Französisch
Literaturlage und Datenbanken. Das französische Recherchedokument kommt zu einem klaren Ergebnis: Es gibt keine französische Kohorte zur Spermienqualität unter Antiepileptika, und die französischsprachige Primärliteratur zum Thema ist sehr dünn. Die Suche lief mit französischen Anfragen (zum Beispiel „valproate fertilité masculine qualité du sperme“ und „épilepsie fertilité masculine spermogramme“) im offenen Netz, in PubMed und in Europe PMC. Die französischsprachigen Portale HAL, Cairn und EM-Consulte sowie die Zeitschriften Gynécologie Obstétrique Fertilité & Sénologie und Progrès en Urologie wurden nicht direkt geöffnet, sondern nur indirekt über Suchmaschinen und Europe PMC abgefragt. Eine auf französische Zeitschriften (Revue Neurologique, Progrès en Urologie, Gynécologie Obstétrique Fertilité & Sénologie, Thérapie) beschränkte Suche erbrachte keinen Originalartikel zu Samen unter Antiepileptika; gefunden wurde allein eine allgemeine Übersicht in Thérapie. Das Dokument weist ausdrücklich darauf hin, dass das Ausbleiben von Treffern nicht beweist, dass in HAL, Cairn oder EM-Consulte nichts existiert. Von den 24 Quellen, die im französischen Recherchedokument stehen, wurden 8 nur dort gefunden; es sind Behördenmitteilungen, Fachpresse- und Pressebeiträge. Der französische Beitrag zum Thema ist damit regulatorisch und pharmakoepidemiologisch, und er betrifft überwiegend die väterliche Exposition und das Kind, nicht die Spermienqualität.
Wissenschaftliche Arbeiten französischer Herkunft. Zwei Übersichten stammen aus Frankreich, obwohl sie in englischsprachigen Zeitschriften erscheinen. Jebli und Mitarbeiter veröffentlichten 2026 in Andrology eine aktualisierte systematische Übersicht zu den Auswirkungen gängiger Arzneimittel auf die männliche Fertilität [s07]. Die Affiliationen im Europe-PMC-Datensatz nennen das Laboratoire de Biologie de la Reproduction-CECOS am Universitätsklinikum La Conception in Marseille sowie Einrichtungen der Universität Aix-Marseille (ADES, Inserm, IMBE). Die Übersicht folgt PRISMA 2020: 16.310 Datensätze wurden gefunden, 184 Studien eingeschlossen, die Originalstudien stammen aus den Jahren 2016 bis 2025. Der Abstract nennt Valproat unter den Arzneimitteln mit guter bis hoher Evidenz für schädliche Wirkungen auf männliche Hormone oder Fertilität, zusammen mit Duloxetin, Thiopurinen, Dutasterid, Valganciclovir, Efavirenz und Hydroxyurea; er gibt keine valproatspezifischen Effektgrößen an. Der Abstract kündigt außerdem evidenzbasierte Empfehlungen zum klinischen Management einschließlich Fertilitätserhalt und Kontrazeption an; deren Inhalt für Valproat ist aus dem Abstract nicht ersichtlich und wird hier nicht wiedergegeben. Das englische Recherchedokument hält fest, dass diese zusammenfassende Wertung im Kontrast zum Nullbefund der großen TriNetX-Kohorte steht und dass der Abstract beide nicht miteinander in Einklang bringt.
Die zweite Übersicht ist die von Lacroix in Thérapie (2024), verfasst im Regionalen Zentrum für Pharmakovigilanz, Pharmakoepidemiologie und Arzneimittelinformation (CRPV) des Universitätsklinikums Toulouse, Einheit „Médicaments, grossesse et allaitement“ [s45]. Sie ist die einzige Veröffentlichung einer französischen Fachzeitschrift, die das Recherchedokument fand. Nach dem Abstract nehmen Fertilitätsstörungen weltweit seit Jahren zu; Arzneimittel als Ursache männlicher Infertilität seien wenig untersucht, der größte Teil der Daten stamme aus Tierversuchen, und Daten am Menschen seien außer zu einigen Krebsmitteln selten; die Nebenwirkungen seien nicht lebensbedrohlich, könnten die Lebensqualität aber erheblich beeinträchtigen. Die Übersicht ist nicht valproatspezifisch. Hinzu kommt die Pharmakovigilanz-Auswertung von Gong und Mitarbeitern in Frontiers in Pharmacology (2026), die FAERS und die Datenbank EudraVigilance mit 1.955 beziehungsweise 1.384 Fällen auswertete (Herkunft der Autoren nicht geprüft) und 19 Hochrisiko-Arzneimittel identifizierte [s06]. Der Abstract nennt unter den auffälligen Substanzen Finasterid, Dutasterid, Testosteron, Bleomycin, Citalopram und Paroxetin; kein Antiepileptikum wird dort erwähnt. Ob Valproat im Volltext der Arbeit auftaucht, wurde nicht geprüft. Zusammen mit der FAERS-Analyse von An und Mitarbeitern [s16] ergibt sich: In den Meldedatenbanken gibt es für Antiepileptika ein Signal bei männlicher Unfruchtbarkeit (ROR 8,73 für Carbamazepin, 6,82 für Valproinsäure), das aber auf nur 60 Meldungen beruht.
