Gegenstand, Auswahlregel und Lesehilfe bis 2. Große Versorgungsdatenstudie zu Valproat und Infertilitätsdiagnosen

Gegenstand, Auswahlregel und Lesehilfe

Dieses Kapitel behandelt die Beobachtungsstudien am Menschen, also Studien, in denen die Behandlung nicht eigens zur Prüfung einer Wirkung auf Spermienqualität oder Fertilität vergeben wurde. Zwei prospektive Studien mit zugeteilter Monotherapie [s55, s70] sind eingeschlossen, weil sie als Vorher-nachher-Kohorten ausgewertet wurden; keine der Studien enthält eine randomisierte Gruppe ohne Behandlung oder mit Placebo. Es umfasst Kohortenstudien (Register, Versorgungsdaten, prospektive und retrospektive Beobachtung), Querschnittsstudien und Fall-Kontroll-Studien. Als Auswahlregel gilt das Studiendesign, nicht der Endpunkt: Aufgenommen sind alle Humanstudien dieser Designs aus der Quellenliste, gleichgültig ob sie Spermiogramme, Geschlechtshormone, Sexualfunktion, Heirats- und Geburtenraten oder, in einem eigens gekennzeichneten Abschnitt, die Entwicklung der Kinder von Vätern unter Valproat untersuchten. Nicht in diesem Kapitel behandelt werden Metaanalysen und Übersichtsarbeiten [s39, s71, s22, s02, s07], Einzelfallberichte [s56, s87, s114, s115, s130, s132], Pharmakovigilanz-Auswertungen, Tierversuche und reine In-vitro-Arbeiten, Leitlinien sowie Behördenmitteilungen. Wo sie zum Verständnis einer Beobachtungsstudie nötig sind, werden sie nur beiläufig genannt.

Die Studien sind nach ihrem Fragestellungsschwerpunkt geordnet; innerhalb der Abschnitte steht, wo es sachlich sinnvoll ist, die aussagekräftigere oder größere Studie vor der kleineren. Jede Studie wird nach demselben Raster beschrieben: Land und Design, Population, Exposition und Vergleichsgruppe, Messung, Ergebnisse mit allen berichteten Zahlen, Störgrößen, Stärken, Schwächen und Einordnung. Zahlen stehen so, wie sie in der jeweiligen Quelle berichtet werden. Wo eine Angabe in der verfügbaren Quelle fehlt, wird das ausdrücklich gesagt und nichts ergänzt.

Zur Quellenbasis: Für sieben Studien lag der frei zugängliche Volltext vor (Mbizvo 2025 [s26], Guo 2021 [s55], Asadi-Pooya 2015 [s84], Christensen 2024 [s40], Colas 2025 [s21], Razaz 2026 [s12], Olstad 2025 [s28]). Für die Vorabveröffentlichung von Visualingam 2026 [s13] wurde die Seite des Preprint-Servers mit dem vollständigen Abstract ausgewertet, für die französische Kohortenstudie [s34] ein Fachpresseartikel. Der Kommentar von Spencer [s76] wurde im Volltext herangezogen, soweit er Angaben zur Studie von Ceylan [s78] enthält. Alle übrigen Studien sind nach dem PubMed-Abstract beschrieben, den Europe PMC liefert; Methodendetails, die im Abstract nicht stehen, sind dort nicht verfügbar und werden nicht vermutet. Für die kolumbianische Studie [s108] und die Behördenangaben zur französischen Kohorte [s17] stützt sich das Kapitel auf die Rechercheprotokolle der Sprachräume.

Drei Begriffe erleichtern die Lektüre. Die Hazard Ratio (HR) vergleicht die momentane Ereignisrate zweier Gruppen; Werte über 1 bedeuten höhere, Werte unter 1 niedrigere Raten in der erstgenannten Gruppe. Die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) wird hier nur in Verweisen auf Metaanalysen gebraucht. Konfidenzintervalle (KI) geben den Bereich an, mit dem die Daten vereinbar sind; ein Intervall, das die 1 (bei Verhältnismaßen) einschließt, belegt weder Wirkungslosigkeit noch einen Effekt. Die Spermienwerte werden, wo die Quelle es angibt, nach den Referenzwerten der Weltgesundheitsorganisation (WHO) beurteilt; welche Auflage der WHO-Handbücher benutzt wurde, steht nur bei einem Teil der Studien in den Abstracts.

Eine Vorbemerkung zur Kausalität gilt für das ganze Kapitel. Eine Beobachtungsstudie kann zeigen, dass zwei Dinge gemeinsam auftreten. Ob das Medikament die Ursache ist, hängt davon ab, wie gut Störgrößen kontrolliert sind. Bei Männern mit Epilepsie sind die wichtigsten Störgrößen die Erkrankung selbst, ihr Typ (Valproat wird überwiegend bei generalisierter, Carbamazepin und Oxcarbazepin überwiegend bei fokaler Epilepsie eingesetzt), Begleitmedikation, psychosoziale Faktoren und die Frage, ob die Vergleichsgruppe gesunde Männer oder Männer mit unbehandelter beziehungsweise anders behandelter Epilepsie sind. Diese Punkte werden bei jeder Studie gesondert benannt.

