1. Bewertungsraster für die Belegstärke bis 8. Entzündung und programmierter Zelltod

Dieses Kapitel fragt, auf welchen biologischen Wegen Valproat, andere Antiepileptika und die Epilepsie selbst die Spermienqualität und die männliche Fertilität beeinflussen könnten, und wie gut jeder dieser Wege belegt ist. Es ist ausdrücklich eine Plausibilitätsprüfung und keine Therapieempfehlung: Welche Wirkstoffe ein Mann einnimmt, entscheidet er gemeinsam mit seiner behandelnden Ärztin oder seinem Arzt, nicht aufgrund dieses Textes.

Vorab eine Einschränkung, die sich durch das ganze Kapitel zieht. Die Mechanismenliteratur zu Valproat und männlicher Fertilität besteht fast ausschließlich aus Tierversuchen, Zellversuchen und Übersichtsarbeiten. Beim Menschen gibt es Assoziationen (Hormonwerte, Spermiogramme), aber keine Studie, die einen Wirkweg am Mann kausal nachweist. Ein „bewiesener" Mechanismus im Sinne dieses Kapitels bedeutet deshalb immer nur: im Tiermodell oder in vitro gut belegt. Für den Menschen ist keiner der im Folgenden beschriebenen Wege bewiesen.

1. Bewertungsraster für die Belegstärke

Jeder Wirkweg wird in diesem Kapitel einer von vier Stufen zugeordnet. Die Stufen beschreiben die Art der Evidenz, nicht die Größe eines Effekts.

Wo ein Weg nur im Tier belegt ist, steht das ausdrücklich dabei. Eine Einordnung als „A" heißt nie, dass der Mechanismus beim Mann gezeigt wurde.

Zur Quellenlage: Viele der zitierten Studien lagen den Recherchen nur als Abstract vor; Zahlen aus Volltexten sind jeweils an den Stellen ausgewiesen, an denen sie verwendet werden. Für einige Tierstudien (Bairy, Amer, Shaneh, Sakai, Asghar 2025) wurde zusätzlich der frei zugängliche Volltext über Europe PMC herangezogen [s97, s15, s29, s52, s19]. Alle P-Werte, die in einzelnen Abstracts durch die Textverarbeitung abgeschnitten waren, werden nicht zitiert.

2. Überblick: sieben Familien von Wirkwegen

Die in den Quellen diskutierten Wege lassen sich in sieben Familien ordnen. Die folgende Übersicht ist die Landkarte für den Rest des Kapitels; die Details und die Einzelzahlen stehen in den späteren Abschnitten.

Ergänzend gibt es nichtbiologische Wege (psychosoziale Faktoren, Sexualfunktion), die die Geburtenrate senken können, ohne dass die Spermien betroffen sind (Abschnitt 11), und Besonderheiten bei Carbamazepin, Levetiracetam und Phenytoin (Abschnitt 12).

3. Die Epilepsie selbst als Wirkweg

Bevor ein Medikament als Ursache in Frage kommt, muss man die Krankheit betrachten. Mehrere Übersichtsarbeiten formulieren, dass Epilepsie und Antiepileptika an denselben Substraten ansetzen können: an limbischem System, Hypothalamus, Hypophyse, peripheren Hormondrüsen, Leber und Fettgewebe; Antiepileptika können zusätzlich die Synthese von Steroiden und Bindungsproteinen, den Hormonabbau und die Gonaden direkt beeinflussen [s57]. Hamed beschreibt in seiner Übersicht als beteiligte Faktoren eine Störung der zentralen und/oder peripheren Steuerung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, veränderte zentrale Neurotransmitter (GABA, Glutamat, Serotonin) durch epileptische Entladungen oder Antiepileptika, direkte Gonadentoxizität und psychiatrische beziehungsweise psychosoziale Faktoren [s79]. Atli Eklioglu und Ilgin betonen, die GnRH-freisetzenden Neurone des Hypothalamus seien das hierarchisch oberste Element der Achse und würden über Neurotransmitter gesteuert, deren Aktivität bei neurologischen Erkrankungen wie der Epilepsie zwangsläufig verändert sei; sie fassen zusammen, ein Rückgang der Spermienqualität könne sowohl mit der Epilepsie als auch mit Antiepileptika zusammenhängen, und Antiepileptika könnten sich wie endokrine Disruptoren verhalten [s53]. Kobylarek und Mitarbeiter beschreiben in einer narrativen Übersicht, wie Epilepsie die Dynamik der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse verändert, wie eine Prolaktinentgleisung nach Anfällen auftreten kann und wie sich eine Temporallappenepilepsie auf die GnRH-Pulsatilität auswirkt; der Schwerpunkt des Abstracts liegt allerdings auf den Folgen für Frauen (polyzystisches Ovarsyndrom, Anovulation) [s25].

Was die Studien am Mann dazu beitragen.