Das französische Kohortenprojekt zur väterlichen Exposition (EPI-PHARE, ANSM, CNAM). Der wichtigste eigene Beitrag des Raums ist keine Spermien-, sondern eine Kinderstudie. Die Mitteilung von ANSM, EPI-PHARE und CNAM vom 6. November 2025 trägt den Titel „Valproate et risques pour l'enfant à naître, mesures actualisées“ (Valproat und Risiken für das ungeborene Kind, aktualisierte Maßnahmen) [s17]. Das PDF der Mitteilung konnte im Recherchedokument nur in maschineller Zusammenfassung gelesen werden und war auch bei einem erneuten Abruf für dieses Kapitel nicht lesbar; die Zahlen stammen daher aus dem Fachpresseartikel von Vidal (Titel: „Exposition paternelle au valproate et troubles neurodéveloppementaux chez l'enfant : ce que nous apprend la récente étude EPI-PHARE“, deutsch: Väterliche Valproat-Exposition und neurologische Entwicklungsstörungen beim Kind: was die neue EPI-PHARE-Studie zeigt) [s34]. Danach wurden 2,8 Millionen in Frankreich zwischen 2010 und 2015 geborene Kinder aus der nationalen Datenbank des Gesundheitssystems (SNDS) ausgewertet; 4.773 Kinder waren exponiert, als Vergleich dienten 3.115 Kinder von Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam, die Nachbeobachtung betrug mehr als elf Jahre. Von den exponierten Kindern hatten 583 (12,2 %) mindestens eine neurologische Entwicklungsstörung: 294 Kommunikationsstörungen, 160 Lernstörungen, 149 ADHS, 77 Autismus-Spektrum-Störungen und 42 Störungen der intellektuellen Entwicklung; diese Einzelzahlen summieren sich auf mehr als 583, was auf Mehrfachdiagnosen schließen lässt, ohne dass die Quelle dies erläutert. Insgesamt war das Risiko im Vergleich um 24 % erhöht, für Störungen der intellektuellen Entwicklung betrug die HR 2,12 (1,02 bis 4,30), und es wird von 3,5 zusätzlichen Fällen je 1.000 Kinder sowie von weiteren Erhöhungen um 20 bis 25 % für andere Störungen berichtet. Ein Konfidenzintervall für den Gesamtanstieg von 24 % ist in den gelesenen Quellen nicht angegeben. Als Limitationen nennen die Autoren nach den Quellen die möglicherweise unvollständige Erfassung leichterer Störungen, das Fehlen klinischer Merkmale der väterlichen Epilepsie, die Veränderung der Diagnosepraxis und das Fehlen von Umweltdaten; nach dem Vidal-Artikel gehört dazu auch der Rückgang der Valproat-Verwendung nach 2015. Die lebende Metaanalyse von Christensen und Mitarbeitern (2026, drei Studien, gepoolte HR 1,03 bis 1,06, I² = 0 %) enthält nach dem gelesenen Abstract die französische Studie nicht [s02]. Garey und Mitarbeiter (Teratologen, Birth Defects Research, 2024) hielten die Einschränkungen von EMA und der britischen Behörde MHRA für verfrüht; die Daten rechtfertigten aus ihrer Sicht nicht den Schluss auf ein väterlich vermitteltes Risiko [s44]. Methodisch unterscheidet sich die französische Studie von den nordischen Registern durch die Datenbasis: Es sind Abrechnungs- und Abgabedaten eines nationalen Versicherungssystems, keine Diagnoseregister mit klinischen Epilepsiemerkmalen.
