder mit Curcumin (25, 50, 100 mg/kg), dazu eine Gruppe nur mit Curcumin 100 mg/kg [s29]. Unter Valproat stiegen MDA (p < 0,01), Proteincarbonyl (p < 0,001), Stickstoffmonoxid und Interleukin-6 (p < 0,001) sowie TNF-α, die Mitochondrienfunktion (MTT-Test) und das mitochondriale Membranpotenzial sanken (jeweils p < 0,001), die Mitochondrienschwellung nahm zu (p < 0,001), und die Spermienzahl, Beweglichkeit und normale Morphologie verminderten sich (Spermienzahl p < 0,001). Curcumin 100 mg/kg erhöhte die Spermienzahl (p < 0,01). Das ist ein Mausversuch mit intraperitonealer Gabe von 500 mg/kg; er ist ein Hinweis auf Mitochondrienschäden, kein Beleg für den Menschen. Shojaei, Nazemi, Khazaei und Mitarbeiter (Neuroscience Letters 2025) verwendeten 50 männliche Ratten in fünf Gruppen (Kochsalz, Pentylentetrazol-Kindling mit Kochsalz, mit Valproat, mit dem Serotonin-Rezeptor-Antagonisten NAD, mit Valproat und NAD) [s30]. Epilepsie-Modell und Valproat zusammen senkten Testosteron und erhöhten Estradiol; Progesteron stieg im Kindling-Modell und fiel unter Valproat. Histologisch nahmen Spermatogonien, primäre Spermatozyten, Sertoli- und Leydig-Zellen und Samenkanälchen ab, und der Durchmesser der Samenkanälchen sank; die Veränderungen waren stärker, wenn der 5-HT1A-Rezeptor-Antagonist zusammen mit Valproat gegeben wurde. Die Autoren deuten das als möglichen Schutz durch 5-HT1A-Aktivierung. Das Design vermischt den Effekt des Epilepsie-Modells und den des Medikaments; der Abstract trennt sie nicht quantitativ.
Saudi-Arabien und Übersichten. Abady, Jeong, Kwon, Assiri, Cho und Saadeldin (Frontiers in Pharmacology 2024; Autoren aus Korea, Ägypten und Saudi-Arabien) beschreiben Organoid-Modelle für die Prüfung der Reproduktionstoxizität neurologischer Arzneimittel [s35]. Klinische Daten oder Zahlen zu Valproat stehen im Abstract nicht; die Arbeit ist ein Methodenhinweis. Kobylarek et al. (Frontiers in Neurology 2025) beschreiben in einer Übersicht die wechselseitigen Beziehungen von Epilepsie, Antiepileptika und Sexualhormonen, Prolaktin und GnRH-Pulsatilität und konzentrieren sich im Abstract auf Frauen (polyzystisches Ovarsyndrom, Anovulation, Zyklusstörungen); für Männer liefert der Abstract keine Zahlen [s25]. Taubøll, Isojärvi und Herzog (Handbook of Clinical Neurology 2021) fassen zusammen, dass bei Männern mit Epilepsie verminderte Potenz und Spermienanomalien gefunden wurden und dass Epilepsie und Antiepileptika an Limbischem System, Hypothalamus, Hypophyse, peripheren endokrinen Drüsen, Leber und Fettgewebe angreifen können; Antiepileptika können Steroidsynthese, Bindungsproteine und Hormonabbau verändern und direkte Gonadeneffekte haben [s57]. Spencer (Epilepsy Currents 2017) kommentierte die Levetiracetam-Studie von Ceylan; nach dem Recherche-Dokument zum Arabischen beschrieb der Kommentar die Effektgröße mit etwa 10 bis 20 % und die Behandlungsdauer mit im Mittel 13,7 Wochen [s76]. Zum Original von Ceylan siehe den Abschnitt Türkisch.
