# Valproat, andere Antiepileptika und Epilepsie: Spermienqualität und männliche Fertilität Quelle: https://bosslevel.eu/recherche/valproat.html · Stand 22. Oktober 2026 · Redaktion: Bernd Peter (bosslevel.eu) · 133.840 Wörter, 137 Quellen > Mit KI-Unterstützung aus Fachliteratur in zwölf Sprachräumen zusammengestellt. Zahlen stammen überwiegend aus Abstracts. Keine individuelle Diagnose, keine Therapieempfehlung. ## Kurzantwort Kleine Studien am Menschen zeigen unter Valproat eher eine verminderte Spermienbeweglichkeit, die größte Registerkohorte mit mehr als 90.000 exponierten Männern fand dagegen keine häufigere Diagnose männlicher Unfruchtbarkeit. Auch die Epilepsie selbst ist mit niedrigerer Samenqualität und Geburtenrate verbunden. Randomisierte Studien fehlen, die Gewissheit ist niedrig, und für die tatsächliche Fertilität gibt es kaum belastbare Daten. ## Häufige Fragen ### Beeinträchtigt Valproat die Spermienqualität? Mehrere kleine Studien sehen unter Valproat eher schlechtere Spermienwerte, vor allem bei der Beweglichkeit. Eine Metaanalyse aus fünf klinischen Studien mit 274 Männern bestätigt dies nur für die Beweglichkeit, nicht für die Spermienzahl. Die Gewissheit ist niedrig, weil die Studien klein sind und Krankheit und Medikament sich schwer trennen lassen. ### Beeinflusst die Epilepsie selbst die Fruchtbarkeit von Männern? Ja, offenbar unabhängig vom Medikament. In Finnland war die Geburtenrate bei Männern mit Epilepsie um 42 Prozent niedriger als in einer Vergleichsgruppe. Bei neu diagnostizierten, noch unbehandelten Männern waren Spermienkonzentration und Gesamtzahl bereits niedriger als bei Gesunden. Unklar bleibt, wie viel davon biologisch und wie viel sozial bedingt ist. ### Warum widersprechen sich kleine Studien und die große Kohorte? Der Widerspruch ist überwiegend methodisch erklärbar. Kleine Studien messen Spermienwerte bei wenigen Männern, die Großkohorte erfasst dagegen Diagnosecodes bei sehr vielen. Spermiogramme werden meist nur bei unerfülltem Kinderwunsch veranlasst, Dosis und Dauer fehlten. Ein Effekt auf Spermienwerte muss sich nicht in Diagnosen niederschlagen. ### Wie aussagekräftig ist die Studie mit über 90.000 Männern? Sie ist die bisher größte und fand keinen Zusammenhang zwischen Valproat und der Diagnose männlicher Unfruchtbarkeit. Sie misst jedoch Diagnosecodes statt Spermiogramme und hatte keine Daten zu Dosis und Dauer. Die Vergleichsgruppe hatte selbst Epilepsie oder eine bipolare Störung, und moderate Effekte schließen die Konfidenzintervalle nicht aus. ### Sind andere Antiepileptika besser für die Spermienqualität? Nicht eindeutig. Für Carbamazepin gibt es in kleinen Studien Hinweise auf veränderte Spermien und Hormone, für Oxcarbazepin sind die Befunde widersprüchlich. Lamotrigin und Levetiracetam schnitten in der jüngsten Metaanalyse nicht schlechter ab als Vergleichsgruppen, doch eine kleine Studie sah unter Levetiracetam dennoch weniger Spermien. ### Können sich Spermienwerte nach einem Medikamentenwechsel bessern? Fallberichte und eine kleine offene Studie mit 17 Männern beschreiben Besserungen nach dem Wechsel von Valproat auf andere Wirkstoffe. Es gab keine Kontrollgruppe, daher sind Spontanverlauf und Regression zur Mitte nicht auszuschließen. Auch der umgekehrte Fall, eine Besserung nach dem Wechsel auf Valproat, wurde berichtet. ### Was zeigen Tierversuche zu Valproat und Spermien? Bei Ratten und Mäusen schädigt Valproat in hohen Dosen Hoden und Spermien, etwa durch verminderte Beweglichkeit und oxidativen Stress. Einige Tierstudien nutzten das Sieben- bis 33-Fache der humanäquivalenten Höchstdosis. Die Übertragbarkeit auf Männer unter Therapie ist sehr unsicher, ein Mensch-Effekt ist damit nicht belegt. ### Betrifft die Frage auch die Gesundheit der Kinder? Das ist eine getrennte Frage. Seit 2024 gibt es behördliche Vorsichtsmaßnahmen zur väterlichen Valproat-Einnahme. Die Registerstudien sind uneinheitlich: Eine nordische Analyse fand ein erhöhtes Risiko für Entwicklungsstörungen, mehrere spätere Studien nach Adjustierung keinen Anstieg. Das sagt nichts über die Spermienqualität aus. *Stand 4. Oktober 2026* ## Kurzfassung Diese Gesamtstudie wertet die Literatur zu der Frage aus, ob Valproat, andere Antiepileptika (Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin, Levetiracetam) und die Epilepsie selbst die Spermienqualität und die Fertilität von Männern beeinflussen. Sie stützt sich auf 137 Quellen aus zwölf Sprachräumen. Sie ist eine Einordnung der Studienlage und keine Therapieempfehlung. Kein Medikament darf auf Grundlage dieses Textes eigenmächtig abgesetzt oder umgestellt werden, denn unkontrollierte Anfälle haben eigene, ernste Risiken. **Epilepsie ist ein eigenständiger Faktor.** In Finnland war die Geburtenrate bei Männern mit Epilepsie um 42 % niedriger als in einer Vergleichskohorte (Hazard Ratio 0,58; 95-%-Konfidenzintervall 0,54 bis 0,62) [s118]. Bei neu diagnostizierten, noch unbehandelten Männern waren Spermienkonzentration (37,07 gegenüber 41,77 Mio./ml) und Gesamtzahl (128,93 gegenüber 157,93 Mio.) bereits vor der ersten Tablette niedriger als bei gesunden Kontrollen [s55]. Jeder Vergleich behandelter Männer mit Gesunden vermengt deshalb Krankheit, Medikament und soziale Faktoren. **Für Valproat zeigen kleine Studien eher ungünstige Befunde.** Eine Metaanalyse aus fünf klinischen Studien (274 Männer) fand eine signifikant verminderte Spermienbeweglichkeit (standardisierte Mittelwertdifferenz, SMD, −1,62; 95-%-KI −2,81 bis −0,43), aber keine signifikante Abnahme der Spermienzahl (SMD −0,78; −1,58 bis 0,03) [s39]. In einer prospektiven Studie sank die Spermienkonzentration unter Valproat nach sechs Monaten von 37,70 auf 30,00 Mio./ml, unter Oxcarbazepin blieb sie unverändert [s55]. Eine Metaanalyse zu Hormonen (sechs Publikationen, 316 Teilnehmer) fand niedrigeres FSH und Testosteron [s71]. In Tierversuchen sind die Effekte deutlich größer, die verwendeten Dosen aber teils ein Vielfaches der menschlichen [s39, s26]. **Die bisher größte Studie findet keinen Zusammenhang.** In einer Kohorte mit 91.917 Valproat-exponierten und 535.803 nicht exponierten Männern (vor dem Matching) war die Diagnose „männliche Unfruchtbarkeit“ nicht häufiger (HR 1,057; 0,864 bis 1,295) [s26]. Die Studie misst jedoch Diagnosecodes, keine Spermiogramme, und hat keine Dosis- und Dauerdaten. Der scheinbare Widerspruch zu den kleinen Studien ist daher zu einem großen Teil methodisch erklärbar. **Andere Wirkstoffe.** Für Carbamazepin gibt es in kleinen Studien Hinweise auf veränderte Spermien und Hormone [s89, s84, s116]. Für Oxcarbazepin sind die Daten widersprüchlich [s70, s55, s113, s22]. Für Lamotrigin und Levetiracetam fand die jüngste Metaanalyse keine Unterschiede zu Vergleichsgruppen [s22]; eine kleine Vorher-nachher-Studie sah unter Levetiracetam dennoch weniger Spermien [s78]. **Umkehrbarkeit.** Fallberichte und eine kleine offene Studie (17 Männer) beschreiben Besserungen nach dem Wechsel weg von Valproat, ohne Kontrollgruppe [s60, s87, s130]. Es gibt auch den umgekehrten Fall (Besserung nach Wechsel von Phenytoin auf Valproat) [s132]. **Getrennt zu betrachten ist die Frage nach den Kindern.** Dort gibt es seit 2024 behördliche Vorsichtsmaßnahmen [s43, s46]. Die Registerstudien sind uneinheitlich: Eine gepoolte nordische Analyse fand gegenüber Lamotrigin oder Levetiracetam ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (HR 1,50; 1,09 bis 2,07) [s21], mehrere spätere Studien und eine Living Metaanalyse fanden nach Adjustierung keinen Anstieg [s12, s09, s05, s02], eine französische Studie meldet dagegen +24 % [s17, s34]. Das ist keine Aussage über die Spermienqualität. **Gewissheit.** Randomisierte Studien zur Frage fehlen [s63]. Die meisten Humanstudien haben 8 bis etwa 60 behandelte Männer, vergleichen mit Gesunden statt mit unbehandelten Epilepsiepatienten und sind nicht verblindet. Die Evidenz für einen Valproat-Effekt auf die Spermienbeweglichkeit ist niedrig, die für einen Effekt auf tatsächliche Fertilität sehr niedrig bis nicht vorhanden. Die Literatur in den meisten Sprachräumen ist dünn; viele Quellen wurden nur als Abstract gelesen. ## Das Wichtigste in Kürze Jeder Kernbefund nennt die wichtigsten Zahlen, die Quellen, die Art der Evidenz („Evidenz“) und eine Einordnung, wie sicher der Befund ist („Gewissheit“). Die Skala ist in der Methodik (Abschnitt „Aufbau und Methodik dieser Studie“) erklärt. Es handelt sich um eine redaktionelle Einstufung, nicht um eine formale GRADE-Bewertung. ### Epilepsie selbst **1. Männer mit Epilepsie bekommen seltener Kinder, das gilt auch ohne Bezug zu einem bestimmten Medikament.** In der finnischen Registerkohorte mit 14.077 Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie und 29.828 Vergleichspersonen war die Geburtenrate bei Männern um 42 % niedriger (HR 0,58; 0,54 bis 0,62), bei Frauen weniger stark (HR 0,88; 0,83 bis 0,93) [s118]. In der Folgearbeit mit Arzneimittelkäufen (Carbamazepin, Oxcarbazepin, Valproat) war die Geburtenrate unter allen drei Wirkstoffen niedriger als in der Referenzgruppe; gegenüber Epilepsiepatienten ohne Antiepileptikum war sie nur bei Männern unter Oxcarbazepin signifikant niedriger (Rate Ratio 0,52; 0,32 bis 0,84). Die Autoren schreiben, es sei unklar, wie weit die Unterschiede sozial oder biologisch bedingt sind [s113]. - *Evidenz:* zwei bevölkerungsbasierte Kohortenstudien, Geburtenrate als Ersatzmaß. - *Gewissheit:* hoch, dass die Assoziation besteht; niedrig bis sehr niedrig, ob sie biologisch oder sozial ist. **2. Die Fertilitätseinbußen hängen von Schwere, Beginn und Begleitumständen der Epilepsie ab.** Bei Epilepsie mit Beginn im Kindesalter (Tampere, Finnland; 307 Betroffene, 1.244 Referenzpersonen) hatten nach 25 Jahren 32,2 % gegenüber 57,3 % mindestens ein Kind (HR 0,47; 0,38 bis 0,58) und 28,3 % gegenüber 49,7 % waren je verheiratet (HR 0,49; 0,39 bis 0,61); ohne Behinderung war der Unterschied bei den Nachkommen deutlich kleiner (HR 0,76; 0,61 bis 0,95) [s67]. In Island (209 Patienten, 418 Kontrollen) hatten beide Gruppen im Mittel 2,0 Kinder, ein Defizit zeigte sich nur bei remote symptomatischer Epilepsie und wurde auf geistige Behinderung oder Zerebralparese zurückgeführt [s131]. In der nordfinnischen Geburtskohorte 1966 (12.058 Personen, 222 mit Epilepsie) war die Kinderzahl ähnlich wie bei Kontrollen, bei aktiver Epilepsie im Erwachsenenalter aber niedriger [s101]. Bei 863 verheirateten Erwachsenen mit idiopathischer oder kryptogener Epilepsie (Vergleich mit gleichgeschlechtlichen Geschwistern) war die Fertilität nach, nicht vor Beginn der Epilepsie vermindert, stärker bei fokalem und frühem Beginn [s133]. Aus China (1.823 Erwachsene) und Indien (240 Personen) liegen ebenfalls niedrigere Heiratsraten vor, etwa 62,1 % Verheiratete gegenüber 78,4 % in der Bevölkerung in China [s65] und eine niedrigere Heiratsrate, etwa 46,6 % bei den Männern, in der indischen Kohorte [s112]. - *Evidenz:* Kohorten- und Querschnittsstudien, beide Geschlechter gemischt. - *Gewissheit:* mittel, dass soziale und krankheitsbezogene Faktoren eine große Rolle spielen; Zuordnung zu einzelnen Medikamenten damit nicht möglich. **3. Die Samenqualität ist bei Epilepsie schon vor der Behandlung eingeschränkt.** Bei 44 neu diagnostizierten Männern lagen Spermienkonzentration (37,07 ± 6,54 gegenüber 41,77 ± 7,19 Mio./ml; p = 0,005) und Gesamtzahl (128,93 ± 40,15 gegenüber 157,93 ± 41,23 Mio.; p = 0,004) unter den Werten von 30 gesunden Kontrollen; der IIEF-5-Wert war niedriger (19,05 ± 2,65 gegenüber 21,70 ± 3,64; p = 0,001), Heiratsrate (43 % gegenüber 87 %) und Fertilitätsrate (16 % gegenüber 70 %) ebenfalls (jeweils p < 0,001) [s55]. In einer zweiten chinesischen Studie (38 neu diagnostizierte Männer) waren Gesamtzahl, schnelle Vorwärtsbeweglichkeit, Überlebensrate und Anteil normaler Spermien vor der Behandlung niedriger als bei Gesunden (p < 0,05) [s70]. Die Metaanalyse zu Antiseizure-Medikamenten ohne Valproat berichtet, dass Analysen mit unbehandelten Männern mit Epilepsie sich selten von Analysen mit behandelten Männern unterschieden [s22]. Ein Vorabdruck (16 Männer unter Therapie seit mindestens sechs Monaten, 16 Kontrollen) fand niedrigere Vitalität (56,6 % gegenüber 74,0 %; p = 0,015), Gesamtbeweglichkeit (56,6 % gegenüber 71,3 %; p = 0,031) und progressive Beweglichkeit (42,8 % gegenüber 55,4 %; p = 0,025), aber keine signifikanten Unterschiede bei Zahl und Morphologie [s13]. - *Evidenz:* zwei kleine prospektive Studien, eine Metaanalyse mit Heterogenität, ein nicht begutachteter Vorabdruck. - *Gewissheit:* niedrig bis mittel. Die Richtung ist in mehreren Datensätzen gleich, die Fallzahlen sind klein. ### Valproat: Spermien, Hormone, Registerdaten **4. Metaanalytisch ist unter Valproat beim Menschen nur die Beweglichkeit signifikant vermindert.** Die einzige valproatspezifische Metaanalyse (fünf klinische Studien, 274 Männer; dazu sieben Tierstudien mit 112 Tieren) fand beim Menschen: Spermienzahl SMD −0,78 (−1,58 bis 0,03), Beweglichkeit −1,62 (−2,81 bis −0,43), Anteil abnormer Spermien 0,93 (−0,97 bis 2,84), FSH −1,32 (−2,93 bis 0,29), LH −0,96 (−1,95 bis 0,04). Im Tier waren Spermienzahl (−2,28; −3,39 bis −1,18), Beweglichkeit (−2,32; −3,34 bis −1,30) und Hodengewicht (−2,73; −4,23 bis −1,23) vermindert, der Anteil abnormer Spermien erhöht (3,27; 1,98 bis 4,56) [s39]. Die Konfidenzintervalle beim Menschen sind sehr breit; die in der Publikation berichteten P-Werte der Gesamteffekte sind mit den Intervallen nicht ohne Weiteres vereinbar, deshalb werden hier nur die Intervalle verwendet. Eine Netzwerk-Metaanalyse von 201 Nagerstudien (3.412 Tiere) nennt Valproinsäure als Standardmodell männlicher Reproduktionstoxizität, ohne im Abstract valproatspezifische Werte anzugeben [s01]. Eine neue systematische Übersicht führt Valproat unter den Arzneimitteln mit „guter bis hoher“ Evidenz für schädliche Wirkung auf männliche Hormone und/oder Fertilität, ohne im Abstract Effektgrößen zu nennen [s07]. - *Evidenz:* Metaanalyse mit nur fünf klinischen Studien, nach Angaben der Autoren mäßige bis hohe Heterogenität, Vergleich überwiegend mit Gesunden. - *Gewissheit:* niedrig für Beweglichkeit, sehr niedrig für Zahl und Morphologie. **5. Einzelstudien am Menschen weisen mehrheitlich in dieselbe Richtung, trennen aber Krankheit und Medikament nicht.** Unter Valproat sank in der prospektiven Studie mit 23 Männern über sechs Monate (mittlere Dosis 1190 ± 295 mg/Tag) die Konzentration von 37,70 ± 7,64 auf 30,00 ± 9,17 Mio./ml (p = 0,003), die Gesamtzahl von 130,37 ± 43,81 auf 97,29 ± 42,29 Mio. (p = 0,012) und die Vorwärtsbeweglichkeit von 41,95 ± 4,64 auf 34,73 ± 8,15 % (p = 0,001); der Anteil normaler Formen (2,58 ± 0,73 auf 2,33 ± 0,79) und der IIEF-5 änderten sich nicht signifikant, Prolaktin stieg von 226,33 ± 57,54 auf 282,17 ± 103,67 mIU/l (p = 0,029) [s55]. In der finnischen Querschnittsstudie (60 Männer mit Epilepsie, davon 27 unter Valproat; 41 Kontrollen) waren morphologisch abnorme Spermien unter Valproat häufiger (p < 0,01), die Beweglichkeit schlechter (p < 0,05), und bei Männern mit abnormen Spermien war das Hodenvolumen kleiner (p = 0,003) [s120]. In Norwegen (Valproat 16, Carbamazepin 20, gesunde Kontrollen 90) unterschieden sich Valproat und Carbamazepin nicht signifikant; die Valproatgruppe zeigte mehr Flagellum-Anomalien und ein niedrigeres Verhältnis von Hodenvolumen zu Body-Mass-Index [s123]. In Ägypten (55 Männer unter Valproat, mittlere Behandlungsdauer 9,55 Jahre) waren Konzentration und Zahl (jeweils p < 0,0001) sowie Hodenvolumen (p < 0,01) niedriger, mit Korrelationen zu Krankheitsdauer, Behandlungsdauer und Dosis [s86]. In China (Valproat 32, Levetiracetam 20, Kontrollen 30) fanden sich unter Valproat mehr Anomalien an Kopf, Mittelstück und Flagellum und eine niedrigere Beweglichkeit [s90]. In der türkischen Studie (Valproat 30, Carbamazepin 29, Kontrollen 30) waren Ejakulatvolumen und Zahl normaler Spermien in beiden Behandlungsgruppen niedriger, der Anteil abnormer Morphologie unterschied sich nicht [s69]. - *Evidenz:* Vorher-nachher- und Querschnittsstudien, 16 bis 60 behandelte Männer, meist ohne Epilepsie-Kontrollgruppe. - *Gewissheit:* niedrig. Die Richtung ist konsistent, ein Valproat-spezifischer Kausaleffekt ist nicht gesichert. **6. Hormonell zeigt eine Metaanalyse unter Valproat niedrigeres FSH und Testosteron, die Einzelbefunde sind uneinheitlich.** Sechs Publikationen mit 316 Teilnehmern: FSH SMD −1,33 (−2,60 bis −0,07), Testosteron −0,45 (−0,87 bis −0,03); nicht signifikant waren SHBG 0,41 (−0,21 bis 1,03), DHEAS 0,20 (−0,06 bis 0,45), Androstendion 0,73 (−0,10 bis 1,57) und LH −0,71 (−1,49 bis 0,07) [s71]. In Norwegen hatten Männer unter Valproat höheres DHEAS, niedrigeres FSH und LH und ein niedrigeres Verhältnis von freiem zu Gesamtcarnitin [s117]. In Finnland war Androstendion unter Valproat erhöht (p < 0,001) [s120]. In einer Studie an 70 Jungen und jungen Männern mit Epilepsie und 70 Kontrollen war Androstendion unter Valproat in allen Pubertätsstadien erhöht (vor der Pubertät 8,7 gegenüber 1,8 nM; p < 0,0003) bei normalem Testosteron und unverändertem Hodenvolumen [s121]. In Guo et al. änderten sich FSH, LH, Testosteron und Östradiol unter Valproat nicht signifikant [s55]. - *Evidenz:* eine Metaanalyse (sehr kleine Datenbasis), mehrere kleine Vergleichsstudien. - *Gewissheit:* niedrig. Die Befunde sind nicht in allen Studien reproduziert. **7. Die größte Studie, eine Registerkohorte (TriNetX), findet keinen Zusammenhang zwischen Valproat und Unfruchtbarkeitsdiagnosen.** Männer mit Epilepsie oder bipolarer Störung: 91.917 exponierte und 535.803 nicht exponierte vor dem Matching, 78.971 je Gruppe danach. Hazard Ratios (95-%-KI): Gesamtmaß Unfruchtbarkeit 0,932 (0,849 bis 1,024), männliche Unfruchtbarkeit 1,057 (0,864 bis 1,295; 216 gegenüber 167 Fälle, 0,3 % gegenüber 0,2 %), testikuläre Hypofunktion 0,916 (0,824 bis 1,019), Hodenatrophie 1,000 (0,682 bis 1,465), Komposit „niedrige Spermienparameter“ 0,856 (0,613 bis 1,196). In der Teilgruppe nur Epilepsie (60.860 gegenüber 399.984 vor, 50.102 Paare nach dem Matching) lag die HR für männliche Unfruchtbarkeit bei 1,099 (0,826 bis 1,462), für das Spermienkomposit bei 0,633 (0,366 bis 1,096); in der Teilgruppe nur bipolare Störung bei 0,721 (0,510 bis 1,019). Die Hormonwerte: Gesamttestosteron 365 ± 272 gegenüber 387 ± 252 ng/dl (p = 0,002), beide im Normbereich; LH, FSH, Prolaktin und Östradiol ohne signifikanten Unterschied [s26]. Als Positivkontrolle erkannte die Datenbank bei Arzneimitteln mit bekannter Fertilitätswirkung die Effekte (Gesamtmaß HR 5,202; 4,534 bis 5,968) [s26]. Die absoluten Unterschiede lagen nach Angaben der Autoren und der Fachpresse unter 1 % [s26, s24]. - *Evidenz:* retrospektive Kohorte mit Propensity-Score-Matching, Diagnosecodes als Ersatzendpunkt. - *Gewissheit:* mittel dafür, dass Valproat keine klinisch kodierte Infertilität in großem Umfang erzeugt; niedrig für Aussagen zur Spermienqualität des Einzelnen. **8. Der Widerspruch zwischen Kleinstudien und Großkohorte ist überwiegend methodisch erklärbar.** Kleinstudien messen Spermienparameter bei wenigen Männern, die Großkohorte seltene kodierte Diagnosen bei sehr vielen. Spermiogramme werden meist nur bei Paaren mit unerfülltem Kinderwunsch veranlasst: In der Epilepsie-Teilgruppe hatten 112 exponierte und 82 nicht exponierte Männer eine kodierte Infertilitätsdiagnose, nur 23 gegenüber 29 einen kodierten abnormalen Spermienparameter [s26]. Dosis und Dauer waren nicht auswertbar, die Aussage gilt für Männer unter 55 Jahren, und die Vergleichsgruppe hatte selbst Epilepsie oder eine bipolare Störung [s26]. Die Intervalle schließen auch moderate Effekte nicht aus (obere Grenze 1,295 bei männlicher Unfruchtbarkeit). In einer Sensitivitätsanalyse mit kleinen Fallzahlen war der Spermienkomposit-Endpunkt mit HR 3,717 (0,802 bis 17,221) sehr unpräzise [s26]. Auch die Einschätzungen gehen auseinander: Eine Übersichtsarbeit führt Valproat unter den Arzneimitteln mit guter bis hoher Evidenz für Schäden [s07], die Autoren der Kohorte stufen die früher vorliegende Humanevidenz als niedrig ein (Grade III bis V, überwiegend Fallberichte und ungematchte Fall-Kontroll-Studien) [s26]. Beide Aussagen können zugleich zutreffen: Ein Effekt auf Spermienparameter muss sich nicht in Diagnosen oder Geburten niederschlagen. - *Evidenz:* Abwägung zweier Studientypen. - *Gewissheit:* mittel, dass die Methodik den Unterschied erklärt; ob ein klinisch relevanter Effekt besteht, bleibt offen. ### Umkehrbarkeit und Einzelfälle **9. Fallberichte und eine kleine offene Studie beschreiben Besserungen nach Absetzen oder Wechsel, ohne Kontrollgruppe.** In der Umstellungsstudie (17 infertile Männer mit Epilepsie, Wechsel von Valproat auf Levetiracetam, n = 9, oder Lamotrigin, n = 8) stieg die Spermienzahl (p = 0,06, knapp nicht signifikant), Gesamtbeweglichkeit (p = 0,02) und nichtprogressive Beweglichkeit (p = 0,03) verbesserten sich, Kopfdefekte nahmen ab (p = 0,03); bei drei Partnerinnen trat spontan eine Schwangerschaft ein [s60]. Ein 32-Jähriger ohne Konzeption über vier Jahre unter Valproat (Spermienzahl < 50.000/ml, keine beweglichen Spermien) konzipierte nach Wechsel auf Felbamat innerhalb von vier Monaten [s130]. Ein Patient mit juveniler myoklonischer Epilepsie zeigte bei steigender Valproatdosis sinkende Spermienzahl und Beweglichkeit, nach Wechsel auf Lamotrigin war das Spermiogramm nach neun Monaten normal [s87]; zwei weitere Männer unter Valproat mit Oligoasthenozoospermie erholten sich nach Wechsel auf Phenytoin vollständig [s115]. In der japanischen Fallserie (1.768 Männer, davon 165 analysiert) besserte sich das Spermiogramm bei 93 % der Männer, deren Medikament abgesetzt oder gewechselt werden konnte (n = 73), gegenüber 12 % bei den übrigen (n = 92); die Schwangerschaftsrate lag bei 85 % gegenüber 10 % [s105]. Dagegen verbesserte sich bei einem 30-jährigen Mann mit Phenytoin-assoziiert schlechter Spermienbeweglichkeit nach Wechsel auf Valproat die Spermienaktivität nach drei Monaten [s132]. Ein 2021 veröffentlichter Fallbericht mit Literaturübersicht beschreibt einen dosisabhängigen Effekt und mögliche Beziehung zur Therapiedauer [s56]. - *Evidenz:* Fallberichte, kleine unkontrollierte Serie, nicht randomisierte Fallserie über alle problematischen Arzneimittel (am häufigsten Antihistaminika, dann Antiepileptika), deren Abstract keine Zahlen für Antiepileptika allein enthält. - *Gewissheit:* sehr niedrig. Spontanverlauf, Regression zur Mitte und Publikationsverzerrung sind nicht auszuschließen. Die Fälle sind unter ärztlicher Führung erfolgt. ### Andere Antiepileptika **10. Carbamazepin ist in mehreren kleinen Studien mit Auffälligkeiten verbunden, die Evidenz ist aber ebenfalls schwach.** In Brasilien (63 Männer unter Carbamazepin, 55 gesunde Kontrollen) hatten 93,7 % gegenüber 34,6 % eine Morphologie unter 14 % (p < 0,001), 98,4 % gegenüber 85,4 % eine Beweglichkeit A+B von höchstens 50 % (p < 0,01), 27 % gegenüber 5,4 % eine veränderte Vitalität (p < 0,002); das Odds Ratio für erektile Dysfunktion lag bei 17,33 (3,59 bis 83,52) [s89]. Bei acht neu diagnostizierten Männern ohne Kontrollgruppe änderten sich nach etwa 5,5 Monaten Carbamazepin Konzentration (78,37 auf 54,50 Mio./ml), progressive Beweglichkeit (50,75 auf 41,75 %) und normale Morphologie (35,00 auf 28,62 %) signifikant (p = 0,012) [s84]. Bei 85 Männern mit fokaler Epilepsie lag das bioaktive Testosteron bei 48 % der Männer unter Carbamazepin unter dem Kontrollbereich, gegenüber 28 % (Phenytoin), 20 % (ohne Antiepileptikum) und 12 % (Lamotrigin) [s116]. In einer Vergleichsstudie waren unter Carbamazepin freier Androgenindex und DHEAS niedriger sowie SHBG, FSH und LH höher [s102]. Im Meldesystem FAERS war die Meldehäufigkeit für männliche Unfruchtbarkeit unter Carbamazepin (Reporting Odds Ratio 8,73) noch höher als unter Valproinsäure (6,82) [s16]. Im direkten Vergleich unterschieden sich Valproat und Carbamazepin in der norwegischen Studie nicht [s123]. Carbamazepin ist daher in diesen Daten keine „sicherere“ Alternative. - *Evidenz:* Querschnitts- und Vorher-nachher-Studien, 8 bis 85 Männer, eine Pharmakovigilanzanalyse. - *Gewissheit:* niedrig bis sehr niedrig. **11. Für Oxcarbazepin sind die Befunde widersprüchlich.** Bei 38 neu diagnostizierten Männern mit zugeteilter Monotherapie (Oxcarbazepin, Levetiracetam oder Lamotrigin) besserten sich unter Oxcarbazepin Vorwärtsbeweglichkeit und Überlebensrate signifikant [s70]. In Guo et al. blieben die Spermienparameter unter Oxcarbazepin (706 ± 182 mg/Tag, 21 Männer) unverändert, FSH stieg von 3,08 ± 1,01 auf 4,21 ± 1,74 mIU/ml (p = 0,014) [s55]. Die Metaanalyse ohne Valproat fand unter Oxcarbazepin höhere Spiegel von Testosteron, LH und FSH als bei gesunden Kontrollen [s22]. In der finnischen Registerstudie war die Geburtenrate bei Männern unter Oxcarbazepin gegenüber unbehandelter Epilepsie niedriger (Rate Ratio 0,52; 0,32 bis 0,84) [s113]. In der finnischen Querschnittsstudie hatten Oxcarbazepin-Männer häufiger morphologisch abnorme Spermien (p < 0,05) [s120]. - *Evidenz:* kleine prospektive Studien, Metaanalyse mit hoher Heterogenität, Registerstudie. - *Gewissheit:* sehr niedrig. **12. Lamotrigin und Levetiracetam schneiden im Mittel günstiger ab, aber nicht einheitlich.** Die Metaanalyse ohne Valproat (32 Studien in der Übersicht, 22 in der Metaanalyse) fand für beide Wirkstoffe keine Unterschiede zu Vergleichsgruppen; Effektgrößen stehen im Abstract nicht [s22]. Lamotrigin-Männer entsprachen in Sexualfunktion und bioaktivem Testosteron den Kontrollen [s116]. Bei 26 neu diagnostizierten Männern unter Levetiracetam-Monotherapie waren Gesamtspermienzahl, normale Morphologie und funktionelle Spermienzahl nach der Behandlung niedriger (p < 0,05), mit einer moderaten Korrelation zwischen Tagesdosis und Abnahme (r = 0,41; p = 0,034), bei unveränderten Hormonen [s78]. In der chinesischen Valproat-Studie lag auch in der Levetiracetam-Gruppe die Beweglichkeit der Grad-A-Spermien unter 25 % [s90]. Der Wechsel auf Levetiracetam oder Lamotrigin garantiert deshalb nach den vorliegenden Daten kein normales Spermiogramm. - *Evidenz:* eine Metaanalyse, kleine Vorher-nachher- und Vergleichsstudien. - *Gewissheit:* niedrig. ### Pharmakovigilanz, Tierversuche und Mechanismen **13. Spontanmeldungen liefern Signale, aber keine Risikoschätzung.** In FAERS (Januar 2004 bis September 2024) fanden sich unter 81.618 deduplizierten Meldungen zu Antiseizure-Medikamenten 60 zu männlicher Unfruchtbarkeit; die Reporting Odds Ratios betrugen 8,73 (Carbamazepin) und 6,82 (Valproinsäure), mit positiven Signalen auch für Oxcarbazepin, Lamotrigin und Levetiracetam, ohne Signal für Phenytoin, Topiramat und Clonazepam; Konfidenzintervalle stehen im Abstract nicht [s16]. In einer weiteren FAERS-Analyse zur Samenqualität (2004 bis 2023) stand Valproat mit 54 Fällen (IC025 = 2,44) unter den fünf häufigsten Arzneimitteln [s31]. Eine FAERS- und EudraVigilance-Auswertung (1.955 und 1.384 Fälle) nennt unter 19 Hochrisiko-Arzneimitteln im Abstract kein Antiepileptikum [s06]. - *Evidenz:* Disproportionalitätsanalysen. - *Gewissheit:* sehr niedrig, nur zur Hypothesenbildung geeignet. **14. Tierversuche und In-vitro-Daten machen einen direkten Effekt von Valproat auf Hoden und Spermien plausibel, belegen ihn für Männer aber nicht.** In Ratten verminderte Valproat (400 mg/kg über 28 Tage) die Spermienbeweglichkeit mit Lipid- und Proteinoxidation und Glutathionverarmung; Resveratrol bzw. Vitamin E verhinderten dies [s80, s81]. In Mäusen steigerten Antioxidanzien die Spermienzahl gegenüber alleiniger Valproatgabe um etwa 296,1 % (L-Arginin), 270,7 % (N-Acetylcystein) und 255,9 % (Taurin) [s19]. In Wistar-Ratten waren Zahl und Beweglichkeit vermindert und Anomalien dosisabhängig erhöht; eine vollständige Erholung bis zur 15. Woche nach Ende der Gabe wird nur im japanischen Rechercheprotokoll berichtet und ist im Abstract nicht belegt [s97]. Bei Dosen bis 500 mg/kg und Tag blieb in einer japanischen Rattenstudie die Fertilität erhalten, obwohl Beweglichkeit und Histologie verändert waren; 1.000 mg/kg wurden nicht überlebt [s127]. In Ratten verminderte Valproat in zwei Folgegenerationen die Fähigkeit, Trächtigkeiten zu induzieren [s10]. An menschlichen Spermien normozoospermer Spender verminderte Natriumvalproat (10, 20, 50, 100 µM, Bereich der geschätzten Seminalplasma-Konzentration) konzentrationsabhängig progressive und Gesamtbeweglichkeit sowie Penetrationsfähigkeit; Vitalität und spontane Akrosomreaktion blieben unverändert, oxidativer Stress und Lipidperoxidation stiegen, ATP sank [s11]. Nach Angaben der Kohortenautoren verwendeten einige Tierstudien Valproatdosen vom Sieben- bis 33-Fachen der maximalen humanäquivalenten Dosis [s26]. - *Evidenz:* Nagerstudien, eine In-vitro-Studie an Spermien gesunder Spender. - *Gewissheit:* hoch, dass Valproat bei Nagern in hohen Dosen Hoden und Spermien schädigt; sehr niedrig für die Übertragung auf Männer unter Therapie. **15. Als Mechanismen werden oxidativer Stress, Carnitinverarmung, Hormonachse und Epigenetik diskutiert, alle beim Menschen hypothetisch.** Bei Männern unter Valproat fanden sich ein niedrigeres Verhältnis von freiem zu Gesamtcarnitin [s117] und ein niedrigeres Carnitin im Seminalplasma mit Bezug zu Dauer und Dosis [s86]. Carbamazepin senkte bei Ratten GnRH, FSH, LH und Testosteron über eine GABBR2-vermittelte Hemmung des AC/cAMP/PKA-Wegs [s08]. Valproat erhöhte bei Mäusen die Histonacetylierung im Hoden; bei vom Vater exponierten Nachkommen änderte sich das Verhalten [s64, s52]. Enzyminduzierende Antiepileptika erhöhen SHBG und senken den freien Testosteronanteil [s116, s102]. Auch Gewicht und Insulin kommen als Vermittler infrage [s123, s117]. Die Mechanismenliteratur ist überwiegend tierexperimentell; die Autoren der In-vitro-Studie betonen ausdrücklich, dass ihre Ergebnisse keine Antioxidanzientherapie begründen [s11]. - *Evidenz:* Tier-, Zellkultur- und kleine Humandaten. - *Gewissheit:* niedrig bis sehr niedrig. **16. Eine belastbare Dosis-Wirkungs-Beziehung für Männer ist nicht ableitbar.** Korrelationen mit Dosis und Dauer in Hamed et al. [s86], ein dosisabhängiger Einzelfall [s87] und die Levetiracetam-Korrelation (r = 0,41) [s78] sind die einzigen direkten Hinweise; die Kohortenstudie konnte Dosis und Dauer nicht untersuchen [s26], und die Autoren von Guo et al. nennen die kleine Stichprobe als Grund, die Dosis-Wirkung nicht beurteilen zu können [s55]. - *Evidenz:* kleine korrelative Datensätze. - *Gewissheit:* sehr niedrig. ### Die Frage nach den Kindern (getrennt von der Spermienqualität) **17. Die Registerstudien zur väterlichen Valproat-Exposition sind uneinheitlich, überwiegend aber ohne gesicherten Anstieg.** Gepoolte nordische Analyse (Dänemark, Norwegen, Schweden; 5.721 Nachkommen) gegenüber Lamotrigin oder Levetiracetam: neurologische Entwicklungsstörungen HR 1,50 (1,09 bis 2,07), Ereignisse 5,6 % gegenüber 3,2 % (Dänemark), 4,0 % gegenüber 2,3 % (Norwegen), 5,6 % gegenüber 2,5 % (Schweden), Fehlbildungen unadjustiert OR 0,81 (0,48 bis 1,36); die Autoren mahnen wegen Heterogenität zur Vorsicht [s21]. Dänemark, nicht exponiert als Vergleich (1.235.353 Geburten, 1.336 exponiert): Fehlbildungen aRR 0,89 (0,67 bis 1,18), Entwicklungsstörungen aHR 1,10 (0,88 bis 1,37), Autismus 0,92 (0,65 bis 1,30), auch in Geschwister-, Dosis-Wirkungs- und Aktivvergleichsanalysen ohne Anstieg [s40]. Schweden und Norwegen gegenüber Lamotrigin/Levetiracetam (1.588 gegenüber 3.093 und 463 gegenüber 1.109): jede Entwicklungsstörung aHR 1,06 (0,81 bis 1,22; wörtlich wie im Abstract wiedergegeben, der Punktschätzer liegt dabei nicht in der Intervallmitte), Autismus 1,29 (0,89 bis 1,85), ADHS 0,98 (0,76 bis 1,25), intellektuelle Beeinträchtigung 1,20 (0,65 bis 2,21; nur Schweden) [s12]. Norwegen und Taiwan: rohe HR 1,67 (1,10 bis 2,54) und 1,35 (1,13 bis 1,63), nach Beschränkung auf Väter mit Indikation 1,20 (0,75 bis 1,94) und 1,12 (0,92 bis 1,35), im Aktivvergleich 1,02 (0,57 bis 1,82) und 1,22 (0,64 bis 2,33) [s09]. Taiwan (2.583.503 Personen, 1.701 exponiert): Autismus HR 0,86 (0,61 bis 1,22), ADHS 1,02 (0,88 bis 1,18), Tic-Störung 0,80 (0,53 bis 1,20), intellektuelle Beeinträchtigung 0,81 (0,55 bis 1,19), Fehlbildungen OR 1,07 (0,83 bis 1,37), auch im Geschwistervergleich [s05]. Die Living Metaanalyse (drei Studien) ergab gepoolte HR von 1,03 bis 1,06 mit Intervallen, die 1,0 einschließen (0,85 bis 1,27) [s02]. Schweden 2020 (4.544 Geburten von Vätern mit Epilepsie, 1.144.795 von Vätern ohne Epilepsie): Bei Antiepileptika-Exposition insgesamt gegenüber Vätern mit unbehandelter Epilepsie kein erhöhtes Risiko (Fehlbildungen aOR 0,9; 0,7 bis 1,2); für Valproat-Monotherapie allein waren die rohen Raten für Autismus (2,9 gegenüber 2,1 je 1.000 Kinderjahre) und intellektuelle Beeinträchtigung (1,4 gegenüber 0,9) etwas höher, nach Propensity-Score-Adjustierung aber ohne signifikanten Anstieg [s62]. Genetische Daten (41 Väter unter Valproat) zeigen höhere polygene Risikowerte für Epilepsie bei Valproatvätern (Differenz 0,66; 0,21 bis 1,11) und sprechen für Konfundierung durch gemeinsame genetische Anfälligkeit [s28]. Eine französische Studie (2,8 Mio. Kinder, 4.773 exponiert) meldet +24 % und eine HR von 2,12 (1,02 bis 4,30) für intellektuelle Beeinträchtigung; ein Konfidenzintervall für die +24 % liegt in den Quellen nicht vor [s17, s34]. - *Evidenz:* mehrere große Registerkohorten, eine Living Metaanalyse, eine Behördenmitteilung mit Fachpresseartikel (französische Studie, Originalvolltext nicht gelesen). - *Gewissheit:* niedrig bis mittel. Die Evidenz spricht überwiegend gegen einen starken Effekt, schließt einen kleinen nicht aus. **18. Behörden und Fachgesellschaften reagieren vorsichtig und uneinheitlich.** Die EMA nannte im Januar 2024 etwa 5 von 100 Kindern mit Entwicklungsstörung bei Vätern unter Valproat gegenüber etwa 3 von 100 unter Lamotrigin oder Levetiracetam und stellte fest, dass die Studie nicht klären könne, ob der Anstieg auf Valproat zurückgeht; empfohlen wurden Beginn und Überwachung durch Fachärzte, Information, Empfängnisverhütung während und drei Monate nach der Behandlung und keine Samenspende [s43]. Der Rote-Hand-Brief vom 19. Februar 2024 nennt dieselben Maßnahmen und betont, Fertilität oder Spermienqualität seien nicht sein Gegenstand [s46]; entsprechende Mitteilungen gaben AEMPS und AIFA heraus [s37, s47, s38, s48]. Die Deutsche Gesellschaft für Epileptologie riet am 1. März 2024, männliche Patienten auf das mögliche Risiko hinzuweisen und anfallsfreie Patienten nicht vorschnell umzustellen [s42]; die aktualisierte Stellungnahme von DGfE, ÖGfE und Schweizerischer Epilepsie-Liga (1. Dezember 2025) bezeichnet die Datenlage als uneindeutig und verweist auf die Abwägung im Einzelfall [s23]. Die S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (Version 2023) nennt Valproinsäure in Monotherapie als Mittel der ersten Wahl bei Männern mit genetischen generalisierten Epilepsien mit überwiegend Myoklonien und tonisch-klonischen Anfällen; die durchsuchten Textstellen enthalten keine Aussage zu Spermienqualität [s49]. Nach dem Deutschen Ärzteblatt bewertete der PRAC der EMA im Juni 2026 die Evidenz als uneinheitlich und empfahl, die Vorsichtsmaßnahmen von 2024 beizubehalten [s03]; im März 2026 hatte das Blatt über die norwegisch-taiwanesische Studie berichtet [s04]. Die japanische Behörde führt in der Fachinformation beide Studienlagen nebeneinander auf [s136]. - *Evidenz:* Behördentexte und Stellungnahmen, keine eigenen Daten zur Spermienqualität. - *Gewissheit:* hoch, dass diese Dokumente so lauten; sie sind keine Evidenz über Spermien. ### Sexualfunktion, Sprachräume, Lücken **19. Sexuelle Funktionsstörungen sind bei Männern mit Epilepsie häufiger und können die Geburtenrate unabhängig von der Spermienqualität senken.** Bei 110 Männern mit Epilepsie gegenüber 110 ohne betrug das Odds Ratio für Erektionsstörungen 3,67 (1,44 bis 9,39), für psychiatrische Komorbidität 3,39 (1,87 bis 6,13) [s54]. In einer italienischen Studie mit 61 Männern hatten 36,7 % sexuelle Dysfunktion; ein Zusammenhang mit den Medikamenten bestand außer bei Carbamazepin nicht [s75]. Die DGN-Leitlinie nennt Scham und Stigmatisierung als Faktoren [s49]. - *Evidenz:* Fragebogen- und Querschnittsstudien. - *Gewissheit:* niedrig bis mittel. **20. Die Literaturlage ist in den meisten Sprachräumen dünn, und fast die gesamte quantitative Evidenz stammt aus englischsprachigen Zeitschriften.** Eigene Spermiogramm-Studien in deutscher, französischer, italienischer, spanischer, portugiesischer, koreanischer, arabischer oder russischer Sprache wurden nicht gefunden; die regionalen Beiträge sind Leitlinien, Behördenmitteilungen, Übersichten und Tierstudien. Details im folgenden Abschnitt. **21. Wichtige Fragen sind offen.