Dieser Teil geht sechs Sprachräume durch, in denen die Studienlage zur Frage "Valproat, andere Antiepileptika, Epilepsie und männliche Spermienqualität" sehr unterschiedlich aussieht: Chinesisch, Japanisch, Koreanisch, Russisch, Arabisch und Türkisch. Die Räume unterscheiden sich weniger durch eine eigene "Meinung" der Literatur als dadurch, was überhaupt vorliegt. Aus dem chinesischen Raum kommen mehrere kleine prospektive Studien, Meta-Analysen und Tierversuche (darunter drei Arbeiten einer Chongqinger Gruppe) und zwei große Registerstudien zur Vaterschaft aus Taiwan. Aus Japan stammen vor allem urologische Einzelfälle, eine Fallserie und Tierstudien, dazu ein behördlicher Text. Für Korea, Russland und die arabischsprachige Welt fand die Recherche keine eigene Spermienstudie am Menschen. Die Türkei dagegen steuert mehrere Humanstudien und Tierversuche bei, die meist in englischsprachigen Zeitschriften erschienen sind.
Eine Vorbemerkung zur Methode: Die sechs Recherche-Dokumente stützen sich auf PubMed, Europe PMC und offene Webseiten. Nationale Datenbanken wie CNKI und Wanfang (China), J-STAGE und CiNii (Japan), KCI und KoreaMed (Korea), eLIBRARY.ru (Russland), "Arab World Research Source" und "Al Manhal" (arabischsprachiger Raum) sowie DergiPark und TR Dizin (Türkei) ließen sich mit den verfügbaren Werkzeugen nicht oder nicht systematisch durchsuchen. Wo "keine Studie gefunden" steht, heißt das deshalb nur: keine in den durchsuchbaren Quellen. Es heißt nicht, dass es keine gibt. Alle Zahlen stammen aus den abgerufenen Abstracts und Volltexten; wo ein Volltext vorlag, ist er genannt. Nichts hier ist eine Therapieempfehlung. Wer Antiepileptika einnimmt, ändert sie nicht ohne ärztlichen Rat.
Chinesisch
Ausgangslage. Die chinesischsprachige Primärliteratur (CNKI, Wanfang, "Chinese Journal of Andrology") war über die verfügbaren Werkzeuge nicht durchsuchbar. Gefunden und geöffnet wurden nur zwei Zeitschriftenseiten: ein Beitrag aus der Zeitschrift 武警医学 (Wujing Yixue, "Medizinisches Journal der Bewaffneten Volkspolizei") von 2014 [s88] und einer aus der 中国当代儿科杂志 (Zhongguo Dangdai Erke Zazhi, "Chinesische Zeitschrift für zeitgenössische Pädiatrie") von 2011 [s93]. Chinesische Suchbegriffe (丙戊酸, 抗癫痫药, 精子, 精液) lieferten in PubMed erwartungsgemäß keine Treffer, weil PubMed englische Titeldaten indexiert. Ein CNKI-Link führte auf eine fachfremde englischsprachige Toxikologie-Seite (Zebrafisch), ein weiterer Link war nicht lesbar. Die "chinesische Literatur" ist hier deshalb im Wesentlichen die englischsprachige Literatur chinesischer Teams und der Registerdaten aus Taiwan. Das Recherche-Dokument stuft die Lage selbst als dünn ein.
Prospektive Studien aus Sichuan: Guo 2021 und Wu 2018. Die detailliertesten Humandaten aus Festlandchina stammen aus dem Epilepsiezentrum des Sichuan Provincial People's Hospital in Chengdu. Guo et al. (BioMed Research International 2021) untersuchten neu diagnostizierte Männer mit Epilepsie, die von April 2015 bis November 2016 behandelt wurden [s55]. Die Studie lag als Volltext vor. Epilepsie war nach den ILAE-Kriterien von 2014 definiert. Ausschlusskriterien waren unter anderem Hormon- und Antidepressivaeinnahme, Leber- oder Nierenfunktionsstörung, Schilddrüsenerkrankung, Diabetes, Varikozele, Kryptorchismus, frühere Hodenoperation, Klinefelter-Syndrom, langjähriger Alkohol- oder Nikotinkonsum, psychische Erkrankung und Hirnläsionen. Die Patienten wurden nach der Beschreibung im Text "randomly treated", also zufällig auf Valproat (Depakote) oder Oxcarbazepin (Trileptal) gesetzt; wie die Zuteilung erfolgte, steht im Text nicht. Das Recherche-Dokument zum Arabischen nennt die beiden Gruppen "nicht randomisiert". Hier wird dem Wortlaut des Volltexts gefolgt; festzuhalten ist, dass das Zuteilungsverfahren nicht beschrieben ist. Valproat wurde mit zweimal 250 mg täglich begonnen und bis zur wirksamen Dosis gesteigert (höchstens 30 mg/kg täglich), Oxcarbazepin mit zweimal 300 mg bis höchstens 2.400 mg täglich. Die Patienten sahen monatlich einen Arzt.
