3. Reversibilität bis 5. Fehlende Daten: eine offene Bestandsaufnahme

3. Reversibilität

3.1 Was Reversibilität hier bedeutet

Reversibilität heißt in diesem Kapitel: Spermienparameter, die unter einem Medikament verändert waren, bessern sich nach dem Absetzen oder Wechsel. Das ist nicht dasselbe wie die Fähigkeit, ein Kind zu zeugen, und nicht dasselbe wie eine Aussage über Ursächlichkeit. Eine Besserung nach dem Wechsel kann auch Spontanverlauf, Regression zur Mitte, geänderte Abstinenzzeit, Wegfall anderer Einflüsse oder die Wirkung des neuen Medikaments sein. Sicher erkennbar wäre Reversibilität nur im kontrollierten Vergleich mit Männern, die nicht umgestellt wurden. Diesen Vergleich gibt es im Material nicht.

3.2 Valproat: die Umstellungsstudie von Markoula 2020

Markoula und Mitarbeiter [s60] führten am Universitätsklinikum Ioannina (Nordwestgriechenland) eine prospektive Beobachtungsstudie bei 17 infertilen Männern mit Epilepsie durch. Die erste Samenprobe wurde unter Valproat gewonnen, die zweite nach Umstellung auf Levetiracetam (n = 9) oder Lamotrigin (n = 8). Die mittlere Spermienzahl nach dem Absetzen war höher (p = 0,06, knapp nicht signifikant); die Gesamtbeweglichkeit (p = 0,02) und die nichtprogressive Beweglichkeit (p = 0,03) verbesserten sich, Kopfdefekte nahmen ab (p = 0,03). Bei drei Partnerinnen kam es zu einer spontanen Schwangerschaft [s60].

Stärken und Schwächen: Die Stärke ist das intraindividuelle Design bei einer klinisch relevanten Population (infertile Männer) und die Erfassung eines klinischen Endpunkts (Schwangerschaft). Die Schwächen sind, dass es keine Kontrollgruppe gibt, dass die Stichprobe mit 17 Männern sehr klein ist, dass die Gruppen unter Levetiracetam und Lamotrigin nach dem vorliegenden Abstract nicht getrennt ausgewertet wurden, dass die Auswahl infertiler Männer eine Regression zur Mitte begünstigt (extrem niedrige Werte werden bei Wiederholung typischerweise höher) und dass die Zeitabstände zwischen den Proben im vorliegenden Material nicht angegeben sind. Die Metaanalyse von Asghar beschreibt die Studie dagegen als Crossover-Studie mit 17 Teilnehmern [s39]; das widerspricht der Beschreibung als offene Beobachtungsstudie und wurde für dieses Kapitel nicht aufgelöst. Die Übertragung der Befunde auf Männer ohne Fertilitätsproblem ist offen.

Die Besserung nach Umstellung steht damit auf einer schmalen Basis; sie ist aber in ihrer Richtung mit den Einzelfällen vereinbar.

3.3 Einzelfälle und Fallserien

Die folgenden Berichte haben einen sehr geringen Evidenzgrad. Sie sind in der Tabelle zusammengefasst, damit Richtung und Zeitverlauf sichtbar werden.

Aus den Fällen ergeben sich vier Beobachtungen.

1. Die Richtung ist konsistent, die Zeitspanne nicht. Erholung wird nach 1 Monat (Hayashi, Carbamazepin auf Phenytoin) [s114], 3 Monaten (Niwa; Tallon) [s132, s56] bis 9 Monaten (Kose-Ozlece) [s87] gesehen. Die Zeitspannen sind nicht vergleichbar, weil sich Ausgangswerte, Wirkstoffe, Messzeitpunkte und die Zeit bis zur Konzeption unterscheiden.
2. Nicht jeder Wechsel führt in dieselbe Richtung. Der Fall von Niwa zeigt eine Besserung beim Wechsel von Phenytoin auf Valproat [s132], während die Fälle von Hayashi eine Besserung beim Wechsel von Valproat auf Phenytoin zeigen [s115]. Das japanische Recherche-Dokument folgert daraus, Valproat sei nicht in allen Fällen schädlich und individuelle Unterschiede könnten groß sein; dies ist eine Deutung auf der Basis von Einzelfällen.
3. Ein möglicher Hinweis zur Individualität liegt in der Konzentration in der Samenflüssigkeit. Niwa berichtet, die Spermienbeweglichkeit sei dem Verhältnis der Wirkstoffkonzentration in Samenflüssigkeit zu Plasma umgekehrt korreliert (Phenytoin 0,21, Valproat 0,08) [s132]. Das ist ein einzelner Befund; er wurde im Rahmen dieses Kapitels nicht über den Volltext geprüft.
4. Publikationsverzerrung. Männer, bei denen sich nach einem Wechsel nichts besserte oder die nie untersucht wurden, werden nicht veröffentlicht. Die Fälle erlauben daher keine Aussage zur Häufigkeit einer Erholung.

