Japanisch
Ausgangslage. Das Recherche-Dokument zum Japanischen stuft die Literatur als sehr dünn ein. Gefunden wurden Einzelfallberichte aus Urologie und Neurologie, eine urologische Fallserie, Tierstudien (darunter eine epigenetische Mausstudie aus Sendai und eine aus Nagoya) und ein behördliches Dokument. Kohorten, Register oder Leitlinien in J-STAGE oder CiNii, die eigene Zahlen zu Spermienparametern liefern, wurden nicht gefunden; die Japan Environment and Children's Study lieferte keine Studie zur väterlichen Antiepileptika-Exposition. Weil die Datenbanken nicht direkt durchsucht werden konnten, ist das keine Aussage über das Nichtvorhandensein. Die Humanstudien aus Japan sind Einzelfälle oder stark selektierte Serien. Sie zeigen, was im Einzelfall möglich ist, nicht, wie häufig es vorkommt.
Urologische Fallserie: Hayashi 2008. Hayashi, Miyata und Yamada (Saitama Medical Center, Abteilung für Urologie; Human Fertility 2008) werteten unter 1.768 unfruchtbaren Männern jene aus, die Dauermedikation einnahmen und eine eingeschränkte Samenqualität hatten, ohne dass Samenwegsobstruktion, Spermatogenesestörung oder hypogonadotroper Hypogonadismus vorlag [s105]. Das waren 201 Männer; 165 davon hatten weder Hodenerkrankungen in der Vorgeschichte noch auffällige Untersuchungsbefunde. Am häufigsten war die Einnahme von H1-Antagonisten, gefolgt von Antiepileptika und Antibiotika. Die 165 Männer wurden zwei Gruppen zugeordnet: einer Interventionsgruppe (73 Männer), deren Medikation sich absetzen oder wechseln ließ, und einer Kontrollgruppe (92 Männer), bei der das nicht möglich war. In der Interventionsgruppe besserte sich die Samenqualität bei 93 % und es kam bei 85 % zur Empfängnis, in der Kontrollgruppe bei 12 % beziehungsweise 10 %. Nach dem Wechsel dauerte es bis zur Empfängnis im Mittel 7,3 Monate, bei Asthenozoospermie signifikant kürzer als bei Oligozoospermie. Die Autoren sehen darin eine Bestätigung möglicher Fertilitätsrisiken gängiger Medikamente und ihrer Reversibilität.
Die Aussagekraft ist begrenzt. Die Gruppen wurden nicht zugelost, sondern danach gebildet, ob das Medikament ablösbar war. Wer sein Medikament nicht wechseln konnte (zum Beispiel wegen eines schweren Grundleidens), unterscheidet sich vermutlich auch sonst. Zahlen speziell für Antiepileptika nennt der Abstract nicht, und die Serie zeigt unfruchtbare Männer, nicht alle Männer unter einem Antiepileptikum. Sie belegt, dass in einer urologischen Praxis bei einem Teil der Männer ein Absetzen oder Wechseln mit einer besseren Samenqualität einherging; zur Häufigkeit unter Valproat sagt sie nichts.
Fallberichte aus Saitama und Kanagawa. Hayashi et al. (Scandinavian Journal of Urology and Nephrology 2005) beschrieben zwei infertile Männer mit Oligoasthenozoospermie unter Antiepileptika [s115]. Nach Absetzen von Natriumvalproat und Wechsel auf Phenytoin kam es zur vollständigen Rückbildung der Spermienfunktionsstörung und zur Empfängnis; das spreche nach Auffassung der Autoren dafür, dass das Arzneimittel verantwortlich war. Im zweiten Bericht (International Journal of Urology 2005) hatte ein 29-jähriger Mann 13 Jahre lang Antiepileptika eingenommen und war seit drei Jahren mit seiner Frau als infertiles Paar untersucht worden [s114]. Er hatte bei normaler Spermienzahl keine beweglichen Spermien unter Carbamazepin 400 mg täglich. Nach Wechsel auf Phenytoin-Monotherapie war die Beweglichkeit einen Monat später deutlich verbessert (65 %), und fünf Monate danach kam es zur Empfängnis. Die Autoren betonen selbst, dass man aus einem Fallbericht nur vorsichtig extrapolieren dürfe.
Ein Gegenstück liefert Niwa et al. (臨床神経学 Rinsho Shinkeigaku, "Klinische Neurologie", 1996; Titel in der Datenbank englisch wiedergegeben: "Oligospermia improved by switching an anticonvulsant from phenytoin to valproate", "Durch Wechsel eines Antikonvulsivums von Phenytoin auf Valproat gebesserte Oligospermie"), Neurologie des Tokai University Oiso Hospital [s132]. Bei einem 30-jährigen Mann mit generalisierten Anfällen hatten Spermienzahl und Beweglichkeit unter mehr als sechs Jahren Phenytoin abgenommen. Nach Absetzen von Phenytoin und drei Monaten Valproat normalisierte sich die Spermienaktivität; die verminderte Beweglichkeit sei die wichtigste Ursache der Infertilität gewesen. Das Verhältnis der Wirkstoffkonzentration in Plasma und Samenflüssigkeit lag bei 0,21 für Phenytoin und bei 0,08 für Valproat, und die Beweglichkeit sei nach früheren Berichten umgekehrt mit diesem Verhältnis korreliert. Die Autoren heben hervor, wie wichtig es sei, bei infertilen jungen Männern unter Antikonvulsiva die Wirkstoffkonzentration im Ejakulat zu messen. Die Berichte von Hayashi und Niwa sind gegenläufig, was Valproat angeht: Im einen Fall wurde die Spermienqualität unter Valproat schlechter und besserte sich nach dem Wechsel auf Phenytoin, im anderen besserte sie sich unter Valproat nach dem Phenytoin. Drei Einzelfälle erlauben keine Aussage über die Richtung des Durchschnittseffekts; sie zeigen, wie individuell das Bild sein kann.