1. Bevölkerungsbasierte Kohorten und Querschnitte zu Heirat und Geburtenrate bei Epilepsie

Die Studien dieses Abschnitts messen nicht die Spermienqualität, sondern Ergebnisse wie die Zahl der Kinder, Geburtenraten oder Heiratshäufigkeit. Sie beantworten, ob Menschen mit Epilepsie seltener Kinder bekommen, und liefern den Rahmen, vor dem die Spermienstudien zu lesen sind. Fast alle schließen beide Geschlechter ein; wo die Quelle nach Geschlecht trennt, ist das vermerkt.

Olafsson, Hauser und Gudmundsson 1998: „Fertility in patients with epilepsy: a population-based study" [s131]. Land und Design: Island; retrospektive Kohortenstudie. Population: Alle Lebendgeburten von 209 Menschen mit neu aufgetretener (inzidenter) Epilepsie aus den Jahren 1960 bis 1964 und von 418 nach Geburtstag (auf den Tag genau) und Geschlecht zugeordneten Einwohnern ohne Epilepsie. Exposition: Epilepsie, unterschieden nach idiopathisch/kryptogen und remote symptomatisch; Antiepileptika werden im Abstract nicht erwähnt. Messung: Zahl der Kinder und Zahl der Partner. Ergebnisse: Beide Gruppen hatten im Mittel 2,0 Kinder. Beim Vergleich der idiopathisch/kryptogenen Epilepsie mit den Kontrollen fand sich weder bei der Kinderzahl noch bei der Zahl der Partner ein Unterschied, auch nicht nach Anfallstyp oder Alter bei Diagnose. Bei remote symptomatischer Epilepsie gab es ein Defizit an Kindern, das die Autoren auf die geringere Nachkommenzahl von Menschen mit geistiger Behinderung oder Zerebralparese zurückführten. Die Schlussfolgerung der Autoren lautet, es gebe in dieser Inzidenzkohorte keinen Hinweis auf eine veränderte Fertilität bei idiopathischer/kryptogener oder remote symptomatischer Epilepsie außerhalb von geistiger Behinderung und Zerebralparese. Störgrößen: Schwere der Grunderkrankung und Behinderung treiben das Ergebnis; Medikamente werden nicht ausgewertet. Stärken: echte Inzidenzkohorte der ganzen Bevölkerung, Kontrollen nach Alter und Geschlecht zugeordnet, harter Endpunkt (Lebendgeburten). Schwächen: sehr kleine Fallzahl für Untergruppen, im Abstract keine Trennung nach Geschlecht, keine Angaben zu Arzneimitteln, historisch weit zurückliegende Zeit (Kinder der 1960er-Kohorte), Heirats- und Partnerwahl bleiben unadjustiert. Einordnung: Die Studie zeigt, dass eine verminderte Kinderzahl bei Epilepsie nicht selbstverständlich ist und vor allem mit schweren Verlaufsformen zusammenhängt. Sie ist die einzige Kohorte in diesem Abschnitt ohne Defizit bei der leichten Epilepsie. Zur Frage, ob Valproat oder andere Antiepileptika die männliche Fertilität senken, trägt sie nichts bei.

Schupf und Ottman 1996: „Reproduction among individuals with idiopathic/cryptogenic epilepsy: risk factors for reduced fertility in marriage" [s133]. Land und Design: Kohortenstudie mit Geschwistervergleich; das Land nennt der Abstract nicht, die Affiliation ist das Gertrude H. Sergievsky Center der Columbia University, New York (USA). Population: 863 Erwachsene mit idiopathischer/kryptogener Epilepsie, die jemals verheiratet waren und über freiwillige Organisationen (Selbsthilfe- und Betroffenenverbände) erfasst wurden, sowie deren verheiratete gleichgeschlechtliche Geschwister ohne Epilepsie. Exposition: Epilepsie; Einfluss von Anfallstyp, Alter bei Beginn und Familienanamnese. Messung: Fertilität als Lebendgeburten pro Personenjahr der Ehe, getrennt für die Zeit vor und nach Beginn der Epilepsie; Vergleich mit den Geschwistern über Inzidenzratenverhältnisse (incidence rate ratios, IRR). Ergebnisse: Bei Männern wie Frauen mit Epilepsie war die Fertilität nach, nicht aber vor Beginn der Epilepsie vermindert. Die Beeinträchtigung war bei fokalem Beginn und frühem Beginn (vor dem zehnten Lebensjahr) stärker als bei generalisiertem Beginn und späterem Beginn. Männer mit Epilepsie in der Familie waren weniger benachteiligt als Männer ohne familiäre Belastung; bei Frauen unterschieden sich beide Gruppen nicht. Die Autoren fanden keinen Beleg für eine selektiv verminderte Fertilität bei Männern mit genetischer Anfälligkeit, die das höhere Epilepsierisiko der Kinder betroffener Mütter gegenüber Kindern betroffener Väter erklären könnte. Konkrete IRR-Zahlen nennt der Abstract nicht. Störgrößen: Heiratsverhalten, Familienplanung, soziale Faktoren; Medikamente werden nicht untersucht. Stärken: Das Vorher-nachher-Design innerhalb der Ehe und der Vergleich mit Geschwistern kontrollieren familiäre und genetische Hintergründe teilweise. Schwächen: Rekrutierung über freiwillige Organisationen (Selektion der Engagierten), Einschluss nur Verheirateter (die Bedingung „verheiratet" hängt selbst von der Erkrankung ab), keine Arzneimitteldaten, keine Zahlen im Abstract. Einordnung: Ein wichtiger Hinweis darauf, dass der Fertilitätsrückgang zeitlich mit dem Beginn der Epilepsie zusammenfällt. Das spricht für einen Zusammenhang mit der Erkrankung oder ihrer Behandlung, kann beides aber nicht trennen, da Medikamente nicht ausgewertet wurden.