• Bauer und Mitarbeiter 2004 untersuchten 200 Männer mit Epilepsie (178 fokal, davon 117 Temporallappenepilepsie; 22 idiopathisch generalisiert) und 105 gesunde Männer. Das freie Testosteron war in allen Patientengruppen niedriger als bei den Gesunden; Männer mit Temporallappenepilepsie hatten niedrigere Testosteronwerte als Männer mit extratemporaler fokaler Epilepsie; unter Valproat lag das Gesamttestosteron höher und das LH niedriger als unter Carbamazepin. Die Autoren schlossen, Epilepsie, besonders die Temporallappenepilepsie, beeinträchtige die endokrine Hodenfunktion, und Carbamazepin könne diese Wirkung verstärken [s119]. Das Testosteron/LH-Verhältnis war nach den Angaben in der englischsprachigen Recherche in allen Gruppen außer bei idiopathischer generalisierter Epilepsie und unter Valproat erniedrigt [s119].
• Herzog und Mitarbeiter 2005 verglichen 85 Männer mit fokaler Epilepsie (je 25 unter Carbamazepin, Phenytoin und Lamotrigin, 10 ohne Antiepileptikum seit mindestens sechs Monaten) mit 25 Kontrollen. Bioaktives Testosteron lag bei 28,2 % der Patienten unter dem Kontrollbereich: bei 48 % unter Carbamazepin, 28 % unter Phenytoin, 20 % ohne Antiepileptikum und 12 % unter Lamotrigin. Die Sexualfunktion lag bei 32 %, 24 %, 20 % und 4 % unter dem Kontrollbereich; die Gruppe ohne Medikation umfasste allerdings nur zehn Männer [s116]. Dass bereits ein Fünftel der unbehandelten Männer ein erniedrigtes bioaktives Testosteron hatte, spricht für einen Krankheitsanteil; dass dieser Anteil unter Carbamazepin auf 48 % stieg, für einen zusätzlichen Medikamentenanteil.
• Wu und Mitarbeiter 2018 fanden bei 38 neu diagnostizierten, noch unbehandelten Männern mit Epilepsie vor Behandlungsbeginn niedrigere Werte für Gesamtzahl, schnelle Vorwärtsbeweglichkeit, Überlebensrate und Anteil normaler Spermien als bei gesunden Kontrollen (jeweils p < 0,05); Heirats- und Fertilitätsrate waren ebenfalls signifikant niedriger [s70].
• Guo und Mitarbeiter 2021 (Chengdu, gleiche Arbeitsgruppe wie Wu) fanden bei 44 neu diagnostizierten Männern gegenüber 30 gesunden Kontrollen schon vor Therapie eine niedrigere Spermienkonzentration (37,07 ± 6,54 gegenüber 41,77 ± 7,19 Millionen/ml; p = 0,005), eine niedrigere Gesamtzahl (128,93 ± 40,15 gegenüber 157,93 ± 41,23 Millionen pro Ejakulat; p = 0,004) und einen niedrigeren IIEF-5-Wert (19,05 ± 2,65 gegenüber 21,70 ± 3,64; p = 0,001); Hormone, Vorwärtsbeweglichkeit und Morphologie unterschieden sich nicht signifikant. Verheiratet waren 43 % gegenüber 87 %, Kinder hatten 16 % gegenüber 70 % (beide p < 0,001) [s55]. Wu 2018 und Guo 2021 stammen aus derselben Arbeitsgruppe und zählen deshalb nicht als zwei unabhängige Bestätigungen.
• Couper und Mitarbeiter 2025 fanden in ihrer Metaanalyse (32 Studien im Review, 22 in der Metaanalyse, Valproat ausgeschlossen), dass Analysen mit unbehandelten Männern mit Epilepsie nur selten von Analysen mit behandelten Männern abwichen; die Autoren leiten daraus die mögliche Bedeutung der Epilepsie selbst ab und warnen vor wenigen Studien pro Analyse und hoher Heterogenität [s22].
• Aldemir und Mitarbeiter 2012 verglichen 39 Männer mit bipolarer Störung (21 unter Lithium, 18 unter Valproat oder Valproat plus Lithium) mit 15 Männern mit Epilepsie unter Valproat-Monotherapie. Östradiol, LH, SHBG, freies Testosteron und der Quotient freies Testosteron/LH unterschieden sich nicht; Prolaktin und FSH waren in der Epilepsiegruppe höher als bei bipolaren Männern unter Lithium. Die Autoren führten die erhöhten Werte auf die Epilepsie zurück und folgerten, Valproat habe bei bipolaren Männern die Reproduktionshormone nicht negativ beeinflusst [s91]. Die Studie ist klein und hat keine Spermienanalyse; sie ist aber einer der wenigen Versuche, Indikation und Wirkstoff zu trennen.

Registerdaten, die auf eine Krankheitskomponente deuten. In der finnischen Landeskohorte (14.077 Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie, 29.828 Vergleichspersonen) war die Geburtenrate bei Männern mit Epilepsie niedriger (HR 0,58; 95-%-KI 0,54 bis 0,62), bei Frauen weniger stark (HR 0,88; 0,83 bis 0,93) [s118]. Die Folgestudie mit Arzneimittelkäufen zeigte, dass gegenüber Epilepsiepatienten ohne Antiepileptikum nur Männer unter Oxcarbazepin eine signifikant niedrigere Geburtenrate hatten (Rate Ratio 0,52; 0,32 bis 0,84); die Autoren schrieben, es sei unklar, wie weit die Unterschiede sozial oder biologisch bedingt seien [s113]. Schupf und Ottman fanden bei 863 verheirateten Erwachsenen mit idiopathischer/kryptogener Epilepsie im Geschwistervergleich eine reduzierte Fertilität nach, nicht vor Beginn der Epilepsie, stärker bei fokalem und frühem Beginn (unter 10 Jahren) [s133]. In der Tampere-Kohorte (307 Personen mit Epilepsie ab dem Kindesalter, 1244 Vergleichspersonen) hatten 32,2 % gegenüber 57,3 % Kinder (HR 0,47; 0,38 bis 0,58); ohne Behinderung war die Fertilität nur leicht vermindert (HR 0,76; 0,61 bis 0,95) [s67]. Die isländische Kohorte (209 Patienten, 418 Kontrollen) fand durchschnittlich 2,0 Kinder in beiden Gruppen und ein Kinderdefizit nur bei symptomatischer Epilepsie, was die Autoren der geistigen Behinderung oder Zerebralparese zuschrieben [s131]. Diese Registerzahlen belegen eine verminderte Elternschaft, nicht aber einen biologischen Mechanismus; sie sind mit dem sozialen Pfad in Abschnitt 11 verflochten.

