Das Wichtigste in Kürze

Jeder Kernbefund nennt die wichtigsten Zahlen, die Quellen, die Art der Evidenz („Evidenz“) und eine Einordnung, wie sicher der Befund ist („Gewissheit“). Die Skala ist in der Methodik (Abschnitt „Aufbau und Methodik dieser Studie“) erklärt. Es handelt sich um eine redaktionelle Einstufung, nicht um eine formale GRADE-Bewertung.

Epilepsie selbst

1. Männer mit Epilepsie bekommen seltener Kinder, das gilt auch ohne Bezug zu einem bestimmten Medikament. In der finnischen Registerkohorte mit 14.077 Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie und 29.828 Vergleichspersonen war die Geburtenrate bei Männern um 42 % niedriger (HR 0,58; 0,54 bis 0,62), bei Frauen weniger stark (HR 0,88; 0,83 bis 0,93) [s118]. In der Folgearbeit mit Arzneimittelkäufen (Carbamazepin, Oxcarbazepin, Valproat) war die Geburtenrate unter allen drei Wirkstoffen niedriger als in der Referenzgruppe; gegenüber Epilepsiepatienten ohne Antiepileptikum war sie nur bei Männern unter Oxcarbazepin signifikant niedriger (Rate Ratio 0,52; 0,32 bis 0,84). Die Autoren schreiben, es sei unklar, wie weit die Unterschiede sozial oder biologisch bedingt sind [s113].

• Evidenz: zwei bevölkerungsbasierte Kohortenstudien, Geburtenrate als Ersatzmaß.
• Gewissheit: hoch, dass die Assoziation besteht; niedrig bis sehr niedrig, ob sie biologisch oder sozial ist.

2. Die Fertilitätseinbußen hängen von Schwere, Beginn und Begleitumständen der Epilepsie ab. Bei Epilepsie mit Beginn im Kindesalter (Tampere, Finnland; 307 Betroffene, 1.244 Referenzpersonen) hatten nach 25 Jahren 32,2 % gegenüber 57,3 % mindestens ein Kind (HR 0,47; 0,38 bis 0,58) und 28,3 % gegenüber 49,7 % waren je verheiratet (HR 0,49; 0,39 bis 0,61); ohne Behinderung war der Unterschied bei den Nachkommen deutlich kleiner (HR 0,76; 0,61 bis 0,95) [s67]. In Island (209 Patienten, 418 Kontrollen) hatten beide Gruppen im Mittel 2,0 Kinder, ein Defizit zeigte sich nur bei remote symptomatischer Epilepsie und wurde auf geistige Behinderung oder Zerebralparese zurückgeführt [s131]. In der nordfinnischen Geburtskohorte 1966 (12.058 Personen, 222 mit Epilepsie) war die Kinderzahl ähnlich wie bei Kontrollen, bei aktiver Epilepsie im Erwachsenenalter aber niedriger [s101]. Bei 863 verheirateten Erwachsenen mit idiopathischer oder kryptogener Epilepsie (Vergleich mit gleichgeschlechtlichen Geschwistern) war die Fertilität nach, nicht vor Beginn der Epilepsie vermindert, stärker bei fokalem und frühem Beginn [s133]. Aus China (1.823 Erwachsene) und Indien (240 Personen) liegen ebenfalls niedrigere Heiratsraten vor, etwa 62,1 % Verheiratete gegenüber 78,4 % in der Bevölkerung in China [s65] und eine niedrigere Heiratsrate, etwa 46,6 % bei den Männern, in der indischen Kohorte [s112].

• Evidenz: Kohorten- und Querschnittsstudien, beide Geschlechter gemischt.
• Gewissheit: mittel, dass soziale und krankheitsbezogene Faktoren eine große Rolle spielen; Zuordnung zu einzelnen Medikamenten damit nicht möglich.