Erhoben wurden der IIEF-5 (International Index of Erectile Function), Ejakulat nach 2 bis 7 Tagen Karenz (Zählung in der modifizierten Neubauer-Kammer, Beweglichkeit im Nasspräparat, Morphologie mit Diff-Quik-Färbung, Protokoll nach der fünften Auflage des WHO-Laborhandbuchs) und Hormone aus Blut zwischen 8 und 9 Uhr (Chemilumineszenz-Immunoassay). Ausgewertet wurde mit t-Test, Wilcoxon-Test bei fehlender Normalverteilung und Chi-Quadrat-Test; Signifikanz bei p < 0,05.
Es kamen 44 junge Männer mit Epilepsie (23 Valproat, 21 Oxcarbazepin) und 30 gesunde Freiwillige zusammen. Zum Ausgangszeitpunkt unterschieden sich Alter (26,8 ± 6,3 gegenüber 27,9 ± 4,6 Jahre) und Body-Mass-Index (23,4 gegenüber 24,0 kg/m²) nicht. Verheiratet waren 19 von 44 Männern mit Epilepsie (43 %) gegenüber 26 von 30 Kontrollen (87 %), Vater war 7 von 44 (16 %) gegenüber 21 von 30 (70 %); beide Unterschiede hatten p < 0,001. Die Spermienkonzentration lag bei 37,07 ± 6,54 gegenüber 41,77 ± 7,19 Mio./ml (p = 0,005), die Gesamtzahl bei 128,93 ± 40,15 gegenüber 157,93 ± 41,23 Mio. pro Ejakulat (p = 0,004), der IIEF-5-Wert bei 19,05 ± 2,65 gegenüber 21,70 ± 3,64 (p = 0,001; ausgewertet bei 38 sexuell aktiven Patienten und 28 Kontrollen). Kein Unterschied bestand bei Vorwärtsbeweglichkeit (42,31 ± 3,93 gegenüber 43,97 ± 5,67 %), Anteil normaler Spermien (2,56 ± 0,81 gegenüber 2,63 ± 0,92 %; das Kriterium nennt der Text nicht) und bei Prolaktin, FSH, LH, Testosteron und Estradiol (zum Beispiel Testosteron 18,43 ± 5,58 gegenüber 18,26 ± 6,12 nmol/l). Diese Auffälligkeit bestand also vor der ersten Tablette.
Die Valproat- und die Oxcarbazepin-Gruppe waren zu Beginn vergleichbar in Alter (27,4 ± 6,5 gegenüber 26,2 ± 6,2 Jahre), Body-Mass-Index, Krankheitsdauer (4,3 ± 2,7 gegenüber 4,7 ± 3,3 Jahre) und Anfallskontrolle (kein Rezidiv 78 % gegenüber 76 %). Alle eingeschlossenen Patienten hatten fokale Anfallsformen (einfach-fokal, komplex-fokal oder fokal mit sekundärer Generalisierung). Die Studie betrifft damit ausschließlich Männer mit fokalen Anfällen; bei Isojärvi 2004 erhielten die Männer unter Valproat das Medikament dagegen wegen generalisierter Epilepsie. Beide Konstellationen sind nicht ohne Weiteres vergleichbar. Die mittlere Dosis betrug 1.190 ± 295 mg täglich (Valproat) und 706 ± 182 mg (Oxcarbazepin).
Nach sechs Monaten Valproat (n = 23) sank die Spermienkonzentration von 37,70 ± 7,64 auf 30,00 ± 9,17 Mio./ml (p = 0,003), die Gesamtzahl von 130,37 ± 43,81 auf 97,29 ± 42,29 Mio. (p = 0,012) und die Vorwärtsbeweglichkeit von 41,95 ± 4,64 auf 34,73 ± 8,15 % (p = 0,001). Der Anteil normaler Spermien änderte sich nicht signifikant (2,58 ± 0,73 auf 2,33 ± 0,79 %). Prolaktin stieg von 226,33 ± 57,54 auf 282,17 ± 103,67 mIU/l (p = 0,029). FSH (3,04 auf 2,79 mIU/ml), LH (2,78 auf 2,56 mIU/ml), Testosteron (18,77 auf 18,74 nmol/l) und Estradiol (109,61 auf 114,86 pmol/l) blieben statistisch unverändert, ebenso der IIEF-5 (19,05 auf 18,05; 20 Patienten). Unter Oxcarbazepin (n = 21) blieben die Spermienparameter unverändert (Konzentration 36,38 auf 37,57 Mio./ml, Gesamtzahl 120,97 auf 125,62 Mio., Vorwärtsbeweglichkeit 42,70 auf 44,66 %, normale Formen 2,53 auf 2,89 %), nur das FSH stieg von 3,08 ± 1,01 auf 4,21 ± 1,74 mIU/ml (p = 0,014); LH (2,60 auf 3,47), Prolaktin und Testosteron änderten sich nicht signifikant.