Artama, Isojärvi, Raitanen und Auvinen 2004: „Birth rate among patients with epilepsy: a nationwide population-based cohort study in Finland" [s118]. Land und Design: Finnland; landesweite populationsbasierte Kohortenstudie. Population: Alle 14.077 Patientinnen und Patienten, bei denen zwischen 1985 und 1994 erstmals eine Kostenerstattung für Antiepileptika von der finnischen Sozialversicherungsanstalt (Kela) bewilligt wurde (Erkennung der Epilepsie über die Erstattungsberechtigung), und eine nach Alter frequenzgematchte Referenzkohorte von 29.828 Personen aus dem Bevölkerungsregister. Exposition: neu diagnostizierte, behandlungsbedürftige Epilepsie; die einzelnen Wirkstoffe werden in dieser Arbeit nicht unterschieden. Messung: Geburtenrate (Lebendgeburten) von 1985 bis 2001, aus dem Bevölkerungsregister. Ergebnisse: Die Geburtenrate war bei Männern mit Epilepsie niedriger als in der Referenzkohorte (HR 0,58; 95-%-KI 0,54 bis 0,62) und bei Frauen mit Epilepsie ebenfalls, aber weniger ausgeprägt (HR 0,88; 0,83 bis 0,93). Bei Männern nahm die Geburtenrate mit dem Alter bei Beobachtung deutlich ab; bei Frauen gab es einen mäßigen Rückgang mit dem Alter bei Beginn der Beobachtung. Störgrößen: Die Referenzgruppe wurde nach Alter gematcht; zu Heiratsstand und sozialem Hintergrund macht der Abstract keine Angaben; für die Folgearbeit von 2006 wird in [s26] eine Adjustierung für Alter und Familienstand berichtet. Stärken: landesweite Erfassung, keine Auswahl über Kliniken, sehr große Fallzahl, Endpunkt aus dem Register. Schwächen: Die Kohorte bildet nur diejenigen ab, die Antiepileptika erstattet bekamen; Schweregrad, Epilepsietyp und das einzelne Medikament fehlen; die Geburtenrate vermischt Biologie mit Partnerschaft, Familienplanung und gesellschaftlicher Haltung. Einordnung: Mit einer HR von 0,58 ist dies der stärkste Befund zur verminderten Fertilität bei Männern mit Epilepsie. Die Studie kann nicht aufklären, ob die Spermienqualität, die Sexualfunktion oder die soziale Situation dafür verantwortlich sind.

Artama, Isojärvi und Auvinen 2006: „Antiepileptic drug use and birth rate in patients with epilepsy: a population-based cohort study in Finland" [s113]. Land und Design: Finnland; Folgeanalyse derselben Kohorte mit Arzneimitteldaten. Population: Alle Patientinnen und Patienten, die zwischen 1985 und 1994 erstmals die Erstattungsberechtigung für Antiepileptika erhielten, plus eine Referenzkohorte ohne Epilepsie aus dem Bevölkerungsregister. Exposition: Arzneimittelkäufe von 1996 bis 2000, aus der Datenbank der Sozialversicherung über die persönliche Identifikationsnummer verknüpft; berücksichtigt wurden drei Wirkstoffe, nämlich Carbamazepin, Oxcarbazepin und Valproat. Messung: Geburtenrate. Ergebnisse: Die Geburtenrate war bei Männern und Frauen mit Epilepsie unter allen drei Antiepileptika niedriger als in der Referenzkohorte ohne Epilepsie. Im Vergleich mit Patientinnen und Patienten, die in diesem Zeitraum kein Antiepileptikum nutzten, war sie nur bei Männern unter Oxcarbazepin vermindert (Rate Ratio, RR, 0,52; 95-%-KI 0,32 bis 0,84). Nach der Darstellung in der Diskussion von Mbizvo [s26] umfasste die Auswertung für Valproat insgesamt 1.546 Personen (davon 1.116 unter Monotherapie), für Carbamazepin 2.689 (2.365 unter Monotherapie), für Oxcarbazepin 832 (631); die Vergleichsgruppen waren 2.714 bis 2.785 unbehandelte Patientinnen und Patienten und 13.378 bis 13.689 Personen ohne Epilepsie, adjustiert für Alter und Familienstand. Dieselbe Darstellung hält fest, dass zwischen Männern unter Valproat (oder Carbamazepin) und unbehandelten Männern mit Epilepsie kein Unterschied der Geburtenrate bestand [s26]. Die Autoren schreiben, es sei unklar, wie weit die gefundenen Unterschiede auf soziale oder biologische Faktoren zurückgehen. Störgrößen: Indikation und Schweregrad (Wer behandlungsbedürftig ist, hat meist die schwerere Epilepsie), Epilepsietyp, Familienstand; die Wahl des Wirkstoffs hängt vom Epilepsietyp ab. Stärken: landesweit, Arzneimittel aus einem Abrechnungsregister, Vergleich nicht nur mit Gesunden, sondern auch mit unbehandelten Patienten, wodurch die Krankheitswirkung von der Medikamentenwirkung getrennt werden kann. Schwächen: Arzneimittelkäufe belegen nicht die Einnahme; das Fenster der erfassten Käufe (1996 bis 2000) ist begrenzt, der Beobachtungszeitraum der Geburten wird im Abstract nicht genannt; Dosis und Dauer fehlen; Polytherapie ist nach [s26] nur in einem Teil der Analyse von der Monotherapie getrennt; der Befund bei Oxcarbazepin beruht auf einer vergleichsweise kleinen Untergruppe. Einordnung: Die Studie ist die größte direkte Fertilitätsbeobachtung zu Valproat bei Männern. Sie zeigt für Valproat gegenüber unbehandelter Epilepsie keinen Unterschied, wohl aber gegenüber Gesunden; das spricht dafür, dass die verminderte Geburtenrate überwiegend mit der Epilepsie zusammenhängt. Dass ausgerechnet Oxcarbazepin eine Verminderung zeigt, ist biologisch nicht erklärt (siehe den Widerspruch zu den Spermiogrammen in Abschnitt 8.3).