Tierstudien aus Japan. Nishimura et al. (Journal of Toxicological Sciences 2000; Sicherheitslabor von Ono Pharmaceutical, Fukui) gaben Ratten (Crj:CD(SD)IGS) 4, 7 oder 10 Wochen lang oral 250, 500 oder 1.000 mg/kg Valproinsäure täglich [s127]. Eine Gruppe wurde jeweils nach vier Wochen getötet; die anderen beiden wurden nach 4 beziehungsweise 7 Behandlungswochen mit unbehandelten Weibchen verpaart, um die Fertilität zu prüfen. Die Weibchen wurden an Tag 14 bis 17 der Trächtigkeit untersucht (Gelbkörper, Implantationen, lebende und tote Feten). Bei den Männchen wurden Organgewichte, die Spermienzahl im Nebenhodenende (Cauda epididymidis), die Spermienbewegung und die Hodenhistologie erfasst. Die Tiere der 1.000-mg/kg-Gruppe starben oder waren nach 3 bis 4 Tagen moribund. Bis zu 500 mg/kg und 10 Wochen waren keine Auswirkungen auf die Fertilität feststellbar. Bei 500 mg/kg nahm nach vier Wochen das Nebenhodengewicht ab, nach sieben Wochen zusätzlich das Gewicht von Samenbläschen und Prostata sowie Spermienzahl im Nebenhodenende (Cauda epididymidis) und Anteil beweglicher Spermien, nach zehn Wochen das Hodengewicht. Histologisch zeigten sich Degeneration der Samenkanälchen, Verlust oder Abschilferung von Spermatiden und vermehrte Retention von Spermatiden des Schritts 19 in den Stadien IX bis XI. Die Autoren folgern, dass Spermienbewegungsanalyse und Hodenhistologie empfindliche Verfahren zum Nachweis der Valproat-Toxizität sind. In der Tabelle von Asghar 2024 erscheint die Studie mit 10 Tieren je Arm und 70 Tagen (Kontrollen gegenüber Valproat: Spermienzahl 14,04 ± 0,9 gegenüber 9,75 ± 1,3, Beweglichkeit 86,54 ± 4,5 gegenüber 72,72 ± 16,6 %, Hodengewicht 3,14 ± 0,34 gegenüber 2,99 ± 0,31 g) [s39]. Die Einordnung ist deshalb zweigeteilt: Organgewichte, Spermienzahl, Beweglichkeit und Histologie waren verändert, nicht aber die Zeugungsfähigkeit der Ratten bis 500 mg/kg. Die Studie stammt aus dem Jahr 2000, die Dosen beziehen sich auf das Körpergewicht der Ratte und lassen sich nicht ohne Weiteres auf Menschen umrechnen.
Ban et al. (Journal of Toxicological Sciences 2001; Banyu Pharmaceutical) prüften in einer kollaborativen Studie, welche Parameter der computergestützten Spermienbewegungsanalyse (CellSoft Series 4000) die Wirkung von neun Stoffen erkennen [s124]. Alle Substanzen, darunter Valproinsäure, verminderten den Anteil beweglicher Spermien. Kurvilineare Geschwindigkeit (VCL) und laterale Kopfauslenkung (ALH) nahmen unter allen Stoffen außer Valproinsäure ab. Die Autoren halten den Anteil beweglicher Spermien, VCL, ALH max und ALH mean für nützlich. Die Studie ist eine Methodenstudie; sie zeigt, dass Valproat die Beweglichkeit der Rattenspermien beeinflusst, sagt aber über Menschen nichts.
Epigenetische Mausstudien: Sakai 2023 und Ibi 2019. Die japanischen Beiträge, die am ehesten in die aktuelle Debatte um väterliches Valproat passen, sind Mausstudien. Sakai et al. (PLoS One 2023, Tohoku University, Sendai) gaben männlichen C57BL/6N-Mäusen vom Alter von 6 bis 10 Wochen vier Wochen lang täglich 200 mg/kg Valproat intraperitoneal; Kontrollen erhielten Kochsalzlösung [s52]. Es waren 68 Tiere in zwei Gruppen zu je 34. Zwei Wochen nach der letzten Dosis wurden Tiere für In-vitro-Fertilisation und Methylierungsanalyse getötet. Die Acetylierung der Histone H3K9 und H3K27 im Hoden war unmittelbar nach der Behandlung erhöht und lag drei und sieben Tage danach wieder auf Kontrollniveau (n = 3). In den Spermien fanden sich in Promotorregionen signifikante Methylierungsänderungen an 1.863 CpG-Stellen (846 hyper-, 1.017 hypomethyliert) und 187 differenziell methylierte Regionen (n = 3). Die Gene hinter hypermethylierten Promotoren waren häufig Hirnfunktions-Signalwegen zugeordnet. Morulae aus Spermien behandelter Mäuse zeigten ähnliche mittlere Methylierung (19 gegenüber 20 %) bei mehr hypermethylierten CpGs und größerer Streuung.
Von den Nachkommen (F1) wurden 45 Männchen aus der Kontroll- und 52 aus der Valproat-Gruppe gewonnen; je 15 wurden verhaltensgetestet. Im Open-Field-Test und im Furchtkonditionierungstest ergab sich kein Unterschied; im Hell-Dunkel-Test verbrachten die Nachkommen behandelter Väter signifikant mehr Zeit im hellen Kasten, was die Autoren als verringertes angstbezogenes Verhalten deuten. Die RNA-Sequenzierung des Gehirns (n = 4) fand 20 hoch- und 4 herunterregulierte Gene (FDR < 0,05), überwiegend in neuronalen Signalwegen (Endocannabinoid-Synapse, Dopamin-DARPP32, CREB). Die Methylierungsänderungen der Vätergeneration waren in den Spermien der F1-Generation nicht mehr nachweisbar (13 gegenüber knapp 200 differenziell methylierten Regionen). Stärken: kontrollierte Gabe, genomweite Analyse, Nachweis in der F1-Generation. Schwächen: Mäuse, intraperitoneale Gabe, sehr kleine Gruppen für die Methylierungsdaten (n = 3), geringe Verhaltensunterschiede in nicht eindeutig "schädlicher" Richtung, und die epigenetische Veränderung verschwand in der Folgegeneration. Die Studie ist ein Mechanismushinweis, kein Beleg für ein Risiko beim Menschen.
Ibi et al. (Neurotoxicology and Teratology 2019, Meijo University, Nagoya) untersuchten an Nagern, ob väterliche Valproat-Exposition Verhalten und Epigenom der Nachkommen verändert [s64]. Nach dem Abstract beeinträchtigte die väterliche Exposition das Objekterkennungsgedächtnis, unterdrückte die durch einen NMDA-Rezeptor-Antagonisten ausgelöste Hyperaktivität bei männlichen und weiblichen Nachkommen und störte die sensomotorische Filterung nur bei weiblichen. Die Acetylierung von Histon H3 war im Frontalcortex und Hippocampus der Nachkommen herabgesetzt, obwohl sie in den Hoden der Väter erhöht war. Die Autoren sehen darin einen Hinweis auf eine Verschiebung des Histonacetylierungsgleichgewichts über die Keimbahn. Dosis, Gruppengrößen und Dauer stehen im Abstract nicht; die Arbeit lag nur als Abstract vor. Beide Studien liefern ein biologisch denkbares Modell, das mit den Registerstudien zur väterlichen Exposition zu vergleichen ist, aber keinen Beweis für eine Übertragung beim Menschen.