3. Die Samenqualität ist bei Epilepsie schon vor der Behandlung eingeschränkt. Bei 44 neu diagnostizierten Männern lagen Spermienkonzentration (37,07 ± 6,54 gegenüber 41,77 ± 7,19 Mio./ml; p = 0,005) und Gesamtzahl (128,93 ± 40,15 gegenüber 157,93 ± 41,23 Mio.; p = 0,004) unter den Werten von 30 gesunden Kontrollen; der IIEF-5-Wert war niedriger (19,05 ± 2,65 gegenüber 21,70 ± 3,64; p = 0,001), Heiratsrate (43 % gegenüber 87 %) und Fertilitätsrate (16 % gegenüber 70 %) ebenfalls (jeweils p < 0,001) [s55]. In einer zweiten chinesischen Studie (38 neu diagnostizierte Männer) waren Gesamtzahl, schnelle Vorwärtsbeweglichkeit, Überlebensrate und Anteil normaler Spermien vor der Behandlung niedriger als bei Gesunden (p < 0,05) [s70]. Die Metaanalyse zu Antiseizure-Medikamenten ohne Valproat berichtet, dass Analysen mit unbehandelten Männern mit Epilepsie sich selten von Analysen mit behandelten Männern unterschieden [s22]. Ein Vorabdruck (16 Männer unter Therapie seit mindestens sechs Monaten, 16 Kontrollen) fand niedrigere Vitalität (56,6 % gegenüber 74,0 %; p = 0,015), Gesamtbeweglichkeit (56,6 % gegenüber 71,3 %; p = 0,031) und progressive Beweglichkeit (42,8 % gegenüber 55,4 %; p = 0,025), aber keine signifikanten Unterschiede bei Zahl und Morphologie [s13].

• Evidenz: zwei kleine prospektive Studien, eine Metaanalyse mit Heterogenität, ein nicht begutachteter Vorabdruck.
• Gewissheit: niedrig bis mittel. Die Richtung ist in mehreren Datensätzen gleich, die Fallzahlen sind klein.

Valproat: Spermien, Hormone, Registerdaten

4. Metaanalytisch ist unter Valproat beim Menschen nur die Beweglichkeit signifikant vermindert. Die einzige valproatspezifische Metaanalyse (fünf klinische Studien, 274 Männer; dazu sieben Tierstudien mit 112 Tieren) fand beim Menschen: Spermienzahl SMD −0,78 (−1,58 bis 0,03), Beweglichkeit −1,62 (−2,81 bis −0,43), Anteil abnormer Spermien 0,93 (−0,97 bis 2,84), FSH −1,32 (−2,93 bis 0,29), LH −0,96 (−1,95 bis 0,04). Im Tier waren Spermienzahl (−2,28; −3,39 bis −1,18), Beweglichkeit (−2,32; −3,34 bis −1,30) und Hodengewicht (−2,73; −4,23 bis −1,23) vermindert, der Anteil abnormer Spermien erhöht (3,27; 1,98 bis 4,56) [s39]. Die Konfidenzintervalle beim Menschen sind sehr breit; die in der Publikation berichteten P-Werte der Gesamteffekte sind mit den Intervallen nicht ohne Weiteres vereinbar, deshalb werden hier nur die Intervalle verwendet. Eine Netzwerk-Metaanalyse von 201 Nagerstudien (3.412 Tiere) nennt Valproinsäure als Standardmodell männlicher Reproduktionstoxizität, ohne im Abstract valproatspezifische Werte anzugeben [s01]. Eine neue systematische Übersicht führt Valproat unter den Arzneimitteln mit „guter bis hoher“ Evidenz für schädliche Wirkung auf männliche Hormone und/oder Fertilität, ohne im Abstract Effektgrößen zu nennen [s07].

• Evidenz: Metaanalyse mit nur fünf klinischen Studien, nach Angaben der Autoren mäßige bis hohe Heterogenität, Vergleich überwiegend mit Gesunden.
• Gewissheit: niedrig für Beweglichkeit, sehr niedrig für Zahl und Morphologie.

5. Einzelstudien am Menschen weisen mehrheitlich in dieselbe Richtung, trennen aber Krankheit und Medikament nicht. Unter Valproat sank in der prospektiven Studie mit 23 Männern über sechs Monate (mittlere Dosis 1190 ± 295 mg/Tag) die Konzentration von 37,70 ± 7,64 auf 30,00 ± 9,17 Mio./ml (p = 0,003), die Gesamtzahl von 130,37 ± 43,81 auf 97,29 ± 42,29 Mio. (p = 0,012) und die Vorwärtsbeweglichkeit von 41,95 ± 4,64 auf 34,73 ± 8,15 % (p = 0,001); der Anteil normaler Formen (2,58 ± 0,73 auf 2,33 ± 0,79) und der IIEF-5 änderten sich nicht signifikant, Prolaktin stieg von 226,33 ± 57,54 auf 282,17 ± 103,67 mIU/l (p = 0,029) [s55]. In der finnischen Querschnittsstudie (60 Männer mit Epilepsie, davon 27 unter Valproat; 41 Kontrollen) waren morphologisch abnorme Spermien unter Valproat häufiger (p < 0,01), die Beweglichkeit schlechter (p < 0,05), und bei Männern mit abnormen Spermien war das Hodenvolumen kleiner (p = 0,003) [s120]. In Norwegen (Valproat 16, Carbamazepin 20, gesunde Kontrollen 90) unterschieden sich Valproat und Carbamazepin nicht signifikant; die Valproatgruppe zeigte mehr Flagellum-Anomalien und ein niedrigeres Verhältnis von Hodenvolumen zu Body-Mass-Index [s123]. In Ägypten (55 Männer unter Valproat, mittlere Behandlungsdauer 9,55 Jahre) waren Konzentration und Zahl (jeweils p < 0,0001) sowie Hodenvolumen (p < 0,01) niedriger, mit Korrelationen zu Krankheitsdauer, Behandlungsdauer und Dosis [s86]. In China (Valproat 32, Levetiracetam 20, Kontrollen 30) fanden sich unter Valproat mehr Anomalien an Kopf, Mittelstück und Flagellum und eine niedrigere Beweglichkeit [s90]. In der türkischen Studie (Valproat 30, Carbamazepin 29, Kontrollen 30) waren Ejakulatvolumen und Zahl normaler Spermien in beiden Behandlungsgruppen niedriger, der Anteil abnormer Morphologie unterschied sich nicht [s69].