Regulatorische Maßnahmen in Frankreich. Das Recherchedokument stützt sich hier auf Presse- und Zusammenfassungsseiten, nicht auf vollständig gelesene Behördentexte. Nach Santé sur le Net (Titel: „Faut-il aussi contre-indiquer le valproate chez l'homme ?“, deutsch: Sollte Valproat auch beim Mann kontraindiziert werden?) ist Valproat in Frankreich bei Schwangeren und Frauen im gebärfähigen Alter seit Juli 2017 und auf europäischer Ebene seit Juni 2018 kontraindiziert [s137]. Nach Le Quotidien du Pharmacien vom 25. Januar 2024 (Titel: „Valproate chez les hommes : la prescription par un spécialiste recommandée“, deutsch: Valproat bei Männern: Verordnung durch einen Facharzt empfohlen) empfiehlt die EMA, dass die Verordnung bei Männern durch Fachärzte erfolgt, wegen eines potenziellen, nicht bestätigten Risikos neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die in den drei Monaten vor der Zeugung behandelt wurden [s41]. Nach dem Vidal-Artikel wurde die Erstverordnung in Frankreich seit Januar 2025 auf Kinderärzte, Neurologen und Psychiater beschränkt, die Abgabe setzt eine Bescheinigung über gemeinsame Information voraus, die ein Jahr gültig ist, und Folgeverordnungen darf jede Ärztin und jeder Arzt ausstellen [s34]. Aus einem Websuchergebnis, das im Recherchedokument ausdrücklich nicht aus einem Originaltext belegt ist, stammt die Angabe, dass die ANSM bereits seit November 2023 verlangt habe, Männer zu informieren, wirksame Empfängnisverhütung zu empfehlen und keine Samenspende während und mindestens drei Monate nach der Behandlung zuzulassen. Ebenfalls unbelegt ist die Aussage einer französischen Presseseite, nach einem Absetzen von mindestens drei Monaten seien Fertilitätsstörungen reversibel; sie wird nicht als Befund verwendet.
Presse und Rezeption. Die französischsprachigen Medien gaben die beiden Fragen mit unterschiedlicher Färbung wieder. Fréquence Médicale berichtete über die Liverpooler Kohortenstudie unter der Überschrift „Fertilité masculine : risques minimes lors de la prise de valproate“ (Männliche Fertilität: minimale Risiken bei Valproat-Einnahme) und nannte Unterschiede unter 1 % [s24]. Für die Kinderfrage erschien dagegen über Vidal und ANSM ein beunruhigenderer Befund. Das Recherchedokument folgert, dass die Kommunikation je nach Blickwinkel (Fertilität oder Kind) entweder beruhigend oder besorgniserregend ausfällt, und stellt klar, dass die französischen Maßnahmen die Sicherheit des Kindes betreffen und nicht die Spermienqualität.
Regionale Besonderheiten und Lücken. Der französische Raum liefert Daten zu Exposition und Population (landesweite Geburtsjahrgänge, Abgabedaten), aber nicht zu den Spermien; die Spermienfrage wird in Frankreich nur in allgemeinen Übersichten und in einer Marseiller Evidenzsynthese berührt. Die SNDS ist bislang, soweit die gefundenen Quellen zeigen, nur zur Kinderfrage ausgewertet worden; das Recherchedokument nennt die Auswertung für die Fertilität behandelter Männer als offene Aufgabe, ebenso den Zusammenhang zwischen Spermienqualität und kindlichem Risiko, zu dem keine Daten vorliegen. Weitere offene Punkte sind Studien mit ausreichenden Fallzahlen zu Carbamazepin, Lamotrigin und Levetiracetam, prospektive große Samenstudien und Messgrößen der tatsächlichen Fertilität (Zeit bis zur Empfängnis, Geburten). Die Zugänge über HAL, Cairn und EM-Consulte blieben ungeprüft; daher bleibt offen, ob unveröffentlichte oder nur in französischen Zeitschriften erschienene Arbeiten existieren.
Italienisch
Literaturlage und Datenbanken. Auch für Italien ist das Ergebnis des Recherchedokuments eindeutig: Italienischsprachige Primärliteratur zu Valproat, Spermienqualität und männlicher Fertilität ist dünn. Die Suche am 4. Oktober 2026 lief mit Websuchmaschinen (Anfragen auf Italienisch und Englisch), über PubMed und Europe PMC und durch direktes Öffnen von Quellenseiten. Die italienischen Anfragen (zum Beispiel „valproato qualità del liquido seminale uomini epilessia fertilità maschile“) lieferten fast nur internationale englischsprachige Literatur, universitäre Repositorien (genannt wird iris.unipa.it) sowie Mitteilungen der Arzneimittelbehörde AIFA und der Italienischen Liga gegen Epilepsie (LICE). Das Recherchedokument benennt seine Zugangslücken ausdrücklich. Die Mitteilung der LICE zu den neuen Erkenntnissen über Valproat wurde gefunden, doch lieferte der Server statt des PDF eine HTML-Seite, sodass sie nicht inhaltlich zitiert werden kann. Von dem Artikel „Disfunzioni sessuali, farmaci antiepilettici e profilo ormonale sierico negli uomini affetti da epilessia“ (Sexuelle Funktionsstörungen, Antiepileptika und Serumhormonprofil bei Männern mit Epilepsie) von Urso, Zummo, Urso, Pavone und Daniele im Bollettino LICE (2012, Seiten 190 bis 194) wurde nur der bibliografische Eintrag in Suchergebnissen gesehen, die Repositoriumsseite war nicht zu öffnen (Fehler 403). Beide Dokumente sind deshalb weder Teil der belegten Quellenlage noch der Diagramme. Artikel der Società Italiana di Andrologia (SIAMS), des Giornale Italiano di Ostetricia und der Zeitschrift Minerva zu diesem Thema tauchten nicht auf; dies schließt ihre Existenz nicht aus. Von den 27 Quellen im italienischen Recherchedokument wurden 9 nur dort gefunden. Für viele Arbeiten wurde nur der Abstract gelesen.
