5. Kontrollierte Studien zu Hormonen und Sexualfunktion
Die Studien dieses Abschnitts messen keine Samenparameter, sondern Hormone, Hodenfunktion über Hormonquotienten und Sexualfunktion. Sie sind für die Frage der Fertilität indirekt wichtig, weil die endokrine Achse und die sexuelle Funktion Voraussetzungen für die Zeugung sind und weil sie zeigen, wie stark der Epilepsietyp und die Wahl des Wirkstoffs miteinander verschränkt sind.
Bauer, Blumenthal, Reuber und Stoffel-Wagner 2004: „Epilepsy syndrome, focus location, and treatment choice affect testicular function in men with epilepsy" [s119]. Land und Design: Deutschland (Abteilung für Epileptologie, Universität Bonn, nach der Affiliation); Querschnittsstudie mit gesunden Kontrollen. Population: 200 Männer mit Epilepsie (mittleres Alter 36 Jahre); eingeschlossen wurden Männer mit einem oder keinem Antiepileptikum, ohne Komedikation und ohne endokrine Begleiterkrankung. 105 gesunde Männer (mittleres Alter 33,9 Jahre) dienten als Kontrollen. 178 Männer hatten eine fokale Epilepsie (117 davon eine Temporallappenepilepsie), 22 eine idiopathische generalisierte Epilepsie (IGE); 33 Männer nahmen kein Antiepileptikum, 124 ein enzyminduzierendes Antiepileptikum. Messung: LH, FSH, Testosteron, freies Testosteron und Inhibin B. Ergebnisse: Das freie Testosteron war in allen Patientenuntergruppen erniedrigt, das Testosteron/LH-Verhältnis in allen Gruppen außer bei Patienten mit IGE und bei Patienten unter Valproat. Testosteron war bei Temporallappenepilepsie niedriger als bei extratemporaler fokaler Epilepsie. Im Vergleich mit Temporallappenepilepsie-Patienten unter Carbamazepin hatten Valproat-Behandelte ein höheres Gesamttestosteron und ein niedrigeres LH, was zu einem signifikant niedrigeren Testosteron/LH-Verhältnis unter Carbamazepin führte. Die Autoren schließen, die Epilepsie, besonders die Temporallappenepilepsie, beeinträchtige die endokrine Hodenfunktion, und Carbamazepin könne die negativen Wirkungen der Epilepsie auf die Hormonspiegel verstärken. Störgrößen: Die Gruppe mit IGE und die Valproat-Gruppe überlappen vermutlich weitgehend, weil Valproat überwiegend bei IGE gegeben wird; Samen wurde nicht untersucht. Stärken: große Fallzahl für eine Hormonstudie, eine Gruppe unbehandelter Männer (33), Auswertung nach Epilepsiesyndrom, Fokuslage und Behandlung, Ausschluss von Komedikation und endokrinen Erkrankungen. Schwächen: keine Spermienparameter und keine Fertilitätsdaten, Querschnitt, Zahlenwerte nicht im Abstract. Einordnung: Der Befund, dass schon unbehandelte Männer mit Epilepsie ein erniedrigtes freies Testosteron haben, spricht für einen eigenständigen Einfluss der Epilepsie, besonders der Temporallappenepilepsie. Dass Valproat-Behandelte keine Erniedrigung des Testosteron/LH-Quotienten zeigten, ist nicht von der IGE abzugrenzen.