• Evidenz: Vorher-nachher- und Querschnittsstudien, 16 bis 60 behandelte Männer, meist ohne Epilepsie-Kontrollgruppe.
• Gewissheit: niedrig. Die Richtung ist konsistent, ein Valproat-spezifischer Kausaleffekt ist nicht gesichert.

6. Hormonell zeigt eine Metaanalyse unter Valproat niedrigeres FSH und Testosteron, die Einzelbefunde sind uneinheitlich. Sechs Publikationen mit 316 Teilnehmern: FSH SMD −1,33 (−2,60 bis −0,07), Testosteron −0,45 (−0,87 bis −0,03); nicht signifikant waren SHBG 0,41 (−0,21 bis 1,03), DHEAS 0,20 (−0,06 bis 0,45), Androstendion 0,73 (−0,10 bis 1,57) und LH −0,71 (−1,49 bis 0,07) [s71]. In Norwegen hatten Männer unter Valproat höheres DHEAS, niedrigeres FSH und LH und ein niedrigeres Verhältnis von freiem zu Gesamtcarnitin [s117]. In Finnland war Androstendion unter Valproat erhöht (p < 0,001) [s120]. In einer Studie an 70 Jungen und jungen Männern mit Epilepsie und 70 Kontrollen war Androstendion unter Valproat in allen Pubertätsstadien erhöht (vor der Pubertät 8,7 gegenüber 1,8 nM; p < 0,0003) bei normalem Testosteron und unverändertem Hodenvolumen [s121]. In Guo et al. änderten sich FSH, LH, Testosteron und Östradiol unter Valproat nicht signifikant [s55].

• Evidenz: eine Metaanalyse (sehr kleine Datenbasis), mehrere kleine Vergleichsstudien.
• Gewissheit: niedrig. Die Befunde sind nicht in allen Studien reproduziert.

7. Die größte Studie, eine Registerkohorte (TriNetX), findet keinen Zusammenhang zwischen Valproat und Unfruchtbarkeitsdiagnosen. Männer mit Epilepsie oder bipolarer Störung: 91.917 exponierte und 535.803 nicht exponierte vor dem Matching, 78.971 je Gruppe danach. Hazard Ratios (95-%-KI): Gesamtmaß Unfruchtbarkeit 0,932 (0,849 bis 1,024), männliche Unfruchtbarkeit 1,057 (0,864 bis 1,295; 216 gegenüber 167 Fälle, 0,3 % gegenüber 0,2 %), testikuläre Hypofunktion 0,916 (0,824 bis 1,019), Hodenatrophie 1,000 (0,682 bis 1,465), Komposit „niedrige Spermienparameter“ 0,856 (0,613 bis 1,196). In der Teilgruppe nur Epilepsie (60.860 gegenüber 399.984 vor, 50.102 Paare nach dem Matching) lag die HR für männliche Unfruchtbarkeit bei 1,099 (0,826 bis 1,462), für das Spermienkomposit bei 0,633 (0,366 bis 1,096); in der Teilgruppe nur bipolare Störung bei 0,721 (0,510 bis 1,019). Die Hormonwerte: Gesamttestosteron 365 ± 272 gegenüber 387 ± 252 ng/dl (p = 0,002), beide im Normbereich; LH, FSH, Prolaktin und Östradiol ohne signifikanten Unterschied [s26]. Als Positivkontrolle erkannte die Datenbank bei Arzneimitteln mit bekannter Fertilitätswirkung die Effekte (Gesamtmaß HR 5,202; 4,534 bis 5,968) [s26]. Die absoluten Unterschiede lagen nach Angaben der Autoren und der Fachpresse unter 1 % [s26, s24].