Löfgren, Pouta, von Wendt, Tapanainen, Isojärvi und Järvelin 2009: „Epilepsy in the northern Finland birth cohort 1966 with special reference to fertility" [s101]. Land und Design: Nordfinnland; prospektive Geburtskohorte (Northern Finland Birth Cohort 1966). Population: 12.058 Personen mit 39 Jahren Nachbeobachtung, davon 222 mit Epilepsie, erkannt über Fragebögen, Krankenhausentlassungsregister und Daten zu erstatteten Antiepileptika. Exposition: Epilepsie, unterschieden nach aktiver Epilepsie im Erwachsenenalter und Remission vor dem Erwachsenenalter. Messung: Zahl der Kinder, aktualisiert über Fortpflanzungsdaten. Ergebnisse: Männer und Frauen mit Epilepsie unterschieden sich in der Kinderzahl nicht von der Referenzgruppe. Wer im Erwachsenenalter aktive Epilepsie hatte, hatte weniger Kinder als diejenigen, bei denen die Epilepsie vor dem Erwachsenenalter in Remission ging; wer vor dem Erwachsenenalter in Remission kam, unterschied sich nicht von den Kontrollen. Zahlen zu Effektgrößen nennt der Abstract nicht. Störgrößen: Schwere und Aktivität der Erkrankung; Medikamente werden im Abstract nicht ausgewertet. Stärken: Kohorte aus der Allgemeinbevölkerung, lange Nachbeobachtung, mehrere Informationsquellen für die Epilepsie. Schwächen: 222 Betroffene insgesamt, keine Trennung nach Geschlecht in den Zahlen des Abstracts, keine Wirkstoffauswertung. Einordnung: In einer geburtenjahrgangsbasierten Kohorte ohne Auslese über Kliniken ist das Fertilitätsdefizit bei Epilepsie nicht nachweisbar, solange die Erkrankung früh in Remission geht. Das passt zu Olafsson [s131] und steht in Spannung zu den ausgeprägteren Defiziten der finnischen Registerstudie [s118].

Agarwal, Mehndiratta, Antony und Kollegen 2006: „Epilepsy in India: nuptiality behaviour and fertility" [s112]. Land und Design: Indien; Kohortenstudie mit 30 Monaten Nachbeobachtung und Vergleich mit Landes- und Bevölkerungsdaten. Population: 240 Personen ab 15 Jahren mit Epilepsie: 55 unverheiratete und 48 verheiratete Männer sowie 73 unverheiratete und 64 verheiratete Frauen; mittleres Alter der Verheirateten 26,19 ± 6,2 Jahre, der Unverheirateten 24,94 ± 7,1 Jahre. Messung: nach standardisiertem Protokoll Alter, Geschlecht, Alter bei Heirat und bei Beginn der Anfälle, Auswirkungen der Epilepsie auf die Heirat, Anfallstyp und Kontrolle, Fruchtbarkeitsmuster und Aborte; Vergleich mit den neuesten verfügbaren staatlichen und nationalen Daten (t-Test, Chi-Quadrat, Fisher-Z-Test). Ergebnisse: Menschen mit Epilepsie heirateten signifikant später (p < 0,05) und seltener (Männer 46,6 %, Frauen 46,72 %), ließen sich häufiger scheiden, und es kam häufiger zu zurückgehaltener Heirat; Frauen hatten höhere Scheidungsraten (5,84 %) und häufiger zurückgehaltene Heirat (Männer 5,45 %, Frauen 10,96 %). Die Heiratsrate war bei Beginn der Epilepsie im ersten Lebensjahrzehnt (Männer 38,71 %, Frauen 34,09 %) und im zweiten (Männer 33,33 %, Frauen 35,42 %) signifikant niedriger als bei Beginn nach dem zwanzigsten Lebensjahr (Männer 66,67 %, Frauen 71,11 %). Nicht in Remission befindliche Personen heirateten später, seltener und hatten weniger Fertilität pro Ehejahr. 95,54 % hatten die Epilepsie vor der Heirat nicht offengelegt. Die Gesamtfruchtbarkeitsrate (total fertility rate) betrug bei Männern 4,56 und bei Frauen 5,45 und war mit der der Allgemeinbevölkerung vergleichbar; Aborte machten 4,76 % der Schwangerschaften aus. Die Autoren halten fest, dass die Fertilität in der Epilepsiegruppe im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung nicht beeinträchtigt war, Männer aber eine niedrigere Fertilität hatten als Frauen. Störgrößen: soziale Normen (arrangierte Ehen, Stigmatisierung, Nichtoffenlegung), Alter bei Beginn, Remission. Stärken: Erhebung nach festem Protokoll, Aufschlüsselung nach Geschlecht, Alter bei Beginn und Remission. Schwächen: Der Vergleich erfolgt mit Landes- und Nationaldaten, nicht mit einer eng zugeordneten Kontrollgruppe; keine Arzneimittel; Studienzentrum nach der Affiliation das GSVM Medical College in Kanpur, also eine einzelne Einrichtung; 240 Personen. Einordnung: Die Studie bildet vor allem das Heiratsverhalten ab. Bei verheirateten Betroffenen war die Fertilität nicht niedriger als in der Allgemeinbevölkerung. Der Rückgang der Gesamtgeburten bei Epilepsie hängt hier an der Heirat, nicht an einer gemessenen Zeugungsfähigkeit.

