Die Evidenz zu väterlichem Valproat und kindlichen Entwicklungsstörungen: eine Living Metaanalyse und drei Registerstudien mit gepoolten Schätzern und Narrative Übersichtsarbeiten und Literaturübersichten ohne eigene Datenpoolung

Die Evidenz zu väterlichem Valproat und kindlichen Entwicklungsstörungen: eine Living Metaanalyse und drei Registerstudien mit gepoolten Schätzern

Die Frage nach der Spermienqualität ist von der Frage nach der Gesundheit der Kinder zu trennen; beide werden aber in der öffentlichen Diskussion verknüpft. Die Behörden (EMA-Sicherheitsausschuss PRAC im Januar 2024, britische MHRA) reagierten auf eine von der EMA beauftragte Registerstudie mit Vorsichtsmaßnahmen [s43], [s12]. Seither sind mehrere Arbeiten erschienen, die ihre Länderschätzer metaanalytisch bündeln. Sie gehören zur gepoolten Evidenz, auch wenn ihr Endpunkt nicht die Spermienqualität ist. Hier stehen die metaanalytischen Anteile, Heterogenität, Vergleichsgruppen und Aussagekraft im Vordergrund.

Christensen et al. 2026: Living Metaanalyse, Version 1 [s02]

Publikation. Christensen J, Trabjerg BB, van Gelder MMHJ, Meng LC et al.: Risk of neurodevelopmental disorders associated with paternal use of valproate during spermatogenesis: a living meta-analysis, version 1. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2026;97(10):890–898 (DOI 10.1136/jnnp-2026-338454). Verfügbar war nur das Abstract; die Seite des Verlags ließ sich nicht abrufen [s02].

Fragestellung. Gefragt wurde, ob väterlicher Valproatgebrauch während der Spermatogenese im Vergleich zu väterlichem Gebrauch von Lamotrigin oder Levetiracetam mit einem erhöhten Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen (NDD) bei den Kindern verbunden ist [s02].

Einschlusskriterien und Methodik. Eingeschlossen wurden begutachtete Beobachtungsstudien zu neuroentwicklungsbezogenen Ergebnissen von Kindern, deren Väter während der Spermatogenese eine Monotherapie mit Valproat gegenüber Lamotrigin oder Levetiracetam erhielten. Durchsucht wurden PubMed, Embase, Cochrane Library und Web of Science von Januar 1995 bis Oktober 2025. Gepoolt wurden Hazard Ratios mit einem Zufallseffektmodell; die Heterogenität für „jede NDD“ wurde mit I² angegeben. Wegen der erheblichen regulatorischen Bedeutung der Frage, neuer bevölkerungsbasierter Daten und weiterer erwarteter Großstudien wurde die Arbeit als „lebende“ systematische Übersicht angelegt, die bei neuen geeigneten Studien aktualisiert werden soll [s02]. Die Literaturliste der Arbeit nennt laut den bei Crossref hinterlegten Metadaten unter anderem die PRISMA-Erweiterung für lebende Übersichten sowie statistische Werkzeuge (R-Paket „meta“, MetaAnalysisOnline); diese Angabe stammt aus dem Verzeichnis der Quellen, nicht aus einem Methodenabschnitt, den wir einsehen konnten.

Eingeschlossene Studien. Das Abstract nennt drei geeignete Studien auf der Basis von Daten aus (1) Norwegen und Schweden, (2) Norwegen und Taiwan und (3) Dänemark. Weil zwei Studien norwegische Daten enthalten, bezeichnet die Arbeit sie als „Norwegen 1“ und „Norwegen 2“ [s02]. Die Zuordnung zu den Einzelpublikationen wird im Abstract nicht ausgeführt. Sie legt sich nahe: Die Schweden/Norwegen-Studie entspricht der Kohorte von Razaz et al. [s12], die Norwegen/Taiwan-Studie der von Meng et al. [s09], die dänische Studie wahrscheinlich der dänischen Untersuchung mit Lamotrigin als Vergleich (die Colas et al. mit unbereinigter HR 0,99, 95-%-KI 0,68 bis 1,44 und aHR 1,02, 0,67 bis 1,54 zitieren [s21]). Das ist eine Folgerung dieses Textes, kein Zitat. Ob und warum die gepoolte Auswertung von Colas et al. [s21] nicht als vierte Studie geführt wird, nennt das Abstract nicht (die drei genannten Studien passen nicht zum Länderzuschnitt der Colas-Studie); Razaz et al. weisen darauf hin, dass die Kohorten von Colas et al. und Razaz et al. sich erheblich überschneiden [s12].

Ergebnisse. Gepoolte Hazard Ratios für „jede NDD“ (Vergleich Valproat gegen Lamotrigin/Levetiracetam), je nach Kombination der Länder:

Die vier Schätzer liegen eng beieinander (1,03 bis 1,06), alle Intervalle schließen 1 ein, und die Heterogenität wird jeweils mit 0,0 % angegeben. Die Autoren schließen, es gebe keinen Beleg dafür, dass väterliche Valproatexposition gegenüber Lamotrigin/Levetiracetam in der Spermatogenese mit einem erhöhten NDD-Risiko der Kinder verbunden ist [s02].

Stärken. Die Arbeit bündelt die bevölkerungsbasierten Daten aus vier Ländern mit gleichem Vergleichsmedikament, trennt die überlappenden norwegischen Daten sauber in zwei Varianten, anstatt Kinder doppelt zu zählen, und ist als „lebende“ Übersicht auf Aktualisierung angelegt [s02].

Grenzen.