Herzog, Drislane, Schomer, Pennell, Bromfield, Dworetzky, Farina und Frye 2005: „Differential effects of antiepileptic drugs on sexual function and hormones in men with epilepsy" [s116]. Land und Design: USA (Harvard Neuroendocrine Unit, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, nach der Affiliation); Querschnittsstudie mit Kontrollen. Population: 85 Männer mit lokalisationsbezogener Epilepsie (je 25 unter Carbamazepin, Phenytoin und Lamotrigin, 10 seit mindestens sechs Monaten unbehandelt) und 25 Kontrollen. Messung: Sexualfunktionswerte (S-Scores), Hormonspiegel (bioaktives Testosteron, Östradiol), Hormonquotienten (bioaktives Testosteron/bioaktives Östradiol) und gonadale Effizienz (bioaktives Testosteron/LH). Ergebnisse: S-Scores, bioaktives Testosteron und beide Quotienten waren in der Kontroll- und in der Lamotrigin-Gruppe signifikant höher als in den Carbamazepin- und Phenytoin-Gruppen; SHBG war unter Carbamazepin und Phenytoin höher als in allen anderen Gruppen. Der S-Score lag bei 20 % der Männer mit Epilepsie unter dem Kontrollbereich (Carbamazepin 32,0 %, Phenytoin 24 %, ohne Antiepileptikum 20 %, Lamotrigin 4 %; p = 0,08 für alle vier Gruppen, p = 0,02 für die drei Antiepileptika-Gruppen). Das bioaktive Testosteron lag bei 28,2 % unter dem Kontrollbereich (Carbamazepin 48 %, Phenytoin 28 %, ohne Antiepileptikum 20 %, Lamotrigin 12 %; p = 0,02). Von den Männern mit niedrigen S-Scores hatten 70,6 % ein bioaktives Testosteron unter dem Kontrollbereich gegenüber 17,6 % bei normalen S-Scores (p < 0,0001); von den Männern mit abnorm niedrigem bioaktivem Testosteron hatten 50,0 % niedrige S-Scores gegenüber 8,2 % bei normalem Testosteron (p < 0,0001). Der Abfall des bioaktiven Testosterons mit dem Alter war bei Männern mit Epilepsie größer als bei den Kontrollen und unter Carbamazepin und Phenytoin größer als unter Lamotrigin oder ohne Medikament. Störgrößen: nur fokale Epilepsie, aber nicht nach Syndrom aufgeschlüsselt; die unbehandelte Gruppe hat nur zehn Männer; Valproat wurde nicht untersucht. Stärken: gleich große Behandlungsgruppen, unbehandelte Epilepsiegruppe, Kopplung von Hormonen und Sexualfunktion, Alterseffekt ausgewertet. Schwächen: kleine Gruppen, keine Spermienparameter, die p = 0,08 für den Vergleich aller vier Gruppen verfehlt die Signifikanz, Querschnitt. Einordnung: Die Studie enthält kein Valproat, ist aber für die Frage nach anderen Antiepileptika zentral: Lamotrigin entsprach Kontrollen und Unbehandelten; Carbamazepin und Phenytoin nicht. Dass 20 % der Unbehandelten unter dem Kontrollbereich lagen, ist ein weiterer Hinweis auf einen Anteil der Erkrankung.
Røste, Taubøll, Mørkrid, Bjørnenak, Saetre, Mørland und Gjerstad 2005: „Antiepileptic drugs alter reproductive endocrine hormones in men with epilepsy" [s117]. Land und Design: Norwegen; Querschnittsstudie mit altersgematchten Kontrollen. Population: Männer im Alter von 20 bis 40 Jahren, die seit mehr als zwei Jahren Valproat (n = 16) oder Carbamazepin (n = 19) als Monotherapie einnahmen; die Valproat-Gruppe hat dieselbe Größe wie in der Samenstudie derselben Arbeitsgruppe [s123]; ob es sich um dieselben Männer handelt, geht aus den Abstracts nicht hervor. Ergebnisse: Männer mit Epilepsie (Valproat plus Carbamazepin) hatten signifikant niedrigere FSH-Werte und höhere C-Peptid-Werte als Kontrollen. Valproat-behandelte Patienten hatten gegenüber den Kontrollen signifikant höheres DHEAS und niedrigere FSH- und LH-Konzentrationen, jedoch keine Unterschiede bei Testosteron, Testosteron/SHBG-Verhältnis und Androstendion; sie hatten außerdem ein niedrigeres Verhältnis von freiem zu Gesamtcarnitin (nach Ansicht der Autoren möglicherweise bedeutsam für die Spermienbeweglichkeit) und höhere Insulin- und C-Peptid-Konzentrationen. Carbamazepin-Behandelte hatten ein signifikant niedrigeres Testosteron/SHBG-Verhältnis als die Kontrollen. Gegenüber Carbamazepin-Behandelten hatten Männer unter Valproat signifikant höheres DHEAS, niedrigere FSH- und LH-Spiegel und ein niedrigeres Verhältnis von freiem zu Gesamtcarnitin. Mehrere Hormone zeigten in allen drei Gruppen eine deutliche Altersabhängigkeit; die Autoren betonen, dass strenges Matching für das Alter wichtig sei. Störgrößen: Alter (ausdrücklich betont), Gewicht und Insulinresistenz unter Valproat, Epilepsietyp nicht beschrieben, keine unbehandelte Epilepsiegruppe. Stärken: zwei Wirkstoffe in Monotherapie, enges Alter, direkte Vergleiche untereinander und mit Kontrollen, Stoffwechselparameter (Insulin, C-Peptid, Carnitin). Schwächen: kleine Gruppen, Querschnitt, keine Spermien. Einordnung: Die Studie berichtet niedrigeres FSH und LH sowie ein niedrigeres Carnitinverhältnis unter Valproat und lenkt den Blick auf Stoffwechselfaktoren. Ein ursächlicher Beleg liegt nicht vor.
