1. Dosis-Wirkung beim Menschen und 2. Zeitverlauf: Dauer der Einnahme und Verlauf der Befunde

Dieses Kapitel beantwortet vier Fragen, die für die Einordnung der Befunde zu Valproat und männlicher Fertilität entscheidend sind. Erstens: Gibt es beim Menschen einen Zusammenhang zwischen Dosis bzw. Konzentration und dem Ausmaß einer Spermienveränderung? Zweitens: Wie entwickeln sich die Befunde über die Zeit, also nach Wochen, Monaten und Jahren der Einnahme? Drittens: Sind die Veränderungen nach Absetzen oder Umstellung rückläufig, und wie schnell? Viertens: Gelten die Befunde gleichermaßen für alle Untergruppen, etwa nach Wirkstoff, Epilepsieform, Indikation (Epilepsie oder bipolare Störung), Alter und Behandlungsstatus?

Vorab die Kernaussage, die in den folgenden Abschnitten belegt wird: Die Datenlage zu allen vier Fragen ist dünn. Für Valproat stammen die menschlichen Hinweise auf eine Dosis-, Dauer- und Reversibilitätsbeziehung aus einer Querschnittsstudie mit Korrelationen, aus Einzelfällen, aus einer kleinen unkontrollierten Umstellungsstudie und aus einer kleinen Zahl japanischer Fallserien. Eine Dosis-Wirkungs-Kurve mit mehreren Dosisstufen und einer ausreichenden Zahl von Männern existiert nicht. Wo Daten fehlen, wird das im Text ausdrücklich gesagt. Dieses Kapitel enthält keine Therapieempfehlung; Medikamente dürfen nicht eigenmächtig abgesetzt oder umgestellt werden, weil nicht kontrollierte Anfälle eigene schwere Risiken tragen.

Hinweis zur Zitierweise und zur Belastbarkeit der Zahlen. Alle Zahlen stammen aus den Recherche-Dokumenten dieses Projekts oder aus Volltexten, die für dieses Kapitel zusätzlich über Europe PMC abgerufen wurden (Bairy 2010 [s97], Tallon 2021 [s56], Kose-Ozlece 2015 [s87], Asghar 2024 [s39], Guo 2021 [s55]). Bei Studien, von denen nur das Abstract vorlag, wird das genannt. Wo die Recherche-Dokumente voneinander abweichen, wird die Abweichung benannt, statt sie stillschweigend aufzulösen.

1. Dosis-Wirkung beim Menschen

1.1 Die Grundfrage und was dafür nötig wäre

Ein Dosis-Wirkungs-Befund im engeren Sinn verlangt Männer, die mit unterschiedlichen Dosen oder Serumspiegeln behandelt wurden und bei denen Spermienparameter gemessen wurden, idealerweise vor und nach Dosisänderungen, mit Berücksichtigung von Dauer, Epilepsieform, Alter und Begleitmedikation. Keine der im Projekt gesammelten Studien erfüllt diese Anforderung für Valproat. Die vorhandenen Hinweise lassen sich in vier Gruppen ordnen: Korrelationen in Querschnittsstudien, Einzelfälle mit Dosissteigerung, Studien, die eine Dosis nur als Mittelwert berichten, und Studien, die ausdrücklich sagen, dass sie eine Dosis-Wirkung nicht prüfen konnten.

1.2 Valproat: Korrelationen in der Querschnittsstudie von Hamed 2015

Hamed und Mitarbeiter [s86] untersuchten 55 Patienten mit idiopathischer Epilepsie unter Valproat (mittleres Alter 31,86 ± 6,55 Jahre, mittlere Krankheitsdauer 12,50 ± 5,10 Jahre, mittlere Behandlungsdauer 9,55 ± 0,85 Jahre) und verglichen sie mit Kontrollen. Gegenüber den Kontrollen waren freies Testosteron (p < 0,01), Spermienkonzentration und Spermienzahl (jeweils p < 0,0001), Carnitin im Seminalplasma (p < 0,01) und Hodenvolumen (p < 0,01) niedriger; der Anteil unbeweglicher Spermien (p < 0,001) und abnormer Formen (p < 0,0001) war höher. Die Autoren berichten signifikante Korrelationen der Spermienparameter mit der Krankheitsdauer, der Behandlungsdauer und der Valproatdosis [s86].

