Literaturlage und Datenbanken. Das spanische Recherchedokument formuliert das Ergebnis ohne Umschweife: Die spezifische Literatur zur Samenqualität unter Antiepileptika ist auf Spanisch praktisch nicht vorhanden. Die PubMed-Suche mit Spracheinschränkung auf Spanisch und Begriffen wie Valproat, Antiepileptika, Spermien, Samen und Fertilität lieferte keine einzige Originalstudie mit Spermiogramm. Gezielt gesucht wurde außerdem in den spanischsprachigen Publikationsräumen SciELO, Dialnet, Redalyc, der Revista Internacional de Andrología, den Actas Urológicas Españolas, bei ASEBIR und auf der Website der Arzneimittelagentur AEMPS. Serien dieser Zeitschriften oder spezifische ASEBIR-Dokumente zum Thema wurden nicht gefunden. Das Dokument räumt ein, dass Datenbanken wie Dialnet nicht über die Rückgabe der allgemeinen Suchmaschine hinaus direkt abgefragt werden konnten; die Abwesenheit ist daher eine Abwesenheit im Gefundenen, kein Beweis der Nichtexistenz. Eine Mitteilung des Gesundheitsministeriums von Costa Rica zu Valproinsäure bei Männern (Nota informativa 04-25, 2025) wurde gefunden, die Seite lieferte aber den Fehler 403, sodass ihr Inhalt nicht verwendet wird. Von den 34 Quellen im spanischen Recherchedokument wurden 9 nur dort gefunden; wie im deutschen und italienischen Raum sind es überwiegend Randdokumente: Übersichten, Behördenmitteilungen, pädiatrische und tierexperimentelle Arbeiten. Alle Zahlen im Dokument stammen aus PubMed-Abstracts, frei zugänglichen Volltexten oder amtlichen Seiten, und wo nur der Abstract vorlag, ist dies vermerkt.
Spanien: Übersicht in der Revista de Neurología. Valles-Antuña, Fernández-Gómez, Escaf-Barmadah, Fernández-Miranda, Villanueva-Gómez und Fernández-González (Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo) veröffentlichten 2008 in der Revista de Neurología (Band 46, Heft 7, Seiten 424 bis 429) eine Übersicht über die Physiopathologie und das Management sexueller Dysfunktion bei Epilepsiepatienten (der spanische Titel „Fisiopatología y manejo de la disfunción sexual en pacientes epilépticos“ ist aus dem englischen Abstracttitel zurückübersetzt; deutsch etwa: Pathophysiologie und Behandlung der sexuellen Dysfunktion bei Epilepsiepatienten) [s107]. Die Autoren betonen, dass die Störungen während Anfällen, in der Aura oder in anfallsfreien Intervallen auftreten können, dass ihre klinische Ausprägung von Geschlecht und Alter abhängt und dass Schwere und Häufigkeit von der Behandlung, der psychosozialen Anpassung und Merkmalen der Epilepsie (Erkrankungsalter, Verlauf, Herdlokalisation, Anfallstyp und Grad der Kontrolle) abhängen. Als Strategie nennen sie, die antiepileptische Therapie anzupassen oder zu verändern und danach die sexuelle Dysfunktion oder mögliche Hormonstörungen zu behandeln; Sexualität sei ein grundlegendes Menschenrecht, und Patienten sollten über mögliche Wirkungen der Epilepsie und ihrer Behandlung auf die Sexualfunktion informiert werden. Der Abstract enthält keine numerischen Angaben zur Samenqualität. Dies sind die Aussagen der Autoren und keine Empfehlung dieses Kapitels.