Svalheim, Taubøll, Luef, Lossius, Rauchenzauner, Sandvand, Bertelsen, Mørkrid und Gjerstad 2009: „Differential effects of levetiracetam, carbamazepine, and lamotrigine on reproductive endocrine function in adults" [s102]. Land und Design: Vergleichsstudie mit Kontrollen; das Land nennt der Abstract nicht, die Affiliation der Erstautorin ist das Rikshospitalet in Oslo, Norwegen. Population: Patienten im Alter von 18 bis 45 Jahren unter Monotherapie: Levetiracetam (30 Männer, 26 Frauen), Carbamazepin (63 Männer, 30 Frauen), Lamotrigin (37 Männer, 40 Frauen) sowie gesunde Kontrollen (36 Männer, 44 Frauen). Ergebnisse bei Männern: Unter Levetiracetam zeigte sich kein wirkstoffspezifisches Hormonmuster. Männliche Patienten aller Behandlungsgruppen hatten niedrigeres Androstendion und freies Testosteron; Carbamazepin-Behandelte hatten zusätzlich einen niedrigeren freien Androgenindex und niedrigeres DHEAS sowie höheres SHBG, FSH und LH. Die Werte des Arizona Sexual Experience Scale waren bei Männern in allen Gruppen ähnlich. Die Autoren schließen, Levetiracetam habe in dieser Altersgruppe anscheinend keine wirkstoffspezifischen sexuellen oder endokrinen Nebenwirkungen. Störgrößen: keine unbehandelte Epilepsiegruppe; ob niedrigeres Androstendion und freies Testosteron aller Gruppen auf die Epilepsie oder auf die Behandlung zurückgehen, lässt sich nicht trennen. Stärken: Männer und Frauen in einem Design, mehrere Wirkstoffe, Vergleich mit Gesunden, relativ große Carbamazepin-Gruppe. Schwächen: Valproat fehlt, keine Samenanalyse, Querschnitt, Wirkstoffgruppen unterschiedlich groß. Einordnung: Die Studie ergänzt das Bild für Levetiracetam um Hormon- und Sexualdaten ohne Auffälligkeit, steht aber im Gegensatz zu der Samenbeobachtung bei Ceylan [s78]; Hormonbefunde sagen für sich wenig über die Spermatogenese.
Aldemir, Akdeniz, Altay, Arıcı, Umul, Aydın, Çelebisoy und Vahip 2012: „Valproate-associated reproductive hormone abnormalities: do bipolar men have the same risk as epileptic men?" [s91]. Land und Design: Türkei (Trabzon Numune Training and Research Hospital nach der Affiliation der Erstautorin, İzmir nach dem Rechercheprotokoll); Querschnittsvergleich. Population: 39 Männer im Alter von 18 bis 50 Jahren mit bipolarer Störung (21 unter Lithium-Monotherapie, 18 unter Valproat-Monotherapie oder Valproat plus Lithium) und 15 Männer mit Epilepsie unter Valproat-Monotherapie. Ergebnisse: Krankheits- und Behandlungsdauer, Tagesdosis, Serumspiegel, Eheschließungsdauer, Gravidität der Ehefrau, Östradiol, LH, SHBG, freies Testosteron und das Verhältnis freies Testosteron/LH unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Gruppen. Prolaktin und FSH waren in der Epilepsiegruppe signifikant höher als bei den bipolaren Männern unter Lithium. Die Autoren folgern, Valproat habe bei bipolaren Männern keinen negativen Einfluss auf Reproduktionshormone, und führen die erhöhten Werte in der Epilepsiegruppe auf die Epilepsie zurück; sie bezeichnen die Studie als die erste, die Reproduktionshormone bei Bipolaren und Epilepsiekranken unter Valproat vergleicht. Nach der Darstellung bei Mbizvo [s26] folgte ein Leserbrief derselben Autoren mit Samenparametern bei zwölf Männern aus der Studie, der bei zwei von fünf bipolaren Männern unter Valproat (allein oder mit Lithium) verminderte Spermienzahl und Beweglichkeit sowie bei dem einen Mann mit Epilepsie unter Valproat verminderte Spermienzahl beschrieb; dieser Brief ist nicht Teil der Quellenliste. Störgrößen: Nach Einschätzung bei Mbizvo ist unklar, ob Befunde auf Bipolarität, Epilepsie, Lithium oder Valproat zurückgehen [s26]; die Gruppen sind klein und keine ist unbehandelt; Epilepsie und Bipolarität unterscheiden sich in Komorbidität und Lebensumständen. Stärken: die einzige Studie der Quellenliste, die bipolare Männer unter Valproat mit Männern mit Epilepsie unter Valproat vergleicht. Schwächen: 15 bis 21 Männer je Gruppe, keine Samenanalyse im Abstract, keine Kontrollen ohne Medikamente. Einordnung: Die Studie legt nahe, dass erhöhte Prolaktin- und FSH-Spiegel an die Epilepsie gebunden sein könnten und nicht an Valproat. Das ist ein Gegenstück zur Frage, ob die Befunde bei Epilepsie dem Medikament oder der Erkrankung zuzuschreiben sind, und liefert zusammen mit der TriNetX-Studie [s26] die einzige Evidenz zu bipolaren Männern.