Pharmakovigilanz und die Frage der Vaterschaft. An et al. 2025 [s16] (FAERS; Carbamazepin ROR 8,73, Valproinsäure ROR 6,82) sind im Abschnitt Chinesisch beschrieben; Die Aussage beruht auf nur 60 Meldungen zu männlicher Unfruchtbarkeit, und Spontanmeldungen erzeugen Hypothesen. Die Fragen zur Vaterschaft behandelt das Dokument anhand der schwedisch-norwegischen Studie von Razaz et al. (Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2026) [s12]. Sie umfasste alle Einlingsgeburten (ab 22 Schwangerschaftswochen) in Schweden (2007 bis 2020, Nachbeobachtung bis 2022) und Norwegen (2010 bis 2018, Nachbeobachtung bis 2019), Exposition war mindestens ein Rezept für eine der drei Substanzen in Monotherapie im Zeitraum von 120 Tagen vor der letzten Regelblutung bis 14 Tage danach. Verglichen wurden 1.588 (Schweden) und 463 (Norwegen) Kinder von Vätern unter Valproat mit 3.093 und 1.109 Kindern von Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam. Väter unter Valproat waren etwas älter, lebten häufiger ohne Partnerin und hatten häufiger Epilepsie (Schweden 56,4 gegenüber 34,0 %, Norwegen 74,5 gegenüber 53,9 %), aber seltener psychiatrische Diagnosen. Für jede Entwicklungsstörung gepoolt (random-effects) ergab sich eine adjustierte HR von 1,06; der Abstract nennt als Konfidenzintervall 0,81 bis 1,22, der Volltext 0,85 bis 1,30, und der Punktschätzer liegt im Abstract nicht in der Mitte des Intervalls. Beide Angaben werden wiedergegeben; ein Fehler im Abstract liegt nahe, ist aber nicht belegbar. Länderweise lagen die adjustierten HR bei 1,03 (0,82 bis 1,30) in Schweden und 1,20 (0,70 bis 2,04) in Norwegen. Für Autismus 1,29 (0,89 bis 1,85), ADHS 0,98 (0,76 bis 1,25), Intelligenzminderung 1,20 (0,65 bis 2,21; nur Schweden) und Störungen der psychischen Entwicklung 1,28 (0,84 bis 1,97). Bei Beschränkung auf Väter mit Epilepsie lagen die HR bei 1,2 (0,9 bis 1,7) in Schweden (84 gegenüber 65 Fällen) und 1,2 (0,6 bis 2,3) in Norwegen (16 gegenüber 22). Bei hoher Valproat-Dosis (über 750 mg täglich) betrug die adjustierte HR in Schweden 1,0 (0,8 bis 1,3) und in Norwegen 1,7 (0,9 bis 3,3), bei niedriger 1,1 (0,8 bis 1,4) und 0,8 (0,4 bis 1,8). Die Autoren sehen das als Argument, die behördlichen Einschränkungen neu zu bewerten; sie betonen, dass die Nachbeobachtung in Norwegen kürzer war (medianes Alter am Ende der Nachbeobachtung 5,2 gegenüber 6,6 Jahren in Schweden), die Punktschätzer leicht über 1 lagen und die Dosisanalyse kein konsistentes Muster zeigte. Für die Abweichung gegenüber Colas et al. (Schweden aHR 1,54; 0,95 bis 2,51; Norwegen 1,76; 0,83 bis 3,71; Autismus nur Schweden 2,70; 1,19 bis 6,17) nennen sie als mögliche Gründe das Expositionsfenster (bei Colas 70 Tage, bei Razaz 120 Tage vor der letzten Regelblutung), die Ergebnisdefinition (Colas breiter, mit Dyslexie, Tic-Störungen, hyperkinetischen Störungen und Dystonien), die Adjustierung (Propensity-Gewichtung bei Colas; bei Razaz explizite Adjustierung für väterliche Epilepsie) und die Kovariaten [s21]. Die Studie sagt nichts zur Spermienqualität. Wer Diagramme mit dem Abstract-Intervall (0,81 bis 1,22) nutzt, sollte den Abgleich mit dem Volltext im Hinterkopf behalten.
Einordnung für den arabischsprachigen Raum. Was belegbar ist: Es gibt eine ägyptische Querschnittsstudie unter Valproat mit auffälligen Spermienparametern, Hodenvolumen und Carnitin gegenüber Gesunden [s86], mehrere ägyptische und iranische Tierversuche mit Antioxidantien (Schutzexperimente) und eine kleine iranische Carbamazepin-Studie vor und nach Behandlungsbeginn [s36, s15, s29, s30, s84]. Nicht belegbar ist eine arabischsprachige Studie oder ein Register zur Frage, ebenso wenig Daten zu länderspezifischen Verordnungsmustern bei Männern oder zu regionalen behördlichen Vorgaben; das Dokument beschreibt solche Unterschiede nicht, und hier geschieht es ebenfalls nicht. Die Daten sind so, wie sie vorliegen, nicht spezifisch für die Region.