Die einzige italienische klinische Studie: Pavone et al. 2017. Pavone, Giacalone, Vella, Urso, Zummo und Fierro (Universität Palermo und Zivilkrankenhaus S. Antonio Abate in Trapani) veröffentlichten in Urologia (2017) eine prospektive Studie zu Sexualstörungen, Epilepsietyp und Antiepileptika [s75]. Eingeschlossen wurden 61 Männer mit Epilepsie (mittleres Alter 31,2 Jahre; 31 mit idiopathischer generalisierter und 30 mit fokaler Epilepsie). Sexuelle Funktionsstörungen fanden sich bei 22 Patienten (36,7 %): Erektionsstörungen bei 14 (23 %), Orgasmusstörungen bei 11,5 %, Störungen des sexuellen Verlangens bei 12 (19,7 %). Bei 36 Patienten mit Hormonbestimmung hatten 21 (58,3 %) hormonelle Veränderungen. Die Autoren fanden keinen Zusammenhang zwischen sexuellen Störungen und den verschiedenen Antiepileptika, mit Ausnahme von Carbamazepin, keinen Zusammenhang mit der Anfallshäufigkeit, einen Zusammenhang der Hormonveränderungen mit sexuellen Funktionsstörungen (nicht aber mit Orgasmusstörungen) und einen Zusammenhang der Depression mit sexuellen Störungen. Die Studie misst keine Spermien; ihr Wert liegt darin, dass sie die Sexualfunktion, nicht die Samenqualität, in einem italienischen Zentrum beschreibt. Stärken sind das prospektive Design und die Einbeziehung von Hormonen und psychiatrischer Komorbidität; Schwächen sind die kleine Zahl, das Fehlen einer Kontrollgruppe in den Angaben des Abstracts und die Frage der Verallgemeinerbarkeit eines einzelnen Zentrums.
Übersichten. Verrotti und Mitarbeiter (italienische Autoren nach dem Recherchedokument) fassten in Current Drug Metabolism (2016) den Valproat-Stoffwechsel und seine Folgen für die Sexualfunktion zusammen [s82]. Danach finden sich bei Männern unter Valproat Veränderungen der zirkulierenden Androgene, der Spermienbeweglichkeit und erektile Dysfunktion; die Übersicht führt einen Teil der Wirkungen auf die breite Hemmung von Cytochromen und der Glucuronidierung zurück, mit möglichen Anstiegen von Testosteron, Androstendion und DHEAS, sowie auf Adipositas und Hyperinsulinämie unter Valproat. Das Handbuchkapitel von Taubøll, Isojärvi und Herzog zu reproduktiven Hormonen und Epilepsie (Handbook of Clinical Neurology, 2021) wurde in der italienischen Suche gefunden, ist aber nicht italienischer Herkunft [s57]; es hält fest, dass bei Männern verminderte Potenz und Spermienauffälligkeiten beschrieben sind und dass Epilepsie und Antiepileptika das limbische System, die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse und den Hormonstoffwechsel beeinflussen können.
Der Vorabdruck von Visualingam et al. (2026). Das italienische Recherchedokument ist der einzige Ort, an dem der Vorabdruck „Semen quality in men with epilepsy receiving anti-seizure medications: a case-control study“ behandelt wird [s13]. Er erschien bei Research Square, war zum Zeitpunkt der Recherche nicht begutachtet und trägt das Datum 29. September 2026; die Affiliationen der Autoren sind im Europe-PMC-Datensatz nicht angegeben, sodass sich die Herkunft aus den Quellen nicht bestimmen lässt. Verglichen wurden 16 Männer mit Epilepsie, die seit mindestens sechs Monaten Antiepileptika erhielten, mit 16 Kontrollen: Vitalität 56,6 % gegenüber 74,0 % (p = 0,015), Gesamtbeweglichkeit 56,6 % gegenüber 71,3 % (p = 0,031), progressive Beweglichkeit 42,8 % gegenüber 55,4 % (p = 0,025); keine signifikanten Unterschiede bei Zahl und Morphologie. In den Untergruppen nach Wirkstoff waren die Unterschiede nicht signifikant, bei einer Tendenz zu schlechteren Werten unter Valproat. Die Autoren folgern, dass behandelte Epilepsie die Samenfunktion beeinträchtigen kann, während die Spermienproduktion erhalten bleibt, und fordern multizentrische Studien. Mit 16 gegen 16 Männern, einem Einzelzentrum und fehlender Begutachtung ist der Befund vorläufig; ein unbehandelter Epilepsiearm fehlt, Krankheit und Medikament sind also nicht trennbar.