Die Stärken dieser Studie liegen in der Neudiagnose (keine Vorbehandlung), den gleichen Methoden in beiden Armen, der Vorher-nachher-Messung am selben Mann und dem strengen Ausschlusskatalog. Die Schwächen sind ebenso klar: Mit 23 und 21 Personen ist die Studie klein, die Beobachtung dauert nur sechs Monate, Dosisstufen ließen sich nicht auswerten, und ob die Spermien- und Hormonveränderungen zusammenhängen, bleibt offen; das räumen die Autoren selbst ein. Ein zweiter Messzeitpunkt der Kontrollgruppe ist im Text nicht beschrieben. Ein direkter Test "Valproat gegenüber Oxcarbazepin" ist im Volltext nicht berichtet; berichtet sind Vorher-nachher-Vergleiche je Arm. Der Anteil normaler Spermien liegt in allen Gruppen bei etwa 2 bis 3 %, was auf strenge Morphologie-Kriterien hindeutet, die der Text nicht nennt.
Wu et al. (Epilepsia 2018) aus der Neurologie der Southwest Medical University in Luzhou, mit teils denselben Autoren (Wu D, Chen L, Sun H), untersuchten 38 neu diagnostizierte erwachsene Männer, denen Oxcarbazepin, Levetiracetam oder Lamotrigin zugeteilt wurde ("randomly assigned"), vor und sechs Monate nach Behandlungsbeginn und im Vergleich zu gesunden Freiwilligen [s70]. Erfasst wurden IIEF-5 und das "Premature Ejaculation Diagnostic Tool". Die Gesamtspermienzahl, die schnelle Vorwärtsbeweglichkeit, die Überlebensrate und der Anteil normaler Spermien waren bei den Männern mit Epilepsie schon vor der Behandlung niedriger als bei den Kontrollen (die p-Werte sind im abgerufenen Abstract abgeschnitten). Die drei Medikamente hatten keinen signifikanten Einfluss auf Sexualfunktion und Sexualhormone, und Oxcarbazepin verbesserte schnelle Vorwärtsbeweglichkeit und Überlebensrate (p < 0,05). Levetiracetam und Lamotrigin zeigten nach den Recherche-Dokumenten keine signifikante Veränderung. Heiratsrate und Fertilitätsrate waren bei den Männern mit Epilepsie niedriger als bei den Kontrollen. Der Abstract nennt weder Mittelwerte noch Gruppengrößen je Medikament. Wichtig für die Bewertung: Wu 2018 und Guo 2021 haben überlappende Autorengruppen und zeigen beide das gleiche Muster, sind also keine unabhängigen Bestätigungen.
Yangzhou: Xiaotian 2013. Die Neurologie der Yangzhou University untersuchte Männer der Han-Ethnie mit Epilepsie unter Valproat (n = 32), Levetiracetam (n = 20) und gesunde Kontrollen (n = 30) [s90]. Unter Valproat waren LH und FSH signifikant niedriger als bei den Kontrollen, das Verhältnis von bioaktivem Testosteron zu LH und das Prolaktin waren signifikant erhöht. Die Raten morphologischer Anomalien an Kopf, Körper und Flagellum waren unter Valproat signifikant höher als bei den Kontrollen, unter Levetiracetam nicht. Die Beweglichkeit war unter Valproat erniedrigt (Grad A unter 25 %, Grad A+B unter 50 %), unter Levetiracetam ebenfalls die Grad-A-Beweglichkeit (unter 25 %). Die Fragen 1 bis 3 der vereinfachten IIEF-Skala waren in beiden Behandlungsgruppen schlechter als bei den Kontrollen, Frage 4 und 5 nicht; der IIEF-Gesamtwert war in beiden Gruppen signifikant niedriger. Der Abstract nennt keine Mittelwerte. In der Tabelle von Asghar 2024 [s39] erscheint die Studie mit 15 behandelten und 25 Kontrollpersonen statt 32 und 30, einer Behandlungsdauer von 8,2 ± 3,6 Jahren und fast gleicher Spermienzahl in beiden Armen (84,57 gegenüber 83,57 Mio.) bei deutlich schlechterer Beweglichkeit (40,88 gegenüber 72,72 %). Die Abweichung der Fallzahlen erklärt keine der Quellen; sie wird hier nicht aufgelöst. Da die Kontrollen Gesunde waren, trennt die Studie Medikament und Epilepsie nicht.
Drei Evidenzsynthesen. Die chinesischen Teams sind vor allem durch Meta-Analysen sichtbar.
Zhao et al. (Epilepsy & Behavior 2018, First Hospital of China Medical University, Shenyang) fassten sechs Publikationen mit 316 Teilnehmern zusammen (Suche bis Dezember 2017), Männer mit Epilepsie unter Valproat gegenüber Gesunden, nur zu Hormonen [s71]. Signifikant niedriger waren FSH (SMD -1,33; 95-%-KI -2,60 bis -0,07; p = 0,039) und Testosteron (SMD -0,45; -0,87 bis -0,03; p = 0,038). Nicht signifikant waren LH (-0,71; -1,49 bis 0,07; p = 0,075), SHBG (0,41; -0,21 bis 1,03; p = 0,197), DHEAS (0,20; -0,06 bis 0,45; p = 0,126) und Androstendion (0,73; -0,10 bis 1,57; p = 0,086). Die Intervalle von FSH und Testosteron reichen bis nahe null. Weil die Kontrollen Gesunde waren, trennt diese Arbeit den Beitrag der Epilepsie nicht ab.