Das behördliche Dokument: PMDA. Das wichtigste japanische Dokument ist der Anhang 1 zur Änderung der "Gebrauchshinweise" (使用上の注意の改訂, "Revision der Vorsichtsmaßnahmen") für Natriumvalproat der Arzneimittelbehörde PMDA (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency) [s136]. Die Arzneimittelklassen sind "113 Antiepileptika" und "117 psychoneurotische Mittel"; unter "15. Sonstige Hinweise" wird ein neuer Punkt "15.1 Angaben aus der klinischen Anwendung" eingefügt. Der Wortlaut (übersetzt): "Ein Kausalzusammenhang mit diesem Arzneimittel ist nicht klar, aber in einer in Nordeuropa durchgeführten Beobachtungsstudie gibt es einen Bericht, der auf ein erhöhtes Risiko neuronaler Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern hindeutet, die in den drei Monaten vor der Zeugung diesem Arzneimittel ausgesetzt waren, verglichen mit Kindern von Vätern, die Lamotrigin oder Levetiracetam erhielten (adjustiertes Hazard Ratio 1,50; 95-%-Konfidenzintervall 1,09 bis 2,07). Andererseits gibt es auch einen Bericht einer im Ausland durchgeführten Beobachtungsstudie an Vätern mit Epilepsie, wonach bei Kindern von Vätern, die in den 120 Tagen vor der Zeugung dem Arzneimittel ausgesetzt waren, im Vergleich zu nicht exponierten Vätern kein statistisch signifikant erhöhtes Risiko neuronaler Entwicklungsstörungen festzustellen ist." Als Quellen sind das Kurzdokument der EU-Studie "PASS – Paternal exposure to valproate" (EMA-Katalog, Februar 2024) und Christensen et al., JAMA Network Open 2024, genannt. Die PDF-Metadaten nennen als Erstellungsdatum den 7. August 2024; ein Wirksamkeitsdatum der Änderung ließ sich aus dem Dokument nicht ablesen und wird daher nicht behauptet. Der Text enthält keine Angaben zur Spermienqualität und keine Handlungsanweisung für Männer. Bemerkenswert ist, dass die japanische Behörde beide Befunde nebeneinander stellt, den erhöhten und den nicht erhöhten, und den Zusammenhang ausdrücklich als nicht kausal gesichert bezeichnet.
Die zitierte dänische Studie von Christensen, Trabjerg und Dreier (JAMA Network Open 2024) umfasste 1.235.353 Einlinge, geboren von 1997 bis 2017, davon 1.336 Kinder (0,1 %) von Vätern mit Valproat-Rezept in der Spermatogenese (drei Monate vor Zeugung) [s40]. Die mediane Nachbeobachtung betrug 10,1 Jahre (IQR 5,1 bis 14,8) bei exponierten und 10,3 Jahre (5,2 bis 15,6) bei nicht exponierten Kindern. Schwere Fehlbildungen im ersten Lebensjahr hatten 43.903 Kinder (3,6 %), eine neuronale Entwicklungsstörung 51.633 (4,2 %). Das adjustierte relative Risiko für schwere Fehlbildungen lag bei 0,89 (0,67 bis 1,18), die adjustierte HR für neuronale Entwicklungsstörungen bei 1,10 (0,88 bis 1,37) und für Autismus bei 0,92 (0,65 bis 1,30). Auch Analysen zur Robustheit (Dosis-Wirkung, Geschwistervergleich, Beschränkung auf Väter mit Epilepsie, Lamotrigin als aktiver Vergleich, Valproat nur vor der Spermatogenese als Negativkontrolle) ergaben kein erhöhtes Risiko. Die nordische Studie, auf die der Text verweist, ist die von der EMA beauftragte EU-PASS-Studie; ihre Ergebnisse liegen inzwischen als Colas et al. vor und ergaben eine gepoolte adjustierte HR von 1,50 (1,09 bis 2,07; p = 0,01) [s21]. Beim Vergleich ist wichtig: Colas verglich Valproat mit Lamotrigin oder Levetiracetam, Christensen 2024 mit nicht exponierten Kindern. Aus dieser Gegenüberstellung allein lässt sich nicht ableiten, welcher Befund "richtig" ist; spätere Studien aus Taiwan sind im Abschnitt Chinesisch, die schwedisch-norwegische Studie im Abschnitt Arabisch dargestellt.
Internationale Daten, die das japanische Dokument heranzieht. Das Recherche-Dokument ergänzt die dünne japanische Lage um die Meta-Analyse von Asghar 2024 (Details im Abschnitt Chinesisch) [s39], die TriNetX-Kohorte [s26], die Meta-Analyse von Couper 2025 [s22] und die finnische Geburtenratenstudie von Artama 2006 [s113]. Couper und Mitarbeiter schlossen Valproat bewusst aus und fassten 32 Studien (22 in der Meta-Analyse) zu anderen Antiepileptika zusammen; bei Männern unter Oxcarbazepin lagen Testosteron, LH und FSH signifikant höher als bei Gesunden, für Levetiracetam und Lamotrigin fanden sich keine Unterschiede, und Analysen mit unbehandelten Männern mit Epilepsie unterschieden sich selten von denen mit behandelten, bei vielen Analysen mit wenigen Studien und hoher Heterogenität [s22].