** Es fehlen prospektive Studien mit Spermiogrammen vor und nach Therapiebeginn mit aktivem Vergleich und unbehandelter Epilepsiegruppe, Konzeptions- und Lebendgeburtsraten statt Ersatzendpunkten, Daten zu Dosis, Dauer und Erholungszeit sowie Studien zu neueren Wirkstoffen. ## Aufbau und Methodik dieser Studie ### Fragestellung und Zielgruppe Die Studie beantwortet drei getrennte Fragen. Erstens: Was ist über den Einfluss der Epilepsie selbst auf Spermienqualität und Fertilität belegt? Zweitens: Was ist über den Einfluss von Valproat belegt, im Vergleich zu Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin und Levetiracetam? Drittens, als bewusst abgegrenzte Nachbarfrage: Was ist über die Gesundheit von Kindern nach väterlicher Valproat-Einnahme bekannt, weil genau diese Frage die behördlichen Maßnahmen von 2024 ausgelöst hat und in der öffentlichen Diskussion häufig mit der Spermienqualität vermischt wird? Die Studie richtet sich an Leserinnen und Leser, die die Befunde einordnen wollen. Sie ersetzt keine ärztliche Beratung. Über Absetzen, Umstellen oder Beibehalten eines Medikaments entscheidet ausschließlich die behandelnde Ärztin oder der behandelnde Arzt, bei Kinderwunsch gegebenenfalls gemeinsam mit einer reproduktionsmedizinischen oder andrologischen Fachperson. Sätze, die Positionen von Fachgesellschaften oder Behörden wiedergeben, sind als solche gekennzeichnet und mit Quellen belegt; sie sind keine Empfehlung dieser Studie. ### Wie recherchiert wurde Die Recherche wurde am 4. Oktober 2026 durchgeführt und in zwölf Sprachräumen parallel geführt: Deutsch, Englisch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch, Spanisch, Chinesisch, Japanisch, Koreanisch, Russisch, Arabisch und Türkisch. Für jeden Sprachraum entstand ein eigenes Rechercheprotokoll mit eigener Suche, eigener Quellenliste und eigenen Diagrammdaten. Diese zwölf Dokumente wurden anschließend zu einer gemeinsamen Quellenliste mit einheitlichen Kennungen zusammengeführt. Die vorliegende Studie zitiert ausschließlich mit diesen gemeinsamen Kennungen (zum Beispiel [s05] oder [s05, s12]). Die gemeinsame Liste enthält 137 verschiedene Quellen. Davon haben 107 eine PubMed-Kennung (PMID), 30 nicht: Das sind Leitlinien, Behördenmitteilungen, Rote-Hand-Brief, Pressemitteilungen und Fachpresseartikel, ein Vorabdruck (Preprint) und einige Beiträge aus russisch- und chinesischsprachigen Zeitschriften. 34 Quellen stammen aus den Jahren 2025 und 2026, 39 aus dem Jahr 2010 oder früher; das älteste Dokument stammt von 1991. 56 Quellen wurden von mehr als einem Sprachraum unabhängig gefunden (die Kohortenstudie mit 91.917 exponierten Männern [s26] und die Metaanalyse zu Valproat [s39] in allen zwölf Sprachräumen), 81 nur von einem. Die Zahl der Quellen je Sprachdokument lag zwischen 10 (Koreanisch) und 47 (Deutsch). Die Suchwege waren, je nach Sprachraum in unterschiedlicher Gewichtung: - **PubMed über die E-Utilities-Schnittstelle** mit Kombinationen aus Valproat bzw. Valproinsäure, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin, Levetiracetam, antiepileptisch bzw. Antiseizure, Spermien, Sperma, Hoden, männliche Fertilität, väterlich und Epilepsie; teils mit Sprachfilter (deutsch, spanisch, russisch) und mit Filter auf Herkunftsländer der Autoren (zum Beispiel Türkei, China, Taiwan, Ägypten, Iran, Saudi-Arabien). - **Europe PMC** für Abstracts, Metadaten und, wo offen zugänglich, Volltexte (zum Beispiel für die Kohortenstudie [s26] der Volltext PMC12436621). - **Offene Websuche** in der jeweiligen Landessprache, für Behördenmitteilungen (EMA, BfArM, ANSM, AEMPS, AIFA, PMDA), Leitlinien, Fachgesellschaften, Fachpresse und Pressemitteilungen. - **Gezielte Suche in sprachraumtypischen Quellen**, etwa Fachzeitschriften und Repositorien; deren Zugang ist im Abschnitt „Grenzen des Zugriffs und der Prüfung“ beschrieben. Für dieses Kapitel wurden zusätzlich die Abstracts mehrerer Schlüsselstudien zu den Kindern noch einmal über Europe PMC abgerufen und mit den Zahlen der Sprachdokumente verglichen: die gepoolte nordische Analyse [s21], die dänische Kohorte [s40], die schwedische Kohorte [s62], die schwedisch-norwegische Studie [s12], die norwegisch-taiwanesische Studie [s09], die taiwanesische Studie [s05], die Living Metaanalyse [s02] und die Studie zum genetischen Risikoscore [s28]. Alle in diesem Kapitel genannten Zahlen dieser Studien stimmen mit den abgerufenen Abstracts überein. ### Welche Studientypen eingehen und wie die Evidenz eingestuft wird Es wurden alle Studienarten aufgenommen, die zur Frage etwas beitragen: Metaanalysen und systematische Übersichten, Registerkohorten, prospektive Vorher-nachher-Studien, Querschnitt- und Vergleichsstudien mit Kontrollen, Fallberichte, Pharmakovigilanzanalysen (Spontanmeldesysteme), Tierversuche, Zell- und In-vitro-Studien, narrative Übersichten, Leitlinien, Stellungnahmen von Fachgesellschaften und Behörden sowie Pressemitteilungen und Fachpresse. Die Einträge der gemeinsamen Quellenliste tragen jeweils den Studientyp und, wo verfügbar, die Fallzahl. Pressemitteilungen und Fachpresseartikel werden nur als Hinweis auf Behörden- oder Studienaussagen verwendet, nie als alleiniger Beleg einer Zahl. Die in diesem Kapitel verwendete Einstufung ist eine redaktionelle Einordnung in vier Stufen, keine formale GRADE-Bewertung: - **hoch:** mehrere konsistente, große, gut kontrollierte Studien oder ein Befund, der kaum bestritten ist (zum Beispiel, dass bestimmte Dokumente bestimmte Aussagen enthalten); - **mittel:** große Beobachtungsstudien mit nachvollziehbaren Verzerrungsrisiken oder mehrere konsistente kleinere Studien; - **niedrig:** kleine Studien, überwiegend Beobachtungsdaten mit unzureichender Kontrolle von Störgrößen, oder Metaanalysen mit sehr wenigen Studien; - **sehr niedrig:** Fallberichte, Spontanmeldungen, Tierversuche und In-vitro-Daten, wenn es um Aussagen über Männer geht, sowie Befunde mit widersprüchlichen Ergebnissen. Die Einstufung gilt jeweils für die konkrete Aussage, nicht für die Studie als Ganzes: Dieselbe Tierstudie kann für die Aussage „Valproat schädigt bei Ratten in hoher Dosis die Spermien“ eine hohe Gewissheit liefern und für die Aussage „dasselbe gilt für Männer unter Therapie“ eine sehr niedrige. Eine Bewertung des Verzerrungsrisikos der Einzelstudien mit standardisierten Instrumenten wurde nicht vorgenommen. ### Was die einzelnen Sprachräume beitragen Die Sprachräume unterscheiden sich stark in dem, was sie beitragen. Eigene Studien zu Spermiogrammen unter Antiepileptika in der jeweiligen Landessprache fehlen in den meisten Räumen; die quantitative Kernevidenz stammt aus englischsprachigen Zeitschriften. Die Sprachräume lieferten dennoch Wichtiges, vor allem zu Regulierung, Leitlinien, regionalen Studien und Tierversuchen: - **Deutsch (47 Quellen):** Eine PubMed-Suche mit deutschen Begriffen und Sprachfilter ergab keine einschlägige Primärstudie; die Literaturlage wird als dünn eingestuft. Wichtig sind die S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie [s49], die Übersichtsarbeit im *Nervenarzt* [s104], der Rote-Hand-Brief [s46], die Stellungnahmen der Fachgesellschaften [s42, s23] und die Berichte des Deutschen Ärzteblatts [s03, s04]. Sie behandeln überwiegend das Risiko für Kinder, nicht die Spermienqualität. - **Englisch (37 Quellen):** der Hauptteil der Primärstudien (Metaanalysen, Kohorten, Spermiogramm-Studien, Tierversuche) und die EMA-Stellungnahme [s43]. - **Französisch (24 Quellen):** keine französische Spermiogramm-Studie. Beitrag sind Regulierung und Pharmakoepidemiologie (ANSM, EPI-PHARE, CNAM [s17]), Fachpresse zur französischen Kohorte [s34, s41, s24, s137], eine Übersicht zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf die männliche Fertilität [s45] und die Expertenstellungnahme von Teratologen [s44]. Die französische Studie wurde nur über Fachpresse und Behördenmitteilung gelesen, das Original-PDF ließ sich nicht automatisch lesen. - **Italienisch (27 Quellen):** eine kleine italienische Querschnittsstudie zur Sexualfunktion [s75], eine Übersicht zum Valproat-Stoffwechsel [s82] und die AIFA-Mitteilungen [s48, s38]. Eine Mitteilung der Lega Italiana contro l'Epilessia war nicht lesbar, ein Artikel von 2012 im Bollettino LICE nur als Literaturangabe sichtbar (Zugriffsfehler 403); beide gehen in keine Aussage ein. - **Spanisch (34 Quellen):** keine spanischsprachige Spermiogramm-Studie. Vorhanden sind eine Übersicht zur Sexualfunktion in der *Revista de Neurología* [s107], pädiatrische Studien aus Valencia [s122] und Medellín [s108], brasilianische Beiträge [s125, s128, s100] und die AEMPS-Mitteilungen [s47, s37]. Eine Mitteilung des Gesundheitsministeriums von Costa Rica war nicht abrufbar (Fehler 403) und wird nicht verwendet. - **Portugiesisch (13 Quellen):** eine brasilianische klinische Studie zu Carbamazepin [s89], ein brasilianischer Tierversuch [s20] und ein zweiseitiger Beitrag in der *Acta Médica Portuguesa* [s14], dessen Inhalt nicht zugänglich war und über den deshalb nichts ausgesagt wird. - **Chinesisch (42 Quellen):** mehrere kleine klinische Studien aus China [s55, s70, s90], Metaanalysen mit chinesischer Beteiligung [s71, s39], ein chinesischsprachiger Tierversuch [s88] und eine Studie an Mädchen [s93], die für Männer nicht herangezogen wird. Die chinesischen Datenbanken CNKI und Wanfang waren nicht durchsuchbar; die Literatur ist deshalb als dünn zu bewerten, und die Sammlung ist keine vollständige Bestandsaufnahme der chinesischsprachigen Literatur. - **Japanisch (24 Quellen):** Fallberichte und eine Fallserie aus der japanischen Urologie und Neurologie [s105, s114, s115, s132], japanische Tierstudien [s127, s124, s52] und das Dokument der Arzneimittelbehörde PMDA [s136]. Kohorten oder Leitlinien in J-STAGE oder CiNii mit eigenen Spermienzahlen wurden nicht gefunden. - **Koreanisch (10 Quellen):** keine koreanische Kohorte oder klinische Studie; gefunden wurde nur eine Arbeit zur Prävalenz behandelter Epilepsie [s92], die Fertilität nicht behandelt, sowie eine ältere In-vitro-Arbeit [s134]. - **Russisch (30 Quellen):** Übersichten [s98, s83, s68], hormonelle Studien an Jungen [s109, s103], Arbeiten zu Frauen [s126, s110] und eine historische Beobachtung zur Androgentherapie [s135]; keine russischen Spermiogramm-Kohorten. Die Datenbank eLIBRARY.ru war nicht zugänglich. - **Arabisch (25 Quellen):** keine arabischsprachige Originalstudie; die regionale Literatur aus Ägypten, Iran und Saudi-Arabien ist durchgehend englischsprachig und in PubMed indiziert [s86, s15, s36, s35, s29, s30]. Die arabischen Datenbanken Arab World Research Source und Al Manhal waren nicht erreichbar. - **Türkisch (22 Quellen):** türkische klinische Studien [s69, s78, s91], eine Übersicht in türkischer Sprache [s99] und mehrere türkische Tierversuche [s94, s72, s58]. DergiPark und TR Dizin konnten nicht systematisch durchsucht werden. Dass keine Studie in einer Landessprache gefunden wurde, beweist nicht, dass es keine gibt. Es heißt nur, dass sie mit den verwendeten Suchwegen nicht auffindbar war. ### Grenzen des Zugriffs und der Prüfung Die Studie beruht überwiegend auf Abstracts. Das ist die wichtigste Einschränkung der gesamten Arbeit. PubMed und PubMed Central waren per automatisiertem Abruf durch Cookie- und reCAPTCHA-Sperren nicht lesbar; Metadaten und Abstracts wurden deshalb über die E-Utilities und über Europe PMC bezogen. Volltexte wurden nur dort gelesen, wo sie frei zugänglich waren: Die Volltexte der großen Kohortenstudie [s26] (über Europe PMC) und der prospektiven Studie [s55] wurden herangezogen, ebenso die Mitteilungen von AEMPS [s37] und PMDA [s136] und das PDF der brasilianischen Tierstudie [s20]. Für viele Studien (unter anderem [s120], [s86], [s89], [s123]) lag nur der Abstract vor. Wo ein Abstract keine Zahl enthielt, wurde keine genannt: So nennt die Metaanalyse ohne Valproat im Abstract keine Effektgrößen [s22], die Übersicht von 2026 keine valproatspezifischen Werte [s07] und die Pharmakovigilanzanalyse keine Konfidenzintervalle [s16]. Weitere Zugriffsgrenzen: Die Cochrane Library, Google Scholar und die Leitlinien von AUA, EAU und ESHRE ließen sich nicht durchsuchen; aus ihnen wird nichts zitiert oder angedeutet. Die Datenbanken CNKI, Wanfang, eLIBRARY.ru, Arab World Research Source, Al Manhal, DergiPark und TR Dizin waren nicht oder nicht systematisch durchsuchbar; französischsprachige Portale (HAL, Cairn, EM-Consulte) wurden nur indirekt über Suchmaschinen und Europe PMC erreicht. Einzelne Dokumente (die LICE-Mitteilung, ein Artikel im Bollettino LICE, eine Mitteilung aus Costa Rica) ließen sich nicht öffnen und gehen nicht in die Aussagen ein. Zwei Arbeiten werden nur erwähnt, nicht ausgewertet: eine Studie zur Umstellung von Valproat (Mbizvo et al. 2024, *Brain*; nur über die Stellungnahme [s23] bekannt) und die Kurzmitteilung zu Valproat in der psychiatrischen Praxis [s14]. Jedes der zwölf Sprachdokumente enthält ein Prüfprotokoll. Darin wurden, je nach Dokument, zwischen 10 und 37 Literaturquellen auf Existenz, Titel, Autoren, Jahr, Zeitschrift und DOI geprüft und die zitierten Kernzahlen mit den Abstracts verglichen (Deutsch: 17 von 47 Quellen; Portugiesisch: 13 von 13; Spanisch: 13 von 34; Chinesisch: 12; Japanisch: 15 von 24; Koreanisch: 10 von 10; Russisch: 26; Arabisch: 24; Türkisch: 22; Italienisch: 24; Französisch: 13; Englisch: alle Literaturquellen auf Existenz, Kernzahlen zusätzlich verglichen). Die Protokolle berichten wenige Korrekturen (zum Beispiel das Erscheinungsjahr einer Metaanalyse von 2019 auf 2018, Titelangaben und die Korrektur eines Befundes: Levetiracetam senkte in einer Studie die Spermienparameter, statt sie zu verbessern) und keine entfernten Quellen. Nicht geprüft wurden überwiegend die Quellen ohne PMID (Leitlinien, Behörden- und Pressetexte) sowie Detailzahlen, die nur in Volltexten stehen. Eine unabhängige Zweitprüfung aller 137 Quellen gegen die Originale hat nicht stattgefunden. ### Umgang mit Zahlen, Titeln und Widersprüchen in den Quellen Jede Zahl dieses Kapitels steht in den Rechercheunterlagen oder in einem der oben genannten, für dieses Kapitel erneut abgerufenen Abstracts. Es wurden keine Werte aus dem Gedächtnis ergänzt, keine gepoolten Schätzer neu berechnet und keine Intervalle umgerechnet. Die 23 Diagramme der gemeinsamen Datei (Forest-Plots, Balkendiagramme) übernehmen ihre Werte wörtlich aus den Quellen; Maße unterschiedlicher Art (standardisierte Mittelwertdifferenzen, Hazard Ratios, Risikoverhältnisse, Reporting Odds Ratios, Prozentwerte) dürfen nicht miteinander verglichen werden. Originaltitel von Studien bleiben im Original; bei Titeln in anderen Sprachen als Englisch oder Deutsch steht eine deutsche Übersetzung in Klammern. Beim Zusammenführen der Sprachdokumente fielen Unstimmigkeiten auf, die wie folgt behandelt wurden: - Die Pressemitteilungen [s32] und [s33] beziehen sich beide auf die Kohortenstudie [s26]. - Einzelne Dokumente führen für die Teilgruppe „nur Epilepsie“ die Hazard Ratio 1,099 als Gesamtmaß; nach der gemeinsamen Quellendatei und dem englischen Dokument ist 1,099 die HR für männliche Unfruchtbarkeit, das Gesamtmaß liegt bei 0,942 (0,849 bis 1,045) [s26]. Hier gilt die gemeinsame Quellendatei. - Für die Metaanalyse [s39] sind die berichteten P-Werte der Gesamteffekte mit den Konfidenzintervallen nicht ohne Weiteres vereinbar; es werden nur Intervalle verwendet. - Für [s12] steht der Punktschätzer 1,06 laut Abstract nahe der oberen Intervallgrenze (0,81 bis 1,22); die Zahl wird wortgleich wiedergegeben. - Einheiten und Basiswerte einzelner Studien ([s55], [s84]) stehen teils nur im Volltext oder in den Diagrammdaten; wo Dokumente angaben, im Abstract seien Einheiten oder Richtung nicht genannt gewesen, wurden die Werte der Diagrammdatei verwendet. - Der Vorabdruck [s13] ist nicht begutachtet; er wird nur als vorläufige Evidenz genannt. - Zur Spermienmorphologie wird der Begriff Flagellum verwendet. ### Grenzen dieser Studie Diese Arbeit ist keine systematische Übersicht im Sinne von PRISMA und keine Metaanalyse. Die Auswahl der Quellen war nicht standardisiert, sie hing von Suchmaschinen, Zugriffsmöglichkeiten und der Auswahl der jeweiligen Recherche ab; Publikationsverzerrung ist nicht ausgeschlossen. Individuelle Patientendaten wurden nicht analysiert. Mehrere Studien liegen nur als Abstract vor, einige nur als Presse- oder Behördentext. Für Zahlen aus Presse- und Behördentexten gilt zusätzlich, dass sie nicht gegen die Originalstudie geprüft werden konnten (insbesondere die französische Kohorte [s17, s34]). Auch die Auswahl, welche Befunde ins „Wichtigste in Kürze“ gelangen, ist eine redaktionelle Entscheidung. Auf der Ebene der Primärstudien gelten Grenzen, die sich durch die gesamte Literatur ziehen: kleine Stichproben (häufig 8 bis 63 Männer), Querschnittsdesigns mit Selektionsverzerrung, Vergleich mit gesunden statt mit unbehandelten Männern mit Epilepsie, Verwechslung von Wirkstoff und Epilepsietyp (Valproat wird bevorzugt bei generalisierten, andere Wirkstoffe bei fokalen Epilepsien eingesetzt), uneinheitliche Spermiogramm-Methoden, Registerdaten mit Ersatzendpunkten und Tierversuche mit teils sehr hohen Dosen. Die Befunde gelten für Gruppen, nicht für den Einzelfall. Eine Aussage darüber, ob ein einzelner Mann unter einem bestimmten Medikament eingeschränkte Spermien oder eine eingeschränkte Fertilität hat, lässt sich aus keiner der Studien ableiten; dazu dient die ärztliche Abklärung, in der Praxis unter anderem ein Spermiogramm. ### Wie die weiteren Kapitel anschließen Die folgenden Kapitel der Gesamtstudie vertiefen die in „Das Wichtigste in Kürze“ zusammengefassten Befunde nach Studientyp, mit Design, Population, Methode, allen berichteten Zahlen sowie Stärken und Schwächen der einzelnen Studien. Dieses erste Kapitel dient der Orientierung: Es nennt, was belegt ist, wie sicher es ist, woher die Aussagen stammen und wo die Lücken liegen. ## Hintergrund Dieses Kapitel stellt das Wissen bereit, das zum Verständnis der übrigen Kapitel nötig ist: Was Epilepsie ist und wie häufig sie vorkommt, was Valproat und die Vergleichssubstanzen sind, wie beim Mann Spermien entstehen und hormonell gesteuert werden, welche Messgrößen ein Spermiogramm liefert und wie sie nach den Referenzwerten der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2021 einzuordnen sind, wie „Fertilität“ und „Infertilität“ definiert sind und wie sich die Forschungsfrage historisch entwickelt hat. Es bewertet die Studien der Gesamtstudie nicht erneut; die Ergebnisse stehen in den späteren Kapiteln. Für die Studien selbst gilt die Zitierweise der Gesamtstudie mit den Kennungen aus der Quellenliste, etwa [s26]. Allgemeine Hintergrundliteratur, die nicht zur Quellenliste gehört und eigens für dieses Kapitel abgerufen wurde (Definitionen, Physiologie, WHO-Handbuch), ist im Text mit Autor, Jahr und Zeitschrift ausgewiesen und am Kapitelende zusammengestellt. Dieses Kapitel enthält keine Therapieempfehlung. ### 2.1 Epilepsie: Definition und Häufigkeit #### Definition Die Internationale Liga gegen Epilepsie (ILAE) definierte Epilepsie 2005 begrifflich als eine Erkrankung des Gehirns, die durch eine dauerhafte Neigung gekennzeichnet ist, epileptische Anfälle zu erzeugen. Praktisch wurde dies meist als das Auftreten von zwei unprovozierten Anfällen im Abstand von mehr als 24 Stunden angewandt. Die ILAE-Arbeitsgruppe schlug 2014 eine erweiterte praktische Definition vor, nach der Epilepsie vorliegt bei (1) mindestens zwei unprovozierten (oder Reflex-)Anfällen im Abstand von mehr als 24 Stunden, (2) einem unprovozierten (oder Reflex-)Anfall und einer Wahrscheinlichkeit weiterer Anfälle, die dem allgemeinen Rückfallrisiko nach zwei unprovozierten Anfällen entspricht (mindestens 60 % in den nächsten zehn Jahren), oder (3) der Diagnose eines Epilepsiesyndroms. Als „überwunden“ gilt Epilepsie bei Personen, die entweder ein altersabhängiges Epilepsiesyndrom hatten und das betreffende Alter überschritten haben oder die seit mindestens zehn Jahren anfallsfrei sind und seit mindestens fünf Jahren keine Antiepileptika mehr einnehmen (Fisher et al. 2014, Epilepsia, PMID 24730690). Diese Unterscheidung ist für die vorliegende Frage relevant, weil Epilepsie keine einheitliche Erkrankung ist: Syndrom, Anfallstyp, Ursache, Beginnalter und Krankheitsdauer unterscheiden sich stark und beeinflussen, wie in den späteren Kapiteln gezeigt wird, schon für sich genommen Hormone und Fruchtbarkeit [s119, s133, s67]. Die deutsche S2k-Leitlinie „Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter“ (Version 6.0, vollständig überarbeitet am 1. September 2023, gültig bis 31. August 2028; federführend Holtkamp und May) ist das maßgebliche deutschsprachige Dokument zur Behandlung. Sie nennt bei genetischen generalisierten Epilepsien mit überwiegend Myoklonien und tonisch-klonischen Anfällen Valproinsäure in Monotherapie als Mittel der ersten Wahl, und zwar bei Frauen, bei denen eine Konzeption mit hohem Maß an Sicherheit ausgeschlossen werden kann, und bei Männern; der Konsens zu dieser Aussage betrug 100 % [s49]. Zu Sexualstörungen hält dieselbe Leitlinie fest, dass sie bei Männern und Frauen mit Epilepsie häufig sind, dass bei Männern Erektions- und Ejakulationsstörungen dominieren und dass die Ursachen vielfältig sind (Epilepsie, psychosoziale Faktoren, Medikation, besonders Enzyminduktoren und -hemmer). Für die neueren Anfallssuppressiva fehlen aussagekräftige Studien; es gibt aber Hinweise auf weniger sexuelle Störungen [s49]. Eine eigene Aussage der durchsuchten Textstellen der Leitlinie zu Spermienqualität oder Fertilität beim Mann unter Valproat fanden die Recherchen nicht [s49]. #### Häufigkeit Die Zahl der Betroffenen ist groß, und die Männer, um die es in dieser Gesamtstudie geht, stellen eine erhebliche Gruppe dar. Die Studie „Global Burden of Disease 2016“ schätzte für das Jahr 2016 weltweit 45,9 Millionen Menschen (95-%-Unsicherheitsintervall 39,9 bis 54,6 Millionen) mit aktiver Epilepsie (idiopathisch und sekundär), eine altersstandardisierte Prävalenz von 621,5 pro 100.000 Einwohner. Davon hatten 24,0 Millionen (20,4 bis 27,7) eine aktive idiopathische Epilepsie (Prävalenz 326,7 pro 100.000). Die altersstandardisierte Prävalenz der aktiven idiopathischen Epilepsie betrug bei Männern 329,3 und bei Frauen 318,9 pro 100.000. Die Prävalenz der aktiven Epilepsie steigt mit dem Alter, mit Gipfeln im Alter von 5 bis 9 Jahren (374,8 pro 100.000) und über 80 Jahren (545,1) (GBD 2016 Epilepsy Collaborators 2019, Lancet Neurology, PMID 30773428). Eine Metaanalyse von Ngugi und Kollegen fand eine mediane Lebenszeitprävalenz von 5,8 pro 1.000 (5.–95.-Perzentil-Bereich 2,7 bis 12,4) in entwickelten Ländern, gegenüber 15,4 pro 1.000 (4,8 bis 49,6) in ländlichen und 10,3 pro 1.000 (2,8 bis 37,7) in städtischen Studien aus Entwicklungsländern; für aktive Epilepsie waren es 4,9 pro 1.000 (2,3 bis 10,3) in entwickelten Ländern (Ngugi et al. 2010, Epilepsia, PMID 20067507). Beide Arbeiten zeigen, dass die Schätzungen je nach Region, Methode und Altersgruppe erheblich schwanken. Eine nationale Versicherungsdatenbank aus Korea ergab für behandelte Epilepsie eine Prävalenz von 2,41 pro 1.000 Einwohner, bei Männern 2,66 und bei Frauen 2,16 pro 1.000 (119.722 Personen) [s92]. Diese Zahl erfasst nur behandelte Fälle und ist daher niedriger als die Prävalenz aktiver Epilepsie in den Bevölkerungsstudien; der Unterschied zeigt, wie stark die Definition des Nenners die Häufigkeitsangaben bestimmt. Die Arbeit enthält nach den vorliegenden Recherchen keine Angaben zur männlichen Fortpflanzungsfunktion [s92]. Epilepsie beginnt häufig in Kindheit, Jugend oder frühem Erwachsenenalter. Die Behandlung mit Antiepileptika kann dann über Jahrzehnte laufen und fällt in die Lebensphase, in der Männer Kinder zeugen möchten. Das ist der praktische Grund für die Frage dieser Studie. Registerdaten und Befragungen zeigen außerdem, dass Männer mit Epilepsie häufiger psychiatrische Komorbiditäten und Erektionsstörungen angeben: In einer altersgematchten Fragebogenstudie mit 110 Männern mit Epilepsie und 110 Männern ohne Epilepsie lag das Odds Ratio für Erektionsstörungen bei 3,67 (95-%-Konfidenzintervall 1,44 bis 9,39) und das für psychiatrische Komorbidität bei 3,39 (1,87 bis 6,13) [s54]. Solche Befunde gehören zum Hintergrund, weil sie die Fertilität unabhängig von der Spermienqualität beeinflussen können. #### Epilepsie, Hormone und Sexualfunktion: der Rahmen Die Wechselwirkungen zwischen Epilepsie, Antiepileptika und dem Fortpflanzungssystem sind komplex. Eine Übersichtsarbeit fasst zusammen, dass die Fruchtbarkeit sowohl bei Männern als auch bei Frauen mit Epilepsie niedriger ist als in der Allgemeinbevölkerung, dass reproduktive endokrine Störungen bei Epilepsie häufiger vorkommen als in der Allgemeinbevölkerung und dass diese Störungen sowohl der Epilepsie selbst als auch den Antiepileptika zugeschrieben wurden [s106]. Eine weitere Übersicht beschreibt, dass Epilepsie und Antiepileptika auf Limbisches System, Hypothalamus, Hypophyse, periphere endokrine Drüsen, Leber und Fettgewebe einwirken können, dass sie die Synthese von Steroiden und Bindungsproteinen und den Hormonstoffwechsel verändern und direkte Wirkungen auf die Gonaden haben können [s57]. Bei Männern wurden verminderte Potenz und Spermienauffälligkeiten beschrieben [s57]. Eine Übersicht aus Ägypten hält fest, dass bei Männern mit Epilepsie Hypoandrogenämie, Hypogonadismus und Spermienauffälligkeiten häufig sind und dass als Mechanismen die Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, die direkte Gonadentoxizität der Medikamente sowie psychische und psychosoziale Faktoren diskutiert werden [s79]. Der Abschnitt 2.3 erklärt die beteiligten Organe und Hormone, damit diese Aussagen nachvollziehbar sind. ### 2.2 Valproat und die Vergleichssubstanzen #### Substanz und Geschichte Valproinsäure (2-Propylpentansäure) wurde 1882 von Burton erstmals synthetisiert. Fast ein Jahrhundert lang diente sie als „physiologisch inertes“ Lösungsmittel für organische Verbindungen, bis 1963 ihre antikonvulsive Wirkung entdeckt wurde; entscheidend war die Beobachtung, dass sie im Nagermodell durch Pentylentetrazol ausgelöste Krämpfe verhinderte (Chateauvieux et al. 2010, J Biomed Biotechnol, PMID 20798865). Sie wird als Säure, als Natriumsalz (Natriumvalproat) und in weiteren Salzen verwendet; in dieser Studie steht „Valproat“ für alle diese Formen. Neben der Epilepsie wird Valproat bei bipolarer Störung eingesetzt und zur Migräneprophylaxe [s26]; die Übersicht von Chateauvieux und Kollegen nennt als zugelassene Anwendungen Epilepsie und die Stimmungsstabilisierung und führt darüber hinaus klinische Prüfungen bei bipolarer Störung, Migräne, Schizophrenie, spinaler Muskelatrophie und verschiedenen Krebserkrankungen an. Die Autoren der größten Kohortenstudie zu Valproat und männlicher Infertilität beschreiben Valproat als hochwirksam, in den meisten Ländern als Mittel der ersten Wahl bei Männern mit neu diagnostizierter generalisierter Epilepsie und als das am häufigsten verordnete Antiepileptikum weltweit in den frühen 2000er-Jahren [s26]. Eine systematische Übersicht zum Valproat-Stoffwechsel nennt es ein Breitspektrum-Antiepileptikum, das allgemein als Mittel der ersten Wahl für die meisten Formen idiopathischer und symptomatischer generalisierter Epilepsien gilt [s82]. Diese breite Verwendung erklärt, warum eine mögliche Wirkung auf die Fortpflanzung für eine große Zahl von Männern von Bedeutung sein kann. #### Wirkmechanismen und Pharmakokinetik Valproat wirkt über mehrere Wege. Es verstärkt die hemmende Neurotransmission durch die Gamma-Aminobuttersäure (GABA), indem es unter anderem deren Abbau hemmt; es blockiert Natrium-, Calcium- und Kaliumkanäle; und es hemmt Histon-Deacetylasen (HDAC), wodurch Transkriptionsstellen leichter zugänglich werden (Chateauvieux et al. 2010). Die letztgenannte, epigenetische Wirkung ist für die Frage dieser Studie in zweierlei Hinsicht bedeutsam. Erstens zeigte eine Mausstudie, dass Valproat (200 mg/kg und Tag über vier Wochen) im Hoden eine vorübergehende Hyperacetylierung von Histonen und Veränderungen der DNA-Methylierung der Spermien auslöste, mit Verhaltensänderungen bei den Nachkommen [s52]. Zweitens ist die Hemmung der Histon-Deacetylasen der Grund, warum Valproat in der Diskussion um mögliche epigenetische Folgen für Nachkommen eine Rolle spielt (Abschnitt 2.7). Beim Menschen ist keine dieser Beziehungen für die Spermienqualität gesichert; die Befunde der Tierversuche werden in den Mechanismus-Kapiteln der Gesamtstudie bewertet. Zur Pharmakokinetik berichten Chateauvieux und Kollegen, dass im Mittel 250 mg eingenommenes Valproat eine Serumkonzentration von 54,6 µg/ml (0,34 mM) erzeugen und dass die Halbwertszeit 9 bis 16 Stunden beträgt. Zur Relevanz für den männlichen Genitaltrakt gibt es zwei Anhaltspunkte. Eine japanische Fallbeschreibung berichtet für Phenytoin ein Verhältnis der Konzentrationen in Seminalplasma zu Plasma von 0,21 und für Valproat von 0,08, und sie beschreibt eine inverse Beziehung zwischen Spermienbeweglichkeit und diesem Konzentrationsverhältnis [s132]. Eine In-vitro-Studie an Spermien normozoosperm­er Spender wählte Natriumvalproat-Konzentrationen von 10, 20, 50 und 100 µM, die den von den Autoren geschätzten Bereich der Seminalplasma-Konzentration einrahmen sollten [s11]. Eine ältere In-vitro-Arbeit aus Taiwan ermittelte, bei welchen Konzentrationen die Beweglichkeit menschlicher Spermien auf 50 % der Kontrolle gehemmt wird: 1,59 mM für Phenytoin, 4,23 mM für Carbamazepin und 5,00 mM für Valproat; Phenobarbital hemmte selbst in hohen Konzentrationen kaum. Dieselbe Arbeit fand bei Patienten unter Langzeittherapie mit Serumspiegeln im therapeutischen Bereich eine geschädigte Spermienbeweglichkeit und schloss auf eine Störung der Spermienmembranfunktion [s134]. Zur Einordnung: Die Konzentration von 5,00 mM für Valproat ist rechnerisch ein Vielfaches des von Chateauvieux und Kollegen genannten Serumwerts von 0,34 mM nach 250 mg; ein direkter Schluss auf den Menschen ist deshalb nicht zulässig. Valproat zählt in der Übersicht von Isojärvi nicht zu den leberenzym-induzierenden Antiepileptika [s106]. Die Arbeit von Verrotti und Kollegen beschreibt vielmehr eine breite Hemmung von Cytochromen und der Glucuronidierung mit möglichen Anstiegen von Testosteron, Androstendion und Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS), außerdem Adipositas und Hyperinsulinämie unter Valproat [s82]. Eine andere Übersicht fasst für Männer unter Valproat höhere DHEA-Spiegel und niedrigere Gonadotropinkonzentrationen zusammen [s96]. Für die Frauen, die von Valproat besonders betroffen sind, sind polyzystische Ovarveränderungen, Hyperandrogenismus und Menstruationsstörungen beschrieben, wobei junge Frauen besonders anfällig scheinen; bei Männern sei die klinische Bedeutung der valproatbezogenen Veränderungen der Fortpflanzungshormone unbekannt [s106]. Diese Aussage von Isojärvi stammt aus dem Jahr 2008 und markiert den damaligen Wissensstand. #### Vergleichssubstanzen In der Literatur dieser Studie kommen neben Valproat vor allem Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin und Levetiracetam vor, daneben Phenytoin, Phenobarbital und Felbamat in einzelnen Arbeiten. Für das Verständnis genügt eine Unterscheidung: Die leberenzym-induzierenden Antiepileptika Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin erhöhen die Serumkonzentration des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG). Im Lauf der Zeit vermindert dies die biologische Aktivität von Testosteron und Östradiol, was bei Männern zu verminderter Potenz und dadurch zu verminderter Fruchtbarkeit beitragen könne [s106, s96]. Valproat gehört nicht zu dieser Gruppe, und der Verlauf seiner hormonellen Wirkung ist ein anderer. Lamotrigin und Levetiracetam dienen in den Studien zur väterlichen Exposition und zur Fertilität häufig als Vergleichssubstanzen (aktive Komparatoren) [s21, s12, s09]. In den Studien an neu diagnostizierten Männern wurden Oxcarbazepin, Levetiracetam und Lamotrigin einander gegenübergestellt [s70]. Ein Teil der Unterschiede zwischen den Wirkstoffen hängt davon ab, für welchen Epilepsietyp sie eingesetzt werden: In der finnischen Studie von Isojärvi und Kollegen erhielten Männer mit partieller Epilepsie Carbamazepin oder Oxcarbazepin und Männer mit generalisierter Epilepsie Valproat, sodass Wirkstoff und Syndrom nicht getrennt werden können [s120]. ### 2.3 Hodenphysiologie, Spermatogenese und Hormonachse #### Die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse Die männliche Fortpflanzungsfunktion wird über eine Regelkette gesteuert, die in der Literatur als Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (HPG-Achse) bezeichnet wird. Das Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) ist der zentrale Regulator dieser Achse und wird vom Hypothalamus pulsatil ausgeschüttet (Maroto et al. 2025, Biomolecules, PMC12025078). Es löst in der Hypophyse die Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) aus. LH wirkt auf die Leydig-Zellen im Zwischengewebe des Hodens, die Testosteron als eines der wichtigsten testikulären Androgene bilden. FSH wirkt auf die Sertoli-Zellen und unterstützt die Entwicklung der Spermatozyten und Spermatiden. Die Sertoli-Zellen sezernieren außerdem Inhibin B, das die FSH-Freisetzung durch negative Rückkopplung mitreguliert (Maroto et al. 2025). Holstein und Kollegen fassen entsprechend zusammen, dass die Stimulation der Sertoli-Zellen durch das hypophysäre FSH für die Reifung der Keimzellen notwendig ist und dass LH die Testosteronbildung anregt (Holstein et al. 2003, Reprod Biol Endocrinol, PMC293421). Für diese Studie ist diese Kette aus zwei Gründen wichtig. Erstens wird in den klinischen Studien meist nicht nur das Ejakulat, sondern auch das Blut untersucht: FSH, LH, Gesamt-, freies und bioaktives Testosteron, SHBG, DHEAS, Androstendion, Östradiol, Prolaktin. Aus den Hormonwerten lässt sich ableiten, an welcher Stelle der Achse eine Störung ansetzen könnte, etwa zentral (niedrige Gonadotropine) oder im Hoden (hohe Gonadotropine bei geminderter Funktion); in den Studien wird diese Interpretation allerdings meist nur vorsichtig angedeutet. Zweitens kann die Epilepsie selbst die Achse beeinflussen. Eine Übersicht nennt Limbisches System, Hypothalamus, Hypophyse, periphere endokrine Drüsen, Leber und Fettgewebe als mögliche Angriffspunkte von Epilepsie und Antiepileptika [s57]. Eine deutsche Studie mit 200 Männern mit Epilepsie und 105 gesunden Männern fand ein erniedrigtes freies Testosteron in allen Patientengruppen und schloss, dass Epilepsie, besonders die Temporallappenepilepsie, die endokrine Hodenfunktion beeinträchtigt [s119]. Die Übersicht von Bauer und Klingmüller im Nervenarzt hält fest, dass Temporallappenepilepsie die Freisetzung von Sexualsteroiden beeinflussen und das Testosteron senken kann [s104]. Eine Besonderheit der Hormonmessung ist der Referenzbereich. Die Autoren der Registerstudie [s26] nennen für Gesamttestosteron einen Normalbereich von 300 bis 1000 ng/dl; die mittleren Werte der Valproat-exponierten (365 ng/dl) und der nicht exponierten Männer (387 ng/dl) lagen beide darin, obwohl der Unterschied statistisch signifikant war (p = 0,002). Das veranschaulicht einen Grundsatz, der in den späteren Kapiteln wiederkehrt: Statistisch signifikant und klinisch relevant sind nicht dasselbe. #### Aufbau des Hodens und Ablauf der Spermatogenese Im Keimepithel der Hodenkanälchen liegen Spermatogonien, primäre und sekundäre Spermatozyten und Spermatiden. Beim Menschen werden drei Spermatogonien-Typen unterschieden (A-pale, A-dark und B) (Holstein et al. 2003). Die Sertoli-Zellen bilden die dichte Blut-Hoden-Schranke, die das Keimepithel in ein basales und ein luminales Kompartiment teilt (Maroto et al. 2025). Für die vorliegende Frage heißt das: Ein Wirkstoff kann Keimzellen entweder direkt erreichen oder über die Sertoli-Zellen und die Hormonachse beeinflussen. Ob und wie Valproat dies beim Menschen tut, ist nicht geklärt; Hinweise stammen aus Tierversuchen, etwa aus Rattenstudien mit Degeneration der Hodenkanälchen und Verlust von Keimzellen [s127, s74, s97] und aus einer Studie, in der Valproat bei Ratten die Apoptose und das Protein p53 erhöhte und TGF-β1 senkte [s94]. Die Dauer der Spermatogenese ist für jede Frage nach Exposition und Wirkung entscheidend. Holstein und Kollegen beschreiben, dass sich alle 16 Tage dieselben typischen Zellgruppen im Keimepithel wiederholen („Zyklus des Samenepithels“). Die Entwicklung vom A-Typ-Spermatogonium bis zum reifen Spermatid dauert 4,6 solcher Zyklen, das sind 74 Tage. Hinzu kommen 12 Tage Nebenhodenpassage. Für einen vollständigen Zyklus vom Spermatogonium bis zum reifen Spermatozoon seien mindestens 86 Tage zu veranschlagen (Holstein et al. 2003). Die tägliche Spermienproduktion des Menschen beträgt nach derselben Quelle 3 bis 4 Millionen pro Gramm Hodengewebe; nur 12 % des spermatogenetischen Potenzials stünden für die Fortpflanzung zur Verfügung. Zwei Folgerungen sind festzuhalten. Erstens bildet ein Spermiogramm nicht den aktuellen Zustand ab, sondern spiegelt Vorgänge wider, die etwa drei Monate zurückliegen; Veränderungen unter einem neuen Medikament können daher erst mit Verzögerung sichtbar werden, und eine Erholung nach dem Absetzen braucht entsprechend Zeit. Beobachtungszeiträume von sechs Monaten, wie in der Studie von Guo und Kollegen [s55], umfassen rechnerisch etwas mehr als zwei solcher Zyklen von 86 Tagen (eigene Rechnung). Zweitens fällt die Zahl von drei Monaten auf, die in den Risikoaussagen der Behörden zur väterlichen Valproat-Exposition