Behörden: AIFA. Die AIFA gab die europäischen Mitteilungen weiter. Am 17. August 2023 verbreitete sie die EMA-Mitteilung zur Überprüfung der Daten zur väterlichen Valproat-Exposition (Titel: „Revisione EMA dei dati sull'esposizione paterna al valproato“, deutsch: EMA-Überprüfung der Daten zur väterlichen Valproat-Exposition) [s48]. Beschrieben wird eine retrospektive Beobachtungsstudie in drei Ländern (Dänemark, Norwegen, Schweden), die Kinder von Vätern unter Valproat mit Kindern von Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam verglich; die ersten Ergebnisse könnten auf ein erhöhtes Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen in den drei Monaten vor der Zeugung hinweisen. Der Sicherheitsausschuss PRAC habe Probleme festgestellt: eine unklare Definition der Störungen, die fehlende Angabe des Epilepsietyps und Fehler in der norwegischen Datenbank. Männer sollen die Behandlung nicht ohne Rücksprache mit der Ärztin oder dem Arzt abbrechen. Am 12. Januar 2024 veröffentlichte die AIFA die PRAC-Empfehlung (Titel: „Rischio potenziale di disturbi del neurosviluppo in bambini nati da uomini trattati con medicinali contenenti valproato: il PRAC raccomanda misure precauzionali“, deutsch: Potenzielles Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern von mit valproathaltigen Arzneimitteln behandelten Männern: PRAC empfiehlt Vorsichtsmaßnahmen) [s38]. Danach sollen Behandlungen bei Männern von einem Spezialisten begonnen und überwacht werden, mit Information über das potenzielle Risiko, Besprechung wirksamer Empfängnisverhütung während der Behandlung und in den drei Monaten nach dem Absetzen und regelmäßiger Neubewertung. Das Dokument enthält keine quantitativen Daten, das Risiko wird als möglich, aber nicht bestätigt bezeichnet. Fertilität und Spermienqualität werden nicht behandelt. Die nordische Folgearbeit von Razaz und Mitarbeitern (2026) fand in Schweden und Norwegen eine aHR von 1,06 (0,81 bis 1,22) und für Autismus 1,29 (0,89 bis 1,85), für ADHS 0,98 (0,76 bis 1,25), für Intelligenzminderung (nur Schweden) 1,20 (0,65 bis 2,21) und für psychische Entwicklungsstörungen 1,28 (0,84 bis 1,97), mit konsistenten Ergebnissen in Dosis-Wirkungs-Analysen und bei Vätern mit Epilepsie; die Autoren regen eine Neubewertung der Restriktionen an [s12].
Italien in der internationalen Datenbasis. In der TriNetX-Kohorte stammen nach dem Volltext Daten aus Italien, neben Brasilien, Spanien, Taiwan und dem Vereinigten Königreich, von Organisationen außerhalb der USA [s26]. Eine eigenständige italienische Auswertung gibt es nicht. Italienische Zentren sind also als Datenlieferanten präsent, aber nicht als Autoren eigener Spermienstudien.
Bevölkerungsstudien zur Fertilität, die das Dokument zusammenstellt. Das italienische Recherchedokument führt mehrere Bevölkerungsstudien auf, die nicht italienischer Herkunft sind: aus Island [s131], Nordfinnland [s101] und Tampere [s67] (jeweils im englischen Abschnitt beschrieben), aus China und aus Indien. Li und Mitarbeiter (Seizure, 2019) befragten in China 1.823 Erwachsene mit Epilepsie: 62,1 % waren verheiratet (gegenüber 78,4 % in der Bevölkerung), 45,1 % hatten eine Fertilitätsanamnese [s65]. Agarwal und Mitarbeiter (Seizure, 2006) beobachteten in Indien 240 Personen über 30 Monate; die Heiratsrate war signifikant niedriger, bei Männern zum Beispiel 46,6 % [s112]. Das Dokument folgert, dass die Vaterschaftsraten stark von sozialen Faktoren und der Krankheitsschwere abhängen und allein keine Zuordnung zu einem einzelnen Medikament erlauben. Als Tierstudien führt es mehrere Arbeiten aus anderen Räumen auf, nur nach den Abstracts: Natriumvalproat 500 mg/kg intraperitoneal über 14 Tage bei Ratten mit Schutzwirkung von Donepezil und Quercetin [s36], 500 mg/kg über acht Wochen bei Mäusen mit Curcumin [s29], Valproat bei Ratten mit Pentylentetrazol-Kindling, bei denen Epilepsie und Valproat das Testosteron senkten und das Östradiol erhöhten [s30], und Carbamazepin 20 mg/kg über 15 Wochen bei Wistar-Ratten mit Schutz durch Vitamin C [s59].