3.4 Die japanische Fallserie zu Medikamenten und Männerfertilität (Hayashi 2008)

Hayashi und Mitarbeiter [s105] untersuchten unter 1.768 unfruchtbaren Männern diejenigen mit schlechtem Spermiogramm unter Medikamenteneinnahme (201 Männer; nach Ausschluss manifester Hodenerkrankungen und Ähnlichem 165 analysiert). Am häufigsten waren Antihistaminika (H1-Antagonisten), gefolgt von Antiepileptika und Antibiotika. Bei den 73 Männern, bei denen das Medikament abgesetzt oder gewechselt werden konnte (Interventionsgruppe), besserte sich das Spermiogramm in 93 % und es kam in 85 % zu einer Schwangerschaft; bei den 92 Männern, bei denen dies nicht möglich war (Vergleichsgruppe), waren es 12 % bzw. 10 %. Die mittlere Zeit bis zur Schwangerschaft nach der Änderung betrug 7,3 Monate und war bei Asthenozoospermie signifikant kürzer als bei Oligozoospermie [s105].

Wichtige Einschränkungen: Die Zuteilung zu Interventions- und Vergleichsgruppe war nicht randomisiert, sondern ergab sich daraus, ob ein Absetzen oder Wechsel möglich war; die Gruppen können sich deshalb systematisch unterscheiden (zum Beispiel in der Schwere der Grunderkrankung). Die Zahlen für Antiepileptika allein stehen nicht im Abstract. Die Serie betrifft daher die Reversibilität für Medikamente insgesamt, nicht für Valproat [s105]. Sie lässt sich als Hinweis lesen, dass die Besserung bei Männern, bei denen Absetzen oder Wechsel möglich war, deutlich häufiger war; für Valproat belegt sie es nicht.

3.5 Reversibilität im Tierversuch

Zwei Tierstudien enthalten eine Erholungsphase.

• Bairy 2010 [s97]: Spermienzahl in Woche 15 wieder auf Kontrollniveau, Beweglichkeit in Woche 10 wieder auf Kontrollniveau (beide Dosisgruppen), Samenkanälchendurchmesser und Epithelhöhe in Woche 15 wieder normal; Hodengewicht unverändert. Die Autoren sehen eine reversible Veränderung von Beweglichkeit, Zahl, Morphologie und Zytoarchitektur [s97]. Die Formulierung der Zeitpunkte ist in den Recherche-Dokumenten uneinheitlich (nach der letzten Exposition in einem, nach der Behandlung in einem anderen); eine Erholung innerhalb von 10 bis 15 Wochen nach dem Ende der 60-tägigen Behandlung ist die naheliegende Lesart, wird aber vom Material nicht eindeutig bestätigt. Die Studie hat 6 Tiere pro Gruppe und Zeitpunkt; Hormone wurden laut Volltext nicht gemessen.
• Soliman und Abd el-Meguid 1999 [s129]: Nach 30 Tagen Erholungsphase bewegten sich die Parameter in Richtung der Ausgangswerte; Dosen sind im Abstract nicht angegeben, und ob die Erholung vollständig war, ist nicht berichtet [s129].