1. Wenige Studien. Mit drei Studien (vier Länderschätzern) ist I² = 0,0 % kaum aussagekräftig; ein Heterogenitätsmaß ist bei so wenigen Schätzern unsicher. Die Gleichheit der Länderschätzer ist beruhigend, schließt aber wirkliche Unterschiede nicht aus.
2. Das obere Intervallende. Die Obergrenzen reichen bis 1,24 bis 1,27. Ein Anstieg des Risikos in dieser Größenordnung ist mit den Daten nicht ausgeschlossen; die Arbeit belegt „keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko“, nicht „kein Risiko“.
3. Fehlen von Colas et al. unter den Studien. Die einzige Studie, die in der Hauptanalyse ein erhöhtes Risiko fand (gepoolte aHR 1,50, 95-%-KI 1,09 bis 2,07 [s21]), ist nach dem Abstract nicht als eigener Beitrag der Zusammenfassung erkennbar; das Abstract begründet das nicht.
4. Beobachtungsdaten und gleicher Vergleich. Alle Studien sind Beobachtungsstudien mit Verschreibungsdaten als Expositionsmaß. Lamotrigin und Levetiracetam werden bei anderen Erkrankungen, anderen Epilepsieformen und anderem Schweregrad eingesetzt als Valproat; Restverzerrung durch die Indikation ist möglich [s21], [s12]. Alle Studien verwenden denselben Vergleich (Lamotrigin/Levetiracetam), sodass sich Verzerrungen durch die Wahl dieses Vergleichs nicht herausmitteln.
5. Kein Spermienbezug. Die Arbeit sagt nichts über Spermienparameter oder Fertilität.

Razaz et al. 2026: Schweden und Norwegen, Zufallseffektmetaanalyse beider Länder [s12]

Publikation. Razaz N, Söderling J, Tomson T, Werenberg Dreier J, Christensen J, Bjørk MH, Igland J: Risk of neurodevelopmental disorders associated with paternal use of valproate during spermatogenesis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2026;97(8):671–679 (Open Access, CC BY-NC). Gefördert durch ALF Medicine (FoUI-1021244). Einer der Autoren (J. Christensen) berichtet Fördermittel der Dänischen Epilepsievereinigung, der Zentralregion Dänemark und der Novo Nordisk Foundation sowie Vortrags- und Beiratshonorare von Eisai und UCB Nordic [s12].

Fragestellung und Design. Populationsbasierte Kohortenstudie mit Verknüpfung von Registern in Schweden und Norwegen; metaanalytisch zusammengeführt wurden die beiden länderspezifischen Schätzer. Die Studie wurde ausdrücklich angelegt, um die widersprüchlichen Befunde früherer Arbeiten zu klären; ihre Daten überlappen teilweise mit denen der von der EMA beauftragten Studie [s21], bei erweiterter Zahl exponierter Väter [s12].

Population. Einlings-Lebendgeburten ab 22 Schwangerschaftswochen, in Schweden von 2007 bis 2020 und in Norwegen von 2010 bis 2018 (laut Abstract insgesamt 2007 bis 2020). Ausgeschlossen wurden unplausibles Gestationsalter, fehlender Vater im Geburtsregister, Tod oder Auswanderung vor dem ersten Geburtstag, Kinder von Müttern mit Valproat in der Schwangerschaft, Kinder von Vätern mit mehr als einem Antiepileptikum in der Spermatogenese oder ohne Exposition gegenüber Valproat, Lamotrigin oder Levetiracetam. So blieben 4.681 Kinder in Schweden und 1.572 in Norwegen [s12].

Exposition und Endpunkte. Väterliche Monotherapie mit Valproat, Lamotrigin oder Levetiracetam galt als gegeben, wenn mindestens ein Rezept für genau eines dieser Mittel im Zeitraum von 120 Tagen vor dem ersten Tag der letzten Regelblutung der Mutter bis 14 Tage danach eingelöst wurde. Die mittlere Tagesdosis wurde aus der abgegebenen Menge berechnet und in hoch (über 750 mg/Tag) und niedrig (bis 750 mg/Tag) eingeteilt. Als NDD zählten intellektuelle Beeinträchtigung (ICD-10 F70–F79), Störungen der psychischen Entwicklung (F80–F83), Autismus-Spektrum-Störung (F84 ohne F84.2–F84.4) und ADHS (F90.0, F98.8), jeweils mindestens eine Diagnose im Patientenregister ab dem ersten Geburtstag [s12].

Statistik. Cox-Regression mit robusten Standardfehlern nach Vater; Adjustierung für Geschlecht und Geburtsjahr des Kindes, Zusammenleben der Eltern, Alter von Vater und Mutter, psychiatrische Vorgeschichte, Psychopharmakagebrauch und Epilepsiediagnose beider Eltern (in Schweden zusätzlich Bildung der Eltern, in Norwegen nicht verfügbar). Die Länderschätzer wurden mit dem inversen Varianzverfahren und Restricted Maximum Likelihood in einer Zufallseffektmetaanalyse zusammengefasst. Ausgewertet wurde mit SAS 9.4 (Schweden) und Stata 18 (Norwegen und Metaanalyse). Auf eine Korrektur für Mehrfachvergleiche wurde verzichtet, die Ergebnisse gelten als explorativ. Ein Heterogenitätsmaß wird im Text nicht genannt [s12].

Ausgangsmerkmale. Die Väter unter Valproat hatten häufiger Epilepsie (Schweden 56,4 % gegen 34,0 %, Norwegen 74,5 % gegen 53,9 %), aber seltener eine psychiatrische Diagnose (Schweden 46,0 % gegen 64,8 %, Norwegen 34,3 % gegen 50,0 %) und seltener Psychopharmaka (Schweden 38,5 % gegen 53,9 %). Sie waren etwas älter bei der Geburt (Anteil über 40 Jahre in Schweden 17,5 % gegen 14,6 %) und lebten etwas häufiger ohne Partner [s12].

Ergebnisse. Insgesamt 2.051 Kinder (1.588 in Schweden, 463 in Norwegen) waren Valproat exponiert; die Vergleichsgruppe umfasste 3.093 (Schweden) und 1.109 (Norwegen) Kinder unter Lamotrigin oder Levetiracetam. In Schweden wurden insgesamt 406 NDD diagnostiziert (12,4 pro 1.000 Kind-Jahre), in Norwegen 60 (9,2 pro 1.000 Kind-Jahre); die mediane Nachbeobachtung lag bei 6,6 beziehungsweise 5,2 Jahren [s12].

Hinweis zu einer Unstimmigkeit: Für „jede NDD“ nennt das Abstract das Intervall 0,81 bis 1,22, der Ergebnisteil dagegen 0,85 bis 1,30. Das Abstract-Intervall ist nicht um den Punktschätzer 1,06 zentriert; vermutlich ist der Textwert der richtige. Die in den Diagrammdaten dieser Studie verwendeten Werte folgen dem Abstract; dieses Kapitel nennt beide.