Regionale Besonderheiten und Lücken. Der italienische Beitrag besteht aus einer kleinen Studie zu Sexualstörungen [s75], einer Übersicht zum Valproat-Stoffwechsel [s82] und den behördlichen Mitteilungen von 2023 und 2024 [s48, s38]. Das Dokument stellt ausdrücklich fest, dass keine italienischen Kohorten- oder Metaanalysen zur Spermienzahl oder -morphologie bei Männern mit Epilepsie gefunden wurden. Als offene Aufgaben nennt es multizentrische italienische Studien (zum Beispiel im Verbund von LICE und andrologischen Zentren), die Messung von Zeit bis zur Empfängnis und Vaterschaft in Kohorten mit Arzneimitteldaten und die Frage, ob Adipositas und metabolisches Syndrom als Mediatoren wirken. Als Methodenhinweis hält es fest, dass der Vergleich von Hormon- und Samenbefunden keinen Kausalschluss erlaubt und dass ein Teil der Quellen nur im Abstract gelesen wurde.
Portugiesisch
Literaturlage und Datenbanken. Das portugiesische Recherchedokument bezeichnet die Literatur als spärlich. Die gezielte Suche auf Portugiesisch in PubMed, SciELO, dem Portal der BVS/LILACS, der Acta Médica Portuguesa und der Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia ergab sehr wenig Primärliteratur zum Thema in portugiesischer Sprache. Eine Suche in SciELO und BVS lieferte in der Sitzung keinen weiteren Primärartikel, der sich hätte öffnen und überprüfen lassen. Von den 13 Quellen im portugiesischen Recherchedokument wurden nur 3 ausschließlich dort gefunden; der Raum ist damit am stärksten von der internationalen englischsprachigen Literatur abhängig. Das Dokument fand außerdem Registereinträge klinischer Studien (genannt wird NCT03953781, Valproat gegen Levetiracetam bei Männern mit Epilepsie), die weder geöffnet noch bewertet wurden, sowie Suchergebnisse zu britischen Empfehlungen zur Empfängnisverhütung bei Männern unter Valproat, die nicht als Quelle zitiert werden, weil sie nur aus Zusammenfassungen stammen. Brasilianische oder portugiesische Leitlinien, die offen und überprüfbar gewesen wären, wurden nicht gefunden. Eine methodische Besonderheit nennt das Dokument selbst: Mehrere Seiten (darunter der Volltext der Acta Médica Portuguesa und einige PubMed- und PMC-Seiten) ließen sich nicht öffnen, Abstracts wurden über NCBI- und Europe-PMC-Dienste und durch ein Extraktionsmodell gewonnen, und die Zahlen wurden aus dem Zurückgelieferten übertragen; sie verdienten vor jeder klinischen oder redaktionellen Verwendung eine Prüfung an den Originaltexten.
Klinische Studien aus Brasilien. Die wichtigste klinische Studie der portugiesischsprachigen Region stammt aus Ribeirão Preto: Reis, de Angelo, Sakamoto, Ferriani und Lara (Sektor für menschliche Reproduktion, Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe, Medizinische Fakultät von Ribeirão Preto, Universität São Paulo) veröffentlichten sie 2013 im Journal of Sexual Medicine unter dem Titel „Altered sexual and reproductive functions in epileptic men taking carbamazepine“ [s89]. Es ist eine kontrollierte Querschnittsstudie mit 118 Männern im Alter von 18 bis 45 Jahren: 63 unter Carbamazepin und 55 gesunde Kontrollen. Nach dem IIEF-5 hatten die Männer mit Epilepsie eine Odds Ratio von 17,33 (3,59 bis 83,52) für erektile Dysfunktion; nach Adjustierung für Hormone lag die Odds Ratio für eine Koitusfrequenz unter drei pro Woche bei 10,47 (2,75 bis 39,83). Die Spermienvitalität war bei 27 % der Epilepsiepatienten verändert gegenüber 5,4 % der Kontrollen (p < 0,002), die Beweglichkeit A+B höchstens 50 % bei 98,4 % gegenüber 85,4 % (p < 0,01) und der Anteil normaler Formen unter 14 % bei 93,7 % gegenüber 34,6 % (p < 0,001). Die Autoren schließen, dass Männer mit Epilepsie unter Carbamazepin veränderte Hormonwerte, eine veränderte Samenqualität, erektile Dysfunktion und eine verminderte Koitusfrequenz zeigen. Stärken sind das Vergleichsgruppen-Design und die Kombination aus Sexualfunktion, Hormonen und Samenanalyse; Schwächen sind die gesunden statt unbehandelter Kontrollen, die Querschnittsanlage (Krankheit und Wirkstoff nicht trennbar), der sehr breite Konfidenzbereich und die Tatsache, dass die Abstracts keine Anpassung der Samenergebnisse an Störgrößen nennen. Zu Valproat enthält die Studie nichts. Brasilianische Kohorten zu Valproat oder anderen Antiepileptika wurden nicht gefunden.