Auch die epigenetische Mausstudie Sakai [s52] ist hier zu nennen: Die durch Valproat ausgelöste Histon-Hyperacetylierung im Hoden war vorübergehend, und die Methylierungsänderungen der Spermien waren in der nächsten Generation nicht mehr nachweisbar [s52]. Das betrifft nicht die Spermienparameter, sondern einen epigenetischen Befund bei der Maus.

3.6 Verlauf der Sexualfunktion

Für die Sexualfunktion, die mit der Fruchtbarkeit nicht identisch ist, gibt es einen Verlaufsbefund: In der Studie von Silveira 2001 [s125] (Interictal hyposexuality in male patients with epilepsy; auf Deutsch: Interiktale Hyposexualität bei männlichen Epilepsiepatienten) fanden sich keine Unterschiede bei Testosteron, freiem Testosteron und Östradiol zwischen hyposexuellen und nicht hyposexuellen Männern; das SHBG war bei den hyposexuellen Männern signifikant höher; vier von neun nach zwei Jahren erneut untersuchten hyposexuellen Männern hatten ihre Sexualleistung verbessert [s125]. Spermien wurden in dieser Studie nicht gemessen. Der Befund erlaubt keine Aussage zur Spermienqualität und keine Zuordnung zu einem Medikament.

3.7 Zwischenfazit zur Reversibilität

Ein weiterer Gesichtspunkt gehört zur Einordnung: Die Deutsche Gesellschaft für Epileptologie, die Österreichische Gesellschaft für Epileptologie und die Schweizerische Epilepsie-Liga verweisen in ihrer aktualisierten Stellungnahme von 2025 auf eine Studie (Mbizvo et al. 2024, Brain; nur über diese Stellungnahme zitiert, das Original wurde nicht geöffnet), nach der die Umstellung von Valproat mit erhöhten Risiken für Notaufnahmen, stationäre Aufnahmen, Stürze, Verletzungen und Depressionen verbunden war [s23]. Das ist keine Aussage zur Fertilität. Es zeigt aber, dass ein Wechsel bei dieser Fragestellung nicht folgenlos ist und dass jede Aussage über Reversibilität durch Umstellung mit diesem Gegengewicht zu lesen ist. Dies ist keine Empfehlung für oder gegen eine Umstellung.

4. Subgruppen

4.1 Nach Wirkstoff

Die folgende Tabelle ordnet die menschlichen Befunde nach Wirkstoff. Sie gibt nur wieder, was die genannten Studien berichten; Vergleiche zwischen Wirkstoffen sind durch Unterschiede in Design, Population und Kontrollgruppe stark eingeschränkt.

Zur Valproat-Zeile ist anzumerken, dass die Hormonmetaanalyse nach den Recherche-Dokumenten mit gesunden Kontrollen vergleicht und deshalb Krankheits- von Medikamenteneffekten nicht trennen kann [s71]. Die Diagrammdaten von Herzog 2005 (85 Männer mit Epilepsie, 25 Kontrollen) zeigen in der Reihenfolge der Anteile unter dem Kontrollbereich für bioaktives Testosteron: Carbamazepin 48 %, Phenytoin 28 %, kein Antiepileptikum 20 %, Lamotrigin 12 %, alle Männer mit Epilepsie 28,2 %; für den Sexualscore: Carbamazepin 32 %, Phenytoin 24 %, kein Antiepileptikum 20 %, Lamotrigin 4 % (p = 0,02) [s116]. Das Studienkollektiv bestand aus Männern mit lokalisationsbezogener Epilepsie, je 25 unter Carbamazepin, Phenytoin und Lamotrigin sowie 10 ohne Medikation für mindestens sechs Monate [s116]. Valproat war in dieser Studie nicht vertreten, die Studie liefert also zu Valproat keinen Befund.