Asghar et al. (BMC Pharmacology and Toxicology 2024, Chongqing Medical University) ist die Synthese, die in allen sechs Recherche-Dokumenten dieses Teils herangezogen wird [s39]. Die Arbeit lag als Volltext vor. Gesucht wurde in PubMed, Medline, Web of Science, PsycINFO, Cochrane Library und der Chinese Biomedical Database bis Januar 2024, ausschließlich in englischer Sprache. Präklinisch führten 2.962 Treffer über 2.130 nach Duplikaten und 62 volltextgeprüfte Arbeiten zu sieben Studien, klinisch 2.087 über 1.423 und 31 zu fünf Studien. Die sieben Tierstudien (Versuchsdauer 7 bis 70 Tage, insgesamt 112 Nager, je 56 pro Arm; sechs an Ratten, eine an Mäusen) hatten einen medianen CAMARADES-Qualitätswert von 7 von 11 (Spanne 5 bis 8), keine nannte eine Fallzahlberechnung. Die fünf klinischen Studien (Guo, Hamed, Markoula, Røste, Xiaotian) erreichten auf der Newcastle-Ottawa-Skala viermal 8 und einmal 9 von 9 Punkten.
Die Ergebnisse (SMD gegenüber Kontrollen, random-effects): Im Tierversuch waren Spermienzahl (-2,28; -3,39 bis -1,18), Beweglichkeit (-2,32; -3,34 bis -1,30), Anteil abnormer Spermien (3,27; 1,98 bis 4,56) und Hodengewicht (-2,73; -4,23 bis -1,23) verändert. Beim Menschen war nur die Beweglichkeit signifikant vermindert (-1,62; -2,81 bis -0,43; p = 0,033). Nicht signifikant waren Spermienzahl (-0,78; -1,58 bis 0,03; p = 0,286), abnorme Formen (0,93; -0,97 bis 2,84; p = 0,616), FSH (-1,32; -2,93 bis 0,29; p = 0,198) und LH (-0,96; -1,95 bis 0,04; p = 0,211). Die Schlussfolgerung der Autoren lautet, Valproat senke die männliche Fertilität; Neurologen sollten bei jungen Männern vorsichtiger verschreiben und im Bedarfsfall einen Wechsel erwägen. Das ist ihre Schlussfolgerung, keine Empfehlung dieses Textes, und sie geht über die Intervalle hinaus: Außer der Beweglichkeit schließt kein klinisches Intervall die Null aus. Auch Mbizvo und Mitarbeiter halten in ihrer Diskussion fest, dass die Befunde von Asghar außer der Beweglichkeit keine statistisch signifikante Änderung stützen [s26].
Die Arbeit enthält mehrere interne Unstimmigkeiten, die man kennen sollte. Erstens bezeichnet der Abstract den Rückgang von Spermienzahl und Beweglichkeit im Tierversuch als "nicht signifikant" (angegeben mit p = 0,335 und 0,368) und den des Hodengewichts als "nicht signifikant" (p = 0,673), obwohl die genannten Konfidenzintervalle die Null nicht einschließen; die p-Werte scheinen eher Heterogenitätstests zu entstammen, was der Text nicht erklärt. Zweitens nennt die Diskussion für LH einen gepoolten Wert von -1,95 statt -0,96. Drittens führt der Text als Einschlusskriterium ein randomisiertes Design an, beschreibt die fünf klinischen Studien aber als prospektiv, nur eine als Crossover-RCT; Markoulas eigener Abstract bezeichnet die Arbeit als beobachtende Studie [s60]. Viertens stehen in der Tabelle 99 behandelte und 192 Kontrollpersonen, zusammen 291, im Text aber 274 Teilnehmende. Fünftens: Für die abnormen Spermien nennt die Tabelle für Hamed 15,35 ± 3,3 % (Kontrollen) und 15,45 ± 5,0 % (Valproat), was mit Hameds Abstract (mehr abnorme Formen unter Valproat, p < 0,0001) nicht ohne Weiteres zusammenpasst [s86]. Außerdem mischt der gepoolte Parameter "abnorme Spermien" Morphologieverfahren: bei Guo liegen die Werte bei etwa 97 %, bei Hamed bei etwa 15 %. Für die abnormen Formen zeigte der Egger-Test mögliche Publikationsverzerrung (p = 0,019), für das Hodengewicht im Tierversuch (p = 0,004). Die Autoren nennen als Einschränkungen die Heterogenität, die geringe Zahl kleiner Studien, die unvollständige Hormonerfassung (Testosteron, Prolaktin, Estradiol nicht in allen Studien) und den Ausschluss nicht englischer Studien. Nach Mbizvo und Mitarbeitern lagen die Tierstudien teils bei dem Sieben- bis 33-Fachen der maximalen humanäquivalenten Dosis [s26].