verwendet wird (Exposition in den drei Monaten vor der Zeugung) [s46, s43]. Dieses Fenster betrifft die Frage nach dem Risiko für Kinder, nicht die Spermienparameter. Es wird hier nur erwähnt, weil seine Länge der Dauer eines Spermatogenese-Zyklus nahekommt; der Rote-Hand-Brief selbst beschreibt den zeitlichen Zusammenhang der Behandlung mit der Zeugung und nicht die Spermienqualität [s46]. Eine weitere physiologische Randbedingung ist die Temperatur: Normale Hodenfunktion erfordert eine Temperatur, die 2 bis 8 °C unter der Körperkerntemperatur liegt (Maroto et al. 2025). Die Apoptose, der programmierte Zelltod, sorgt für die Entfernung defekter Keimzellen und reguliert die Keimzellpopulation (Maroto et al. 2025). Für die Frage, was ein „geschädigtes“ Spermiogramm bedeutet, ist das wichtig: Ein Teil der Keimzellen geht auch unter physiologischen Bedingungen zugrunde, und Beeinträchtigungen können an verschiedenen Stellen ansetzen. #### Das reife Spermatozoon: Kopf, Mittelstück und Flagellum Das Spermatozoon besteht aus Kopf und einem Anhang, der Flagellum genannt wird; beide sind durch das Verbindungsstück (Hals) verbunden. Das Flagellum gliedert sich in Mittelstück, Hauptstück und Endstück und ist etwa 55 Mikrometer lang, ungefähr zehnmal so lang wie der Kopf (Wang et al. 2022, Front Genet, PMC9679630). Holstein und Kollegen geben für das Spermatozoon eine Gesamtlänge von etwa 60 µm, einen Kopfdurchmesser von 4 bis 5 µm und einen Flagellumdurchmesser von 1 bis 2 µm an. Das Gerüst des Flagellums ist das Axonem mit der charakteristischen „9+2“-Anordnung, einem zentralen Mikrotubuli-Paar, umgeben von neun peripheren Doppel-Mikrotubuli, die über Nexin verbunden und durch Radialspeichen angebunden sind; jedes Doppel trägt innere und äußere Dyneinarme. Im Mittelstück bildet die Anlagerung von Mitochondrien um die äußeren dichten Fasern die Mitochondrienscheide, die nach Wang und Kollegen die oxidative Phosphorylierung für die ausdauernde Beweglichkeit unterstützt. Als schwere Flagellum-Anomalien beschreibt dieselbe Arbeit fehlende, kurze, gebogene oder aufgerollte Flagellen und Flagellen unregelmäßigen Kalibers („multiple morphologische Anomalien der Spermienflagellen“, MMAF). Dieser Aufbau erklärt, warum in der Literatur zu Antiepileptika Beweglichkeit, Mitochondrienfunktion und Flagellum-Morphologie so oft gemeinsam genannt werden: Eine In-vitro-Studie an menschlichen Spermien fand unter Valproat verminderte Beweglichkeit zusammen mit weniger ATP, depolarisiertem Mitochondrienpotenzial und mitochondrialen Ultrastrukturanomalien [s11]; in zwei klinischen Studien fanden sich unter Valproat mehr Anomalien des Flagellums im Vergleich zu Kontrollen [s123, s90]. Die vorliegende Studie verwendet für den Spermienfortsatz durchgehend den Begriff „Flagellum“. Auch der Nebenhoden ist Teil der Spermienentwicklung; Holstein und Kollegen beziffern die Passagezeit auf 12 Tage. In Rattenstudien führte Valproat zu Oligospermie im Nebenhodenkopf und im Nebenhodenende (Caput und Cauda epididymidis) [s10], und Carbamazepin verringerte Spermienbeweglichkeit und Vitalität, erhöhte die DNA-Fragmentierung und veränderte die Akrosomintegrität [s27]. #### Carnitin Ein Teil der klinischen Studien untersuchte Carnitin. Bei Männern unter Valproat fanden sich ein niedrigeres Verhältnis von freiem zu Gesamtcarnitin, das die Autoren als möglicherweise bedeutsam für die Spermienbeweglichkeit ansahen [s117], und ein niedrigeres Carnitin im Seminalplasma, das mit Dauer und Dosis der Valproatbehandlung zusammenhing [s86]. Diese Befunde gehören zu den Mechanismushypothesen der Gesamtstudie; hier genügt es, Carnitin als Messgröße zu kennen, die in diesem Forschungsfeld verwendet wird. ### 2.4 Messgrößen: Das Spermiogramm und die WHO-Referenzwerte 2021 #### Das Handbuch der WHO und seine Geschichte Die WHO gibt seit 1980 ein Laborhandbuch zur Untersuchung und Aufbereitung menschlichen Ejakulats heraus; die sechste Auflage erschien 2021. Wang und Kollegen, unter ihnen Autoren aus der WHO-Arbeitsgruppe, beschreiben die Entwicklung (Wang et al. 2022, Fertil Steril, PMC8842884): Die erste Auflage (1980) hatte 43 Seiten und behandelte Probengewinnung, Erstuntersuchung, Beweglichkeit, Spermiendichte und Morphologie. Die zweite Auflage (1987, 67 Seiten) führte „Normalwerte“ mit festen Grenzen ein: Volumen mindestens 2 ml, Konzentration mindestens 20 × 10⁶/ml, Gesamtzahl mindestens 40 × 10⁶ pro Ejakulat, Beweglichkeit mindestens 50 % gesamt beziehungsweise 25 % progressiv, normale Formen mindestens 50 %. Die dritte Auflage (1992, 107 Seiten) führte die „strikte“ Morphologiebeurteilung nach den Kriterien von Tygerberg ein, mit einem empirischen Wert für normale Formen von mindestens 30 %. In der vierten Auflage (1999, 128 Seiten) wurden die Werte umbenannt; für die Morphologie blieb ein Feld leer, mit dem Hinweis, dass weniger als 15 % normale Formen mit einer niedrigeren In-vitro-Fertilisationsrate verbunden sein können. Die fünfte Auflage (2010, 271 Seiten) war die umfassendste Überarbeitung: Sie nannte die Werte „Referenzwerte fertiler Männer (5. Perzentile, untere Referenzgrenzen)“ und stützte sich auf rund 1.900 fertile Männer, die als Männer definiert waren, deren Partnerin innerhalb von 12 Monaten nach Beendigung der Verhütung schwanger wurde. Die sechste Auflage (2021, 276 Seiten) trägt den Titel „Verteilung der Samenvariablen fertiler Männer (5. Perzentile)“ und stützt sich auf rund 3.500 fertile Männer aus 12 Ländern auf fünf Kontinenten (Wang et al. 2022). Die Arbeit von Boitrelle und Kollegen, die die sechste Auflage kritisch bewertet, nennt abweichende Kohortenangaben: Die fünfte Auflage habe sich auf 1.953 Männer aus 8 Ländern auf 4 Kontinenten gestützt; die sechste umfasse 3.589 fertile Männer (1.800 aus der fünften Auflage und 1.789 neue Probanden) aus 13 Ländern auf 6 Kontinenten (Boitrelle et al. 2021, Life, PMC8706130). Die beiden Quellen unterscheiden sich also in Länder- und Kontinentzahl (12 Länder und fünf Kontinente gegenüber 13 Ländern und sechs Kontinenten) sowie leicht in der Zahl der Männer (rund 3.500 gegenüber 3.589). Welche Angabe zutrifft, ließ sich aus den abgerufenen Texten nicht entscheiden. Für die Zwecke dieses Kapitels ist wichtig, dass die Referenzpopulation aus fertilen Männern mit nachgewiesener Zeit bis zur Schwangerschaft von höchstens 12 Monaten bestand. #### Die Referenzwerte 2021 Die folgende Tabelle gibt die unteren fünften Perzentilen der sechsten Auflage (2021) im Vergleich zur fünften (2010) wieder, mit den in Klammern angegebenen 95-%-Konfidenzintervallen der Perzentile, soweit die Quelle sie nennt (Boitrelle et al. 2021, Tabelle 2). Die Spermienkonzentration fehlte in der abgerufenen Wiedergabe der Tabelle bei Boitrelle und Kollegen und wird aus Wang et al. (2022) ergänzt, die für die sechste Auflage 16 × 10⁶/ml angeben. | Messgröße | WHO 2010 (5. Auflage) | WHO 2021 (6. Auflage) | |---|---|---| | Ejakulatvolumen (ml) | 1,5 (1,4 bis 1,7) | 1,4 (1,3 bis 1,5) | | Spermienkonzentration (10⁶/ml) | in den abgerufenen Texten nicht angegeben | 16 (Wang et al. 2022) | | Gesamtspermienzahl (10⁶ pro Ejakulat) | 39 (33 bis 46) | 39 (35 bis 40) | | Gesamtbeweglichkeit (%) | 40 (38 bis 42) | 42 (40 bis 43) | | Progressive Beweglichkeit (%) | 32 (31 bis 34) | 30 (29 bis 31) | | Nicht progressive Beweglichkeit (%) | 1 | 1 (1 bis 1) | | Unbewegliche Spermien (%) | 22 | 20 (19 bis 20) | | Vitalität (%) | 58 (55 bis 63) | 54 (50 bis 56) | | Normale Formen (%) | 4 (3 bis 4) | 4 (3,9 bis 4) | Die Beweglichkeit wird in der sechsten Auflage wieder, wie in der vierten, in schnell progressiv, langsam progressiv, nicht progressiv und unbeweglich unterteilt (Boitrelle et al. 2021). Wichtig ist die Einordnung, die das Handbuch selbst vornimmt: Nach Wang und Kollegen heißt es dort, die Bereiche „definieren keine Grenzen zwischen fertilen und subfertilen Männern“, und es gebe keine scharfen Grenzen zwischen fertilen und infertilen Männern. Boitrelle und Kollegen zitieren: Die Werte der 5. Perzentile seien nur eine Möglichkeit, Ergebnisse der Samenanalyse zu interpretieren, und ihre alleinige Anwendung genüge nicht, um männliche Infertilität zu diagnostizieren. Die sechste Auflage habe außerdem die Begriffe „Normozoospermie“, „Asthenozoospermie“, „Nekrozoospermie“ und „Teratozoospermie“ bewusst gestrichen. Als Schwächen der Referenzwerte nennen Boitrelle und Kollegen unter anderem die intra- und interindividuelle biologische Variation sowie die Variation zwischen und innerhalb von Laboren. Das Konzept der fünften Perzentile bedeutet definitionsgemäß, dass ein kleiner Teil auch der fertilen Referenzmänner unter dem Grenzwert liegt. Da ältere Arbeiten die Begriffe der früheren Auflagen verwenden, seien sie hier wörtlich erklärt: „Oligo-“ meint eine verminderte Spermienzahl, „astheno-“ eine verminderte Beweglichkeit, „terato-“ eine veränderte Form, „Azoospermie“ das Fehlen von Spermien im Ejakulat. Die Kombination „Oligoasthenozoospermie“ steht etwa im Titel der japanischen Fallberichte [s115]. Diese Bezeichnungen sind in der sechsten Auflage nicht mehr vorgesehen; die vorliegende Studie verwendet sie nur dort, wo Originalarbeiten sie nutzen. Für diese Gesamtstudie ergeben sich daraus vier praktische Folgerungen. Erstens stammen die Studien der Quellenliste überwiegend aus der Zeit vor 2021 und verwendeten ältere Auflagen des Handbuchs; so wird für die Studie von Røste und Kollegen die WHO-Auflage von 1999 genannt [s123]. Die in den Studien berichteten Anteile abnormer Spermien sind daher nicht ohne Weiteres vergleichbar. Zweitens definierten die Autoren der Registerstudie [s26] ihren zusammengesetzten Endpunkt „niedrige Spermienparameter“ über Schwellen, die den hier aufgeführten Werten von 2021 entsprechen: Konzentration unter 16 Millionen/ml, Gesamtbeweglichkeit unter 42 %, Vitalität unter 54 %, normale Formen unter 4 % oder Ejakulatvolumen unter 1,4 ml. Spermiogramm-Ergebnisse lagen in dieser Studie nur für einen Bruchteil der Männer unter 55 Jahren vor (beispielsweise 38.589 für die Konzentration und 3.239 für normale Formen) [s26]. Drittens nutzte die Studie von Guo und Kollegen eine Karenzzeit von 2 bis 7 Tagen [s55]. Viertens sagt, weil die Referenzwerte nur Verteilungen fertiler Männer beschreiben, ein einzelner Wert unterhalb der Grenze nichts Sicheres über die Zeugungsfähigkeit eines einzelnen Mannes aus, und ein Wert darüber garantiert sie nicht. #### Die einzelnen Messgrößen und ihr Bezug zu den Studien - **Ejakulatvolumen und Gesamtspermienzahl.** Die Gesamtzahl ist das Produkt aus Konzentration und Volumen. Die Studie von Ocek und Kollegen berichtete ein geringeres Ejakulatvolumen und weniger normale Spermien unter Valproat und Carbamazepin [s69]; Guo und Kollegen berichteten Konzentration und Gesamtzahl getrennt [s55]. - **Konzentration.** Sie bezeichnet die Zahl der Spermien pro Milliliter. Bei Männern mit Epilepsie lag in der Studie von Guo und Kollegen die Konzentration vor Beginn der Behandlung bei 37,07 ± 6,54 × 10⁶/ml gegenüber 41,77 ± 7,19 × 10⁶/ml bei gesunden Kontrollen (p = 0,005), die Gesamtzahl bei 128,93 ± 40,15 gegenüber 157,93 ± 41,23 × 10⁶ pro Ejakulat (p = 0,004) [s55]. Beide Gruppenmittelwerte liegen über den unteren Referenzgrenzen von 16 × 10⁶/ml beziehungsweise 39 × 10⁶ pro Ejakulat; der Unterschied zwischen den Gruppen besteht also im Bereich oberhalb dieser Grenzen (Mittelwerte sagen nichts über einzelne Männer). - **Beweglichkeit.** Sie wird in Prozent gemessen. Die Kategorien sind in den Studien nicht einheitlich benannt: „progressiv“, „schnell progressiv“ (Grad A), „Gesamtbeweglichkeit“. Wu und Kollegen verwendeten die „schnelle Vorwärtsbeweglichkeit“ und die „Überlebensrate“ [s70], Xiaotian und Kollegen den Anteil der Grad-A-Spermien [s90]. In einer vorveröffentlichten Fall-Kontroll-Studie mit 16 Männern mit Epilepsie und 16 Kontrollen lagen Vitalität bei 56,6 % gegenüber 74,0 %, Gesamtbeweglichkeit bei 56,6 % gegenüber 71,3 % und progressive Beweglichkeit bei 42,8 % gegenüber 55,4 % [s13]; die Arbeit ist ein Vorabdruck ohne abgeschlossene Begutachtung. - **Vitalität.** Der Anteil lebender Spermien, unabhängig von ihrer Beweglichkeit. Er wird zusätzlich zur Beweglichkeit bestimmt, weil bewegungslose Spermien lebend oder tot sein können. - **Morphologie.** Hier werden normale und abnorme Formen von Kopf, Hals, Mittelstück und Flagellum unterschieden (in den Studien etwa Kopf-, Hals- und Flagellum-Anomalien [s123, s90]). Der Referenzwert für normale Formen ist mit 4 % niedrig, weil seit der dritten Auflage strenge Kriterien angewandt werden. Reis und Kollegen verwendeten bei Carbamazepin-Anwendern einen Schwellenwert von 14 % normaler Formen; unter diesem Schwellenwert lagen 93,7 % der Männer unter Carbamazepin gegenüber 34,6 % der gesunden Kontrollen [s89]. Weil dieser Schwellenwert vom WHO-Wert von 4 % abweicht, sind die Prozentzahlen nur innerhalb dieser Studie vergleichbar. Die Autoren der englischsprachigen Recherche nennen die Variabilität zwischen Beurteilern ausdrücklich als Limitation der Morphologiebewertung. - **Hodenvolumen.** Es wurde in einer finnischen Studie mit Ultraschall bestimmt [s120] und diente als indirekte Messgröße; ein verringertes Hodenvolumen fand sich bei Valproat-Männern mit auffälligen Spermien [s120] und bei Langzeitbehandelten [s86]. Das Verhältnis von Hodenvolumen zum Body-Mass-Index war unter Valproat niedriger [s123]. - **Sexualfunktion.** Sie wird meist über den Internationalen Index der erektilen Funktion (IIEF-5) erfasst [s55, s69, s90]. In der Studie von Guo und Kollegen lag der IIEF-5 vor der Behandlung bei Männern mit Epilepsie bei 19,05 ± 2,65 gegenüber 21,70 ± 3,64 bei Kontrollen (p = 0,001) [s55]. ### 2.5 Definitionen: Fertilität, Infertilität und die Ersatzendpunkte der Studien #### Infertilität und ihre Häufigkeit Als Infertilität gilt in den klinischen Studien die ausbleibende Schwangerschaft eines Paares über den Zeitraum eines Jahres bei ungeschütztem Geschlechtsverkehr und bestehendem Kinderwunsch. Diese Definition liegt auch der Referenzpopulation des WHO-Handbuchs zugrunde, in der die Zeit bis zur Schwangerschaft höchstens 12 Monate betrug (Wang et al. 2022). Nach der Übersichtsarbeit von Agarwal und Kollegen sind weltweit schätzungsweise 15 % der Paare betroffen, das entspricht 48,5 Millionen Paaren. Männer seien allein für 20 bis 30 % der Fälle verantwortlich und trügen insgesamt zu 50 % der Fälle bei. Die Autoren geben an, dass mindestens 30 Millionen Männer weltweit betroffen sind, und nennen für den Anteil infertiler Männer in einzelnen Ländern Spannen von 2,5 bis 12 %: Nordamerika 4,5 bis 6 % (nach Schätzung der US-Gesundheitsbehörde CDC 9,4 %), Europa 7,5 %, Australien 8 bis 9 %, Mittel- und Osteuropa 8 bis 12 % und Afrika südlich der Sahara 2,5 bis 4,8 % (Agarwal et al. 2015, Reprod Biol Endocrinol, PMC4424520). Die Zahlen unterscheiden sich stark zwischen Regionen und Studien; sie zeigen vor allem, dass männliche Infertilität häufig ist und nicht auf Männer mit Epilepsie beschränkt. Ein Teil dieser Männer nimmt Medikamente ein, die selbst Fertilitätsfolgen haben können; eine französische Übersicht weist darauf hin, dass die Rolle von Arzneimitteln in der männlichen Infertilität wenig untersucht ist und dass die meisten Daten aus Tierstudien stammen [s45]. Eine systematische Übersicht (PRISMA 2020) wertete 16.310 Treffer aus und schloss 184 Studien ein; sie führt Valproat unter den Arzneimitteln auf, für die gute bis hochwertige Hinweise auf schädliche Wirkungen auf männliche Hormone oder Fruchtbarkeit vorliegen, ohne dass der Abstract valproatspezifische Effektgrößen nennt [s07]. Eine Übersicht zu Psychopharmaka bezeichnet die Datenlage als überwiegend präklinisch und von kleinen, nicht randomisierten Studien getragen [s66]; die zugehörige Buchkapitelübersicht ordnet Valproat, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Levetiracetam unter den Medikamenten ein, die Spermienqualität verschlechtern könnten [s73]. #### Fertilität ist nicht gleich Spermienqualität Für alle späteren Kapitel ist die Unterscheidung von vier Ebenen wichtig, auf denen „Fertilität“ gemessen wird. Sie liegen auf einer Treppe von nahen zu fernen Endpunkten, und jede Stufe beantwortet eine andere Frage. 1. **Spermienparameter und Hormone (Surrogate).** Konzentration, Beweglichkeit, Morphologie, FSH, LH, Testosteron. Sie sind biologisch nah an der Ursache, aber keine Fruchtbarkeit: Die WHO-Werte beschreiben fertile Männer und trennen nicht fertile von infertilen (Abschnitt 2.4). Die meisten klinischen Studien dieser Gesamtstudie messen auf dieser Ebene, meist mit wenigen Dutzend Teilnehmern, die kleinste mit 8. 2. **Kodierte Diagnosen.** Die Registerstudie von Mbizvo und Kollegen verwendet Diagnoseschlüssel der ICD-10-CM wie „männliche Unfruchtbarkeit“, „testikuläre Hypofunktion“ und „Hodenatrophie“ sowie einen Komposit-Endpunkt aus Spermienparametern. Die Autoren sagen selbst, dass sich männliche Infertilität besser über Erfolg oder Misserfolg einer Konzeption mit einer als fertil bekannten Partnerin messen ließe, was nicht verfügbar war [s26]. In der Teilgruppe mit Epilepsie allein hatten 112 Valproat-exponierte und 82 nicht exponierte Männer eine kodierte Infertilitätsdiagnose; ein kodierter abnormer Spermienparameter fand sich nur bei 23 beziehungsweise 29 Männern [s26]. Diese kleinen Ereigniszahlen im Verhältnis zur Kohortengröße sind ein Grund, warum das Fehlen eines Unterschieds nicht dasselbe ist wie die Normalität der Spermien. 3. **Geburtenrate, Kinderzahl, Eheschließung.** Hier werden tatsächliche Geburten gezählt, aber auch soziale Faktoren, Partnerwahl und Familienplanung. Die finnischen Registerstudien gehören in diese Gruppe (Abschnitt 2.6). 4. **Meldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen (Pharmakovigilanz).** Die Analyse von Meldedatenbanken (FAERS, EudraVigilance) gibt Signale, aber keine Häufigkeiten. Eine Analyse von 81.618 dedublizierten Meldungen zu Antiepileptika in der FAERS-Datenbank (Januar 2004 bis September 2024) fand 60 Meldungen zu männlicher Infertilität; das Reporting Odds Ratio (ROR) lag für Carbamazepin bei 8,73 (Informationskomponente 3,10) und für Valproinsäure bei 6,82 (2,74) [s16]. Eine weitere FAERS-Analyse fand bei der standardisierten MedDRA-Abfrage zu Samenqualität 59 Arzneimittelsignale; unter den fünf Wirkstoffen mit den meisten Fällen stand Valproinsäure mit 54 Fällen und einem IC025 von 2,44 [s31]. Eine Auswertung von FAERS (1.955 Fälle) und EudraVigilance (1.384 Fälle) identifizierte 19 Hochrisiko-Arzneimittel, unter denen im Abstract kein Antiepileptikum genannt wird [s06]. Spontanmeldungen sind durch Medienberichte, behördliche Aufmerksamkeit und das Fehlen eines Nenners (wie viele Männer das Medikament nahmen) verzerrt; ein ROR ist kein Risikomaß. #### Statistische Kennzahlen, die in den späteren Kapiteln vorkommen - **Standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD).** Der Unterschied zwischen zwei Gruppen in Einheiten der Streuung; sie ermöglicht es, Studien mit unterschiedlichen Messskalen zusammenzufassen. Beispiel: Beweglichkeit unter Valproat, SMD −1,62 (95-%-Konfidenzintervall −2,81 bis −0,43) [s39]. - **Hazard Ratio (HR)** und **Rate Ratio (RR):** Verhältnis der Ereignisraten (etwa der Geburtenrate oder der Diagnoseraten) zwischen zwei Gruppen; ein Wert von 1 bedeutet keinen Unterschied. Beispiel: Geburtenrate bei Männern mit Epilepsie HR 0,58 (0,54 bis 0,62) [s118]. - **Odds Ratio (OR)** bei Querschnittsstudien, etwa für Erektionsstörungen unter Carbamazepin 17,33 (3,59 bis 83,52) [s89]. - **Konfidenzintervall (KI).** Der Bereich, der mit der Stichprobenunsicherheit vereinbar ist; ein sehr breites Intervall wie 3,59 bis 83,52 bedeutet vor allem geringe Genauigkeit. - **Propensity-Score-Matching.** Ein Verfahren, bei dem exponierten Personen nicht exponierte mit ähnlichen Ausgangsmerkmalen zugeordnet werden; es gleicht gemessene, nicht aber unbekannte Unterschiede aus. In der TriNetX-Studie bestanden nach dem Matching 78.971 Männer pro Gruppe [s26]. - **Positivkontrolle.** Eine Analyse, in der eine bekannte Wirkung erkannt werden muss, damit die Methode als geeignet gilt. In der TriNetX-Studie erkannte die Datenbank für Arzneimittel mit bekannter Fertilitätswirkung die Effekte (Gesamtmaß HR 5,202; 4,534 bis 5,968) [s26]. Weil die Maße unterschiedlich sind, dürfen SMD, HR, OR und ROR nicht über Studien hinweg verglichen werden; die englischsprachige Recherche weist ausdrücklich darauf hin. ### 2.6 Historie der Forschungsfrage Die Frage, ob Antiepileptika und Epilepsie die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen, ist nicht neu, hat sich aber im Charakter mehrfach gewandelt. Man kann fünf Phasen unterscheiden. Die Zuordnung zu Phasen ist eine ordnende Darstellung dieser Studie, keine Einteilung der Originalarbeiten. #### Phase 1: Beobachtungen und Bevölkerungsdaten (bis 1999) Die älteste Arbeit der Quellenliste ist eine russische klinische Beobachtung von 1991 zur Behandlung von Sexualstörungen bei Männern mit Epilepsie mit Androgenen; der Abstract enthält keine Zahlen [s135]. Eine Studie aus Taiwan von 1992 prüfte in vitro, bei welcher Konzentration verschiedene Antiepileptika die Beweglichkeit menschlicher Spermien hemmen, und beobachtete zusätzlich Patienten unter Langzeittherapie. Die Konzentrationen für eine Hemmung auf 50 % der Kontrollbeweglichkeit betrugen für Phenytoin 1,59 mM, für Carbamazepin 4,23 mM und für Valproat 5,00 mM, während Phenobarbital selbst in hoher Konzentration kaum hemmte; auch bei Patienten mit therapeutischen Serumspiegeln war die Beweglichkeit beeinträchtigt [s134]. Sie ist die älteste Arbeit der Quellenliste, die einen direkten Einfluss von Antiepileptika auf die Spermienfunktion untersucht; die In-vitro-Bedingungen sind mit denen im Körper nicht vergleichbar. Wichtig für die Frage nach Ursache und Wirkung war 1996 die Studie von Schupf und Ottman: Sie untersuchte 863 verheiratete Erwachsene mit idiopathischer oder kryptogener Epilepsie und verglich sie mit gleichgeschlechtlichen Geschwistern. Die Fertilität war nach, aber nicht vor Beginn der Epilepsie vermindert, stärker bei fokalem und bei frühem Beginn (vor dem zehnten Lebensjahr) [s133]. Im selben Jahr beschrieb ein japanischer Fallbericht einen 30-jährigen Mann, dessen Spermienzahl und Beweglichkeit nach mehr als sechs Jahren Phenytoin abgenommen hatten und dessen Spermienaktivität sich nach dem Wechsel auf Valproat innerhalb von drei Monaten normalisierte [s132]. Dieser Fall ist bemerkenswert, weil er zeigt, dass Valproat nicht in jedem Einzelfall als Ursache einer Verschlechterung auftrat; er markiert einen frühen Gegenpol zu den späteren Berichten. Die Bevölkerungsstudie von Olafsson und Kollegen aus Island (1998; 209 neu diagnostizierte Patienten, 418 Kontrollen) fand in beiden Gruppen im Mittel 2,0 Kinder und keinen Unterschied bei idiopathischer oder kryptogener Epilepsie; ein Defizit an Kindern bestand nur bei symptomatischer Epilepsie, die auf eine frühere Hirnschädigung zurückgeht, und wurde der geistigen Behinderung oder Zerebralparese zugeschrieben [s131]. Im Jahr 1999 erschien ein Fallbericht mit dem Titel „Männliche Infertilität: mögliche Assoziation mit Valproat-Exposition“: Yerby und McCoy beschrieben einen 32-jährigen Mann, der unter Valproat-Monotherapie über vier Jahre keine Konzeption erzielte. Das Spermiogramm zeigte eine Spermienzahl unter 50.000 pro ml, keine beweglichen Spermien, eine Vitalität unter 10 % und 100 % Strukturanomalien. Nach der Umstellung auf Felbamat kam es innerhalb von vier Monaten zur Konzeption; die Spermienzahl lag dann über 16 Millionen, die Beweglichkeit bei 50 %, die Vitalität bei 78 % und die Anomalienrate bei 72 % [s130]. Im selben Jahr berichtete eine ägyptische Rattenstudie, dass Carbamazepin und Natriumvalproat nach 30 und 60 Tagen Hodengewicht, Spermienkonzentration, lebende Spermien und progressive Beweglichkeit senkten und abnorme Formen erhöhten; Testosteron, FSH und LH fielen, das Prolaktin stieg, und nach 30 Tagen Erholung bewegten sich die Parameter in Richtung der Ausgangswerte [s129]. Eine brasilianische Fallserie von 1999 nannte bei Sexualstörungen in der Epilepsie unter anderem zwei Patienten mit hypogonadotropem Hypogonadismus und zwei mit organischer Erektionsstörung (nur eine Teilzusammenfassung war verfügbar) [s128]. Zusammen legten diese Arbeiten schon in den 1990er-Jahren drei Linien an, die bis heute fortbestehen: Einzelfallberichte mit Wechsel des Medikaments, Tierversuche mit Dosis und Erholung, und die Frage, ob die Epilepsie selbst die Fertilität mindert. #### Phase 2: Kontrollierte Querschnittsstudien und Tierversuche (2000 bis 2008) Die Rattenstudie von Nishimura und Kollegen (2000) untersuchte Valproinsäure in Dosen von 250, 500 und 1.000 mg/kg und Tag über 4, 7 und 10 Wochen. In der höchsten Dosis starben die Tiere nach drei bis vier Tagen oder waren moribund. Bis 500 mg/kg und 10 Wochen blieb die Fortpflanzungsfähigkeit der Männchen erhalten. Bei 500 mg/kg nahm nach vier Wochen das Nebenhodengewicht ab; nach sieben Wochen sanken Gewicht von Nebenhoden, Bläschendrüse und Prostata sowie die Spermienzahl und der Anteil beweglicher Spermien in der Cauda epididymidis; nach zehn Wochen fiel das Hodengewicht, und histologisch zeigten sich Degenerationen der Hodenkanälchen mit Verlust und Persistenz von Spermatiden [s127]. Damit lag früh eine Dosis-Dauer-Beschreibung vor, die zugleich zeigt, dass Organ- und Spermienveränderungen auftreten können, ohne dass die Zeugungsfähigkeit im Tier verloren geht. Eine kollaborative japanische Studie zur Rattenspermien-Bewegungsanalyse (2001) fand, dass alle neun untersuchten Substanzen, darunter Valproat, den Anteil beweglicher Spermien senkten [s124]. Eine brasilianische Querschnittsstudie (2001) fand bei erwachsenen Männern mit Epilepsie keinen Unterschied von Testosteron, freiem Testosteron und Östradiol zwischen hyposexuellen und nicht hyposexuellen Männern; das SHBG war bei den hyposexuellen signifikant höher, und vier von neun nach zwei Jahren erneut untersuchten hyposexuellen Männern besserten sich [s125]. Ab 2003 entstanden die kontrollierten klinischen Studien mit Spermiogramm. Røste und Kollegen untersuchten in Norwegen Männer von 20 bis 40 Jahren, die länger als zwei Jahre unter Valproat (n = 16) oder Carbamazepin (n = 20) als Monotherapie standen, und verglichen sie mit 90 fertilen Männern. Zwischen beiden Substanzen gab es keinen signifikanten Unterschied; die Valproat-Gruppe unterschied sich von den Kontrollen durch Anomalien des Flagellums, und das Verhältnis aus Hodenvolumen und Body-Mass-Index war unter Valproat niedriger [s123]. Im Jahr 2004 erschienen in derselben Ausgabe der Zeitschrift Neurology zwei Arbeiten, die lange als Referenzpunkte galten. Isojärvi und Kollegen aus Finnland untersuchten 60 Männer mit Epilepsie (15 Carbamazepin, 18 Oxcarbazepin, 27 Valproat) und 41 Kontrollen mit Hormonen, Spermiogramm und Hodensonographie: Morphologisch abnorme Spermien waren unter allen drei Wirkstoffen häufiger, schlechte Beweglichkeit unter Carbamazepin und Valproat, und Valproat-behandelte Männer mit abnormen Spermien hatten ein kleineres Hodenvolumen (p = 0,003) [s120]. Bauer und Kollegen untersuchten in Deutschland 200 Männer mit Epilepsie (178 fokal, davon 117 Temporallappenepilepsie, 22 idiopathisch generalisiert) und 105 gesunde Männer; das freie Testosteron war in allen Patientengruppen niedriger, und bei Temporallappenepilepsie niedriger als bei extratemporaler Epilepsie [s119]. Beide Arbeiten verschoben die Fragestellung: Die erste zeigte Veränderungen der Spermien unter Antiepileptika, die zweite wies darauf hin, dass schon der Epilepsietyp die Hodenfunktion mitbestimmt. Im selben Jahr erschienen die finnischen Registerdaten zur Geburtenrate: Artama und Kollegen verglichen 14.077 Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie (erste Kostenerstattung für Antiepileptika 1985 bis 1994) mit 29.828 Personen aus einer Referenzkohorte und fanden eine niedrigere Geburtenrate bei Männern (HR 0,58; 95-%-KI 0,54 bis 0,62) und bei Frauen (0,88; 0,83 bis 0,93) [s118]. Eine finnische Arbeit zur Pubertät fand bei 70 Jungen und jungen Männern mit Epilepsie und 70 Kontrollen unter Valproat in allen Entwicklungsstufen erhöhte Androstendionspiegel, vor der Pubertät fast fünffach (8,7 gegenüber 1,8 nM; p < 0,0003), bei unverändertem mittlerem Hodenvolumen [s121]. Eine spanische pädiatrische Studie (2003; 23 Mädchen und 15 Jungen im Alter von 8 bis 16 Jahren) fand unter Valproat keinen Hyperandrogenismus bei den Jungen [s122]. 2005 folgten die Studie von Herzog und Kollegen mit 85 Männern mit fokaler Epilepsie (je 25 unter Carbamazepin, Phenytoin, Lamotrigin, 10 ohne Medikation) und 25 Kontrollen, in der das bioaktive Testosteron bei 48 % unter Carbamazepin, 28 % unter Phenytoin, 20 % ohne Antiepileptikum und 12 % unter Lamotrigin unter dem Kontrollbereich lag [s116], sowie die Hormonstudie von Røste und Kollegen an derselben Norwegergruppe [s117]. Aus Japan kamen im selben Jahr zwei Fallberichte: ein 29-jähriger Mann unter Carbamazepin 400 mg/Tag mit normaler Spermienzahl, aber ohne bewegliche Spermien, bei dem die Beweglichkeit einen Monat nach Wechsel auf Phenytoin auf 65 % stieg und fünf Monate später eine Konzeption folgte [s114], und zwei Männer mit Oligoasthenozoospermie unter Natriumvalproat, bei denen nach dem Absetzen beziehungsweise Wechsel auf Phenytoin vollständige Erholung und Konzeption eintraten [s115]. 2006 zeigte die zweite finnische Arbeit, dass nur die Männer unter Oxcarbazepin gegenüber Epilepsiepatienten ohne Antiepileptikum eine signifikant niedrigere Geburtenrate hatten (RR 0,52; 0,32 bis 0,84), wobei die Autoren offen ließen, wie weit soziale oder biologische Faktoren dafür verantwortlich sind [s113]. Eine indische Kohortenstudie (240 Personen, 30 Monate Nachbeobachtung) fand eine deutlich niedrigere Eheschließungsrate, etwa 46,6 % bei den Männern [s112]. Im Jahr 2008 trafen sich mehrere Linien. Die Übersicht von Bauer und Klingmüller im Nervenarzt wertete die Literatur zu Carbamazepin, Oxcarbazepin, Valproat und Lamotrigin aus und sah Lamotrigin und Valproat damals als Mittel der Wahl, weil sie keine negativen Wirkungen auf die Sexualsteroide hätten; zugleich stellten sie fest, dass die Wirkung der Epilepsie selbst fast nie berücksichtigt wird und dass Antiepileptika Spermatogenese und Beweglichkeit beeinflussen und möglicherweise Unfruchtbarkeit verursachen können [s104]. Dieses Urteil bezog sich auf Hormondaten und steht in Spannung zu den später stärker beachteten Spermienbefunden unter Valproat; es zeigt, wie sehr die Bewertung vom jeweils gemessenen Endpunkt abhängt. Isojärvi fasste im selben Jahr zusammen, dass die Fertilität bei Männern und Frauen mit Epilepsie niedriger ist, dass enzyminduzierende Antiepileptika das SHBG erhöhen und dass Valproat die FSH-Spiegel senkt, die klinische Bedeutung der valproatbedingten hormonellen Veränderungen bei Männern aber unbekannt sei [s106]. Hayashi und Kollegen stellten in einer japanischen Fallserie unter 1.768 infertilen Männern 201 mit Medikamenteneinnahme und schlechtem Spermiogramm fest und werteten nach Ausschluss von Hodenerkrankungen 165 aus. Am häufigsten waren Antihistaminika, danach Antiepileptika und Antibiotika. Bei den 73 Männern, bei denen das Medikament abgesetzt oder gewechselt werden konnte, besserte sich das Spermiogramm in 93 % und trat eine Schwangerschaft in 85 % ein, bei den 92 anderen in 12 % beziehungsweise 10 %; die Zeit bis zur Schwangerschaft betrug nach dem Wechsel 7,3 Monate. Die Gruppen waren nicht randomisiert, und Zahlen für Antiepileptika allein nennt der Abstract nicht [s105]. #### Phase 3: Replikation, andere Wirkstoffe, Zusammenfassungen (2009 bis 2019) In den Jahren nach 2008 wurde die Frage auf weitere Wirkstoffe und weitere Länder ausgedehnt. Svalheim und Kollegen verglichen Männer unter Levetiracetam (30), Carbamazepin (63) und Lamotrigin (37) mit 36 gesunden Männern: In allen Behandlungsgruppen waren Androstendion und freies Testosteron niedriger; unter Carbamazepin außerdem der freie Androgenindex und das DHEAS, bei höherem SHBG, FSH und LH [s102]. Eine Geburtskohorte aus Nordfinnland (Jahrgang 1966; 12.058 Personen, davon 222 mit Epilepsie) fand eine ähnliche Kinderzahl wie bei den Kontrollen und weniger Kinder bei aktiver Epilepsie im Erwachsenenalter [s101]. Eine türkischsprachige Übersicht von 2009 beschrieb die Befunde zu Valproat und männlicher Fortpflanzung als widersprüchlich und hielt fest, dass die Untersuchungen nur an Epilepsiepatienten und an Tieren stattgefunden hatten und die Auffälligkeiten unabhängig von Valproat durch die Epilepsie bedingt sein könnten [s99]. Die Tierversuche wurden differenzierter: Bairy und Kollegen behandelten Wistar-Ratten 60 Tage mit 200 oder 400 mg/kg Natriumvalproat und untersuchten sie 2, 4, 5, 7, 10 und 15 Wochen nach der Behandlung. Spermienzahl und Beweglichkeit nahmen in den Wochen 2 bis 7 ab, die Zahl hatte sich bis Woche 15 und die Beweglichkeit bis Woche 10 vollständig erholt; abnorme Spermien nahmen zeitabhängig zu, das Hodengewicht änderte sich nicht signifikant, und die Veränderungen des Keimepithels bildeten sich bis Woche 15 zurück [s97]. Damit lag eine tierexperimentelle Beschreibung der Reversibilität vor. Cansu und Kollegen fanden bei Wistar-Ratten nach 90 Tagen Valproat (300 mg/kg und Tag) ein geringeres Hodengewicht [s94]; Khan und Kollegen berichteten bei Mäusen Keimzellschäden, oxidativen Stress und Genotoxizität [s95]. Beim Menschen kamen in diesem Zeitraum die Vergleiche von Valproat mit Levetiracetam und Carbamazepin hinzu. Xiaotian und Kollegen verglichen in China Valproat (n = 32), Levetiracetam (n = 20) und Kontrollen (n = 30): unter Valproat niedrigeres LH und FSH, mehr Anomalien von Kopf, Mittelstück und Flagellum und eine niedrigere Beweglichkeit [s90]. Reis und Kollegen fanden in Brasilien bei 63 Männern unter Carbamazepin gegenüber 55 gesunden Männern deutliche Unterschiede der Spermienvitalität, -beweglichkeit und -morphologie sowie ein erhöhtes Odds Ratio für Erektionsstörungen [s89]. Aus der Türkei stammt die Studie von Aldemir und Kollegen mit 39 Männern mit bipolarer Störung (21 Lithium, 18 Valproat oder Valproat mit Lithium) und 15 Männern mit Epilepsie unter Valproat; Prolaktin und FSH waren bei Epilepsie höher als bei den bipolaren Männern unter Lithium, was die Autoren der Epilepsie zuschrieben [s91]. Hamed und Kollegen untersuchten 55 Männer unter Valproat mit einer mittleren Behandlungsdauer von 9,55 Jahren und fanden niedrigeres freies Testosteron, niedrigere Spermienkonzentration und -zahl, niedrigeres Seminalplasma-Carnitin und kleineres Hodenvolumen im Vergleich zu Kontrollen, mit Korrelationen zu Krankheitsdauer, Behandlungsdauer und Dosis [s86]. Asadi-Pooya und Kollegen untersuchten acht neu diagnostizierte Männer vor und nach durchschnittlich 5,5 ± 0,9 Monaten Carbamazepin [s84]; ein Einzelfall unter Valproat (34 Jahre, juvenile myoklonische Epilepsie) schilderte sinkende Spermienzahl und -beweglichkeit bei steigender Dosis und ein normales Spermiogramm neun Monate nach der Umstellung auf Lamotrigin, mit einem gesunden Kind [s87]. Eine prospektive Studie bei Jungen (24 unter Valproat, 13 unter Carbamazepin) fand keine bedeutsamen endokrinen oder metabolischen Nebenwirkungen; der Pubertätsbeginn lag bei 11,2 und 11,4 Jahren in Studien- und Kontrollgruppe [s85]. Ceylan und Kollegen beobachteten bei 26 neu diagnostizierten Männern unter Levetiracetam nach der Behandlung eine niedrigere Spermiengesamtzahl, weniger normale Formen und weniger funktionelle Spermien als vorher, mit einer Korrelation der Tagesdosis zum Rückgang der funktionellen Spermienzahl (r = 0,41; p = 0,034) [s78]; der Kommentar von Spencer trägt den Titel „Testosteron bleibt unberührt, aber die Spermienzahl ist entscheidend“ [s76]. Verrotti und Kollegen fassten 2011 die hormonellen und reproduktiven Störungen bei Männern mit Epilepsie zusammen [s96] und 2016 in einer systematischen Übersicht die Folgen des Valproat-Stoffwechsels für die Sexualfunktion, wobei sie betonten, dass Valproat besonders bei Beginn in der Pubertät Folgen haben könne [s82]; Hamed gab 2016 einen Überblick über Hypoandrogenämie, Hypogonadismus und Spermienauffälligkeiten bei Epilepsie [s79]. Pavone und Kollegen untersuchten in Italien 61 Männer mit Epilepsie; sexuelle Dysfunktion bestand bei 22 (36,7 %), Erektionsstörungen bei 14 (23 %) und Störungen des Verlangens bei 12 (19,7 %), hormonelle Veränderungen bei 21 von 36 Männern mit Hormonbestimmung (58,3 %); ein Zusammenhang mit den Medikamenten bestand nach Angabe der Autoren mit Ausnahme von Carbamazepin nicht [s75]. Tierstudien zeigten 2016 und 2017 oxidativen Stress und Verlust der Beweglichkeit unter Valproat (400 mg/kg über 28 Tage) und deren Verhinderung durch Resveratrol und Vitamin E [s80, s81], histologische Veränderungen und verminderte Androgenrezeptoren in Hoden und Nebenhoden [s74] sowie dosisabhängige Spermienschäden unter Levetiracetam (50, 150, 300 mg/kg über 70 Tage) [s72]. Danach folgten Studien, die Daten systematischer erhoben oder zusammenführten. Wu und Kollegen teilten 38 neu diagnostizierte Männer Oxcarbazepin, Levetiracetam oder Lamotrigin