Dosis-Ereignis-Analyse (adjustierte HR gegen Lamotrigin/Levetiracetam). Schweden: hohe Valproatdosis 1,0 (0,8 bis 1,3), niedrige 1,1 (0,8 bis 1,4); Norwegen: hohe Dosis 1,7 (0,9 bis 3,3), niedrige 0,8 (0,4 bis 1,8). Für Autismus lag die adjustierte HR in Norwegen bei hoher Dosis bei 2,2 (0,6 bis 7,9), bei niedriger bei 1,1 (0,2 bis 5,6); in Schweden 1,1 (0,7 bis 1,9) und 1,3 (0,8 bis 2,1). Die Autoren sehen kein konsistentes Muster, merken aber an, dass in Norwegen die Punktschätzer bei hoher Dosis höher lagen, ohne signifikant zu sein; hohe Dosis könne ein Stellvertreter für nicht gemessene Störfaktoren sein [s12].

Einschränkung auf Väter mit Epilepsie (adjustierte HR für NDD). Schweden 1,2 (0,9 bis 1,7), Norwegen 1,2 (0,6 bis 2,3). Für Autismus in Schweden 1,6 (0,8 bis 3,0); in Norwegen war die adjustierte Schätzung wegen kleiner Fallzahl nicht berechenbar [s12].

Vergleich mit Colas et al. Die Autoren legen dar, dass trotz erheblicher Überlappung der Populationen und ähnlicher Methoden die Schätzer von Colas et al. höher liegen (Schweden aHR 1,54 [0,95 bis 2,51], Norwegen 1,76 [0,83 bis 3,71], gepoolt mit Dänemark 1,50 [1,09 bis 2,07]). Als mögliche Gründe nennen sie: engeres Expositionsfenster bei Colas et al. (70 Tage vor der letzten Regelblutung gegenüber 120 Tagen), weitere Definition der Entwicklungsstörungen bei Colas et al. (unter anderem Legasthenie, Tic-Störungen, hyperkinetische Störungen, Dystonien), andere Adjustierung und Kovariaten (Colas et al. adjustierten für mütterliche Adipositas und Rauchen, Razaz et al. für Bildung und Zusammenleben) und die fehlende Adjustierung für väterliche Epilepsie bei Colas et al. Dagegen halten sie, dass auch bei Colas et al. Rezepte bis sechs Monate vor dem Fenster einbezogen wurden und eine Sensitivitätsanalyse mit enger Definition ähnliche Werte ergab, sodass Expositions- und Outcomedefinition die Unterschiede wohl nicht erklären. Für Autismus lag der Wert bei Colas et al. in Schweden bei aHR 2,70 (1,19 bis 6,17) gegenüber 1,29 (0,89 bis 1,85) bei Razaz et al.; die Autoren nennen den Grund unklar, möglicherweise Unterschiede der Adjustierung [s12].

Stärken und Schwächen laut Autoren. Stärken sind die landesweite Abdeckung mit geringem Verlust in der Nachbeobachtung, die Einschränkung auf Väter mit Epilepsie als Maßnahme gegen Verzerrung durch die Indikation, die Adjustierung für Bildung und Zusammenleben als Stellvertreter für den sozioökonomischen Status und die gute Korrelation zwischen Rezeptdaten und Selbstangabe. Schwächen sind nicht validierte Registerdiagnosen, die Beschränkung auf in Klinik oder Ambulanz diagnostizierte, also eher schwere Fälle, mögliche Unsicherheit über die biologische Vaterschaft, kein Ausschluss früherer Valproatanwendung in der Kontrollgruppe, kürzere Nachbeobachtung in Norwegen mit Untererfassung später Diagnosen und kleine Fallzahlen in manchen Untergruppen, die die Schätzer abschwächen können [s12].

Kritische Würdigung. (1) Die „Metaanalyse“ fasst nur zwei Länderschätzer zusammen; die Bündelung ist eher eine Berichtstechnik als eine eigenständige Evidenzsynthese. (2) Mit dem oberen Intervallende von 1,30 (Text) beziehungsweise 1,22 (Abstract) und den breiten Intervallen der Untergruppen sind moderate Risikoerhöhungen nicht auszuschließen; die Schlussfolgerung der Autoren („mögliche Neubewertung der Beschränkungen“) ist eine Wertung, kein Ergebnis. (3) Die Datenmenge überlappt mit der von Colas et al.; die beiden Studien sind nicht unabhängige Bestätigungen oder Widerlegungen voneinander. (4) Kleine Zahlenabweichungen innerhalb der Arbeit: Der Ergebnisteil nennt 1.595 beziehungsweise 3.097 exponierte Geburten in Schweden, Tabelle 1 und Abstract 1.588 und 3.093. (5) Die Studie bezeichnet ihre Ergebnisse selbst als explorativ (keine Mehrfachtest-Korrektur).

Colas et al. 2025: Dänemark, Norwegen, Schweden, gepoolte Auswertung der EMA-Studie [s21]

Publikation. Colas S, Longin J, Santos AC, Kaplan S, di Giuseppe R, Bigat D, Venerus A, Bjork MH, Kurzinger ML, Cilio MR, Richy F: Paternal valproate use and neurodevelopmental disorder and congenital malformation risk in offspring. JAMA Network Open 2025;8(11):e2542581 (Open Access). Es ist die nach Aufforderung des PRAC durchgeführte Sicherheitsstudie nach Zulassung (PASS) in Dänemark, Norwegen und Schweden; nach Angaben der Autoren empfahl der Ausschuss auf Grundlage der Studienergebnisse im Januar 2024 Vorsichtsmaßnahmen für Männer [s21], [s43].

Design. Beobachtende, bevölkerungsbasierte, landesweite Kohortenstudie mit Registerdaten und Familienverknüpfung (Geburten 1997 bis 2018 in Dänemark, 2010 bis 2019 in Norwegen, 2007 bis 2019 in Schweden), Nachbeobachtung bis 12 Jahre (Norwegen 10 Jahre). Primärer Endpunkt waren NDD jeder Art, sekundär angeborene Fehlbildungen (CM). Exposition: Valproat gegenüber Lamotrigin oder Levetiracetam als zusammengefasste Monotherapie in den drei Monaten vor der Zeugung (Einlösung mindestens eines Rezepts). Auswertung: Cox-Modelle (ungeadjustiert und mit Propensity-Score-Gewichtung, PSW), Länderschätzer anschließend metaanalytisch gepoolt; für Fehlbildungen ungeadjustierte logistische Regression in Dänemark und Norwegen (Schweden ausgeschlossen, da Verknüpfung nur für Lebendgeburten). Die Fallzahl war für eine HR von 2,0 bei 4 % Risiko in der Referenzgruppe und 80 % Power mit 1.178 Kindern angesetzt [s21].