Einordnung. Dass die Epilepsie eigenständig mit schlechteren Spermien- und Hormonwerten zusammenhängt, ist beim Menschen die am besten gestützte Aussage dieses Kapitels, aber sie bleibt eine Assoziation: Es fehlen Vergleiche, die Epilepsietyp, Anfallshäufigkeit, Begleiterkrankungen und Lebensstil kontrollieren. Belegstärke: B (am Menschen assoziiert). Die Rolle der Temporallappenepilepsie im Besonderen stützt sich auf eine Studie [s119] und mehrere Übersichten [s104, s25, s79] (B bis C).

4. Hormonachse (Hypothalamus, Hypophyse, Hoden) unter Valproat

Die Metaanalyse. Zhao und Mitarbeiter (Epilepsy & Behavior 2018) werteten sechs Publikationen mit 316 Teilnehmern aus (Suche bis Dezember 2017) und verglichen Männer mit Epilepsie unter Valproat mit gesunden Kontrollen. Signifikant niedriger waren FSH (SMD −1,33; 95-%-KI −2,60 bis −0,07; p = 0,039) und Testosteron (SMD −0,45; −0,87 bis −0,03; p = 0,038). Nicht signifikant waren LH (−0,71; −1,49 bis 0,07; p = 0,075), SHBG (0,41; −0,21 bis 1,03), DHEAS (0,20; −0,06 bis 0,45) und Androstendion (0,73; −0,10 bis 1,57; p = 0,086) [s71]. Beide signifikanten Intervalle liegen sehr nah an der Nulllinie, und weil die Kontrollen gesunde Männer waren, lässt sich der Krankheitsanteil aus dieser Arbeit nicht herauslösen. Asghar und Mitarbeiter (2024) fanden in ihrer klinischen Teilmetaanalyse (fünf Studien, 274 Männer) für FSH eine SMD von −1,32 (−2,93 bis 0,29) und für LH −0,96 (−1,95 bis 0,04), also in derselben Richtung, aber nicht signifikant [s39].

Die Einzelstudien am Mann.

• Røste und Mitarbeiter 2005 (Valproat n = 16, Carbamazepin n = 19, Monotherapie über mehr als zwei Jahre, Alter 20 bis 40 Jahre, mit altersgematchten Kontrollen): Unter Valproat waren DHEAS höher sowie FSH und LH niedriger als bei Kontrollen; Testosteron, Testosteron/SHBG-Quotient und Androstendion unterschieden sich nicht. Unter Carbamazepin war der Testosteron/SHBG-Quotient niedriger. Die Autoren fanden in allen drei Gruppen eine ausgeprägte Altersabhängigkeit mehrerer Hormone und betonen die Bedeutung strenger Altersangleichung [s117].
• Xiaotian und Mitarbeiter 2013 (Valproat n = 32, Levetiracetam n = 20, Kontrollen n = 30): Unter Valproat waren LH und FSH niedriger, Prolaktin und der bioaktive Testosteron/LH-Quotient höher; zugleich fanden sich mehr Anomalien an Kopf, Mittelstück und Flagellum und eine niedrigere Beweglichkeit [s90].
• Guo und Mitarbeiter 2021: Unter Valproat (mittlere Dosis 1190 ± 295 mg/Tag, n = 23) stieg das Prolaktin von 226,33 ± 57,54 auf 282,17 ± 103,67 mIU/l (p = 0,029), während FSH, LH, Testosteron und Östradiol sich nicht signifikant änderten. Unter Oxcarbazepin (706 ± 182 mg/Tag, n = 21) blieben die Spermienparameter unverändert, aber das FSH stieg von 3,08 ± 1,01 auf 4,21 ± 1,74 mIU/ml (p = 0,014) [s55]. Die Spermienparameter änderten sich also unter Valproat ohne messbare Veränderung von FSH, LH und Testosteron, unter Oxcarbazepin änderte sich das FSH ohne Spermienveränderung. Die Autoren selbst halten fest, dass sie wegen der kleinen Stichprobe die Beziehung zwischen Samenqualität und Hormonänderungen nicht beurteilen können [s55]. Das spricht gegen die einfache Vorstellung, die Hormonverschiebung sei die Ursache der Spermienveränderung, widerlegt sie aber bei 21 bis 23 Männern und sechs Monaten Beobachtung nicht.
• Ocek und Mitarbeiter 2018 (Valproat n = 30, Carbamazepin n = 29, Kontrollen n = 30): Östradiol und DHEAS waren in beiden Gruppen höher als bei Kontrollen (p < 0,001 beziehungsweise p = 0,014); das freie Testosteron war unter Valproat niedriger (p = 0,038); SHBG, LH und FSH unterschieden sich nicht (p > 0,05); der bioaktive Testosteron/bioaktive Östradiol-Quotient war in beiden Gruppen niedriger (p < 0,001). Semenvolumen und Zahl normaler Spermien waren bei Behandelten niedriger, die Morphologie nicht [s69].
• Isojärvi und Mitarbeiter 2004 (60 Männer mit Epilepsie, 41 Kontrollen): Unter Carbamazepin war das DHEAS niedrig (p < 0,001), unter Valproat das Androstendion hoch (p < 0,001); Valproat-behandelte Männer mit abnormen Spermien hatten ein kleineres Hodenvolumen als Kontrollen (p = 0,003) [s120].
• Mbizvo und Mitarbeiter 2025 (TriNetX, Männer unter 55 Jahren): Das Gesamttestosteron lag unter Valproat bei 365 ± 272 ng/dl gegenüber 387 ± 252 ng/dl bei Nichtexponierten (p = 0,002; in der Epilepsie-Teilgruppe 338 ± 260 gegenüber 385 ± 262 ng/dl), das freie Testosteron bei 93 ± 357 gegenüber 74 ± 87 pg/ml (p = 0,046); LH, FSH, Prolaktin und Östradiol unterschieden sich nicht signifikant. Die Autoren geben den Normbereich mit 300 bis 1000 ng/dl an, beide Mittelwerte lagen darin. Die Daten stammen von dem Teil der Männer, bei dem ein Test veranlasst wurde, und sind als hypothesengenerierend zu lesen [s26].