Starck, Nevalainen, Auvinen und Eriksson 2019: „Fertility and marital status in adults with childhood onset epilepsy: A population-based cohort study" [s67]. Land und Design: Finnland (Einzugsgebiet des Tampere University Hospital); populationsbasierte Kohortenstudie mit bis zu 25 Jahren Nachbeobachtung. Population: 307 Personen mit Epilepsie mit Beginn im Kindesalter (Stichtag der Aufnahme 31.12.1992) und 1.244 nach Alter und Geschlecht zufällig aus dem Bevölkerungsregister gezogene Referenzpersonen ohne Epilepsie; Daten zu Heirat und Nachkommen bis 2018. Messung: Zeit bis zum ersten Kind und bis zur ersten Heirat, Cox-Regression. Ergebnisse: Patientinnen und Patienten mit Epilepsie mit Beginn im Kindesalter hatten niedrigere Fertilität (32,2 % gegenüber 57,3 % mit mindestens einem Kind; HR 0,47; 95-%-KI 0,38 bis 0,58) und weniger Eheschließungen (28,3 % gegenüber 49,7 %; HR 0,49; 0,39 bis 0,61). Am stärksten waren die Unterschiede bei Personen mit irgendeiner Behinderung (10,1 % mit Kindern, HR 0,20; 0,10 bis 0,41; 6,5 % verheiratet, HR 0,11; 0,06 bis 0,21), symptomatischer Ätiologie (13,1 %, HR 0,18; 0,11 bis 0,31; 12,1 %, HR 0,21; 0,12 bis 0,36), Beginn vor dem zweiten Lebensjahr (HR 0,20; 0,12 bis 0,31; HR 0,29; 0,18 bis 0,46) und hoher Anfallshäufigkeit nach Behandlungsbeginn (HR 0,13; 0,06 bis 0,28; HR 0,20; 0,10 bis 0,41). Personen ohne Behinderung hatten nur eine geringfügig verminderte Fertilität (HR 0,76; 0,61 bis 0,95) und eine nicht signifikante Minderung der Eheschließungen (HR 0,80; 0,64 bis 1,02). Störgrößen: Behinderung, Ätiologie und Anfallskontrolle sind die entscheidenden Modifikatoren; die Ergebnisse gelten für beide Geschlechter gemeinsam. Stärken: populationsbasiert, zufällig gezogene Referenzgruppe, lange Nachbeobachtung, Untergruppen nach klinischen Merkmalen. Schwächen: 307 Betroffene, Beginn im Kindesalter (nicht übertragbar auf spät beginnende Epilepsien), keine Geschlechtertrennung in den Abstractzahlen, keine Arzneimitteldaten. Einordnung: Die Studie macht deutlich, wie stark Behinderung und schwere Verläufe die Elternschaft bestimmen. Wer ohne Behinderung aufwächst, ist nur geringfügig betroffen; das ist ein Gegengewicht zu einer pauschalen Zuschreibung des Fertilitätsdefizits an Medikamente oder Hormone.

Li, Chen, Abdulaziz und Kollegen 2019: „Epilepsy in China: Factors influencing marriage status and fertility" [s65]. Land und Design: China; Querschnittsstudie. Population: 1.823 erwachsene Patientinnen und Patienten (Männer ab 22, Frauen ab 20 Jahren); Einrichtung nach der Affiliation das West China Hospital der Sichuan University in Chengdu. Messung: soziodemografische und klinische Daten; deskriptive Analyse, danach uni- und multivariate logistische Regression; Vergleich des Familienstands mit der chinesischen Bevölkerung, altersstandardisierte Heiratsrate auf Grundlage der sechsten nationalen Volkszählung von 2010. Ergebnisse: 1.132 Betroffene (62,1 %) waren verheiratet und 823 (45,1 %) hatten Kinder; die Heiratsrate lag unter der der chinesischen Bevölkerung (62,1 % gegenüber 78,4 %). Wer die Epilepsie im Erwachsenenalter (nach dem 18. Lebensjahr) bekam, heiratete häufiger und hatte häufiger Kinder (p < 0,001) als Patienten mit Beginn im Kindes- und Jugendalter. Berufstätige hatten höhere Heiratsraten als Nichtberufstätige (64,9 % gegenüber 58,6 %; p = 0,006); der Berufsstatus wirkte nur bei Männern signifikant (p < 0,001). Alter, Alter bei erstem Anfall und Berufsstatus hingen in der multiplen Regression mit Heirat und Fertilität zusammen. Störgrößen: Alter, Beginn, Beschäftigung; Medikamente werden im Abstract nicht ausgewertet. Stärken: große Stichprobe, Standardisierung gegenüber den Volkszählungsdaten. Schwächen: Querschnitt, ein Vergleich mit der Allgemeinbevölkerung statt mit einer eng gezogenen Kontrollgruppe, Selektion durch das Versorgungssetting möglich, keine Arzneimitteldaten. Einordnung: Der Befund einer um rund 16 Prozentpunkte geringeren Heiratsrate bei Epilepsie in China passt zu den Ergebnissen aus Finnland und Indien. Er sagt nichts über Spermienqualität aus.