Population. Die Analyse zu NDD umfasste 5.721 Kinder: Dänemark 1.950 (793 Valproat, 1.157 Lamotrigin/Levetiracetam), Norwegen 1.416 (398 und 1.018), Schweden 2.355 (930 und 1.425). Ausgeschlossen wurden unter anderem Kinder mit Epilepsie, Antiepileptika-Behandlung oder Antiepileptika-Exposition in der Schwangerschaft [s21].

Ergebnisse NDD. Häufigkeit von NDD im Vergleich Valproat gegen Lamotrigin/Levetiracetam (nach Gewichtung): Dänemark 38 von 678 (5,6 %) gegen 36 von 1.118 (3,2 %), Norwegen 13 von 325 (4,0 %) gegen 21 von 910 (2,3 %), Schweden 47 von 841 (5,6 %) gegen 34 von 1.334 (2,5 %) [s21].

*Nach Ausschluss von Ausreißern war für Norwegen keine ungeadjustierte Schätzung möglich: Alle Kinder mit Ereignis in der Valproatgruppe zählten zu den 15 ausgeschlossenen einflussreichen Beobachtungen. Die Schätzung mit Ausreißern ist eine nachträgliche Abweichung vom Protokoll [s21].

Sensitivitätsanalysen (PSW-aHR; Dänemark, Norwegen, Schweden):

Die Hauptstudie berichtet, außer bei enger NDD-Definition in Schweden seien keine weiteren signifikanten Ergebnisse in den Sensitivitätsanalysen aufgetreten (die Autismus-Analyse in Schweden ist ebenfalls signifikant, wird aber getrennt diskutiert) [s21]. In Analysen mit Einzelvergleich gegenüber nur Lamotrigin (SA 5A) lagen die PSW-aHR bei 1,51 (0,90 bis 2,53) in Dänemark, 1,68 (0,77 bis 3,67) in Norwegen und 1,65 (0,98 bis 2,77) in Schweden; Vergleiche mit nur Levetiracetam (SA 5B, kleinere Gruppen) ergaben sehr breite Intervalle (zum Beispiel Dänemark 0,59 [0,18 bis 1,95], Schweden 0,67 [0,20 bis 2,24]) [s21]. Die Zuordnung der Zeilen 5A und 5B folgt den Fußnoten der Tabelle.

Ergebnisse angeborene Fehlbildungen. Analysiert wurden 1.161 Kinder (Dänemark 648, Norwegen 513). Ungeadjustierte OR: Dänemark 0,62 (0,37 bis 1,04), Norwegen 1,06 (0,62 bis 1,82), gepoolt 0,81 (0,48 bis 1,36). Die PSW-adjustierte Schätzung war in Norwegen wegen quasi-vollständiger Trennung und kleiner Fallzahl nicht berechenbar, sodass ein gepoolter adjustierter Wert fehlt. Für Dänemark lag die PSW-aOR bei 0,61 (0,36 bis 1,06). Die Heterogenität wird als „erheblich“ beschrieben (I² = 0,5, so im Text; ob als Bruchteil oder Prozent gemeint ist, wird nicht gesagt). Ein explorativer Ansatz mit 838 Lebendgeburten ergab eine PSW-OR von 0,92 (0,59 bis 1,44) [s21].

Stärken laut Autoren. Größere Population und breitere geografische Abdeckung als frühere Studien, minimale Ein- und Ausschlusskriterien, lange Nachbeobachtung, aktiver Vergleich mit Lamotrigin oder Levetiracetam zur Verringerung der Indikationsverzerrung, mehrere Verfahren gegen Störfaktoren (PSW, doppelte Adjustierung, Cluster des Expositionsverlaufs) [s21].

Schwächen laut Autoren und Kritik.

1. Nur zusammengefasstes Ergebnis. NDD wurden nur als Sammelendpunkt untersucht; Untertypen wurden nicht bewertet, Autismusdaten fehlen für Norwegen [s21].
2. Verzerrung durch die Indikation. Valproat und der Vergleich werden bei unterschiedlichen Epilepsieformen eingesetzt; die Art der Epilepsie, genetisch generalisierte Epilepsien und der Schweregrad waren nicht erfasst. Elterliche Bildung und sozioökonomischer Status konnten nicht adjustiert werden [s21].
3. Ungleiche Nachbeobachtung. Kinder der Valproatgruppe wurden früher im Studienzeitraum gezeugt und hatten deshalb eine längere Nachbeobachtung (Dänemark im Mittel 9,24 gegen 6,60 Jahre, Schweden 6,70 gegen 5,05 Jahre); die Autoren nennen dies als mögliche Verzerrung, weil in der kürzer beobachteten Vergleichsgruppe Diagnosen seltener erfasst werden konnten [s21].
4. Ausreißer und Abweichung vom Protokoll. Der Ausschluss einflussreicher Beobachtungen veränderte die Analysepopulation; in Norwegen waren alle Valproat-Fälle betroffen, sodass die ungeadjustierte Schätzung nur nach einer nachträglichen Protokollabweichung möglich war [s21].
5. Anstieg von ungeadjustiert zu PSW-adjustiert. Die HR stieg in allen drei Ländern von der ungeadjustierten zur PSW-Analyse (Dänemark 0,94 auf 1,34, Norwegen 1,60 auf 1,76, Schweden 1,16 auf 1,54). Die Autoren werten das als Zeichen sachgerechter Adjustierung für Störfaktoren; Razaz et al. weisen darauf hin, dass der regressionsadjustierte gepoolte Wert (1,25; 0,95 bis 1,66) schwächer war und keines der Modelle die väterliche Epilepsie enthielt [s12]. Diese Einschätzung gehört zu den zentralen Streitpunkten der Interpretation.
6. Fehlbildungen: unadjustiert, heterogen. Der gepoolte Fehlbildungsschätzer ist unadjustiert, beruht auf nur zwei Ländern und weist erhebliche Heterogenität auf; die Autoren raten selbst zur vorsichtigen Interpretation [s21].
7. Die Schlussfolgerung der Autoren. Sie nennen ihre Studie die erste, die ein erhöhtes NDD-Risiko beobachtet hat, mahnen aber wegen methodischer Einschränkungen zur Vorsicht [s21].