Artama und Mitarbeiter verknüpften Patienten, die in Finnland von 1985 bis 1994 erstmals eine Kostenerstattung für Antiepileptika erhielten, mit Registerdaten; berücksichtigt wurden Carbamazepin, Oxcarbazepin und Valproat. Die Geburtenrate war bei Männern und Frauen unter Antiepileptika niedriger als in der Vergleichskohorte ohne Epilepsie. Gegenüber Patienten ohne Antiepileptika war sie nur bei Männern unter Oxcarbazepin signifikant vermindert (Rate Ratio 0,52; 95-%-KI 0,32 bis 0,84); die Autoren lassen offen, wie viel davon sozial und wie viel biologisch bedingt ist [s113]. Nach der Darstellung in der Einleitung von Mbizvo et al. umfasste die Studie unter Valproat 1.546 Personen (1.116 in Monotherapie), unter Carbamazepin 2.689 (2.365) und unter Oxcarbazepin 832 (631); Vergleichsgruppen waren unbehandelte Epilepsiepatienten (2.714 bis 2.785) und Personen ohne Epilepsie (13.378 bis 13.689) [s26]. Die frühere Arbeit derselben Gruppe (Artama 2004, 14.077 Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie, 29.828 Referenzpersonen) hatte bei Männern mit Epilepsie eine niedrigere Geburtenrate gefunden (HR 0,58; 0,54 bis 0,62; Frauen 0,88; 0,83 bis 0,93) [s118]. Die Studien sagen: Die niedrigere Geburtenrate bei Männern mit Epilepsie ist deutlich, die zusätzliche Wirkung einzelner Antiepileptika klein oder unsicher, und für Valproat fand sich im Vergleich zu unbehandelten Männern mit Epilepsie kein Unterschied [s26].
Zusätzlich nennt das Recherche-Dokument die Rattenstudie von Oyovwi et al. (Toxicology 2023; Levetiracetam 300 mg/kg über 56 Tage, 20 Ratten, 5 pro Gruppe, mit Quercetin als Schutz): Levetiracetam steigerte morphologische Defekte und senkte Beweglichkeit, Vitalität, Spermienzahl, Körper- und Hodengewicht sowie Gonadotropine und Testosteron [s51]. Die Fallzahl ist sehr klein, und es handelt sich um ein Antioxidans-Schutzexperiment, nicht um einen Dosisvergleich mit therapeutischen Dosen.
Einordnung für den japanischen Raum. Es gibt keine japanische Studie mit Spermiogrammen von Männern unter Valproat im Vergleich zu behandelten oder unbehandelten Männern mit Epilepsie. Das Wissen stammt aus urologischen Einzelfällen und einer selektierten Serie (Hayashi, Niwa), aus japanischen Tierstudien (Nishimura, Ban) und epigenetischen Mausversuchen (Sakai, Ibi). Die japanische Behörde fasst die Frage der väterlichen Exposition vorsichtig und ausgewogen. Eine Aussage zur Häufigkeit einer Beeinträchtigung bei japanischen Männern lässt sich aus dem Vorliegenden nicht ableiten.
Koreanisch
Ausgangslage. Für den koreanischen Sprachraum fand die Recherche keine eigene Primärstudie zu Antiepileptika und männlichen Spermienparametern. Gesucht wurde mit koreanischen Begriffen in KCI, KoreaMed, DBpia, in der Zeitschrift der Koreanischen Urologischen Gesellschaft (대한비뇨의학회지) und im World Journal of Men's Health sowie in PubMed. Gefunden wurde keine koreanische Kohorte, keine klinische Studie und keine Leitlinie zum Thema. Aus Korea stammt nur eine Arbeit, die den Rahmen beschreibt, nämlich wie viele Menschen dort überhaupt Antiepileptika einnehmen. Die Aussagen des koreanischen Recherche-Dokuments zur eigentlichen Frage beruhen deshalb auf internationalen Studien. Sie werden hier nur knapp genannt, die ausführlichen Darstellungen stehen in den Abschnitten zum Chinesischen und Türkischen. Der Abschnitt bleibt kurz, weil mehr aus koreanischer Sicht nicht belegbar ist.
Die einzige koreanische Datenquelle: Lee 2012. Lee et al. (Korean Epilepsy Society; Journal of Korean Medical Science 2012) werteten die nationale Krankenversicherungsdatenbank für das Jahr 2007 aus [s92]. Die koreanische Krankenversicherung deckt die gesamte Bevölkerung und alle Einrichtungen ab. Als Patienten mit behandelter Epilepsie galten Personen, die 2007 sowohl eine Diagnose aus der Gruppe Epilepsie oder Anfall (ICD-10 G40, G41, F80.3, R56) als auch mindestens ein Antikonvulsivum verordnet bekommen hatten. Bezugsgröße waren 49.672.388 Versicherte. Clonazepam wurde ausgeschlossen, weil es selten als Monotherapie bei Epilepsie, häufiger aus anderen Gründen verordnet wird.
Es ergaben sich 119.722 Patienten, eine Prävalenz von 2,41 pro 1.000. Sie war bei Männern höher (2,66 pro 1.000) als bei Frauen (2,16 pro 1.000), und zwar in allen Altersgruppen, am niedrigsten bei den 30- bis 49-Jährigen und bei Männern ab dem 50. Lebensjahr wieder ansteigend. Patienten, die staatliche Hilfe (medical aid) erhielten, machten 14,0 % (16.713) der Epilepsiepatienten gegenüber 3,73 % der Gesamtbevölkerung aus; die Prävalenz betrug 9,02 pro 1.000 bei ihnen und 2,15 pro 1.000 bei regulär Versicherten. Die altersstandardisierte regionale Prävalenz (auf Basis der Diagnosecodes, unabhängig von der Verordnung) war auf Jeju am höchsten (7,41 pro 1.000) und in Ulsan am niedrigsten (4,02). Im Mittel erhielt jeder Patient 1,76 Antikonvulsiva.
Für das Thema ist der Verordnungsteil interessant. In der Reihenfolge der Häufigkeit waren Valproat, Carbamazepin und Topiramat die am häufigsten verordneten Medikamente. Bei Frauen wurde Valproat seltener, Topiramat und Lamotrigin häufiger verordnet. Valproat wurde am häufigsten bei unter 30-Jährigen und über 70-Jährigen verordnet, Carbamazepin in den übrigen Altersgruppen. Neuere Antikonvulsiva wurden bei unter 20-Jährigen häufiger eingesetzt. Die Autoren erklären die häufigere Valproat-Gabe bei Jüngeren damit, dass bei ihnen generalisierte Epilepsien häufiger sind, und merken an, Valproat werde wegen teratogener und hormoneller Nebenwirkungen Frauen im gebärfähigen Alter nicht ohne Weiteres empfohlen. Die jährlichen Behandlungskosten betrugen 2007 insgesamt 183.376.382 US-Dollar (kaufkraftbereinigt), 0,46 % der medizinischen Gesamtausgaben und 0,27 % der Gesundheitsausgaben.