Zusammengefasst zeigen die Studien dieses Abschnitts einen übereinstimmenden Befund bei Heirat und Geburtenrate, aber keinen einheitlichen bei der Fertilität unter Verheirateten. Die finnische Registerstudie [s118] sieht bei Männern eine um 42 % niedrigere Geburtenrate; die isländische [s131], die nordfinnische Geburtskohorte [s101] und die indische Studie [s112] sehen bei leichter oder remittierter Epilepsie keinen Rückgang oder eine unveränderte Gesamtfertilität; die Tampere-Kohorte [s67] findet den stärksten Rückgang bei Behinderung und schwerem Verlauf. Für Valproat ist allein der Vergleich behandelter mit unbehandelten Männern in [s113] aufschlussreich, und der zeigt nach der Wiedergabe in [s26] keinen Unterschied.

2. Große Versorgungsdatenstudie zu Valproat und Infertilitätsdiagnosen

Mbizvo, Duncan, Nancarrow, Sagarino, Watkins, Mbizvo, Lip und Marson 2025: „A retrospective cohort study of valproate and infertility in men with epilepsy or bipolar disorder using international health data" [s26]. Land und Design: international (Datennetz TriNetX mit überwiegend US-amerikanischen Einrichtungen); retrospektive Kohortenstudie nach STROBE mit Propensity-Score-Matching; Auswertung in der Echtzeitplattform TriNetX LIVE mit Cox-Regression.

Population: Aus 142 abgefragten Gesundheitseinrichtungen (nach Angabe der Autoren sind 87 % davon in den USA, aus denen 553.528 der Männer stammen; 63.278 Männer kommen aus Einrichtungen außerhalb der USA, darunter Brasilien, Italien, Spanien, Taiwan und das Vereinigte Königreich; die verbleibenden 3 % der Männer aus Ländern mit je weniger als drei Einrichtungen sind aus Datenschutzgründen nicht benannt) ergab die erste Suche 627.720 lebende Männer unter 55 Jahren mit Epilepsie oder bipolarer Störung. Davon waren 91.917 (15 %) Valproat-exponiert und 535.803 (85 %) nicht exponiert. Eine zweite Suche betraf nur Männer mit Epilepsie (60.860 exponiert, 399.984 nicht exponiert), eine dritte nur Männer mit bipolarer Störung (33.450 exponiert, 123.881 nicht exponiert). Eine vierte Suche (Sensitivitätsanalyse) schloss Männer mit wichtigen veränderbaren Infertilitätsrisikofaktoren aus (Chemotherapie, Androgene und anabole Steroide, urogenitale Operationen, Rauchen, übermäßiger Alkohol- und Drogengebrauch): 32.885 exponierte und 261.112 nicht exponierte Männer. Nach dem Matching blieben 78.971 Männer je Gruppe (Alter im Mittel 25 ± 12 bis 26 ± 13 Jahre), 50.102 je Gruppe bei Epilepsie allein (22 ± 13 bis 23 ± 14 Jahre), 22.826 je Gruppe bei bipolarer Störung allein (31 ± 9 Jahre) und 27.946 je Gruppe in der Sensitivitätsanalyse (20 ± 12 bis 21 ± 13 Jahre).

Exposition und Vergleich: Indexereignis der exponierten Männer war die zweite dokumentierte Valproat-Verordnung, vorausgesetzt es lagen mindestens zwei Diagnosen von Epilepsie oder bipolarer Störung vor; bei den nicht exponierten Männern, die zu keinem Zeitpunkt Valproat erhalten hatten, war es die zweite dokumentierte Diagnose. Einschränkungen für andere Antiepileptika oder Psychopharmaka gab es in keiner Gruppe. Als Hinweis auf die Einnahme dienten Serumspiegel: Valproat war bei 98 % der 44.886 nicht gematchten exponierten Männer mit bestimmtem Spiegel nachweisbar (Epilepsie allein: 97 % von 29.619; bipolar allein: 94 % von 17.564; Sensitivitätsanalyse: 97 % von 16.820).