Für die Dosisfrage ist das der einzige Hinweis aus einer Gruppenstudie am Menschen, und er hat Grenzen, die aus den Recherche-Dokumenten hervorgehen:

• Es lag nur das Abstract vor; Korrelationskoeffizienten, Dosisspannen und eine Adjustierung für Störgrößen sind dort nicht angegeben. Die Zahl der Teilnehmer und die Zuordnung der Dosisangaben lassen sich daher nicht prüfen.
• Krankheitsdauer, Behandlungsdauer und Dosis sind bei lang behandelten Patienten miteinander verflochten. Eine Korrelation mit der Dosis kann deshalb auch eine Korrelation mit der Krankheitsdauer oder mit dem Schweregrad der Epilepsie sein, weil schwerer Erkrankte häufiger höher dosiert werden. Das Studiendesign erlaubt laut den Recherche-Dokumenten keine kausale Aussage [s86].
• Die Metaanalyse von Asghar 2024 führt dieselbe Studie mit abweichenden Gruppengrößen (28 Valproat-Patienten und 30 Kontrollen). Das Recherche-Dokument in arabischer Sprache vermerkt den Unterschied zu den 55 Patienten im Abstract ausdrücklich und hat ihn nicht aufgeklärt. Auch in diesem Kapitel bleibt er ungeklärt [s39, s86].

1.3 Valproat: Einzelfälle mit Dosissteigerung

Zwei Einzelfälle liefern Messwerte bei mehreren Dosisstufen. Sie zeigen ein Muster, ersetzen aber keine Gruppenstudie.

Kose-Ozlece 2015 [s87]. Ein 34-jähriger Mann mit juveniler myoklonischer Epilepsie (Diagnose 15 Jahre zuvor) erhielt zunächst 500 mg Valproat pro Tag über sechs Jahre, dann 1000 mg pro Tag über vier Monate, dann 1500 mg pro Tag über zwei Jahre. Anschließend wurde Valproat abgesetzt und durch Lamotrigin ersetzt. Der Volltext (Europe PMC, PMC4662690) nennt für die einzelnen Stufen folgende Spermiogramm-Werte:

Die Autoren schreiben, die Konzeption sei 20 Monate nach der Änderung des Behandlungsschemas eingetreten und ein gesundes Kind sei geboren worden [s87]. Eine zweite Quelle, der Fallbericht mit Literaturübersicht von Tallon 2021, gibt dieselben Werte mit identischer Reihenfolge der Dosisstufen wieder und nennt die Dauer der mittleren Stufe als 0,3 Jahre [s56]. Das entspricht den vier Monaten im Originalfall.

Zu beachten ist, dass der Abfall von der ersten zur zweiten Stufe (87 auf 2 Millionen pro ml) groß ist, während die Verdopplung der Gesamtdosis von 1000 auf 1500 mg pro Tag kaum mehr Veränderung brachte (2 auf 5,1). Das ist ein Hinweis auf ein Muster, das keiner linearen Dosis-Wirkung entspricht, aber an einem einzigen Mann lässt sich nicht trennen, ob die Stufe 1000 mg die Schwelle markierte, ob die Behandlungsdauer eine Rolle spielte oder ob der natürliche Schwankungsbereich des Spermiogramms beteiligt war. Ein Einzelwert pro Dosisstufe erlaubt es nicht, diese Möglichkeiten zu trennen.

Tallon 2021 [s56]. Der von Tallon, O'Donovan und Delanty berichtete Fall betrifft einen 36-jährigen Mann mit therapieresistenter, nicht läsionaler Frontallappenepilepsie seit dem 12. Lebensjahr. Er hatte 16 Jahre lang Lamotrigin (150 mg morgens, 200 mg abends) und retardiertes Valproat (500 mg morgens, 1200 mg abends) erhalten. Laut Volltext (PMC8127004):

Die Konzeption trat laut Bericht acht Monate nach Absetzen des Valproats ein; später wurde ein gesundes Kind geboren [s56]. Dieser Fall ist für die Dosisfrage aus einem besonderen Grund interessant: Nach Wiederaufnahme von Valproat in niedrigerer Dosis (500 mg abends statt insgesamt 1700 mg pro Tag) stiegen Konzentration und Beweglichkeit weiter, während die Morphologie bei 2 % lag. Das passt zu einer dosisabhängigen Komponente, belegt sie aber nicht, denn der Anstieg kann auch der fortgesetzten Erholung nach dem Absetzen entsprechen, und gleichzeitig lief Lamotrigin weiter.