zu und fanden schon vor der Behandlung niedrigere Gesamtzahl, schnelle Vorwärtsbeweglichkeit, Überlebensrate und normale Formen als bei gesunden Kontrollen; nach sechs Monaten verbesserten sich unter Oxcarbazepin Vorwärtsbeweglichkeit und Überlebensrate [s70]. Zhao und Kollegen veröffentlichten 2018 eine Metaanalyse zu Valproat und männlichen Fortpflanzungshormonen (6 Publikationen, 316 Teilnehmer; FSH SMD −1,33, Testosteron −0,45) [s71]. Ocek und Kollegen berichteten bei 59 Männern (30 Valproat, 29 Carbamazepin) und 30 Kontrollen ein niedrigeres Ejakulatvolumen und weniger normale Spermien unter beiden Wirkstoffen [s69]. Bevölkerungsstudien aus China (1.823 Erwachsene; 62,1 % verheiratet gegenüber 78,4 % in der Bevölkerung und 45,1 % mit Geburtsgeschichte) [s65] und aus Tampere (307 Personen mit Epilepsie ab Kindesalter und 1.244 Referenzpersonen; mindestens ein Kind bei 32,2 % gegenüber 57,3 %, HR 0,47; 0,38 bis 0,58; ohne Behinderung nur HR 0,76; 0,61 bis 0,95) [s67] verdeutlichten, dass soziale Faktoren und Behinderung einen großen Teil der niedrigeren Kinderzahl tragen können. Parallel erschien im Tiermodell die Beobachtung, dass väterliche Valproat-Exposition bei Mäusen das Verhalten der Nachkommen veränderte und die Histonacetylierung im Hoden erhöhte [s64]. Dieser Befund wurde später für die Debatte um die väterliche Exposition wichtig (Abschnitt 2.7). #### Phase 4: Reversibilität und Übersichten zu Valproat bei Männern (2020 bis 2023) Ab 2020 verlagerte sich der Schwerpunkt auf zwei Fragen: Ist eine Beeinträchtigung reversibel, und wie sind die Befunde zusammenzufassen? Markoula und Kollegen untersuchten in Ioannina 17 infertile Männer mit Epilepsie, die von Valproat auf Levetiracetam (n = 9) oder Lamotrigin (n = 8) umgestellt wurden. Nach der Umstellung stiegen Gesamtbeweglichkeit (p = 0,02) und nicht progressive Beweglichkeit (p = 0,03), Kopfdefekte nahmen ab (p = 0,03), die mittlere Spermienzahl nahm zu (p = 0,06) und bei drei Partnerinnen trat spontan eine Schwangerschaft ein [s60]. Watkins und Angus-Leppan stellten in einer narrativen Übersicht fest, dass es keine randomisierten Studien zum Effekt von Valproat auf die männliche Sexualfunktion im Vergleich mit anderen Antiepileptika gibt, und dass das frühzeitige Ansprechen von Sexual- und Fortpflanzungsfunktion vor Therapiebeginn Probleme eher vermindere als vermehre [s63]. Tallon und Kollegen beschrieben 2021 in einem Fallbericht mit Literaturübersicht eine dosisabhängige und möglicherweise dauerabhängige Wirkung und nannten die männliche Infertilität unter Valproat eine unterschätzte, möglicherweise progressive, aber reversible Nebenwirkung [s56]. Die Studie von Guo und Kollegen verband im Studiendesign neu diagnostizierte Männer, Vorher-nachher-Vergleich und gesunde Kontrollen für Valproat (n = 23) und Oxcarbazepin (n = 21): Vor Behandlung lagen Konzentration und Gesamtzahl bei Männern mit Epilepsie unter den Werten der Kontrollen, die Eheschließungsrate betrug 43 % gegenüber 87 % und die Fertilitätsrate 16 % gegenüber 70 %; unter Valproat sanken nach sechs Monaten Konzentration von 37,70 auf 30,00, Gesamtzahl von 130,37 auf 97,29 und Vorwärtsbeweglichkeit von 41,95 auf 34,73 % [s55]. Das Fragebogen-Ergebnis von Casale und Kollegen zu Erektionsstörungen und psychiatrischer Komorbidität (Abschnitt 2.1) [s54], die Übersicht von Taubøll und Kollegen [s57], die Studie von Tektemur und Kollegen im Rattenmodell für Carbamazepin [s58] und die Übersicht von Atli Eklioğlu und Ilgın (Antiepileptika als endokrine Disruptoren) [s53] ergänzten das Bild. Zwei Arbeiten dieser Phase betreffen frühe Lebensabschnitte und Folgegenerationen: Eine Ex-vivo-Studie am menschlichen fetalen Hoden zeigte, dass Valproat auf den Hoden im ersten Trimester endokrin störend wirkt und Carbamazepin und Lamotrigin mildere Effekte hatten; das ist kein Beleg für die Spermienqualität erwachsener Männer [s50]. Und die Mausstudie von Sakai und Kollegen beschrieb nach vier Wochen Valproat (200 mg/kg und Tag) eine vorübergehende Hyperacetylierung testikulärer Histone und Veränderungen der Spermien-DNA-Methylierung, die in der Folgegeneration der Spermien nicht mehr nachweisbar waren, bei Verhaltensänderungen der Nachkommen [s52]. Die dritte Linie, die Risikoabschätzung bei Nachkommen von Vätern mit Epilepsie, hatte 2020 die schwedische Studie von Tomson und Kollegen eröffnet (4.544 Geburten von Vätern mit Epilepsie; 1.144.795 Geburten von Vätern ohne Epilepsie): Sie fand kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen (adjustiertes OR 0,9; 0,7 bis 1,2), Autismus (aHR 0,9; 0,5 bis 1,7), ADHS (1,1; 0,7 bis 1,9) oder intellektuelle Beeinträchtigung (1,3; 0,6 bis 2,8); die Valproat-Monotherapie hatte leicht höhere rohe Raten, aber nach Adjustierung kein signifikantes Risiko [s62]. #### Phase 5: Die Debatte verschiebt sich zu den Kindern (2023 bis 2026) Ab August 2023 trat eine Frage in den Vordergrund, die mit der Spermienqualität zunächst nichts zu tun hat. Die europäische Arzneimittelagentur veröffentlichte vorläufige Ergebnisse einer retrospektiven Beobachtungsstudie aus Registern in Dänemark, Norwegen und Schweden (EUPAS34201), nach denen Kinder von Vätern, die in den drei Monaten vor der Zeugung Valproat nahmen, im Vergleich zu Kindern von Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam ein erhöhtes Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen haben könnten. Der Sicherheitsausschuss PRAC bemängelte Probleme der Studie (unklare Definition der Störungen, nicht genau angegebener Epilepsietyp, Fehler in der norwegischen Datenbank); Männer sollten die Behandlung nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt abbrechen [s48, s47]. Im Januar 2024 nannte der PRAC vorsorgliche Maßnahmen: Behandlung bei Männern durch Fachärzte einleiten und überwachen, Aufklärung über das potenzielle Risiko, Gespräch über wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung und drei Monate danach und keine Samenspende in diesem Zeitraum. Die EMA gab an, dass bei Vätern unter Valproat etwa 5 von 100 Kindern eine neurologische Entwicklungsstörung hatten gegenüber etwa 3 von 100 unter Lamotrigin oder Levetiracetam, dass das Risiko niedriger sei als nach mütterlicher Exposition in der Schwangerschaft (30 bis 40 von 100) und dass die Studie nicht klären könne, ob der Anstieg auf Valproat zurückgehe [s43, s38, s37]. Der Rote-Hand-Brief vom 19. Februar 2024 nannte die gepoolte adjustierte HR von 1,50 (95-%-KI 1,09 bis 2,07) und das adjustierte kumulative Risiko von 4,0 bis 5,6 % gegenüber 2,3 bis 3,2 % und stufte das Risiko als möglich, aber nicht belegt ein; Fertilität oder Spermienqualität sind nicht Gegenstand des Briefes [s46]. Großbritannien führte nach Angabe der Autoren der TriNetX-Studie ab Januar 2024 Verschreibungsbeschränkungen für Männer unter 55 Jahren mit Epilepsie oder bipolarer Störung ein [s26]. Die Deutsche Gesellschaft für Epileptologie hielt in ihrer Stellungnahme vom 1. März 2024 fest, dass männliche Patienten auf das mögliche Risiko hingewiesen werden sollen, dass bei anfallsfreien Patienten keine vorschnelle Umstellung erfolgen soll und dass bei Kinderwunsch Therapiealternativen besprochen werden [s42]. Eine dänische Landeskohorte (Christensen 2024; 1.235.353 Geburten, davon 1.336 mit väterlicher Valproat-Exposition in der Spermatogenese) fand weder für Fehlbildungen (aRR 0,89; 0,67 bis 1,18) noch für neurologische Entwicklungsstörungen (aHR 1,10; 0,88 bis 1,37) einen Anstieg [s40]; eine Gruppe von Teratologen hielt die Vorsichtsmaßnahmen für unzureichend belegt [s44]. Für die Frage dieser Gesamtstudie, die männliche Spermienqualität, brachte 2024 und 2025 die Zusammenführung der Evidenz. Asghar und Kollegen veröffentlichten 2024 eine Metaanalyse zu Valproat und männlicher Fertilität mit präklinischen und klinischen Studien (in der englischsprachigen Recherche die einzige auf Valproat bezogene; 7 präklinische Studien mit 112 Tieren, 5 klinische Studien mit 274 Männern); klinisch fand sich eine signifikant verminderte Beweglichkeit (SMD −1,62; −2,81 bis −0,43) und keine signifikante Änderung der Spermienzahl (−0,78; −1,58 bis 0,03) [s39]. Couper und Kollegen schlossen 2025 Valproat bewusst aus ihrer Übersicht aus, um die Arbeit von 2018 nicht zu doppeln, und fanden für Levetiracetam und Lamotrigin keine Unterschiede zu den Vergleichsgruppen und für Oxcarbazepin höhere Spiegel von Testosteron, LH und FSH [s22]. Mbizvo und Kollegen publizierten 2025 mit der TriNetX-Plattform die bisher größte Studie: 91.917 Valproat-exponierte und 535.803 nicht exponierte Männer mit Epilepsie oder bipolarer Störung, ohne signifikanten Unterschied bei männlicher Infertilität (HR 1,057; 0,864 bis 1,295) [s26]; die Universität Liverpool begleitete sie mit einer Pressemitteilung [s32]. Ein Kongressabstract der American Academy of Neurology fasste 7 Studien mit 19.130 Patienten zusammen, ohne Effektgrößen [s18]. Daneben gab es weitere Pharmakovigilanzanalysen [s16, s31] und Tierstudien mit Antioxidanzien [s19]. Die Stellungnahmen im deutschsprachigen Raum blieben bei der Frage der Kinder: Die aktualisierte Stellungnahme von DGfE, ÖGfE und der Schweizerischen Epilepsie-Liga vom 1. Dezember 2025 hielt Valproat bei Männern mit genetischer generalisierter Epilepsie mit überwiegend Myoklonien und tonisch-klonischen Anfällen weiterhin als Mittel der ersten Wahl fest [s23]. In Frankreich meldeten ANSM, EPI-PHARE und CNAM am 6. November 2025 eine Studie mit 2,8 Millionen Kindern der Geburtsjahre 2010 bis 2015, darunter 4.773 mit väterlicher Exposition und 3.115 Vergleichskinder (Väter unter Lamotrigin oder Levetiracetam): eine um 24 % erhöhte Rate neurologischer Entwicklungsstörungen und für die intellektuelle Beeinträchtigung eine HR von 2,12 (1,02 bis 4,30) [s17, s34]. Die Quelle dazu ist eine Behördenmitteilung beziehungsweise ein Fachpresseartikel; der Konfidenzbereich des Gesamtrisikos liegt in den Quellen nicht vor. Im Jahr 2026 häuften sich die Registerauswertungen zu den Nachkommen: Die Norwegen-Taiwan-Studie von Meng und Kollegen (319 von 339.500 exponierten Kindern in Norwegen, 564 von 1.051.488 in Taiwan) fand rohe Hazard Ratios von 1,67 (1,10 bis 2,54) in Norwegen und 1,35 (1,13 bis 1,63) in Taiwan, die nach Einschränkung auf die Indikation (1,20; 0,75 bis 1,94 und 1,12; 0,92 bis 1,35) und beim aktiven Vergleich (1,02; 0,57 bis 1,82 und 1,22; 0,64 bis 2,33) nicht signifikant blieben [s09]. Razaz und Kollegen verglichen in Schweden (1.588 gegenüber 3.093) und Norwegen (463 gegenüber 1.109) Valproat mit Lamotrigin oder Levetiracetam und fanden eine gepoolte aHR von 1,06 (0,81 bis 1,22) [s12]. In Taiwan fanden Feng und Kollegen bei 2.583.503 Nachkommen, davon 1.701 exponierten, für Autismus eine HR von 0,86 (0,61 bis 1,22) [s05]. Die lebende Metaanalyse von Christensen und Kollegen (drei Studien) ergab gepoolte HR von 1,03 bis 1,06 mit Intervallen, die 1 einschließen [s02]. Das Deutsche Ärzteblatt berichtete am 26. März 2026 über die taiwanesisch-norwegische Studie [s04] und am 17. Juni 2026 über die Bewertung durch den PRAC, der die Evidenz als uneinheitlich einstufte, die Vorsichtsmaßnahmen von 2024 beibehielt und eine abschließende Studie für 2028 erwartet [s03]. Zur Spermienqualität erschienen 2026 ferner eine In-vitro-Studie an menschlichen Spermien mit Valproat in Konzentrationen von 10 bis 100 µM [s11], eine Fall-Kontroll-Studie als Vorabdruck [s13], eine Rattenstudie zu Effekten über zwei Folgegenerationen [s10], die Carbamazepin-Studie mit Beteiligung des Hypothalamus [s08], eine Netzwerk-Metaanalyse von Nagerstudien (201 Studien, 3.412 Tiere) [s01] und die Übersicht von Jebli und Kollegen [s07]. Aus diesem Überblick lassen sich für das Verständnis der folgenden Kapitel drei Beobachtungen festhalten. Erstens sind die Studien zur Spermienqualität überwiegend klein, während große Datensätze Ersatzendpunkte nutzen. Zweitens wurde der Einfluss der Epilepsie vor Beginn einer Behandlung erst in den Vorher-nachher-Studien an neu diagnostizierten Männern direkt gemessen [s70, s55]. Drittens wurde die Debatte seit 2023 stark vom Thema der Nachkommen geprägt, das methodisch eine andere Frage betrifft (Abschnitt 2.7). ### 2.7 Abgrenzung: Spermienqualität und Fertilität gegenüber Nachkommen Die Gesamtstudie behandelt die männliche Spermienqualität und die Fertilität. Davon zu trennen ist die Frage, ob eine väterliche Valproat-Exposition in den Monaten vor der Zeugung das Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen oder Fehlbildungen bei den Kindern erhöht. Beide Fragen betreffen dieselben Männer und dasselbe Medikament, aber andere Endpunkte, andere Daten und andere Mechanismen. Die Behörden haben ihre Vorsichtsmaßnahmen ausdrücklich mit den Kindern begründet; der Rote-Hand-Brief nennt Fertilität oder Spermienqualität nicht als Gegenstand [s46], und in der EPI-PHARE-Studie lag der Schwerpunkt auf dem Kind, nicht auf den Spermien [s17]. Gleichwohl wird beides in der öffentlichen Diskussion häufig vermischt. Zwei Verbindungen zwischen beiden Fragen sind für den Hintergrund relevant. Erstens die Epigenetik: Valproat hemmt Histon-Deacetylasen (Abschnitt 2.2), und in Mausstudien führte väterliche Valproat-Exposition zu Hyperacetylierung testikulärer Histone, zu veränderter Spermien-DNA-Methylierung und zu Verhaltensänderungen der Nachkommen [s52, s64]. Ob dies beim Menschen eine Rolle spielt, ist nach den vorliegenden Studien offen. Zweitens die gemeinsame genetische Veranlagung: In der norwegischen MoBa-Studie hatten Väter, die Valproat nahmen (n = 41), höhere polygene Risikoscores für Epilepsie als Männer unter Lamotrigin oder Levetiracetam (mittlere Differenz 0,66; 0,21 bis 1,11), ohne dass robuste Zusammenhänge zwischen der Antiepileptika-Einnahme der Väter und den Entwicklungsergebnissen der Kinder bestanden [s28]. Das legt nahe, dass die Indikation und die Erkrankung der Väter als Störgrößen eine Rolle spielen können. Für die Fertilitätsfrage bedeutet das: Befunde über Kinder dürfen nicht als Aussage über die Spermienqualität gelesen werden, und umgekehrt sagt ein unauffälliges Spermiogramm nichts über das Risiko für die Kinder aus. ### 2.8 Festlegungen für die folgenden Kapitel Aus diesem Hintergrund ergeben sich Konventionen und Grenzen, die in allen Kapiteln gelten: - **Zeitliche Einordnung.** Ein Spermiogramm spiegelt Vorgänge der letzten rund drei Monate wider (mindestens 86 Tage Spermatogenese einschließlich Nebenhodenpassage nach Holstein et al. 2003). Studien mit kürzerer Beobachtung erfassen nur einen Teil eines Zyklus. - **Referenz.** Die WHO-Werte von 2021 beschreiben Verteilungen fertiler Männer und sind keine Diagnosegrenzen. Studien vor 2021 benutzten andere Auflagen; Anteile und Grenzwerte sind daher nur innerhalb einer Studie vergleichbar. - **Vergleichsgruppe.** Ob Kontrollen gesunde Männer, unbehandelte Männer mit Epilepsie oder Männer unter einem anderen Antiepileptikum sind, bestimmt, was ein Unterschied bedeutet. Der Vergleich mit gesunden Männern vermischt Medikament und Erkrankung [s70, s55, s22]. - **Endpunkt.** Spermienparameter, Hormone, kodierte Diagnosen, Geburtenrate und Meldesignale beantworten verschiedene Fragen und sind nicht gegeneinander verrechenbar. - **Terminologie.** „Flagellum“ bezeichnet den Spermienfortsatz; „Valproat“ umfasst Valproinsäure und ihre Salze; „Antiepileptika“ und „Antiseizure-Medikamente“ werden gleichbedeutend verwendet. - **Grenzen.** Die Studienlage ist überwiegend klein; nach den vorliegenden Übersichten gibt es keine randomisierten Studien zu Valproat und männlicher Sexualfunktion im Vergleich mit anderen Antiepileptika [s63]. Das Kapitel gibt keine Behandlungsempfehlung; Antiepileptika dürfen nicht ohne ärztliche Rücksprache abgesetzt oder gewechselt werden, weil Anfälle eigene Gefahren bergen. Die Fachgesellschaft rät ausdrücklich von vorschnellen Umstellungen bei anfallsfreien Patienten ab [s42]. ### Zusätzlich abgerufene Hintergrundquellen (nicht in der Quellenliste der Gesamtstudie) Diese Quellen wurden für dieses Kapitel über die Europe-PMC-Schnittstelle abgerufen (Volltext beziehungsweise Abstract) und werden im Text mit Autor und Jahr zitiert. Eine Aufnahme in die Quellenliste der Gesamtstudie mit eigenen Kennungen steht aus. - Boitrelle F, Shah R, Saleh R, Henkel R, Kandil H, Chung E, Vogiatzi P, Zini A, Arafa M, Agarwal A. The Sixth Edition of the WHO Manual for Human Semen Analysis: A Critical Review and SWOT Analysis. *Life (Basel)* 2021. PMID 34947899, PMC8706130. - Wang C, Mbizvo M, Festin MP, Björndahl L, Toskin I, et al. Evolution of the WHO „Semen“ processing manual from the first (1980) to the sixth edition (2021). *Fertil Steril* 2022. PMID 34996596, PMC8842884. - Holstein AF, Schulze W, Davidoff M. Understanding spermatogenesis is a prerequisite for treatment. *Reprod Biol Endocrinol* 2003. PMC293421. - Maroto M, Torvisco SN, García-Merino C, Fernández-González R, Pericuesta E. Mechanisms of Hormonal, Genetic, and Temperature Regulation of Germ Cell Proliferation, Differentiation, and Death During Spermatogenesis. *Biomolecules* 2025. PMC12025078. - Wang J, Wang W, Shen L, Zheng A, Meng Q, Li H, Yang S. Clinical detection, diagnosis and treatment of morphological abnormalities of sperm flagella: A review of literature. *Front Genet* 2022. PMID 36425067, PMC9679630. - Agarwal A, Mulgund A, Hamada A, Chyatte MR. A unique view on male infertility around the globe. *Reprod Biol Endocrinol* 2015. PMID 25928197, PMC4424520. - Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, et al. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. *Epilepsia* 2014. PMID 24730690. - Ngugi AK, Bottomley C, Kleinschmidt I, Sander JW, Newton CR. Estimation of the burden of active and life-time epilepsy: a meta-analytic approach. *Epilepsia* 2010. PMID 20067507, PMC3410521. - GBD 2016 Epilepsy Collaborators. Global, regional, and national burden of epilepsy, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. *Lancet Neurol* 2019. PMID 30773428, PMC6416168. - Chateauvieux S, et al. Molecular and therapeutic potential and toxicity of valproic acid. *J Biomed Biotechnol* 2010. PMID 20798865, PMC2926634. ## Studienlage: Metaanalysen und systematische Übersichten ### Überblick: Was an gepoolter Evidenz vorliegt Zur Frage, ob Valproat und andere Antiepileptika die Spermienqualität und die männliche Fertilität beeinträchtigen, gibt es keine einzige Metaanalyse, die alle relevanten Endpunkte (Spermiogramm, Hormone, Schwangerschaften, Geburten) zugleich abdeckt. Die gepoolte Evidenz verteilt sich vielmehr auf mehrere voneinander unabhängige Arbeiten mit jeweils eigener Fragestellung: | Arbeit | Typ | Gegenstand | Umfang laut Quelle | Quelle | |---|---|---|---|---| | Asghar et al. 2024 | Metaanalyse, präklinisch und klinisch | Valproat: Spermienzahl, Beweglichkeit, abnorme Spermien, FSH, LH (Männer); zusätzlich Hodengewicht (Nager) | 7 Tierstudien (112 Tiere), 5 klinische Studien (274 Männer) | [s39] | | Zhao et al. 2018 | Systematische Übersicht mit Metaanalyse | Valproat: Reproduktionshormone bei Männern mit Epilepsie gegen gesunde Kontrollen | 6 Publikationen, 316 Teilnehmer | [s71] | | Couper et al. 2025 | Systematische Übersicht mit Metaanalyse | Antiepileptika außer Valproat: Sexualhormone, Sexualfunktion, Spermienparameter | 32 Studien in der Übersicht, 22 in der Metaanalyse | [s22] | | Jebli et al. 2026 | Systematische Übersicht (PRISMA 2020), rein deskriptive Synthese | Häufige Medikamente und männliche Fertilität; Valproat ist eine von vielen Substanzen | 184 eingeschlossene Studien aus 16.310 gefundenen | [s07] | | Asghar et al. 2026 | Netzwerk-Metaanalyse von Nagerstudien | Neun Auslöser männlicher Infertilität, darunter Valproinsäure | 201 Studien, 3.412 Nager | [s01] | | Arora et al. 2025 | Systematische Übersicht (nur Kongressabstract) | Stimulanzien und Antiepileptika, Spermienparameter | 7 Studien, 19.130 Patienten | [s18] | | Christensen et al. 2026 | Living Metaanalyse | Väterliches Valproat in der Spermatogenese und neurologische Entwicklungsstörungen der Kinder | 3 Studien | [s02] | | Razaz et al. 2026; Colas et al. 2025; Meng et al. 2026 | Registerkohorten mit eingebauter metaanalytischer Zusammenfassung | Dasselbe Nachkommen-Thema, länderweise Schätzer gepoolt | siehe Einzelabschnitte | [s12], [s21], [s09] | Hinzu kommen erzählende (narrative) Übersichtsarbeiten, die keine eigenen Zahlen poolen, den Stand des Wissens aber einordnen. Sie werden am Ende des Kapitels gesondert behandelt. In den Recherchedokumenten der zwölf Sprachräume wurde keine weitere Metaanalyse zur Spermienqualität unter Valproat identifiziert; die beiden Valproat-spezifischen Metaanalysen stammen aus chinesischen Arbeitsgruppen (Chongqing [s39], Shenyang [s71]). Zwei Punkte gelten für das gesamte Kapitel. Erstens: Metaanalysen sind nur so aussagekräftig wie die Studien, die sie bündeln. Fast alle klinischen Primärstudien zu Valproat und Spermien sind klein, nicht verblindet, nicht randomisiert und vergleichen Männer mit Epilepsie unter Medikation mit gesunden Männern. Ein Unterschied kann dann sowohl auf das Medikament als auch auf die Erkrankung zurückgehen [s26], [s63]. Zweitens: Dieses Kapitel beschreibt Studienlagen und enthält keine Therapieempfehlung. ### Lesehilfe: Wie die gepoolten Maße zu verstehen sind Die meisten der unten genannten Zahlen sind standardisierte Mittelwertdifferenzen (SMD, hier Hedges' g). Eine SMD setzt den Unterschied zwischen zwei Gruppen in Relation zur Streuung der Messwerte und macht damit Messgrößen mit unterschiedlichen Einheiten vergleichbar. Ein negatives Vorzeichen bedeutet bei Spermienzahl, Beweglichkeit und Hormonen einen niedrigeren Wert in der Valproatgruppe, bei „abnormen Spermien“ bedeutet ein positives Vorzeichen mehr Auffälligkeiten. Das 95-%-Konfidenzintervall (KI) gibt den Bereich an, in dem der wahre Wert unter den Annahmen des Modells liegen kann; schließt das Intervall die Null ein, ist der Unterschied statistisch nicht gesichert. Bei den Registerstudien zu Nachkommen sind es Hazard Ratios (HR), bei denen 1 „kein Unterschied“ bedeutet. Als Heterogenität wird die Uneinheitlichkeit der Einzelergebnisse bezeichnet; sie wird meist als I² (Anteil der Streuung, der nicht auf Zufall beruht) angegeben. Die Egger-Regression prüft, ob kleine Studien systematisch andere Ergebnisse zeigen als große, was auf Publikationsverzerrung hinweisen kann. Bei nur fünf bis sieben Studien haben alle diese Tests wenig Trennschärfe, worauf einige der unten besprochenen Arbeiten selbst hinweisen. --- ### Asghar et al. 2024: die einzige Valproat-spezifische Metaanalyse zu Spermienparametern [s39] **Publikation.** Asghar MA, Tang S, Wan B, Han H, Wong LP, Zhang X, Zhao Q: Understanding the impact of valproate on male fertility: insights from preclinical and clinical meta-analysis. BMC Pharmacology and Toxicology 2024;25:69. Die Arbeit ist frei zugänglich (Open Access, Lizenz CC BY-NC-ND), die Autoren stammen aus Chongqing (China) und Kuala Lumpur (Malaysia). Nach eigener Angabe erhielt die Arbeit keine Förderung und es bestehen keine Interessenkonflikte. Sie versteht sich als erste Metaanalyse, die ausschließlich die Wirkung von Valproat auf die männliche Fertilität im Tier- und im klinischen Modell untersucht [s39]. **Fragestellung.** Gefragt wurde, wie sich Valproat auf Spermienzahl, Spermienbeweglichkeit und den Anteil abnormer Spermien auswirkt (präklinisch und klinisch), dazu auf FSH und LH (nur klinisch) sowie auf das Hodengewicht (nur präklinisch). Verglichen wurden jeweils mit Valproat behandelte Gruppen mit Kontrollgruppen [s39]. **Suche und Einschlusskriterien.** Durchsucht wurden PubMed/Medline, Web of Science, PsycINFO, die Cochrane Library und die Chinese Biomedical Database; die eingeschlossenen Arbeiten sind zwischen dem 1. Januar 2000 und dem 31. März 2024 erschienen. Suchbegriffe waren „valproate OR valproic acid OR VPA AND male fertility OR reproduction OR reproductive function“. Zusätzlich wurden Literaturlisten per Hand durchgesehen. Zugelassen waren nur englischsprachige Volltexte; Kongressabstracts, Übersichtsarbeiten und Studien mit unzureichenden Daten wurden ausgeschlossen. Zwei Autoren wählten die Studien unabhängig aus, Uneinigkeiten wurden im Gespräch geklärt [s39]. - *Präklinisch:* Mäuse oder Ratten, Valproat experimentell verabreicht, Fertilitätsparameter gemessen. Ausgeschlossen wurden Studien ohne Kontrollgruppe, mit Valproat nicht als Monotherapie, mit unvollständigen Daten oder ohne englischen Volltext [s39]. - *Klinisch:* Das Einschlusskriterium lautete „randomized controlled study design“, Valproat in mindestens einem Studienarm, Fertilitätsparameter als primäres oder sekundäres Ergebnis, menschliche Teilnehmer. Ausgeschlossen wurden Studien ohne Kontroll- oder Vergleichsgruppe, mit Valproat nicht als Monotherapie, mit unvollständigen Daten oder ohne englischen Volltext [s39]. **Studienfluss.** Präklinisch ergab die Suche 2.962 Treffer, nach Entfernung von 832 Dubletten blieben 2.130; nach Titel- und Abstractdurchsicht wurden 2.068 ausgeschlossen, 62 Studien wurden im Volltext beurteilt und 7 eingeschlossen. Klinisch waren es 2.087 Treffer, nach Entfernung von 664 Dubletten 1.423; 1.392 wurden nach Titel und Abstract ausgeschlossen, 31 im Volltext beurteilt und 5 eingeschlossen [s39]. **Eingeschlossene präklinische Studien.** Alle sieben Studien (veröffentlicht zwischen 2000 und 2021) untersuchten 112 männliche Nager, je 56 pro Gruppe; in sechs Studien waren es Ratten, in einer Studie Mäuse. Die Versuchsdauer betrug 7 bis 70 Tage. Alle sieben Studien maßen die Spermienzahl, fünf die Beweglichkeit, sechs den Anteil abnormer Spermien und sechs das Hodengewicht [s39]. Die Einzelwerte (Mittelwert ± Standardabweichung) sind in der Arbeit tabelliert: | Studie (Art, Dauer) | Gruppe (n) | Spermienzahl (10⁶) | Beweglichkeit (%) | Abnorme Spermien (%) | Hodengewicht (g) | |---|---|---|---|---|---| | Ganjkhani et al. (Wistar-Ratte, 30 Tage) | Kontrolle (8) | 3,30 ± 6,9 | 26,43 ± 7,3 | 11,54 ± 0,8 | nicht berichtet | | | Valproat (8) | 2,29 ± 2,2 | 5,31 ± 1,0 | 19,69 ± 4,9 | nicht berichtet | | Girish et al. (Wistar-Ratte, 7 Tage) | Kontrolle (6) | 9,80 ± 3,8 | 58,35 ± 10,4 | 3,66 ± 1,4 | 1,03 ± 0,09 | | | Valproat (6) | 3,71 ± 1,9 | 20,56 ± 8,4 | 27,33 ± 4,5 | 0,60 ± 0,15 | | Sukhorum et al. (Wistar-Ratte, 10 Tage) [s77] | Kontrolle (8) | 7,22 ± 0,1 | nicht berichtet | 9,02 ± 0,9 | 1,53 ± 0,07 | | | Valproat (8) | 5,17 ± 1,0 | nicht berichtet | 22,52 ± 9,2 | 1,08 ± 0,09 | | Naderi et al. (Wistar-Ratte, 28 Tage) | Kontrolle (6) | 39,50 ± 4,0 | 94,10 ± 4,0 | 13,61 ± 3,0 | 1,65 ± 0,09 | | | Valproat (6) | 24,31 ± 2,5 | 71,02 ± 1,0 | 47,03 ± 4,5 | 1,36 ± 0,11 | | Khan et al. (Swiss-Maus, 10 Tage) [s95] | Kontrolle (10) | 9,82 ± 2,7 | nicht berichtet | 7,60 ± 0,8 | 0,24 ± 0,02 | | | Valproat (10) | 2,40 ± 0,8 | nicht berichtet | 13,64 ± 2,5 | 0,11 ± 0,03 | | Nishimura et al. (Wistar-Ratte, 70 Tage) [s127] | Kontrolle (10) | 14,04 ± 0,9 | 86,54 ± 4,5 | nicht berichtet | 3,14 ± 0,34 | | | Valproat (10) | 9,75 ± 1,3 | 72,72 ± 16,6 | nicht berichtet | 2,99 ± 0,31 | | Ourique et al. (Wistar-Ratte, 28 Tage) [s80, s81] | Kontrolle (8) | 12,41 ± 2,2 | 84,21 ± 6,4 | 7,41 ± 1,4 | 1,81 ± 0,02 | | | Valproat (8) | 10,63 ± 1,4 | 57,43 ± 10,5 | 12,62 ± 2,5 | 1,78 ± 0,03 | Dosen und Verabreichungswege sind in dieser Tabelle der Metaanalyse nicht aufgeführt; ein Vergleich der Tierdosen mit therapeutischen Dosen beim Menschen ist anhand der Arbeit daher nicht möglich. Die Autoren der TriNetX-Studie halten in deren Einleitung fest, einige Tierstudien hätten Valproatdosen verwendet, die das Sieben- bis Dreiunddreißigfache der maximalen humanäquivalenten Dosis betrugen [s26]. Die Spannweite der Kontrollwerte ist erheblich: Die mittlere Spermienzahl der Kontrolltiere reicht von 3,30 bis 39,50 Millionen, die Beweglichkeit von 26,43 % bis 94,10 %. Die Studien sind also in ihren Ausgangsbedingungen kaum vergleichbar; die Standardisierung durch die SMD gleicht das nur teilweise aus. **Eingeschlossene klinische Studien.** Alle fünf klinischen Studien (2003 bis 2021) waren prospektiv. Insgesamt wurden 274 Männer ausgewertet. Die Behandlungsdauer mit Valproat lag zwischen 16 Monaten und 9 Jahren (in der Tabelle der Arbeit: 0,53 bis 17,4 Jahre als Mittelwerte), die Dosierungen lagen nach Angabe der Autoren im therapeutischen Bereich. Zwischen Behandelten und Kontrollen bestand kein signifikanter Altersunterschied. Eine Studie hatte ein Crossover-Design, vier ein Parallelgruppen-Design; in einer Studie war die Behandlungsgruppe in niedrig und hoch dosiert unterteilt. Alle fünf Studien erfassten Spermienzahl, Beweglichkeit und abnorme Spermien, vier erfassten FSH und LH [s39]. | Studie | Valproat-Dauer (Jahre) | Gruppe (n) | Spermienzahl (10⁶) | Beweglichkeit (%) | Abnorme Spermien (%) | FSH (mIU/ml) | LH (mIU/ml) | |---|---|---|---|---|---|---|---| | Guo et al. [s55] | 0,53 ± 0,03 | Kontrolle (30) | 41,77 ± 7,1 | 43,97 ± 5,6 | 97,37 ± 22,7 | 3,21 ± 1,1 | 2,77 ± 1,2 | | | | Valproat (23) | 30,00 ± 9,1 | 34,73 ± 8,1 | 97,66 ± 26,5 | 2,79 ± 0,8 | 2,56 ± 0,9 | | Hamed et al. [s86] | 9,55 ± 0,85 | Kontrolle (30) | 88,76 ± 16,0 | 87,09 ± 11,62 | 15,35 ± 3,3 | 3,83 ± 2,6 | 3,50 ± 2,3 | | | | Valproat (28) | 45,56 ± 20,3 | 49,97 ± 6,91 | 15,45 ± 5,0 | 3,18 ± 2,1 | 2,91 ± 1,0 | | Markoula et al. [s60] | 1,37 ± 0,21 | „Kontrolle“ nach Absetzen (17) | 56,04 ± 21,2 | 65,82 ± 8,7 | 63,81 ± 11,5 | 9,11 ± 3,4 | 5,74 ± 1,4 | | | | unter Valproat (dieselben 17) | 34,62 ± 30,6 | 45,85 ± 15,2 | 74,43 ± 15,8 | 5,65 ± 1,7 | 3,96 ± 1,4 | | Røste et al. [s123] | 17,4 ± 12,3 | Kontrolle (90) | 88,69 ± 68,3 | 53,40 ± 7,9 | 98,01 ± 3,3 | nicht berichtet | nicht berichtet | | | | Valproat (16) | 78,94 ± 80,4 | 48,50 ± 10,9 | 95,50 ± 3,1 | nicht berichtet | nicht berichtet | | Xiaotian et al. [s90] | 8,2 ± 3,6 | Kontrolle (25) | 83,57 ± 39,54 | 72,72 ± 12,82 | 16,03 ± 10,1 | 13,50 ± 3,1 | 6,57 ± 0,7 | | | | Valproat (15) | 84,57 ± 50,90 | 40,88 ± 20,46 | 69,28 ± 11,4 | 3,53 ± 1,2 | 3,77 ± 1,6 | Die Teilnehmerzahlen lassen sich nachrechnen: In den fünf Studien gibt es 23 + 28 + 17 + 16 + 15 = 99 Behandelte und 30 + 30 + 17 + 90 + 25 = 192 Kontrollen; da die 17 Männer der Markoula-Studie in beiden Gruppen stehen, ergibt sich 99 + 192 − 17 = 274 verschiedene Teilnehmer. Im Text der Arbeit werden „99 behandelte und 192 Kontrollpersonen“ genannt, daneben „274 Männer“; die Zahlen sind also stimmig, werden aber nicht erklärt [s39]. **Qualitätsbewertung.** *Präklinisch:* CAMARADES-Checkliste mit elf Kriterien. Der mediane Qualitätswert betrug 7 (Spannweite 5 bis 8 von 11). Alle Studien waren begutachtet, beschrieben die Temperaturkontrolle, hatten eine geeignete Tierart und ein für Fertilität geeignetes Modell und meldeten keinen Interessenkonflikt. Weniger als die Hälfte der Studien machte klare Angaben zu Randomisierung, Verdeckung der Zuteilung, Intervention und Verblindung der Endpunktbewertung, und keine Studie berichtete eine Fallzahlplanung. Einzelwerte: Ganjkhani 8, Girish 5, Sukhorum 7, Naderi 6, Khan 7, Nishimura 5, Ourique 8 [s39]. *Klinisch:* Newcastle-Ottawa-Skala (maximal 9 Punkte). Guo erreichte 9, die vier anderen Studien je 8 Punkte. Punkte gingen verloren, weil Kontrollen nicht aus derselben Gemeinschaft stammten wie die Behandelten (Auswahl der Kontrollen: Hamed, Røste und Xiaotian ohne Stern) und weil bei Markoula unklar blieb, ob die Ergebnisse zu Beginn noch nicht vorlagen. Studien mit mehr als sechs Sternen galten als „hochwertig“ [s39]. **Statistische Methoden.** Berechnet wurde die SMD (Hedges' g) mit 95-%-KI. Bei I² unter 50 % sollte ein Modell mit festen Effekten, bei I² von 50 % oder mehr ein Modell mit zufälligen Effekten verwendet werden; tatsächlich wurden für alle berichteten Analysen Zufallseffektmodelle angewendet, „wegen mäßiger Heterogenität“. Signifikanz wurde per z-Test geprüft, Publikationsverzerrung per Egger-Regression (Schwelle p = 0,05) und Trichterdiagrammen. Ausgewertet wurde mit SPSS Version 22 und R. Konkrete I²-Werte werden im Text der Arbeit nicht genannt; sie sind nur als „mäßige Heterogenität“ beschrieben und möglicherweise in den Walddiagrammen abgebildet [s39]. **Ergebnisse, präklinisch (7 Studien, 112 Tiere).** | Endpunkt | SMD | 95-%-KI | im Abstract genannter P-Wert | |---|---|---|---| | Spermienzahl | −2,28 | −3,39 bis −1,18 | 0,335 | | Beweglichkeit | −2,32 | −3,34 bis −1,30 | 0,368 | | Abnorme Spermien | 3,27 | 1,98 bis 4,56 | 0,019 | | Hodengewicht | −2,73 | −4,23 bis −1,23 | 0,673 | **Ergebnisse, klinisch (5 Studien, 274 Männer).** | Endpunkt | SMD | 95-%-KI | im Abstract genannter P-Wert | |---|---|---|---| | Spermienzahl | −0,78 | −1,58 bis 0,03 | 0,286 | | Beweglichkeit | −1,62 | −2,81 bis −0,43 | 0,033 | | Abnorme Spermien | 0,93 | −0,97 bis 2,84 | 0,616 | | FSH | −1,32 | −2,93 bis 0,29 | 0,198 | | LH | −0,96 | −1,95 bis 0,04 | 0,211 | Nach den Konfidenzintervallen ist klinisch nur die Beweglichkeit statistisch gesichert vermindert; die Intervalle von Spermienzahl (−1,58 bis 0,03) und LH (−1,95 bis 0,04) reichen knapp bis an die Null, jene von abnormen Spermien und FSH schließen sie deutlich ein. Alle Punktschätzer weisen für Zahl, Beweglichkeit, FSH und LH in dieselbe Richtung (niedrigere Werte unter Valproat). Die Intervalle sind jedoch sehr breit: Das Intervall der Beweglichkeit reicht von einem Effekt von −0,43 bis −2,81 Standardabweichungen. Im Tierversuch sind die Punktschätzer deutlich größer als beim Menschen (Beweglichkeit −2,32 gegen −1,62, Spermienzahl −2,28 gegen −0,78). **Publikationsverzerrung.** Die Egger-Tests ergaben präklinisch p = 0,054 (Spermienzahl, 7 Studien), 0,173 (Beweglichkeit, 5 Studien), 0,061 (abnorme Spermien, 6 Studien) und 0,004 (Hodengewicht, 6 Studien). Klinisch lagen die Werte bei 0,664 (Spermienzahl), 0,067 (Beweglichkeit), 0,019 (abnorme Spermien), 0,057 (FSH) und 0,056 (LH). Signifikante Hinweise auf Verzerrung zeigten demnach das Hodengewicht in den Tierstudien und der Anteil abnormer Spermien in den klinischen Studien; mehrere weitere Werte liegen knapp über der Schwelle. Die Autoren erklären die Auffälligkeit bei den abnormen Spermien damit, dass die Kontrollen bei Hamed mit 15,35 ± 3,3 % einen deutlich niedrigeren Anteil abnormer Spermien hatten als die Kontrollen der anderen Studien, vermutlich wegen großzügigerer Kriterien für „abnorm“ [s39]. **Von den Autoren genannte Einschränkungen.** (1) Erhebliche Heterogenität in präklinischen wie klinischen Analysen, bedingt durch Unterschiede bei Probanden, Dosierung, Dauer und Endpunkten; (2) wenige, kleine Studien, die eine Untersuchung der Ursachen nicht zuließen; (3) unvollständige Erfassung von Sexual- und Hormonparametern (Testosteron, Prolaktin und Östradiol wurden nicht durchgängig erhoben); (4) nur fünf klinische Studien; (5) Ausschluss nicht englischsprachiger Studien (Sprachverzerrung); (6) schwankende Qualität und Übertragbarkeit der Studien. Die Autoren schließen, Valproat verursache eine „signifikante Verminderung“ männlicher Fertilitätsfaktoren, und empfehlen Neurologen größere Vorsicht bei jungen erwachsenen Männern; als Mechanismen diskutieren sie oxidativen Stress, Carnitinmangel, Histon-Deacetylase-Hemmung und eine GABA-vermittelte Rückkopplung auf FSH und LH [s39]. Das ist ein Urteil der Autoren und keine Empfehlung dieses Textes. **Kritische Würdigung.** Mehrere Punkte begrenzen die Aussagekraft. Sie ergeben sich teils aus der Arbeit selbst, teils aus dem Vergleich mit den Primärstudien in den Recherchedokumenten. 1. *Die Schlussfolgerung geht über die Zahlen hinaus.* Klinisch ist nach den Konfidenzintervallen nur die Beweglichkeit signifikant. Die Verfasser der TriNetX-Studie halten dazu fest, die Befunde stützten keine statistisch signifikante Veränderung eines anderen Faktors als der Beweglichkeit [s26]. 2. *P-Werte und Konfidenzintervalle passen nicht zusammen.* Für die präklinische Spermienzahl wird P = 0,335 angegeben, obwohl das Konfidenzintervall (−3,39 bis −1,18) die Null klar ausschließt; das Abstract bezeichnet die Abnahme der Spermienzahl und der Beweglichkeit im Tierversuch als „nicht signifikant“, den Rückgang des Hodengewichts ebenfalls. Die Recherchedokumente vermuten, dass es sich um P-Werte von Heterogenitätstests handelt; die Arbeit sagt das nicht. In der Diskussion steht zudem als gepoolte LH-SMD „−1,95“, während Ergebnisteil und Abstract −0,96 nennen. Dieses Kapitel stützt sich auf die Konfidenzintervalle und den Ergebnisteil. 3. *Das Einschlusskriterium „randomisiert“ trifft auf die Studien nicht zu.* Die Auswahlkriterien nennen ein randomisiertes kontrolliertes Design. Eingeschlossen wurden aber prospektive Beobachtungsstudien und Querschnittsvergleiche; die einzige als „Crossover-RCT“ gekennzeichnete Studie (Markoula) ist nach der Beschreibung in den Recherchedokumenten eine offene, unkontrollierte Beobachtungsstudie zur Umstellung bei 17 infertilen Männern [s60]. Dort wurden dieselben Männer unter Valproat und nach Absetzen gemessen, die „Kontrollwerte“ stammen also aus dem Zustand nach der Umstellung. 4. *Gemischte Vergleichsgruppen.* Die Kontrollen sind bei vier Studien gesunde Männer, bei einer Studie die eigenen Werte nach Absetzen. Ein Vergleich Valproat gegen gesunde Kontrollen lässt Krankheitswirkung und Arzneimittelwirkung nicht trennen. Mehrere Studien zeigten bereits bei unbehandelten Männern mit neu diagnostizierter Epilepsie auffällige Spermienwerte [s70], [s55]. 