Meng et al. 2026: Norwegen und Taiwan, gepoolte logistische Regression [s09]

Publikation. Meng LC, van Gelder MMHJ, Chuang HM, Lai HY, Chen LK, Hsiao FY, Nordeng HME: Valproate Use by Fathers and Risk of Neurodevelopmental Disorders in Children. NEJM Evidence 2026;5(3):EVIDoa2500254. Gefördert vom Norwegischen Forschungsrat und vom taiwanischen Nationalen Wissenschaftsrat. Verfügbar war nur das Abstract [s09].

Design. Kohortenstudie mit landesweiten Datenbanken aus Norwegen und Taiwan. Verglichen wurde das Risiko für NDD bei Kindern von Vätern mit und ohne Valproat-Monotherapie in den 90 Tagen vor der Zeugung, nach mindestens sechs Jahren Nachbeobachtung. Es wurden gepoolte logistische Regressionen für drei Vergleiche berechnet: gesamte Bevölkerung als Kontrolle, Beschränkung auf Väter mit Indikation für ein Antiepileptikum („indikationsbeschränkt“) und Valproat gegen Lamotrigin/Levetiracetam („aktiver Vergleich“). Adjustierte Hazard Ratios entstanden mit Propensity-Score-Feinstratifizierungsgewichtung (PS-FSW) in den beiden letzten Vergleichen [s09].

Exposition. Valproat in den 90 Tagen vor der Zeugung bei 319 von 339.500 Kindern in Norwegen (0,09 %) und 564 von 1.051.488 in Taiwan (0,05 %) [s09]. Dass die Zahl exponierter Kinder in Norwegen niedriger ist als bei Razaz et al. (463 [s12]), hängt vermutlich mit dem anderen Zeitfenster, Zeitraum und Einschlusskriterien zusammen; das lässt sich aus den Abstracts nicht klären.

Ergebnisse (Hazard Ratio, 95-%-KI).

Der Anstieg in der Bevölkerungskontrolle (HR 1,67 und 1,35) verschwindet nach Beschränkung auf Väter mit Indikation und nach Adjustierung; das ist mit Verzerrung durch Erkrankung des Vaters oder gemeinsame Erbfaktoren vereinbar. Die Autoren schließen: Väterlicher Valproatgebrauch in den 90 Tagen vor der Zeugung war nach Adjustierung für Störfaktoren in den norwegischen und taiwanischen Kohorten nicht mit einem erhöhten NDD-Risiko verbunden [s09]. Genetische Daten aus der norwegischen Mutter-Vater-Kind-Studie (MoBa) legen nahe, dass mit Valproat behandelte Väter eine höhere genetische Belastung für Epilepsie tragen könnten, was als Störfaktor in Frage kommt (Olstad et al. [s28]; hier nicht im Original geprüft, nur aus den Recherchedokumenten übernommen).

Kritische Würdigung. (1) Nur das Abstract war zugänglich; Ereigniszahlen, Fallzahlen im aktiven Vergleich und Heterogenität zwischen den Ländern sind nicht bekannt. (2) Die Intervalle im aktiven Vergleich sind sehr breit (0,57 bis 1,82 und 0,64 bis 2,33); sie schließen sowohl keinen Effekt als auch mehr als eine Verdopplung ein. (3) Das Studienteam verwendet ein anderes Expositionsfenster (90 Tage) und andere Definitionen als die EMA-Studie; ein direkter Vergleich der Schätzer ist nur eingeschränkt möglich. (4) Zwei Länder, also keine Metaanalyse im strengen Sinn.

Synopse der gepoolten NDD-Schätzer

Auffällig ist, dass nur Colas et al. ein statistisch gesichertes Risiko ausweisen. Alle anderen Intervalle schließen 1 ein, reichen aber, besonders im aktiven Vergleich, bis über 2 hinaus. Die Studien überlappen in ihren Datenquellen (dänische, schwedische und norwegische Register); sie sind daher keine unabhängigen Replikationen. Die Aussage der Metaanalyse „kein Hinweis auf ein erhöhtes Risiko“ [s02] ist mit der Hauptanalyse von Colas et al. [s21] nicht ohne Weiteres vereinbar; welche Studie näher an der Wirklichkeit liegt, ist mit den vorliegenden Daten nicht entscheidbar. Neben diesen Arbeiten ist eine taiwanische Kohortenstudie (Feng 2026) zu nennen, die für ADHS (HR 1,02; 0,88 bis 1,18) und Autismus (HR 0,86; 0,61 bis 1,22) keinen Zusammenhang fand [s05]. Außerdem verweisen Razaz et al. und Colas et al. auf eine systematische Übersicht über sechs bevölkerungsbasierte Studien zu väterlichen Antiepileptika und kindlichen Ergebnissen, die keine Belege für ein erhöhtes Risiko fand; ihre Zahlen liegen uns nicht vor [s12], [s21]. Die Autoren eines Expertenbeitrags (Garey et al., Teratologie-Netzwerke ENTIS und OTIS) halten die behördlichen Warnungen für vorschnell, weil die Datenlage ein väterlich vermitteltes Risiko nicht überzeugend belege [s44].

Narrative Übersichtsarbeiten und Literaturübersichten ohne eigene Datenpoolung

Neben den systematischen Arbeiten stützt sich das Bild auf erzählende Übersichten. Sie haben keine reproduzierbare Suchstrategie mit Einschlusskriterien und liefern keine Effektschätzer. Sie sind für die Einordnung nützlich, als Evidenz aber schwächer als systematische Übersichten. Bei fast allen lag nur das Abstract vor; wo mehr eingesehen wurde, ist es vermerkt.