Weitere Fälle aus der Übersicht von Tallon. Die Übersicht zitiert außerdem einen Fall von Curtis et al. (1994) mit 2250 mg Valproat pro Tag (Konzentration 18,4 Mio./ml, Beweglichkeit 4 bis 8,4 %, Morphologie 4 bis 5 %), bei dem nach dem Absetzen unter Carbamazepin Konzentration 157,5 Mio./ml, Beweglichkeit 65 % und Morphologie 34 % gemessen wurden [s56]. Dieser Fall ist nur über die Übersicht von Tallon zugänglich; die Originalarbeit wurde nicht geöffnet und hat keine eigene ID in der Quellenliste.

Yerby und McCoy 1999 [s130]. Der ältere Fallbericht beschreibt einen 32-jährigen Mann unter Valproat-Monotherapie, der über vier Jahre nicht zeugen konnte (Spermienzahl unter 50.000/ml, keine beweglichen Spermien, Vitalität unter 10 %, 100 % Strukturanomalien). Nach Umstellung auf Felbamat kam es innerhalb von vier Monaten zur Konzeption; Spermienzahl über 16 Millionen, 50 % Beweglichkeit, 78 % Vitalität, 72 % Anomalien [s130]. Eine Dosis ist in den Recherche-Dokumenten nicht angegeben, der Fall trägt daher zur Dosisfrage nichts bei, sondern zur Reversibilität (Abschnitt 3).

1.4 Valproat: Studien, die nur eine mittlere Dosis berichten oder keine Dosis auswerten

• Guo 2021 [s55]. Prospektive Vergleichsstudie bei neu diagnostizierter Epilepsie: Valproat n = 23 (mittlere Dosis 1190 ± 295 mg pro Tag), Oxcarbazepin n = 21 (706 ± 182 mg pro Tag), 30 gesunde Kontrollen. Die Autoren geben als Einschränkung an, die relativ kleine Stichprobe habe die Überprüfung dosisabhängiger Phänomene verhindert; auch sei offen, ob Sexualstörungen mit Hormonstörungen zusammenhängen [s55]. Eine Aussage über Dosis-Wirkung ist aus dieser Studie also ausdrücklich nicht möglich. Immerhin lässt sich festhalten, dass die Effekte bei einer mittleren Valproatdosis von 1190 mg pro Tag sechs Monate nach Beginn nachweisbar waren, bei einer mittleren Oxcarbazepindosis von 706 mg pro Tag nicht. Die Dosen sind aber nicht vergleichbar, weil sich Valproat und Oxcarbazepin in Wirkstärke und Dosierung unterscheiden; das ist kein Dosisvergleich.
• Mbizvo 2025 [s26]. Die TriNetX-Kohorte (91.917 exponierte, 535.803 nicht exponierte Männer vor dem Matching) konnte weder Dosis noch Dauer auswerten, weil keine Dosisdaten vorlagen. Die Autoren nennen dies unter ihren Einschränkungen [s26]. Damit sagt die größte Studie des Feldes zur Dosisfrage nichts. Das ist für die Gesamtbewertung wesentlich: Ein Null-Befund über alle Dosisstufen hinweg schließt nicht aus, dass Hochdosis- und Langzeitexposition in einer Untergruppe wirken. Ebenso wenig stützt er es.
• Roste 2003 [s123]. Männer unter Monotherapie über mehr als zwei Jahre (Valproat n = 16, Carbamazepin n = 20, Kontrollen n = 90); Dosisgruppen wurden nach den vorliegenden Zusammenfassungen nicht gebildet [s123].
• Asghar 2024 [s39]. Die Metaanalyse berichtet in den Volltext-Tabellen die Behandlungsdauer der fünf klinischen Studien, aber keine Dosis. Die Autoren nennen als Quellen der Heterogenität Unterschiede in Probandenmerkmalen, Valproatdosierung und Behandlungsdauer und führen keine Metaregression nach Dosis oder Dauer durch (laut dem abgerufenen Volltext) [s39].