Türkisch
Ausgangslage. Das Recherche-Dokument zum Türkischen fragte PubMed nach Studien mit türkischen Anschriften ab (Epilepsie, Antiepileptika, Valproat, Levetiracetam, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Topiramat jeweils mit Hoden, Spermien, Sperma) und suchte zusätzlich auf Türkisch im offenen Web nach DergiPark, TR Dizin, Türk Üroloji Dergisi und Türkiye Klinikleri. Die Websuche lieferte keinen neuen, öffnbaren DergiPark-Artikel; sie führte nur zu den Artikeln der Zeitschrift Türk Psikiyatri Dergisi und zu einem Fallbericht der Universitäten Kars (Kafkas) und Konya in PubMed Central. DergiPark und TR Dizin ließen sich nicht systematisch durchsuchen, und das Dokument räumt ein, dass weitere türkischsprachige Veröffentlichungen existieren können. Im Gegensatz zu den meisten anderen hier behandelten Räumen ist die Lage klinisch und experimentell vergleichsweise ergiebig: Aus der Türkei stammen mehrere Querschnitts- und Vorher-nachher-Studien am Menschen sowie Tierversuche. Allerdings sind die türkischsprachigen Primärarbeiten (Türk Psikiyatri Dergisi) Übersichten oder kleine Studien; die klinisch ergiebigen Arbeiten erschienen auf Englisch.
Humanstudien aus der Türkei.
Ocek 2018: Valproat und Carbamazepin gegen Gesunde. Ocek et al. (Acta Neurologica Scandinavica 2018; Neurologie des Uşak University Education and Research Hospital und Urologie der Sitki Kocaman University, Muğla; İzmir Tepecik) untersuchten von Januar 2015 bis März 2016 59 Männer mit Epilepsie, 30 unter Valproat- und 29 unter Carbamazepin-Monotherapie, und 30 gesunde Männer [s69]. Bestimmt wurden LH, FSH, Prolaktin, freies Testosteron, Estradiol, SHBG, bioaktives Testosteron und bioaktives Estradiol (und deren Verhältnisse, einschließlich bioaktives Testosteron zu LH) sowie Samenanalyse und IIEF-5. Nach dem Recherche-Dokument (Abstract) waren Estradiol und DHEAS in beiden Medikamentengruppen höher als bei den Kontrollen (p < 0,001 beziehungsweise p = 0,014), und freies Testosteron war unter Valproat signifikant niedriger (p = 0,038). SHBG, LH und FSH unterschieden sich nicht (p > 0,05). Das Verhältnis von bioaktivem Testosteron zu bioaktivem Estradiol war in beiden Gruppen niedrig (p < 0,001), das von bioaktivem Testosteron zu LH nur unter Carbamazepin (p = 0,033). Ejakulatvolumen und die Zahl normaler Spermien waren bei den Antiepileptika-Gruppen signifikant niedriger (p < 0,05), der Anteil morphologischer Anomalien dagegen nicht verändert; der IIEF-5 war unter Valproat und Carbamazepin signifikant erniedrigt (p < 0,001). Die Autoren schlagen vor, dies bei der Wahl des Antiepileptikums bei jungen Männern zu berücksichtigen. Absolute Spermienwerte, Dosis, Behandlungsdauer und das Verfahren der Kontrollrekrutierung nennt der abgerufene Abstract nicht. Die Stärke liegt darin, dass die Studie Hormone, Samen und Sexualfunktion in derselben Gruppe erfasst; die Schwächen sind der Querschnittsaufbau (keine Messung vor der Behandlung), die Kontrollen ohne Epilepsie und die kleine Gruppe pro Medikament. Dass die Morphologie unverändert war, passt nur teilweise zu Isojärvi, Røste und Xiaotian (Abschnitte Russisch und Chinesisch), die Morphologieveränderungen fanden.