5. *Heterogene Messmethoden.* Der Anteil abnormer Spermien liegt in den Kontrollgruppen zwischen 15,35 % und 98,01 %, die Beweglichkeit der Kontrollen zwischen 43,97 % und 87,09 %. Das spricht für sehr unterschiedliche Bewertungskriterien und Messverfahren. Die Zusammenfassung solcher Werte in einer SMD ist methodisch angreifbar, auch wenn jede Studie nur gegen ihre eigene Kontrollgruppe verglichen wird. 6. *Abweichungen zu den Primärstudien.* Die Gruppengrößen der Metaanalyse stimmen nicht in allen Fällen mit den Angaben der Originalarbeiten überein. Für Xiaotian et al. nennt die Metaanalyse 15 Behandelte und 25 Kontrollen, die Recherchedokumente zählen für die Originalarbeit 32 Männer unter Valproat und 30 Kontrollen [s90]; bei Hamed et al. stehen 28 Behandelte in der Metaanalyse, die Originalarbeit spricht von 55 Patienten mit Epilepsie [s86]. Gründe (etwa Teilmengen mit vollständigem Spermiogramm) nennt die Metaanalyse nicht. Auffällig ist zudem der Hormonwert bei Xiaotian: FSH im Mittel 13,50 gegen 3,53 mIU/ml, ein Unterschied, der den gepoolten FSH-Effekt stark prägen dürfte (dies ist eine Einordnung des Textes, keine Rechnung der Autoren). 7. *Auswahl der Studien.* Valproat-Studien mit Kontrollgruppe aus den Eingabedateien erscheinen nicht in der Tabelle, etwa Isojärvi et al. 2004 (27 Männer unter Valproat, 41 Kontrollen) [s120]. Aus der Arbeit geht nicht hervor, warum. Nach Angaben der TriNetX-Autoren deckt die Metaanalyse fünf von 19 von ihnen erfassten Humanstudien ab [s26]. 8. *Qualitätsskala.* Eine Bewertung mit 8 oder 9 von 9 Punkten für alle fünf Studien spricht für die Skala, nicht notwendig für die Studien: Die Newcastle-Ottawa-Skala bewertet vor allem Auswahl und Vergleichbarkeit nach Alter und lässt Faktoren wie Epilepsietyp, Begleitmedikation oder Erkrankungsdauer außer Acht. **Einordnung.** Die Arbeit zeigt, dass Valproat in Tierversuchen mit großen Effekten auf Spermienzahl, Beweglichkeit und Morphologie einhergeht, und dass die wenigen klinischen Vergleichsstudien im Mittel in dieselbe Richtung weisen. Sie belegt für Menschen aber nur für die Beweglichkeit einen statistisch gesicherten Unterschied, beruht auf fünf kleinen Studien, mischt Designs und kann Medikament und Erkrankung nicht trennen. Die Aussagekraft für die Frage der tatsächlichen Zeugungsfähigkeit ist begrenzt, weil Schwangerschaften und Geburten nicht erfasst wurden. --- ### Zhao et al. 2018: Valproat und reproduktive Hormone bei Männern mit Epilepsie [s71] **Publikation.** Zhao S, Wang X, Wang Y, Xu J, Zhu G, Zhao C, Teng W: Effects of valproate on reproductive endocrine function in male patients with epilepsy: A systematic review and meta-analysis. Epilepsy & Behavior 2018;85:120–128. Die Arbeitsgruppe sitzt laut den Recherchedokumenten in Shenyang (China). Verfügbar war nur das Abstract; Volltext, Studienliste und Qualitätsbewertung wurden nicht eingesehen [s71]. **Fragestellung.** Untersucht wurde, wie sich Valproat auf die Reproduktionshormone LH, FSH, Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG), Testosteron, Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) und Androstendion (ADION) bei Männern mit Epilepsie auswirkt. Verglichen wurde die mit Valproat behandelte Gruppe mit gesunden Kontrollen. Die Autoren begründen die Arbeit damit, dass viele Studien Antiepileptika mit reproduktiven Endokrinopathien bei Männern in Verbindung bringen, die genaue Ursache aber unklar sei [s71]. **Methodik.** Es wurde bis Dezember 2017 in elektronischen Datenbanken gesucht (welche, nennt das Abstract nicht). Als Effektmaß diente die standardisierte Mittelwertdifferenz mit 95-%-KI. Eingeschlossen wurden sechs Publikationen mit insgesamt 316 Teilnehmern [s71]. Welche sechs Publikationen das sind, geht aus dem Abstract nicht hervor. Da dieselbe Fragestellung (Valproat gegen gesunde Kontrollen, Männer mit Epilepsie) auch in der Metaanalyse von 2024 bearbeitet wurde [s39], sind inhaltliche Überschneidungen der Primärstudien wahrscheinlich; das lässt sich mit den verfügbaren Quellen aber nicht prüfen. **Ergebnisse.** Die Gruppe unter Valproat hatte im Vergleich zu gesunden Kontrollen: | Hormon | SMD | 95-%-KI | P-Wert | Richtung | |---|---|---|---|---| | FSH | −1,33 | −2,60 bis −0,07 | 0,039 | niedriger, signifikant | | Testosteron | −0,45 | −0,87 bis −0,03 | 0,038 | niedriger, signifikant | | LH | −0,71 | −1,49 bis 0,07 | 0,075 | niedriger, nicht signifikant | | SHBG | 0,41 | −0,21 bis 1,03 | 0,197 | höher, nicht signifikant | | DHEAS | 0,20 | −0,06 bis 0,45 | 0,126 | höher, nicht signifikant | | Androstendion | 0,73 | −0,10 bis 1,57 | 0,086 | höher, nicht signifikant | Signifikant waren nur FSH und Testosteron, beide mit Konfidenzintervallen, die die Null nur knapp ausschließen (obere Grenzen −0,07 und −0,03). Die Autoren schließen daraus, Valproat könne die Spiegel von FSH und Testosteron deutlich senken und die von LH, DHEAS, SHBG und Androstendion „bis zu einem gewissen Grad“ verändern, was zur reproduktiv-endokrinen Dysfunktion beitragen könne; Neurologen sollten bei Valproat für fortpflanzungsfähige Männer mit Epilepsie vorsichtig sein [s71]. Das Abstract nennt weder I² noch Egger-Tests noch Qualitätsscores. **Vergleich mit der Metaanalyse von 2024.** Die beiden Metaanalysen kommen zu fast identischen Punktschätzern für die Gonadotropine, aber zu unterschiedlicher statistischer Sicherheit: | Hormon | Zhao 2018 [s71] | Asghar 2024 [s39] | |---|---|---| | FSH | −1,33 (−2,60 bis −0,07) | −1,32 (−2,93 bis 0,29) | | LH | −0,71 (−1,49 bis 0,07) | −0,96 (−1,95 bis 0,04) | Bei FSH ist das Intervall der älteren Arbeit enger und schließt die Null nicht ein, bei der neueren schließt es sie ein. Beides sind Schätzungen aus sehr wenigen kleinen Studien; die Übereinstimmung der Richtung ist deutlicher als die Übereinstimmung der Signifikanz. Niedrigere Gonadotropine unter Valproat berichten auch zwei Einzelstudien, die in den Recherchedokumenten beschrieben werden (Xiaotian 2013 [s90], Røste 2005 [s117]). **Kritische Würdigung.** 1. *Kontrollgruppe.* Verglichen wurde mit gesunden Männern, nicht mit unbehandelten Männern mit Epilepsie. Der Effekt der Erkrankung ist deshalb vom Effekt des Medikaments nicht zu trennen; die Recherchedokumente betonen diesen Punkt [s71]. Dass auch ohne Medikation Hormonveränderungen vorkommen können, zeigt eine Studie, in der 20 % der unbehandelten Männer mit Epilepsie beim bioaktiven Testosteron unter dem Kontrollbereich lagen [s116]; bei neu diagnostizierten Männern lagen Spermienparameter bereits vor Therapiebeginn unter denen von Gesunden [s70]. 2. *Die Signifikanz hängt an der Intervallgrenze.* Mit den Obergrenzen −0,07 (FSH) und −0,03 (Testosteron) sind beide Befunde fragil. Ein Intervall wie das für FSH (−2,60 bis −0,07) ist mit einem sehr kleinen wie mit einem sehr großen Effekt vereinbar. 3. *Hormonwerte sind Ersatzgrößen.* Hormonspiegel korrelieren nicht notwendig mit Spermienqualität oder Zeugungsfähigkeit. Die TriNetX-Autoren halten fest, dass Hormonprofile nicht notwendig mit männlicher Sexualgesundheit und Fertilität korrelieren und dass die Befunde zu denselben Hormonen zwischen Studien variieren [s26]. Auch die große Kohorte fand ein zwar statistisch niedrigeres, aber im Normbereich liegendes Gesamttestosteron (365 ± 272 gegen 387 ± 252 ng/dl) [s26]. 4. *Mehrere Hormone, ein Abstract ohne Angaben zur Mehrfachtestung.* Es wurden sechs Hormone getestet; auf eine Korrektur für Mehrfachtests wird im Abstract nicht hingewiesen. Zwei Befunde mit P-Werten um 0,04 würden eine solche Korrektur vermutlich nicht überstehen (Einschätzung dieses Textes, keine Rechnung der Autoren). 5. *Aktualität.* Die Suche endete im Dezember 2017; spätere Studien (etwa Guo 2021 [s55], Markoula 2020 [s60]) sind nicht berücksichtigt. **Einordnung.** Die Arbeit ist eine kleine, auf sechs Publikationen gestützte Zusammenfassung, die niedrigere FSH- und Testosteronwerte unter Valproat im Vergleich zu Gesunden nahelegt. Sie sagt nichts über Spermien oder Zeugungsfähigkeit und lässt die Rolle der Epilepsie offen. --- ### Couper et al. 2025: Antiepileptika außer Valproat, Hormone, Sexualfunktion und Spermien [s22] **Publikation.** Couper RG, Espino PH, Vicuna MP, Burneo JG: Effects of antiseizure medications on sexual hormones and functions in males with epilepsy: A systematic review and meta-analysis. Epilepsia 2025;66(8):2639–2656. Verfügbar war nur das Abstract; Volltext, Effektgrößen und Studienliste waren nicht zugänglich [s22]. **Warum die Arbeit in einer Valproat-Studie vorkommt.** Valproat ist hier absichtlich ausgeschlossen: Die Autoren verweisen darauf, dass 2018 bereits eine systematische Übersicht zu Valproat und Sexualfunktion veröffentlicht wurde, und wollten keine Evidenz doppeln [s22]. Gemeint ist offenbar die Arbeit von Zhao et al. [s71]; das Abstract nennt sie nicht namentlich. Die Arbeit liefert deshalb keine Aussage zu Valproat, sondern zu den Antiepileptika, die als Vergleichsrahmen dienen. **Fragestellung und Einschlusskriterien.** Eingeschlossen wurden Studien, die Sexualhormone, Sexualfunktion oder Spermienparameter von Männern mit Epilepsie unter einem beliebigen Antiepileptikum außer Valproinsäure im Vergleich zu einer Kontrollgruppe maßen. Gesucht wurde im Januar 2024 in Embase, PubMed und MEDLINE [s22]. **Methodik.** Das Risiko für Verzerrungen wurde studientypspezifisch beurteilt: mit dem Bewertungsinstrument der National Institutes of Health (NIH) für Kohorten- und Querschnittsstudien, dem NIH-Instrument für Vorher-nachher-Studien und dem Cochrane-Instrument Risk of Bias 2 für randomisierte Studien. Berechnet wurden mit Zufallseffektmodellen Mittelwertdifferenzen oder Rate Ratios, getrennt für jede Kombination aus einzelnem Antiepileptikum oder Medikamentenmerkmal, Endpunkt und Vergleichsgruppe [s22]. Die Übersicht umfasst 32 Studien, die Metaanalyse 22 Studien [s22]. **Ergebnisse (so, wie das Abstract sie berichtet; Effektgrößen und Intervalle fehlen dort).** - *Oxcarbazepin:* Männer unter Oxcarbazepin hatten signifikant höhere Spiegel von Testosteron, LH und FSH als gesunde Kontrollen [s22]. - *Levetiracetam und Lamotrigin:* Es gab keinen Hinweis auf Unterschiede bei irgendeinem Endpunkt zwischen diesen Substanzen und den Vergleichsgruppen [s22]. - *Unbehandelte Männer mit Epilepsie:* Analysen, die unbehandelte Männer mit Epilepsie einschlossen, unterschieden sich selten von Analysen mit medikamentös behandelten Männern; die Autoren sehen darin einen Hinweis auf die mögliche Bedeutung der Epilepsie selbst für veränderte Sexualhormone und Funktionen [s22]. - *Vorbehalt der Autoren:* Viele Analysen enthielten nur wenige Studien und zeigten eine hohe Heterogenität; die Ergebnisse seien vorsichtig zu interpretieren [s22]. **Einordnung gegenüber Einzelstudien.** Die gepoolten Befunde stehen in Spannung zu einigen Einzelstudien: - *Levetiracetam:* Die Metaanalyse findet keine Unterschiede, während die Vorher-nachher-Studie von Ceylan et al. (26 Männer, neu diagnostizierte Epilepsie) nach Therapiebeginn niedrigere Gesamtspermienzahl, weniger normale Morphologie und eine niedrigere funktionelle Spermienzahl beschrieb (p < 0,05) und eine moderate Korrelation der Tagesdosis mit der Abnahme der funktionellen Spermienzahl (r = 0,41; p = 0,034) [s78]. Wu et al. fanden bei Levetiracetam dagegen nur einen nicht signifikanten Trend zur Besserung [s70]. Die Metaanalyse hebt diese Gegensätze nicht auf; das Abstract lässt nicht erkennen, welche Studien in welche Analyse eingingen. - *Oxcarbazepin:* Höhere Gonadotropine und höheres Testosteron stehen neben Befunden, nach denen die Spermienparameter unter Oxcarbazepin unverändert blieben und das FSH anstieg (Guo 2021 [s55]), neben einer niedrigeren Geburtenrate (Rate Ratio 0,52; 95-%-KI 0,32 bis 0,84; Vergleich mit unbehandelter Epilepsie, finnisches Register [s113]) und neben mehr morphologisch auffälligen Spermien (Isojärvi 2004 [s120]). Ob erhöhte Hormonspiegel dieselbe Erscheinung sind wie eine verminderte Geburtenrate, ist nicht gezeigt. **Kritische Würdigung.** (1) Das Abstract nennt keine Effektgrößen, I²-Werte oder Ergebnisse der Verzerrungsbewertung, sodass Stärke und Präzision der Befunde nicht beurteilt werden können. (2) „Kein Unterschied“ bedeutet bei wenigen, kleinen Studien nicht „kein Effekt“; das Abstract warnt selbst vor wenigen Studien pro Analyse. (3) Die Kontrollgruppen sind teils gesunde Männer, teils unbehandelte Männer mit Epilepsie; gemischte Vergleiche erschweren die Deutung. (4) Die Arbeit untersucht Hormone und Funktionen breiter als Spermienparameter; die genannten Hauptbefunde betreffen Hormonspiegel, nicht Spermienqualität oder Schwangerschaften. (5) Da Valproat fehlt, lässt sich aus der Arbeit weder ein Vorteil noch ein Nachteil von Valproat gegenüber anderen Antiepileptika ableiten. --- ### Jebli et al. 2026: Häufige Medikamente und männliche Fertilität, aktualisierte systematische Übersicht [s07] **Publikation.** Jebli L et al.: The impact of common medications on male fertility: an updated systematic review. Andrology 2026 (DOI 10.1111/andr.70381). Laut den Recherchedokumenten sind die Autorinnen und Autoren Jebli, Gallissian, Bareges, Fournier, Metzler-Guillemain, Prades, Magnan-Sebag und Perrin. Verfügbar war nur das Abstract [s07]. **Fragestellung.** Die Arbeit aktualisiert eine Übersicht aus dem Jahr 2017 und untersucht, wie sich häufig verschriebene, nicht zytotoxische Medikamente auf Hormonachse, Spermatogenese und Nebenhodenreifung auswirken, um evidenzbasierte Empfehlungen für Männer im fortpflanzungsfähigen Alter und gegebenenfalls zum Erhalt der Fruchtbarkeit zu geben. Die Autoren heben hervor, dass solche Medikamente viel häufiger verordnet werden als zytotoxische Behandlungen, ihre Wirkung auf die Fertilität aber weniger gut beschrieben ist [s07]. **Methodik.** Systematische Literaturrecherche nach PRISMA 2020. Eingeschlossen wurden nur Originalstudien, die von 2016 bis 2025 veröffentlicht wurden, Männer unter nicht zytotoxischer pharmakologischer Behandlung betrafen und Ergebnisse zur Fertilität berichteten (Spermatogenese, Spermienparameter, Reproduktionshormone). Die Daten wurden deskriptiv zusammengefasst und nach Wirkstoffklasse und Einzelsubstanz geordnet. Es gibt keine gepoolten Effektschätzer [s07]. **Ergebnisse.** Von 16.310 gefundenen Studien wurden 184 eingeschlossen. Schädliche Wirkungen von Testosteron, Sulfasalazin, anabolen Steroiden, Cyproteronacetat, Opioiden, Sertralin, Tramadol, GnRH-Analoga und Sartanen waren schon in der Übersicht von 2017 erfasst; neu stützen Studien „guten bis hohen Evidenzgrades“ schädliche Wirkungen auf männliche Hormone und/oder Fertilität bei Duloxetin, Thiopurinen, Dutasterid, Valganciclovir, Efavirenz, Valproat und Hydroxyurea [s07]. Das Abstract nennt für Valproat weder Effektgrößen noch die zugrunde liegenden Studien oder die betroffenen Endpunkte. **Kritische Würdigung.** 1. *Das Urteil ist nicht überprüfbar.* Weder Zahl und Art der Valproat-Studien noch Endpunkte oder Bewertungsmaßstab des „Evidenzgrades“ sind im Abstract erkennbar. Der Einschlusszeitraum 2016 bis 2025 schließt ältere Primärstudien wie Isojärvi 2004 [s120] und Hamed 2015 [s86] aus. Ob sie in der Übersicht von 2017 behandelt wurden, geht aus den verfügbaren Quellen nicht hervor. 2. *Spannung zur großen Registerstudie.* Die Autoren der TriNetX-Kohorte beschreiben die menschliche Evidenz zu Valproat als Evidenzgrade III bis V (Oxford 2011), überwiegend Fallberichte und nicht gematchte Fall-Kontroll-Studien, und halten hochwertige Studien der Grade I und II für noch nicht verfügbar [s26]. Diese Einordnung ist mit „guter bis hoher Evidenz“ schwer in Einklang zu bringen; das Abstract löst den Widerspruch nicht auf. Die Differenz kann an unterschiedlichen Bewertungsskalen liegen. 3. *Eine Substanz unter vielen.* Die Arbeit ist eine breite Medikamentenübersicht; Valproat ist eine von sehr vielen Substanzen. Die Tiefe der Bewertung einzelner Wirkstoffe dürfte entsprechend begrenzt sein (Einschätzung dieses Textes). 4. *Deskriptive Synthese.* Ohne Poolen und ohne angegebene Heterogenitäts- oder Verzerrungsanalyse sind Stärke und Präzision der Aussage nicht quantifizierbar. **Einordnung.** Die Übersicht ist ein Hinweis darauf, dass die Autoren Valproat zu den Substanzen zählen, für die Studien guter bis hoher Evidenz Nachteile für Hormone oder Fertilität zeigen. Ohne Volltext lässt sich diese Aussage in diesem Kapitel weder bestätigen noch widerlegen. --- ### Asghar et al. 2026: Netzwerk-Metaanalyse von Nagerstudien zu Auslösern männlicher Infertilität [s01] **Publikation.** Asghar MA, Zhang A, Tang S, Han H, Wan B, Wu J, Wong LP, Zhang X, Zhao Q: Quantitative analysis and toxicological mechanisms of various male infertility inducers: a network meta-analysis and pharmacological approach. Reproductive Toxicology 2026;140:109134. Die Arbeitsgruppe überschneidet sich mit jener der Valproat-Metaanalyse von 2024 [s39]. Verfügbar war nur das Abstract [s01]. **Fragestellung und Methodik.** Verglichen wurden in einer Netzwerk-Metaanalyse (NMA) neun häufig untersuchte Auslöser männlicher Infertilität in Nagermodellen: Umweltgifte (Bisphenol A, Bleiacetat, Mikroplastik), Arzneimittel (Cyclophosphamid, Streptozotocin, Valproinsäure, Tripterygium-Glykoside) sowie metabolische und physikalische Belastungen (fettreiche Diät, Hitzestress). Endpunkte waren Spermienzahl, Beweglichkeit, Morphologie, Hodengewicht und Hormonspiegel. Zusätzlich wurden netzwerkpharmakologische und Anreicherungsanalysen zu molekularen Signalwegen durchgeführt, mit Schwerpunkt oxidativer Stress; die klinische Relevanz wurde nach der mechanistischen Übereinstimmung mit menschlicher Infertilität beurteilt [s01]. **Ergebnisse.** Ausgewertet wurden 201 Studien mit 3.412 Nagern. Die Auslöser unterschieden sich deutlich in der Reproduktionstoxizität. Cyclophosphamid, Streptozotocin und Mikroplastik verursachten die schwersten Beeinträchtigungen: Spermienzahlen von 30,08 ± 19,1, 38,13 ± 8,2 und 18,97 ± 11,1 × 10⁶/ml und Beweglichkeiten von 31,73 ± 6,1 %, 30,74 ± 4,1 % und 31,32 ± 10,2 %. Insgesamt sanken Spermienzahl, Beweglichkeit und Testosteron um das 1,46-, 1,21- und 1,16-Fache. Als gemeinsame Zielstrukturen wurden Gene des oxidativen Stresses genannt (NFE2L2, SOD1, HMOX1). Die Trendanalyse für 2009 bis 2024 ergab wachsendes Forschungsinteresse an Mikroplastik, fettreicher Diät und Bleiacetat [s01]. **Was fehlt.** Das Abstract enthält keine Valproat-spezifischen Werte; die Rangfolge der Auslöser wird nur für die drei schwersten genannt. Valproat zählt also nicht zu den im Abstract als besonders schädlich hervorgehobenen Auslösern; ob es schwächer wirkte, lässt sich dem Abstract nicht entnehmen. **Kritische Würdigung.** (1) Es handelt sich um Nagerdaten, die für den Menschen nur Plausibilität, keine Beweise liefern; die Autoren sprechen von „translationaler Relevanz“ der Nagermodelle, stützen sie aber nur auf mechanistische Übereinstimmung. (2) Netzwerk-Metaanalysen setzen voraus, dass die Studien über das Netz hinweg vergleichbar sind (Dosis, Dauer, Tierart, Kontrollen); bei so unterschiedlichen Auslösern wie Bleiacetat und Hitzestress ist das eine starke Annahme. (3) Die Arbeit sagt über die Wirkung von Valproat bei therapeutischen Dosen beim Menschen nichts. Sie zeigt, dass Valproinsäure ein gängiges Modell für männliche Reproduktionstoxizität bei Nagern ist, und dient hier nur als Hintergrund für die Mechanismenfrage. (4) Dieselbe Arbeitsgruppe hat die Valproat-Metaanalyse von 2024 [s39] und einen Mausversuch mit Antioxidanzien [s19] veröffentlicht; die Studien sind nicht unabhängig voneinander. --- ### Arora et al. 2025: Stimulanzien und Antiepileptika, systematische Übersicht (Kongressabstract) [s18] **Publikation.** Arora A, Maricar A, Owen C, Yap T: Minds in Balance, Fertility at Risk: Epilepsy and ADHD Drugs' Hidden Impacts. Abstract zur Jahrestagung der American Academy of Neurology 2025 (Neurology; DOI 10.1212/WNL.0000000000210938). Die Autoren gehören zur Medizinischen Fakultät des King's College London (GKT School of Medical Education) und zur Urologie am Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust. Das Abstract wurde laut Hinweis der Zeitschrift nicht von Neurology begutachtet [s18]. Eine Vollpublikation ist in den Eingabedateien nicht nachgewiesen. **Fragestellung.** Wie wirken Stimulanzien (bei ADHS) und Antiepileptika (bei Epilepsie) auf Spermienparameter? Als Hintergrund wird angeführt, dass die Wirkung von Antiepileptika wie Valproat auf die weibliche Fertilität gut belegt, die Evidenz für Männer aber begrenzt sei [s18]. **Methodik.** Durchsucht wurden Medline, PsycInfo und Embase nach englischsprachigen Volltexten (randomisierte Studien, Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien) zu Spermienparametern bei Männern unter Stimulanzien oder Antiepileptika. Tier- und In-vitro-Studien waren ausgeschlossen. Das Verzerrungsrisiko wurde mit ROB-2 und ROBINS bewertet, extrahiert wurden Wirkstoff, Dosis, Dauer, Teilnehmerzahl, Wirkung auf Spermienparameter und Reversibilität; es wurde nach PRISMA verfahren [s18]. **Ergebnisse.** Von 1.298 gefundenen Arbeiten wurden 7 eingeschlossen (3 zu ADHS, 4 zu Epilepsie; 6 Kohortenstudien, 1 Fall-Kontroll-Studie), insgesamt 19.130 Patienten (mittleres Alter 33,7 Jahre). Am häufigsten untersucht war Valproat (4 Studien), gefolgt von Methylphenidat (3), Carbamazepin (2) und Levetiracetam (1). Da die Summe dieser Zahlen größer ist als die Zahl der Studien, haben einzelne Studien mehrere Wirkstoffe untersucht. Zwei Studien zu Methylphenidat zeigten signifikante Abnahmen von Gesamtspermienzahl, Beweglichkeit und Ejakulatvolumen sowie mehr Spermienanomalien. Drei Epilepsiestudien zeigten signifikant mehr Spermienanomalien und eine geringere Beweglichkeit. Die Wirkung auf Spermienkonzentration und -zahl war nicht eindeutig (zwei Studien mit signifikanter Abnahme, eine ohne signifikanten Unterschied). Die Reversibilität wurde nicht untersucht. Die Autoren schließen, beide Wirkstoffgruppen seien mit ungünstigen Wirkungen auf Spermienparameter verbunden; es seien weitere Studien nötig, besonders zur Reversibilität [s18]. **Kritische Würdigung.** (1) Nur ein Abstract: Keine Effektgrößen, keine Liste der Studien, keine Angaben zur Heterogenität oder zum Ergebnis der Verzerrungsbewertung. (2) Die Zahl von 19.130 Patienten bei sieben Studien deutet darauf hin, dass mindestens eine Studie sehr groß war; wie sich die Teilnehmer auf Epilepsie und ADHS verteilen, ist nicht angegeben (Schlussfolgerung dieses Textes). Bei vier Epilepsiestudien bleibt unklar, wie viele davon Valproat betrafen und wie viele Männer sie umfassten. (3) Die Ergebnisse zur Epilepsie (drei Studien) sind sehr dünn; für Valproat allein lässt sich nichts ablesen. (4) Ein Teil der Aussage betrifft Methylphenidat und ist für die hier behandelte Frage nicht einschlägig. (5) Das Abstract ist nicht begutachtet. --- ### Die Evidenz zu väterlichem Valproat und kindlichen Entwicklungsstörungen: eine Living Metaanalyse und drei Registerstudien mit gepoolten Schätzern Die Frage nach der Spermienqualität ist von der Frage nach der Gesundheit der Kinder zu trennen; beide werden aber in der öffentlichen Diskussion verknüpft. Die Behörden (EMA-Sicherheitsausschuss PRAC im Januar 2024, britische MHRA) reagierten auf eine von der EMA beauftragte Registerstudie mit Vorsichtsmaßnahmen [s43], [s12]. Seither sind mehrere Arbeiten erschienen, die ihre Länderschätzer metaanalytisch bündeln. Sie gehören zur gepoolten Evidenz, auch wenn ihr Endpunkt nicht die Spermienqualität ist. Hier stehen die metaanalytischen Anteile, Heterogenität, Vergleichsgruppen und Aussagekraft im Vordergrund. #### Christensen et al. 2026: Living Metaanalyse, Version 1 [s02] **Publikation.** Christensen J, Trabjerg BB, van Gelder MMHJ, Meng LC et al.: Risk of neurodevelopmental disorders associated with paternal use of valproate during spermatogenesis: a living meta-analysis, version 1. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2026;97(10):890–898 (DOI 10.1136/jnnp-2026-338454). Verfügbar war nur das Abstract; die Seite des Verlags ließ sich nicht abrufen [s02]. **Fragestellung.** Gefragt wurde, ob väterlicher Valproatgebrauch während der Spermatogenese im Vergleich zu väterlichem Gebrauch von Lamotrigin oder Levetiracetam mit einem erhöhten Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen (NDD) bei den Kindern verbunden ist [s02]. **Einschlusskriterien und Methodik.** Eingeschlossen wurden begutachtete Beobachtungsstudien zu neuroentwicklungsbezogenen Ergebnissen von Kindern, deren Väter während der Spermatogenese eine Monotherapie mit Valproat gegenüber Lamotrigin oder Levetiracetam erhielten. Durchsucht wurden PubMed, Embase, Cochrane Library und Web of Science von Januar 1995 bis Oktober 2025. Gepoolt wurden Hazard Ratios mit einem Zufallseffektmodell; die Heterogenität für „jede NDD“ wurde mit I² angegeben. Wegen der erheblichen regulatorischen Bedeutung der Frage, neuer bevölkerungsbasierter Daten und weiterer erwarteter Großstudien wurde die Arbeit als „lebende“ systematische Übersicht angelegt, die bei neuen geeigneten Studien aktualisiert werden soll [s02]. Die Literaturliste der Arbeit nennt laut den bei Crossref hinterlegten Metadaten unter anderem die PRISMA-Erweiterung für lebende Übersichten sowie statistische Werkzeuge (R-Paket „meta“, MetaAnalysisOnline); diese Angabe stammt aus dem Verzeichnis der Quellen, nicht aus einem Methodenabschnitt, den wir einsehen konnten. **Eingeschlossene Studien.** Das Abstract nennt drei geeignete Studien auf der Basis von Daten aus (1) Norwegen und Schweden, (2) Norwegen und Taiwan und (3) Dänemark. Weil zwei Studien norwegische Daten enthalten, bezeichnet die Arbeit sie als „Norwegen 1“ und „Norwegen 2“ [s02]. Die Zuordnung zu den Einzelpublikationen wird im Abstract nicht ausgeführt. Sie legt sich nahe: Die Schweden/Norwegen-Studie entspricht der Kohorte von Razaz et al. [s12], die Norwegen/Taiwan-Studie der von Meng et al. [s09], die dänische Studie wahrscheinlich der dänischen Untersuchung mit Lamotrigin als Vergleich (die Colas et al. mit unbereinigter HR 0,99, 95-%-KI 0,68 bis 1,44 und aHR 1,02, 0,67 bis 1,54 zitieren [s21]). Das ist eine Folgerung dieses Textes, kein Zitat. Ob und warum die gepoolte Auswertung von Colas et al. [s21] nicht als vierte Studie geführt wird, nennt das Abstract nicht (die drei genannten Studien passen nicht zum Länderzuschnitt der Colas-Studie); Razaz et al. weisen darauf hin, dass die Kohorten von Colas et al. und Razaz et al. sich erheblich überschneiden [s12]. **Ergebnisse.** Gepoolte Hazard Ratios für „jede NDD“ (Vergleich Valproat gegen Lamotrigin/Levetiracetam), je nach Kombination der Länder: | Zusammengefasste Daten | gepoolte HR | 95-%-KI | I² | |---|---|---|---| | Dänemark, Schweden, Norwegen 1 | 1,05 | 0,87 bis 1,27 | 0,0 % | | Dänemark, Schweden, Norwegen 2 | 1,03 | 0,85 bis 1,24 | 0,0 % | | Taiwan, Dänemark, Schweden, Norwegen 1 | 1,06 | 0,88 bis 1,27 | 0,0 % | | Taiwan, Dänemark, Schweden, Norwegen 2 | 1,04 | 0,87 bis 1,25 | 0,0 % | Die vier Schätzer liegen eng beieinander (1,03 bis 1,06), alle Intervalle schließen 1 ein, und die Heterogenität wird jeweils mit 0,0 % angegeben. Die Autoren schließen, es gebe keinen Beleg dafür, dass väterliche Valproatexposition gegenüber Lamotrigin/Levetiracetam in der Spermatogenese mit einem erhöhten NDD-Risiko der Kinder verbunden ist [s02]. **Stärken.** Die Arbeit bündelt die bevölkerungsbasierten Daten aus vier Ländern mit gleichem Vergleichsmedikament, trennt die überlappenden norwegischen Daten sauber in zwei Varianten, anstatt Kinder doppelt zu zählen, und ist als „lebende“ Übersicht auf Aktualisierung angelegt [s02]. **Grenzen.** 1. *Wenige Studien.* Mit drei Studien (vier Länderschätzern) ist I² = 0,0 % kaum aussagekräftig; ein Heterogenitätsmaß ist bei so wenigen Schätzern unsicher. Die Gleichheit der Länderschätzer ist beruhigend, schließt aber wirkliche Unterschiede nicht aus. 2. *Das obere Intervallende.* Die Obergrenzen reichen bis 1,24 bis 1,27. Ein Anstieg des Risikos in dieser Größenordnung ist mit den Daten nicht ausgeschlossen; die Arbeit belegt „keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko“, nicht „kein Risiko“. 3. *Fehlen von Colas et al. unter den Studien.* Die einzige Studie, die in der Hauptanalyse ein erhöhtes Risiko fand (gepoolte aHR 1,50, 95-%-KI 1,09 bis 2,07 [s21]), ist nach dem Abstract nicht als eigener Beitrag der Zusammenfassung erkennbar; das Abstract begründet das nicht. 4. *Beobachtungsdaten und gleicher Vergleich.* Alle Studien sind Beobachtungsstudien mit Verschreibungsdaten als Expositionsmaß. Lamotrigin und Levetiracetam werden bei anderen Erkrankungen, anderen Epilepsieformen und anderem Schweregrad eingesetzt als Valproat; Restverzerrung durch die Indikation ist möglich [s21], [s12]. Alle Studien verwenden denselben Vergleich (Lamotrigin/Levetiracetam), sodass sich Verzerrungen durch die Wahl dieses Vergleichs nicht herausmitteln. 5. *Kein Spermienbezug.* Die Arbeit sagt nichts über Spermienparameter oder Fertilität. --- #### Razaz et al. 2026: Schweden und Norwegen, Zufallseffektmetaanalyse beider Länder [s12] **Publikation.** Razaz N, Söderling J, Tomson T, Werenberg Dreier J, Christensen J, Bjørk MH, Igland J: Risk of neurodevelopmental disorders associated with paternal use of valproate during spermatogenesis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2026;97(8):671–679 (Open Access, CC BY-NC). Gefördert durch ALF Medicine (FoUI-1021244). Einer der Autoren (J. Christensen) berichtet Fördermittel der Dänischen Epilepsievereinigung, der Zentralregion Dänemark und der Novo Nordisk Foundation sowie Vortrags- und Beiratshonorare von Eisai und UCB Nordic [s12]. **Fragestellung und Design.** Populationsbasierte Kohortenstudie mit Verknüpfung von Registern in Schweden und Norwegen; metaanalytisch zusammengeführt wurden die beiden länderspezifischen Schätzer. Die Studie wurde ausdrücklich angelegt, um die widersprüchlichen Befunde früherer Arbeiten zu klären; ihre Daten überlappen teilweise mit denen der von der EMA beauftragten Studie [s21], bei erweiterter Zahl exponierter Väter [s12]. **Population.** Einlings-Lebendgeburten ab 22 Schwangerschaftswochen, in Schweden von 2007 bis 2020 und in Norwegen von 2010 bis 2018 (laut Abstract insgesamt 2007 bis 2020). Ausgeschlossen wurden unplausibles Gestationsalter, fehlender Vater im Geburtsregister, Tod oder Auswanderung vor dem ersten Geburtstag, Kinder von Müttern mit Valproat in der Schwangerschaft, Kinder von Vätern mit mehr als einem Antiepileptikum in der Spermatogenese oder ohne Exposition gegenüber Valproat, Lamotrigin oder Levetiracetam. So blieben 4.681 Kinder in Schweden und 1.572 in Norwegen [s12]. **Exposition und Endpunkte.** Väterliche Monotherapie mit Valproat, Lamotrigin oder Levetiracetam galt als gegeben, wenn mindestens ein Rezept für genau eines dieser Mittel im Zeitraum von 120 Tagen vor dem ersten Tag der letzten Regelblutung der Mutter bis 14 Tage danach eingelöst wurde. Die mittlere Tagesdosis wurde aus der abgegebenen Menge berechnet und in hoch (über 750 mg/Tag) und niedrig (bis 750 mg/Tag) eingeteilt. Als NDD zählten intellektuelle Beeinträchtigung (ICD-10 F70–F79), Störungen der psychischen Entwicklung (F80–F83), Autismus-Spektrum-Störung (F84 ohne F84.2–F84.4) und ADHS (F90.0, F98.8), jeweils mindestens eine Diagnose im Patientenregister ab dem ersten Geburtstag [s12]. **Statistik.** Cox-Regression mit robusten Standardfehlern nach Vater; Adjustierung für Geschlecht und Geburtsjahr des Kindes, Zusammenleben der Eltern, Alter von Vater und Mutter, psychiatrische Vorgeschichte, Psychopharmakagebrauch und Epilepsiediagnose beider Eltern (in Schweden zusätzlich Bildung der Eltern, in Norwegen nicht verfügbar). Die Länderschätzer wurden mit dem inversen Varianzverfahren und Restricted Maximum Likelihood in einer Zufallseffektmetaanalyse zusammengefasst. Ausgewertet wurde mit SAS 9.4 (Schweden) und Stata 18 (Norwegen und Metaanalyse). Auf eine Korrektur für Mehrfachvergleiche wurde verzichtet, die Ergebnisse gelten als explorativ. Ein Heterogenitätsmaß wird im Text nicht genannt [s12]. **Ausgangsmerkmale.** Die Väter unter Valproat hatten häufiger Epilepsie (Schweden 56,4 % gegen 34,0 %, Norwegen 74,5 % gegen 53,9 %), aber seltener eine psychiatrische Diagnose (Schweden 46,0 % gegen 64,8 %, Norwegen 34,3 % gegen 50,0 %) und seltener Psychopharmaka (Schweden 38,5 % gegen 53,9 %). Sie waren etwas älter bei der Geburt (Anteil über 40 Jahre in Schweden 17,5 % gegen 14,6 %) und lebten etwas häufiger ohne Partner [s12]. **Ergebnisse.** Insgesamt 2.051 Kinder (1.588 in Schweden, 463 in Norwegen) waren Valproat exponiert; die Vergleichsgruppe umfasste 3.093 (Schweden) und 1.109 (Norwegen) Kinder unter Lamotrigin oder Levetiracetam. In Schweden wurden insgesamt 406 NDD diagnostiziert (12,4 pro 1.000 Kind-Jahre), in Norwegen 60 (9,2 pro 1.000 Kind-Jahre); die mediane Nachbeobachtung lag bei 6,6 beziehungsweise 5,2 Jahren [s12]. | Endpunkt | gepoolte aHR | 95-%-KI | |---|---|---| | Jede NDD (Länderschätzer: Schweden 1,03 [0,82 bis 1,30], Norwegen 1,20 [0,70 bis 2,04]) | 1,06 | Text: 0,85 bis 1,30; Abstract: 0,81 bis 1,22 | | Autismus-Spektrum-Störung | 1,29 | 0,89 bis 1,85 | | ADHS | 0,98 | 0,76 bis 1,25 | | Intellektuelle Beeinträchtigung (nur Schweden) | 1,20 | 0,65 bis 2,21 | | Störungen der psychischen Entwicklung | 1,28 | 0,84 bis 1,97 | Hinweis zu einer Unstimmigkeit: Für „jede NDD“ nennt das Abstract das Intervall 0,81 bis 1,22, der Ergebnisteil dagegen 0,85 bis 1,30. Das Abstract-Intervall ist nicht um den Punktschätzer 1,06 zentriert; vermutlich ist der Textwert der richtige. Die in den Diagrammdaten dieser Studie verwendeten Werte folgen dem Abstract; dieses Kapitel nennt beide. *Dosis-Ereignis-Analyse (adjustierte HR gegen Lamotrigin/Levetiracetam).* Schweden: hohe Valproatdosis 1,0 (0,8 bis 1,3), niedrige 1,1 (0,8 bis 1,4); Norwegen: hohe Dosis 1,7 (0,9 bis 3,3), niedrige 0,8 (0,4 bis 1,8). Für Autismus lag die adjustierte HR in Norwegen bei hoher Dosis bei 2,2 (0,6 bis 7,9), bei niedriger bei 1,1 (0,2 bis 5,6); in Schweden 1,1 (0,7 bis 1,9) und 1,3 (0,8 bis 2,1). Die Autoren sehen kein konsistentes Muster, merken aber an, dass in Norwegen die Punktschätzer bei hoher Dosis höher lagen, ohne signifikant zu sein; hohe Dosis könne ein Stellvertreter für nicht gemessene Störfaktoren sein [s12]. *Einschränkung auf Väter mit Epilepsie (adjustierte HR für NDD).* Schweden 1,2 (0,9 bis 1,7), Norwegen 1,2 (0,6 bis 2,3). Für Autismus in Schweden 1,6 (0,8 bis 3,0); in Norwegen war die adjustierte Schätzung wegen kleiner Fallzahl nicht berechenbar [s12]. **Vergleich mit Colas et al.** Die Autoren legen dar, dass trotz erheblicher Überlappung der Populationen und ähnlicher Methoden die Schätzer von Colas et al. höher liegen (Schweden aHR 1,54 [0,95 bis 2,51], Norwegen 1,76 [0,83 bis 3,71], gepoolt mit Dänemark 1,50 [1,09 bis 2,07]). Als mögliche Gründe nennen sie: engeres Expositionsfenster bei Colas et al. (70 Tage vor der letzten Regelblutung gegenüber 120 Tagen), weitere Definition der Entwicklungsstörungen bei Colas et al. (unter anderem Legasthenie, Tic-Störungen, hyperkinetische Störungen, Dystonien), andere Adjustierung und Kovariaten (Colas et al. adjustierten für mütterliche Adipositas und Rauchen, Razaz et al. für Bildung und Zusammenleben) und die fehlende Adjustierung für väterliche Epilepsie bei Colas et al. Dagegen halten sie, dass auch bei Colas et al. Rezepte bis sechs Monate vor dem Fenster einbezogen wurden und eine Sensitivitätsanalyse mit enger Definition ähnliche Werte ergab, sodass Expositions- und Outcomedefinition die Unterschiede wohl nicht erklären. Für Autismus lag der Wert bei Colas et al. in Schweden bei aHR 2,70 (1,19 bis 6,17) gegenüber 1,29 (0,89 bis 1,85) bei Razaz et al.; die Autoren nennen den Grund unklar, möglicherweise Unterschiede der Adjustierung [s12]. **Stärken und Schwächen laut Autoren.** Stärken sind die landesweite Abdeckung mit geringem Verlust in der Nachbeobachtung, die Einschränkung auf Väter mit Epilepsie als Maßnahme gegen Verzerrung durch die Indikation, die Adjustierung für Bildung und Zusammenleben als Stellvertreter für den sozioökonomischen Status und die gute Korrelation zwischen Rezeptdaten und Selbstangabe. Schwächen sind nicht validierte Registerdiagnosen, die Beschränkung auf in Klinik oder Ambulanz diagnostizierte, also eher schwere Fälle, mögliche Unsicherheit über die biologische Vaterschaft, kein Ausschluss früherer Valproatanwendung in der Kontrollgruppe, kürzere Nachbeobachtung in Norwegen mit Untererfassung später Diagnosen und kleine Fallzahlen in manchen Untergruppen, die die Schätzer abschwächen können [s12]. **Kritische Würdigung.