1.5 Levetiracetam: die einzige quantifizierte Dosiskorrelation bei einem anderen Wirkstoff

Ceylan und Mitarbeiter [s78] untersuchten 26 Männer mit neu diagnostizierter Epilepsie unter Levetiracetam-Monotherapie vor und nach Behandlung. Die Hormone blieben unverändert; Gesamtspermienzahl, Anteil normaler Morphologie und funktionelle Spermienzahl lagen nach der Behandlung signifikant niedriger (p < 0,05), in beiden Untergruppen (fokale und generalisierte Anfälle). Zwischen der Tagesdosis und der Abnahme der funktionellen Spermienzahl bestand eine moderate Korrelation (r = 0,41; p = 0,034) [s78]. Ein Korrelationskoeffizient von 0,41 bedeutet, dass die Dosis rechnerisch etwa 17 % der Streuung der Abnahme erklärt (r² = 0,168); das ist rechnerisch abgeleitet und steht nicht in den Quellen. Der Wert ist in mehreren Recherche-Dokumenten übereinstimmend wiedergegeben; das russischsprachige Dokument vermerkt, dass er wegen eines abgeschnittenen Abstracts nicht vollständig gegenprüfbar war.

Der Kommentar von Spencer 2017 [s76] ordnet die Studie ein. Nach dem arabischsprachigen Recherche-Dokument beschreibt er die Effektgröße mit etwa 10 bis 20 % und die mittlere Behandlungsdauer mit 13,7 Wochen. Dieser Kommentar wurde im Rahmen dieses Kapitels nicht eigenständig abgerufen (der Abruf scheiterte); die Angaben sind daher über das Recherche-Dokument übernommen und stehen unter Vorbehalt [s76].

Diese Studie hat keine Kontrollgruppe und ein Vorher-Nachher-Design. Ein Rückgang von Spermienzahl und Morphologie über die Zeit kann auch durch Spontanschwankungen, Jahreszeit oder Abstinenzzeit entstehen. Sie steht außerdem im Widerspruch zu Wu 2018 [s70] (keine signifikante Wirkung von Levetiracetam) und zur Metaanalyse von Couper 2025 [s22] (keine Unterschiede zu Vergleichsgruppen). Die Dosis-Korrelation ist deshalb ein einzelner, nicht bestätigter Befund.

1.6 Carbamazepin und Oxcarbazepin: keine menschlichen Dosisanalysen

Für Carbamazepin enthalten die Recherche-Dokumente keine menschliche Dosis-Wirkungs-Analyse. In Asadi-Pooya 2015 [s84] erhielten acht Männer Carbamazepin über im Mittel 5,5 ± 0,9 Monate; die Dosis ist im vorliegenden Material nicht angegeben, und es gab keine Dosisanalyse [s84]. In Guo 2021 [s55] ist die mittlere Oxcarbazepin-Dosis angegeben (706 ± 182 mg pro Tag), aber nicht ausgewertet. Das arabischsprachige Recherche-Dokument hält ausdrücklich fest, dass für Carbamazepin und Oxcarbazepin keine Dosis-Wirkungs-Analyse gefunden wurde.

1.7 Konzentrationsabhängigkeit in vitro am menschlichen Spermium

Zwei In-vitro-Arbeiten prüfen Konzentrationen direkt, nicht Dosen:

• Peng 2026 [s11]. Spermien normozoospermer Spender wurden Natriumvalproat in Konzentrationen von 10, 20, 50 und 100 µM ausgesetzt; der Bereich wurde gewählt, weil er die geschätzte Konzentration im Seminalplasma einrahmt. Progressive und Gesamtbeweglichkeit sowie Penetrationsfähigkeit nahmen konzentrationsabhängig ab; Vitalität und spontane Akrosomreaktion blieben unverändert. Oxidativer Stress und Lipidperoxidation stiegen, der ATP-Gehalt fiel, das Mitochondrienpotenzial depolarisierte, und es zeigten sich ultrastrukturelle Mitochondrienveränderungen. Resveratrol 10 µM schwächte die oxidativen Veränderungen und die Beweglichkeitsminderung teilweise ab. Die Autoren betonen, dass dies auf der Ebene reifer Spermien Hypothesen generiert, die Mechanismen einer chronischen Toxizität bei Männern nicht belegt und keine antioxidative Therapie begründet [s11].
• Chen 1992 [s134]. In-vitro-Versuch plus Patientenbeobachtung. Die Konzentrationen, bei denen die Beweglichkeit menschlicher Spermien auf 50 % der Kontrolle fiel, lagen bei Phenytoin 1,59 mM, bei Carbamazepin 4,23 mM und bei Valproat 5,00 mM; Phenobarbital hemmte selbst in hohen Konzentrationen kaum. Bei Patienten unter Langzeittherapie war die Spermienbeweglichkeit auch bei therapeutischen Serumspiegeln beeinträchtigt, was auf eine Störung der Spermienmembranfunktion hindeutete [s134]. Die Studie stammt von 1992 und liegt über das koreanische Recherche-Dokument nur mit diesen Eckwerten vor; Fallzahlen sind nicht berichtet.

Die beiden In-vitro-Befunde sind nicht ohne Weiteres vergleichbar: Peng prüft Konzentrationen im Mikromolbereich, Chen mit 5 mM etwa das Fünfzigfache der höchsten Peng-Konzentration von 100 µM (rechnerisch: 5000 µM gegenüber 100 µM). Die Spermien in Pengs Versuch zeigten also schon in einem sehr viel niedrigeren Bereich eine Wirkung auf die Beweglichkeit. Das sind unterschiedliche Versuchsansätze mit unterschiedlichen Expositionszeiten, die Differenz ist deshalb nicht als Widerspruch zu werten. Beide Arbeiten testen akute Exposition ausgereifter Spermien im Reagenzglas; die Frage, welche Konzentrationen in der Samenflüssigkeit unter realer Behandlung auftreten, bleibt in den Quellen offen. Das japanische Einzelfall-Material liefert dazu einen einzigen Hinweis (siehe 3.3: Verhältnis der Konzentration in Samenflüssigkeit zu Plasma).

1.8 Dosis-Wirkung im Tierversuch

Im Tierversuch gibt es mehrere Studien mit mehreren Dosisstufen und Zeitpunkten, die zeigen, dass die Wirkung von Dosis und Dauer abhängt. Die Übertragbarkeit auf Menschen ist begrenzt.

Drei Punkte sind daraus für die Dosisfrage festzuhalten.

Erstens zeigen die Tierversuche Dosis- und Dauerabhängigkeit. In Nishimura [s127] traten die Organveränderungen bei 500 mg/kg gestaffelt nach 4, 7 und 10 Wochen auf; in Bairy [s97] stieg der Anteil abnormer Spermien dosis- und zeitabhängig. Die Spermien- und Gewebeveränderungen sind also nicht alles-oder-nichts. Zugleich zeigt Nishimura, dass histologische und Spermienveränderungen vorhanden sein können, ohne dass die Zeugungsfähigkeit im Tierversuch bis 500 mg/kg beeinträchtigt war [s127]. Das ist eine Warnung davor, Spermienparameter ohne Weiteres mit tatsächlicher Fertilität gleichzusetzen.

Zweitens sind die Dosen hoch. Mbizvo und Mitarbeiter schreiben in der Einleitung der Kohortenstudie, manche Tierstudien hätten Valproatdosen verwendet, die das Sieben- bis 33-Fache der maximalen humanäquivalenten Dosis betrugen, um Effekte wie Hodenatrophie und reversible Veränderungen von Spermienzahl oder Beweglichkeit zu zeigen [s26]. Das ist die Charakterisierung der Literatur durch die Autoren, kein Ergebnis ihrer Analyse. Eine zweite Rattenstudie zeigt dagegen Effekte bei 10 und 20 mg/kg [s10]; ob diese niedrigen Dosen tatsächlich in einem humanäquivalenten Bereich liegen, lässt sich aus den Abstracts nicht beurteilen, die Umrechnung von Dosen zwischen Nagern und Menschen ist in den Quellen nicht dargestellt. Die Dosen der Carbamazepin-Studien (20 bis 400 mg/kg) lassen sich aus den Abstracts ebenfalls nicht auf menschliche Exposition übertragen.