Asghar et al. 2026 (Reproductive Toxicology, Netzwerk-Metaanalyse) verglichen 201 Studien mit 3.412 Nagern und neun Infertilitätsauslösern, darunter Valproinsäure neben Bisphenol A, Bleiacetat, Mikroplastik, Cyclophosphamid, Streptozotocin, Tripterygium-Glykosiden, fettreicher Kost und Hitzestress [s01]. Am stärksten schadeten im Abstract Cyclophosphamid, Streptozotocin und Mikroplastik (Spermienzahlen 30,08 ± 19,1, 38,13 ± 8,2 und 18,97 ± 11,1 Mio./ml; Beweglichkeit 31,73, 30,74 und 31,32 %). Insgesamt sanken Spermienzahl, Beweglichkeit und Testosteron um das 1,46-, 1,21- und 1,16-Fache, und oxidativer Stress (NFE2L2, SOD1, HMOX1) wurde als gemeinsamer Mechanismus identifiziert. Zahlen für Valproat allein stehen nicht im Abstract. Die Arbeit stammt von derselben Chongqinger Gruppe wie [s39] und [s19] und ist keine unabhängige Bestätigung.
Große Kohorte mit Beteiligung asiatischer Zentren: Mbizvo 2025. Die größte Studie zur Frage ist keine chinesische, aber sie ist für die Übertragbarkeit nach Ostasien wichtig [s26]. Mbizvo et al. (Nature Communications 2025, Volltext) werteten die Plattform TriNetX aus: 627.720 Männer unter 55 Jahren mit Epilepsie oder bipolarer Störung aus 142 Gesundheitsorganisationen, 91.917 mit Valproat und 535.803 ohne. 87 % der Organisationen lagen in den USA (553.528 Männer), 10 % außerhalb (63.278 Männer; genannt werden Brasilien, Italien, Spanien, Taiwan, Großbritannien), 3 % waren aus Datenschutzgründen nicht benannt. Index war die zweite Valproat-Verordnung (Exponierte) beziehungsweise die zweite Epilepsie- oder Bipolar-Diagnose (Nichtexponierte). Die Gruppen wurden per Propensity Score auf umfangreiche Kovariaten gematcht (Alter, Ethnie, Epilepsie- und Bipolartyp, andere Antiepileptika, Substanzgebrauch, Genitalerkrankungen, Operationen, Chemotherapie, Androgene und viele mehr); nach dem Matching blieben je 78.971 Männer (mittleres Alter 25 ± 12 bis 26 ± 13 Jahre). Valproat war bei 94 bis 98 % der Männer mit gemessenem Spiegel nachweisbar, was auf Einnahme hindeutet. Dosis und Dauer waren nicht verfügbar.
Über die gesamte Lebenszeit trat das Gesamtmaß (männliche Unfruchtbarkeit, testikuläre Hypofunktion, Hodenatrophie oder niedrige Spermienparameter) bei 942 von 78.354 exponierten Männern auf (1,2 %) und bei 838 von 78.296 nicht exponierten (1,1 %): HR 0,932 (95-%-KI 0,849 bis 1,024; p = 0,142), 104 Fälle mehr unter Valproat, also eine Risikodifferenz unter 1 %. Männliche Unfruchtbarkeit (ICD-10 N46) hatte HR 1,057 (0,864 bis 1,295), testikuläre Hypofunktion (E29.1) 0,916 (0,824 bis 1,019), Hodenatrophie (N50.0) 1,000 (0,682 bis 1,465), der Laborverbund aus niedriger Konzentration, Beweglichkeit, Vitalität, normalen Formen oder Ejakulatvolumen (nach WHO 2021) 0,856 (0,613 bis 1,196). Im Epilepsie-Teil (je 50.102 gematchte Männer) lagen die HR bei 1,099 (0,826 bis 1,462) für männliche Unfruchtbarkeit, 0,922 (0,792 bis 1,073) für Hypofunktion, 0,985 (0,601 bis 1,613) für Atrophie und 0,633 (0,366 bis 1,096) für den Laborverbund; im Bipolar-Teil (je 22.826) bei 0,721 (0,510 bis 1,019) für männliche Unfruchtbarkeit. Die Zeitfenster-Analysen nach 30, 60, 90, 180 und 360 Tagen sowie 2, 5 und 10 Jahren zeigten für das Gesamtmaß keinen signifikanten Unterschied (Punktschätzer zwischen 0,70 und 0,95, alle Intervalle schließen 1 ein).
Beim Gesamttestosteron lagen die exponierten Männer niedriger (365 ± 272 gegenüber 387 ± 252 ng/dl; p = 0,002), im Epilepsie-Teil 338 ± 260 gegenüber 385 ± 262 ng/dl; beide Mittelwerte blieben im Normbereich (300 bis 1.000 ng/dl). Freies Testosteron war leicht höher (93 ± 357 gegenüber 74 ± 87 pg/ml; p = 0,046). LH, FSH, Prolaktin und Estradiol unterschieden sich nicht. Die Autoren selbst weisen darauf hin, dass die p-Werte nicht für Mehrfachvergleiche korrigiert sind; bei Bonferroni-Korrektur über 18 Vergleiche läge die Schwelle bei 0,0028, und p = 0,046 für freies Testosteron bestünde nicht. Die Gesamtsituation: Ein geringer Unterschied beim Gesamttestosteron, aber im Normbereich, und keine Differenz bei den Gonadotropinen.