Ceylan 2016: Levetiracetam bei Neuerkrankten. Ceylan, Yalcin, Bayraktutan, Karabulut und Sonkaya (Seizure 2016; Neurologie und Radiologie am Regional Education and Research Hospital Erzurum) nahmen 26 Männer mit neu diagnostizierter Epilepsie auf, die Levetiracetam als Monotherapie erhielten, aufgeteilt nach fokalen und generalisierten Anfällen [s78]. Verglichen wurden Spermiogramm und Serumhormone vor und nach der Behandlung; erfasst wurden außerdem Höchstdosis, Tagesdosis und Behandlungsdauer. Die Sexualhormone (LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, Estradiol) unterschieden sich vorher und nachher nicht signifikant. Gesamtzahl der Spermien, Anteil normaler Morphologie und Zahl funktioneller Spermien waren nach der Behandlung in beiden Subgruppen signifikant niedriger als vorher (p < 0,05). Zwischen der Tagesdosis und der Abnahme der funktionellen Spermienzahl bestand eine mittlere Korrelation (r = 0,41; p = 0,034). Die Autoren schließen, dass Levetiracetam bei neu diagnostizierten Patienten Spermienparameter verringert, ohne die Sexualhormone zu ändern. Die Stärke ist das Vorher-nachher-Design bei neu Erkrankten ohne Vorbehandlung. Die Schwächen: keine Kontrollgruppe (Zeit-, Saison- und Messeffekte lassen sich nicht abtrennen), 26 Patienten, nur ein Medikament. Der Abstract nennt keine Mittelwerte. In der Wiedergabe des Recherche-Dokuments zum Arabischen beschrieb der Kommentar von Spencer die Effektgröße mit etwa 10 bis 20 % und die mittlere Behandlungsdauer mit 13,7 Wochen [s76]. Das Ergebnis steht im Widerspruch zu Wu 2018 (kein signifikanter Effekt von Levetiracetam und Lamotrigin; Abschnitt Chinesisch) [s70] und zur Meta-Analyse von Couper (kein Unterschied bei Levetiracetam und Lamotrigin gegenüber den Vergleichsgruppen) [s22]. Dass beides zugleich stimmt, ist möglich, wenn die Effekte klein sind oder von der Messmethode und dem Beobachtungszeitraum abhängen; belegt ist es nicht.
Aldemir 2012: Valproat bei bipolarer Störung gegen Epilepsie. Aldemir, Akdeniz, Altay und Mitarbeiter (Türk Psikiyatri Dergisi 2012; Psychiatrie, Trabzon und İzmir) fragten, ob Männer mit bipolarer Störung unter Valproat dasselbe Risiko haben wie Männer mit Epilepsie [s91]. Eingeschlossen waren 39 Männer im Alter von 18 bis 50 Jahren mit bipolarer Störung (21 unter Lithium-Monotherapie, 18 unter Valproat oder Valproat plus Lithium) und 15 Männer mit Epilepsie unter Valproat-Monotherapie. Krankheitsdauer, Dauer von Lithium- und Valproatbehandlung, Tagesdosis und Serumspiegel, Ehedauer, Gravidität der Partnerin, Estradiol, LH, SHBG, freies Testosteron und das Verhältnis von freiem Testosteron zu LH unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen. Prolaktin und FSH waren in der Epilepsiegruppe höher als bei bipolaren Männern unter Lithium. Die Autoren führen das auf die Epilepsie zurück und schließen, Valproat habe bei bipolaren Männern keine negative Wirkung auf die Reproduktionshormone. Die Studie ist klein, enthält keine Samenanalyse und hat kein Kontrollkollektiv ohne Erkrankung. Mbizvo und Mitarbeiter berichten über einen Folgebrief derselben Autoren, in dem bei 12 Männern der Studie, die eingewilligt hatten, die Samenparameter bestimmt wurden: sechs bipolare Männer unter Lithium, fünf bipolare unter Valproat (allein oder mit Lithium) und ein Mann mit Epilepsie unter Valproat. Bei zwei der fünf bipolaren Männer unter Valproat fanden sich verminderte Spermienzahl und Beweglichkeit, bei dem einen Mann mit Epilepsie verminderte Spermienzahl [s26]. Daraus lässt sich nichts schließen, weil Erkrankung, Lithium und Valproat vermischt sind; den Folgebrief selbst konnte die Recherche nicht einsehen. Aldemir und Akdeniz (Türk Psikiyatri Dergisi 2009; Titel: "Effects of valproate on male reproductive functions", "Wirkungen von Valproat auf männliche Fortpflanzungsfunktionen"; Ege-Universität) schrieben dazu eine Übersicht auf Türkisch [s99]. Sie halten fest, dass die Wirkung auf männliche Fortpflanzungsfunktionen nur an Epilepsiepatienten und Tieren erforscht sei, die Ergebnisse widersprüchlich seien und Auffälligkeiten unabhängig von Valproat durch die Epilepsie bedingt sein könnten; behandelt werden Hormonspiegel, Spermienparameter, mögliche Mechanismen, Einfluss der Anwendungsdauer, Reversibilität und Tierversuche.