Drittens betreffen mehrere Tierstudien Substanzgemische oder indirekte Modelle. Die Studien, die Schutzstoffe prüfen (Resveratrol, Vitamin E, L-Arginin, N-Acetylcystein, Taurin, Melatonin, Quercetin, Donepezil, Curcumin), setzen jeweils einen Valproatschaden voraus und messen dessen Abschwächung [s80, s81, s19, s15, s36, s29]. Beispielsweise stieg die Spermienzahl in Mäusen unter Valproat plus Antioxidans um etwa 296,1 % (L-Arginin), 270,7 % (N-Acetylcystein) und 255,9 % (Taurin) gegenüber alleiniger Valproatgabe über 34 Tage (nach dem französischen Recherche-Dokument mit L-Arginin 120 mg/kg, N-Acetylcystein 2 mg/kg und Taurin 200 mg/kg) [s19]. Das sind Aussagen über Mäuse; sie begründen keine Empfehlung für Männer. Die Autoren der Humanspermien-Studie sagen ausdrücklich, ihre Daten begründeten keine klinische Antioxidanzientherapie [s11].

Eine Metaanalyse der Nagerdaten (Asghar 2024, sieben präklinische Studien, 112 Tiere, Valproat über 7 bis 70 Tage; sechs Studien an Ratten, eine an Mäusen) fand große Effekte: Spermienzahl SMD −2,28 (−3,39 bis −1,18), Beweglichkeit −2,32 (−3,34 bis −1,30), Anteil abnormer Spermien +3,27 (1,98 bis 4,56), Hodengewicht −2,73 (−4,23 bis −1,23) [s39]. Die Effekte beim Menschen sind in der Metaanalyse deutlich kleiner und überwiegend nicht signifikant (siehe Kapitel zu den klinischen Metaanalysen). Eine Netzwerk-Metaanalyse von 201 Nagerstudien (3.412 Tiere) zu neun fertilitätsschädigenden Einflüssen fand insgesamt Abnahmen von Spermienzahl, Beweglichkeit und Testosteron um das 1,46-, 1,21- bzw. 1,16-Fache; Valproat-spezifische Werte stehen im Abstract nicht [s01]. Diese Daten ordnen sich im Sinne der Dosisfrage so ein: Sie belegen, dass Valproat im Tiermodell reproduktionstoxisch sein kann, und sie sagen wenig über die Dosis beim Menschen.

1.9 Pharmakovigilanz und Registerstudien: keine Dosisinformation

Auch die Pharmakovigilanzstudien liefern keine Dosisinformation. In der FAERS-Analyse von An 2025 [s16] (81.618 deduplizierte Meldungen zu Antiepileptika, 60 zu männlicher Unfruchtbarkeit) lag das Reporting Odds Ratio für Carbamazepin bei 8,73 und für Valproinsäure bei 6,82. Die Studie von Tan 2025 [s31] identifizierte für Valproinsäure 54 Meldungen mit einer unteren Signalgrenze (IC025) von 2,44. Gong 2026 [s06] (FAERS und EudraVigilance, 1.955 und 1.384 Fälle) nennt nach dem französischen Recherche-Dokument unter den 19 Hochrisiko-Arzneimitteln keine Antiepileptika. Spontanmeldungen erlauben keine Aussage über Dosis, Inzidenz oder Kausalität und gehören deshalb nicht in eine Dosis-Wirkungs-Betrachtung; sie werden hier nur genannt, um zu zeigen, dass auch aus dieser Datenquelle keine Dosisinformation zu gewinnen ist. Die systematische Übersicht von Jebli 2026 [s07] führt Valproat unter den Arzneimitteln mit guten bis hohen Hinweisen auf schädliche Wirkungen auf männliche Hormone oder Fertilität, gibt aber im Abstract keine Valproat-spezifischen Effektgrößen an; sie wird mit dem Null-Befund der größten Kohorte im Abstract nicht in Einklang gebracht.