Zwei ältere Arbeiten aus der brasilianischen Zeitschrift Arquivos de Neuro-Psiquiatria ergänzen das Bild, messen aber keine Spermien. Silveira, Souza, Carvalho und Guerreiro (2001) verglichen die Serumandrogene von hyposexuellen und nicht hyposexuellen Männern mit Epilepsie: Testosteron und Östradiol unterschieden sich nicht, SHBG war bei den hyposexuellen Männern signifikant höher, und vier von neun erneut untersuchten hyposexuellen Männern (44 %) hatten sich nach zwei Jahren in der sexuellen Leistungsfähigkeit gebessert, was die Autoren mit guter Anfallskontrolle in Verbindung bringen [s125]. Der Europe-PMC-Datensatz nennt als Affiliation des Erstautors eine Einrichtung in Boston, USA, obwohl die Arbeit in einer brasilianischen Zeitschrift erschien; sie wird hier nach der Zeitschrift eingeordnet. Silva, Carvalho, Jorge, Cunha Neto, Goes und Yacubian (1999, Departamento de Patologia der Medizinischen Fakultät der Universität São Paulo) beschrieben in „Disturbios sexuais na epilepsia. Resultados de uma avaliacao multidisciplinar“ (Sexuelle Störungen bei Epilepsie. Ergebnisse einer multidisziplinären Untersuchung) elf Männer mit Epilepsie: Erektionsstörung bei neun, vermindertes sexuelles Verlangen bei vier, hypogonadotroper Hypogonadismus bei zwei, organische erektile Dysfunktion bei zwei, eine psychogene Ursache bei einem; die Autoren betonen die multifaktorielle Natur und die Notwendigkeit einer multidisziplinären Abklärung [s128]. Hier ist nur eine Teilzusammenfassung verfügbar. Beide Arbeiten werden im spanischen Dokument als Teil der lateinamerikanischen Literatur geführt und im spanischen Abschnitt querverwiesen.
Tierexperimentelle Forschung in Brasilien. Anders als bei den klinischen Daten hat der Raum eine erkennbare tierexperimentelle Tradition. Ourique und Mitarbeiter (Universität Santa Maria, Rio Grande do Sul, Abteilung für Physiologie und Pharmakologie, Labor BioRep) untersuchten 2016 in zwei Arbeiten Wistar-Ratten unter Valproat. In der ersten bekamen Ratten Valproat in 400 mg/kg per Schlundsonde über 28 Tage: verminderte Spermienbeweglichkeit, mehr Lipid- und Proteinoxidation, Glutathionverarmung und verminderte antioxidative Kapazität in Hoden und Nebenhoden; Resveratrol (10 mg/kg) verhinderte die Effekte [s80]. In der zweiten stellte Vitamin E (50 mg/kg intraperitoneal) die antioxidative Kapazität und die Beweglichkeit wieder her [s81]. Nunes und Mitarbeiter (Universität São Paulo, UNIFESP, und Karolinska-Universitätsklinikum Stockholm) gaben Ratten Carbamazepin in 20 mg/kg und Tag per Schlundsonde vom 23. bis zum 95. Lebenstag: verminderte Spermienbeweglichkeit und Vitalität, erhöhte DNA-Fragmentierung, veränderte Mitochondrienaktivität und Akrosomintegrität, niedrigeres Testosteron, weniger Spermatiden im Stadium 19 und geringere tägliche Spermienproduktion, mehr oxidativer Stress in Hoden und Nebenhoden, und diese Veränderungen fanden sich auch in der F1-Generation [s27]. De Oliva und Miraglia (UNIFESP) beschrieben bereits 2009, dass Carbamazepin bei Ratten in unterschiedlichen Entwicklungsphasen die Spermatogenese schädigte, mit Schaden des Keimepithels, interstitiellem Ödem, niedrigerem Testosteron und höherem Östradiol, am stärksten in der Erwachsenenphase [s100]. Die Brasilianer haben also vor allem Carbamazepin und Valproat im Nagermodell untersucht, einschließlich Schutzansätzen mit Antioxidanzien.