** (1) Die „Metaanalyse“ fasst nur zwei Länderschätzer zusammen; die Bündelung ist eher eine Berichtstechnik als eine eigenständige Evidenzsynthese. (2) Mit dem oberen Intervallende von 1,30 (Text) beziehungsweise 1,22 (Abstract) und den breiten Intervallen der Untergruppen sind moderate Risikoerhöhungen nicht auszuschließen; die Schlussfolgerung der Autoren („mögliche Neubewertung der Beschränkungen“) ist eine Wertung, kein Ergebnis. (3) Die Datenmenge überlappt mit der von Colas et al.; die beiden Studien sind nicht unabhängige Bestätigungen oder Widerlegungen voneinander. (4) Kleine Zahlenabweichungen innerhalb der Arbeit: Der Ergebnisteil nennt 1.595 beziehungsweise 3.097 exponierte Geburten in Schweden, Tabelle 1 und Abstract 1.588 und 3.093. (5) Die Studie bezeichnet ihre Ergebnisse selbst als explorativ (keine Mehrfachtest-Korrektur). --- #### Colas et al. 2025: Dänemark, Norwegen, Schweden, gepoolte Auswertung der EMA-Studie [s21] **Publikation.** Colas S, Longin J, Santos AC, Kaplan S, di Giuseppe R, Bigat D, Venerus A, Bjork MH, Kurzinger ML, Cilio MR, Richy F: Paternal valproate use and neurodevelopmental disorder and congenital malformation risk in offspring. JAMA Network Open 2025;8(11):e2542581 (Open Access). Es ist die nach Aufforderung des PRAC durchgeführte Sicherheitsstudie nach Zulassung (PASS) in Dänemark, Norwegen und Schweden; nach Angaben der Autoren empfahl der Ausschuss auf Grundlage der Studienergebnisse im Januar 2024 Vorsichtsmaßnahmen für Männer [s21], [s43]. **Design.** Beobachtende, bevölkerungsbasierte, landesweite Kohortenstudie mit Registerdaten und Familienverknüpfung (Geburten 1997 bis 2018 in Dänemark, 2010 bis 2019 in Norwegen, 2007 bis 2019 in Schweden), Nachbeobachtung bis 12 Jahre (Norwegen 10 Jahre). Primärer Endpunkt waren NDD jeder Art, sekundär angeborene Fehlbildungen (CM). Exposition: Valproat gegenüber Lamotrigin oder Levetiracetam als zusammengefasste Monotherapie in den drei Monaten vor der Zeugung (Einlösung mindestens eines Rezepts). Auswertung: Cox-Modelle (ungeadjustiert und mit Propensity-Score-Gewichtung, PSW), Länderschätzer anschließend metaanalytisch gepoolt; für Fehlbildungen ungeadjustierte logistische Regression in Dänemark und Norwegen (Schweden ausgeschlossen, da Verknüpfung nur für Lebendgeburten). Die Fallzahl war für eine HR von 2,0 bei 4 % Risiko in der Referenzgruppe und 80 % Power mit 1.178 Kindern angesetzt [s21]. **Population.** Die Analyse zu NDD umfasste 5.721 Kinder: Dänemark 1.950 (793 Valproat, 1.157 Lamotrigin/Levetiracetam), Norwegen 1.416 (398 und 1.018), Schweden 2.355 (930 und 1.425). Ausgeschlossen wurden unter anderem Kinder mit Epilepsie, Antiepileptika-Behandlung oder Antiepileptika-Exposition in der Schwangerschaft [s21]. **Ergebnisse NDD.** Häufigkeit von NDD im Vergleich Valproat gegen Lamotrigin/Levetiracetam (nach Gewichtung): Dänemark 38 von 678 (5,6 %) gegen 36 von 1.118 (3,2 %), Norwegen 13 von 325 (4,0 %) gegen 21 von 910 (2,3 %), Schweden 47 von 841 (5,6 %) gegen 34 von 1.334 (2,5 %) [s21]. | Analyse | Dänemark | Norwegen | Schweden | gepoolt | |---|---|---|---|---| | Ungeadjustierte HR | 0,94 (0,60 bis 1,46) | 1,60 (0,81 bis 3,15)* | 1,16 (0,76 bis 1,76) | 1,13 (0,85 bis 1,49) | | PSW-adjustierte HR | 1,34 (0,79 bis 2,25) | 1,76 (0,83 bis 3,71) | 1,54 (0,95 bis 2,51) | 1,50 (1,09 bis 2,07); P = 0,01 | | Regressionsadjustiert (Sensitivitätsanalyse 6) | 1,22 (0,77 bis 1,92) | 1,60 (0,81 bis 3,15) | 1,17 (0,77 bis 1,78) | gepoolt laut [s12]: 1,25 (0,95 bis 1,66) | *Nach Ausschluss von Ausreißern war für Norwegen keine ungeadjustierte Schätzung möglich: Alle Kinder mit Ereignis in der Valproatgruppe zählten zu den 15 ausgeschlossenen einflussreichen Beobachtungen. Die Schätzung mit Ausreißern ist eine nachträgliche Abweichung vom Protokoll [s21]. *Sensitivitätsanalysen (PSW-aHR; Dänemark, Norwegen, Schweden):* | Analyse | Dänemark | Norwegen | Schweden | |---|---|---|---| | Enge NDD-Definition (SA 2) | 1,59 (0,89 bis 2,86) | 1,87 (0,86 bis 4,08) | 1,70 (1,02 bis 2,81) | | Nur Autismus (SA 1) | 0,76 (0,30 bis 1,89) | nicht berechenbar (unter 10 Ereignisse) | 2,70 (1,19 bis 6,17) | | Erweitertes Expositionsfenster, 6 Monate (SA 3) | 1,13 (0,68 bis 1,89) | 1,86 (0,87 bis 3,99) | 1,43 (0,89 bis 2,31) | | Kinder mit späterer Epilepsie/Antiepileptika wieder einbezogen (SA 7) | 1,41 (0,84 bis 2,38) | 1,92 (0,97 bis 3,81) | 1,34 (0,84 bis 2,11) | | Ausschluss von Kindern mit Geburtsgewicht unter 1.000 g oder Geburt vor dem 8. Monat (SA 4) | 1,36 (0,82 bis 2,27) | 1,84 (0,87 bis 3,88) | 1,48 (0,91 bis 2,42) | Die Hauptstudie berichtet, außer bei enger NDD-Definition in Schweden seien keine weiteren signifikanten Ergebnisse in den Sensitivitätsanalysen aufgetreten (die Autismus-Analyse in Schweden ist ebenfalls signifikant, wird aber getrennt diskutiert) [s21]. In Analysen mit Einzelvergleich gegenüber nur Lamotrigin (SA 5A) lagen die PSW-aHR bei 1,51 (0,90 bis 2,53) in Dänemark, 1,68 (0,77 bis 3,67) in Norwegen und 1,65 (0,98 bis 2,77) in Schweden; Vergleiche mit nur Levetiracetam (SA 5B, kleinere Gruppen) ergaben sehr breite Intervalle (zum Beispiel Dänemark 0,59 [0,18 bis 1,95], Schweden 0,67 [0,20 bis 2,24]) [s21]. Die Zuordnung der Zeilen 5A und 5B folgt den Fußnoten der Tabelle. **Ergebnisse angeborene Fehlbildungen.** Analysiert wurden 1.161 Kinder (Dänemark 648, Norwegen 513). Ungeadjustierte OR: Dänemark 0,62 (0,37 bis 1,04), Norwegen 1,06 (0,62 bis 1,82), gepoolt 0,81 (0,48 bis 1,36). Die PSW-adjustierte Schätzung war in Norwegen wegen quasi-vollständiger Trennung und kleiner Fallzahl nicht berechenbar, sodass ein gepoolter adjustierter Wert fehlt. Für Dänemark lag die PSW-aOR bei 0,61 (0,36 bis 1,06). Die Heterogenität wird als „erheblich“ beschrieben (I² = 0,5, so im Text; ob als Bruchteil oder Prozent gemeint ist, wird nicht gesagt). Ein explorativer Ansatz mit 838 Lebendgeburten ergab eine PSW-OR von 0,92 (0,59 bis 1,44) [s21]. **Stärken laut Autoren.** Größere Population und breitere geografische Abdeckung als frühere Studien, minimale Ein- und Ausschlusskriterien, lange Nachbeobachtung, aktiver Vergleich mit Lamotrigin oder Levetiracetam zur Verringerung der Indikationsverzerrung, mehrere Verfahren gegen Störfaktoren (PSW, doppelte Adjustierung, Cluster des Expositionsverlaufs) [s21]. **Schwächen laut Autoren und Kritik.** 1. *Nur zusammengefasstes Ergebnis.* NDD wurden nur als Sammelendpunkt untersucht; Untertypen wurden nicht bewertet, Autismusdaten fehlen für Norwegen [s21]. 2. *Verzerrung durch die Indikation.* Valproat und der Vergleich werden bei unterschiedlichen Epilepsieformen eingesetzt; die Art der Epilepsie, genetisch generalisierte Epilepsien und der Schweregrad waren nicht erfasst. Elterliche Bildung und sozioökonomischer Status konnten nicht adjustiert werden [s21]. 3. *Ungleiche Nachbeobachtung.* Kinder der Valproatgruppe wurden früher im Studienzeitraum gezeugt und hatten deshalb eine längere Nachbeobachtung (Dänemark im Mittel 9,24 gegen 6,60 Jahre, Schweden 6,70 gegen 5,05 Jahre); die Autoren nennen dies als mögliche Verzerrung, weil in der kürzer beobachteten Vergleichsgruppe Diagnosen seltener erfasst werden konnten [s21]. 4. *Ausreißer und Abweichung vom Protokoll.* Der Ausschluss einflussreicher Beobachtungen veränderte die Analysepopulation; in Norwegen waren alle Valproat-Fälle betroffen, sodass die ungeadjustierte Schätzung nur nach einer nachträglichen Protokollabweichung möglich war [s21]. 5. *Anstieg von ungeadjustiert zu PSW-adjustiert.* Die HR stieg in allen drei Ländern von der ungeadjustierten zur PSW-Analyse (Dänemark 0,94 auf 1,34, Norwegen 1,60 auf 1,76, Schweden 1,16 auf 1,54). Die Autoren werten das als Zeichen sachgerechter Adjustierung für Störfaktoren; Razaz et al. weisen darauf hin, dass der regressionsadjustierte gepoolte Wert (1,25; 0,95 bis 1,66) schwächer war und keines der Modelle die väterliche Epilepsie enthielt [s12]. Diese Einschätzung gehört zu den zentralen Streitpunkten der Interpretation. 6. *Fehlbildungen: unadjustiert, heterogen.* Der gepoolte Fehlbildungsschätzer ist unadjustiert, beruht auf nur zwei Ländern und weist erhebliche Heterogenität auf; die Autoren raten selbst zur vorsichtigen Interpretation [s21]. 7. *Die Schlussfolgerung der Autoren.* Sie nennen ihre Studie die erste, die ein erhöhtes NDD-Risiko beobachtet hat, mahnen aber wegen methodischer Einschränkungen zur Vorsicht [s21]. --- #### Meng et al. 2026: Norwegen und Taiwan, gepoolte logistische Regression [s09] **Publikation.** Meng LC, van Gelder MMHJ, Chuang HM, Lai HY, Chen LK, Hsiao FY, Nordeng HME: Valproate Use by Fathers and Risk of Neurodevelopmental Disorders in Children. NEJM Evidence 2026;5(3):EVIDoa2500254. Gefördert vom Norwegischen Forschungsrat und vom taiwanischen Nationalen Wissenschaftsrat. Verfügbar war nur das Abstract [s09]. **Design.** Kohortenstudie mit landesweiten Datenbanken aus Norwegen und Taiwan. Verglichen wurde das Risiko für NDD bei Kindern von Vätern mit und ohne Valproat-Monotherapie in den 90 Tagen vor der Zeugung, nach mindestens sechs Jahren Nachbeobachtung. Es wurden gepoolte logistische Regressionen für drei Vergleiche berechnet: gesamte Bevölkerung als Kontrolle, Beschränkung auf Väter mit Indikation für ein Antiepileptikum („indikationsbeschränkt“) und Valproat gegen Lamotrigin/Levetiracetam („aktiver Vergleich“). Adjustierte Hazard Ratios entstanden mit Propensity-Score-Feinstratifizierungsgewichtung (PS-FSW) in den beiden letzten Vergleichen [s09]. **Exposition.** Valproat in den 90 Tagen vor der Zeugung bei 319 von 339.500 Kindern in Norwegen (0,09 %) und 564 von 1.051.488 in Taiwan (0,05 %) [s09]. Dass die Zahl exponierter Kinder in Norwegen niedriger ist als bei Razaz et al. (463 [s12]), hängt vermutlich mit dem anderen Zeitfenster, Zeitraum und Einschlusskriterien zusammen; das lässt sich aus den Abstracts nicht klären. **Ergebnisse (Hazard Ratio, 95-%-KI).** | Vergleich | Norwegen | Taiwan | |---|---|---| | Bevölkerungskontrolle, ungeadjustiert | 1,67 (1,10 bis 2,54) | 1,35 (1,13 bis 1,63) | | Indikationsbeschränkt, adjustiert | 1,20 (0,75 bis 1,94) | 1,12 (0,92 bis 1,35) | | Aktiver Vergleich (Lamotrigin/Levetiracetam), adjustiert | 1,02 (0,57 bis 1,82) | 1,22 (0,64 bis 2,33) | Der Anstieg in der Bevölkerungskontrolle (HR 1,67 und 1,35) verschwindet nach Beschränkung auf Väter mit Indikation und nach Adjustierung; das ist mit Verzerrung durch Erkrankung des Vaters oder gemeinsame Erbfaktoren vereinbar. Die Autoren schließen: Väterlicher Valproatgebrauch in den 90 Tagen vor der Zeugung war nach Adjustierung für Störfaktoren in den norwegischen und taiwanischen Kohorten nicht mit einem erhöhten NDD-Risiko verbunden [s09]. Genetische Daten aus der norwegischen Mutter-Vater-Kind-Studie (MoBa) legen nahe, dass mit Valproat behandelte Väter eine höhere genetische Belastung für Epilepsie tragen könnten, was als Störfaktor in Frage kommt (Olstad et al. [s28]; hier nicht im Original geprüft, nur aus den Recherchedokumenten übernommen). **Kritische Würdigung.** (1) Nur das Abstract war zugänglich; Ereigniszahlen, Fallzahlen im aktiven Vergleich und Heterogenität zwischen den Ländern sind nicht bekannt. (2) Die Intervalle im aktiven Vergleich sind sehr breit (0,57 bis 1,82 und 0,64 bis 2,33); sie schließen sowohl keinen Effekt als auch mehr als eine Verdopplung ein. (3) Das Studienteam verwendet ein anderes Expositionsfenster (90 Tage) und andere Definitionen als die EMA-Studie; ein direkter Vergleich der Schätzer ist nur eingeschränkt möglich. (4) Zwei Länder, also keine Metaanalyse im strengen Sinn. --- #### Synopse der gepoolten NDD-Schätzer | Studie | Vergleich | HR | 95-%-KI | Quelle | |---|---|---|---|---| | Colas 2025, gepoolt (DK, NO, SE) | Valproat gegen Lamotrigin/Levetiracetam, PSW | 1,50 | 1,09 bis 2,07 | [s21] | | Razaz 2026, gepoolt (SE, NO) | Valproat gegen Lamotrigin/Levetiracetam | 1,06 | 0,85 bis 1,30 (Text) / 0,81 bis 1,22 (Abstract) | [s12] | | Meng 2026, Norwegen | Indikationsbeschränkt | 1,20 | 0,75 bis 1,94 | [s09] | | Meng 2026, Taiwan | Indikationsbeschränkt | 1,12 | 0,92 bis 1,35 | [s09] | | Meng 2026, Norwegen | Aktiver Vergleich | 1,02 | 0,57 bis 1,82 | [s09] | | Meng 2026, Taiwan | Aktiver Vergleich | 1,22 | 0,64 bis 2,33 | [s09] | | Christensen 2024, Dänemark | Gegen nicht exponierte Väter | 1,10 | 0,88 bis 1,37 | [s40] | | Living Metaanalyse (TW, DK, SE, NO 1) | Valproat gegen Lamotrigin/Levetiracetam | 1,06 | 0,88 bis 1,27 | [s02] | Auffällig ist, dass nur Colas et al. ein statistisch gesichertes Risiko ausweisen. Alle anderen Intervalle schließen 1 ein, reichen aber, besonders im aktiven Vergleich, bis über 2 hinaus. Die Studien überlappen in ihren Datenquellen (dänische, schwedische und norwegische Register); sie sind daher keine unabhängigen Replikationen. Die Aussage der Metaanalyse „kein Hinweis auf ein erhöhtes Risiko“ [s02] ist mit der Hauptanalyse von Colas et al. [s21] nicht ohne Weiteres vereinbar; welche Studie näher an der Wirklichkeit liegt, ist mit den vorliegenden Daten nicht entscheidbar. Neben diesen Arbeiten ist eine taiwanische Kohortenstudie (Feng 2026) zu nennen, die für ADHS (HR 1,02; 0,88 bis 1,18) und Autismus (HR 0,86; 0,61 bis 1,22) keinen Zusammenhang fand [s05]. Außerdem verweisen Razaz et al. und Colas et al. auf eine systematische Übersicht über sechs bevölkerungsbasierte Studien zu väterlichen Antiepileptika und kindlichen Ergebnissen, die keine Belege für ein erhöhtes Risiko fand; ihre Zahlen liegen uns nicht vor [s12], [s21]. Die Autoren eines Expertenbeitrags (Garey et al., Teratologie-Netzwerke ENTIS und OTIS) halten die behördlichen Warnungen für vorschnell, weil die Datenlage ein väterlich vermitteltes Risiko nicht überzeugend belege [s44]. --- ### Narrative Übersichtsarbeiten und Literaturübersichten ohne eigene Datenpoolung Neben den systematischen Arbeiten stützt sich das Bild auf erzählende Übersichten. Sie haben keine reproduzierbare Suchstrategie mit Einschlusskriterien und liefern keine Effektschätzer. Sie sind für die Einordnung nützlich, als Evidenz aber schwächer als systematische Übersichten. Bei fast allen lag nur das Abstract vor; wo mehr eingesehen wurde, ist es vermerkt. #### Valproatspezifische Übersichten **Watkins und Angus-Leppan 2020, Epilepsy & Behavior: „Valproate, sexual health, and men: A narrative review“ [s63].** Die Arbeit beleuchtet, was über Wirkungen von Valproat auf die männliche Sexualgesundheit bekannt ist, wie Symptome zu erfassen sind und wie das Gespräch mit Patienten gestaltet werden kann. Anlass waren die Verschreibungsänderungen für Frauen im gebärfähigen Alter wegen der gesicherten Teratogenität und Anfragen von Patienten und Ärzten zu sexuellen Nebenwirkungen bei Männern. Befund: Die Evidenz zur Wirkung von Valproat auf die Sexualfunktion im Vergleich zu anderen Antiepileptika sei begrenzt, randomisierte kontrollierte Studien fehlten. Die Sexualfunktion bei Männern mit Epilepsie sei komplex, objektive Messwerte und Zufriedenheit hingen nicht direkt zusammen. Epilepsie, Begleiterkrankungen, psychosoziale Faktoren und die meisten Antiepileptika einschließlich Valproat könnten sexuelle Funktionsstörungen verursachen (verminderte Lust, erektile Dysfunktion, Fertilitätsprobleme). Die Autoren sehen im frühen, proaktiven Gespräch über Sexual- und Fortpflanzungsfunktion einen Weg, das Risiko sexueller Probleme zu mindern und die Therapietreue zu verbessern, und legen ein Informationsblatt für Männer bei. Einordnung: Betont wird, dass es sich um Funktionsstörungen insgesamt handelt, nicht um Spermienqualität allein, und dass das Fehlen randomisierter Daten auch in diesem Kapitel durchgängig gilt [s63]. **Tallon, O'Donovan und Delanty 2021, Epilepsy & Behavior Reports: „Reversible male infertility with valproate use: A review of the literature“ [s56].** Fallbericht (36-jähriger Mann mit therapieresistenter Frontallappenepilepsie unter Valproat plus Lamotrigin) mit begleitender Literaturübersicht (Open Access). Die Übersicht stellt fest, dass Fertilität bei Männern mit Epilepsie niedriger sei, Hyposexualität und verminderte Potenz bei bis zu 71 % der Patienten beschrieben würden und dass Valproat unabhängig davon in Verbindung mit männlicher Infertilität stehe. Genannt werden drei zuvor veröffentlichte Fallberichte mit reversibler Infertilität (abnorme Morphologie, verminderte Beweglichkeit und Zahl, Normalisierung nach Absetzen, spätere Schwangerschaften), eine Studie an 60 Männern mit erhöhtem Risiko für Beweglichkeitsstörungen und Morphologieanomalien unter Valproat und ein Bericht mit Dosis-Wirkungs-Beziehung bei einem Mann mit juveniler myoklonischer Epilepsie (sinkende Spermienzahl und Beweglichkeit bei steigender Dosis, nach Umstellung auf Lamotrigin Normalisierung). Für Ratten gibt die Arbeit eine Tabelle wieder: Unter 500 mg/kg sanken Beweglichkeit und Spermienzahl mit der Behandlungsdauer (Beweglichkeit nach 4, 7 und 10 Wochen 81 %, 72 % und 72 % gegenüber 80 %, 87 % und 86 % bei Kontrollen; Spermienzahl in 10⁸ pro Nebenhoden 1,088, 1,023 und 0,975 gegenüber 1,27, 1,31 und 1,40), unter 250 mg/kg kaum. Als Mechanismen werden veränderte Sexualhormone, direkte Gonadeneffekte, oxidativer Stress (Resveratrol schützte in Ratten), Carnitinmangel mit Korrelationen zu Beweglichkeit, Morphologie und Hodenvolumen und Histon-Deacetylase-Hemmung mit gestörtem Histon-Protamin-Übergang referiert. Die Autoren sprechen von „fortschreitender, aber reversibler Infertilität“ und halten Beratung für angebracht [s56]. Einordnung: Kein systematisches Vorgehen; die Evidenz besteht aus Einzelfällen und wenigen Beobachtungsstudien, sie ist anekdotisch und anfällig für Berichtsverzerrung. **Verrotti et al. 2016, Current Drug Metabolism: „Valproic Acid Metabolism and its Consequences on Sexual Functions“ [s82].** Narrative Übersicht auf Grundlage einer PubMed-Suche über etwa 20 Jahre zu Valproatstoffwechsel und Sexualfunktion bei Männern und Frauen. Laut Abstract zeigen Männer unter Valproat Auffälligkeiten bei Androgenspiegeln, Spermienbeweglichkeit und Erektionsfähigkeit; Valproat beeinflusse die Freisetzung von LH, FSH und Prolaktin und greife in periphere Hormone ein; seine breite Hemmwirkung auf Cytochrom- und Glucuronidierungssysteme könne zu hohen Serumspiegeln von Testosteron, Androstendion und DHEAS führen; valproatbedingte Adipositas und Hyperinsulinämie könnten Funktionsstörungen verstärken, besonders bei Gabe im Pubertätsalter. Die Autoren empfehlen engmaschige Überwachung [s82]. Einordnung: Die Arbeit nennt hohe Androgenspiegel als mögliche Folge der Enzymhemmung, während die Metaanalyse von Zhao ein niedrigeres Testosteron fand [s71]; die Aussagen sind nicht ohne Weiteres vereinbar, und die Übersicht nennt keine Zahlen zur Auflösung. **Aldemir und Akdeniz 2009, Turk Psikiyatri Derg (auf Türkisch; Titel in der Datenbank englisch: „Effects of valproate on male reproductive functions“) [s99].** Narrative Übersicht zu Valproat und männlichen Fortpflanzungsfunktionen: Die Wirkungen auf Männer seien nur bei Epilepsiepatienten und Tieren untersucht, die Ergebnisse widersprüchlich, weil Funktionsstörungen auch unabhängig von Valproat durch die Epilepsie selbst bedingt sein könnten. Behandelt werden Epilepsie als eigener Faktor, Hormonspiegel und Spermienparameter unter Valproat, mögliche Mechanismen, Einfluss der Behandlungsdauer und Reversibilität sowie Tierversuche [s99]. Mehr als das Abstract ließ sich nicht einsehen. **Alves, Durães und Santos 2025, Acta Médica Portuguesa: „Valproate in Psychiatric Practice: Risks to Fertility and Future Generations“ [s14].** Zweiseitiger Kurzartikel (Band 38, Heft 1, Seiten 56 bis 57). Nur Metadaten waren zugänglich; der Inhalt wurde nicht gelesen. Über den Titel hinaus wird nichts behauptet [s14]. #### Übersichten zu Antiepileptika allgemein, mit Aussagen zu Valproat **Bauer und Klingmüller 2008, Der Nervenarzt: „Welches Antiepileptikum für Männer mit Epilepsie? Eine kritische epileptologische und andrologische Übersicht“ [s104].** Epileptologe und Androloge bewerteten Originalarbeiten und Übersichten. Ergebnis: Zu Carbamazepin, Oxcarbazepin, Valproat und Lamotrigin lägen nur wenige Daten vor, der Einfluss der Epilepsie selbst werde fast nie berücksichtigt; Temporallappenepilepsie könne die Freisetzung von Sexualsteroiden beeinflussen und die Testosteronspiegel senken; enzyminduzierende Antiepileptika erhöhten SHBG, ein Zusammenhang mit der Sexualfunktion sei aber nicht gut belegt; Antiepileptika könnten Spermatogenese und Beweglichkeit beeinträchtigen. Die Autoren sahen damals Lamotrigin und Valproat als Mittel der Wahl, weil sie SHBG kaum beeinflussten und keine negativen Wirkungen auf Sexualsteroide zeigten [s104]. Einordnung: Die Arbeit ist fast 18 Jahre alt und stammt aus der Zeit vor den meisten heute vorliegenden Studien, einschließlich der Metaanalysen; ihre Einordnung von Valproat bezog sich auf Sexualsteroide und SHBG, nicht auf Spermienparameter. Sie ist ein historischer Beleg dafür, wie sich die Einschätzung gewandelt hat, und keine aktuelle Bewertung. **Isojärvi 2008, Seizure: „Disorders of reproduction in patients with epilepsy: antiepileptic drug related mechanisms“ [s106].** Die Übersicht hält fest, dass die Fertilität bei Männern und Frauen mit Epilepsie niedriger ist, und führt dies auf die Epilepsie und auf Antiepileptika zurück. Enzyminduzierende Mittel (Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) erhöhten SHBG und verminderten dadurch die Bioaktivität von Testosteron und Östradiol. Valproat könne Androgenspiegel beeinflussen und senke bei Männern das FSH, die klinische Bedeutung der valproatbedingten endokrinen Veränderungen beim Mann sei jedoch unbekannt. In vielen Fällen seien die Wirkungen nach dem Absetzen reversibel [s106]. **Verrotti et al. 2011, Reproductive Toxicology: „Hormonal and reproductive disturbances in epileptic male patients: emerging issues“ [s96].** Die Übersicht stützt sich auf eine PubMed-Suche mit Handsuche in den Literaturlisten. Störungen der reproduktiven Hormone kämen bei Männern mit Epilepsie häufiger vor als in der Allgemeinbevölkerung (Libidoverlust, Impotenz, Infertilität) und könnten durch die Epilepsie, die chronische Antiepileptika-Einnahme oder beides entstehen. Männer unter Valproat hätten deutlich höhere DHEA-Spiegel und niedrigere Gonadotropinkonzentrationen [s96]. **Hamed 2016, Expert Review of Clinical Pharmacology: „The effect of epilepsy and antiepileptic drugs on sexual, reproductive and gonadal health of adults with epilepsy“ [s79].** Hyposexualität sei die häufigste Auffälligkeit bei Männern und Frauen mit Epilepsie; bei Männern seien Hypoandrogenämie, Hypogonadismus und Spermienanomalien häufig, Hodenatrophie selten berichtet. Als Mechanismen gelten Störungen der zentralen und peripheren Steuerung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, veränderte Neurotransmitter (GABA, Glutamat, Serotonin), direkte Gonadentoxizität von Antiepileptika und psychiatrische und psychosoziale Faktoren. Als Maßnahmen werden unter anderem engmaschige Anfallskontrolle, Medikamentenwechsel, Androgentherapie, L-Carnitin und Psychotherapie genannt [s79]. Der Autor ist zugleich Autor einer der in die Metaanalyse von 2024 eingegangenen Primärstudien (Hamed et al. 2015 [s86] laut Studientabelle von Asghar et al. [s39]); das ist für die Unabhängigkeit der Bewertung von Belang. **Valles-Antuña und Kollegen 2008, Revista de Neurología: „Fisiopatología y manejo de la disfunción sexual en pacientes epilépticos“ (Pathophysiologie und Management der sexuellen Funktionsstörung bei Patienten mit Epilepsie; die Quellenliste führt den Titel als aus dem englischen Abstract übersetzt) [s107].** Die spanische Übersicht beschreibt, dass sexuelle Störungen bei Epilepsie während der Anfälle, der Aura oder zwischen den Anfällen auftreten, vom Geschlecht und Alter abhängen und von Behandlung, psychosozialer Anpassung, Erkrankungsbeginn, Dauer, Fokuslage, Anfallstyp und Anfallskontrolle beeinflusst werden. Als Strategie wird die Anpassung der antiepileptischen Therapie, danach die Behandlung der Funktionsstörung oder hormoneller Störungen genannt [s107]. **Lacroix 2024, Thérapie: „Adverse drug reactions on male fertility“ [s45].** Allgemeine Übersicht zu Arzneimittelnebenwirkungen auf die männliche Fertilität. Laut Abstract wurde der Beitrag der Medikamente bisher wenig untersucht, die meisten Daten stammten aus Tierversuchen mit allen ihren Grenzen, und Humandaten seien mit Ausnahme einiger Krebsmedikamente selten. Beschrieben werden bekannte Substanzen, Mechanismen und Methoden zur Risikobewertung; verlangt wird mehr Forschung, einschließlich Studien nach Markteinführung. Die Arbeit ist nicht Valproat-spezifisch [s45]. **Atli Eklioglu und Ilgin 2022, Toxicology: „Adverse effects of antiepileptic drugs on hormones of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in males: A review“ [s53].** Die Übersicht stellt dar, dass die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse für Spermatogenese und Sexualfunktion zentral ist und Neurotransmitter die GnRH-Freisetzung beeinflussen. Bei Männern mit Epilepsie seien Veränderungen der Achsen-Hormone und verminderte Spermienqualität beschrieben; Antiepileptika könnten die Spermienqualität über eine Störung der Achse vermindern und wirkten insofern wie endokrine Disruptoren. Die verminderte Qualität könne sowohl mit der Epilepsie als auch den Antiepileptika zusammenhängen [s53]. **Taubøll, Isojärvi und Herzog 2021, Handbook of Clinical Neurology [s57].** Das Kapitel beschreibt die Wechselwirkungen zwischen Hormonen, Epilepsie und Antiepileptika. Reproduktive Endokrinopathien seien bei Frauen und Männern mit Epilepsie häufig; bei Männern seien verminderte Potenz und Spermienanomalien gefunden worden. Epilepsie und Antiepileptika könnten über Limbisches System, Hypothalamus, Hypophyse, periphere Hormondrüsen, Leber und Fettgewebe auf Hormonspiegel wirken, ferner die Synthese von Steroiden und Bindungsproteinen, den Hormonstoffwechsel und die Gonaden direkt beeinflussen [s57]. **Kobylarek und Kollegen 2025, Frontiers in Neurology: „The neuroendocrine puzzle of epilepsy and infertility: what are we missing?“ [s25].** Die Übersicht (Open Access) behandelt vorwiegend Frauen (PCOS, Anovulation, Zyklusstörungen), daneben die Rolle von Prolaktin nach Anfällen und den Einfluss der Temporallappenepilepsie auf die GnRH-Pulsatilität. Zu Valproat enthält sie nur die allgemeine Aussage, es erhöhe Androgenspiegel und verschlechtere das LH/FSH-Ungleichgewicht, was bei Frauen zu PCOS-ähnlichen Bildern und bei Männern zu hormoneller Suppression beitrage [s25]. Eigene Daten zur männlichen Spermienqualität enthält sie nicht. **Abady und Kollegen 2024, Frontiers in Pharmacology [s35].** Übersicht zu reprotoxischen Nebenwirkungen neurologischer Arzneimittel und zur Rolle von Organoidmodellen als Alternative zu präklinischen Modellen (Open Access). Zu Valproat wird auf eine Studie zur valproatinduzierten Reproduktionstoxizität bei männlichen Ratten verwiesen und festgehalten, Natriumvalproat könne zelluläre Mechanismen stören, möglicherweise Bildung freier Radikale und Lipidperoxidation auslösen und damit Hodenstruktur und -funktion beeinträchtigen [s35]. Humandaten werden nicht gebündelt. **Drobnis und Nangia 2017, Advances in Experimental Medicine and Biology: „Psychotropics and male reproduction“ [s73].** Übersicht über Antidepressiva, Antipsychotika, Lithium und Antikonvulsiva. Für Antikonvulsiva wird festgehalten, sie senkten im Allgemeinen freies oder bioverfügbares Testosteron mit uneinheitlichen Wirkungen auf andere Hormone; Valproat, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Levetiracetam verminderten die Samenqualität, andere Antikonvulsiva seien dazu nicht untersucht. Verlangt werden Studien mit Endpunkten Schwangerschaft und Gesundheit der Nachkommen [s73]. Das Abstract enthält keine Studienzahlen oder Effektgrößen. **Solomon, Shvartsur und Azab 2019, Journal of Psychiatric Practice: „The association between psychotropic drug use and fertility problems among male subjects“ [s66].** Zusammengefasst werden Daten zu sechs Psychopharmaka (Lithium, Valproat, Haloperidol, Olanzapin, Imipramin, Fluoxetin) und Sexualfunktion und Spermienparametern. Im Allgemeinen seien diese Mittel mit Sexualfunktionsstörungen und ungünstigen Wirkungen auf Spermienparameter verbunden; die Daten stammten aber überwiegend aus präklinischen Studien und nicht randomisierten klinischen Studien mit kleinen Stichproben, sodass keine eindeutigen Schlüsse zur klinischen Relevanz möglich seien [s66]. **Russischsprachige Übersichten [s98], [s83], [s68].** Avakjan und Kollegen 2010, „Репродуктивные нарушения у больных эпилепсией мужчин“ (Reproduktive Störungen bei Männern mit Epilepsie), fassen ausländische Daten zusammen und beschreiben die Störung der Sexualsteroide, der hypothalamisch-hypophysären und testikulären Funktion als Grundlage der reproduktiven Dysfunktion mit mehreren Ursachen; sie vermerken den Zusammenhang der Temporallappenepilepsie mit endokrinen Störungen, enthalten aber im zugänglichen Teil keine eigenen Zahlen [s98]. Wlassow 2016, „Эпилепсия у взрослых: гендерные коморбидные расстройства, применение вальпроатов“ (Epilepsie bei Erwachsenen: geschlechtsspezifische komorbide Störungen, Anwendung von Valproaten), nennt Valproat im Abstract in bestimmten Situationen auch bei Männern als Mittel der Wahl und enthält im zugänglichen Text keine Daten zur männlichen Reproduktionsfunktion [s83]. Pylaeva und Muchin 2019, „Безопасность и переносимость противоэпилептической терапии: акцент на вальпроатах“ (Sicherheit und Verträglichkeit der antiepileptischen Therapie: Schwerpunkt Valproate), enthalten auf der offenen Seite kein Material zur männlichen Fortpflanzungsfunktion [s68]. Diese drei Arbeiten liefern damit keine belastbare Evidenz zu der hier behandelten Frage. #### Strukturierte Literaturübersicht im Anhang der TriNetX-Studie Die Autoren der TriNetX-Kohortenstudie stellen in einer ergänzenden Tabelle 19 Humanstudien zu Valproat und männlicher Reproduktionsgesundheit mit Endpunkten, Einschränkungen und Evidenzgraden zusammen. Alle seien Beobachtungsstudien der Evidenzgrade III bis V, meist Fallberichte oder nicht gematchte Fall-Kontroll-Studien mit bis zu 32 valproatexponierten Fällen und 90 gesunden Kontrollen; kontrollierte Verfahren zur kausalen Schlussfolgerung (Propensity-Score-Matching, inverse Wahrscheinlichkeitsgewichtung) seien in keiner davon verwendet worden. Berichtet würden niedrigere Spermienzahl oder -konzentration, geringerer Anteil normaler Formen, geringere Beweglichkeit, geringeres Ejakulat- und Hodenvolumen, andere Studien fänden dies jeweils nicht; Hormonbefunde variierten zwischen Studien. Nur eine Studie (finnische Geburtenrate [s113]) habe Fertilität über Geburten erfasst [s26]. Das ist keine systematische Übersicht im Sinne von PRISMA, aber die am genauesten dokumentierte Bestandsaufnahme der klinischen Primärstudien zu Valproat. --- ### Gesamtschau: Was die gepoolte Evidenz trägt #### Überlappung und Unabhängigkeit der Arbeiten | Frage | Arbeiten | Hauptbefund | Anmerkung | |---|---|---|---| | Spermienparameter, Männer | Asghar 2024 [s39]; Arora 2025 [s18] (Abstract) | Beweglichkeit unter Valproat signifikant vermindert (SMD −1,62; −2,81 bis −0,43), Zahl und Anteil abnormer Spermien nicht signifikant | Fünf kleine Studien; Arora ohne Effektgrößen | | Hormone, Männer | Zhao 2018 [s71]; Asghar 2024 [s39] | FSH und Testosteron niedriger (Zhao); FSH und LH nicht signifikant (Asghar) | Mögliche Überschneidung der Primärstudien; Vergleich mit Gesunden | | Andere Antiepileptika | Couper 2025 [s22] | Oxcarbazepin: Testosteron, LH, FSH höher; Levetiracetam, Lamotrigin: keine Unterschiede | Ohne Valproat; ohne Effektgrößen im Abstract | | Mehrere Medikamentenklassen | Jebli 2026 [s07] | Valproat unter Substanzen mit „guter bis hoher Evidenz“ für Schaden | Deskriptiv, ohne Zahlen im Abstract | | Tierversuche | Asghar 2024 [s39]; Asghar 2026 [s01] | Große Effekte auf Spermienzahl, Beweglichkeit, Morphologie, Hodengewicht (SMD −2,28 bis 3,27) | Gleiche Arbeitsgruppe, nicht unabhängig | | Nachkommen | Living Metaanalyse [s02]; Razaz [s12]; Colas [s21]; Meng [s09] | Gepoolte HR 1,03 bis 1,06 (Metaanalyse) beziehungsweise 1,50 (Colas) | Überlappende Datenquellen | Einige Arbeiten teilen sich Autoren (Asghar 2024 und 2026 [s39], [s01]), andere nutzen dieselben nationalen Register (Colas, Razaz, Living Metaanalyse [s21], [s12], [s02]). Die Zahl der Arbeiten täuscht deshalb eine größere Unabhängigkeit der Evidenz vor, als vorhanden ist. #### Wo die gepoolten Befunde übereinstimmen 1. *Richtung der Spermien- und Gonadotropinbefunde.* Beide klinischen Metaanalysen zeigen für Valproat gegenüber gesunden Kontrollen Punktschätzer in Richtung niedrigerer Beweglichkeit, niedrigerer Spermienzahl, niedrigeren FSH und LH [s39], [s71]. Die Tierversuche gehen in dieselbe Richtung, mit viel größeren Effekten [s39]. 2. *Der Beitrag der Epilepsie.* Mehrere Arbeiten weisen darauf hin, dass Epilepsie selbst mit veränderten Hormonen und Spermien verbunden sein kann: Couper (Analysen mit unbehandelten Männern unterschieden sich selten von behandelten [s22]), die erzählenden Übersichten [s99], [s104], [s63] und Primärstudien mit auffälligen Werten vor Therapiebeginn [s70], [s55]. Die finnischen Registerdaten zeigen eine niedrigere Geburtenrate bei Männern mit Epilepsie (HR 0,58; 95-%-KI 0,54 bis 0,62) [s118]. 3. *Die Evidenz ist begrenzt.* Alle Arbeiten, die dazu etwas sagen, nennen kleine Studienzahlen, Heterogenität und fehlende randomisierte Daten [s39], [s22], [s63], [s26]. #### Wo die Befunde auseinandergehen oder offen bleiben 1. *Metaanalyse gegen große Kohorte.* Die klinischen Metaanalysen sprechen mit Beweglichkeit und Hormonen für einen Effekt; die TriNetX-Kohorte (91.917 Valproat-exponierte gegen 535.803 nicht exponierte Männer vor dem Matching) fand für kodierte Diagnosen keinen Unterschied (männliche Unfruchtbarkeit HR 1,057; 95-%-KI 0,864 bis 1,295) [s26]. Die Ursachen sind nicht belegt; denkbar sind unterschiedliche Endpunkte (Messwert gegen Diagnose), unterschiedliche Vergleichsgruppen (gesunde Männer gegen Männer mit gleicher Indikation) und zufallsbedingte Überschätzung in kleinen Studien. Die TriNetX-Autoren zeigten mit einer Positivkontrolle (HR 5,202; 95-%-KI 4,534 bis 5,968 für Medikamente mit bekannter Fertilitätswirkung), dass ihre Datenbank Effekte grundsätzlich erkennen kann [s26]. 2. *Jebli gegen Mbizvo.* Eine Übersicht nennt Valproat unter den Substanzen mit guter bis hoher Evidenz für Schaden [s07], die Autoren der Kohortenstudie ordnen die menschliche Evidenz in die Grade III bis V ein [s26]; ohne Volltext nicht auflösbar. 3. *Nachkommenstudien.* Die Living Metaanalyse findet keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko (Schätzer 1,03 bis 1,06) [s02]; die Hauptanalyse der EMA-Studie weist ein um etwa die Hälfte erhöhtes Risiko aus (HR 1,50; 1,09 bis 2,07) [s21]. Die Gründe werden in den Primärarbeiten diskutiert (Exposition, Outcomedefinition, Adjustierung, Nachbeobachtung), sind aber nicht entschieden [s12], [s21]. 4. *Oxcarbazepin und Levetiracetam.* Hormonell auffällig (Oxcarbazepin) beziehungsweise unauffällig (Levetiracetam) in der Metaanalyse, in Einzelstudien aber gegenläufig [s22], [s78], [s55], [s113], [s120]. 5. *Richtung der Androgene.