Pavone, Giacalone, Vella, Urso, Zummo und Fierro 2017: „Relation between sexual dysfunctions and epilepsy, type of epilepsy, type of antiepileptic drugs: a prospective study" [s75]. Land und Design: Italien (Universität Palermo, nach der Affiliation); prospektive Studie ohne Kontrollgruppe. Population: 61 Männer mit Epilepsie (mittleres Alter 31,2 Jahre, Spanne 18 bis 50 Jahre); 31 (50,8 %) hatten eine idiopathische generalisierte Epilepsie, 30 (49,2 %) eine fokale, davon 18 (60 %) wahrscheinlich symptomatisch und 12 (40 %) symptomatisch. Ausgeschlossen wurden Männer mit schwerer neurologischer oder psychiatrischer Beeinträchtigung und solche, die Fragebögen nicht ausfüllen konnten. Messung: Sexualfunktion mit dem „International Inventory of Erectile Function", Anfallsfrequenz, Antiepileptika, Hormonprofil und Stimmungsstörungen. Ergebnisse: 22 von 61 Männern (36,7 %) hatten sexuelle Dysfunktionen: erektile Dysfunktion bei 14 (23 %), Orgasmusstörungen bei 11,5 %, Störungen des sexuellen Antriebs bei 12 (19,7 %). Bei 36 Männern wurden Sexualhormone bestimmt, 21 (58,3 %) zeigten Hormonveränderungen. Die Autoren schließen, es gebe keinen Zusammenhang zwischen sexuellen Dysfunktionen und den einzelnen Antiepileptika außer für Carbamazepin, keinen Zusammenhang mit der Anfallshäufigkeit, einen Zusammenhang zwischen Hormonveränderungen und sexueller Dysfunktion (nicht jedoch Orgasmusstörung), keinen Zusammenhang zwischen Hormonveränderungen und Antiepileptika-Typ außer für Carbamazepin und einen Zusammenhang zwischen Depression und sexuellen Dysfunktionen. Störgrößen: Depression, Epilepsietyp, Hormonstatus; die Fragebogenerhebung ist Selbstauskunft. Stärken: prospektiver Einschluss, Verbindung von Epilepsietyp, Wirkstoff, Hormonen und Stimmung. Schwächen: keine Kontrollgruppe, Hormone nur bei 36 von 61 Männern, Untergruppen sehr klein, keine Effektgrößen im Abstract. Einordnung: Die Studie liefert italienische Daten zur Sexualfunktion und keine zur Samenqualität. Ihr wichtigster Befund ist, dass Depression mit sexuellen Dysfunktionen verbunden war, ein Hinweis auf nichtmedikamentöse Wege.