Aus Valencia stammt die pädiatrische Studie von Balaguer Martínez, López García, Andrés Celma, Contell Villagrasa und Castelló Pomares (Hospital Clínic Universitari) in den Anales de Pediatría (2003; Titel: „Efectos del valproato sobre el desarrollo sexual“, deutsch: Wirkungen von Valproat auf die sexuelle Entwicklung) [s122]. Untersucht wurden 23 Mädchen und 15 Jungen im Alter von 8 bis 16 Jahren mit Epilepsie unter Valproat, verglichen mit 15 Mädchen und 10 Jungen als Kontrollen (25 Kontrollen). Valproat veränderte den normalen Pubertätsverlauf nicht. Das Plasmatestosteron war bei den behandelten Mädchen höher (0,71 gegenüber 0,35 ng/ml; p = 0,001), unabhängig von Dosis und Behandlungsdauer; bei den Jungen fand sich kein Hyperandrogenismus. Weder Hirsutismus noch polyzystische Ovarien wurden bei einem der Geschlechter beobachtet. Die Studie misst keinen Samen, ist aber ein Beleg für das Ausbleiben eines Hyperandrogenismus bei jungen Männern unter Valproat. Die kleine Fallzahl von 15 behandelten Jungen begrenzt die Aussage.
Die AEMPS-Mitteilungen. Die Arzneimittelagentur AEMPS veröffentlichte zwei Notas informativas zur väterlichen Exposition. Die Mitteilung vom 10. August 2023 (Titel: „Valproato: evaluación de la exposición paterna y riesgo de alteraciones del neurodesarrollo en niños“, deutsch: Valproat: Bewertung der väterlichen Exposition und Risiko von Entwicklungsstörungen bei Kindern) berichtete vorläufige Ergebnisse einer retrospektiven Studie (EUPAS34201) in Registern Dänemarks, Norwegens und Schwedens mit der Empfehlung, Männer zu informieren und Empfängnisverhütung zu erwägen, und mit dem Hinweis, die Behandlung nicht ohne Rücksprache zu unterbrechen [s47]. Die Mitteilung vom 15. Januar 2024 (Titel: „Recomendaciones sobre el uso de valproato en varones para evitar el posible riesgo de trastornos del neurodesarrollo en sus hijos tras la exposición paterna“, deutsch: Empfehlungen zur Anwendung von Valproat bei Männern, um das mögliche Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei ihren Kindern nach väterlicher Exposition zu vermeiden) nennt einen Anteil von Entwicklungsstörungen von etwa 5 % in der Valproat-Gruppe gegenüber etwa 3 % in der Vergleichsgruppe, eine adjustierte HR von 1,50 (1,09 bis 2,07) und ein Risikofenster von drei Monaten vor der Zeugung [s37]. Die Empfehlungen für Fachpersonen lauten nach der Seite: Behandlungsbeginn unter Beteiligung von Spezialisten für Epilepsie oder bipolare Störung, Information der Männer über das potenzielle Risiko, Besprechung von Verhütungsmaßnahmen während der Behandlung und drei Monate danach, regelmäßige Überprüfung der Angemessenheit der Behandlung, Abraten von Samenspende während der Behandlung und drei Monate danach; den Packungen sollen Patientenleitfäden und Warnkarten beigelegt werden. Für Patienten hebt die Mitteilung hervor, dass vor einem Absetzen ärztlicher Rat einzuholen ist und dass ein Kinderwunsch mitgeteilt werden soll. Das spanische Recherchedokument hatte bei seinem eigenen Abruf angemerkt, dass die Zusammenfassung der Seite die HR 1,50 und die Empfehlung zur Einleitung durch Fachärzte nicht enthielt und ordnete die HR deshalb der Studie von Colas zu; beim erneuten Abruf für dieses Kapitel nannte die Seite beides. Diese Mitteilungen betreffen Nachkommen, nicht Samenqualität. Colas und Mitarbeiter berichteten für ihre Studie Inzidenzen neurologischer Entwicklungsstörungen von 5,6 % gegenüber 3,2 % in Dänemark, 4,0 % gegenüber 2,3 % in Norwegen und 5,6 % gegenüber 2,5 % in Schweden [s21]. Das spanische Dokument weist darauf hin, dass bei der HR von Razaz und Mitarbeitern (1,06; 0,81 bis 1,22) der Punktwert nicht mittig im Intervall liegt; die Zahl ist wörtlich aus dem Abstract übernommen [s12]. Die später erschienenen Studien sind in den Mitteilungen naturgemäß nicht berücksichtigt (Meng 2026 mit aHR 1,02 [0,57 bis 1,82] in Norwegen und 1,22 [0,64 bis 2,33] in Taiwan [s09]; die lebende Metaanalyse mit 1,06 [0,88 bis 1,27] [s02]).