* Niedriges Testosteron (Metaanalyse [s71]) gegen mögliche Erhöhung durch Enzymhemmung (Übersicht [s82]) gegen im Normbereich liegendes Testosteron in der Großstudie [s26]. #### Aussagekraft nach Endpunkt (Einschätzung dieses Kapitels) Keine der eingesehenen Arbeiten hat das Evidenzsicherheits-System GRADE oder ein gleichwertiges Verfahren angewendet. Die folgende Einordnung ist daher eine qualitative Einschätzung dieses Textes auf Grundlage der berichteten Studienzahlen, Intervalle und Einschränkungen und nicht Teil der Quellen. | Endpunkt | Gepoolte Evidenz | Hauptgrenzen | |---|---|---| | Spermienbeweglichkeit, Mensch | Eine Metaanalyse, signifikant (5 Studien, 274 Männer) [s39] | Kleine, nicht randomisierte Studien; Vergleich mit Gesunden; Publikationsverzerrung bei einigen Endpunkten; Abweichungen bei Gruppengrößen | | Spermienzahl, abnorme Formen, Mensch | Eine Metaanalyse, nicht signifikant, breite Intervalle [s39] | Wie oben; sehr heterogene Morphologiekriterien (Kontrollwerte 15 % bis 98 %) | | FSH, LH, Testosteron | Zwei Metaanalysen, FSH und Testosteron signifikant nur bei Zhao [s71], [s39] | Ersatzmarker; Überschneidung der Studien möglich | | Männliche Fertilität im Sinne von Schwangerschaft und Geburt | Keine Metaanalyse | Einzelstudien zur Geburtenrate (Finnland) betreffen Epilepsie insgesamt [s113], [s118] | | Diagnose „Infertilität“ in der Versorgung | Keine Metaanalyse; eine große Kohorte ohne Unterschied [s26] | Ersatzendpunkte (Codes), keine Dosis- und Dauerdaten | | Reversibilität nach Absetzen | Keine Metaanalyse; eine kleine unkontrollierte Studie [s60], Fallberichte [s56] | Regression zur Mitte und Spontanverlauf nicht auszuschließen | | Dosis-Wirkung | Keine Metaanalyse | Primärstudien mit Korrelationen [s86] | | Nachkommen (NDD) | Eine Living Metaanalyse mit drei Studien [s02] und drei weitere gepoolte Registerstudien | Überlappende Datenquellen, Beobachtungsdesign | | Tierversuch | Zwei Metaanalysen [s39], [s01] | Übertragbarkeit, Dosen; TriNetX-Autoren nennen bis zu 7- bis 33-fach höhere Dosen als beim Menschen [s26] | #### Was Metaanalysen hier prinzipiell nicht leisten können Fast alle Primärstudien vergleichen Männer mit Epilepsie unter Valproat mit gesunden Kontrollen. Eine Metaanalyse mittelt die Studien, behebt aber die Vermischung von Medikamenteneffekt und Krankheitseffekt nicht; sie kann sie bei hoher Ähnlichkeit der Verzerrung sogar verfestigen, weil mehrere Studien dieselbe Verzerrung teilen. Hinzu kommen unterschiedliche Messmethoden und Referenzwerte (siehe die Spannweite der Kontrollwerte bei Asghar et al. [s39]), kleine Studien, die zu übertriebenen Effekten neigen, und der enge Zeitrahmen der Spermatogenese gegenüber Studien mit sehr unterschiedlicher Behandlungsdauer (0,53 bis 17,4 Jahre in den Einzelstudien der Metaanalyse von 2024 [s39]). #### Lücken in der gepoolten Evidenz - Es gibt keine Metaanalyse, die Valproat mit Männern mit Epilepsie ohne Medikation oder mit anderen Antiepileptika vergleicht und dabei die Epilepsie als Störfaktor berücksichtigt. - Es gibt keine gepoolte Auswertung von Schwangerschaften, Zeit bis zur Schwangerschaft oder Geburten in Abhängigkeit vom Antiepileptikum. - Die Valproat-Metaanalyse zu Spermien (2024) schloss nur englischsprachige Arbeiten ein und endete mit der Suche im Januar 2024 [s39]; die Metaanalyse zu Hormonen endet im Dezember 2017 [s71]. - Für Valproat gibt es bei den gepoolten Arbeiten keine Auswertung nach Dosis, Behandlungsdauer, Epilepsieform oder Begleitmedikation; die Autoren der Metaanalyse von 2024 bemängeln selbst, dass die Gründe der Heterogenität nicht untersucht werden konnten [s39]. - Für Couper, Jebli, Arora, Zhao, Asghar 2026 und die Living Metaanalyse waren nur Abstracts einsehbar; Details zu Studienlisten, Verzerrungsbewertung und Heterogenität fehlen in diesem Kapitel [s22], [s07], [s18], [s71], [s01], [s02]. - Eine Cochrane-Übersicht zur Frage wurde in den Recherchedokumenten nicht gefunden (die Cochrane Library konnte nach Angabe der englischsprachigen Recherche nicht durchsucht werden). #### Fazit zur Studienlage Die gepoolte Evidenz zur Spermienqualität unter Valproat besteht im Kern aus einer einzigen kleinen Metaanalyse mit fünf klinischen Studien, in der nur die Spermienbeweglichkeit statistisch gesichert vermindert war, und aus einer älteren Metaanalyse zu Hormonen mit sechs Publikationen. Tierversuche zeigen große Effekte. Die Metaanalysen stützen eine Richtung, nicht aber eine verlässliche Größenordnung; sie können Medikamenteneffekt und Krankheitseffekt nicht trennen, und eine große Registerstudie mit Diagnosecodes fand keinen Unterschied. Die gepoolten Arbeiten zu den Nachkommen kommen überwiegend zu keinem gesicherten Risikounterschied, mit einer abweichenden Hauptanalyse. Aus dieser Studienlage ergibt sich keine Therapieempfehlung; sie beschreibt, was die Metaanalysen und systematischen Übersichten zeigen und wo ihre Aussagekraft endet. ## Studienlage: Beobachtungsstudien ### Gegenstand, Auswahlregel und Lesehilfe Dieses Kapitel behandelt die Beobachtungsstudien am Menschen, also Studien, in denen die Behandlung nicht eigens zur Prüfung einer Wirkung auf Spermienqualität oder Fertilität vergeben wurde. Zwei prospektive Studien mit zugeteilter Monotherapie [s55, s70] sind eingeschlossen, weil sie als Vorher-nachher-Kohorten ausgewertet wurden; keine der Studien enthält eine randomisierte Gruppe ohne Behandlung oder mit Placebo. Es umfasst Kohortenstudien (Register, Versorgungsdaten, prospektive und retrospektive Beobachtung), Querschnittsstudien und Fall-Kontroll-Studien. Als Auswahlregel gilt das Studiendesign, nicht der Endpunkt: Aufgenommen sind alle Humanstudien dieser Designs aus der Quellenliste, gleichgültig ob sie Spermiogramme, Geschlechtshormone, Sexualfunktion, Heirats- und Geburtenraten oder, in einem eigens gekennzeichneten Abschnitt, die Entwicklung der Kinder von Vätern unter Valproat untersuchten. Nicht in diesem Kapitel behandelt werden Metaanalysen und Übersichtsarbeiten [s39, s71, s22, s02, s07], Einzelfallberichte [s56, s87, s114, s115, s130, s132], Pharmakovigilanz-Auswertungen, Tierversuche und reine In-vitro-Arbeiten, Leitlinien sowie Behördenmitteilungen. Wo sie zum Verständnis einer Beobachtungsstudie nötig sind, werden sie nur beiläufig genannt. Die Studien sind nach ihrem Fragestellungsschwerpunkt geordnet; innerhalb der Abschnitte steht, wo es sachlich sinnvoll ist, die aussagekräftigere oder größere Studie vor der kleineren. Jede Studie wird nach demselben Raster beschrieben: Land und Design, Population, Exposition und Vergleichsgruppe, Messung, Ergebnisse mit allen berichteten Zahlen, Störgrößen, Stärken, Schwächen und Einordnung. Zahlen stehen so, wie sie in der jeweiligen Quelle berichtet werden. Wo eine Angabe in der verfügbaren Quelle fehlt, wird das ausdrücklich gesagt und nichts ergänzt. Zur Quellenbasis: Für sieben Studien lag der frei zugängliche Volltext vor (Mbizvo 2025 [s26], Guo 2021 [s55], Asadi-Pooya 2015 [s84], Christensen 2024 [s40], Colas 2025 [s21], Razaz 2026 [s12], Olstad 2025 [s28]). Für die Vorabveröffentlichung von Visualingam 2026 [s13] wurde die Seite des Preprint-Servers mit dem vollständigen Abstract ausgewertet, für die französische Kohortenstudie [s34] ein Fachpresseartikel. Der Kommentar von Spencer [s76] wurde im Volltext herangezogen, soweit er Angaben zur Studie von Ceylan [s78] enthält. Alle übrigen Studien sind nach dem PubMed-Abstract beschrieben, den Europe PMC liefert; Methodendetails, die im Abstract nicht stehen, sind dort nicht verfügbar und werden nicht vermutet. Für die kolumbianische Studie [s108] und die Behördenangaben zur französischen Kohorte [s17] stützt sich das Kapitel auf die Rechercheprotokolle der Sprachräume. Drei Begriffe erleichtern die Lektüre. Die *Hazard Ratio* (HR) vergleicht die momentane Ereignisrate zweier Gruppen; Werte über 1 bedeuten höhere, Werte unter 1 niedrigere Raten in der erstgenannten Gruppe. Die *standardisierte Mittelwertdifferenz* (SMD) wird hier nur in Verweisen auf Metaanalysen gebraucht. *Konfidenzintervalle* (KI) geben den Bereich an, mit dem die Daten vereinbar sind; ein Intervall, das die 1 (bei Verhältnismaßen) einschließt, belegt weder Wirkungslosigkeit noch einen Effekt. Die Spermienwerte werden, wo die Quelle es angibt, nach den Referenzwerten der Weltgesundheitsorganisation (WHO) beurteilt; welche Auflage der WHO-Handbücher benutzt wurde, steht nur bei einem Teil der Studien in den Abstracts. Eine Vorbemerkung zur Kausalität gilt für das ganze Kapitel. Eine Beobachtungsstudie kann zeigen, dass zwei Dinge gemeinsam auftreten. Ob das Medikament die Ursache ist, hängt davon ab, wie gut Störgrößen kontrolliert sind. Bei Männern mit Epilepsie sind die wichtigsten Störgrößen die Erkrankung selbst, ihr Typ (Valproat wird überwiegend bei generalisierter, Carbamazepin und Oxcarbazepin überwiegend bei fokaler Epilepsie eingesetzt), Begleitmedikation, psychosoziale Faktoren und die Frage, ob die Vergleichsgruppe gesunde Männer oder Männer mit unbehandelter beziehungsweise anders behandelter Epilepsie sind. Diese Punkte werden bei jeder Studie gesondert benannt. ### 1. Bevölkerungsbasierte Kohorten und Querschnitte zu Heirat und Geburtenrate bei Epilepsie Die Studien dieses Abschnitts messen nicht die Spermienqualität, sondern Ergebnisse wie die Zahl der Kinder, Geburtenraten oder Heiratshäufigkeit. Sie beantworten, ob Menschen mit Epilepsie seltener Kinder bekommen, und liefern den Rahmen, vor dem die Spermienstudien zu lesen sind. Fast alle schließen beide Geschlechter ein; wo die Quelle nach Geschlecht trennt, ist das vermerkt. **Olafsson, Hauser und Gudmundsson 1998: „Fertility in patients with epilepsy: a population-based study" [s131].** *Land und Design:* Island; retrospektive Kohortenstudie. *Population:* Alle Lebendgeburten von 209 Menschen mit neu aufgetretener (inzidenter) Epilepsie aus den Jahren 1960 bis 1964 und von 418 nach Geburtstag (auf den Tag genau) und Geschlecht zugeordneten Einwohnern ohne Epilepsie. *Exposition:* Epilepsie, unterschieden nach idiopathisch/kryptogen und remote symptomatisch; Antiepileptika werden im Abstract nicht erwähnt. *Messung:* Zahl der Kinder und Zahl der Partner. *Ergebnisse:* Beide Gruppen hatten im Mittel 2,0 Kinder. Beim Vergleich der idiopathisch/kryptogenen Epilepsie mit den Kontrollen fand sich weder bei der Kinderzahl noch bei der Zahl der Partner ein Unterschied, auch nicht nach Anfallstyp oder Alter bei Diagnose. Bei remote symptomatischer Epilepsie gab es ein Defizit an Kindern, das die Autoren auf die geringere Nachkommenzahl von Menschen mit geistiger Behinderung oder Zerebralparese zurückführten. Die Schlussfolgerung der Autoren lautet, es gebe in dieser Inzidenzkohorte keinen Hinweis auf eine veränderte Fertilität bei idiopathischer/kryptogener oder remote symptomatischer Epilepsie außerhalb von geistiger Behinderung und Zerebralparese. *Störgrößen:* Schwere der Grunderkrankung und Behinderung treiben das Ergebnis; Medikamente werden nicht ausgewertet. *Stärken:* echte Inzidenzkohorte der ganzen Bevölkerung, Kontrollen nach Alter und Geschlecht zugeordnet, harter Endpunkt (Lebendgeburten). *Schwächen:* sehr kleine Fallzahl für Untergruppen, im Abstract keine Trennung nach Geschlecht, keine Angaben zu Arzneimitteln, historisch weit zurückliegende Zeit (Kinder der 1960er-Kohorte), Heirats- und Partnerwahl bleiben unadjustiert. *Einordnung:* Die Studie zeigt, dass eine verminderte Kinderzahl bei Epilepsie nicht selbstverständlich ist und vor allem mit schweren Verlaufsformen zusammenhängt. Sie ist die einzige Kohorte in diesem Abschnitt ohne Defizit bei der leichten Epilepsie. Zur Frage, ob Valproat oder andere Antiepileptika die männliche Fertilität senken, trägt sie nichts bei. **Schupf und Ottman 1996: „Reproduction among individuals with idiopathic/cryptogenic epilepsy: risk factors for reduced fertility in marriage" [s133].** *Land und Design:* Kohortenstudie mit Geschwistervergleich; das Land nennt der Abstract nicht, die Affiliation ist das Gertrude H. Sergievsky Center der Columbia University, New York (USA). *Population:* 863 Erwachsene mit idiopathischer/kryptogener Epilepsie, die jemals verheiratet waren und über freiwillige Organisationen (Selbsthilfe- und Betroffenenverbände) erfasst wurden, sowie deren verheiratete gleichgeschlechtliche Geschwister ohne Epilepsie. *Exposition:* Epilepsie; Einfluss von Anfallstyp, Alter bei Beginn und Familienanamnese. *Messung:* Fertilität als Lebendgeburten pro Personenjahr der Ehe, getrennt für die Zeit vor und nach Beginn der Epilepsie; Vergleich mit den Geschwistern über Inzidenzratenverhältnisse (incidence rate ratios, IRR). *Ergebnisse:* Bei Männern wie Frauen mit Epilepsie war die Fertilität nach, nicht aber vor Beginn der Epilepsie vermindert. Die Beeinträchtigung war bei fokalem Beginn und frühem Beginn (vor dem zehnten Lebensjahr) stärker als bei generalisiertem Beginn und späterem Beginn. Männer mit Epilepsie in der Familie waren weniger benachteiligt als Männer ohne familiäre Belastung; bei Frauen unterschieden sich beide Gruppen nicht. Die Autoren fanden keinen Beleg für eine selektiv verminderte Fertilität bei Männern mit genetischer Anfälligkeit, die das höhere Epilepsierisiko der Kinder betroffener Mütter gegenüber Kindern betroffener Väter erklären könnte. Konkrete IRR-Zahlen nennt der Abstract nicht. *Störgrößen:* Heiratsverhalten, Familienplanung, soziale Faktoren; Medikamente werden nicht untersucht. *Stärken:* Das Vorher-nachher-Design innerhalb der Ehe und der Vergleich mit Geschwistern kontrollieren familiäre und genetische Hintergründe teilweise. *Schwächen:* Rekrutierung über freiwillige Organisationen (Selektion der Engagierten), Einschluss nur Verheirateter (die Bedingung „verheiratet" hängt selbst von der Erkrankung ab), keine Arzneimitteldaten, keine Zahlen im Abstract. *Einordnung:* Ein wichtiger Hinweis darauf, dass der Fertilitätsrückgang zeitlich mit dem Beginn der Epilepsie zusammenfällt. Das spricht für einen Zusammenhang mit der Erkrankung oder ihrer Behandlung, kann beides aber nicht trennen, da Medikamente nicht ausgewertet wurden. **Artama, Isojärvi, Raitanen und Auvinen 2004: „Birth rate among patients with epilepsy: a nationwide population-based cohort study in Finland" [s118].** *Land und Design:* Finnland; landesweite populationsbasierte Kohortenstudie. *Population:* Alle 14.077 Patientinnen und Patienten, bei denen zwischen 1985 und 1994 erstmals eine Kostenerstattung für Antiepileptika von der finnischen Sozialversicherungsanstalt (Kela) bewilligt wurde (Erkennung der Epilepsie über die Erstattungsberechtigung), und eine nach Alter frequenzgematchte Referenzkohorte von 29.828 Personen aus dem Bevölkerungsregister. *Exposition:* neu diagnostizierte, behandlungsbedürftige Epilepsie; die einzelnen Wirkstoffe werden in dieser Arbeit nicht unterschieden. *Messung:* Geburtenrate (Lebendgeburten) von 1985 bis 2001, aus dem Bevölkerungsregister. *Ergebnisse:* Die Geburtenrate war bei Männern mit Epilepsie niedriger als in der Referenzkohorte (HR 0,58; 95-%-KI 0,54 bis 0,62) und bei Frauen mit Epilepsie ebenfalls, aber weniger ausgeprägt (HR 0,88; 0,83 bis 0,93). Bei Männern nahm die Geburtenrate mit dem Alter bei Beobachtung deutlich ab; bei Frauen gab es einen mäßigen Rückgang mit dem Alter bei Beginn der Beobachtung. *Störgrößen:* Die Referenzgruppe wurde nach Alter gematcht; zu Heiratsstand und sozialem Hintergrund macht der Abstract keine Angaben; für die Folgearbeit von 2006 wird in [s26] eine Adjustierung für Alter und Familienstand berichtet. *Stärken:* landesweite Erfassung, keine Auswahl über Kliniken, sehr große Fallzahl, Endpunkt aus dem Register. *Schwächen:* Die Kohorte bildet nur diejenigen ab, die Antiepileptika erstattet bekamen; Schweregrad, Epilepsietyp und das einzelne Medikament fehlen; die Geburtenrate vermischt Biologie mit Partnerschaft, Familienplanung und gesellschaftlicher Haltung. *Einordnung:* Mit einer HR von 0,58 ist dies der stärkste Befund zur verminderten Fertilität bei Männern mit Epilepsie. Die Studie kann nicht aufklären, ob die Spermienqualität, die Sexualfunktion oder die soziale Situation dafür verantwortlich sind. **Artama, Isojärvi und Auvinen 2006: „Antiepileptic drug use and birth rate in patients with epilepsy: a population-based cohort study in Finland" [s113].** *Land und Design:* Finnland; Folgeanalyse derselben Kohorte mit Arzneimitteldaten. *Population:* Alle Patientinnen und Patienten, die zwischen 1985 und 1994 erstmals die Erstattungsberechtigung für Antiepileptika erhielten, plus eine Referenzkohorte ohne Epilepsie aus dem Bevölkerungsregister. *Exposition:* Arzneimittelkäufe von 1996 bis 2000, aus der Datenbank der Sozialversicherung über die persönliche Identifikationsnummer verknüpft; berücksichtigt wurden drei Wirkstoffe, nämlich Carbamazepin, Oxcarbazepin und Valproat. *Messung:* Geburtenrate. *Ergebnisse:* Die Geburtenrate war bei Männern und Frauen mit Epilepsie unter allen drei Antiepileptika niedriger als in der Referenzkohorte ohne Epilepsie. Im Vergleich mit Patientinnen und Patienten, die in diesem Zeitraum kein Antiepileptikum nutzten, war sie nur bei Männern unter Oxcarbazepin vermindert (Rate Ratio, RR, 0,52; 95-%-KI 0,32 bis 0,84). Nach der Darstellung in der Diskussion von Mbizvo [s26] umfasste die Auswertung für Valproat insgesamt 1.546 Personen (davon 1.116 unter Monotherapie), für Carbamazepin 2.689 (2.365 unter Monotherapie), für Oxcarbazepin 832 (631); die Vergleichsgruppen waren 2.714 bis 2.785 unbehandelte Patientinnen und Patienten und 13.378 bis 13.689 Personen ohne Epilepsie, adjustiert für Alter und Familienstand. Dieselbe Darstellung hält fest, dass zwischen Männern unter Valproat (oder Carbamazepin) und unbehandelten Männern mit Epilepsie kein Unterschied der Geburtenrate bestand [s26]. Die Autoren schreiben, es sei unklar, wie weit die gefundenen Unterschiede auf soziale oder biologische Faktoren zurückgehen. *Störgrößen:* Indikation und Schweregrad (Wer behandlungsbedürftig ist, hat meist die schwerere Epilepsie), Epilepsietyp, Familienstand; die Wahl des Wirkstoffs hängt vom Epilepsietyp ab. *Stärken:* landesweit, Arzneimittel aus einem Abrechnungsregister, Vergleich nicht nur mit Gesunden, sondern auch mit unbehandelten Patienten, wodurch die Krankheitswirkung von der Medikamentenwirkung getrennt werden kann. *Schwächen:* Arzneimittelkäufe belegen nicht die Einnahme; das Fenster der erfassten Käufe (1996 bis 2000) ist begrenzt, der Beobachtungszeitraum der Geburten wird im Abstract nicht genannt; Dosis und Dauer fehlen; Polytherapie ist nach [s26] nur in einem Teil der Analyse von der Monotherapie getrennt; der Befund bei Oxcarbazepin beruht auf einer vergleichsweise kleinen Untergruppe. *Einordnung:* Die Studie ist die größte direkte Fertilitätsbeobachtung zu Valproat bei Männern. Sie zeigt für Valproat gegenüber unbehandelter Epilepsie keinen Unterschied, wohl aber gegenüber Gesunden; das spricht dafür, dass die verminderte Geburtenrate überwiegend mit der Epilepsie zusammenhängt. Dass ausgerechnet Oxcarbazepin eine Verminderung zeigt, ist biologisch nicht erklärt (siehe den Widerspruch zu den Spermiogrammen in Abschnitt 8.3). **Löfgren, Pouta, von Wendt, Tapanainen, Isojärvi und Järvelin 2009: „Epilepsy in the northern Finland birth cohort 1966 with special reference to fertility" [s101].** *Land und Design:* Nordfinnland; prospektive Geburtskohorte (Northern Finland Birth Cohort 1966). *Population:* 12.058 Personen mit 39 Jahren Nachbeobachtung, davon 222 mit Epilepsie, erkannt über Fragebögen, Krankenhausentlassungsregister und Daten zu erstatteten Antiepileptika. *Exposition:* Epilepsie, unterschieden nach aktiver Epilepsie im Erwachsenenalter und Remission vor dem Erwachsenenalter. *Messung:* Zahl der Kinder, aktualisiert über Fortpflanzungsdaten. *Ergebnisse:* Männer und Frauen mit Epilepsie unterschieden sich in der Kinderzahl nicht von der Referenzgruppe. Wer im Erwachsenenalter aktive Epilepsie hatte, hatte weniger Kinder als diejenigen, bei denen die Epilepsie vor dem Erwachsenenalter in Remission ging; wer vor dem Erwachsenenalter in Remission kam, unterschied sich nicht von den Kontrollen. Zahlen zu Effektgrößen nennt der Abstract nicht. *Störgrößen:* Schwere und Aktivität der Erkrankung; Medikamente werden im Abstract nicht ausgewertet. *Stärken:* Kohorte aus der Allgemeinbevölkerung, lange Nachbeobachtung, mehrere Informationsquellen für die Epilepsie. *Schwächen:* 222 Betroffene insgesamt, keine Trennung nach Geschlecht in den Zahlen des Abstracts, keine Wirkstoffauswertung. *Einordnung:* In einer geburtenjahrgangsbasierten Kohorte ohne Auslese über Kliniken ist das Fertilitätsdefizit bei Epilepsie nicht nachweisbar, solange die Erkrankung früh in Remission geht. Das passt zu Olafsson [s131] und steht in Spannung zu den ausgeprägteren Defiziten der finnischen Registerstudie [s118]. **Agarwal, Mehndiratta, Antony und Kollegen 2006: „Epilepsy in India: nuptiality behaviour and fertility" [s112].** *Land und Design:* Indien; Kohortenstudie mit 30 Monaten Nachbeobachtung und Vergleich mit Landes- und Bevölkerungsdaten. *Population:* 240 Personen ab 15 Jahren mit Epilepsie: 55 unverheiratete und 48 verheiratete Männer sowie 73 unverheiratete und 64 verheiratete Frauen; mittleres Alter der Verheirateten 26,19 ± 6,2 Jahre, der Unverheirateten 24,94 ± 7,1 Jahre. *Messung:* nach standardisiertem Protokoll Alter, Geschlecht, Alter bei Heirat und bei Beginn der Anfälle, Auswirkungen der Epilepsie auf die Heirat, Anfallstyp und Kontrolle, Fruchtbarkeitsmuster und Aborte; Vergleich mit den neuesten verfügbaren staatlichen und nationalen Daten (t-Test, Chi-Quadrat, Fisher-Z-Test). *Ergebnisse:* Menschen mit Epilepsie heirateten signifikant später (p < 0,05) und seltener (Männer 46,6 %, Frauen 46,72 %), ließen sich häufiger scheiden, und es kam häufiger zu zurückgehaltener Heirat; Frauen hatten höhere Scheidungsraten (5,84 %) und häufiger zurückgehaltene Heirat (Männer 5,45 %, Frauen 10,96 %). Die Heiratsrate war bei Beginn der Epilepsie im ersten Lebensjahrzehnt (Männer 38,71 %, Frauen 34,09 %) und im zweiten (Männer 33,33 %, Frauen 35,42 %) signifikant niedriger als bei Beginn nach dem zwanzigsten Lebensjahr (Männer 66,67 %, Frauen 71,11 %). Nicht in Remission befindliche Personen heirateten später, seltener und hatten weniger Fertilität pro Ehejahr. 95,54 % hatten die Epilepsie vor der Heirat nicht offengelegt. Die Gesamtfruchtbarkeitsrate (total fertility rate) betrug bei Männern 4,56 und bei Frauen 5,45 und war mit der der Allgemeinbevölkerung vergleichbar; Aborte machten 4,76 % der Schwangerschaften aus. Die Autoren halten fest, dass die Fertilität in der Epilepsiegruppe im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung nicht beeinträchtigt war, Männer aber eine niedrigere Fertilität hatten als Frauen. *Störgrößen:* soziale Normen (arrangierte Ehen, Stigmatisierung, Nichtoffenlegung), Alter bei Beginn, Remission. *Stärken:* Erhebung nach festem Protokoll, Aufschlüsselung nach Geschlecht, Alter bei Beginn und Remission. *Schwächen:* Der Vergleich erfolgt mit Landes- und Nationaldaten, nicht mit einer eng zugeordneten Kontrollgruppe; keine Arzneimittel; Studienzentrum nach der Affiliation das GSVM Medical College in Kanpur, also eine einzelne Einrichtung; 240 Personen. *Einordnung:* Die Studie bildet vor allem das Heiratsverhalten ab. Bei verheirateten Betroffenen war die Fertilität nicht niedriger als in der Allgemeinbevölkerung. Der Rückgang der Gesamtgeburten bei Epilepsie hängt hier an der Heirat, nicht an einer gemessenen Zeugungsfähigkeit. **Starck, Nevalainen, Auvinen und Eriksson 2019: „Fertility and marital status in adults with childhood onset epilepsy: A population-based cohort study" [s67].** *Land und Design:* Finnland (Einzugsgebiet des Tampere University Hospital); populationsbasierte Kohortenstudie mit bis zu 25 Jahren Nachbeobachtung. *Population:* 307 Personen mit Epilepsie mit Beginn im Kindesalter (Stichtag der Aufnahme 31.12.1992) und 1.244 nach Alter und Geschlecht zufällig aus dem Bevölkerungsregister gezogene Referenzpersonen ohne Epilepsie; Daten zu Heirat und Nachkommen bis 2018. *Messung:* Zeit bis zum ersten Kind und bis zur ersten Heirat, Cox-Regression. *Ergebnisse:* Patientinnen und Patienten mit Epilepsie mit Beginn im Kindesalter hatten niedrigere Fertilität (32,2 % gegenüber 57,3 % mit mindestens einem Kind; HR 0,47; 95-%-KI 0,38 bis 0,58) und weniger Eheschließungen (28,3 % gegenüber 49,7 %; HR 0,49; 0,39 bis 0,61). Am stärksten waren die Unterschiede bei Personen mit irgendeiner Behinderung (10,1 % mit Kindern, HR 0,20; 0,10 bis 0,41; 6,5 % verheiratet, HR 0,11; 0,06 bis 0,21), symptomatischer Ätiologie (13,1 %, HR 0,18; 0,11 bis 0,31; 12,1 %, HR 0,21; 0,12 bis 0,36), Beginn vor dem zweiten Lebensjahr (HR 0,20; 0,12 bis 0,31; HR 0,29; 0,18 bis 0,46) und hoher Anfallshäufigkeit nach Behandlungsbeginn (HR 0,13; 0,06 bis 0,28; HR 0,20; 0,10 bis 0,41). Personen ohne Behinderung hatten nur eine geringfügig verminderte Fertilität (HR 0,76; 0,61 bis 0,95) und eine nicht signifikante Minderung der Eheschließungen (HR 0,80; 0,64 bis 1,02). *Störgrößen:* Behinderung, Ätiologie und Anfallskontrolle sind die entscheidenden Modifikatoren; die Ergebnisse gelten für beide Geschlechter gemeinsam. *Stärken:* populationsbasiert, zufällig gezogene Referenzgruppe, lange Nachbeobachtung, Untergruppen nach klinischen Merkmalen. *Schwächen:* 307 Betroffene, Beginn im Kindesalter (nicht übertragbar auf spät beginnende Epilepsien), keine Geschlechtertrennung in den Abstractzahlen, keine Arzneimitteldaten. *Einordnung:* Die Studie macht deutlich, wie stark Behinderung und schwere Verläufe die Elternschaft bestimmen. Wer ohne Behinderung aufwächst, ist nur geringfügig betroffen; das ist ein Gegengewicht zu einer pauschalen Zuschreibung des Fertilitätsdefizits an Medikamente oder Hormone. **Li, Chen, Abdulaziz und Kollegen 2019: „Epilepsy in China: Factors influencing marriage status and fertility" [s65].** *Land und Design:* China; Querschnittsstudie. *Population:* 1.823 erwachsene Patientinnen und Patienten (Männer ab 22, Frauen ab 20 Jahren); Einrichtung nach der Affiliation das West China Hospital der Sichuan University in Chengdu. *Messung:* soziodemografische und klinische Daten; deskriptive Analyse, danach uni- und multivariate logistische Regression; Vergleich des Familienstands mit der chinesischen Bevölkerung, altersstandardisierte Heiratsrate auf Grundlage der sechsten nationalen Volkszählung von 2010. *Ergebnisse:* 1.132 Betroffene (62,1 %) waren verheiratet und 823 (45,1 %) hatten Kinder; die Heiratsrate lag unter der der chinesischen Bevölkerung (62,1 % gegenüber 78,4 %). Wer die Epilepsie im Erwachsenenalter (nach dem 18. Lebensjahr) bekam, heiratete häufiger und hatte häufiger Kinder (p < 0,001) als Patienten mit Beginn im Kindes- und Jugendalter. Berufstätige hatten höhere Heiratsraten als Nichtberufstätige (64,9 % gegenüber 58,6 %; p = 0,006); der Berufsstatus wirkte nur bei Männern signifikant (p < 0,001). Alter, Alter bei erstem Anfall und Berufsstatus hingen in der multiplen Regression mit Heirat und Fertilität zusammen. *Störgrößen:* Alter, Beginn, Beschäftigung; Medikamente werden im Abstract nicht ausgewertet. *Stärken:* große Stichprobe, Standardisierung gegenüber den Volkszählungsdaten. *Schwächen:* Querschnitt, ein Vergleich mit der Allgemeinbevölkerung statt mit einer eng gezogenen Kontrollgruppe, Selektion durch das Versorgungssetting möglich, keine Arzneimitteldaten. *Einordnung:* Der Befund einer um rund 16 Prozentpunkte geringeren Heiratsrate bei Epilepsie in China passt zu den Ergebnissen aus Finnland und Indien. Er sagt nichts über Spermienqualität aus. Zusammengefasst zeigen die Studien dieses Abschnitts einen übereinstimmenden Befund bei Heirat und Geburtenrate, aber keinen einheitlichen bei der Fertilität unter Verheirateten. Die finnische Registerstudie [s118] sieht bei Männern eine um 42 % niedrigere Geburtenrate; die isländische [s131], die nordfinnische Geburtskohorte [s101] und die indische Studie [s112] sehen bei leichter oder remittierter Epilepsie keinen Rückgang oder eine unveränderte Gesamtfertilität; die Tampere-Kohorte [s67] findet den stärksten Rückgang bei Behinderung und schwerem Verlauf. Für Valproat ist allein der Vergleich behandelter mit unbehandelten Männern in [s113] aufschlussreich, und der zeigt nach der Wiedergabe in [s26] keinen Unterschied. ### 2. Große Versorgungsdatenstudie zu Valproat und Infertilitätsdiagnosen **Mbizvo, Duncan, Nancarrow, Sagarino, Watkins, Mbizvo, Lip und Marson 2025: „A retrospective cohort study of valproate and infertility in men with epilepsy or bipolar disorder using international health data" [s26].** *Land und Design:* international (Datennetz TriNetX mit überwiegend US-amerikanischen Einrichtungen); retrospektive Kohortenstudie nach STROBE mit Propensity-Score-Matching; Auswertung in der Echtzeitplattform TriNetX LIVE mit Cox-Regression. *Population:* Aus 142 abgefragten Gesundheitseinrichtungen (nach Angabe der Autoren sind 87 % davon in den USA, aus denen 553.528 der Männer stammen; 63.278 Männer kommen aus Einrichtungen außerhalb der USA, darunter Brasilien, Italien, Spanien, Taiwan und das Vereinigte Königreich; die verbleibenden 3 % der Männer aus Ländern mit je weniger als drei Einrichtungen sind aus Datenschutzgründen nicht benannt) ergab die erste Suche 627.720 lebende Männer unter 55 Jahren mit Epilepsie oder bipolarer Störung. Davon waren 91.917 (15 %) Valproat-exponiert und 535.803 (85 %) nicht exponiert. Eine zweite Suche betraf nur Männer mit Epilepsie (60.860 exponiert, 399.984 nicht exponiert), eine dritte nur Männer mit bipolarer Störung (33.450 exponiert, 123.881 nicht exponiert). Eine vierte Suche (Sensitivitätsanalyse) schloss Männer mit wichtigen veränderbaren Infertilitätsrisikofaktoren aus (Chemotherapie, Androgene und anabole Steroide, urogenitale Operationen, Rauchen, übermäßiger Alkohol- und Drogengebrauch): 32.885 exponierte und 261.112 nicht exponierte Männer. Nach dem Matching blieben 78.971 Männer je Gruppe (Alter im Mittel 25 ± 12 bis 26 ± 13 Jahre), 50.102 je Gruppe bei Epilepsie allein (22 ± 13 bis 23 ± 14 Jahre), 22.826 je Gruppe bei bipolarer Störung allein (31 ± 9 Jahre) und 27.946 je Gruppe in der Sensitivitätsanalyse (20 ± 12 bis 21 ± 13 Jahre). *Exposition und Vergleich:* Indexereignis der exponierten Männer war die zweite dokumentierte Valproat-Verordnung, vorausgesetzt es lagen mindestens zwei Diagnosen von Epilepsie oder bipolarer Störung vor; bei den nicht exponierten Männern, die zu keinem Zeitpunkt Valproat erhalten hatten, war es die zweite dokumentierte Diagnose. Einschränkungen für andere Antiepileptika oder Psychopharmaka gab es in keiner Gruppe. Als Hinweis auf die Einnahme dienten Serumspiegel: Valproat war bei 98 % der 44.886 nicht gematchten exponierten Männer mit bestimmtem Spiegel nachweisbar (Epilepsie allein: 97 % von 29.619; bipolar allein: 94 % von 17.564; Sensitivitätsanalyse: 97 % von 16.820). *Messung:* Primärer Endpunkt war ein zusammengesetztes Maß (Lebenszeitrisiko) aus männlicher Infertilität (ICD-10-CM N46, einschließlich Azoospermie, Oligospermie und sonstiger beziehungsweise nicht näher bezeichneter männlicher Infertilität), testikulärer Hypofunktion (E29.1), Hodenatrophie (N50.0) und einem Komposit aus Laborwerten (Spermienkonzentration unter 16 Millionen/ml, Gesamtbeweglichkeit unter 42 %, Vitalität unter 54 %, normale Formen unter 4 %, Ejakulatvolumen unter 1,4 ml; Schwellen aus dem WHO-Handbuch 2021). Die vier Endpunkte wurden außerdem einzeln und zu Zeitpunkten 30, 60, 90 und 180 Tage, 360 Tage sowie 2, 5 und 10 Jahre nach dem Index ausgewertet. Zusätzlich verglichen die Autoren die mittleren Serumwerte von Gesamttestosteron, freiem Testosteron, LH, FSH, Prolaktin und Östradiol (jeweils der letzte Wert während der Beobachtung; t-Tests). Das Matching berücksichtigte vor dem Index gemessene Kovariaten: Alter, Ethnie, die erste dokumentierte Epilepsie- oder bipolare Diagnose, Epilepsietyp (G40-Untergruppen), alle anderen Antiepileptika, Antipsychotika und Stimmungsstabilisierer, andere psychische und neuroentwicklungsbedingte Störungen, Abhängigkeiten von Nikotin, Cannabis, Alkohol, Opioiden, Kokain und anderen Substanzen, Erkrankungen des Urogenitalsystems, sexuell übertragbare Infektionen, angeborene Fehlbildungen (auch der männlichen Genitalorgane) und Chromosomenstörungen, Varikozele, Hodenhochstand, Hypospadie, Hodentorsion, bösartige Tumoren der männlichen Geschlechtsorgane, Diabetes, Herz-Kreislauf-, Atemwegs- und Nierenerkrankungen, Body-Mass-Index, Hypopituitarismus, Androgenresistenz, zystische Fibrose, Leistenbrüche und -operationen, Eingriffe an den männlichen Genitalorganen, Strahlentherapie und andere infertilitätsassoziierte Arzneimittel (Chemotherapie, Östrogene, Androgene, Gestagene, Testosteron, Spironolacton, 5α-Reduktasehemmer, Alphablocker, Antihypertensiva, bestimmte Antibiotika). Eine standardisierte Mittelwertdifferenz von höchstens 0,1 galt als gute Balance; sie wurde nach dem Matching für alle Kovariaten erreicht. *Ergebnisse (Hazard Ratio für Valproat gegenüber keiner Valproat-Exposition, 95-%-KI):* Beim zusammengesetzten Maß „Infertilität gesamt" traten im Lebenszeitverlauf bei 942 exponierten Männern (1,2 %) gegenüber 838 nicht exponierten (1,1 %) Ereignisse auf, HR 0,932 (0,849 bis 1,024; p = 0,142); in absoluten Zahlen waren das 104 Männer mehr in der exponierten Gruppe, eine Änderung unter 1 %. Die Einzelendpunkte in der Hauptanalyse waren: | Endpunkt (Epilepsie oder bipolare Störung) | Exponiert, Ereignisse | Nicht exponiert, Ereignisse | HR (95-%-KI) | |---|---|---|---| | Männliche Infertilität | 216 (0,3 %) | 167 (0,2 %) | 1,057 (0,864 bis 1,295) | | Testikuläre Hypofunktion | 715 (0,9 %) | 651 (0,8 %) | 0,916 (0,824 bis 1,019) | | Hodenatrophie | 59 (0,1 %) | 48 (0,1 %) | 1,000 (0,682 bis 1,465) | | Komposit niedrige Spermienparameter | 70 (0,1 %) | 68 (0,1 %) | 0,856 (0,613 bis 1,196) | Bei Epilepsie allein lagen die Werte bei männlicher Infertilität 112 gegenüber 82 Ereignissen (HR 1,099; 0,826 bis 1,462), testikulärer Hypofunktion 355 gegenüber 314 (0,922; 0,792 bis 1,073), Hodenatrophie 35 gegenüber 29 (0,985; 0,601 bis 1,613) und beim Spermienkomposit 23 gegenüber 29 (0,633; 0,366 bis 1,096). Bei bipolarer Störung allein waren es 57 gegenüber 74 (0,721; 0,510 bis 1,019), 258 gegenüber 257 (0,943; 0,793 bis 1,121), höchstens 10 gegenüber 12 (0,703; 0,296 bis 1,669) und 18 gegenüber 18 (0,948; 0,493 bis 1,823). Für kein Zeitintervall (30, 60, 90, 180, 360 Tage, 2, 5, 10 Jahre) wurde ein signifikanter Unterschied des Gesamtmaßes beobachtet. In der Sensitivitätsanalyse ohne veränderbare Risikofaktoren (96 gegenüber 86 Ereignisse, je 0,3 %) blieb das Gesamtmaß unauffällig (HR 0,910; 0,680 bis 1,218); männliche Infertilität 36 gegenüber 28 Ereignisse (1,042; 0,636 bis 1,709), testikuläre Hypofunktion 50 gegenüber 53 (0,775; 0,527 bis 1,142), Hodenatrophie (0,906; 0,304 bis 2,698) und das Spermienkomposit mit je höchstens 10 Ereignissen (3,717; 0,802 bis 17,221). Das letzte Intervall ist so breit, dass es sowohl eine deutliche Minderung als auch eine große Zunahme einschließt; die Autoren berichten es ohne Interpretation, und es zeigt vor allem, wie wenige Ereignisse in dieser Untergruppe vorlagen. Die Hormonauswertung ergab für das Gesamttestosteron im Mittel 365 ± 272 ng/dl (n = 2.716 mit Ergebnis) bei exponierten gegenüber 387 ± 252 ng/dl (n = 2.747) bei nicht exponierten Männern (p = 0,002); beide Werte lagen im Normalbereich der Autoren (300 bis 1.000 ng/dl). In der Epilepsiegruppe lag es bei 338 ± 260 ng/dl (n = 1.499) gegenüber 385 ± 262 ng/dl (n = 1.433), in der Gruppe mit bipolarer Störung bei 386 ± 278 gegenüber 405 ± 258 ng/dl (p = 0,109). Das freie Testosteron war bei exponierten Männern etwas höher (93 ± 357 gegenüber 74 ± 87 pg/ml; p = 0,046; Normalbereich 66 bis 309 pg/ml). LH, FSH, Prolaktin und Östradiol unterschieden sich nicht signifikant (p > 0,05). In der Sensitivitätsanalyse waren auch Gesamttestosteron (358 ± 268 gegenüber 367 ± 233 ng/dl; p = 0,609) und die übrigen Hormone unauffällig. Die Autoren vermerken, dass die p-Werte der Hormonvergleiche nicht für Mehrfachtests korrigiert sind; nach Bonferroni-Korrektur über sechs Vergleiche läge die Signifikanzschwelle bei p < 0,0083. *Positivkontrolle und Vergleichsanalyse:* Um zu prüfen, ob die Datenbank Effekte überhaupt erkennt, wiederholten die Autoren die Analyse für Männer, die Arzneimittel mit bekannter Fertilitätswirkung erhalten hatten (Chemotherapie, Androgene, Spironolacton, Östrogene und weitere; 25.173 exponierte und 500.629 nicht exponierte Männer, nach Matching je 23.728). Alle Endpunkte stiegen deutlich: Gesamtmaß HR 5,202 (4,534 bis 5,968), männliche Infertilität 2,980 (2,192 bis 4,053), testikuläre Hypofunktion 6,272 (5,358 bis 7,342), Hodenatrophie 2,401 (1,424 bis 4,050), Spermienkomposit 1,822 (1,086 bis 3,057). Ohne Matching hätte die Analyse dagegen einen scheinbaren Zusammenhang mit Valproat geliefert: 954 von 85.625 exponierten gegenüber 4.382 von 502.095 nicht exponierten Männern, HR 1,151 (1,073 bis 1,234; p < 0,0001); dieser Zusammenhang verschwand nach Angleichung der Ausgangsmerkmale. *Störgrößen:* Die Autoren legen die Kovariaten nach Vorwissen fest und vermeiden bewusst Kollider und Mediatoren (nur vor dem Index gemessene Variablen). Nicht kontrolliert sind Dosis und Dauer (nicht verfügbar), der Epilepsie-Schweregrad jenseits der Codierung, die Partnerin und das Familienplanungsverhalten, Rauchen und Alkohol in der Hauptanalyse nur als dokumentierte Diagnosen. Die Autoren räumen ein, dass Männer, die infertilitätsassoziierte Medikamente erhalten, möglicherweise häufiger auf Subfertilität untersucht werden (Selektion). Dem halten sie entgegen, dass die wachsende Sorge um Subfertilität unter Valproat auch bei Valproat-Männern häufiger zur Abklärung führen dürfte, was die Verzerrung abschwäche. *Stärken:* mit Abstand größte Kohorte zum Thema; Vergleichsgruppe mit derselben Grunderkrankung statt gesunder Kontrollen; umfangreiches Matching mit Balance aller Kovariaten; Serumspiegel zur Plausibilisierung der Einnahme; Laborwerte zu Spermien (Volumen 65.628, Beweglichkeit 46.319, Konzentration 38.589, Vitalität 3.419, normale Formen 3.239 Männer unter 55 Jahren mit Ergebnis); Positivkontrolle; mehrere Sensitivitätsanalysen; Transparenz zur Dynamik der Plattform (Suchen vom 9.6.2024, 24.10.2024 und 24.3.2025 mit unveränderter Richtung des Ergebnisses). *Schwächen (zum Teil von den Autoren genannt):* Endpunkte sind Ersatzmaße aus Abrechnungscodes; die beste Messung männlicher Infertilität wäre Erfolg oder Misserfolg der Zeugung bei bekannt fruchtbarer Partnerin, und die Daten der Männer sind nicht mit Behandlungen der Partnerinnen verknüpft; Spermiogramme existieren nur für einen kleinen Teil; Kodierfehler; keine Dosis- und Dauerdaten; Ergebnisse gelten nur für lebende Männer unter 55 Jahren; mögliche Immortal-Time-Verzerrung, weil die Beobachtung nach dem letzten klinischen Kontakt endet; Kaplan-Meier-Daten ohne Anzahl der Gefährdeten verfügbar; die exakten Zahlen lassen sich wegen der laufend wachsenden Daten nicht reproduzieren; Spermiogramm- und Hormonwerte liegen nur für Männer vor, bei denen sie veranlasst wurden. Die Daten stammen überwiegend aus den USA, die Übertragbarkeit auf andere Gesundheitssysteme ist daher unsicher. Der Altersschnitt von 55 Jahren folgt nach den Autoren den britischen Verschreibungsbeschränkungen. *Einordnung:* Die Studie zeigt, dass unter den Bedingungen einer großen Versorgungsdatenbank Valproat nicht mit häufigeren Diagnosen männlicher Infertilität, Hodenhypofunktion oder Hodenatrophie einhergeht, wenn man mit Männern vergleicht, die dieselbe Grunderkrankung haben. Die Unterschiede im Absolutrisiko liegen bei allen Endpunkten unter einem Prozentpunkt. Sie widerlegt nicht, dass Valproat bei einzelnen Männern die Beweglichkeit oder die Spermienmorphologie beeinträchtigt, denn solche Veränderungen führen selten zu einer Diagnose. Sie ergänzt die kleinen Spermiogrammstudien um die Perspektive der Größe, ersetzt sie aber nicht. Die geringe Gesamttestosteron-Differenz bei epilepsiebezogenen Teilgruppen (338 gegenüber 385 ng/dl) ist ein explorativer Befund an einer selbst ausgewählten Teilmenge mit veranlasstem Laborwert; die Autoren heben ihn im Abstract nicht hervor. ### 3. Prospektive Kohorten und Vorher-nachher-Studien mit Samenanalyse Die Studien dieses Abschnitts messen bei denselben Männern vor und nach Behandlungsbeginn oder vor und nach einem Medikamentenwechsel. Das beseitigt viele Störgrößen, die bei Vergleichen zwischen verschiedenen Männern wirken, und erlaubt es, den Zustand vor jeder Medikation als Ausgangspunkt zu nehmen. Es bleiben der Zeitverlauf, die natürliche Schwankung der Samenwerte und die Regression zur Mitte, wenn keine unbehandelte Vergleichsgruppe mitläuft. **Guo, Chen, Wu, Yu, Sun und Zhu 2021: „A Comparative Study of the Effects of Valproate and Oxcarbazepine on Sexual Function, Sperm Quality, and Sex Hormones in Males with Epilepsy" [s55].