Messung: Primärer Endpunkt war ein zusammengesetztes Maß (Lebenszeitrisiko) aus männlicher Infertilität (ICD-10-CM N46, einschließlich Azoospermie, Oligospermie und sonstiger beziehungsweise nicht näher bezeichneter männlicher Infertilität), testikulärer Hypofunktion (E29.1), Hodenatrophie (N50.0) und einem Komposit aus Laborwerten (Spermienkonzentration unter 16 Millionen/ml, Gesamtbeweglichkeit unter 42 %, Vitalität unter 54 %, normale Formen unter 4 %, Ejakulatvolumen unter 1,4 ml; Schwellen aus dem WHO-Handbuch 2021). Die vier Endpunkte wurden außerdem einzeln und zu Zeitpunkten 30, 60, 90 und 180 Tage, 360 Tage sowie 2, 5 und 10 Jahre nach dem Index ausgewertet. Zusätzlich verglichen die Autoren die mittleren Serumwerte von Gesamttestosteron, freiem Testosteron, LH, FSH, Prolaktin und Östradiol (jeweils der letzte Wert während der Beobachtung; t-Tests). Das Matching berücksichtigte vor dem Index gemessene Kovariaten: Alter, Ethnie, die erste dokumentierte Epilepsie- oder bipolare Diagnose, Epilepsietyp (G40-Untergruppen), alle anderen Antiepileptika, Antipsychotika und Stimmungsstabilisierer, andere psychische und neuroentwicklungsbedingte Störungen, Abhängigkeiten von Nikotin, Cannabis, Alkohol, Opioiden, Kokain und anderen Substanzen, Erkrankungen des Urogenitalsystems, sexuell übertragbare Infektionen, angeborene Fehlbildungen (auch der männlichen Genitalorgane) und Chromosomenstörungen, Varikozele, Hodenhochstand, Hypospadie, Hodentorsion, bösartige Tumoren der männlichen Geschlechtsorgane, Diabetes, Herz-Kreislauf-, Atemwegs- und Nierenerkrankungen, Body-Mass-Index, Hypopituitarismus, Androgenresistenz, zystische Fibrose, Leistenbrüche und -operationen, Eingriffe an den männlichen Genitalorganen, Strahlentherapie und andere infertilitätsassoziierte Arzneimittel (Chemotherapie, Östrogene, Androgene, Gestagene, Testosteron, Spironolacton, 5α-Reduktasehemmer, Alphablocker, Antihypertensiva, bestimmte Antibiotika). Eine standardisierte Mittelwertdifferenz von höchstens 0,1 galt als gute Balance; sie wurde nach dem Matching für alle Kovariaten erreicht.

Ergebnisse (Hazard Ratio für Valproat gegenüber keiner Valproat-Exposition, 95-%-KI): Beim zusammengesetzten Maß „Infertilität gesamt" traten im Lebenszeitverlauf bei 942 exponierten Männern (1,2 %) gegenüber 838 nicht exponierten (1,1 %) Ereignisse auf, HR 0,932 (0,849 bis 1,024; p = 0,142); in absoluten Zahlen waren das 104 Männer mehr in der exponierten Gruppe, eine Änderung unter 1 %. Die Einzelendpunkte in der Hauptanalyse waren:

Bei Epilepsie allein lagen die Werte bei männlicher Infertilität 112 gegenüber 82 Ereignissen (HR 1,099; 0,826 bis 1,462), testikulärer Hypofunktion 355 gegenüber 314 (0,922; 0,792 bis 1,073), Hodenatrophie 35 gegenüber 29 (0,985; 0,601 bis 1,613) und beim Spermienkomposit 23 gegenüber 29 (0,633; 0,366 bis 1,096). Bei bipolarer Störung allein waren es 57 gegenüber 74 (0,721; 0,510 bis 1,019), 258 gegenüber 257 (0,943; 0,793 bis 1,121), höchstens 10 gegenüber 12 (0,703; 0,296 bis 1,669) und 18 gegenüber 18 (0,948; 0,493 bis 1,823). Für kein Zeitintervall (30, 60, 90, 180, 360 Tage, 2, 5, 10 Jahre) wurde ein signifikanter Unterschied des Gesamtmaßes beobachtet. In der Sensitivitätsanalyse ohne veränderbare Risikofaktoren (96 gegenüber 86 Ereignisse, je 0,3 %) blieb das Gesamtmaß unauffällig (HR 0,910; 0,680 bis 1,218); männliche Infertilität 36 gegenüber 28 Ereignisse (1,042; 0,636 bis 1,709), testikuläre Hypofunktion 50 gegenüber 53 (0,775; 0,527 bis 1,142), Hodenatrophie (0,906; 0,304 bis 2,698) und das Spermienkomposit mit je höchstens 10 Ereignissen (3,717; 0,802 bis 17,221). Das letzte Intervall ist so breit, dass es sowohl eine deutliche Minderung als auch eine große Zunahme einschließt; die Autoren berichten es ohne Interpretation, und es zeigt vor allem, wie wenige Ereignisse in dieser Untergruppe vorlagen.

Die Hormonauswertung ergab für das Gesamttestosteron im Mittel 365 ± 272 ng/dl (n = 2.716 mit Ergebnis) bei exponierten gegenüber 387 ± 252 ng/dl (n = 2.747) bei nicht exponierten Männern (p = 0,002); beide Werte lagen im Normalbereich der Autoren (300 bis 1.000 ng/dl). In der Epilepsiegruppe lag es bei 338 ± 260 ng/dl (n = 1.499) gegenüber 385 ± 262 ng/dl (n = 1.433), in der Gruppe mit bipolarer Störung bei 386 ± 278 gegenüber 405 ± 258 ng/dl (p = 0,109). Das freie Testosteron war bei exponierten Männern etwas höher (93 ± 357 gegenüber 74 ± 87 pg/ml; p = 0,046; Normalbereich 66 bis 309 pg/ml). LH, FSH, Prolaktin und Östradiol unterschieden sich nicht signifikant (p > 0,05). In der Sensitivitätsanalyse waren auch Gesamttestosteron (358 ± 268 gegenüber 367 ± 233 ng/dl; p = 0,609) und die übrigen Hormone unauffällig. Die Autoren vermerken, dass die p-Werte der Hormonvergleiche nicht für Mehrfachtests korrigiert sind; nach Bonferroni-Korrektur über sechs Vergleiche läge die Signifikanzschwelle bei p < 0,0083.