Die Studie von Ocek 2018 [s69] verglich 30 Männer unter Valproat und 29 unter Carbamazepin mit 30 Kontrollen. Östradiol und DHEAS waren in beiden Behandlungsgruppen höher (p < 0,001 bzw. p = 0,014 nach dem türkischsprachigen Dokument); freies Testosteron war unter Valproat niedriger (p = 0,038); SHBG, LH und FSH unterschieden sich nicht (p > 0,05); das Verhältnis von bioaktivem Testosteron zu bioaktivem Östradiol war in beiden Gruppen niedrig (p < 0,001), das von bioaktivem Testosteron zu LH nur unter Carbamazepin (p = 0,033). Ejakulatvolumen und Zahl normaler Spermien waren unter Antiepileptika niedriger (p < 0,05), ohne Unterschied bei abnormer Morphologie; der IIEF-5 war in beiden Gruppen niedriger (p < 0,001) [s69]. Das russischsprachige Dokument weist darauf hin, dass die Zuordnung einzelner p-Werte zu Parametern nur über eine kurze Wiedergabe des Abstracts geprüft wurde.

Die Wirkstoffe sind außerdem häufig mit der Epilepsieform verknüpft: Valproat wird bei generalisierten, Carbamazepin und Oxcarbazepin bei fokalen Epilepsien eingesetzt (Isojärvi: Valproat bei generalisierter Epilepsie, Carbamazepin und Oxcarbazepin bei fokaler) [s120]. Ein Vergleich zwischen Wirkstoffen vermengt daher Wirkstoff und Epilepsieform. In Røste 2003 gab es zwischen Valproat und Carbamazepin keinen signifikanten Unterschied der Samenqualität [s123]; bei Guo 2021 war die Verteilung der Epilepsietypen zwischen den Gruppen überwiegend fokal (siehe 2.2) [s55].

4.2 Nach Epilepsieform und Krankheitsmerkmalen

• Temporallappenepilepsie. Bauer und Mitarbeiter [s119] untersuchten 200 Männer mit Epilepsie (178 fokal, davon 117 mit Temporallappenepilepsie; 22 idiopathisch generalisiert) im Vergleich zu 105 gesunden Männern. Freies Testosteron war in allen Patientengruppen niedriger. Temporallappenepilepsie ging mit niedrigerem Testosteron einher als extratemporale fokale Epilepsie. Das Testosteron-LH-Verhältnis war in allen Gruppen außer bei idiopathisch generalisierter Epilepsie und bei Valproat-Behandelten vermindert. Unter Valproat waren Gesamttestosteron höher und LH niedriger als unter Carbamazepin. Die Autoren schlossen, dass Epilepsie, besonders Temporallappenepilepsie, die endokrine Hodenfunktion beeinträchtigt und Carbamazepin dies verstärken kann [s119]. Die Herkunft der Patienten ist in den Recherche-Dokumenten nicht geprüft (der Erstautor trägt einen deutschen Namen, mehr ist nicht belegt). Die Studie untersuchte Hormone, keine Spermien.
• Generalisierte Epilepsie unter Valproat. Isojärvi [s120]: Valproat-Männer mit abnormen Spermien hatten ein kleineres Hodenvolumen als Kontrollen (p = 0,003); sie litten laut Recherche-Dokumenten an generalisierter Epilepsie [s120]. Dadurch ist die Valproat-Gruppe nicht von der Epilepsieform trennbar.
• Fokaler und früher Beginn. Schupf und Ottman [s133] fanden bei 863 verheirateten Erwachsenen mit idiopathischer oder kryptogener Epilepsie im Vergleich mit gleichgeschlechtlichen Geschwistern eine verminderte Fertilität nach, nicht vor Beginn der Epilepsie, stärker bei fokalem Beginn und bei frühem Beginn (unter 10 Jahren) [s133].
• Behinderung und Epilepsie mit Beginn im Kindesalter. Starck 2019 [s67] (Tampere, Finnland; 307 Personen mit Epilepsie mit Beginn im Kindesalter, 1.244 Referenzpersonen): mindestens ein Kind 32,2 % gegenüber 57,3 % (HR 0,47; 0,38 bis 0,58), je verheiratet 28,3 % gegenüber 49,7 % (HR 0,49; 0,39 bis 0,61). Ohne Behinderung war die Fertilität nur mäßig vermindert (HR 0,76; 0,61 bis 0,95) [s67]. Das spanischsprachige Recherche-Dokument nennt für Personen mit Behinderung eine HR von 0,20; die Zahl steht nicht im Diagramm der Synthese, entspricht aber dem Abstract der Originalarbeit (HR 0,20; 0,10 bis 0,41; 10,1 % mit Kindern), wie ein Abgleich über Europe PMC bestätigt hat [s67]. Die Studie betrifft beide Geschlechter und keine Medikamente.
• Ursache der Epilepsie. Olafsson 1998 [s131] (Island; 209 Patienten, 418 Kontrollen): im Mittel 2,0 Kinder in beiden Gruppen; kein Unterschied bei idiopathischer oder kryptogener Epilepsie; ein Defizit an Kindern nur bei symptomatischer Epilepsie, das die Autoren Intelligenzminderung oder Zerebralparese zuschrieben [s131].
• Aktivität der Epilepsie. Löfgren 2009 [s101] (nordfinnische Geburtskohorte 1966; 12.058 Personen, davon 222 mit Epilepsie): ähnliche Kinderzahl wie bei den Kontrollen, weniger Kinder bei aktiver Epilepsie im Erwachsenenalter [s101].
• Zeit nach Beginn der Epilepsie. Artama 2004 [s118]: Geburtenrate bei Männern mit Epilepsie HR 0,58 (0,54 bis 0,62), bei Frauen 0,88 (0,83 bis 0,93); bei Männern ausgeprägter Rückgang mit dem Alter bei Beobachtung [s118].