Tierexperimentelle Stütze. Soliman und Abd el-Meguid (Ratten, orale Gabe über 30 und 60 Tage) fanden unter Valproat und Carbamazepin ein vermindertes Hodengewicht, weniger Spermien und Lebendspermien, weniger progressiv bewegliche Spermien, mehr abnorme Formen, niedrigere Spiegel von Testosteron, FSH und LH und höheres Prolaktin; nach 30 Tagen Erholung bewegten sich die Parameter in Richtung der Ausgangswerte [s129]. Bairy und Mitarbeiter verwiesen in ihrer Diskussion darauf, dass eine andere Studie unter Natriumvalproat unveränderte Testosteronwerte, aber deutlich erhöhte FSH- und LH-Konzentrationen bei hoher Dosis gefunden habe; die Befunde zur Gonadotropinrichtung sind im Tier also nicht einheitlich [s97]. In der PTZ-Kindling-Studie an Ratten (n = 50) senkten Epilepsie und Valproat das Testosteron und erhöhten das Östradiol; das Progesteron stieg in der gekindelten Gruppe und sank unter Valproat [s30].

Zusammenfassende Bewertung. Für Valproat spricht eine Absenkung von FSH und LH (Røste, Xiaotian, Metaanalysen mit unsicheren Intervallen) bei meist normalem Testosteron; ein niedrigeres Gesamttestosteron zeigen die Metaanalyse von Zhao und die TriNetX-Laborwerte, nicht aber Guo. Ein Teil der Hormonverschiebungen geht auf die Epilepsie zurück (Aldemir, Bauer). Die verbreitete Annahme, Valproat wirke über eine Gonadotropinabsenkung auf die Spermatogenese, hat Rückhalt in den Hormondaten, nicht aber in einem Beleg, dass die Hormone die Spermienveränderungen verursachen. Belegstärke: B für die Hormonassoziation, C für die Behauptung, die Hormonachse vermittle die Spermienveränderung.

5. Steroidstoffwechsel, Enzyminduktion und SHBG

Der klassische Weg bei Enzyminduktoren (Carbamazepin, Phenytoin). Isojärvi fasst in seiner Übersicht zusammen, dass die leberenzyminduzierenden Antiepileptika Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin das SHBG im Serum bei Männern und Frauen erhöhen; über die Zeit führe der SHBG-Anstieg zu einer verminderten Bioaktivität von Testosteron und Östradiol, was bei Männern zu verminderter Potenz und damit verminderter Fertilität beitragen könne [s106]. Verrotti und Mitarbeiter schreiben dasselbe in ihrer Übersicht von 2011 [s96]. Direkte Messungen stützen das für Carbamazepin: Bei Herzog war das SHBG unter Carbamazepin und Phenytoin am höchsten, und das bioaktive Testosteron lag bei 48 % der Carbamazepin-Patienten unter dem Kontrollbereich [s116]; Svalheim und Mitarbeiter (Levetiracetam n = 30, Carbamazepin n = 63, Lamotrigin n = 37, 36 gesunde Kontrollen) fanden unter Carbamazepin einen niedrigeren freien Androgenindex und niedrigeres DHEAS, aber höheres SHBG, FSH und LH; unter allen drei Wirkstoffen waren Androstendion und freies Testosteron niedriger [s102]. Der Zusammenhang mit der Sexualfunktion ist allerdings nach Bauer und Klingmüller nicht gesichert [s104]. Belegstärke für Carbamazepin: B (Messungen am Mann, aber Zusammenhang mit Spermienparametern offen).

Valproat ist kein Enzyminduktor. In der Metaanalyse von Zhao unterschied sich das SHBG unter Valproat nicht signifikant von den Kontrollen (SMD 0,41; −0,21 bis 1,03) [s71]. Verrotti und Mitarbeiter (2016) beschreiben dagegen eine breite hemmende Wirkung von Valproat auf Cytochrom- und Glucuronidierungssysteme, die zu hohen Serumkonzentrationen von Testosteron, Androstendion und DHEAS führen könne; Valproat beeinflusse außerdem die Freisetzung von LH, FSH und Prolaktin und greife in periphere endokrine Hormone ein. Sie betonen das Risiko besonders bei Beginn im Pubertätsalter [s82]. Bei Männern entspricht dem der Befund hoher Androstendionwerte unter Valproat (Isojärvi, p < 0,001) [s120] und erhöhter DHEAS-Werte (Røste, Ocek) [s117, s69].