1.10 Zwischenfazit zur Dosis

Eine Schwellendosis, unterhalb derer Valproat keine Spermienwirkung hätte, lässt sich aus den vorhandenen Daten nicht ableiten. Das gilt in beide Richtungen: Es gibt weder einen Beleg für eine sichere Dosis noch einen Beleg dafür, dass niedrige Dosen wirken.

2. Zeitverlauf: Dauer der Einnahme und Verlauf der Befunde

2.1 Beobachtungsfenster der menschlichen Studien

Die menschlichen Studien decken sehr unterschiedliche Zeiträume ab. Das ist wichtig, weil kurze Vorher-Nachher-Studien einen frühen Effekt zeigen können, lange Querschnittsstudien den Zustand nach Jahren, und keine Studie den Verlauf desselben Mannes über Jahre kontinuierlich verfolgt.

Hinweise zur Tabelle: Die Dauerangaben der Studien Guo (0,53 ± 0,03 Jahre), Hamed (9,55 ± 0,85), Markoula (1,37 ± 0,21), Røste (17,4 ± 12,3) und Xiaotian (8,2 ± 3,6) stehen in der Studientabelle der Metaanalyse von Asghar 2024 [s39]; sie wurden für dieses Kapitel im Volltext von einem automatischen Auszug gelesen und nicht gegen die Originalarbeiten geprüft. Für Røste weicht der Wert (17,4 ± 12,3 Jahre) von der Beschreibung in den Recherche-Dokumenten ab, die „mehr als 2 Jahre" Monotherapie nennen; beides ist vereinbar, wenn die Tabelle die Epilepsiedauer meint. Die Zuordnung (Behandlungs- oder Krankheitsdauer) ist ungeklärt, daher wird sie hier nicht für Schlüsse genutzt.

2.2 Was die Zeitdaten zeigen und was nicht

Die prospektive Studie von Guo [s55] ist die einzige Studie mit Valproat, die Spermienparameter innerhalb desselben Mannes vor und nach Behandlungsbeginn misst. Sie zeigt nach sechs Monaten einen Rückgang von Konzentration, Gesamtzahl und Vorwärtsbeweglichkeit um 7,7 ×10⁶/ml, 33,1 ×10⁶ bzw. 7,2 Prozentpunkte (rechnerisch aus den berichteten Mittelwerten: 37,70 − 30,00; 130,37 − 97,29; 41,95 − 34,73). Der gleiche Zeitraum ergab unter Oxcarbazepin keine signifikante Veränderung der Spermienparameter (Konzentration 36,38 ± 5,19 auf 37,57 ± 6,63; Gesamtzahl 120,97 ± 39,51 auf 125,62 ± 35,53; Vorwärtsbeweglichkeit 42,70 ± 3,03 auf 44,66 ± 4,78 %); dort stieg stattdessen FSH von 3,08 ± 1,01 auf 4,21 ± 1,74 mIU/ml (p = 0,014) [s55].

Die Aussagekraft ist durch die kleine Gruppe (23 Männer), das Fehlen einer unbehandelten Epilepsie-Vergleichsgruppe über die sechs Monate und den Ausgangszustand begrenzt: Schon vor der Behandlung lagen die Epilepsiepatienten unter den Kontrollen (Konzentration 37,07 ± 6,54 gegenüber 41,77 ± 7,19 ×10⁶/ml, p = 0,005; Gesamtzahl 128,93 ± 40,15 gegenüber 157,93 ± 41,23 ×10⁶, p = 0,004) [s55]. Die Abstinenzzeit vor der Probe betrug laut Volltext 2 bis 7 Tage, das Durchschnittsalter der Epilepsiegruppe 26,8 ± 6,3 Jahre; ausgeschlossen waren unter anderem Hormon- oder Antidepressivaeinnahme, Leber- oder Nierenfunktionsstörung, Schilddrüsenerkrankung, Diabetes, Varikozele, Kryptorchismus, frühere Hodenoperation, Klinefelter-Syndrom, langjähriger Alkoholismus, Rauchen, psychische Erkrankung und Hirnläsionen [s55]. Die Studie berichtet nicht, ob die Abstinenzzeit vor und nach der Behandlung gleich lang war; bei einer erlaubten Spanne von 2 bis 7 Tagen kann ein Teil der Konzentrationsänderung daher aus unterschiedlicher Abstinenz stammen. Das ist eine methodische Überlegung, kein berichteter Befund. Die Epilepsietypen waren überwiegend fokal (komplexe fokale Anfälle: Valproat 61 %, Oxcarbazepin 67 %) [s55]; die Valproat-Gruppe ist also nicht die typische Patientengruppe mit genetischer generalisierter Epilepsie, bei der Valproat üblicherweise eingesetzt wird.