• Evidenz: retrospektive Kohorte mit Propensity-Score-Matching, Diagnosecodes als Ersatzendpunkt.
• Gewissheit: mittel dafür, dass Valproat keine klinisch kodierte Infertilität in großem Umfang erzeugt; niedrig für Aussagen zur Spermienqualität des Einzelnen.

8. Der Widerspruch zwischen Kleinstudien und Großkohorte ist überwiegend methodisch erklärbar. Kleinstudien messen Spermienparameter bei wenigen Männern, die Großkohorte seltene kodierte Diagnosen bei sehr vielen. Spermiogramme werden meist nur bei Paaren mit unerfülltem Kinderwunsch veranlasst: In der Epilepsie-Teilgruppe hatten 112 exponierte und 82 nicht exponierte Männer eine kodierte Infertilitätsdiagnose, nur 23 gegenüber 29 einen kodierten abnormalen Spermienparameter [s26]. Dosis und Dauer waren nicht auswertbar, die Aussage gilt für Männer unter 55 Jahren, und die Vergleichsgruppe hatte selbst Epilepsie oder eine bipolare Störung [s26]. Die Intervalle schließen auch moderate Effekte nicht aus (obere Grenze 1,295 bei männlicher Unfruchtbarkeit). In einer Sensitivitätsanalyse mit kleinen Fallzahlen war der Spermienkomposit-Endpunkt mit HR 3,717 (0,802 bis 17,221) sehr unpräzise [s26]. Auch die Einschätzungen gehen auseinander: Eine Übersichtsarbeit führt Valproat unter den Arzneimitteln mit guter bis hoher Evidenz für Schäden [s07], die Autoren der Kohorte stufen die früher vorliegende Humanevidenz als niedrig ein (Grade III bis V, überwiegend Fallberichte und ungematchte Fall-Kontroll-Studien) [s26]. Beide Aussagen können zugleich zutreffen: Ein Effekt auf Spermienparameter muss sich nicht in Diagnosen oder Geburten niederschlagen.

• Evidenz: Abwägung zweier Studientypen.
• Gewissheit: mittel, dass die Methodik den Unterschied erklärt; ob ein klinisch relevanter Effekt besteht, bleibt offen.

Umkehrbarkeit und Einzelfälle

9. Fallberichte und eine kleine offene Studie beschreiben Besserungen nach Absetzen oder Wechsel, ohne Kontrollgruppe. In der Umstellungsstudie (17 infertile Männer mit Epilepsie, Wechsel von Valproat auf Levetiracetam, n = 9, oder Lamotrigin, n = 8) stieg die Spermienzahl (p = 0,06, knapp nicht signifikant), Gesamtbeweglichkeit (p = 0,02) und nichtprogressive Beweglichkeit (p = 0,03) verbesserten sich, Kopfdefekte nahmen ab (p = 0,03); bei drei Partnerinnen trat spontan eine Schwangerschaft ein [s60]. Ein 32-Jähriger ohne Konzeption über vier Jahre unter Valproat (Spermienzahl < 50.000/ml, keine beweglichen Spermien) konzipierte nach Wechsel auf Felbamat innerhalb von vier Monaten [s130]. Ein Patient mit juveniler myoklonischer Epilepsie zeigte bei steigender Valproatdosis sinkende Spermienzahl und Beweglichkeit, nach Wechsel auf Lamotrigin war das Spermiogramm nach neun Monaten normal [s87]; zwei weitere Männer unter Valproat mit Oligoasthenozoospermie erholten sich nach Wechsel auf Phenytoin vollständig [s115]. In der japanischen Fallserie (1.768 Männer, davon 165 analysiert) besserte sich das Spermiogramm bei 93 % der Männer, deren Medikament abgesetzt oder gewechselt werden konnte (n = 73), gegenüber 12 % bei den übrigen (n = 92); die Schwangerschaftsrate lag bei 85 % gegenüber 10 % [s105]. Dagegen verbesserte sich bei einem 30-jährigen Mann mit Phenytoin-assoziiert schlechter Spermienbeweglichkeit nach Wechsel auf Valproat die Spermienaktivität nach drei Monaten [s132]. Ein 2021 veröffentlichter Fallbericht mit Literaturübersicht beschreibt einen dosisabhängigen Effekt und mögliche Beziehung zur Therapiedauer [s56].

• Evidenz: Fallberichte, kleine unkontrollierte Serie, nicht randomisierte Fallserie über alle problematischen Arzneimittel (am häufigsten Antihistaminika, dann Antiepileptika), deren Abstract keine Zahlen für Antiepileptika allein enthält.
• Gewissheit: sehr niedrig. Spontanverlauf, Regression zur Mitte und Publikationsverzerrung sind nicht auszuschließen. Die Fälle sind unter ärztlicher Führung erfolgt.