Diese Registerdaten zeigen, dass der Zusammenhang zwischen Epilepsie und Kinderzahl stark von der Schwere und Ursache der Erkrankung abhängt. Sie sind kein Beleg für eine Spermienwirkung, weil sie Heirat, Partnerschaft und soziale Faktoren einschließen. Weitere Bevölkerungsdaten: In China waren 62,1 % von 1.823 Erwachsenen mit Epilepsie verheiratet (78,4 % in der Bevölkerung) und 45,1 % hatten eine Fertilitätsgeschichte [s65]; in Indien war die Heiratsrate bei 240 Personen signifikant niedriger, bei Männern etwa 46,6 % [s112].

4.3 Behandelt versus unbehandelt

Dieser Vergleich ist für die Bewertung von Valproat zentral, weil nur so Krankheits- und Medikamenteneffekt getrennt werden können.

Zwei Dinge sind dabei auffällig. Erstens zeigt der unbehandelte Zustand in zwei prospektiven Studien aus derselben Arbeitsgruppe [s70, s55] schon vor der ersten Tablette niedrigere Spermienwerte als bei Gesunden. Das chinesische Recherche-Dokument weist darauf hin, dass Wu 2018 und Guo 2021 aus derselben Forschungsgruppe stammen und daher nicht als unabhängige Evidenz gelten sollten. Zweitens fehlt in den Valproat-Studien mit gesunder Kontrollgruppe (Hamed, Xiaotian, Røste, Isojärvi) eine Gruppe unbehandelter Männer mit Epilepsie; damit lässt sich der Valproat-Anteil nicht aus dem Gesamtunterschied herauslösen. Im Vorabdruck von Visualingam sind die Ergebnisse zwar widerspruchsfrei mit einem Effekt von Antiepileptika oder Epilepsie, aber auch dort fehlt eine unbehandelte Epilepsiegruppe im Abstract.

Hinweis zu Wu 2018: Das deutsche, italienische und portugiesische Recherche-Dokument beschreiben für Levetiracetam und Lamotrigin eine „Tendenz zur Besserung ohne Signifikanz", das türkische Dokument hat diese Formulierung nach Abgleich mit dem Abstract zu „kein signifikanter Effekt" korrigiert und vermerkt, dass der Verbesserungstrend im Abstract nicht belegt sei. Dieses Kapitel verwendet daher nur die Formulierung „nicht signifikant".

4.4 Indikation: Epilepsie und bipolare Störung

Valproat wird nicht nur bei Epilepsie eingesetzt, sondern auch bei bipolarer Störung. Dies erlaubt in der Großkohorte eine Teilgruppenanalyse.