Positivkontrolle und Vergleichsanalyse: Um zu prüfen, ob die Datenbank Effekte überhaupt erkennt, wiederholten die Autoren die Analyse für Männer, die Arzneimittel mit bekannter Fertilitätswirkung erhalten hatten (Chemotherapie, Androgene, Spironolacton, Östrogene und weitere; 25.173 exponierte und 500.629 nicht exponierte Männer, nach Matching je 23.728). Alle Endpunkte stiegen deutlich: Gesamtmaß HR 5,202 (4,534 bis 5,968), männliche Infertilität 2,980 (2,192 bis 4,053), testikuläre Hypofunktion 6,272 (5,358 bis 7,342), Hodenatrophie 2,401 (1,424 bis 4,050), Spermienkomposit 1,822 (1,086 bis 3,057). Ohne Matching hätte die Analyse dagegen einen scheinbaren Zusammenhang mit Valproat geliefert: 954 von 85.625 exponierten gegenüber 4.382 von 502.095 nicht exponierten Männern, HR 1,151 (1,073 bis 1,234; p < 0,0001); dieser Zusammenhang verschwand nach Angleichung der Ausgangsmerkmale.

Störgrößen: Die Autoren legen die Kovariaten nach Vorwissen fest und vermeiden bewusst Kollider und Mediatoren (nur vor dem Index gemessene Variablen). Nicht kontrolliert sind Dosis und Dauer (nicht verfügbar), der Epilepsie-Schweregrad jenseits der Codierung, die Partnerin und das Familienplanungsverhalten, Rauchen und Alkohol in der Hauptanalyse nur als dokumentierte Diagnosen. Die Autoren räumen ein, dass Männer, die infertilitätsassoziierte Medikamente erhalten, möglicherweise häufiger auf Subfertilität untersucht werden (Selektion). Dem halten sie entgegen, dass die wachsende Sorge um Subfertilität unter Valproat auch bei Valproat-Männern häufiger zur Abklärung führen dürfte, was die Verzerrung abschwäche.

Stärken: mit Abstand größte Kohorte zum Thema; Vergleichsgruppe mit derselben Grunderkrankung statt gesunder Kontrollen; umfangreiches Matching mit Balance aller Kovariaten; Serumspiegel zur Plausibilisierung der Einnahme; Laborwerte zu Spermien (Volumen 65.628, Beweglichkeit 46.319, Konzentration 38.589, Vitalität 3.419, normale Formen 3.239 Männer unter 55 Jahren mit Ergebnis); Positivkontrolle; mehrere Sensitivitätsanalysen; Transparenz zur Dynamik der Plattform (Suchen vom 9.6.2024, 24.10.2024 und 24.3.2025 mit unveränderter Richtung des Ergebnisses). Schwächen (zum Teil von den Autoren genannt): Endpunkte sind Ersatzmaße aus Abrechnungscodes; die beste Messung männlicher Infertilität wäre Erfolg oder Misserfolg der Zeugung bei bekannt fruchtbarer Partnerin, und die Daten der Männer sind nicht mit Behandlungen der Partnerinnen verknüpft; Spermiogramme existieren nur für einen kleinen Teil; Kodierfehler; keine Dosis- und Dauerdaten; Ergebnisse gelten nur für lebende Männer unter 55 Jahren; mögliche Immortal-Time-Verzerrung, weil die Beobachtung nach dem letzten klinischen Kontakt endet; Kaplan-Meier-Daten ohne Anzahl der Gefährdeten verfügbar; die exakten Zahlen lassen sich wegen der laufend wachsenden Daten nicht reproduzieren; Spermiogramm- und Hormonwerte liegen nur für Männer vor, bei denen sie veranlasst wurden. Die Daten stammen überwiegend aus den USA, die Übertragbarkeit auf andere Gesundheitssysteme ist daher unsicher. Der Altersschnitt von 55 Jahren folgt nach den Autoren den britischen Verschreibungsbeschränkungen.

Einordnung: Die Studie zeigt, dass unter den Bedingungen einer großen Versorgungsdatenbank Valproat nicht mit häufigeren Diagnosen männlicher Infertilität, Hodenhypofunktion oder Hodenatrophie einhergeht, wenn man mit Männern vergleicht, die dieselbe Grunderkrankung haben. Die Unterschiede im Absolutrisiko liegen bei allen Endpunkten unter einem Prozentpunkt. Sie widerlegt nicht, dass Valproat bei einzelnen Männern die Beweglichkeit oder die Spermienmorphologie beeinträchtigt, denn solche Veränderungen führen selten zu einer Diagnose. Sie ergänzt die kleinen Spermiogrammstudien um die Perspektive der Größe, ersetzt sie aber nicht. Die geringe Gesamttestosteron-Differenz bei epilepsiebezogenen Teilgruppen (338 gegenüber 385 ng/dl) ist ein explorativer Befund an einer selbst ausgewählten Teilmenge mit veranlasstem Laborwert; die Autoren heben ihn im Abstract nicht hervor.