Andere Antiepileptika

10. Carbamazepin ist in mehreren kleinen Studien mit Auffälligkeiten verbunden, die Evidenz ist aber ebenfalls schwach. In Brasilien (63 Männer unter Carbamazepin, 55 gesunde Kontrollen) hatten 93,7 % gegenüber 34,6 % eine Morphologie unter 14 % (p < 0,001), 98,4 % gegenüber 85,4 % eine Beweglichkeit A+B von höchstens 50 % (p < 0,01), 27 % gegenüber 5,4 % eine veränderte Vitalität (p < 0,002); das Odds Ratio für erektile Dysfunktion lag bei 17,33 (3,59 bis 83,52) [s89]. Bei acht neu diagnostizierten Männern ohne Kontrollgruppe änderten sich nach etwa 5,5 Monaten Carbamazepin Konzentration (78,37 auf 54,50 Mio./ml), progressive Beweglichkeit (50,75 auf 41,75 %) und normale Morphologie (35,00 auf 28,62 %) signifikant (p = 0,012) [s84]. Bei 85 Männern mit fokaler Epilepsie lag das bioaktive Testosteron bei 48 % der Männer unter Carbamazepin unter dem Kontrollbereich, gegenüber 28 % (Phenytoin), 20 % (ohne Antiepileptikum) und 12 % (Lamotrigin) [s116]. In einer Vergleichsstudie waren unter Carbamazepin freier Androgenindex und DHEAS niedriger sowie SHBG, FSH und LH höher [s102]. Im Meldesystem FAERS war die Meldehäufigkeit für männliche Unfruchtbarkeit unter Carbamazepin (Reporting Odds Ratio 8,73) noch höher als unter Valproinsäure (6,82) [s16]. Im direkten Vergleich unterschieden sich Valproat und Carbamazepin in der norwegischen Studie nicht [s123]. Carbamazepin ist daher in diesen Daten keine „sicherere“ Alternative.

• Evidenz: Querschnitts- und Vorher-nachher-Studien, 8 bis 85 Männer, eine Pharmakovigilanzanalyse.
• Gewissheit: niedrig bis sehr niedrig.

11. Für Oxcarbazepin sind die Befunde widersprüchlich. Bei 38 neu diagnostizierten Männern mit zugeteilter Monotherapie (Oxcarbazepin, Levetiracetam oder Lamotrigin) besserten sich unter Oxcarbazepin Vorwärtsbeweglichkeit und Überlebensrate signifikant [s70]. In Guo et al. blieben die Spermienparameter unter Oxcarbazepin (706 ± 182 mg/Tag, 21 Männer) unverändert, FSH stieg von 3,08 ± 1,01 auf 4,21 ± 1,74 mIU/ml (p = 0,014) [s55]. Die Metaanalyse ohne Valproat fand unter Oxcarbazepin höhere Spiegel von Testosteron, LH und FSH als bei gesunden Kontrollen [s22]. In der finnischen Registerstudie war die Geburtenrate bei Männern unter Oxcarbazepin gegenüber unbehandelter Epilepsie niedriger (Rate Ratio 0,52; 0,32 bis 0,84) [s113]. In der finnischen Querschnittsstudie hatten Oxcarbazepin-Männer häufiger morphologisch abnorme Spermien (p < 0,05) [s120].

• Evidenz: kleine prospektive Studien, Metaanalyse mit hoher Heterogenität, Registerstudie.
• Gewissheit: sehr niedrig.

12. Lamotrigin und Levetiracetam schneiden im Mittel günstiger ab, aber nicht einheitlich. Die Metaanalyse ohne Valproat (32 Studien in der Übersicht, 22 in der Metaanalyse) fand für beide Wirkstoffe keine Unterschiede zu Vergleichsgruppen; Effektgrößen stehen im Abstract nicht [s22]. Lamotrigin-Männer entsprachen in Sexualfunktion und bioaktivem Testosteron den Kontrollen [s116]. Bei 26 neu diagnostizierten Männern unter Levetiracetam-Monotherapie waren Gesamtspermienzahl, normale Morphologie und funktionelle Spermienzahl nach der Behandlung niedriger (p < 0,05), mit einer moderaten Korrelation zwischen Tagesdosis und Abnahme (r = 0,41; p = 0,034), bei unveränderten Hormonen [s78]. In der chinesischen Valproat-Studie lag auch in der Levetiracetam-Gruppe die Beweglichkeit der Grad-A-Spermien unter 25 % [s90]. Der Wechsel auf Levetiracetam oder Lamotrigin garantiert deshalb nach den vorliegenden Daten kein normales Spermiogramm.