Casale, Lemus, Young, Marcuse, Yoo, Faktorovich, Mueller und Fields 2021: „Psychiatric comorbidities, sexual health and neurodevelopmental outcomes of offspring in men with epilepsy" [s54]. Land und Design: ein Krankenhaus (nach den Affiliationen Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA); Fragebogenstudie mit altersgematchten Kontrollen. Population: 450 männliche Patienten mit und ohne Epilepsie erhielten Fragebögen zu Demografie, Epilepsiegeschichte, Antiepileptikum zum Zeitpunkt der Zeugung, Begleiterkrankungen und Sexualgesundheit; nach Alters-Matching wurden 110 Männer mit und 110 ohne Epilepsie ausgewertet. Messung: Zeit bis zur Konzeption, Fertilitätsmethoden, Geburts- und Entwicklungsverlauf der Kinder, psychiatrische Komorbiditäten und Sexualleistung; Student-t-Test, exakter Test nach Fisher, Odds Ratios. Ergebnisse: In der Epilepsiegruppe waren psychiatrische Komorbiditäten (Major Depression, generalisierte Angststörung, bipolare Störung, Suizidgedanken) häufiger (OR 3,39; 95-%-KI 1,87 bis 6,13; p < 0,001). Niedrige Erektionswerte waren bei Männern mit Epilepsie häufiger (70 mit Epilepsie, 76 ohne; OR 3,67; 1,44 bis 9,39; p = 0,005). Von 110 Männern mit Epilepsie hatten 17 Kinder gezeugt, während sie Antiepileptika einnahmen (38 Kinder insgesamt). Bei 18,42 % der Kinder von Vätern unter Antiepileptika gab es Entwicklungsverzögerungen gegenüber 2,63 % bei Kontrollen; der Unterschied war nicht signifikant (p = 0,056). Geburtsgewicht und Gestationsalter unterschieden sich nicht (p > 0,05). Störgrößen: Antwortverzerrung bei Fragebögen, Rückerinnerung, kleine Zahl gezeugter Kinder. Stärken: gleichzeitige Erfassung von Psychiatrie, Sexualleistung und Nachkommen, Kontrollgruppe. Schwächen: Selbstauskunft, nur 17 Väter mit Kindern unter Antiepileptika, Ergebnis zur Zeit bis zur Konzeption im Abstract nicht berichtet, Wirkstoffe nicht getrennt. Einordnung: Die Studie zeigt, dass in einer Patientenstichprobe psychiatrische Komorbidität und Erektionsprobleme bei Männern mit Epilepsie gehäuft sind. Beide beeinflussen die Fertilität unabhängig von der Spermienqualität. Das Ergebnis zu Entwicklungsverzögerungen ist bei 38 Kindern nicht belastbar.
Silveira, Souza, Carvalho und Guerreiro 2001: „Interictal hyposexuality in male patients with epilepsy" [s125]. Land und Design: Land im Abstract nicht angegeben (Affiliation des Erstautors: Children's Hospital und Harvard Medical School, Boston; veröffentlicht in den Arquivos de Neuro-Psiquiatria); Querschnittsvergleich mit teilweiser Nachbeobachtung. Population: erwachsene männliche Patienten mit Epilepsie, hyposexuelle gegenüber nicht hyposexuellen (die Gesamtzahl nennt der Abstract nicht). Messung: Serumspiegel von Testosteron, freiem Testosteron, Östradiol und SHBG sowie Berechnung des freien Androgenindex. Ergebnisse: Testosteron, freies Testosteron, Östradiol und der freie Androgenindex unterschieden sich zwischen hyposexuellen und nicht hyposexuellen Patienten nicht, das SHBG war bei den hyposexuellen signifikant höher. Die Autoren weisen darauf hin, dass die Wirkung des erhöhten SHBG auf biologisch aktives Testosteron mit den angewandten Methoden nicht nachweisbar war. Von neun hyposexuellen Patienten, die nach zwei Jahren erneut untersucht wurden, besserten vier (44 %) ihre sexuelle Leistung; die Autoren folgern, eine Behandlung mit guter Anfallskontrolle könne die sexuelle Leistung bei einigen Patienten verbessern. Schwächen: unbekannte Gruppengröße im Abstract, Nachbeobachtung nur bei neun Männern, keine Kontrollen ohne Epilepsie, keine Angaben zu Medikamenten. Einordnung: Die Studie liefert keine Daten zur Spermienqualität, aber einen Hinweis darauf, dass die sexuelle Leistung von der Anfallskontrolle abhängt.
Silva, Carvalho, Jorge, Cunha Neto, Góes und Yacubian 1999: „Distúrbios sexuais na epilepsia. Resultados de uma avaliação multidisciplinar" (Sexualstörungen bei Epilepsie. Ergebnisse einer multidisziplinären Untersuchung) [s128]. Land und Design: Brasilien (Universität São Paulo, nach der Affiliation); beschreibende Fallserie (nur eine Teilzusammenfassung verfügbar). Population: elf Männer mit Epilepsie und Klage über Sexualstörungen (mittleres Alter 27 Jahre, Spanne 20 bis 34; mittlere Epilepsiedauer 19 Jahre, Spanne 0,5 bis 32; mittlere Anfallsfrequenz zwei pro Woche); zehn mit fokalen Anfällen, einer mit myoklonischer Epilepsie; zehn wurden mit Antiepileptika behandelt (Phenytoin 1, Carbamazepin 8, Clonazepam 3, Clobazam 2, Valproinsäure 3, Vigabatrin 1). Ergebnisse: Beschwerden nach DSM-III-R: Erektionsstörung (9), verminderte sexuelle Appetenz (4), Frotteurismus (4), gehemmter Orgasmus (3), vorzeitige Ejakulation (3), Fetischismus (2), Voyeurismus (2), Exhibitionismus (2), Pädophilie (1), sexuelle Aversion (1). Zwei Patienten hatten einen hypogonadotropen Hypogonadismus, zwei eine organische erektile Dysfunktion, ein Patient eine psychogene Störung; bei sechs Patienten wurde keine eindeutige Ursache gefunden. Einordnung: Die Serie zeigt die Mehrfachverursachung von Sexualstörungen bei Epilepsie und den Bedarf einer interdisziplinären Abklärung. Über Samenqualität oder Fertilität macht sie keine Aussage.