Köse-Özlece 2015: ein Fallbericht mit Dosisreihe. Köse-Özlece, Ilık, Cecen, Hüseyinoğlu und Serim (Iranian Journal of Neurology 2015; Kafkas University Kars, Mevlana University Konya) beschrieben einen 34-jährigen Mann mit juveniler myoklonischer Epilepsie seit etwa 15 Jahren [s87]. Er hatte sechs Jahre lang 500 mg Valproat täglich erhalten, dann wurde auf 1.500 mg gesteigert, womit Anfallskontrolle erreicht wurde. Seit drei Jahren war er wegen Infertilität in urologischer Behandlung; seine Partnerin war gesund. Die Spermiogramme lagen nach dem Bericht zu Beginn im Normbereich, aber nahe an den unteren Grenzwerten. Die Tabelle des Berichts zeigt: bei 500 mg (6 Jahre) Valproat-Spiegel 21 µg/ml, Konzentration 87 Mio./ml, Vitalität 55 %, progressive Beweglichkeit 25 %, Gesamtbeweglichkeit 42 %, normale Morphologie (Tygerberg-Kriterien) 8 %; bei 1.000 mg (4 Monate) Spiegel 61 µg/ml, Konzentration 2 Mio./ml, Vitalität 20 %, progressive Beweglichkeit 5 %, Gesamtbeweglichkeit 10 %, Morphologie 1 %; bei 1.500 mg (2 Jahre) Spiegel 109 µg/ml, Konzentration 5,1 Mio./ml, Vitalität 20 %, progressive Beweglichkeit 5 %, Gesamtbeweglichkeit 10 %, Morphologie 0 %. Neun Monate nach Absetzen (Spiegel unter 3 µg/ml; Umstellung auf Lamotrigin) waren es 91,2 Mio./ml, Vitalität 70 %, progressive Beweglichkeit 35 %, Gesamtbeweglichkeit 60 % und Morphologie 28 %. FSH und LH lagen unter dem Grenzwert, DHEA und Testosteron über dem Normbereich. Nach Ausschluss anderer Ursachen (Obstruktion, Infektion, Fieber, andere Medikamente) wurde die Diagnose Oligoasthenospermie bei 1.000 mg und Azoospermie bei 1.500 mg, jeweils im Zusammenhang mit Valproat, gestellt. 20 Monate nach der Umstellung wurde ein gesundes Kind geboren. Die Autoren vermuten Dosisabhängigkeit und Reversibilität und diskutieren als Mechanismen oxidativen Stress, die Hemmung der Histon-Deacetylase mit Folgen für den Histon-Protamin-Austausch, die Leberenzymhemmung mit Estradiolabfall und einen DHEAS-Anstieg mit Rückwirkung auf LH und FSH. Stärken: eine Dosisreihe am selben Mann, die ungewöhnlich dicht dokumentiert ist, und die Rückbildung nach dem Absetzen. Schwächen: ein einzelner Patient (n = 1), die Zeitverläufe fallen mit Dauer und weiteren Änderungen zusammen, und der Text diagnostiziert bei 1.500 mg eine Azoospermie, während die Tabelle dafür 5,1 Mio./ml nennt; beide Angaben werden wiedergegeben, der Widerspruch wird nicht aufgelöst.