• Evidenz: eine Metaanalyse, kleine Vorher-nachher- und Vergleichsstudien.
• Gewissheit: niedrig.

Pharmakovigilanz, Tierversuche und Mechanismen

13. Spontanmeldungen liefern Signale, aber keine Risikoschätzung. In FAERS (Januar 2004 bis September 2024) fanden sich unter 81.618 deduplizierten Meldungen zu Antiseizure-Medikamenten 60 zu männlicher Unfruchtbarkeit; die Reporting Odds Ratios betrugen 8,73 (Carbamazepin) und 6,82 (Valproinsäure), mit positiven Signalen auch für Oxcarbazepin, Lamotrigin und Levetiracetam, ohne Signal für Phenytoin, Topiramat und Clonazepam; Konfidenzintervalle stehen im Abstract nicht [s16]. In einer weiteren FAERS-Analyse zur Samenqualität (2004 bis 2023) stand Valproat mit 54 Fällen (IC025 = 2,44) unter den fünf häufigsten Arzneimitteln [s31]. Eine FAERS- und EudraVigilance-Auswertung (1.955 und 1.384 Fälle) nennt unter 19 Hochrisiko-Arzneimitteln im Abstract kein Antiepileptikum [s06].

• Evidenz: Disproportionalitätsanalysen.
• Gewissheit: sehr niedrig, nur zur Hypothesenbildung geeignet.

14. Tierversuche und In-vitro-Daten machen einen direkten Effekt von Valproat auf Hoden und Spermien plausibel, belegen ihn für Männer aber nicht. In Ratten verminderte Valproat (400 mg/kg über 28 Tage) die Spermienbeweglichkeit mit Lipid- und Proteinoxidation und Glutathionverarmung; Resveratrol bzw. Vitamin E verhinderten dies [s80, s81]. In Mäusen steigerten Antioxidanzien die Spermienzahl gegenüber alleiniger Valproatgabe um etwa 296,1 % (L-Arginin), 270,7 % (N-Acetylcystein) und 255,9 % (Taurin) [s19]. In Wistar-Ratten waren Zahl und Beweglichkeit vermindert und Anomalien dosisabhängig erhöht; eine vollständige Erholung bis zur 15. Woche nach Ende der Gabe wird nur im japanischen Rechercheprotokoll berichtet und ist im Abstract nicht belegt [s97]. Bei Dosen bis 500 mg/kg und Tag blieb in einer japanischen Rattenstudie die Fertilität erhalten, obwohl Beweglichkeit und Histologie verändert waren; 1.000 mg/kg wurden nicht überlebt [s127]. In Ratten verminderte Valproat in zwei Folgegenerationen die Fähigkeit, Trächtigkeiten zu induzieren [s10]. An menschlichen Spermien normozoospermer Spender verminderte Natriumvalproat (10, 20, 50, 100 µM, Bereich der geschätzten Seminalplasma-Konzentration) konzentrationsabhängig progressive und Gesamtbeweglichkeit sowie Penetrationsfähigkeit; Vitalität und spontane Akrosomreaktion blieben unverändert, oxidativer Stress und Lipidperoxidation stiegen, ATP sank [s11]. Nach Angaben der Kohortenautoren verwendeten einige Tierstudien Valproatdosen vom Sieben- bis 33-Fachen der maximalen humanäquivalenten Dosis [s26].

• Evidenz: Nagerstudien, eine In-vitro-Studie an Spermien gesunder Spender.
• Gewissheit: hoch, dass Valproat bei Nagern in hohen Dosen Hoden und Spermien schädigt; sehr niedrig für die Übertragung auf Männer unter Therapie.

15. Als Mechanismen werden oxidativer Stress, Carnitinverarmung, Hormonachse und Epigenetik diskutiert, alle beim Menschen hypothetisch. Bei Männern unter Valproat fanden sich ein niedrigeres Verhältnis von freiem zu Gesamtcarnitin [s117] und ein niedrigeres Carnitin im Seminalplasma mit Bezug zu Dauer und Dosis [s86]. Carbamazepin senkte bei Ratten GnRH, FSH, LH und Testosteron über eine GABBR2-vermittelte Hemmung des AC/cAMP/PKA-Wegs [s08]. Valproat erhöhte bei Mäusen die Histonacetylierung im Hoden; bei vom Vater exponierten Nachkommen änderte sich das Verhalten [s64, s52]. Enzyminduzierende Antiepileptika erhöhen SHBG und senken den freien Testosteronanteil [s116, s102]. Auch Gewicht und Insulin kommen als Vermittler infrage [s123, s117]. Die Mechanismenliteratur ist überwiegend tierexperimentell; die Autoren der In-vitro-Studie betonen ausdrücklich, dass ihre Ergebnisse keine Antioxidanzientherapie begründen [s11].