Was die Studie nicht liefert: Sie enthält keine männlichen Reproduktionsdaten. Sie zeigt nur, dass in Korea (damals) Valproat das am häufigsten verordnete Antikonvulsivum war und bei unter 30-Jährigen besonders häufig eingesetzt wurde, also in einem zeugungsfähigen Alter. Das macht die Frage praktisch relevant, beantwortet sie aber nicht. Die Daten sind außerdem aus dem Jahr 2007. Aktuellere koreanische Verordnungsdaten wurden nicht gefunden. Die Autoren halten selbst fest, dass die regionalen Prävalenzen auf Diagnosecodes beruhen und womöglich überschätzt sind.
Internationale Daten, auf die sich das koreanische Dokument stützt. Das Dokument zieht dieselben Studien heran, die im Chinesischen und Türkischen behandelt werden. Zu Valproat die prospektive Studie aus Chengdu (Guo 2021; Konzentration 37,70 auf 30,00 Mio./ml, Vorwärtsbeweglichkeit 41,95 auf 34,73 %) und die TriNetX-Kohorte (Gesamtmaß HR 0,932; 95-%-KI 0,849 bis 1,024) [s55, s26], zu Oxcarbazepin Guo und Wu 2018 [s55, s70], zu Carbamazepin die iranische Studie mit acht Patienten (Konzentration 78,37 auf 54,50 Mio./ml; Asadi-Pooya 2015) [s84] und zu Levetiracetam die Studie aus Erzurum mit 26 Patienten (Ceylan 2016) [s78]. Für die Hormonbefunde bei Valproat verweist es auf die Meta-Analyse von Zhao (FSH SMD -1,33; Testosteron SMD -0,45) [s71]. Die Zahlen dieser Studien sind im Abschnitt Chinesisch (Guo, Wu, Zhao, TriNetX), im Abschnitt Arabisch (Asadi-Pooya) und im Abschnitt Türkisch (Ceylan) angegeben. Das koreanische Dokument hatte Asghar 2024 [s39] nur über Suchergebnisse gesehen und zitiert deshalb keine Effektgrößen; die Zahlen liegen inzwischen aus dem Volltext vor (Abschnitt Chinesisch).
Zwei Punkte aus dem koreanischen Dokument sind nützlich. Der erste ist der Vergleich der Studientypen: Kleine Vorher-nachher-Studien messen Laborwerte, die Großkohorte nutzt Diagnosecodes (ICD-10-CM), und keine von beiden erfasst die eigentliche Fertilität im Sinn einer Schwangerschaft; Mbizvo und Kollegen sagen selbst, dass ihnen die Partnerschwangerschaft als Endpunkt fehlte [s26]. Der zweite ist die Fragestellung, die Korea beantworten könnte: Das koreanische Dokument nennt als offene Frage, ob sich Verordnungsdaten der nationalen Krankenversicherung oder Daten von Universitätskliniken mit Diagnosen männlicher Unfruchtbarkeit oder Spermiogrammen verknüpfen lassen. Mehr als diese Frage kann der koreanische Raum aus dem Vorliegenden nicht beisteuern.
Zwei Randquellen. Die In-vitro-Studie von Chen et al. 1992 [s134] stammt aus Taiwan und ist im Abschnitt Chinesisch dargestellt; das koreanische Dokument führt sie als Beleg für eine direkte Beweglichkeitshemmung menschlicher Spermien durch Antiepileptika an. Die Übersichtsarbeit von Abady et al. 2024 (Frontiers in Pharmacology) [s35] stammt von Autoren aus Korea, Ägypten und Saudi-Arabien und behandelt in erster Linie Organoid-Modelle für die Prüfung der Reproduktionstoxizität neurologischer Arzneimittel; der Abstract nennt keine Zahlen zu Valproat oder Spermienparametern.
Einordnung für den koreanischen Raum. In Korea ist die Studienlage zu dieser Frage leer, nicht negativ. Es gibt keine koreanische Spermienstudie und keine Registerauswertung zu Fertilität unter Antiepileptika. Gestützt werden kann nur: Das Verordnungsumfeld (Valproat häufig, bei unter 30-Jährigen am häufigsten) ist vorhanden, die Daten, die es beantworten würden, sind es nicht [s92].
Russisch
Ausgangslage. Das Recherche-Dokument zum Russischen suchte in PubMed (auch mit dem PubMed-Sprachfilter für Russisch) und auf offen zugänglichen russischsprachigen Seiten: der Zeitschrift "Эпилепсия и пароксизмальные состояния" (Epilepsija i paroksizmalnye sostojanija, "Epilepsie und paroxysmale Zustände"), dem "Российский вестник детской неврологии" (Russischer Anzeiger für Kinderneurologie), CyberLeninka und urologyjournal.ru. Nicht zugänglich waren eLIBRARY.ru sowie die Volltexte der Zeitschriften "Андрология и генитальная хирургия" und "Проблемы репродукции". Das Ergebnis: Es wurde keine russische prospektive oder Querschnittsserie mit Spermiogrammen von Männern unter Valproat, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin oder Levetiracetam gefunden, weder in PubMed noch auf den geöffneten Seiten. Dissertationen, Konferenzbände oder eLIBRARY-Einträge könnten solche Arbeiten enthalten; das ist eine Grenze der Suche und kein Beleg für ihr Fehlen. Die Literatur ist daher dünn. Der russische Teil besteht aus drei Dingen: aus Übersichten, aus Hormonstudien an Jungen und aus Studien an Frauen, dazu aus den internationalen Studien, auf die sich das Dokument stützt.
Übersichten in russischer Sprache. Awakjan, Badalian, Krikowa, Tschukanowa und Burd veröffentlichten die Übersicht "Репродуктивные нарушения у больных эпилепсией мужчин" ("Reproduktive Störungen bei Männern mit Epilepsie") in "Эпилепсия и пароксизмальные состояния" (2010; online 22.08.2016) [s98]. Nach dem Recherche-Dokument fasst sie ausländische Daten zusammen; in der Literaturliste stehen Duncan 1999, Isojärvi 2004 und Røste 2003. Sie formuliert, dass Störungen der Sexualsteroide sowie der hypothalamisch-hypophysären und testikulären Funktion die Grundlage der reproduktiven Dysfunktion bei Männern mit Epilepsie bilden und dass die Ursache mehrfach bedingt ist, wobei Epilepsie und eingesetzte Medikamente eng zusammenhängen; sie hebt einen Zusammenhang der Temporallappenepilepsie mit reproduktiven endokrinen Störungen hervor. Eigene Zahlen enthält der zugängliche Ausschnitt nicht.