Tallon 2021 als Vergleichsfall aus Irland. Tallon, O'Donovan und Delanty (Epilepsy & Behavior Reports 2021) beschrieben einen 36-jährigen Mann mit therapieresistenter nicht läsionaler Frontallappenepilepsie seit dem 12. Lebensjahr, der 16 Jahre lang Lamotrigin (150 mg morgens, 200 mg abends) und retardiertes Valproat (500 mg morgens, 1.200 mg abends, zusammen 1.700 mg täglich) erhielt, mit etwa einem Anfall pro Monat [s56]. Nach sechs Monaten erfolglosem Kinderwunsch fand sich ein niedriger Spermienbefund (Juli 2017: Volumen 0,6 ml, Konzentration 9,5 Mio./ml, Beweglichkeit 32 %, normale Morphologie 1 %). Beim Ausschleichen von Valproat mit Levetiracetam stiegen die Anfälle auf nächtlich, Levetiracetam wurde abgesetzt und Clobazam gegeben. Drei Monate nach dem Absetzen von Valproat (März 2018) lagen Konzentration bei 24 Mio./ml, Beweglichkeit bei 30 %, Morphologie bei 3 %; acht Monate nach dem Absetzen wurde ein Kind gezeugt. Mit niedrigerer Valproat-Dosis (500 mg abends) blieben Konzentration (40,5 und 56 Mio./ml im März 2019 und Juni 2020) und Beweglichkeit (42 und 50 %) im Referenzbereich, die Morphologie verschlechterte sich nach längerer Therapie wieder (2 % im Juni 2020). Der Bericht zeigt zugleich ein Risiko: Der Versuch, Valproat zu ersetzen, führte zunächst zu gehäuften Anfällen. Die Autoren schreiben in ihrer Schlussfolgerung, Männer unter Valproat sollten über die Möglichkeit einer fortschreitenden, aber reversiblen Infertilität aufgeklärt werden, und sie formulieren eine Handlungsempfehlung für infertile Paare; das ist die Auffassung der Autoren, nicht eine Empfehlung dieses Textes. Der Fallbericht (n = 1) zeigt, dass Reversibilität und Dosisabhängigkeit auch bei einer Kombination mit Lamotrigin möglich sind und dass der Preis der Umstellung bei therapieresistenter Epilepsie hoch sein kann.
Übersicht aus Eskişehir. Atlı Eklioğlu und Ilgın (Toxicology 2022; Anadolu University, Eskişehir) beschreiben in einer Übersicht die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse als Angriffspunkt von Epilepsie und Antiepileptika [s53]. Der Abstract hält fest, dass bei Männern mit Epilepsie ein verringertes Fertilitätspotenzial und Hormonveränderungen berichtet wurden, die verminderte Spermienqualität sowohl auf Epilepsie als auch auf Antiepileptika zurückgehen könne und Antiepileptika sich wie endokrine Disruptoren verhalten könnten. Zahlen enthält der Abstract nicht.
Goldberg-Stern 2015 (Israel) im türkischen Dokument. Das Dokument führt eine israelische prospektive Studie an Jungen auf (Horm Res Paediatr 2015) [s85]: Von 61 Jungen mit neu diagnostizierter Epilepsie wurden 24 aus der Auswertung ausgeschlossen (17 gingen für die Nachbeobachtung verloren, 7 wechselten die Therapie); ausgewertet wurden 24 Jungen unter Valproat und 13 unter Carbamazepin. Der Gewichts-SDS stieg in den ersten sechs Monaten signifikant. Die Autoren schließen, die Langzeittherapie mit Valproat oder Carbamazepin habe keine signifikanten endokrinologischen oder metabolischen Nebenwirkungen bei männlichen Kindern und Jugendlichen. Nach dem Recherche-Dokument lag das Pubertätsalter bei 11,2 gegenüber 11,4 Jahren in Studien- und Kontrollgruppe. Die Zahlen sind klein (37 ausgewertete Jungen), Spermiogramme gibt es nicht, und Ausfälle von 24 von 61 (39 %) können das Ergebnis verzerren.
Tierversuche aus der Türkei.