• Evidenz: Tier-, Zellkultur- und kleine Humandaten.
• Gewissheit: niedrig bis sehr niedrig.

16. Eine belastbare Dosis-Wirkungs-Beziehung für Männer ist nicht ableitbar. Korrelationen mit Dosis und Dauer in Hamed et al. [s86], ein dosisabhängiger Einzelfall [s87] und die Levetiracetam-Korrelation (r = 0,41) [s78] sind die einzigen direkten Hinweise; die Kohortenstudie konnte Dosis und Dauer nicht untersuchen [s26], und die Autoren von Guo et al. nennen die kleine Stichprobe als Grund, die Dosis-Wirkung nicht beurteilen zu können [s55].

• Evidenz: kleine korrelative Datensätze.
• Gewissheit: sehr niedrig.

Die Frage nach den Kindern (getrennt von der Spermienqualität)

17. Die Registerstudien zur väterlichen Valproat-Exposition sind uneinheitlich, überwiegend aber ohne gesicherten Anstieg. Gepoolte nordische Analyse (Dänemark, Norwegen, Schweden; 5.721 Nachkommen) gegenüber Lamotrigin oder Levetiracetam: neurologische Entwicklungsstörungen HR 1,50 (1,09 bis 2,07), Ereignisse 5,6 % gegenüber 3,2 % (Dänemark), 4,0 % gegenüber 2,3 % (Norwegen), 5,6 % gegenüber 2,5 % (Schweden), Fehlbildungen unadjustiert OR 0,81 (0,48 bis 1,36); die Autoren mahnen wegen Heterogenität zur Vorsicht [s21]. Dänemark, nicht exponiert als Vergleich (1.235.353 Geburten, 1.336 exponiert): Fehlbildungen aRR 0,89 (0,67 bis 1,18), Entwicklungsstörungen aHR 1,10 (0,88 bis 1,37), Autismus 0,92 (0,65 bis 1,30), auch in Geschwister-, Dosis-Wirkungs- und Aktivvergleichsanalysen ohne Anstieg [s40]. Schweden und Norwegen gegenüber Lamotrigin/Levetiracetam (1.588 gegenüber 3.093 und 463 gegenüber 1.109): jede Entwicklungsstörung aHR 1,06 (0,81 bis 1,22; wörtlich wie im Abstract wiedergegeben, der Punktschätzer liegt dabei nicht in der Intervallmitte), Autismus 1,29 (0,89 bis 1,85), ADHS 0,98 (0,76 bis 1,25), intellektuelle Beeinträchtigung 1,20 (0,65 bis 2,21; nur Schweden) [s12]. Norwegen und Taiwan: rohe HR 1,67 (1,10 bis 2,54) und 1,35 (1,13 bis 1,63), nach Beschränkung auf Väter mit Indikation 1,20 (0,75 bis 1,94) und 1,12 (0,92 bis 1,35), im Aktivvergleich 1,02 (0,57 bis 1,82) und 1,22 (0,64 bis 2,33) [s09]. Taiwan (2.583.503 Personen, 1.701 exponiert): Autismus HR 0,86 (0,61 bis 1,22), ADHS 1,02 (0,88 bis 1,18), Tic-Störung 0,80 (0,53 bis 1,20), intellektuelle Beeinträchtigung 0,81 (0,55 bis 1,19), Fehlbildungen OR 1,07 (0,83 bis 1,37), auch im Geschwistervergleich [s05]. Die Living Metaanalyse (drei Studien) ergab gepoolte HR von 1,03 bis 1,06 mit Intervallen, die 1,0 einschließen (0,85 bis 1,27) [s02]. Schweden 2020 (4.544 Geburten von Vätern mit Epilepsie, 1.144.795 von Vätern ohne Epilepsie): Bei Antiepileptika-Exposition insgesamt gegenüber Vätern mit unbehandelter Epilepsie kein erhöhtes Risiko (Fehlbildungen aOR 0,9; 0,7 bis 1,2); für Valproat-Monotherapie allein waren die rohen Raten für Autismus (2,9 gegenüber 2,1 je 1.000 Kinderjahre) und intellektuelle Beeinträchtigung (1,4 gegenüber 0,9) etwas höher, nach Propensity-Score-Adjustierung aber ohne signifikanten Anstieg [s62]. Genetische Daten (41 Väter unter Valproat) zeigen höhere polygene Risikowerte für Epilepsie bei Valproatvätern (Differenz 0,66; 0,21 bis 1,11) und sprechen für Konfundierung durch gemeinsame genetische Anfälligkeit [s28]. Eine französische Studie (2,8 Mio. Kinder, 4.773 exponiert) meldet +24 % und eine HR von 2,12 (1,02 bis 4,30) für intellektuelle Beeinträchtigung; ein Konfidenzintervall für die +24 % liegt in den Quellen nicht vor [s17, s34].