Lateinamerika: Kolumbien. Aus Lateinamerika stammt als einzige eigene Querschnittsstudie die von Vargas Soler, Carrizosa Moog, Alfaro Velásquez, Balthazar González, Cornejo Ochoa, Cadavid und Jaramillo (Universität Antioquia, Medellín) in der Zeitschrift Iatreia (2008, Band 21, Heft 3, Seiten 219 bis 228; Titel: „Alteraciones del desarrollo físico y sexual en varones prepúberes y púberes con epilepsia, Hospital Universitario San Vicente de Paúl, Medellín, Colombia, 2005–2006“, deutsch: Störungen der körperlichen und sexuellen Entwicklung bei präpubertären und pubertären Jungen mit Epilepsie) [s108]. Untersucht wurden 29 Jungen im Alter von 8 bis 18 Jahren im Zeitraum 2005 bis 2006. Bei 6,9 % bestand eine Störung der sexuellen und bei 31 % der körperlichen Entwicklung (Übergewicht 20,7 %, Adipositas 6,9 %, Kleinwuchs 13,8 %). Die zehn Jungen unter Valproinsäure (34,5 %) hatten häufiger Übergewicht (50 % gegenüber 5,3 %; p = 0,011; OR 18,0; 1,69 bis 191) und ein im Median kleineres Hodenvolumen (3,25 gegenüber 5,5 ml), was nicht signifikant war (p = 0,081); die Penislänge unterschied sich nicht (Median 5,5 gegenüber 6,0 cm; p = 0,298). Das Übergewicht war nicht mit Dosis oder Dauer assoziiert (p = 0,25 und 0,92). Die Autoren fordern kontrollierte Studien mit größerer Fallzahl; bei nur zehn Kindern unter Valproat ist das Konfidenzintervall der Odds Ratio extrem breit. In der Arbeit wird zudem zusammengefasst, dass mit Valproat in den meisten Studien ein Hyperandrogenismus mit Adipositas, höherem SHBG und niedrigerem freiem oder bioaktivem Testosteron beschrieben werde, der unter Oxcarbazepin nicht und unter Lamotrigin seltener und später auftrete, und, unter Berufung auf eine andere Studie, erhöhte C-Peptid- und Insulinwerte, hohes DHEAS, niedriges FSH und LH sowie ein vermindertes Verhältnis von freiem zu Gesamtcarnitin, das Beweglichkeitsstörungen erklären könne.
Aus Brasilien stammen die im portugiesischen Abschnitt behandelten Arbeiten (Reis [s89], Silveira [s125], Silva [s128]); das spanische Dokument führt sie als Teil der lateinamerikanischen Literatur auf und stellt fest, dass in keiner dieser Studien außer der von Reis Samen untersucht wurde. Außer diesen gibt es für Lateinamerika nichts Eigenes; die Costa-Rica-Mitteilung ließ sich nicht öffnen.