Alle Intervalle schließen 1 ein [s26]. Die Fallzahlen der tatsächlichen Ereignisse waren klein: In der Teilgruppe nur Epilepsie hatten 112 Valproat-exponierte und 82 nicht exponierte Männer eine kodierte Infertilitätsdiagnose, und nur 23 gegenüber 29 Männer einen kodierten abnormen Spermienparameter [s26]. In der Gesamtkohorte betrugen die Ereignisse 216 (0,3 %) gegenüber 167 (0,2 %) bei männlicher Unfruchtbarkeit, 715 (0,9 %) gegenüber 651 (0,8 %) bei testikulärer Hypofunktion, 59 (0,1 %) gegenüber 48 (0,1 %) bei Hodenatrophie und 70 (0,1 %) gegenüber 68 (0,1 %) beim Komposit [s26]. Bei der Sensitivitätsanalyse (ohne veränderbare Risikofaktoren; 27.946 Paare) lag das Gesamtmaß bei HR 0,910 (0,680 bis 1,218), die männliche Unfruchtbarkeit bei 1,042 (0,636 bis 1,709) und das Komposit niedriger Spermienparameter bei 3,717 (0,802 bis 17,221) [s26]. Die letzte Zahl ist formal nicht signifikant, der Punktwert liegt aber weit über 1, und die Breite des Intervalls zeigt, dass diese Analyse über das Komposit praktisch nichts aussagt; sie darf weder als Hinweis auf einen Effekt noch als Entwarnung gelesen werden.

Die Positivkontrolle der Studie (Arzneimittel mit bekannter Fertilitätswirkung: Gesamtmaß HR 5,202; 4,534 bis 5,968; männliche Unfruchtbarkeit HR 2,980; 2,192 bis 4,053; testikuläre Hypofunktion HR 6,272; 5,358 bis 7,342) zeigt, dass die Datenbank deutliche Effekte erkennen kann [s26]. Sie zeigt nicht, dass sie kleine oder dosisabhängige Effekte erkennt. Das Gesamttestosteron war im Mittel unter Valproat niedriger (365 ± 272 gegenüber 387 ± 252 ng/dl, p = 0,002; in der Epilepsie-Teilgruppe 338 ± 260 gegenüber 385 ± 262 ng/dl); freies Testosteron 93 ± 357 gegenüber 74 ± 87 pg/ml (p = 0,046); LH, FSH, Prolaktin und Östradiol unterschieden sich nicht signifikant. Die Werte lagen im Normbereich (300 bis 1000 ng/dl nach den Autoren) [s26]. Die Ergebnisse gelten nur für Männer unter 55 Jahren [s26].

Eine kleine Studie zur Indikation selbst: Aldemir 2012 [s91] (Titel: Valproate-associated reproductive hormone abnormalities: do bipolar men have the same risk as epileptic men?) verglich 39 bipolare Männer (21 unter Lithium, 18 unter Valproat oder Valproat plus Lithium) mit 15 Männern mit Epilepsie unter Valproat-Monotherapie. Östradiol, LH, SHBG, freies Testosteron und das Verhältnis freies Testosteron zu LH unterschieden sich nicht; Prolaktin und FSH waren bei den Männern mit Epilepsie höher als bei den bipolaren Männern unter Lithium. Die Autoren führen dies auf die Epilepsie selbst zurück und schließen, Valproat beeinträchtige die Reproduktionshormone bipolarer Männer nicht. Die Studie ist klein und enthält keine Spermienanalyse [s91]. Eine dritte, spezifisch bipolare Spermiogramm-Studie wurde nicht gefunden. Die beiden bipolaren Datenquellen (TriNetX-Teilgruppe und Aldemir) sind zusammen so dünn, dass sie keinen Beleg für ein unterschiedliches Risiko je nach Indikation liefern, und auch keinen Beleg für ein gleiches.