Pubertät und Kindheit. Mikkonen und Mitarbeiter verglichen 70 Jungen und junge Männer mit Epilepsie (28 Carbamazepin, 5 Lamotrigin, 12 Oxcarbazepin, 25 Valproat) mit 70 nach Alter und Pubertätsstadium gematchten Kontrollen: Das Testosteron lag im Normbereich, aber unter Valproat war das Androstendion in allen Pubertätsstadien hoch, schon präpubertär etwa fünffach (8,7 nM, SD 4,0, gegenüber 1,8 nM, SD 1,0); Carbamazepin und Valproat, nicht aber Lamotrigin und Oxcarbazepin, gingen mit Hormonveränderungen einher; das mittlere Hodenvolumen unterschied sich nicht [s121]. Balaguer Martinez und Mitarbeiter (23 Mädchen und 15 Jungen unter Valproat, 15 Mädchen und 10 Jungen als Kontrollen, 8 bis 16 Jahre) fanden bei Mädchen ein höheres Testosteron (0,71 ± 0,51 gegenüber 0,35 ± 0,15 ng/ml; p = 0,001), unabhängig von Dosis und Behandlungsdauer, aber keinen Hyperandrogenismus bei Jungen; die Pubertätsentwicklung war nicht gestört [s122]. Goldberg-Stern und Mitarbeiter (24 Jungen unter Valproat, 13 unter Carbamazepin, prospektiv) berichten, die Langzeittherapie habe bei Jungen keine signifikanten endokrinologischen oder metabolischen Nebenwirkungen verursacht; der mittlere Pubertätsbeginn lag bei 11,2 gegenüber 11,4 Jahren in der Kontrollgruppe [s85]. Bei 29 Jungen in Kolumbien (10 unter Valproat) war das mediane Hodenvolumen unter Valproat nicht signifikant kleiner (3,25 gegenüber 5,5 ml; p = 0,081) [s108]. Aus diesen Studien folgt: Der Androstendion-Befund ist bei Valproat reproduziert, aber ein Effekt auf Testosteron, Pubertät oder Hodenvolumen ist bei Jungen nicht gesichert. Belegstärke für die Valproat-bedingte Androgenverschiebung (Androstendion, DHEAS): B; für Konsequenzen für die Spermatogenese: C bis D.

Die Kombination aus hohem Androstendion und kleinerem Hodenvolumen bei Isojärvi (Valproat, generalisierte Epilepsie, abnorme Spermien) ist durch das Design zusätzlich belastet: Die Valproat-Männer hatten eine generalisierte, die Carbamazepin- und Oxcarbazepin-Männer eine fokale Epilepsie, sodass Wirkstoffwirkung und Epilepsietyp vermischt sind [s120].

6. Stoffwechsel: Gewicht, Insulin, Carnitin

Gewicht und Insulin. Røste und Mitarbeiter fanden unter Valproat eine stärkere Gewichtszunahme als unter Carbamazepin und einen niedrigeren Quotienten aus Hodengröße und Body-Mass-Index [s123]; in der Hormonstudie desselben Kollektivs waren unter Valproat Insulin und C-Peptid erhöht [s117]. Verrotti und Mitarbeiter nennen valproatbedingte Adipositas und Hyperinsulinämie als weiteren Beitrag zu Sexualstörungen [s82]. Bei den 29 Jungen aus Kolumbien hatten die Valproat-Behandelten häufiger Übergewicht (50 % gegenüber 5,3 %; p = 0,011; OR 18,0; 95-%-KI 1,69 bis 191), wobei die extrem breite Spanne aus nur zehn Valproat-Behandelten folgt; ein Zusammenhang mit Dosis oder Dauer bestand nicht (p = 0,25 und p = 0,92) [s108]. Die Studien prüfen jedoch nicht, ob das Gewicht die Spermienveränderungen vermittelt; die Annahme ist C (plausibel). Es gibt auch eine andere Lesart: Gewicht und Insulinresistenz könnten eigenständige Fertilitätsfaktoren sein, die in Studien ohne Gewichtsadjustierung dem Wirkstoff zugeschrieben werden. Welche der beiden Lesarten zutrifft, entscheiden die vorhandenen Daten nicht.

Carnitin. Røste und Mitarbeiter fanden unter Valproat einen niedrigeren Quotienten aus freiem und gesamtem Carnitin, der nach Ansicht der Autoren Bedeutung für die Spermienbeweglichkeit haben könnte [s117]. Hamed und Mitarbeiter (55 Männer mit idiopathischer Epilepsie unter Valproat, mittlere Behandlungsdauer 9,55 ± 0,85 Jahre, mittleres Alter 31,86 ± 6,55 Jahre) fanden gegenüber Kontrollen ein niedrigeres Carnitin im Seminalplasma (p < 0,01), niedrigeres freies Testosteron (p < 0,01), niedrigere Spermienkonzentration und -zahl (beide p < 0,0001), ein kleineres Hodenvolumen (p < 0,01), mehr unbewegliche Spermien (p < 0,001) und mehr abnorme Formen (p < 0,0001), mit signifikanten Korrelationen der Spermienparameter mit Krankheitsdauer, Behandlungsdauer und Valproatdosis [s86]. Carnitin gilt als Energiesubstrat in Nebenhoden und Spermium; ob der Carnitinmangel Ursache oder Begleiterscheinung ist, zeigt keine der Studien (so auch die englischsprachige Einordnung: „causality remains to be shown"). Belegstärke: B (zwei Studien am Mann, nicht kausal), mit der Einschränkung, dass die Hamed-Studie nur auf Abstract-Niveau vorlag und keinen Epilepsie-Kontrollarm besitzt.