Zusammengestellte Literatur anderer Herkunft. Das spanische Dokument führt weitere Arbeiten auf, die geografisch nicht zum spanischen Raum gehören. Dazu zählt die Rattenstudie von Soliman und Abd el-Meguid (Kairo, Ägypten; Deutsche Tierärztliche Wochenschrift, 1999), in der Carbamazepin und Valproat oral über 30 und 60 Tage Hodengewicht, Spermienkonzentration, lebende Spermien und progressive Beweglichkeit senkten und abnorme Formen erhöhten; Testosteron, FSH und LH sanken, Prolaktin stieg, und nach 30 Tagen Erholung bewegten sich die Parameter in Richtung der Ausgangswerte; Dosen sind dem Abstract nicht zu entnehmen [s129]. Cansu und Mitarbeiter (Türkei) behandelten 42 Wistar-Ratten 90 Tage lang mit Valproat 300 mg/kg und Tag oder Oxcarbazepin 100 mg/kg und Tag: Das Hodengewicht war unter Valproat niedriger (p < 0,05), apoptotische Zellen und p53-Immunreaktion nahmen zu und TGF-beta1 ab, Spermatogonien und Spermatozyten gingen ohne Signifikanz zurück; unter Oxcarbazepin gab es minimale Effekte [s94]. Sakai und Mitarbeiter (Japan) gaben Mäusen vier Wochen lang 200 mg/kg und Tag Valproinsäure: vorübergehende Hyperacetylierung testikulärer Histone und Veränderungen der Methylierung der Spermien-DNA mit Verhaltensänderungen bei den Nachkommen; die Übertragung auf den Menschen ist nicht gesichert [s52]. Ocek und Mitarbeiter (Türkei) untersuchten 59 Männer mit Epilepsie (30 unter Valproat, 29 unter Carbamazepin) und 30 Kontrollen: Östradiol und DHEAS waren in beiden Behandlungsgruppen höher als bei Kontrollen, das freie Testosteron sank unter Valproat (p = 0,038), Ejakulatvolumen und Zahl normaler Spermien waren unter Antiepileptika signifikant niedriger, bei fehlenden Unterschieden in morphologischen Anomalien, und der IIEF-5 war in beiden Gruppen signifikant niedriger (p < 0,001) [s69].
Regionale Besonderheiten und Lücken. Der spanische Sprachraum trägt keine eigene Samenstudie bei. Die Beiträge sind eine klinische Übersicht aus Spanien [s107], zwei pädiatrische Studien aus Valencia [s122] und Medellín [s108] sowie die AEMPS-Mitteilungen [s47, s37]. Für die Frage der Exposition und der Population lässt sich daraus ableiten, dass die pädiatrischen Arbeiten junge Patienten im Alter von 8 bis 18 Jahren betreffen, nicht erwachsene Männer im zeugungsfähigen Alter, und dass für Spanien und Lateinamerika keine Verordnungs- oder Expositionsdaten vorliegen. Auch hier ist die TriNetX-Kohorte der einzige Bezug: Spanien erscheint im Volltext unter den Ländern außerhalb der USA, aus denen Organisationen beitrugen [s26]. Offene Aufgaben nach dem Dokument sind Studien mit Spermiogramm aus Spanien und Lateinamerika, Studien zur realen Fertilität (Zeit bis zur Empfängnis, Lebendgeburten), größere Gruppen unbehandelter Epilepsie zur Trennung von Krankheits- und Arzneimitteleffekt, Reversibilitätsstudien mit Kontrollgruppe über 17 Männer hinaus [s60] und Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen Samenveränderungen und Risiken für die Nachkommen einschließlich der Spermien-Epigenetik.
Querschnitt: was die sechs Räume gemeinsam zeigen. Über die sechs Sprachräume hinweg zeichnet sich ein einheitliches Muster ab, das sich aus den Dokumenten, nicht aus einer eigenen Auswertung ergibt. Erstens liefern nur der englische Raum und die nordischen Länder tragfähige klinische Spermien- und Registerdaten; der deutsche, französische, italienische, portugiesische und spanische Raum tragen im Wesentlichen Leitlinien, Behördenmitteilungen, Übersichten, pädiatrische Querschnitte, Tierstudien und Pressebeiträge bei. Zweitens stehen in allen romanischen und im deutschen Raum die Kinderfrage und ihre Regulierung im Vordergrund, nicht die Spermienqualität; die Mitteilungen von EMA, AIFA, AEMPS und der Rote-Hand-Brief nennen übereinstimmend einen Dreimonatszeitraum (vor der Zeugung beziehungsweise nach dem Absetzen), den Behandlungsbeginn unter Beteiligung eines Spezialisten und die Information der Männer, während Fertilität in keinem dieser Dokumente behandelt wird. Drittens bezeichnen fünf der sechs Dokumente (alle außer dem englischen) ihre Literatur als dünn, und alle weisen auf Zugangslücken hin; das heißt für die Gesamtstudie, dass die Aussage „keine eigene Literatur gefunden“ jeweils eine Aussage über die Suche ist und keine über die Welt.