Valproatspezifische Übersichten

Watkins und Angus-Leppan 2020, Epilepsy & Behavior: „Valproate, sexual health, and men: A narrative review“ [s63]. Die Arbeit beleuchtet, was über Wirkungen von Valproat auf die männliche Sexualgesundheit bekannt ist, wie Symptome zu erfassen sind und wie das Gespräch mit Patienten gestaltet werden kann. Anlass waren die Verschreibungsänderungen für Frauen im gebärfähigen Alter wegen der gesicherten Teratogenität und Anfragen von Patienten und Ärzten zu sexuellen Nebenwirkungen bei Männern. Befund: Die Evidenz zur Wirkung von Valproat auf die Sexualfunktion im Vergleich zu anderen Antiepileptika sei begrenzt, randomisierte kontrollierte Studien fehlten. Die Sexualfunktion bei Männern mit Epilepsie sei komplex, objektive Messwerte und Zufriedenheit hingen nicht direkt zusammen. Epilepsie, Begleiterkrankungen, psychosoziale Faktoren und die meisten Antiepileptika einschließlich Valproat könnten sexuelle Funktionsstörungen verursachen (verminderte Lust, erektile Dysfunktion, Fertilitätsprobleme). Die Autoren sehen im frühen, proaktiven Gespräch über Sexual- und Fortpflanzungsfunktion einen Weg, das Risiko sexueller Probleme zu mindern und die Therapietreue zu verbessern, und legen ein Informationsblatt für Männer bei. Einordnung: Betont wird, dass es sich um Funktionsstörungen insgesamt handelt, nicht um Spermienqualität allein, und dass das Fehlen randomisierter Daten auch in diesem Kapitel durchgängig gilt [s63].

Tallon, O'Donovan und Delanty 2021, Epilepsy & Behavior Reports: „Reversible male infertility with valproate use: A review of the literature“ [s56]. Fallbericht (36-jähriger Mann mit therapieresistenter Frontallappenepilepsie unter Valproat plus Lamotrigin) mit begleitender Literaturübersicht (Open Access). Die Übersicht stellt fest, dass Fertilität bei Männern mit Epilepsie niedriger sei, Hyposexualität und verminderte Potenz bei bis zu 71 % der Patienten beschrieben würden und dass Valproat unabhängig davon in Verbindung mit männlicher Infertilität stehe. Genannt werden drei zuvor veröffentlichte Fallberichte mit reversibler Infertilität (abnorme Morphologie, verminderte Beweglichkeit und Zahl, Normalisierung nach Absetzen, spätere Schwangerschaften), eine Studie an 60 Männern mit erhöhtem Risiko für Beweglichkeitsstörungen und Morphologieanomalien unter Valproat und ein Bericht mit Dosis-Wirkungs-Beziehung bei einem Mann mit juveniler myoklonischer Epilepsie (sinkende Spermienzahl und Beweglichkeit bei steigender Dosis, nach Umstellung auf Lamotrigin Normalisierung). Für Ratten gibt die Arbeit eine Tabelle wieder: Unter 500 mg/kg sanken Beweglichkeit und Spermienzahl mit der Behandlungsdauer (Beweglichkeit nach 4, 7 und 10 Wochen 81 %, 72 % und 72 % gegenüber 80 %, 87 % und 86 % bei Kontrollen; Spermienzahl in 10⁸ pro Nebenhoden 1,088, 1,023 und 0,975 gegenüber 1,27, 1,31 und 1,40), unter 250 mg/kg kaum. Als Mechanismen werden veränderte Sexualhormone, direkte Gonadeneffekte, oxidativer Stress (Resveratrol schützte in Ratten), Carnitinmangel mit Korrelationen zu Beweglichkeit, Morphologie und Hodenvolumen und Histon-Deacetylase-Hemmung mit gestörtem Histon-Protamin-Übergang referiert. Die Autoren sprechen von „fortschreitender, aber reversibler Infertilität“ und halten Beratung für angebracht [s56]. Einordnung: Kein systematisches Vorgehen; die Evidenz besteht aus Einzelfällen und wenigen Beobachtungsstudien, sie ist anekdotisch und anfällig für Berichtsverzerrung.

Verrotti et al. 2016, Current Drug Metabolism: „Valproic Acid Metabolism and its Consequences on Sexual Functions“ [s82]. Narrative Übersicht auf Grundlage einer PubMed-Suche über etwa 20 Jahre zu Valproatstoffwechsel und Sexualfunktion bei Männern und Frauen. Laut Abstract zeigen Männer unter Valproat Auffälligkeiten bei Androgenspiegeln, Spermienbeweglichkeit und Erektionsfähigkeit; Valproat beeinflusse die Freisetzung von LH, FSH und Prolaktin und greife in periphere Hormone ein; seine breite Hemmwirkung auf Cytochrom- und Glucuronidierungssysteme könne zu hohen Serumspiegeln von Testosteron, Androstendion und DHEAS führen; valproatbedingte Adipositas und Hyperinsulinämie könnten Funktionsstörungen verstärken, besonders bei Gabe im Pubertätsalter. Die Autoren empfehlen engmaschige Überwachung [s82]. Einordnung: Die Arbeit nennt hohe Androgenspiegel als mögliche Folge der Enzymhemmung, während die Metaanalyse von Zhao ein niedrigeres Testosteron fand [s71]; die Aussagen sind nicht ohne Weiteres vereinbar, und die Übersicht nennt keine Zahlen zur Auflösung.

Aldemir und Akdeniz 2009, Turk Psikiyatri Derg (auf Türkisch; Titel in der Datenbank englisch: „Effects of valproate on male reproductive functions“) [s99]. Narrative Übersicht zu Valproat und männlichen Fortpflanzungsfunktionen: Die Wirkungen auf Männer seien nur bei Epilepsiepatienten und Tieren untersucht, die Ergebnisse widersprüchlich, weil Funktionsstörungen auch unabhängig von Valproat durch die Epilepsie selbst bedingt sein könnten. Behandelt werden Epilepsie als eigener Faktor, Hormonspiegel und Spermienparameter unter Valproat, mögliche Mechanismen, Einfluss der Behandlungsdauer und Reversibilität sowie Tierversuche [s99]. Mehr als das Abstract ließ sich nicht einsehen.

Alves, Durães und Santos 2025, Acta Médica Portuguesa: „Valproate in Psychiatric Practice: Risks to Fertility and Future Generations“ [s14]. Zweiseitiger Kurzartikel (Band 38, Heft 1, Seiten 56 bis 57). Nur Metadaten waren zugänglich; der Inhalt wurde nicht gelesen. Über den Titel hinaus wird nichts behauptet [s14].