7. Oxidativer Stress und Mitochondrien

Dies ist der am häufigsten untersuchte und am besten tierexperimentell abgesicherte Wirkweg. Er ist zugleich der Weg, bei dem der Abstand zwischen Modellbefund und menschlicher Relevanz am größten ist. Die Befunde in der Reihenfolge ihrer Nähe zum Menschen:

7.1 Menschliche Spermien in vitro (Peng und Mitarbeiter 2026). Spermien normozoospermer Spender wurden mit Natriumvalproat in Konzentrationen von 10, 20, 50 und 100 µM inkubiert, die die Autoren als Bereich um die geschätzte Konzentration im Seminalplasma wählten. Die Beweglichkeit wurde nach 1, 2 und 4 Stunden bestimmt, andere Funktionsparameter und intrazelluläre Marker nach vier Stunden. Ergebnis: Progressive und Gesamtbeweglichkeit sowie das Penetrationsvermögen nahmen konzentrationsabhängig ab, Vitalität und spontane Akrosomreaktion blieben unverändert. Gleichzeitig stiegen intrazellulärer oxidativer Stress und Lipidperoxidation, der ATP-Gehalt fiel, das mitochondriale Membranpotenzial depolarisierte, und es zeigten sich ultrastrukturelle Mitochondrienveränderungen. Resveratrol (10 µM) schwächte die oxidativen Veränderungen und die Beweglichkeitsminderung teilweise ab [s11]. Die Autoren betonen selbst, dies sei mechanistische, hypothesengenerierende Evidenz auf der Ebene reifer ejakulierter Spermien; sie belege nicht die Mechanismen einer chronischen Valproat-Toxizität bei Männern mit Epilepsie und stütze keine klinische Antioxidanzientherapie [s11].

Zwei Einordnungen sind wichtig. Erstens: Dass die Vitalität unverändert blieb, während Beweglichkeit und ATP sanken, passt zu einem funktionellen, nicht zytotoxischen Effekt auf das reife Spermium, der Weg betrifft also die Beweglichkeit eher als die Zahl. Zweitens: Eine ältere In-vitro-Arbeit (Chen und Mitarbeiter 1992, plus Patientenbeobachtung) hatte die Konzentration bestimmt, bei der die Beweglichkeit menschlicher Spermien auf 50 % der Kontrolle gehemmt wurde; sie lag bei 1,59 mM für Phenytoin, 4,23 mM für Carbamazepin und 5,00 mM für Valproat, und Phenobarbital hemmte auch in hoher Konzentration kaum; zugleich waren bei Patienten unter therapeutischen Serumspiegeln die Spermienbewegungen beeinträchtigt, was die Autoren als Hinweis auf eine Störung der Spermienmembranfunktion deuteten [s134]. Die Zahlen von Chen liegen, in µM ausgedrückt (5000 µM für Valproat), um den Faktor 50 über der höchsten Konzentration von Peng (100 µM); beide Arbeiten verwenden unterschiedliche Designs, und Chens Angaben lagen den Recherchen nur über eine Zusammenfassung vor. Ob die Konzentrationen von Peng im Ejakulat tatsächlich erreicht werden, gibt der Abstract nicht an und konnte nicht überprüft werden.

7.2 Rattenmodelle mit Rettungsexperiment (Ourique und Mitarbeiter 2016). In zwei Arbeiten derselben Gruppe erhielten Wistar-Ratten Valproat in einer Dosis von 400 mg/kg per Schlundsonde über 28 Tage. Es kam zu verminderter Spermienbeweglichkeit, vermehrter Oxidation von Lipiden und Proteinen, Verarmung an reduziertem Glutathion und verminderter gesamter antioxidativer Kapazität in Hoden und Nebenhoden. Die gleichzeitige Gabe von Resveratrol (10 mg/kg) verhinderte die prooxidativen Effekte [s80]; Vitamin E (50 mg/kg intraperitoneal) stellte antioxidative Kapazität und Beweglichkeit wieder her und verhinderte den oxidativen Schaden [s81]. Dass die Messung in Hoden und Nebenhoden erfolgte, ist bedeutsam: Der Befund betrifft damit auch den Ort der Spermienreifung, an dem die Beweglichkeit erworben wird. Ein Rettungsexperiment (Antioxidans hebt den Effekt auf) erhöht die Plausibilität einer ursächlichen Rolle des oxidativen Stresses im Modell, beweist aber nicht, dass es der einzige oder primäre Weg ist.

7.3 Mausmodelle mit Genexpression und Zellkultur (Asghar und Mitarbeiter 2025). Bei sechs Wochen alten männlichen Mäusen (Kunming-Stamm, Chongqing) wurde Valproat in einer Dosis von 400 mg/kg an jedem zweiten Tag gegeben, über 34 Tage, zusammen mit Antioxidanzien (L-Arginin 120 mg/kg, N-Acetylcystein 2 mg/kg, Taurin 200 mg/kg, L-Tryptophan 0,5 mg/kg, Zinkchlorid 1,5 mg/kg, Selen 0,5 mg/kg). Gegenüber der reinen Valproatgruppe stieg die Spermienzahl unter L-Arginin um etwa 296,1 %, unter N-Acetylcystein um 270,7 % und unter Taurin um 255,9 %; außerdem verbesserten sich Samenvolumen, Testosteron, Beweglichkeit, Morphologie und Vitalität. Auf Expressionsebene waren SOD1, HO-1, NRF2 und NQO1 hochreguliert, im TUNEL-Test war der apoptotische Schaden geringer, und die Integrität der Hodenkanälchen blieb erhalten. In den Zelllinien GC-2spd(ts) (spermatozytenähnlich) und HepG2 (Leber) verminderte Valproat die Zellviabilität nach 24 und 48 Stunden nicht signifikant, erhöhte aber das Malondialdehyd (MDA, ein Marker der Lipidperoxidation) signifikant (P < 0,05), und die Antioxidanzien milderten das; eine Netzwerkpharmakologie nannte GPX4, SOD1, HO-1 und NRF2 als Schlüsselziele [s19]. Die Prozentzahlen beziehen sich auf den Vergleich mit einer geschädigten Gruppe und sind deshalb groß; sie sagen nichts über absolute Spermienzahlen und nichts über Männer. Auch hier fiel das Körpergewicht in der Valproatgruppe signifikant niedriger aus [s19], was Konfundierung durch Allgemeintoxizität nahelegt.