Wlassow (2016), "Эпилепсия у взрослых: гендерные коморбидные расстройства, применение вальпроатов" ("Epilepsie bei Erwachsenen: geschlechtsbezogene komorbide Störungen, Einsatz von Valproaten"), nennt Valproat in bestimmten Situationen ein Mittel der Wahl, auch bei Männern [s83]. Spezielle Daten zur männlichen Reproduktionsfunktion enthält der zugängliche Text nicht; Frauenfragen werden ausführlich behandelt. Pylajewa und Muchin (2019), "Безопасность и переносимость противоэпилептической терапии: акцент на вальпроатах" ("Sicherheit und Verträglichkeit der antiepileptischen Therapie: Schwerpunkt Valproate"), behandeln die Sicherheit von Valproaten im Russischen Anzeiger für Kinderneurologie [s68]; auf der geöffneten Seite fand sich nichts zur männlichen Reproduktionsfunktion. Zu diesen drei Übersichten lässt sich nur sagen, was die Recherche dort sah: Sie enthalten keine eigenen Spermienzahlen.
Hormonstudien an Jungen. Guseva, Guseva und Guseva untersuchten 39 Jungen im Alter von 8 bis 17 Jahren mit Epilepsie und 61 nach Geschlecht und Alter gematchte Kontrollen (Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2008; Titel "Анализ уровней гормонов крови у мальчиков допубертатного и пубертатного возраста с эпилепсией, получавших различные противоэпилептические препараты", "Analyse der Hormonspiegel im Blut bei Jungen im präpubertären und pubertären Alter mit Epilepsie unter verschiedenen Antiepileptika") [s109]. Hormonveränderungen zeigten sich unter Carbamazepin, Valproat, Polytherapie und auch bei unbehandelten Patienten. In der älteren Gruppe stiegen unter Oxcarbazepin (Trileptal) Progesteron, Testosteron, FSH und LH, während Prolaktin und Estradiol sanken; T4 stieg und T3 sank im Vergleich zu Carbamazepin. Unter Phenobarbital und Benzonal gingen die Hormonspiegel signifikant zurück, unter Topiramat (Topamax) veränderten sich nur FSH und DHEA. Bei den jüngeren Jungen stieg das TSH unter Valproat. Die Autoren folgern, bei Carbamazepin und Barbituraten könne ein Zusammenhang mit Veränderungen des Steroidstoffwechsels bestehen und Valproinsäure könne den Gehalt der Reproduktionshormone beeinflussen. Spermiogramme gibt es bei Jungen dieses Alters nicht; Zahlen nennt der Abstract nicht. Eine zweite Arbeit derselben Gruppe verknüpft Hormonspiegel mit der Anfallshäufigkeit (Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S. S. Korsakova 2009;109(5):71 bis 74; "Связь уровня гормонов крови с частотой приступов у мальчиков с эпилепсией", "Zusammenhang zwischen Hormonspiegeln im Blut und Anfallshäufigkeit bei Jungen mit Epilepsie") [s103]; für diesen Eintrag lag kein Abstract vor, deshalb stehen hier nur die bibliografischen Angaben.
Die älteste männerspezifische russischsprachige Arbeit ist Badalian, Tjomin und Muchin, "Лечение андрогенами половых расстройств у мужчин с эпилепсией" ("Behandlung von Sexualstörungen bei Männern mit Epilepsie mit Androgenen"), Sowetskaja Medizina 1991 [s135]. Die Quellenliste führt sie als klinische Beobachtungen; ein Abstract ist nicht verfügbar, und zu den Ergebnissen lässt sich nichts sagen. Sie ist ein Hinweis darauf, dass das Thema in der russischen Neurologie schon früh unter dem Blickwinkel der Sexualfunktion bearbeitet wurde.
Die russische Schwerpunktsetzung auf Frauen. Das Recherche-Dokument fand mehr Studien zu Frauen als zu Männern. Wlassow, Karlow und Kuschlinski (2001; "Фармакологические и гормональные эффекты карбамазепина и вальпроевой кислоты при лечении женщин репродуктивного возраста с эпилепсией", "Pharmakologische und hormonelle Wirkungen von Carbamazepin und Valproinsäure bei der Behandlung von Frauen im reproduktiven Alter mit Epilepsie") untersuchten Frauen im Alter von 21 bis 30 Jahren: 19 unter Valproinsäure (Depakine 900 bis 2.000 mg täglich) und 35 unter Carbamazepin (500 bis 1.200 mg), jeweils mindestens sechs Monate behandelt und in den letzten drei Monaten anfallsfrei, sowie 17 gesunde Kontrollen [s126]. Gegenüber den Kontrollen war Estradiol in der Follikelphase niedriger (p < 0,003), Cortisol in beiden Zyklusphasen höher (p < 0,05); Progesteron und Gesamttestosteron unterschieden sich zwischen den beiden Medikamentengruppen nicht. Die Behandlung über mindestens sechs Monate begünstige keine polyzystischen Ovarien. Die Autoren schließen auf ein mehrfaktorielles Geschehen, bei dem das Medikament nicht der Hauptfaktor sei. Eine weitere Arbeit (Scheleznowa et al. 2008; "Монотерапия эпилепсии у женщин: психиатрические и нейроэндокринные аспекты", "Monotherapie der Epilepsie bei Frauen: psychiatrische und neuroendokrine Aspekte") untersuchte Topiramat, Valproate, Carbamazepine und Barbiturate bei 65 Frauen (48 mit fokaler, 17 mit idiopathisch generalisierter Epilepsie); einzelne Fragen wurden in einer größeren Gruppe von 110 Patienten (65 Frauen, 45 Männer) bearbeitet [s110]. Der Abstract nennt keine Ergebnisse für die Männer. Beide Arbeiten betreffen Frauen und sind kein Beleg für die männliche Spermienqualität; sie zeigen, wo die Aufmerksamkeit lag.
Internationale Humanstudien, auf die das Dokument zurückgreift. Weil russische Daten fehlen, trägt das Recherche-Dokument die internationale Kernliteratur zusammen. Die Meta-Analysen von Asghar 2024 und Zhao 2018, Guo 2021, Xiaotian 2013, Wu 2018 und Mbizvo 2025 sind im Abschnitt Chinesisch beschrieben [s39, s71, s55, s90, s70, s26], die Meta-Analyse von Couper 2025 im Abschnitt Japanisch [s22]. Hier stehen die Studien, die dort nicht ausgeführt sind.