Übersichten zu Antiepileptika allgemein, mit Aussagen zu Valproat

Bauer und Klingmüller 2008, Der Nervenarzt: „Welches Antiepileptikum für Männer mit Epilepsie? Eine kritische epileptologische und andrologische Übersicht“ [s104]. Epileptologe und Androloge bewerteten Originalarbeiten und Übersichten. Ergebnis: Zu Carbamazepin, Oxcarbazepin, Valproat und Lamotrigin lägen nur wenige Daten vor, der Einfluss der Epilepsie selbst werde fast nie berücksichtigt; Temporallappenepilepsie könne die Freisetzung von Sexualsteroiden beeinflussen und die Testosteronspiegel senken; enzyminduzierende Antiepileptika erhöhten SHBG, ein Zusammenhang mit der Sexualfunktion sei aber nicht gut belegt; Antiepileptika könnten Spermatogenese und Beweglichkeit beeinträchtigen. Die Autoren sahen damals Lamotrigin und Valproat als Mittel der Wahl, weil sie SHBG kaum beeinflussten und keine negativen Wirkungen auf Sexualsteroide zeigten [s104]. Einordnung: Die Arbeit ist fast 18 Jahre alt und stammt aus der Zeit vor den meisten heute vorliegenden Studien, einschließlich der Metaanalysen; ihre Einordnung von Valproat bezog sich auf Sexualsteroide und SHBG, nicht auf Spermienparameter. Sie ist ein historischer Beleg dafür, wie sich die Einschätzung gewandelt hat, und keine aktuelle Bewertung.

Isojärvi 2008, Seizure: „Disorders of reproduction in patients with epilepsy: antiepileptic drug related mechanisms“ [s106]. Die Übersicht hält fest, dass die Fertilität bei Männern und Frauen mit Epilepsie niedriger ist, und führt dies auf die Epilepsie und auf Antiepileptika zurück. Enzyminduzierende Mittel (Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) erhöhten SHBG und verminderten dadurch die Bioaktivität von Testosteron und Östradiol. Valproat könne Androgenspiegel beeinflussen und senke bei Männern das FSH, die klinische Bedeutung der valproatbedingten endokrinen Veränderungen beim Mann sei jedoch unbekannt. In vielen Fällen seien die Wirkungen nach dem Absetzen reversibel [s106].

Verrotti et al. 2011, Reproductive Toxicology: „Hormonal and reproductive disturbances in epileptic male patients: emerging issues“ [s96]. Die Übersicht stützt sich auf eine PubMed-Suche mit Handsuche in den Literaturlisten. Störungen der reproduktiven Hormone kämen bei Männern mit Epilepsie häufiger vor als in der Allgemeinbevölkerung (Libidoverlust, Impotenz, Infertilität) und könnten durch die Epilepsie, die chronische Antiepileptika-Einnahme oder beides entstehen. Männer unter Valproat hätten deutlich höhere DHEA-Spiegel und niedrigere Gonadotropinkonzentrationen [s96].

Hamed 2016, Expert Review of Clinical Pharmacology: „The effect of epilepsy and antiepileptic drugs on sexual, reproductive and gonadal health of adults with epilepsy“ [s79]. Hyposexualität sei die häufigste Auffälligkeit bei Männern und Frauen mit Epilepsie; bei Männern seien Hypoandrogenämie, Hypogonadismus und Spermienanomalien häufig, Hodenatrophie selten berichtet. Als Mechanismen gelten Störungen der zentralen und peripheren Steuerung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, veränderte Neurotransmitter (GABA, Glutamat, Serotonin), direkte Gonadentoxizität von Antiepileptika und psychiatrische und psychosoziale Faktoren. Als Maßnahmen werden unter anderem engmaschige Anfallskontrolle, Medikamentenwechsel, Androgentherapie, L-Carnitin und Psychotherapie genannt [s79]. Der Autor ist zugleich Autor einer der in die Metaanalyse von 2024 eingegangenen Primärstudien (Hamed et al. 2015 [s86] laut Studientabelle von Asghar et al. [s39]); das ist für die Unabhängigkeit der Bewertung von Belang.

Valles-Antuña und Kollegen 2008, Revista de Neurología: „Fisiopatología y manejo de la disfunción sexual en pacientes epilépticos“ (Pathophysiologie und Management der sexuellen Funktionsstörung bei Patienten mit Epilepsie; die Quellenliste führt den Titel als aus dem englischen Abstract übersetzt) [s107]. Die spanische Übersicht beschreibt, dass sexuelle Störungen bei Epilepsie während der Anfälle, der Aura oder zwischen den Anfällen auftreten, vom Geschlecht und Alter abhängen und von Behandlung, psychosozialer Anpassung, Erkrankungsbeginn, Dauer, Fokuslage, Anfallstyp und Anfallskontrolle beeinflusst werden. Als Strategie wird die Anpassung der antiepileptischen Therapie, danach die Behandlung der Funktionsstörung oder hormoneller Störungen genannt [s107].

Lacroix 2024, Thérapie: „Adverse drug reactions on male fertility“ [s45]. Allgemeine Übersicht zu Arzneimittelnebenwirkungen auf die männliche Fertilität. Laut Abstract wurde der Beitrag der Medikamente bisher wenig untersucht, die meisten Daten stammten aus Tierversuchen mit allen ihren Grenzen, und Humandaten seien mit Ausnahme einiger Krebsmedikamente selten. Beschrieben werden bekannte Substanzen, Mechanismen und Methoden zur Risikobewertung; verlangt wird mehr Forschung, einschließlich Studien nach Markteinführung. Die Arbeit ist nicht Valproat-spezifisch [s45].

Atli Eklioglu und Ilgin 2022, Toxicology: „Adverse effects of antiepileptic drugs on hormones of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in males: A review“ [s53]. Die Übersicht stellt dar, dass die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse für Spermatogenese und Sexualfunktion zentral ist und Neurotransmitter die GnRH-Freisetzung beeinflussen. Bei Männern mit Epilepsie seien Veränderungen der Achsen-Hormone und verminderte Spermienqualität beschrieben; Antiepileptika könnten die Spermienqualität über eine Störung der Achse vermindern und wirkten insofern wie endokrine Disruptoren. Die verminderte Qualität könne sowohl mit der Epilepsie als auch den Antiepileptika zusammenhängen [s53].