7.4 Mausmodell mit Mitochondrienfokus (Shaneh und Mitarbeiter 2025). Männliche Mäuse (acht Wochen alt, n = 6 pro Gruppe) erhielten acht aufeinanderfolgende Wochen lang Natriumvalproat 500 mg/kg intraperitoneal; Curcumin wurde in 25, 50 und 100 mg/kg zugegeben. Unter Valproat stiegen im Hodengewebe MDA (p < 0,01), Proteincarbonyl (p < 0,001), Stickstoffmonoxid und Entzündungsmarker; Glutathion fiel; die Mitochondrienfunktion im MTT-Test war gestört und das mitochondriale Membranpotenzial (Rhodamin 123) verringert (jeweils p < 0,001); die Spermienzahl war reduziert (p < 0,001). Curcumin in der höchsten Dosis (100 mg/kg) hob die Spermienzahl gegenüber der Valproatgruppe wieder an (p < 0,01) und verbesserte Beweglichkeit und Oxidationsmarker [s29]. Damit liegt eine zweite, von Peng unabhängige Beobachtung vor, in der Valproat das Mitochondrienpotenzial senkt, hier im Gewebe und nicht an isolierten Spermien.

7.5 Weitere Rattenbefunde. Bei Ratten (Wistar, n = 5 pro Gruppe, Depakine 45 mg/kg per Sonde über 14 Tage) fanden Amer und Mitarbeiter einen Anstieg von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und MDA sowie einen Abfall von Glutathion und Nrf2 im Hoden (jeweils P = 0,0001); Melatonin (20 mg/kg) normalisierte diese Werte weitgehend [s15]. Die Autoren verweisen darauf, dass Hodengewebe reich an mehrfach ungesättigten Fettsäuren und deshalb für Lipidperoxidation besonders anfällig sei; das ist ihre Interpretation, nicht ein Teil des Experiments [s15]. Abu-Risha und Mitarbeiter (Ratten, Valproat 500 mg/kg intraperitoneal über 14 Tage) fanden unter Valproat Veränderungen von Hodenarchitektur und Ultrastruktur, weniger Spermien, geringere Vitalität und niedrigeres Serumtestosteron, außerdem erhöhtes MDA und erniedrigte SOD-Aktivität, und eine Unterdrückung der AMPK/SIRT1/PGC-1α-Signalkaskade; Donepezil und Quercetin wirkten über Hochregulierung dieser Kaskade schützend [s36]. Khan und Mitarbeiter (Mäuse, 500 mg/kg/Tag über 10 Tage beziehungsweise 100, 200 und 400 mg/kg/Tag über 28 Tage, intraperitoneal) fanden weniger Spermien, geringere Hoden- und Nebenhodengewichte, mehr Kopfanomalien der Spermien, mehr Spermien-DNA-Schäden im Comet-Assay, mehr oxidativen Stress und eine höhere Expression des Oxidationsmarkers 8-oxo-dG im Hoden [s95]. Britto und Mitarbeiter (trächtige Wistar-Ratten, einmalig 600 mg/kg intraperitoneal; männliche Nachkommen, je 10 Tiere pro Gruppe) sahen im Hoden und Nebenhoden erhöhte Stickstoffmonoxid- und MDA-Spiegel, also oxidativen und nitrosativen Stress, bei unveränderten Organgewichten; die geprüften ätherischen Öle von Copaiba und Weißharz kehrten die Schäden nicht um [s20]. Dieser Versuch betrifft die Exposition im Mutterleib und ist deshalb nur eingeschränkt auf erwachsene behandelte Männer übertragbar.

7.6 Der Weg ist nicht Valproat-spezifisch. Eine Netzwerk-Metaanalyse aus 201 Nagerstudien (3.412 Tiere) verglich neun Auslöser männlicher Infertilität, darunter Valproinsäure; insgesamt sanken Spermienzahl, Beweglichkeit und Testosteron um das 1,46-, 1,21- und 1,16-Fache, am stärksten durch Cyclophosphamid, Streptozotocin und Mikroplastik (Spermienzahlen von 30,08 ± 19,1, 38,13 ± 8,2 und 18,97 ± 11,1 Millionen/ml). Als gemeinsame Ziele der Netzwerkpharmakologie nannte die Arbeit die Gene NFE2L2, SOD1 und HMOX1, also oxidativen Stress als gemeinsamen Mechanismus; Werte speziell für Valproat gibt der Abstract nicht an [s01]. Ähnliche oxidative Befunde gibt es für andere Antiepileptika: Levetiracetam bei Ratten (50, 150 und 300 mg/kg über 70 Tage; niedrigeres Glutathion, SOD und Katalase in allen Gruppen, höheres MDA bei 150 und 300 mg/kg) [s72], Levetiracetam 300 mg/kg über 56 Tage mit erhöhtem MDA und 8-OHdG im Hoden und erniedrigten antioxidativen Enzymen [s51] und Carbamazepin (20 mg/kg/Tag vom 23. bis zum 95. Lebenstag; erhöhter oxidativer Stress in Hoden und Nebenhoden) [s27]; bei chronischer Carbamazepingabe (20 mg/kg über 15 Wochen) schützte Vitamin C Parameter von oxidativem Stress, Hormonen, Spermien und Histologie, was die Autoren teilweise auf die antioxidative Wirkung zurückführen [s59]. Der Befund „oxidativer Stress im Hoden" ist demnach ein verbreiteter Reaktionstyp auf viele Noxen und sagt für sich noch nichts über die Spezifität von Valproat beim Menschen.