Belegt ist das Dreimonatsfenster, das die Zulassungsbehörden für die Risikoaussagen zur väterlichen Exposition verwenden: Die EMA bzw. der PRAC [s43] und der Rote-Hand-Brief [s46] beziehen sich auf eine Behandlung in den drei Monaten vor der Zeugung und nennen Empfängnisverhütung während der Behandlung und drei Monate danach; auch die spanische Behörde nennt dieses Zeitfenster [s37]. Dieses Fenster betrifft die Frage der Nachkommen, nicht die Frage der Spermienparameter, und ist keine Aussage darüber, wie schnell sich Spermienparameter erholen. Eine Angabe zur Dauer der Spermatogenese enthalten die Recherche-Dokumente nicht belegt; ein Dokument erwähnt „etwa drei Monate" ohne Quelle. Eine solche Zeitangabe wird deshalb hier nicht verwendet.

Die Studie von Hamed [s86] liegt am anderen Ende: Nach im Mittel 9,55 Jahren sind die Abweichungen groß. Da sie keine Anfangswerte hat, lässt sich daraus nicht schließen, ob die Abweichungen früh auftraten und stabil blieben, ob sie sich über Jahre verstärkten oder ob sie bei diesen Patienten schon vor Behandlung bestanden. Die berichtete Korrelation mit der Behandlungsdauer [s86] deutet auf eine Verstärkung, ist aber, wie oben, nicht von der Krankheitsdauer zu trennen.

Zwischen sechs Monaten und neun Jahren gibt es im Material keine Längsschnittstudie mit wiederholten Messungen derselben Männer. Auch die Frage, ob die Veränderungen nach einer anfänglichen Phase stabil bleiben, sich anpassen oder fortschreiten, lässt sich aus den Daten nicht beantworten. Tallon und Mitarbeiter beschreiben die männliche Infertilität unter Valproat als unterschätzte unerwünschte Wirkung, die „progressiv, aber reversibel" sein könne [s56]; das ist eine Aussage der Autoren auf der Basis eines Falls und einer Literaturübersicht und keine belegte Verlaufsbeschreibung.

2.3 Zeitverlauf im Tierversuch

Die Tierversuche sind die einzige Quelle für einen engmaschigen Zeitverlauf. Bei Bairy [s97] waren Spermienzahl und Beweglichkeit schon beim ersten Untersuchungszeitpunkt (Woche 2) vermindert, die Spermienzahl erreichte den Tiefpunkt in Woche 7, die histologischen Veränderungen (Epithelhöhe, Vakuolen) in den Wochen 5 bis 7. Bei Nishimura [s127] zeigten sich unter 500 mg/kg Organgewichtsveränderungen gestaffelt nach 4 Wochen (Nebenhoden), 7 Wochen (Nebenhoden, Samenbläschen, Prostata sowie Spermienzahl und -beweglichkeit in der Cauda epididymis) und 10 Wochen (Hoden). Bei Iamsaard [s74] zeigten sich unter 500 mg/kg intraperitoneal bereits ab Tag 6 mehrkernige Riesenzellen und Keimzellverlust. Die Zeitkonstanten hängen also stark von Dosis, Applikationsweg und Endpunkt ab, und eine Übertragung auf den Menschen lässt sich daraus nicht ableiten.

Außerdem sind Wirkungen auf den Hoden nicht nur eine Frage der Gesamtdauer, sondern auch des Entwicklungsstadiums. De Oliva und Miraglia [s100] behandelten Ratten mit Carbamazepin in verschiedenen Entwicklungsphasen und fanden bei Behandlung ab dem Absetzen von der Mutter Schäden des Samenepithels, interstitielles Ödem, Testosteronabfall und Östradiolanstieg, mit schwererem Schaden in der Erwachsenenphase [s100].