Die Arbeit von Britto et al. (2025). Das ausführlichste im Raum entstandene Valproat-Experiment ist die Studie von Britto und Mitarbeitern in der Acta Biologica Brasiliensia (2025), zweisprachig auf Englisch und Portugiesisch, an der Rural University of Pernambuco, dem Aggeu-Magalhães-Institut der Fiocruz und der Universität Pernambuco [s20]. Die Studie fragt, wie sich Valproat in der Schwangerschaft auf die Fertilität männlicher Nachkommen auswirkt und ob ätherische Öle von Copaiba und Weißem Harz (Breu branco) die Schäden umkehren. Für das Experiment wurden 30 Wistar-Ratten im Alter von 120 Tagen verwendet (20 Weibchen, 10 Männchen). Ab dem 13. Trächtigkeitstag erhielten die Muttertiere eine einzelne intraperitoneale Injektion von 600 mg/kg Valproinsäure; Kontrollen erhielten Wasser. Die männlichen Nachkommen wurden am 21. Lebenstag abgesetzt und auf sechs Gruppen zu je zehn Tieren verteilt: Negativkontrolle, Positivkontrolle (Valproat und Wasser), Vehikel (fraktioniertes Kokosöl) sowie Behandlung mit Copaiba-Öl (50 mg/kg), mit Weißem-Harz-Öl (100 mg/kg) und mit der Kombination; die Öle wurden 30 Tage lang ab dem 30. Lebenstag per Schlundsonde gegeben. Die Gewichte von Hoden, Nebenhoden und Samenblasen zeigten keine Veränderungen; das Endgewicht der Tiere war in allen Versuchsgruppen niedriger. In Hoden und Nebenhoden fanden sich oxidativer und nitrosativer Stress mit erhöhtem Stickstoffmonoxid und Malondialdehyd und veränderter Aktivität antioxidativer Enzyme, leichte Hodenveränderungen (Vakuolen im Keimepithel in allen Versuchsgruppen) und siebartige (kribriforme) Areale im Nebenhodenepithel, ebenfalls in allen Versuchsgruppen. Die Öle kehrten die Schäden in dieser Dosis und Dauer nicht um, auch wenn sie die Enzymaktivität veränderten. Das Studiendesign (Einzeldosis, pränatale Exposition, Rückkehr nur mit Naturprodukt) ist wenig übertragbar auf den behandelten erwachsenen Mann, und Spermienparameter werden in den gelesenen Methodenabschnitten nicht erwähnt.
Beitrag aus Portugal. Aus Portugal stammt der Beitrag von Alves, Durães und Santos (Abteilung für Psychiatrie und psychische Gesundheit, Centro Hospitalar de Setúbal) in der Acta Médica Portuguesa 2025 (Band 38, Heft 1, Seiten 56 bis 57) mit dem Titel „Valproate in Psychiatric Practice: Risks to Fertility and Future Generations“ (Valproat in der psychiatrischen Praxis: Risiken für Fertilität und künftige Generationen) [s14]. Es ist ein zweiseitiger Text, im Europe-PMC-Datensatz als Brief klassifiziert, ohne Abstract, und der Volltext ist nach den Metadaten abonnementpflichtig. Sein Inhalt wurde nicht gelesen; deshalb wird hier über seine Aussagen nichts gesagt. Wichtig ist nur der Befund, dass die portugiesische Fachliteratur die Frage in der psychiatrischen Praxis aufgreift, in der Valproat bei bipolarer Störung eingesetzt wird; die Einordnung der Aussagen bleibt offen.
Zusammengestellte Literatur anderer Herkunft. Das portugiesische Dokument führt außerdem die Rattenstudie von Bairy und Mitarbeitern auf (Indian Journal of Pharmacology, 2010) [s97]: 12 Wochen alte männliche Wistar-Ratten erhielten Natriumvalproat und wurden in den Wochen 2, 4, 5, 7, 10 und 15 nach der letzten Exposition untersucht; Zahl und Beweglichkeit der Spermien nahmen signifikant ab, der Anteil abnormer Spermien stieg dosisabhängig, die Histologie zeigte eine Ablösung des Hodenepithels, und die Autoren sprechen von reversiblen Veränderungen. Diese Arbeit stammt aus Indien und gehört geografisch nicht zum portugiesischen Raum. Für die TriNetX-Kohorte nennt der Volltext Brasilien unter den Ländern außerhalb der USA, aus denen Organisationen beitrugen [s26].
Regionale Besonderheiten und Lücken. Der portugiesische Sprachraum liefert eine klinische Spermienstudie (Carbamazepin, Brasilien), zwei ältere brasilianische Arbeiten zur Sexualfunktion, tierexperimentelle Arbeiten und einen portugiesischen Beitrag mit nicht gelesenem Inhalt. Es fehlen brasilianische oder portugiesische Kohorten zu Valproat, Leitlinien und behördliche Mitteilungen, die offen verfügbar und überprüfbar wären; das Dokument formuliert als offene Aufgabe lusophone Kohorten zu Antiepileptika und männlicher Fertilität sowie Studien mit realen Fortpflanzungsendpunkten (Zeit bis zur Schwangerschaft, Geburten). Zur Exposition lässt sich für Brasilien und Portugal nichts sagen: Weder Verordnungsdaten noch Anteile exponierter Männer liegen vor. Auch Ergebnisse zu mütterlicher oder väterlicher Exposition und Kindern aus dem Raum wurden nicht gefunden.