6. Studien an Kindern und Jugendlichen
Ob Antiepileptika die Entwicklung der Hoden und die Hormonachse bei Jungen beeinflussen, ist für die spätere Fertilität relevant, weil die Spermatogenese in der Pubertät beginnt. Die Studien dieses Abschnitts messen Hormone, Körpermaße und Hodenvolumen, aber keine Spermien.
Mikkonen, Tapanainen, Pakarinen, Päivänsalo, Isojärvi und Vainionpää 2004: „Serum androgen levels and testicular structure during pubertal maturation in male subjects with epilepsy" [s121]. Land und Design: Finnland (Universität Oulu, nach der Affiliation der Erstautorin); populationsbasierte kontrollierte Querschnittsstudie. Population: 70 Jungen und junge Männer mit Epilepsie und 70 nach Alter und Pubertätsstadium zugeordnete Kontrollen. Die Patienten nahmen als Monotherapie Carbamazepin (n = 28), Lamotrigin (n = 5), Oxcarbazepin (n = 12) oder Valproat (n = 25) ein. Messung: klinische Untersuchung und Anamnese, Serumkonzentrationen von Reproduktionshormonen und SHBG, Ultraschall der Hoden. Ergebnisse: Das Serumtestosteron lag bei den jungen männlichen Patienten im Normbereich. Patienten unter Valproat hatten jedoch in allen Pubertätsstadien hohe Androstendion-Spiegel; schon vor der Pubertät betrugen ihre Werte etwa das Fünffache der Kontrollen (8,7 nM, Standardabweichung 4,0, gegenüber 1,8 nM, Standardabweichung 1,0; p < 0,0003), und bei 64 % der Valproat-behandelten Patienten waren sie erhöht gegenüber keinem der übrigen Patienten (p = 0,0006). Bei pubertären Patienten unter Carbamazepin waren SHBG erhöht und DHEAS erniedrigt. Das mittlere Hodenvolumen unterschied sich zwischen Patienten und Kontrollen nicht. Die Autoren schließen, Carbamazepin und Valproat, nicht aber Lamotrigin und Oxcarbazepin, seien mit Veränderungen der Sexualhormonspiegel bei Jungen und jungen Männern mit Epilepsie verbunden; die langfristigen gesundheitlichen Folgen dieser endokrinen Veränderungen während der Pubertätsentwicklung müssten noch geklärt werden. Störgrößen: Wirkstoffgruppen mit sehr unterschiedlicher Größe (Lamotrigin n = 5), Epilepsietyp und Dauer im Abstract nicht beschrieben. Stärken: populationsbasiert, Zuordnung der Kontrollen nach Alter und Pubertätsstadium, Ultraschall des Hodens. Schwächen: kleine Untergruppen, kein Spermiogramm, Querschnitt. Einordnung: Für Valproat ist das Androstendion der gleichbleibende Befund (auch bei Isojärvi [s120] erhöht); er ist ein endokriner Befund ohne belegte Folge für die Fertilität. Das unveränderte Hodenvolumen im Mittel steht neben dem kleineren Hodenvolumen bei Isojärvi, das nur eine Untergruppe Erwachsener betraf.