Zwei Sensitivitätsanalysen sind aufschlussreich. In der ersten, nach Ausschluss von Männern mit Androgenen, Chemotherapie, urogenitalen Operationen, Rauchen und Alkohol-/Drogenmissbrauch (293.997 Männer; gematcht je 27.946), blieb das Ergebnis gleich: Gesamtmaß HR 0,910 (0,680 bis 1,218), männliche Unfruchtbarkeit 1,042 (0,636 bis 1,709), Hypofunktion 0,775 (0,527 bis 1,142), Atrophie 0,906 (0,304 bis 2,698). Der Laborverbund erreichte hier HR 3,717 (0,802 bis 17,221) bei höchstens zehn Fällen pro Arm, ein extrem unpräzises Intervall. In der zweiten, einem Test der Datenbank selbst, wurden Männer verglichen, die Medikamente mit bekannter Unfruchtbarkeitswirkung erhielten oder nicht (Chemotherapie, Androgene, Spironolacton, Östrogene; 525.802 Männer; gematcht je 23.728). Dort zeigte sich sehr wohl ein Effekt (Gesamtmaß HR 5,202; 4,534 bis 5,968; männliche Unfruchtbarkeit 2,980; 2,192 bis 4,053; Hypofunktion 6,272; 5,358 bis 7,342; Atrophie 2,401; 1,424 bis 4,050; Laborverbund 1,822; 1,086 bis 3,057), die Datenbank kann echte Effekte also grundsätzlich erkennen. Bemerkenswert ist schließlich der ungematchte Vergleich: 954 von 85.625 exponierten gegenüber 4.382 von 502.095 nicht exponierten Männern, HR 1,151 (1,073 bis 1,234). Die Autoren zeigen damit, dass ein scheinbarer Zusammenhang durch Ungleichgewicht der Ausgangsmerkmale entsteht und beim Matching verschwindet.
Die Grenzen nennen die Autoren selbst: Unfruchtbarkeit wird nur über Diagnosecodes und Laborschwellen abgebildet; eine erzielte Partnerschwangerschaft ist nicht erfasst; Männer, die wegen Fertilitätsbedenken ohnehin untersucht werden, könnten häufiger kodiert werden; die Ergebnisse gelten für lebende Männer unter 55 Jahren; Laborergebnisse liegen nur für einen Teil der Männer vor (Konzentration 38.589, Beweglichkeit 46.319, Vitalität 3.419, normale Formen 3.239, Ejakulatvolumen 65.628). Hinzu kommt, dass der Datenverbund überwiegend nordamerikanisch ist und deshalb die chinesische Population nicht abbildet; Taiwan ist nur eines von mehreren Herkunftsländern außerhalb der USA.
Pharmakovigilanz aus China. Tan et al. (Andrology 2025, Wuzhou) werteten das US-Meldesystem FAERS von 2004 bis 2023 aus [s31]. Auf Ebene der bevorzugten Begriffe zeigten 59 Arzneimittel ein Signal für verminderte Spermienqualität; die häufigsten ATC-Gruppen waren Antineoplastika (16 Substanzen, 27,12 %), Psychoanaleptika (9, 15,25 %) und Psycholeptika (6, 10,17 %). Auf Ebene der standardisierten MedDRA-Abfrage hatten Finasterid (845 Fälle; IC025 = 7,72), Dutasterid (163; 7,22), Tamsulosin (148; 5,99), Testosteron (101; 4,08) und Valproinsäure (54 Fälle; IC025 = 2,44) die meisten Fälle. Bei 41 der Wirkstoffe fehlte die Angabe in der Fachinformation. An et al. (Frontiers in Public Health 2025, Shanxi Medical University, Taiyuan) analysierten FAERS von 2004 bis September 2024: Unter 81.618 deduplizierten Meldungen zu Antiepileptika betrafen 60 männliche Unfruchtbarkeit; Carbamazepin (ROR 8,73; IC 3,10) und Valproinsäure (ROR 6,82; IC 2,74) hatten die höchsten Signale, Oxcarbazepin, Lamotrigin und Levetiracetam ebenfalls positive, Phenytoin, Topiramat und Clonazepam keine [s16]. Beide Arbeiten erzeugen Hypothesen; Spontanmeldungen erlauben weder Häufigkeiten noch Kausalität, und bei nur 60 Meldungen ist die Aussage schmal.