• Evidenz: mehrere große Registerkohorten, eine Living Metaanalyse, eine Behördenmitteilung mit Fachpresseartikel (französische Studie, Originalvolltext nicht gelesen).
• Gewissheit: niedrig bis mittel. Die Evidenz spricht überwiegend gegen einen starken Effekt, schließt einen kleinen nicht aus.

18. Behörden und Fachgesellschaften reagieren vorsichtig und uneinheitlich. Die EMA nannte im Januar 2024 etwa 5 von 100 Kindern mit Entwicklungsstörung bei Vätern unter Valproat gegenüber etwa 3 von 100 unter Lamotrigin oder Levetiracetam und stellte fest, dass die Studie nicht klären könne, ob der Anstieg auf Valproat zurückgeht; empfohlen wurden Beginn und Überwachung durch Fachärzte, Information, Empfängnisverhütung während und drei Monate nach der Behandlung und keine Samenspende [s43]. Der Rote-Hand-Brief vom 19. Februar 2024 nennt dieselben Maßnahmen und betont, Fertilität oder Spermienqualität seien nicht sein Gegenstand [s46]; entsprechende Mitteilungen gaben AEMPS und AIFA heraus [s37, s47, s38, s48]. Die Deutsche Gesellschaft für Epileptologie riet am 1. März 2024, männliche Patienten auf das mögliche Risiko hinzuweisen und anfallsfreie Patienten nicht vorschnell umzustellen [s42]; die aktualisierte Stellungnahme von DGfE, ÖGfE und Schweizerischer Epilepsie-Liga (1. Dezember 2025) bezeichnet die Datenlage als uneindeutig und verweist auf die Abwägung im Einzelfall [s23]. Die S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (Version 2023) nennt Valproinsäure in Monotherapie als Mittel der ersten Wahl bei Männern mit genetischen generalisierten Epilepsien mit überwiegend Myoklonien und tonisch-klonischen Anfällen; die durchsuchten Textstellen enthalten keine Aussage zu Spermienqualität [s49]. Nach dem Deutschen Ärzteblatt bewertete der PRAC der EMA im Juni 2026 die Evidenz als uneinheitlich und empfahl, die Vorsichtsmaßnahmen von 2024 beizubehalten [s03]; im März 2026 hatte das Blatt über die norwegisch-taiwanesische Studie berichtet [s04]. Die japanische Behörde führt in der Fachinformation beide Studienlagen nebeneinander auf [s136].

• Evidenz: Behördentexte und Stellungnahmen, keine eigenen Daten zur Spermienqualität.
• Gewissheit: hoch, dass diese Dokumente so lauten; sie sind keine Evidenz über Spermien.

Sexualfunktion, Sprachräume, Lücken

19. Sexuelle Funktionsstörungen sind bei Männern mit Epilepsie häufiger und können die Geburtenrate unabhängig von der Spermienqualität senken. Bei 110 Männern mit Epilepsie gegenüber 110 ohne betrug das Odds Ratio für Erektionsstörungen 3,67 (1,44 bis 9,39), für psychiatrische Komorbidität 3,39 (1,87 bis 6,13) [s54]. In einer italienischen Studie mit 61 Männern hatten 36,7 % sexuelle Dysfunktion; ein Zusammenhang mit den Medikamenten bestand außer bei Carbamazepin nicht [s75]. Die DGN-Leitlinie nennt Scham und Stigmatisierung als Faktoren [s49].

• Evidenz: Fragebogen- und Querschnittsstudien.
• Gewissheit: niedrig bis mittel.

20. Die Literaturlage ist in den meisten Sprachräumen dünn, und fast die gesamte quantitative Evidenz stammt aus englischsprachigen Zeitschriften. Eigene Spermiogramm-Studien in deutscher, französischer, italienischer, spanischer, portugiesischer, koreanischer, arabischer oder russischer Sprache wurden nicht gefunden; die regionalen Beiträge sind Leitlinien, Behördenmitteilungen, Übersichten und Tierstudien. Details im folgenden Abschnitt.

21. Wichtige Fragen sind offen. Es fehlen prospektive Studien mit Spermiogrammen vor und nach Therapiebeginn mit aktivem Vergleich und unbehandelter Epilepsiegruppe, Konzeptions- und Lebendgeburtsraten statt Ersatzendpunkten, Daten zu Dosis, Dauer und Erholungszeit sowie Studien zu neueren Wirkstoffen.