Taubøll, Isojärvi und Herzog 2021, Handbook of Clinical Neurology [s57]. Das Kapitel beschreibt die Wechselwirkungen zwischen Hormonen, Epilepsie und Antiepileptika. Reproduktive Endokrinopathien seien bei Frauen und Männern mit Epilepsie häufig; bei Männern seien verminderte Potenz und Spermienanomalien gefunden worden. Epilepsie und Antiepileptika könnten über Limbisches System, Hypothalamus, Hypophyse, periphere Hormondrüsen, Leber und Fettgewebe auf Hormonspiegel wirken, ferner die Synthese von Steroiden und Bindungsproteinen, den Hormonstoffwechsel und die Gonaden direkt beeinflussen [s57].

Kobylarek und Kollegen 2025, Frontiers in Neurology: „The neuroendocrine puzzle of epilepsy and infertility: what are we missing?“ [s25]. Die Übersicht (Open Access) behandelt vorwiegend Frauen (PCOS, Anovulation, Zyklusstörungen), daneben die Rolle von Prolaktin nach Anfällen und den Einfluss der Temporallappenepilepsie auf die GnRH-Pulsatilität. Zu Valproat enthält sie nur die allgemeine Aussage, es erhöhe Androgenspiegel und verschlechtere das LH/FSH-Ungleichgewicht, was bei Frauen zu PCOS-ähnlichen Bildern und bei Männern zu hormoneller Suppression beitrage [s25]. Eigene Daten zur männlichen Spermienqualität enthält sie nicht.

Abady und Kollegen 2024, Frontiers in Pharmacology [s35]. Übersicht zu reprotoxischen Nebenwirkungen neurologischer Arzneimittel und zur Rolle von Organoidmodellen als Alternative zu präklinischen Modellen (Open Access). Zu Valproat wird auf eine Studie zur valproatinduzierten Reproduktionstoxizität bei männlichen Ratten verwiesen und festgehalten, Natriumvalproat könne zelluläre Mechanismen stören, möglicherweise Bildung freier Radikale und Lipidperoxidation auslösen und damit Hodenstruktur und -funktion beeinträchtigen [s35]. Humandaten werden nicht gebündelt.

Drobnis und Nangia 2017, Advances in Experimental Medicine and Biology: „Psychotropics and male reproduction“ [s73]. Übersicht über Antidepressiva, Antipsychotika, Lithium und Antikonvulsiva. Für Antikonvulsiva wird festgehalten, sie senkten im Allgemeinen freies oder bioverfügbares Testosteron mit uneinheitlichen Wirkungen auf andere Hormone; Valproat, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Levetiracetam verminderten die Samenqualität, andere Antikonvulsiva seien dazu nicht untersucht. Verlangt werden Studien mit Endpunkten Schwangerschaft und Gesundheit der Nachkommen [s73]. Das Abstract enthält keine Studienzahlen oder Effektgrößen.

Solomon, Shvartsur und Azab 2019, Journal of Psychiatric Practice: „The association between psychotropic drug use and fertility problems among male subjects“ [s66]. Zusammengefasst werden Daten zu sechs Psychopharmaka (Lithium, Valproat, Haloperidol, Olanzapin, Imipramin, Fluoxetin) und Sexualfunktion und Spermienparametern. Im Allgemeinen seien diese Mittel mit Sexualfunktionsstörungen und ungünstigen Wirkungen auf Spermienparameter verbunden; die Daten stammten aber überwiegend aus präklinischen Studien und nicht randomisierten klinischen Studien mit kleinen Stichproben, sodass keine eindeutigen Schlüsse zur klinischen Relevanz möglich seien [s66].

Russischsprachige Übersichten [s98], [s83], [s68]. Avakjan und Kollegen 2010, „Репродуктивные нарушения у больных эпилепсией мужчин“ (Reproduktive Störungen bei Männern mit Epilepsie), fassen ausländische Daten zusammen und beschreiben die Störung der Sexualsteroide, der hypothalamisch-hypophysären und testikulären Funktion als Grundlage der reproduktiven Dysfunktion mit mehreren Ursachen; sie vermerken den Zusammenhang der Temporallappenepilepsie mit endokrinen Störungen, enthalten aber im zugänglichen Teil keine eigenen Zahlen [s98]. Wlassow 2016, „Эпилепсия у взрослых: гендерные коморбидные расстройства, применение вальпроатов“ (Epilepsie bei Erwachsenen: geschlechtsspezifische komorbide Störungen, Anwendung von Valproaten), nennt Valproat im Abstract in bestimmten Situationen auch bei Männern als Mittel der Wahl und enthält im zugänglichen Text keine Daten zur männlichen Reproduktionsfunktion [s83]. Pylaeva und Muchin 2019, „Безопасность и переносимость противоэпилептической терапии: акцент на вальпроатах“ (Sicherheit und Verträglichkeit der antiepileptischen Therapie: Schwerpunkt Valproate), enthalten auf der offenen Seite kein Material zur männlichen Fortpflanzungsfunktion [s68]. Diese drei Arbeiten liefern damit keine belastbare Evidenz zu der hier behandelten Frage.

Strukturierte Literaturübersicht im Anhang der TriNetX-Studie

Die Autoren der TriNetX-Kohortenstudie stellen in einer ergänzenden Tabelle 19 Humanstudien zu Valproat und männlicher Reproduktionsgesundheit mit Endpunkten, Einschränkungen und Evidenzgraden zusammen. Alle seien Beobachtungsstudien der Evidenzgrade III bis V, meist Fallberichte oder nicht gematchte Fall-Kontroll-Studien mit bis zu 32 valproatexponierten Fällen und 90 gesunden Kontrollen; kontrollierte Verfahren zur kausalen Schlussfolgerung (Propensity-Score-Matching, inverse Wahrscheinlichkeitsgewichtung) seien in keiner davon verwendet worden. Berichtet würden niedrigere Spermienzahl oder -konzentration, geringerer Anteil normaler Formen, geringere Beweglichkeit, geringeres Ejakulat- und Hodenvolumen, andere Studien fänden dies jeweils nicht; Hormonbefunde variierten zwischen Studien. Nur eine Studie (finnische Geburtenrate [s113]) habe Fertilität über Geburten erfasst [s26]. Das ist keine systematische Übersicht im Sinne von PRISMA, aber die am genauesten dokumentierte Bestandsaufnahme der klinischen Primärstudien zu Valproat.