Isojärvi et al. (Neurology 2004, Oulu, Finnland) untersuchten 60 Männer mit Epilepsie und 41 Kontrollen: 15 nahmen Carbamazepin und 18 Oxcarbazepin wegen fokaler Epilepsie, 27 Valproat wegen generalisierter Epilepsie [s120]. Es wurden Hormone im Serum bestimmt, Ejakulat untersucht und die Hoden sonografiert (Volumenberechnung). Männer unter Carbamazepin hatten niedrige DHEAS-Werte, unter Valproat war Androstendion höher (p < 0,001). Die Rate morphologisch abnormer Spermien war unter Carbamazepin (p < 0,01), Oxcarbazepin (p < 0,05) und Valproat (p < 0,01) höher als bei den Kontrollen; schlechte Beweglichkeit war unter Carbamazepin und Valproat häufiger (p < 0,05), niedrige Konzentration unter Carbamazepin (p < 0,001). Unter Valproat hatten Männer mit abnormen Spermien ein kleineres Hodenvolumen als die Kontrollen (p = 0,003). Die Autoren schließen, dass alle drei Medikamente mit Spermienanomalien verbunden sind. Zu beachten: Medikament und Epilepsietyp sind vermischt (Carbamazepin und Oxcarbazepin bei fokaler, Valproat bei generalisierter Epilepsie), die Gruppen sind klein, und die Kontrollen waren Gesunde.
Røste et al. (European Journal of Neurology 2003, Oslo) verglichen Männer im Alter von 20 bis 40 Jahren, die seit mehr als zwei Jahren Valproat (n = 16) oder Carbamazepin (n = 20) einnahmen, mit Daten von 90 gesunden zeugungsfähigen Männern gleichen Alters; das Ejakulat wurde nach WHO 1999 untersucht [s123]. Zwischen Valproat und Carbamazepin gab es keine signifikanten Unterschiede der Samenqualität. Im Gegensatz zu Carbamazepin unterschied sich das Ejakulat der Valproat-Männer von den Kontrollen bei Flagellum-Anomalien. Die absolute Hodengröße unterschied sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht, nach Korrektur für den Body-Mass-Index war aber das Verhältnis Hodengröße zu Body-Mass-Index unter Valproat niedriger. Unter Valproat nahmen die Patienten seit Beginn der aktuellen Medikation signifikant mehr Gewicht zu als unter Carbamazepin. Libido, Potenz und Zahl gezeugter Schwangerschaften unterschieden sich nicht. Beim Vergleich aller Männer mit Epilepsie mit den gesunden Männern war der Anteil schnell progressiv beweglicher Spermien signifikant vermindert, und Hals- und Kopfanomalien waren häufiger. Die Valproat-Gruppe hat nur 16 Männer, als Kontrollen dienten die Samendaten gesunder zeugungsfähiger Männer; eine zeitgleich rekrutierte Kontrollgruppe wird im Abstract nicht beschrieben. Dasselbe Team (Røste et al., European Journal of Neurology 2005) verglich Valproat (n = 16) und Carbamazepin (n = 19) mit altersgematchten Kontrollen [s117]: Männer mit Epilepsie hatten insgesamt niedrigere FSH- und höhere C-Peptid-Werte. Unter Valproat waren DHEAS höher und FSH und LH niedriger als bei den Kontrollen, Testosteron, Testosteron/SHBG und Androstendion unterschieden sich nicht, das Verhältnis von freiem zu Gesamtcarnitin war niedriger, Insulin und C-Peptid höher. Unter Carbamazepin war das Verhältnis Testosteron/SHBG niedriger. Die Autoren heben die große Altersabhängigkeit der Hormone hervor und folgern, dass strenges Alters-Matching wichtig ist.
Reis et al. (Journal of Sexual Medicine 2013, Brasilien) verglichen in einer kontrollierten Querschnittsstudie 118 Männer im Alter von 18 bis 45 Jahren, 63 unter Carbamazepin und 55 gesunde Kontrollen [s89]. Erfasst wurden Hormone, IIEF-5, Koitusfrequenz und die Morphologie von Kopf, Mittelstück und Flagellum der Spermien. Beweglichkeit A+B höchstens 50 % hatten 98,4 % gegenüber 85,4 % (p < 0,01), eine Morphologie unter 14 % normale Formen 93,7 % gegenüber 34,6 % (p < 0,001), eine veränderte Vitalität 27 % gegenüber 5,4 % (p < 0,002). Die Odds für erektile Dysfunktion lagen bei 17,33 (95-%-KI 3,59 bis 83,52), für eine Koitusfrequenz unter dreimal pro Woche bei 10,47 (2,75 bis 39,83). Das sehr weite Intervall bei der erektilen Dysfunktion zeigt, wie unpräzise der Schätzwert ist; auch hier waren die Kontrollen Gesunde. Mikkonen et al. (Epilepsia 2004, Finnland) untersuchten in einer bevölkerungsbasierten kontrollierten Studie 70 Jungen und junge Männer mit Epilepsie (28 Carbamazepin, 5 Lamotrigin, 12 Oxcarbazepin, 25 Valproat) und 70 nach Alter und Pubertätsstadium gematchte Kontrollen [s121]. Testosteron lag im Normbereich; unter Valproat war Androstendion in allen Pubertätsstadien erhöht, vor der Pubertät auf etwa das Fünffache der Kontrollen (8,7 nM, SD 4,0, gegenüber 1,8 nM, SD 1,0). Carbamazepin und Valproat, nicht aber Lamotrigin und Oxcarbazepin, waren mit Änderungen der Sexualhormone verbunden; die langfristigen gesundheitlichen Folgen blieben offen. Nach dem japanischen Dokument unterschied sich das mittlere Hodenvolumen nicht [s121].