4.5 Nach Alter und Entwicklungsstadium

Erwachsene. Die meisten Studien betreffen junge bis mittelalte Männer: Guo 26,8 ± 6,3 Jahre [s55]; Hamed 31,86 ± 6,55 Jahre [s86]; Pavone 31,2 Jahre im Mittel [s75]. Die TriNetX-Ergebnisse gelten nur für unter 55-Jährige [s26]; in der arabischsprachigen Beschreibung der Kohorte wird ein mittleres Alter von 25 bis 26 Jahren genannt. Herzog 2005 fand, dass das Testosteron bei Männern mit Epilepsie mit dem Alter stärker abfiel als bei Kontrollen, besonders unter Carbamazepin und Phenytoin [s116]. Røste 2005 beschrieb eine ausgeprägte Altersabhängigkeit der Hormone in allen drei Gruppen und betonte die Bedeutung einer strikten Altersanpassung der Kontrollen [s117]. Die Autoren der Metaanalyse von Asghar mahnen zur Vorsicht bei jungen Männern mit Epilepsie [s39]; der Beleg dafür, dass junge Männer anfälliger wären, wird in den Recherche-Dokumenten nicht geliefert. Das englischsprachige Dokument hält fest, dass nicht gezeigt sei, ob jüngere Männer anfälliger sind.

Kinder und Jugendliche. Zu Jungen liegen kleine, überwiegend hormonelle Studien vor.

Keine dieser Studien misst Spermien. Zwei davon (Goldberg-Stern, Balaguer) sprechen gegen größere endokrine Auffälligkeiten bei Jungen unter Valproat, zwei (Mikkonen, Vargas Soler) berichten Androstendion-Erhöhung bzw. Übergewicht. Die Befunde sind widersprüchlich und die Gruppen klein (in Vargas Soler nur zehn Jungen unter Valproat, sodass das Konfidenzintervall des Odds Ratio extrem breit ist). Das Hodenvolumen unterschied sich in Mikkonen nicht [s121], in Vargas Soler nicht signifikant [s108]. Ob eine Valproat-Exposition im Kindes- und Jugendalter die spätere Spermienqualität beeinflusst, lässt sich aus diesem Material nicht beantworten, weil keine dieser Kohorten bis ins Erwachsenenalter mit Spermiogramm nachverfolgt wurde. Tierversuche zeigen für Carbamazepin eine entwicklungsabhängige Empfindlichkeit [s100]; eine Valproat-Studie an Ratten über 90 Tage untersuchte die Hodenentwicklung [s94]. Daraus lässt sich keine Übertragung auf Kinder ableiten.

Fetaler Hoden. Lesné 2023 [s50] (ex-vivo-Experiment am menschlichen fetalen Hoden): Valproat wirkte laut dem chinesischen Recherche-Dokument auf den Hoden des ersten Schwangerschaftsdrittels vielfältig endokrin störend, Carbamazepin und Lamotrigin milder. Das betrifft die Entwicklung des männlichen Genitaltrakts bei Exposition in der Schwangerschaft und ist kein Beleg für Spermienqualität erwachsener Männer [s50].

4.6 Sexualfunktion und psychische Komorbidität als eigene Untergruppe

Die Spermienqualität ist nur ein Teil der Fertilität. Männer mit Epilepsie haben häufiger Erektionsstörungen und psychiatrische Komorbidität (Casale 2021 [s54]: 110 Männer mit Epilepsie gegenüber 110 altersgleichen ohne; Erektionsstörung OR 3,67 (1,44 bis 9,39); psychiatrische Komorbidität OR 3,39 (1,87 bis 6,13)). In Reis 2013 [s89] lag die Odds Ratio für Erektionsstörung unter Carbamazepin bei 17,33 (3,59 bis 83,52) und für eine Koitusfrequenz unter dreimal pro Woche bei 10,47 (2,75 bis 39,83) nach Adjustierung für Hormone. Pavone 2017 [s75] fand bei 61 Männern (31 mit idiopathischer generalisierter, 30 mit fokaler Epilepsie) bei 22 (36,7 %) sexuelle Funktionsstörungen, davon Erektionsstörung bei 14 (23 %) und Störung des Verlangens bei 12 (19,7 %); bei 21 von 36 untersuchten Patienten (58,3 %) fanden sich Hormonveränderungen. Ein Zusammenhang mit den Antiepileptika bestand nach den Autoren mit Ausnahme von Carbamazepin nicht, ebenso wenig mit der Anfallshäufigkeit; Hormonveränderungen waren mit sexueller Funktionsstörung, nicht aber mit Orgasmusstörung verbunden, und Depression war mit sexueller Funktionsstörung assoziiert [s75]. Valproat im Vergleich zu Levetiracetam war in Xiaotian mit niedrigerem IIEF-Gesamtwert verbunden (beide Gruppen niedriger als Kontrollen) [s90], und in Ocek lag der IIEF-5 unter Valproat und Carbamazepin niedriger (p < 0,001) [s69]. Diese Daten betreffen die Sexualfunktion und nicht die Spermienproduktion; sie wirken aber auf die Fertilität, die in Bevölkerungsstudien gemessen wird, und erschweren die Zuordnung von Geburtenratenunterschieden zu einer Spermienwirkung.