Cansu et al. (Seizure 2011; Karadeniz Technical University, Trabzon) teilten 42 Wistar-Ratten zufällig in drei Gruppen zu je 14 Tieren und gaben 90 Tage lang per Schlundsonde Leitungswasser, Valproat (300 mg/kg täglich) oder Oxcarbazepin (100 mg/kg täglich), von der Vorpubertät bis ins Erwachsenenalter [s94]. Nach der Tötung wurden Körper-, Hoden- und Nebenhodengewichte bestimmt, die Sertoli-Zellen, Spermatozyten und Spermatiden morphometrisch ausgezählt (Stadien II, V und XII), TGF-β1 und p53 immunhistochemisch gefärbt und der Apoptoseindex per TUNEL bestimmt. Hoden und relatives Hodengewicht waren in der Valproat-Gruppe signifikant niedriger als bei den Kontrollen (p < 0,05); apoptotische Zellen und p53 waren signifikant höher, TGF-β1 signifikant niedriger. Die Abnahme von Spermatogonien und Spermatozyten war in keiner Gruppe signifikant. Oxcarbazepin hatte nach Einschätzung der Autoren eine minimale Nebenwirkung auf die Hodenentwicklung. Stärken: kontrollierte Gabe von der Vorpubertät bis ins Erwachsenenalter, morphometrische Auswertung. Schwächen: nur Ratten, Dosen auf das Körpergewicht bezogen, kein Spermiogramm und keine Fertilitätsprüfung im Abstract.
Baysal et al. (PLoS One 2017; Anadolu University, Eskişehir) gaben vier Gruppen zu je 10 zwölf Wochen alten Wistar-Ratten (180 bis 200 g) 70 Tage lang Wasser (Kontrolle) oder Levetiracetam in 50, 150 oder 300 mg/kg per Schlundsonde [s72]. Die Dauer wurde nach der Spermatogenesedauer und der OECD-Richtlinie 416 gewählt; für den Menschen nennen die Autoren Tagesdosen von 500 bis 3.000 mg und haben die Dosen nach Leitlinien zur Dosisumrechnung gewählt. Spermienkonzentration und -beweglichkeit wurden mit dem Sperm Class Analyzer bestimmt, die Morphologie nach Färbung, die DNA-Schäden mit dem Comet-Assay, die Hoden histologisch (Johnsen-Score), Testosteron, FSH und LH per ELISA, Glutathion, Superoxiddismutase, Katalase und Malondialdehyd im Hodengewebe kolorimetrisch. Das relative Hoden- und Nebenhodengewicht änderte sich nicht, der Gewichtszuwachs war in allen Levetiracetam-Gruppen niedriger (Kontrolle 71,35 ± 23,44 %, 300 mg/kg 34,63 ± 12,41 %). Die Spermienkonzentration lag nach der Tabelle bei 2,68 ± 0,88 Mio./ml in der Kontrolle und bei 0,84 ± 0,22, 0,82 ± 0,38 und 0,81 ± 0,37 Mio./ml in den drei Gruppen (der Text nennt für die niedrigste Dosis 0,83 ± 0,50), also in allen Dosisgruppen ähnlich niedrig, was nicht zu einer gleichmäßigen Dosisabhängigkeit passt. Die Beweglichkeit sank nur bei 300 mg/kg signifikant (84,54 ± 9,08 % auf 69,78 ± 13,02 %; 78,83 und 80,49 % bei 50 und 150 mg/kg). Abnorme Spermien stiegen von 24,85 ± 4,88 % in der Kontrolle auf 38,7 ± 2,98 %, 46,3 ± 7,02 % und 59,25 ± 7,21 %; Anomalien des Flagellums stiegen von 12,4 ± 3,74 % auf 18,3, 25,85 und 35,5 % (signifikant bei 150 und 300 mg/kg), Kopfanomalien von 8,75 ± 3,22 % auf 13,55, 13,3 und 15,05 % (signifikant nur bei 300 mg/kg). Das Tail Moment im Comet-Assay war bei 150 und 300 mg/kg um etwa 67,35 % und 104,75 % verlängert. Der Johnsen-Score fiel von 9,68 ± 0,16 (Kontrolle) auf 9,49 ± 0,22 (50 mg/kg), 8,93 ± 0,34 (150 mg/kg) und 7,51 ± 0,31 (300 mg/kg). Bei 300 mg/kg gingen auch Testosteron, FSH und LH zurück; Glutathion, Superoxiddismutase und Katalase sanken in allen Gruppen, Malondialdehyd stieg bei 150 und 300 mg/kg. Die Autoren schließen auf eine Beeinträchtigung der Samenqualität, an der hormonelle Veränderungen und oxidativer Stress beteiligt sein könnten. Die Studie ist gut dokumentiert, aber an Ratten und mit Dosen, deren Übertragung auf den Menschen offen ist; für Levetiracetam stehen ihr beim Menschen widersprüchliche Befunde gegenüber (Ceylan, Wu, Couper).