Der Wechsel von Valproat: Markoula 2020. Markoula et al. (Acta Neurologica Scandinavica 2020, Universität Ioannina, Griechenland) rekrutierten fortlaufend alle infertilen Männer mit Epilepsie der Epilepsieambulanz [s60]. 17 Männer wurden von Valproat auf Levetiracetam (9) oder Lamotrigin (8) umgestellt; die erste Samenprobe stammte aus der Valproat-Zeit, die zweite nach dem Wechsel. Die mittlere Spermienzahl stieg (p = 0,06, an der Grenze der Signifikanz), Gesamt- und nicht progressive Beweglichkeit verbesserten sich (p = 0,02 und p = 0,03), Defekte, vor allem des Kopfes, nahmen ab (p = 0,03); zwischen Levetiracetam und Lamotrigin gab es kaum Unterschiede. Bei drei Partnerinnen kam es zu spontanen Schwangerschaften. Nach der Tabelle von Asghar 2024 [s39] lag die Spermienzahl bei 34,62 ± 30,6 Mio. unter Valproat gegenüber 56,04 ± 21,2 nach dem Absetzen, die Beweglichkeit bei 45,85 ± 15,2 gegenüber 65,82 ± 8,7 %, FSH bei 5,65 gegenüber 9,11 und LH bei 3,96 gegenüber 5,74 mIU/ml (die Spalten der extrahierten Tabelle sind nicht ganz eindeutig zugeordnet). Die Schwächen: keine Kontrollgruppe, nur 17 Männer, Auswahl infertiler Männer, und Mbizvo und Kollegen weisen darauf hin, dass die Empfängnisse eintraten, während die Männer Valproat noch in ausschleichender Dosis einnahmen, sodass sich ein Zusammenhang mit der Infertilität kaum sicher ableiten lasse [s26]. Das Beispiel passt zu den japanischen Fallberichten (Hayashi): Eine Besserung nach einem Wechsel ist beschrieben, ihre Häufigkeit nicht.
Tierstudien, die das Dokument nennt. Iamsaard et al. (International Journal of Reproductive Biomedicine 2017) gaben 64 erwachsenen Wistar-Ratten (8 pro Gruppe und Tag) 10 Tage lang 500 mg/kg Valproat intraperitoneal und untersuchten an jedem Versuchstag Histologie und Androgenrezeptor-Protein in Hoden und Nebenhoden [s74]. Ab Tag 6 fanden sich mehrkernige Riesenzellen und Abschilferung von Keimzellen, an den Tagen 7 bis 10 Zerfall von Keimzellen und erweiterte Interzellularräume, an den Tagen 8 bis 10 ausgedehnte mehrkernige Riesenzellen und vollständige Exfoliation; abgeschilferte Keimzellen waren an Tag 10 im Nebenhodenlumen zu sehen. Die Hodengröße lag an Tag 10 unter Valproat bei 1,36 ± 0,01 gegenüber 1,75 ± 0,02 cm bei den Kontrollen (Höhe) und bei 0,90 ± 0,02 gegenüber 1,13 ± 0,01 cm (Breite). Der Androgenrezeptor war in Hoden und Nebenhoden vermindert. Zur Spermienkonzentration schreibt der Abstract, die "Zunahmerate" der Konzentration habe an Tag 10 etwa 32,31 % der Kontrollgruppe betragen (p = 0,03); die Formulierung ist missverständlich, und das Recherche-Dokument liest sie als Abnahme auf etwa 32 % der Kontrollen. Sie wird so wiedergegeben, die Richtung wird nicht aufgelöst. Dieselbe Gruppe (Sukhorum und Iamsaard 2017; 8 Ratten pro Gruppe, ebenfalls 500 mg/kg intraperitoneal über 10 Tage) fand vermehrte vorzeitige Akrosomreaktionen, Fibrose der Tunica albuginea und der Basalmembran der Samenkanälchen, weniger Ki-67, P450scc und phosphorylierte Proteine (41, 51 und 83 kDa) und mehr StAR-Protein [s77]. Laut Tabelle von Asghar lagen Spermienzahl und Anteil abnormer Formen bei Kontrollen und Valproat-Tieren bei 7,22 ± 0,1 gegenüber 5,17 ± 1,0 und 9,02 ± 0,9 gegenüber 22,52 ± 9,2 % [s39]. Die Studien dauern nur zehn Tage und verwenden intraperitoneale Gabe in hoher Dosis; Rückschlüsse auf Menschen unter oraler Dauertherapie sind begrenzt. Die Levetiracetam-Studie von Baysal ist im Abschnitt Türkisch beschrieben [s72].
Übersichten und die Pressemitteilung. Die internationalen Übersichten, die das russische Dokument anführt, ergeben ein einheitliches, aber nicht quantitatives Bild. Isojärvi (Seizure 2008) hält fest, dass enzyminduzierende Antiepileptika (Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) das Sexualhormon-bindende Globulin erhöhen und damit die Bioaktivität von Testosteron und Estradiol vermindern; Valproat könne Androgenspiegel beeinflussen und senke bei Männern mit Epilepsie das FSH, die klinische Bedeutung sei aber unbekannt, und in vielen Fällen seien die endokrinen Wirkungen nach dem Absetzen reversibel [s106]. Verrotti et al. (Reproductive Toxicology 2011) beschreiben unter Valproat höhere DHEA-Spiegel und niedrigere Gonadotropine [s96]. Drobnis und Nangia (2017) zählen Valproat, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Levetiracetam zu den Antikonvulsiva, die die Samenqualität vermindern [s73]. Solomon et al. (2019) betonen, dass die Daten zu Psychopharmaka überwiegend aus präklinischen Studien und kleinen nicht randomisierten klinischen Studien stammen, sodass keine eindeutigen Schlüsse möglich seien [s66]. Die Pressemitteilung der Universität Liverpool zu Mbizvo [s32] nennt nach dem Recherche-Dokument Unterschiede unter 1 % bei Infertilitätsdiagnosen, Spermienparametern und Hodenatrophie, Hormonwerte im Normbereich und eine Datenbank mit mehr als 200 Organisationen aus 19 Ländern; weil sie eine Sekundärquelle ist, sind die Zahlen weniger präzise als in der Studie selbst. Einen russischen regulatorischen Text zum Thema fand die Recherche nicht; eine Herstellerbroschüre für männliche Patienten ließ sich nicht öffnen, und das Dokument macht dazu keine Aussage.
Einordnung für den russischen Raum. In russischer Sprache liegen Übersichten vor, aber keine Spermiogramm-Serie. Die Daten zu Jungen betreffen Hormone, nicht Spermien; die Studien an Frauen zeigen die Schwerpunktsetzung. Die aus dem Ausland übernommene Datenlage (Isojärvi, Røste, Reis, Mikkonen, Markoula) ist klein und überwiegend mit gesunden Kontrollen gebaut, vermischt also Medikament- und Krankheitswirkung; das räumt auch das russische Dokument ein. Russische Aussagen zur Frage lassen sich deshalb nicht belegen.