4.7 Region und Herkunft

Die klinischen Studien stammen aus China [s55, s70, s90], Ägypten [s86], Iran [s84], Türkei [s69, s78, s87], Griechenland [s60], Norwegen [s117, s123], Finnland [s120, s121], Brasilien [s89], Italien [s75] und den USA [s116]; die Großkohorte nutzt eine internationale Plattform, die laut Recherche-Dokumenten zu etwa 87 % aus den USA stammt (10 % von außerhalb, darunter Brasilien, Italien, Spanien, Taiwan und das Vereinigte Königreich nach dem arabischsprachigen Dokument) [s26]; die Angaben dazu sind in den Dokumenten unterschiedlich (die Universität Liverpool spricht von über 200 Organisationen in 19 Ländern [s33]). Unterschiede nach Ethnie, Ernährung oder Genetik lassen sich aus den Studien nicht bewerten; eine Untersuchung, die genetische Unterschiede prüft, wurde nicht gefunden. In deutschsprachigen Ländern fehlen eigene Spermiogramm-Studien; die DGN-Leitlinie [s49] enthält nach Durchsicht der Recherche keine Aussage zu Spermienqualität oder Fertilität unter Valproat.

4.8 Offspring-Ergebnisse nach Dosis, Geschwistervergleich und Untergruppen

Die Frage der Nachkommen ist von der Spermienqualität zu trennen; sie wird in einem eigenen Kapitel behandelt. Im Rahmen von Dosis-Wirkung und Subgruppen sind hier nur die entsprechenden Analysen genannt, weil sie die einzigen Dosis- und Subgruppenanalysen zu Valproat bei Männern sind, die überhaupt existieren.

Die EMA gab 2024 an, es sei in etwa 5 von 100 Kindern von mit Valproat behandelten Vätern mit einer Entwicklungsstörung zu rechnen, gegenüber etwa 3 von 100 bei Lamotrigin oder Levetiracetam, und das Risiko sei niedriger als nach mütterlicher Exposition in der Schwangerschaft (30 bis 40 von 100); die Studie könne nicht klären, ob der Anstieg auf Valproat zurückgeht [s43]. Der Rote-Hand-Brief nennt adjustierte kumulative Risiken von 4,0 bis 5,6 % gegenüber 2,3 bis 3,2 % und stuft das Risiko als möglich, aber nicht als belegt ein [s46]. Die rohe Erhöhung (Meng: 1,67 und 1,35) schwächt sich nach Berücksichtigung der Indikation ab (1,20 und 1,12); das passt zur Verzerrung durch Grunderkrankung und Genetik des Vaters. Garey und Mitarbeiter sehen die vorsorglichen Maßnahmen der Behörden als unzureichend belegt an [s44]. Für diese Analysen gilt: Die Dosis-Wirkungs-Analysen wurden in den Quellen als „nicht gefunden" bzw. „ohne Risikoanstieg" beschrieben, ohne dass im vorliegenden Material Zahlen je Dosisstufe stehen. Daher bleibt die Dosisfrage auch auf der Ebene der Nachkommen mit Zahlen unbelegt.

5. Fehlende Daten: eine offene Bestandsaufnahme

Die folgende Zusammenstellung nennt, was nach dem Material dieses Projekts nicht untersucht oder nicht zugänglich ist. Sie ist keine Aussage darüber, dass die Daten in der Welt nicht existieren, sondern darüber, dass sie in den durchsuchten Quellen nicht vorliegen.