Experimentelle Arbeiten aus China. Peng et al. (Toxicology 2026, Yichun) setzten Spermien normozoospermer Spender 4 Stunden lang Natriumvalproat in 10, 20, 50 und 100 µM aus, einem Bereich, der die geschätzte Konzentration im Seminalplasma umfasst; die Beweglichkeit wurde nach 1, 2 und 4 Stunden gemessen [s11]. Progressive und Gesamtbeweglichkeit sowie Penetrationsfähigkeit sanken konzentrationsabhängig, Vitalität und spontane Akrosomreaktion nicht. Gleichzeitig stiegen oxidativer Stress und Lipidperoxidation, ATP sank, das mitochondriale Membranpotenzial depolarisierte, und die Mitochondrien zeigten Ultrastrukturveränderungen. 10 µM Resveratrol schwächte die oxidativen Veränderungen und den Beweglichkeitsverlust teilweise ab. Die Autoren betonen, das sei mechanistische, hypothesenerzeugende Evidenz für akut exponierte reife Spermien; sie belege weder den Mechanismus einer chronischen Valproat-Toxizität bei Männern mit Epilepsie noch den Nutzen von Antioxidantien. Li et al. (Biochemical Pharmacology 2026, Hefei) gaben Ratten 12 Wochen lang Carbamazepin (100, 200, 400 mg/kg) und fanden Strukturschäden in Hypothalamus, Hypophyse und Hoden sowie niedrigere GnRH-, FSH-, LH- und Testosteronspiegel; als Mechanismus beschreiben sie eine Hochregulation von GABBR2, die den AC/cAMP/PKA-Weg hemmt und GnRH-Neurone in Apoptose treibt, was sich in GT1-7-Zellen durch GABBR2-Knockdown abschwächen ließ [s08]. Das betrifft Carbamazepin, nicht Valproat.
Asghar et al. (Redox Biology 2025, Chongqing) gaben Kunming-Mäusen (6 pro Gruppe) 34 Tage lang Valproat (400 mg/kg jeden zweiten Tag) mit oder ohne sechs Antioxidantien (Arginin, N-Acetylcystein, Taurin, Tryptophan, Zinkchlorid, Selen) [s19]. Volltext. In der Valproatgruppe lagen Spermienzahl bei 3,00 ± 1,30 Mio./ml, Beweglichkeit bei 18,34 %, Vitalität bei 36,53 % und der Anteil abnormer Formen bei 46,87 % (Kontrollen 18,66 %); das normalisierte Ejakulatvolumen lag bei 0,08 gegenüber 0,175 ml/g Hodengewebe. Mit Arginin stieg die Spermienzahl auf 11,89 ± 0,92 Mio./ml (+296,1 %), mit N-Acetylcystein auf 11,13 ± 1,32 (+270,7 %), mit Taurin auf 10,68 ± 1,44 (+255,9 %); der Anteil abnormer Formen sank mit N-Acetylcystein auf 21,88 % und mit Arginin auf 22,51 %. Der NRF2/HO-1-Weg wurde hochreguliert. Die Autoren schließen, Antioxidantien könnten eine vielversprechende Strategie sein; das gilt für Mäuse und Zellen, nicht belegt für Menschen, und der Text ist kein Hinweis auf eine Supplementierung. Der Mausversuch ist mit sechs Tieren je Gruppe klein und dauerte 34 Tage.
Die einzige chinesischsprachige Originalarbeit zu männlichen Tieren, die das Recherche-Dokument öffnen konnte, ist Liu et al. 2014 (卡马西平对健康及癫痫雄性大鼠生殖系统相关指标的影响, "Wirkung von Carbamazepin auf Parameter des Fortpflanzungssystems gesunder und epileptischer männlicher Ratten") in der 武警医学 [s88]. Männliche Wistar-Ratten, bei einem Teil per Lithium-Pilocarpin-Modell epileptisch gemacht, erhielten 60 Tage lang Carbamazepin per Schlundsonde. Nach der Zusammenfassung stiegen LH, FSH und Estradiol und sanken Progesteron und Gesamttestosteron im Modell; bei den nicht epileptischen Tieren stiegen LH und FSH, Testosteron sowie Nebenhodengewicht und Organindex sanken. Die Autoren bewerten Carbamazepin als deutlich nebenwirkungsbehaftet und konzentrationsabhängig. Zahlen enthält die abgerufene Zusammenfassung nicht, und die Arbeit betrifft Carbamazepin.
Familiengründung bei Epilepsie. Li et al. (Seizure 2019, West China Hospital, Chengdu) befragten 1.823 Erwachsene mit Epilepsie [s65]. 1.132 (62,1 %) waren verheiratet und 823 (45,1 %) hatten Kinder. Die Heiratsrate lag unter der der chinesischen Bevölkerung (62,1 % gegenüber 78,4 %; für die Standardisierung nach Alter und Geschlecht wurde der Zensus 2010 herangezogen). Bei Beginn im Erwachsenenalter waren Heirat und Kinder häufiger als bei Beginn bis zum 18. Lebensjahr (p < 0,001); Berufstätige waren häufiger verheiratet (64,9 % gegenüber 58,6 %; p = 0,006), der Berufsstatus wirkte nur bei Männern signifikant (p < 0,001). Alter, Alter bei erstem Anfall und Berufstätigkeit hingen mit Heirat und Kinderzahl zusammen. Die Studie trennt Spermienqualität und Medikamente nicht, zeigt aber, dass soziale Faktoren die niedrigere Fertilität bei Epilepsie mitbestimmen können. Das passt zu Guo 2021, wo die Heiratsrate bei 43 % gegenüber 87 % lag [s55].