Goldberg-Stern, Itzhaki, Landau und de Vries 2015: „Endocrine Effects of Valproate versus Carbamazepine in Males with Epilepsy: A Prospective Study" [s85]. Land und Design: Israel (Schneider Children's Medical Center, Petah Tikva, nach der Affiliation); prospektive Kohortenstudie. Population: 61 Jungen mit neu diagnostizierter Epilepsie wurden nachbeobachtet; 24 wurden von der Analyse ausgeschlossen (17 gingen verloren, 7 wechselten die Therapie innerhalb von weniger als einem Jahr). Ausgewertet wurden 24 Jungen unter Valproat und 13 unter Carbamazepin; als Vergleichsgruppe diente eine gematchte Kontrollgruppe mit angemessen behandelter Hypothyreose. Messung: anthropometrische, hormonelle und metabolische Parameter im Zeitverlauf, nach Behandlung (Valproat oder Carbamazepin) und Epilepsietyp (generalisiert oder partiell). Ergebnisse: Der Gewichts-Standardabweichungsscore (SDS) stieg in den ersten sechs Monaten unabhängig vom Wirkstoff signifikant an (p < 0,001) und nahm zwischen erstem und letztem Besuch wieder ab (p = 0,01). Bei Patienten mit generalisierter Epilepsie sanken Größen- und Gewichts-SDS zwischen erstem und letztem Besuch geringfügig (p = 0,04 beziehungsweise p = 0,01). Der Größen-SDS beim letzten Besuch entsprach dem der Eltern. Das mittlere Alter bei Pubertätsbeginn betrug 11,2 Jahre in der Studiengruppe und 11,4 Jahre in der Kontrollgruppe (p = 0,08). Bei den übrigen Parametern gab es keine signifikanten Unterschiede nach Behandlung oder Epilepsietyp. Die Autoren schließen, eine Langzeitbehandlung mit Valproat oder Carbamazepin habe bei Jungen und Jugendlichen mit Epilepsie keine signifikanten endokrinen oder metabolischen Nebenwirkungen. Störgrößen: Die Kontrollen sind keine gesunden Jungen, sondern Jungen mit behandelter Hypothyreose; Wirkstoff und Epilepsietyp sind verknüpft. Stärken: prospektiv, neu diagnostizierte Epilepsie, Beobachtung über längere Zeit, Auswertung nach Wirkstoff und Epilepsietyp. Schwächen: 24 von 61 Jungen (39 %) wurden ausgeschlossen, was eine Selektion der Verbleibenden bedeuten kann; kleine Carbamazepin-Gruppe (13); keine Spermienwerte; im Abstract keine Hormonwerte. Einordnung: Die Studie sieht keine endokrinen Auffälligkeiten und steht damit neben den Androstendion-Befunden bei Mikkonen [s121]; ob Androstendion gemessen wurde, geht aus dem Abstract nicht hervor. Beide Studien betreffen Jungen und beantworten nicht, was bei Erwachsenen geschieht.
Balaguer Martínez, López García, Andrés Celma, Contell Villagrasa und Castelló Pomares 2003: „Efectos del valproato sobre el desarrollo sexual" (Wirkungen von Valproat auf die sexuelle Entwicklung) [s122]. Land und Design: Spanien (Hospital Clínic Universitari, Universidad de Valencia, nach der Affiliation); Querschnittsstudie mit Kontrollen. Population: 23 Mädchen und 15 Jungen im Alter von 8 bis 16 Jahren mit Epilepsie unter Valproat, verglichen mit 15 Mädchen und 10 Jungen derselben Altersspanne als Kontrollen. Messung: anthropometrische Maße, sexuelle Reifung, Hirsutismus-Score, Serumkonzentrationen von FSH, LH, Testosteron, Androstendion, DHEA, Östradiol und Insulin, bei Mädchen Ultraschall der Eierstöcke, Knochenalter durch Röntgen der linken Hand. Ergebnisse: Valproat beeinflusste die Pubertätsentwicklung der Gruppe nicht. Gewicht, relatives Gewicht und BMI stiegen in der Valproat-Gruppe, ohne dass sich die Gruppen signifikant unterschieden. Bei den behandelten Mädchen war das Testosteron höher als bei den Kontrollmädchen, unabhängig von Dosis und Behandlungsdauer; bei den behandelten Jungen fand sich kein Hyperandrogenismus. Die Autoren schließen, Valproat könne bei Mädchen mit Epilepsie einen Hyperandrogenismus auslösen, nicht aber bei Jungen, und es seien keine Änderungen der normalen Pubertätsentwicklung festgestellt worden. Schwächen: nur 15 Jungen unter Valproat und 10 Kontrolljungen, keine Daten zu Hoden- oder Samenwerten für die Jungen im Abstract. Einordnung: Die Studie ist für die Frage der männlichen Fertilität nur indirekt relevant; sie liefert den Hinweis, dass bei Jungen unter Valproat kein Hyperandrogenismus auftrat, steht damit aber neben dem erhöhten Androstendion bei Mikkonen [s121].