7.7 Konzentration und Dosis als Grenze der Übertragbarkeit. Die Tierdosen liegen hoch: 400 mg/kg oral oder 500 mg/kg intraperitoneal über Wochen, bei Nishimura starben die Ratten der 1000-mg/kg-Gruppe innerhalb von drei bis vier Tagen [s127]. Mbizvo und Mitarbeiter schreiben in der Einleitung ihrer Kohortenstudie, manche Tierstudien hätten Valproat in Dosen vom Sieben- bis 33-Fachen der menschlichen Maximaldosis (äquivalent umgerechnet) einsetzen müssen, um Effekte zu zeigen [s26]; das ist die Charakterisierung der Autoren, kein Ergebnis ihrer Analyse. Nur wenige Studien haben niedrige Dosen untersucht: Amer 45 mg/kg über 14 Tage [s15] und Mishra 10 bis 20 mg/kg [s10].

Gesamtbewertung. Der oxidativ-mitochondriale Weg ist im Tier von mehreren unabhängigen Gruppen mit verschiedenen Tierarten, Dosen, Ausleseparametern und Rettungsexperimenten beschrieben (Ourique, Asghar, Shaneh, Amer, Abu-Risha, Khan) und wurde in einem einzigen In-vitro-Versuch an menschlichen Spermien bestätigt (Peng). Belegstärke: A im Modell; am Menschen nur in vitro und nur einmal gezeigt, daher für den Mann insgesamt C (plausibel). Es fehlen: Messungen oxidativer Marker oder von DNA-Fragmentierung im Ejakulat von Männern unter Valproat, Seminalplasmakonzentrationen von Valproat und jede kontrollierte Studie am Menschen mit Antioxidanzien [s11].

8. Entzündung und programmierter Zelltod

Apoptose, p53 und TGF-beta1. Cansu und Mitarbeiter (42 Wistar-Ratten, je 14 pro Gruppe: Leitungswasser, Valproat 300 mg/kg/Tag oder Oxcarbazepin 100 mg/kg/Tag per Sonde über 90 Tage, also von der Vorpubertät bis ins Erwachsenenalter) fanden unter Valproat ein niedrigeres Hoden- und relatives Hodengewicht (p < 0,05) sowie mehr apoptotische Zellen und eine stärkere p53-Reaktion, bei geringerer Expression von TGF-beta1; die Zahl der Spermatogonien und Spermatozyten sank ohne Signifikanz. Oxcarbazepin hatte minimale Effekte. Die Autoren schließen, Valproat beeinträchtige die Spermatogenese nicht nur durch Verringerung des Hodengewichts, sondern auch durch Zunahme des apoptotischen Zelltods und von p53 sowie Abnahme der TGF-beta1-Aktivierung [s94]. Amer und Mitarbeiter fanden unter Valproat ebenfalls einen Anstieg der proapoptotischen Proteine Bax und Caspase-3 bei Abfall des antiapoptotischen Bcl-2 (P = 0,0001) [s15]; Abu-Risha und Mitarbeiter dasselbe Muster mit Caspase-3 und Bcl-2 [s36]; Asghar und Mitarbeiter fanden im TUNEL-Test unter Antioxidanzien weniger apoptotischen Schaden als unter Valproat allein [s19]. Auch bei Levetiracetam 300 mg/kg waren Caspase-3 und Caspase-9 erhöht, Bcl-2 vermindert und Cytochrom C aus den Mitochondrien freigesetzt, was die Autoren als mitochondrial vermittelte Apoptose beschreiben [s51].

Entzündung. Shaneh und Mitarbeiter fanden unter Valproat im Hoden erhöhte Interleukin-6- (p < 0,001) und TNF-alpha-Spiegel sowie erhöhtes Stickstoffmonoxid [s29]. Amer und Mitarbeiter fanden im Serum erhöhte Spiegel von NF-kappaB, TNF-alpha, IL-6, ICAM-1 und MCP-1 (jeweils P = 0,0001) [s15]. Abu-Risha und Mitarbeiter beschrieben unter Valproat eine Entzündungsreaktion mit Beteiligung von IL-1beta, NF-kappaB und p38-MAPK [s36]. In der Levetiracetam-Studie stiegen NOX-1, TNF-alpha, NF-kappaB und IL-1beta [s51].

Zu beachten. Alle diese Messungen stammen aus kurzen Experimenten mit kleinen Gruppen (n = 5 bis 14) und hohen Dosen; die Entzündungsmarker in der Amer-Studie wurden im Serum, nicht im Hoden gemessen. Entzündung, oxidativer Stress und Apoptose sind eng verknüpft und lassen sich in diesen Designs nicht voneinander trennen; sie sind eher drei Beschreibungen desselben Gewebeschadens als drei unabhängige Wege. Beim Menschen gibt es keine Daten zu Entzündungsmarkern im Hoden oder Ejakulat unter Valproat. Belegstärke: A im Nagermodell (viele Einzelstudien, überwiegend aus wenigen Regionen und mit Schutzstoff-Fokus), beim Mann nicht untersucht, daher C bis D.

Ein methodischer Hinweis zur Quellenlage: Fast alle neueren Tierstudien dieses Abschnitts (Amer, Shaneh, Abu-Risha, Asghar, Oyovwi, Akorede) prüfen einen Schutzstoff (Melatonin, Curcumin, Donepezil, Quercetin, Vitamin C, Antioxidanzienmischung). Das heißt: Die Studien sind darauf angelegt, den Schutzeffekt zu zeigen; die Schädigung durch den Wirkstoff ist die Voraussetzung, nicht die Hypothese. Studien mit negativem Ausgang (keine Schädigung bei niedriger Dosis) sind bei dieser Anlage kaum zu erwarten.