Taiwan: Vaterschaft und Entwicklung der Kinder. Aus Taiwan stammen zwei große Registerstudien zu Kindern, nicht zur Spermienqualität. Feng et al. (Neurology 2026) nutzten die nationale Krankenversicherungsdatenbank (Geburten 2001 bis 2016, Nachbeobachtung bis 2021): 2.583.503 Kinder, 1.701 mit väterlicher Valproat-Exposition in den drei Monaten vor der Zeugung, dazu 548 Geschwisterpaare mit unterschiedlicher Exposition [s05]. Die HR betrugen 0,86 (0,61 bis 1,22) für Autismus, 1,02 (0,88 bis 1,18) für ADHS, 0,80 (0,53 bis 1,20) für Tic-Störungen und 0,81 (0,55 bis 1,19) für Intelligenzminderung; für angeborene Fehlbildungen lag die OR bei 1,07 (0,83 bis 1,37). Die Nullbefunde blieben bei Beschränkung auf Väter mit Epilepsie und im Geschwistervergleich bestehen; bei anderen Antiepileptika traten einzelne nominell signifikante Zusammenhänge auf, die im Geschwistervergleich nicht bestehen blieben. Meng et al. (NEJM Evidence 2026) werteten Norwegen (319 von 339.500 Kindern exponiert, 0,09 %) und Taiwan (564 von 1.051.488, 0,05 %) mit mindestens sechs Jahren Nachbeobachtung aus [s09]. Roh lagen die HR bei 1,67 (1,10 bis 2,54; Norwegen) und 1,35 (1,13 bis 1,63; Taiwan); bei Beschränkung auf Väter mit Antiepileptika-Indikation und Gewichtung nach Propensity Score bei 1,20 (0,75 bis 1,94) und 1,12 (0,92 bis 1,35), im aktiven Vergleich mit Lamotrigin oder Levetiracetam bei 1,02 (0,57 bis 1,82) und 1,22 (0,64 bis 2,33). Die lebende Meta-Analyse von Christensen et al. (JNNP 2026), die Studien bis Oktober 2025 suchte, kam mit Taiwan, Dänemark, Schweden und der norwegischen Datenquelle der schwedisch-norwegischen Studie ("Norwegen 1") auf eine gepoolte HR von 1,06 (0,88 bis 1,27; I² = 0,0 %), mit der norwegischen Datenquelle der norwegisch-taiwanischen Studie ("Norwegen 2") auf 1,04 (0,87 bis 1,25) [s02]. Dem steht die nordische Auswertung von Colas et al. gegenüber, die gegenüber Lamotrigin oder Levetiracetam eine gepoolte HR von 1,50 (1,09 bis 2,07) fand [s21]. Für dieses Thema folgt daraus nur: In Taiwan fand sich keine Erhöhung, und die Daten zur Spermienqualität selbst sind damit nicht beantwortet.
In-vitro-Befund aus Taiwan, 1992. Chen et al. (Epilepsia 1992) prüften den Einfluss von vier Antiepileptika auf menschliche Spermien in der Transmembran-Migrationsmethode [s134]. Nach zweistündiger Vorinkubation sank die Beweglichkeit auf 50 % der Kontrolle bei 1,59 mM (Phenytoin), 4,23 mM (Carbamazepin) und 5,00 mM (Valproat); Phenobarbital hemmte selbst bei 12,92 mM nicht unter 50 %. Bei Patienten unter Langzeittherapie war die Beweglichkeit trotz Spiegeln im therapeutischen Bereich schlecht, und die Spermien blieben kürzer aktiv. Die Autoren vermuten eine Störung der Membranfunktion. Die in vitro wirksamen Konzentrationen liegen im millimolaren Bereich und damit deutlich über denen bei Peng 2026 (10 bis 100 µM), was eine Übertragung auf die klinische Situation erschwert.
Ein Fall, der nicht hierher gehört. Die in der chinesischen Literatur auftauchende Studie von Cai und Wang (丙戊酸钠对青春期癫痫女孩垂体促性腺激素影响的研究, "Wirkung von Natriumvalproat auf die hypophysären Gonadotropine bei Mädchen mit Epilepsie in der Pubertät"; Zhongguo Dangdai Erke Zazhi 2011) betrifft ausschließlich Mädchen (n = 23) und ist kein Beleg für männliche Spermienqualität [s93]. Sie wird hier nur genannt, damit sie nicht fälschlich als solcher gelesen wird.
Einordnung für den chinesischen Raum. Drei Dinge lassen sich belegen. Erstens sprechen kleine Studien aus Sichuan und Yangzhou, jeweils mit gesunden Kontrollen, für schlechtere Spermienparameter unter Valproat, aber auch dafür, dass Männer mit Epilepsie schon vor der Medikation niedrigere Werte haben [s55, s70, s90]. Zweitens sind die Meta-Analysen von Chongqing und Shenyang klein und haben breite Intervalle; nur Beweglichkeit, FSH und Testosteron erreichen Signifikanz [s39, s71]. Drittens stützt die größte Kohorte keinen Zusammenhang mit Unfruchtbarkeitsdiagnosen, ist aber für Ostasien kaum repräsentativ und misst Spermienqualität nur indirekt [s26]. Eine direkte Untersuchung der Spermien chinesischer Männer mit Valproat im Vergleich zu behandelten und unbehandelten Männern mit Epilepsie fehlt in dem, was geöffnet werden konnte. Die chinesischsprachige Fachliteratur ist damit offen, nicht negativ beschieden.