Tektemur et al. (Andrologia 2021; Fırat Universität, Elazığ, und İnönü Universität, Malatya) untersuchten an Ratten die Expression der Ionenkanäle und microRNAs KCNJ11, CFTR, miR-let-7a und miR-27a unter Carbamazepin [s58]. Nach dem Abstract verminderte Carbamazepin die Spermienbeweglichkeit, erhöhte den Anteil abnormer Spermienformen, störte das Hormongleichgewicht, erhöhte das relative Hodengewicht und senkte das relative Gewicht der Samenbläschen. Im Hoden war KCNJ11 herunterreguliert und miR-let-7a hochreguliert, in den Spermien KCNJ11 herunterreguliert und CFTR sowie miR-27a hochreguliert (jeweils p < 0,05). Die Veränderungen von KCNJ11 und miR-let-7a im Hoden korrelierten mit der verminderten Beweglichkeit und häufigeren Flagellum-Defekten, CFTR und miR-27a in den Spermien positiv mit Flagellum-Defekten. Dosis, Gruppengröße und Dauer stehen im Abstract nicht. Die Arbeit betrifft Carbamazepin und stützt eine mögliche Rolle von Ionenkanälen und miRNAs; ob das beim Menschen eine Rolle spielt, ist nicht untersucht.
Querverbindungen zur Reversibilität. Das türkische Dokument stellt Hinweise auf Reversibilität nebeneinander: den Fallbericht aus Kars [s87], den irischen Fall [s56], die kleine griechische Serie (17 infertile Männer, 9 auf Levetiracetam und 8 auf Lamotrigin umgestellt, Beweglichkeit nach dem Wechsel verbessert; Abschnitt Russisch) [s60] und die Rattenstudie mit Erholung nach 15 Wochen (Abschnitt Arabisch) [s97]. Gemeinsam ist ihnen, dass sie keine Kontrollgruppe haben; die Häufigkeit der Reversibilität im Durchschnitt ist nicht bekannt. Das türkische Dokument weist selbst darauf hin, dass alle diese Befunde auf kleinen Gruppen oder Einzelfällen beruhen.
Kinder und Väter: Verweise. Das türkische Dokument führt die väterliche Valproat-Exposition als getrennte Frage an (Razaz 2026, Schweden und Norwegen; Feng 2026, Taiwan). Die Zahlen sind in den Abschnitten Arabisch (Razaz, einschließlich der Abweichung zwischen Abstract und Volltext) und Chinesisch (Feng) wiedergegeben; ein Teil der Tabelle im türkischen Dokument verwendet das Abstract-Intervall der schwedisch-norwegischen Studie (aHR 1,06; 0,81 bis 1,22) und vermerkt selbst, dass es nicht um den Punktschätzer zentriert ist [s12, s05]. Es fand keine türkische Kohorte zur väterlichen Exposition. Der in-vitro-Befund von Peng 2026 (Valproat 10 bis 100 µM, Beweglichkeit und mitochondriale Funktion) ist im Abschnitt Chinesisch beschrieben [s11]; das türkische Dokument betont wie die Autoren, dass er keinen klinischen Nutzen einer Antioxidans-Gabe belegt.
Einordnung für den türkischen Raum. Aus der Türkei liegen belegbare Daten vor: ein Querschnitt unter Valproat und Carbamazepin mit höheren Estradiol- und DHEAS-Werten, niedrigerem Verhältnis von bioaktivem Testosteron zu Estradiol, geringerem Ejakulatvolumen und niedrigerem IIEF-5 [s69], eine Vorher-nachher-Studie unter Levetiracetam [s78], eine Hormonstudie bei bipolaren Männern [s91], ein Fallbericht mit Dosisreihe [s87] und mehrere Tierversuche [s94, s72, s58]. Das ergibt kein einheitliches Bild: Die Levetiracetam-Daten widersprechen sich, die Valproat-Daten sind klein, und die Hormonstudie bei bipolaren Männern schreibt die Auffälligkeiten der Epilepsie zu. Türkischsprachige Primärstudien zu Valproat und Spermien waren in den durchsuchbaren Quellen nicht auffindbar; aus der Abwesenheit lässt sich nicht schließen, dass es keine gibt.