Guzeva, Guzeva und Guzeva 2008: „Анализ уровней гормонов крови у мальчиков допубертатного и пубертатного возраста с эпилепсией, получавших различные противоэпилептические препараты" (Analyse der Hormonspiegel im Blut bei Jungen im vorpubertären und pubertären Alter mit Epilepsie unter verschiedenen Antiepileptika) [s109]. Land und Design: Russland (nach dem Rechercheprotokoll des russischen Sprachraums); klinische Studie mit Kontrollen. Population: 39 Jungen mit Epilepsie im Alter von 8 bis 17 Jahren und 61 nach Geschlecht und Alter gematchte Kontrollen. Ergebnisse (nach dem Abstract): Veränderungen der Hormonspiegel fanden sich bei Patienten unter Carbamazepinen, Valproaten und Polytherapie sowie bei unbehandelten Patienten. In der älteren Gruppe stiegen unter Oxcarbazepin (Trileptal) Progesteron, Testosteron, FSH und LH, Prolaktin und Östradiol sanken, und es gab Einflüsse auf Schilddrüsenhormone (T4 höher, T3 niedriger im Vergleich zu Carbamazepinen). Phenobarbital und Benzonal senkten Hormonspiegel signifikant. Unter Topiramat (Topamax) änderten sich nur FSH und DHEA. In der jüngeren Gruppe war unter Valproat das TSH erhöht. Die Autoren sehen bei Carbamazepin und Barbituraten einen möglichen unmittelbaren Zusammenhang mit dem Steroidhormonstoffwechsel und halten für Valproat einen Einfluss auf die Reproduktionshormone für möglich. Schwächen: Die Gruppen nach Wirkstoff sind im Abstract ohne Fallzahlen aufgeführt und dürften klein sein; keine Spermien; die Zahlenwerte stehen nicht im Abstract. Auch unbehandelte Jungen hatten Hormonveränderungen, was für einen Beitrag der Erkrankung spricht. Einordnung: Die Arbeit ist eine von zwei russischsprachigen Studien der Quellenliste, die Hormone bei Jungen mit Epilepsie untersuchen. Zur männlichen Spermienqualität äußert sie sich nicht. Eine zweite Arbeit derselben Autoren aus dem Jahr 2009 mit dem Titel „Связь уровня гормонов крови с частотой приступов у мальчиков с эпилепсией" (Zusammenhang zwischen Hormonspiegeln im Blut und Anfallshäufigkeit bei Jungen mit Epilepsie) [s103] stand nur als Titel zur Verfügung; ein Abstract ist in Europe PMC nicht hinterlegt, ein Befund wird deshalb nicht berichtet.
Vargas Soler, Carrizosa Moog, Alfaro Velásquez, Balthazar González, Cornejo Ochoa, Cadavid und Jaramillo 2008: „Alteraciones del desarrollo físico y sexual en varones prepúberes y púberes con epilepsia, Hospital Universitario San Vicente de Paúl, Medellín, Colombia, 2005–2006" (Störungen der körperlichen und sexuellen Entwicklung bei vorpubertären und pubertären Jungen mit Epilepsie) [s108]. Land und Design: Kolumbien (Medellín); Querschnittsstudie. Population: 29 Jungen im Alter von 8 bis 18 Jahren mit Epilepsie, Universitätsklinikum San Vicente de Paúl, 2005 bis 2006. Ergebnisse (nach dem Rechercheprotokoll des spanischen Sprachraums): 6,9 % hatten eine Störung der sexuellen Entwicklung und 31 % eine der körperlichen Entwicklung (Übergewicht 20,7 %, Adipositas 6,9 %, Kleinwuchs 13,8 %). Die zehn mit Valproinsäure behandelten Jungen (34,5 %) waren häufiger übergewichtig (50 % gegenüber 5,3 %; p = 0,011; Odds Ratio 18,0; 95-%-KI 1,69 bis 191) und hatten ein kleineres mittleres Hodenvolumen (Median 3,25 gegenüber 5,5 ml); der Unterschied beim Hodenvolumen war nicht signifikant (p = 0,081), die Penislänge unterschied sich nicht (Median 5,5 gegenüber 6,0 cm; p = 0,298). Das Übergewicht unter Valproat hing nicht mit Dosis oder Dauer zusammen (p = 0,25 beziehungsweise p = 0,92). Die Autoren verlangen kontrollierte Studien mit größerer Fallzahl. Schwächen: nur zehn Jungen unter Valproat (das Konfidenzintervall der Odds Ratio ist entsprechend extrem breit), keine eigene Kontrollgruppe gesunder Jungen, Querschnitt; Zahlen nur aus zweiter Hand (Rechercheprotokoll), Originalartikel für dieses Kapitel nicht geprüft. Einordnung: Die Arbeit ist die einzige Studie aus Lateinamerika zu Jungen mit Epilepsie in der Quellenliste und weist auf Übergewicht unter Valproat hin, was sich mit der stärkeren Gewichtszunahme unter Valproat bei Røste [s123] deckt; bei Goldberg-Stern stieg das Gewicht dagegen unabhängig vom Wirkstoff [s85].