** *Land und Design:* China (Epilepsiezentrum der Sichuan Provincial People's Hospital, Chengdu); prospektive vergleichende Studie, Rekrutierung von April 2015 bis November 2016, Auswertung vor und sechs Monate nach Beginn einer Monotherapie. *Population:* 44 junge Männer mit neu diagnostizierter Epilepsie (nach den ILAE-Kriterien von 2014), 23 unter Valproat und 21 unter Oxcarbazepin, sowie 30 gesunde, altersgleiche männliche Freiwillige als Kontrollen, im selben Zeitraum rekrutiert. Ausschlusskriterien waren unter anderem Hormon-, Antidepressiva- oder potenzsteigernde Medikation, Leber- und Nierenfunktionsstörung, Schilddrüsenerkrankung, Diabetes, Infektionen, Varikozele, Kryptorchismus, Hodenoperation, Klinefelter-Syndrom, Harnwegserkrankungen, langfristiger Alkoholismus, Rauchen oder Gifteinwirkung sowie psychische Erkrankungen und Hirnschäden. Die Teilnahme endete bei Nebenwirkungen mit Absetzen, bei Therapiewechsel oder -ergänzung, bei störenden Erkrankungen oder Medikamenten und bei Rücknahme der Einwilligung; die Zahl der so Ausgeschiedenen nennt die Arbeit nicht. *Exposition:* Nach dem Methodenteil wurden die Patienten „randomly treated", also zufällig auf Valproat (Depakote) oder Oxcarbazepin (Trileptal) verteilt; Einzelheiten der Zuteilung stehen nicht im Text. Valproat begann mit zweimal 250 mg täglich und wurde bis zur wirksamen Dosis gesteigert (Höchstdosis 30 mg/kg täglich), Oxcarbazepin begann mit zweimal 300 mg täglich (Höchstdosis 2.400 mg täglich). Die mittlere Dosis betrug 1.190 ± 295 mg/Tag unter Valproat und 706 ± 182 mg/Tag unter Oxcarbazepin. Die Patienten wurden monatlich von einem Arzt gesehen. *Messung:* Erektile Funktion mit dem Fragebogen IIEF-5 (0 bis 25 Punkte), Samenproben nach 2 bis 7 Tagen Karenz (Gesamtzahl über die modifizierte Neubauer-Zählkammer, Beweglichkeit im Nasspräparat, Morphologie mit Diff-Quik-Färbung, Referenz nach der fünften Auflage des WHO-Handbuchs), Blutentnahme für Hormone zwischen 8 und 9 Uhr (Chemilumineszenz-Immunoassay). Statistik: t-Test, Wilcoxon-Test, Chi-Quadrat-Test. *Ergebnisse:* Beim Ausgangsvergleich Epilepsie (n = 44) gegen Kontrollen (n = 30) unterschieden sich Alter (26,8 ± 6,3 gegenüber 27,9 ± 4,6 Jahre) und Body-Mass-Index (23,4 ± 2,0 gegenüber 24,0 ± 2,2) nicht; die Heiratsrate war mit 19 Männern (43 %) gegenüber 26 (87 %) und die Zahl der Männer mit Kindern mit 7 (16 %) gegenüber 21 (70 %) niedriger (jeweils p < 0,001). Die Spermienkonzentration lag bei 37,07 ± 6,54 gegenüber 41,77 ± 7,19 Mio./ml (p = 0,005), die Gesamtzahl bei 128,93 ± 40,15 gegenüber 157,93 ± 41,23 Mio. pro Ejakulat (p = 0,004), der IIEF-5-Wert bei 19,05 ± 2,65 gegenüber 21,70 ± 3,64 (p = 0,001); Anteil vorwärtsbeweglicher Spermien (42,31 ± 3,93 gegenüber 43,97 ± 5,67 %), Anteil normaler Formen (2,56 ± 0,81 gegenüber 2,63 ± 0,92 %), Prolaktin, FSH, LH, Testosteron und Östradiol unterschieden sich nicht signifikant. Die Valproat- und die Oxcarbazepin-Gruppe waren bei Alter (27,4 ± 6,5 gegenüber 26,2 ± 6,2 Jahre), BMI, Krankheitsdauer (4,3 ± 2,7 gegenüber 4,7 ± 3,3 Jahre), Heirat (je 43 %), Kindern (3 gegenüber 4 Männer), Anfallstypen und Anfallskontrolle vergleichbar. Unter Valproat (n = 23) nach sechs Monaten: Spermienkonzentration 37,70 ± 7,64 auf 30,00 ± 9,17 Mio./ml (p = 0,003), Gesamtzahl 130,37 ± 43,81 auf 97,29 ± 42,29 Mio. (p = 0,012), Anteil vorwärtsbeweglicher Spermien 41,95 ± 4,64 auf 34,73 ± 8,15 % (p = 0,001), Prolaktin 226,33 ± 57,54 auf 282,17 ± 103,67 mIU/l (p = 0,029). Nicht signifikant blieben der Anteil normaler Formen (2,58 ± 0,73 auf 2,33 ± 0,79 %), der IIEF-5-Wert (19,05 ± 2,82 auf 18,05 ± 2,56; 20 sexuell aktive Patienten), FSH (3,04 ± 0,86 auf 2,79 ± 0,84 mIU/ml), LH (2,78 ± 0,91 auf 2,56 ± 0,92 mIU/ml), Testosteron (18,77 ± 6,22 auf 18,74 ± 5,60 nmol/l) und Östradiol (109,61 ± 30,21 auf 114,86 ± 26,57 pmol/l). Unter Oxcarbazepin (n = 21) änderten sich die Samenparameter nicht signifikant (Konzentration 36,38 ± 5,19 auf 37,57; Gesamtzahl 120,97 ± 39,51 auf 125,62 ± 35,53 Mio.; vorwärtsbeweglich 42,70 ± 3,03 auf 44,66 ± 4,78 %; normale Formen 2,53 ± 0,91 auf 2,89 ± 0,56 %; IIEF-5 18,94 ± 2,56 auf 20,00 ± 2,06), das FSH stieg von 3,08 ± 1,01 auf 4,21 ± 1,74 mIU/ml (p = 0,014); LH (2,60 ± 1,31 auf 3,47 ± 1,65), Prolaktin, Testosteron und Östradiol blieben statistisch unverändert. Die Studie misst weder oxidativen Stress noch Carnitin. Die Autoren nennen in der Diskussion den Prolaktinanstieg (mit möglicher Hemmung von GnRH, FSH und LH), oxidativen Stress und Carnitinmangel als mögliche Wege der Valproat-Wirkung und halten fest, dass offen sei, ob Samenqualität und Hormonveränderungen zusammenhängen. *Störgrößen:* Die Ausschlusskriterien entfernen viele Begleiterkrankungen; die neu diagnostizierte Epilepsie vermeidet Vorbehandlungseffekte; Dauer und Anfallskontrolle sind zwischen den Gruppen vergleichbar. Beide Arme bestehen nach der Gruppentabelle ausschließlich aus Patienten mit fokalen Anfallsformen (einfach-partiell, komplex-partiell oder sekundär generalisiert), sodass die sonst übliche Verknüpfung von Valproat mit generalisierter Epilepsie hier nicht vorliegt. Nicht kontrolliert ist der Dosisunterschied (Valproat deutlich höher dosiert als Oxcarbazepin). *Stärken:* Messung vor und nach Behandlung bei denselben Männern, neu diagnostizierte und nicht vorbehandelte Patienten, definierte Karenzzeit, standardisierter Zeitpunkt der Blutentnahme, mehrere Endpunkte mit Hormonen, Samen und Sexualfunktion, Oxcarbazepin als aktive Vergleichsbehandlung, zufällige Zuteilung des Wirkstoffs. *Schwächen:* sehr kleine Gruppen (23 und 21), keine Analyse der Dosisabhängigkeit (nach Angabe der Autoren wegen der Fallzahl nicht möglich), keine unbehandelte Epilepsiegruppe im Längsschnitt (Zeiteffekt und natürliche Schwankung nicht abgrenzbar), kein Bericht über Ausfälle, Beobachtungszeit von sechs Monaten, keine Korrektur für Mehrfachvergleiche erwähnt. Die Studie stammt aus derselben Arbeitsgruppe wie die von Wu 2018 [s70] (die Autorennamen Wu D, Chen L und Sun H erscheinen in beiden Arbeiten); beide sind deshalb nicht als unabhängige Bestätigung zu werten. *Einordnung:* Es ist die am genauesten beschriebene Vorher-nachher-Studie zu Valproat. Sie zeigt in sechs Monaten unter Valproat einen Rückgang der Konzentration um 7,70 Mio./ml, der Gesamtzahl um 33,08 Mio. und der Vorwärtsbeweglichkeit um 7,22 Prozentpunkte (Differenzen der berichteten Mittelwerte), den es unter Oxcarbazepin nicht gab. Dass schon unbehandelte Männer mit Epilepsie schlechtere Konzentration und Gesamtzahl hatten als Gesunde, zeigt zugleich, dass ein Vergleich mit Gesunden die Krankheit mit dem Medikament vermengt. Aussagen über einzelne Männer erlaubt die Studie nicht. **Wu, Chen, Ji, Si und Sun 2018: „The effects of oxcarbazepine, levetiracetam, and lamotrigine on semen quality, sexual function, and sex hormones in male adults with epilepsy" [s70].** *Land und Design:* China (Neurologie der Southwest Medical University, Luzhou, nach der Affiliation; mit Guo 2021 teilen sich die Arbeiten Autoren); prospektive Studie mit zufälliger Zuteilung der Behandlung und Vergleich mit gesunden Freiwilligen. *Population:* 38 neu diagnostizierte erwachsene Männer mit Epilepsie, zufällig Oxcarbazepin, Levetiracetam oder Lamotrigin zugeteilt; gesunde Freiwillige als Kontrollen (Zahl im Abstract nicht genannt). *Messung:* Samenqualität und Sexualhormone vor und sechs Monate nach Behandlungsbeginn; Sexualfunktion mit IIEF-5 und dem Premature Ejaculation Diagnostic Tool. *Ergebnisse:* Gesamtspermienzahl, schnelle Vorwärtsbeweglichkeit (FFMR), Überlebensrate und Anteil normaler Spermien waren in der Epilepsiegruppe vor der Behandlung niedriger als bei gesunden Kontrollen (p < 0,05). Unter Oxcarbazepin waren FFMR und Überlebensrate nach der Behandlung signifikant höher als vorher (p < 0,05). Unter Levetiracetam und Lamotrigin zeigten alle Samenparameter einen möglichen Trend zur Besserung ohne statistische Signifikanz. Die Sexualfunktion unterschied sich weder zwischen Patienten und Kontrollen noch vor und nach der Behandlung; auch die Sexualhormone unterschieden sich vor Behandlung nicht von denen der Kontrollen und nach Behandlung nicht zwischen den drei Medikamenten. Heirats- und Fertilitätsrate der Patienten waren signifikant niedriger als die der Kontrollen (p < 0,05). Mittelwerte und Konfidenzintervalle enthält der Abstract nicht. *Störgrößen:* Die Zuteilung erfolgte zufällig, aber 38 Männer verteilen sich auf drei Arme; Epilepsietyp und Begleitumstände beschreibt der Abstract nicht. *Stärken:* neu diagnostiziert, Messung vor und nach Behandlung, zufällige Zuteilung des Wirkstoffs, Vergleich mit Gesunden, mehrere Endpunkte. *Schwächen:* sehr kleine Gruppen, kein Valproat-Arm und keine unbehandelte Epilepsiegruppe im Längsschnitt, keine Zahlen im Abstract, sechs Monate Beobachtung. *Einordnung:* Bedeutsam ist der Querschnittsbefund, dass schon vor jeder Behandlung Samenparameter niedriger waren als bei Gesunden. Er stützt die Annahme, dass die Epilepsie selbst die Spermienqualität mindern kann; für Valproat sagt die Studie nichts. Unter Oxcarbazepin fanden Wu et al. bessere Vorwärtsbeweglichkeit und Überlebensrate, wo Guo et al. [s55] keine Änderung sahen und die finnische Registerstudie [s113] eine niedrigere Geburtenrate fand (siehe Abschnitt 8.3). **Ceylan, Yalcin, Bayraktutan, Karabulut und Sonkaya 2016: „Effects of levetiracetam monotherapy on sperm parameters and sex hormones: Data from newly diagnosed patients with epilepsy" [s78].** *Land und Design:* Türkei (Erzurum); prospektive Vorher-nachher-Studie ohne Kontrollgruppe. *Population:* 26 Männer mit neu diagnostizierter Epilepsie, aufgeteilt nach partiellen und generalisierten Anfällen; ein Kommentar zur Studie [s76] nennt das mittlere Alter von 28,6 Jahren (Spanne 18 bis 43), unauffällige Bildgebung, etwa ein Drittel fokale und zwei Drittel generalisierte Anfälle sowie das Fehlen von Begleiterkrankungen, Hormonbehandlung und Hodenanomalien. *Exposition:* Levetiracetam-Monotherapie; Höchstdosis, Tagesdosis und Behandlungsdauer wurden erfasst; nach [s76] im Mittel 13,7 Wochen. *Messung:* Spermiogramm und Serumhormone vor und nach der Behandlung; Korrelationen mit Dauer und Dosis. *Ergebnisse:* Die Sexualhormone unterschieden sich vor und nach der Behandlung nicht signifikant. Gesamtspermienzahl, Anteil normaler Morphologie und funktionelle Spermienzahl lagen nach der Behandlung in beiden Gruppen signifikant niedriger als vorher (p < 0,05). Zwischen Tagesdosis und Abnahme der funktionellen Spermienzahl bestand eine mäßige Korrelation (r = 0,41; p = 0,034). Der Kommentator beziffert die Abnahme der Samenparameter auf etwa 10 bis 20 % und merkt an, dass dies nach den Kriterien der WHO für Infertilität bedeutsam sein kann [s76]. *Störgrößen:* keine Kontrollgruppe, also Zeit, Jahreszeit und natürliche Schwankung unkontrolliert; Anfallsaktivität selbst; Abstinenzzeit im Abstract nicht angegeben. *Stärken:* neu diagnostiziert, Messung vor und nach Behandlung bei denselben Männern, Dosis-Wirkungs-Auswertung. *Schwächen:* 26 Männer, keine Kontrollen, kurze Beobachtung, keine Mittelwerte im Abstract, mäßige Korrelation als Einzelbefund. *Einordnung:* Der Befund widerspricht der Annahme, Levetiracetam sei in dieser Hinsicht neutral, und steht im Gegensatz zu Wu 2018 [s70] und zur Metaanalyse von Couper [s22]. Da die Hormone unverändert blieben, sieht der Kommentator darin einen Hinweis auf eine direkte Wirkung auf die Spermatogenese, deren Mechanismus unklar sei [s76]. **Asadi-Pooya, Farazdaghi und Ashjazadeh 2015: „Effects of carbamazepine on semen parameters in men with newly diagnosed epilepsy" [s84].** *Land und Design:* Iran (Shiraz University of Medical Sciences); kurze Originalmitteilung, prospektive Vorher-nachher-Studie. *Population:* Acht Männer im Alter von 20 bis 40 Jahren (28,5 ± 3,5 Jahre), die von Januar 2009 bis Januar 2012 wegen eines ersten Anfalls in der Epilepsieambulanz vorgestellt wurden; sieben hatten eine Temporallappenepilepsie, einer eine Parietallappenepilepsie. Eingeschlossen wurden Männer, die noch nie ein Antiepileptikum eingenommen hatten und keine andere dauerhaft behandlungsbedürftige körperliche oder psychische Erkrankung hatten. *Exposition:* Carbamazepin, begonnen mit 200 mg täglich nach der ersten Samenanalyse und innerhalb von ein bis zwei Wochen auf 400 bis 600 mg täglich gesteigert (400 mg bei einem Einzelanfall, 600 mg bei mehreren Anfällen). *Messung:* Spermiogramm vor und nach mindestens drei Monaten Behandlung (mittlere Nachbeobachtung 5,5 ± 0,9 Monate), im selben Labor mit dem Sperm Quality Analyzer IIC-P; Wilcoxon-Test. *Ergebnisse (Mittelwert ± Standardabweichung vor gegenüber unter Carbamazepin):* Volumen 3,25 ± 1,46 gegenüber 3,50 ± 1,22 ml (+7,70 %; p = 0,672); Konzentration 78,37 ± 25,99 gegenüber 54,50 ± 32,36 Mio./ml (−30,45 %; p = 0,012); progressive Beweglichkeit 50,75 ± 9,25 gegenüber 41,75 ± 14,50 % (−17,73 %); normale Morphologie 35,00 ± 6,80 gegenüber 28,62 ± 9,27 % (−18,23 %); bewegliche Spermien 42,65 ± 20,75 gegenüber 26,66 ± 21,88 Mio./ml (−37,49 %); funktionelle Spermienzahl 26,54 ± 16,99 gegenüber 15,48 ± 15,63 Mio./ml (−41,67 %); Beweglichkeitsindex 214,25 ± 70,82 gegenüber 152,12 ± 85,91 (−28,99 %). Als p-Wert nennen die Autoren in Abstract und Text 0,012 für Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie; in der Tabelle steht p = 0,012 bei der Konzentration, die Zeilen der übrigen Parameter tragen keinen eigenen p-Wert. Die Autoren sehen darin eine direkte Wirkung von Carbamazepin auf die Samenqualität. Alle Patienten vertrugen die Behandlung ohne wesentliche Nebenwirkungen. *Störgrößen:* keine Kontrollgruppe; die Dosis wurde nach der Zahl der Anfälle gewählt, nicht individuell; die Epilepsie ist überwiegend temporal (eine Epilepsieform, die in anderen Studien mit niedrigerem Testosteron verbunden war [s119]). *Stärken:* neu diagnostiziert und nie behandelt, Messung vor und nach Therapie bei denselben Männern, dasselbe Labor, Ausschluss von Vorbehandlungseffekten. *Schwächen:* nur acht Männer, ein nichtparametrischer Test bei dieser Fallzahl, keine Kontrollen, keine Angabe zur Abstinenzzeit, im Abstract keine Richtungsangabe (die Richtung steht erst in der Tabelle der Volltextfassung); die Autoren nennen selbst die kleine Fallzahl als wesentliche Einschränkung. *Einordnung:* Die Richtung der Veränderungen (alle Parameter niedriger unter Carbamazepin) ist plausibel, aber bei acht Männern ohne Kontrollgruppe sind Zufall und Zeitverlauf nicht auszuschließen. Innerhalb dieses Kapitels ist es die einzige Vorher-nachher-Beobachtung zu Carbamazepin. **Markoula, Siarava, Kostoulas, Zikopoulos und Georgiou 2020: „An open study of valproate in subfertile men with epilepsy" [s60].** *Land und Design:* Griechenland (Universitätsklinikum Ioannina); offene prospektive Beobachtungsstudie. *Population:* Alle aufeinanderfolgenden infertilen Männer mit Epilepsie, die in der Epilepsieambulanz betreut und von dort an das Labor für assistierte Reproduktion überwiesen wurden; 17 Männer. *Exposition:* Valproat vor, Levetiracetam (n = 9) oder Lamotrigin (n = 8) nach dem Wechsel. *Messung:* Erste Samenprobe unter Valproat, zweite nach dem Wechsel; ein Intervall nennt der Abstract nicht. *Ergebnisse:* Nach dem Absetzen von Valproat stieg die mittlere Spermienzahl (p = 0,06, nicht signifikant); die Gesamtbeweglichkeit und die nicht progressive Beweglichkeit nahmen zu (p = 0,02 und p = 0,03), Spermiendefekte, vor allem Kopfdefekte, nahmen ab (p = 0,03). Zwischen den Wechseln auf Levetiracetam und auf Lamotrigin gab es nur minimale Unterschiede ohne signifikante Befunde. Bei drei Partnerinnen trat ohne weitere Behandlung eine spontane Schwangerschaft ein. Die Autoren schließen, der Wechsel verbessere Spermienzahl und weitere Parameter und erhöhe die Chance auf spontane Empfängnis. *Störgrößen:* Die Männer wurden wegen Subfertilität ausgewählt; die Konzeption erfolgte nach der Darstellung bei Mbizvo teils noch unter ausschleichender Valproat-Gabe [s26]; Begleitmedikation und Zeitverlauf sind nicht kontrolliert. *Stärken:* aufeinanderfolgende Aufnahme, klar umrissene Fragestellung (Wechsel des Medikaments), klinisch relevanter Endpunkt (Schwangerschaft). *Schwächen:* keine Kontrollgruppe, 17 Männer, offene Studie, Regression zur Mitte bei ausgewählten infertilen Männern, unbekanntes Zeitintervall im Abstract; die Interpretation der Autoren geht über die Daten hinaus, denn die Zunahme der Spermienzahl verfehlt die Signifikanz. *Einordnung:* Die Studie ist hypothesengenerierend. Sie zeigt eine Besserung nach dem Absetzen, aber nicht, dass sie ohne Wechsel ausgeblieben wäre. Sie ist die einzige Beobachtungsstudie zur Reversibilität bei mehreren Männern. **Hayashi, Miyata und Yamada 2008: „The impact of commonly prescribed drugs on male fertility" [s105].** *Land und Design:* Japan; klinische Fallserie mit nicht randomisierter Interventions- und Kontrollgruppe. *Population:* Unter 1.768 infertilen Männern hatten 201 unter Medikamenten eine eingeschränkte Samenqualität ohne Samenwegsobstruktion, ohne Spermatogeneseanomalie und ohne hypogonadotropen Hypogonadismus; von diesen hatten 165 weder Hodenerkrankungen in der Vorgeschichte noch auffällige Untersuchungsbefunde. Am häufigsten wurden H1-Rezeptorantagonisten eingenommen, danach Antiepileptika und Antibiotika. *Exposition und Vergleich:* Interventionsgruppe (73 Männer), die das Medikament absetzen oder wechseln konnte, und Kontrollgruppe (92 Männer), die das nicht konnte. *Ergebnisse:* In der Interventionsgruppe lagen die Verbesserungsrate der Samenqualität bei 93 % und die Konzeptionsrate bei 85 %, in der Kontrollgruppe bei 12 % und 10 %. Nach dem Wechsel betrug das Intervall bis zur Konzeption 7,3 Monate; es war bei Asthenozoospermie signifikant kürzer als bei Oligozoospermie. *Störgrößen:* Die Zuordnung zu den Gruppen hing davon ab, ob Absetzen oder Wechsel medizinisch möglich war, also von der Schwere der Grunderkrankung. *Stärken:* Kontrollgruppe, harter Endpunkt (Konzeption), Hinweis auf Reversibilität über mehrere Wirkstoffklassen. *Schwächen:* keine zufällige Zuteilung, Selektion infertiler Männer einer Kinderwunschambulanz; nur ein Teil der Männer nahm Antiepileptika, Zahlen allein für Antiepileptika nennt der Abstract nicht, und Valproat wird nicht einzeln ausgewertet. *Einordnung:* Als Beleg für Valproat taugt die Studie nicht. Sie zeigt allgemein, dass bei Männern in einer Kinderwunschsprechstunde ein möglicher Medikamentenwechsel mit besserer Samenqualität und häufigerer Konzeption einhergehen kann; wegen der nicht zufälligen Zuteilung bleibt offen, wie viel davon dem Wechsel zuzuschreiben ist. ### 4. Querschnitts- und Fall-Kontroll-Studien mit Samenanalyse Hier werden unterschiedliche Männer zu einem Zeitpunkt verglichen, meist Männer mit Epilepsie unter einem bestimmten Antiepileptikum gegen gesunde Kontrollen. Diese Designs sind schnell durchführbar, können aber die Wirkung der Erkrankung und die des Medikaments nicht trennen, wenn keine Gruppe mit unbehandelter Epilepsie dabei ist. Keine der folgenden Studien enthält eine solche Gruppe in nennenswerter Größe. **Røste, Taubøll, Haugen, Bjørnenak, Saetre und Gjerstad 2003: „Alterations in semen parameters in men with epilepsy treated with valproate or carbamazepine monotherapy" [s123].** *Land und Design:* Norwegen; Querschnittsstudie mit Vergleich zu Daten gesunder Kontrollen. *Population:* Männer im Alter von 20 bis 40 Jahren mit Epilepsie, die seit mehr als zwei Jahren Valproat (n = 16) oder Carbamazepin (n = 20) als Monotherapie einnahmen; als Kontrollen dienten die Samendaten von 90 gesunden, fertilen Männern ohne Epilepsie derselben Altersgruppe. *Messung:* Samenuntersuchung nach WHO (Auflage 1999), Hodengröße und deren Verhältnis zum Body-Mass-Index, Gewichtszunahme seit Beginn der aktuellen Medikation, Libido und Potenz sowie Zahl der gezeugten Schwangerschaften. *Ergebnisse:* Zwischen Valproat- und Carbamazepin-Behandelten bestanden keine signifikanten Unterschiede der Samenqualität. Das Sperma der Valproat-Behandelten unterschied sich im Gegensatz zu dem der Carbamazepin-Behandelten von den Kontrollen in Anomalien des Flagellums. Die absolute Hodengröße unterschied sich nicht zwischen den Behandlungsgruppen; nach Korrektur für den Body-Mass-Index war das Verhältnis aus Hodengröße und BMI unter Valproat niedriger. Die Valproat-Behandelten hatten seit Beginn der aktuellen Medikation signifikant mehr Gewicht zugenommen als die Carbamazepin-Behandelten. Bei Libido und Potenz sowie bei der Zahl der gezeugten Schwangerschaften unterschieden sich die Patientengruppen nicht. Beim Vergleich aller Epilepsiepatienten mit den gesunden fertilen Männern fand sich eine signifikante Verminderung des Anteils schnell progressiv beweglicher Spermien sowie Unterschiede bei Anomalien von Hals und Kopf der Spermien. Effektgrößen und p-Werte nennt der Abstract nicht. *Störgrößen:* Die Kontrollen sind gesunde, fertile Männer, also nach dem Merkmal der Fertilität ausgewählt; Epilepsietyp, Anfallsfrequenz und Begleitumstände beschreibt der Abstract nicht; das Gewicht entwickelt sich unter Valproat anders als unter Carbamazepin und kann die Hodengröße im Verhältnis zum BMI beeinflussen. *Stärken:* Monotherapie über mehr als zwei Jahre, enges Altersfenster, Samenuntersuchung nach WHO-Standard, direkter Vergleich zweier Wirkstoffe, Erfassung von Hodengröße, Gewicht und gezeugten Schwangerschaften. *Schwächen:* 16 und 20 Männer, die Kontrolldaten stammen nach dem Wortlaut des Abstracts aus vorhandenen Samendaten gesunder Männer (eine gleichzeitige Rekrutierung ist nicht erkennbar), keine Gruppe mit unbehandelter Epilepsie, WHO-Auflage 1999 (inzwischen überholt), keine Zahlen im Abstract. *Einordnung:* Die Studie findet für Valproat und Carbamazepin ähnliche Samenbefunde und zeigt, dass auch bei der Gesamtgruppe der Männer mit Epilepsie Beweglichkeit und Kopf- und Halsmorphologie verändert waren. Sie spricht damit für einen Beitrag von Erkrankung und Medikament zugleich. Eine Besonderheit unter Valproat sind die Flagellum-Anomalien und das niedrigere Verhältnis von Hodengröße zu BMI bei stärkerer Gewichtszunahme. **Isojärvi, Löfgren, Juntunen, Pakarinen, Päivänsalo, Rautakorpi und Tuomivaara 2004: „Effect of epilepsy and antiepileptic drugs on male reproductive health" [s120].** *Land und Design:* Finnland; Querschnittsstudie mit Kontrollen. *Population:* 60 Männer mit Epilepsie und 41 Kontrollmänner; 15 Männer nahmen Carbamazepin und 18 Oxcarbazepin wegen partieller Epilepsie ein, 27 Männer Valproat wegen generalisierter Epilepsie. *Messung:* Serumhormone, Samenanalyse, Ultraschall der Hoden mit Berechnung des Hodenvolumens. *Ergebnisse:* Männer unter Carbamazepin hatten niedrige Konzentrationen von Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS; p < 0,001), Männer unter Valproat hohe Androstendion-Spiegel (p < 0,001). Der Anteil morphologisch auffälliger Spermien war unter Carbamazepin (p < 0,01), Oxcarbazepin (p < 0,05) und Valproat (p < 0,01) höher als bei den Kontrollen. Carbamazepin und Valproat gingen außerdem mit schlechter Beweglichkeit einher (p < 0,05). Eine abnorm niedrige Konzentration war unter Carbamazepin häufig (p < 0,001), irgendeine Spermienauffälligkeit unter Valproat (p < 0,01). Valproat-behandelte Männer mit auffälligen Spermien hatten ein kleineres Hodenvolumen als die Kontrollen (p = 0,003). Die Autoren schließen, dass Carbamazepin, Oxcarbazepin und Valproat mit Spermienanomalien bei Männern mit Epilepsie verbunden sind und dass Valproat-behandelte Männer mit generalisierter Epilepsie und auffälligen Spermien ein vermindertes Hodenvolumen haben können. *Störgrößen:* Die Verknüpfung von Wirkstoff und Epilepsietyp (Valproat nur bei generalisierter, Carbamazepin und Oxcarbazepin nur bei partieller Epilepsie) macht es unmöglich, Medikament und Epilepsiesyndrom zu trennen; alle 60 Männer waren behandelt, eine Gruppe mit unbehandelter Epilepsie fehlt; Begleitumstände wie Gewicht oder Rauchen nennt der Abstract nicht. *Stärken:* Hormone, Samen und Hodenvolumen im selben Kollektiv, Ultraschall statt Schätzung des Volumens, drei Wirkstoffe. *Schwächen:* kleine Gruppen (15, 18 und 27 Männer), p-Werte ohne Effektgrößen im Abstract, Vergleich mit gesunden Kontrollen, die Befunde „Hodenvolumen" beziehen sich nur auf die Untergruppe der Männer mit auffälligen Spermien. *Einordnung:* Die Studie verbindet Samenanalyse, Hormone und Hodenultraschall unter drei Wirkstoffen und beschreibt für Valproat veränderte Morphologie und Beweglichkeit. Dass auch Oxcarbazepin unter den auffälligen Gruppen erscheint, steht im Widerspruch zu den Vorher-nachher-Ergebnissen von Guo [s55] und Wu [s70]. **Xiaotian, Hengzhong, Yao, Zhipan, Daoliang und Yumei 2013: „Effects of antiepileptic drugs on reproductive endocrine function, sexual function and sperm parameters in Chinese Han men with epilepsy" [s90].** *Land und Design:* China (Han-Chinesen; Neurologie der Yangzhou University nach der Affiliation); Querschnittsvergleich mit Kontrollen. *Population:* Männer mit Epilepsie unter Valproat (n = 32) und Levetiracetam (n = 20), Kontrollen n = 30. *Messung:* Hormone (LH, FSH, bioaktives Testosteron/LH-Verhältnis, Prolaktin), vereinfachter Index of Erectile Function, Spermienmorphologie und Beweglichkeit. *Ergebnisse:* Unter Valproat waren LH und FSH signifikant niedriger als bei den Kontrollen; das Verhältnis bioaktives Testosteron/LH und das Prolaktin waren signifikant erhöht. Unter Levetiracetam gab es bei diesen Hormonen keine signifikanten Unterschiede. Die Raten morphologischer Auffälligkeiten (Kopf, Körper und Flagellum) waren unter Valproat signifikant höher als bei den Kontrollen, unter Levetiracetam nicht. Die Beweglichkeit war unter Valproat signifikant niedriger (Anteil der Grad-A-Spermien unter 25 %, Grad A plus B unter 50 %), ebenso unter Levetiracetam (Grad A unter 25 %). Valproat- und Levetiracetam-Patienten hatten in den Fragen 1 bis 3 eines vereinfachten Erektionsfragebogens niedrigere Werte als die Kontrollen, in den Fragen 4 und 5 nicht; die Gesamtwerte waren in beiden Behandlungsgruppen signifikant niedriger. Die Autoren schließen, dass Valproat Hormonfunktion, Spermienparameter und Sexualfunktion in unterschiedlichem Maß beeinträchtigt. *Störgrößen:* Epilepsietyp, Dauer, Dosis und die Frage, ob Kontrollen gesunde Männer sind, werden im Abstract nicht geschildert; keine Gruppe mit unbehandelter Epilepsie. *Stärken:* zwei Wirkstoffe, mehrere Bereiche (Hormone, Sexualfunktion, Samen), Vergleich mit Kontrollen. *Schwächen:* kleine Gruppen, keine Zahlenwerte, Beschreibung nur im Abstract, Querschnitt. *Einordnung:* Die Studie ist eine der wenigen, die Levetiracetam gemeinsam mit Valproat prüft, und liefert für Levetiracetam, anders als die Hormonbefunde, einen niedrigeren Anteil von Grad-A-Spermien; sie stützt damit Ceylan [s78] und widerspricht Wu [s70]. **Reis, de Angelo, Sakamoto, Ferriani und Lara 2013: „Altered sexual and reproductive functions in epileptic men taking carbamazepine" [s89].** *Land und Design:* Brasilien (Ribeirão Preto); kontrollierte Querschnittsstudie. *Population:* 118 Männer im Alter von 18 bis 45 Jahren, 63 unter Carbamazepin wegen Epilepsie, 55 gesunde Kontrollen. *Messung:* Hormone, Erektionsfunktion (IIEF-5), Koitusfrequenz, halbstrukturierter Fragebogen; Spermienmorphologie anhand der Qualität von Kopf, Mittelstück und Flagellum der Spermien. *Ergebnisse:* Eine Erektionsstörung war mit der Gruppenzugehörigkeit verbunden (p < 0,01); Männer mit Epilepsie hatten eine Odds Ratio von 17,33 (95-%-KI 3,59 bis 83,52) für eine erektile Dysfunktion. Nach Adjustierung für LH, Prolaktin, Gesamttestosteron, Androstendion, DHEA und den freien Androgenindex blieb nur der Gruppeneffekt: Männer mit Epilepsie hatten eine Odds Ratio von 10,47 (2,75 bis 39,83) für eine Koitusfrequenz unter dreimal pro Woche. Die Spermienvitalität war bei 27 % der Männer mit Epilepsie gestört gegenüber 5,4 % der Kontrollen (p < 0,002); die Beweglichkeit A plus B lag bei 98,4 % gegenüber 85,4 % bei höchstens 50 % (p < 0,01); eine Morphologie unter 14 % normalen Formen fand sich bei 93,7 % gegenüber 34,6 % (p < 0,001). Die Carbamazepin-Behandelten hatten seltener Geschlechtsverkehr als die Kontrollen (p ≤ 0,001). Die Autoren schließen, dass Männer mit Epilepsie unter Carbamazepin Hormonveränderungen, veränderte Samenqualität, erektile Dysfunktion und weniger Koitus aufweisen. *Störgrößen:* gesunde Kontrollen; Erkrankung, Medikament, Sexualverhalten und psychosoziale Faktoren sind vermengt; Epilepsietyp und Dauer nennt der Abstract nicht. *Stärken:* gut abgrenzbare Behandlungsgruppe (nur Carbamazepin), Kontrollgruppe ähnlicher Größe, Kombination von Hormonen, Samen und Sexualfunktion, Adjustierung für Hormone in einer Analyse. *Schwächen:* sehr breite Konfidenzintervalle (3,59 bis 83,52), keine Gruppe mit unbehandelter Epilepsie, Selbstauskunft für Koitusfrequenz; dass selbst 34,6 % der gesunden Kontrollen unter 14 % normale Formen und 85,4 % eine Beweglichkeit A plus B von höchstens 50 % hatten, zeigt, dass die gewählten Schwellen streng sind und die Anteile entsprechend hoch ausfallen. *Einordnung:* Die Studie liefert die auffälligsten Prozentzahlen zu Carbamazepin. Sie zeigt eine Häufung von Auffälligkeiten, nicht aber, ob diese von Carbamazepin oder von der Epilepsie stammen. **Hamed, Moussa, Tohamy, Mohamed, Mohamad, Sherif und Abdellah 2015: „Seminal fluid analysis and testicular volume in adults with epilepsy receiving valproate" [s86].** *Land und Design:* Ägypten (Assiut University Hospital, nach der Affiliation); Querschnittsstudie mit Kontrollen. *Population:* 55 Patienten mit idiopathischer Epilepsie unter Valproat, Alter im Mittel 31,86 ± 6,55 Jahre, Krankheitsdauer im Mittel 12,50 ± 5,10 Jahre, Behandlungsdauer im Mittel 9,55 ± 0,85 Jahre; die Zahl der Kontrollen nennt der Abstract nicht (das arabischsprachige Protokoll vermerkt, dass die Metaanalyse die Studie mit 58 Personen führt, nämlich 28 Behandelte und 30 Kontrollen; dieser Unterschied zu den 55 des Abstracts wird in den Quellen nicht aufgeklärt). *Messung:* Sexualhormonprofil, Samenanalyse, Hodenvolumen und Gesamtcarnitin im Seminalplasma. *Ergebnisse:* Gegenüber den Kontrollen hatten die Patienten niedrigeres freies Testosteron (p < 0,01), niedrigere Spermienkonzentration und -zahl (jeweils p < 0,0001), niedrigeres Carnitin (p < 0,01) und kleineres Hodenvolumen (p < 0,01) sowie höhere Raten unbeweglicher Spermien (p < 0,001) und abnormer Formen (p < 0,0001). Zwischen Spermienzahl, Beweglichkeit, unbeweglichen Spermien, abnormen Formen, Hodenvolumen, Carnitin einerseits und der Krankheitsdauer, der Behandlungsdauer mit Valproat und der Valproatdosis andererseits bestanden signifikante Korrelationen. Die multivariable Analyse ergab, dass Behandlungsdauer, Spermienzahl, Beweglichkeit und abnorme Formen signifikant mit dem Carnitin im Seminalplasma zusammenhingen. Die Autoren schließen, langfristige Valproat-Behandlung sei mit verminderter Spermienzahl und -beweglichkeit, vermehrten abnormen Spermien und vermindertem Hodenvolumen verbunden, was zu verminderter Fertilität beitragen könne. *Störgrößen:* Krankheitsdauer (12,5 Jahre) und Behandlungsdauer (9,55 Jahre) sind eng gekoppelt und deshalb kaum trennbar; keine Gruppe mit unbehandelter Epilepsie; Epilepsie-Schweregrad, Begleitumstände und Gewicht sind im Abstract nicht aufgeführt. *Stärken:* homogene Gruppe mit idiopathischer Epilepsie (üblicherweise generalisiert), lange Behandlungsdauer, Hodenvolumen, Seminalplasma-Carnitin, Korrelationsanalyse mit Dosis und Dauer. *Schwächen:* Querschnittsdesign, Kontrollgruppe im Abstract nicht beschrieben, Dosis-Korrelationen nur als Zusammenhang, keine Zahlenwerte im Abstract, die Unstimmigkeit zwischen 55 und 58. *Einordnung:* Die Studie berichtet sehr kleine p-Werte (p < 0,0001 bei Konzentration und Zahl) und ist in diesem Kapitel die einzige mit einer Korrelationsanalyse zu Valproatdosis und Therapiedauer. Weil Krankheitsdauer und Behandlungsdauer parallel laufen, bleibt offen, wie viel davon dem Medikament zuzuschreiben ist. **Ocek, Tarhan, Uludağ, Sarıteke, Köse, Colak, Zorlu und Zorlu 2018: „Evaluation of sex hormones and sperm parameters in male epileptic patients" [s69].** *Land und Design:* Türkei (Uşak und Muğla nach den Affiliationen); Querschnittsstudie mit Kontrollen, Einschluss von Januar 2015 bis März 2016. *Population:* 59 Männer mit Epilepsie, 30 unter Valproat- und 29 unter Carbamazepin-Monotherapie, und 30 gesunde Männer als Kontrollen. *Messung:* LH, FSH, Prolaktin, freies Testosteron, Östradiol (E2), SHBG, bioaktives Testosteron (BAT)/bioaktives Östradiol (BAE), BAT/LH-Verhältnis, Samenanalyse, IIEF-5. *Ergebnisse:* E2 und DHEAS waren in den Valproat- und Carbamazepin-Gruppen höher als bei den Kontrollen (p < 0,001 beziehungsweise p = 0,014). Der Rückgang des freien Testosterons in der Valproat-Gruppe war signifikant (p = 0,038). SHBG, LH und FSH unterschieden sich nicht (p > 0,05). Das BAT/BAE-Verhältnis war in beiden Gruppen niedrig (p < 0,001; p < 0,001), das BAT/LH-Verhältnis nur in der Carbamazepin-Gruppe (p = 0,033). In der Samenanalyse waren Ejakulatvolumen und Zahl normaler Spermien bei Patienten unter Antiepileptika signifikant niedriger als bei den Kontrollen (p < 0,05); die Raten abnormer Spermienmorphologie unterschieden sich nicht. Die IIEF-5-Werte waren in beiden Gruppen signifikant niedriger (p < 0,001). Die Autoren schließen, Valproat und Carbamazepin könnten zu Dysregulation der Sexualhormone, Sexualstörungen und Veränderungen der Samenanalyse führen, und das müsse bei der Wahl von Antiepileptika bei jungen Männern berücksichtigt werden (Aussage der Autoren). *Störgrößen:* gesunde Kontrollen, keine unbehandelte Epilepsiegruppe, Epilepsietyp im Abstract nicht beschrieben; die Antiepileptika-Gruppen sind für das Ejakulatvolumen nicht getrennt ausgewiesen. *Stärken:* zwei Wirkstoffe als Monotherapie, Hormone, Samen und Sexualfunktion in einer Studie, differenzierte Hormonquotienten. *Schwächen:* kleine Gruppen, keine Mittelwerte im Abstract, Querschnitt, Vergleichsgruppe nur gesunde Männer. *Einordnung:* Die Befunde stimmen in der Richtung mit anderen Querschnittsstudien überein (verminderte Zahl normaler Spermien, niedrigere Erektionswerte). Anders als bei Røste [s123], Isojärvi [s120] und Xiaotian [s90] unterschied sich hier die Rate morphologischer Auffälligkeiten nicht. **Visualingam, Rajah, Khoo und Kollegen 2026: „Semen quality in men with epilepsy receiving anti-seizure medications: a case-control study" (Vorabdruck) [s13].** *Land und Design:* Fall-Kontroll-Studie an einem einzigen tertiären Zentrum; die Quelle ist eine Vorabveröffentlichung (Research Square), die erste Version wurde am 29. September 2026 eingestellt; auf der Seite des Servers ist für das Manuskript am 28. September 2026 die Entscheidung „Revision requested" verzeichnet, es ist also nicht abschließend begutachtet. Das Land nennt der Abstract nicht; die Autorenaffiliationen auf der Preprint-Seite (Universiti Kebangsaan Malaysia, Hospital Canselor Tuanku Muhriz) weisen auf Malaysia. *Population:* 16 Männer mit gesicherter Epilepsie, die seit mindestens sechs Monaten Antiepileptika einnahmen, und 16 altersgleiche gesunde Kontrollen; klinische Daten nach Einwilligung erhoben, Samenproben im „Advanced Reproductive Centre" gewonnen und nach Standardleitlinien analysiert. *Ergebnisse:* Männer mit Epilepsie hatten eine signifikant niedrigere Spermienvitalität (56,6 % gegenüber 74,0 %; p = 0,015), Gesamtbeweglichkeit (56,6 % gegenüber 71,3 %; p = 0,031) und progressive Beweglichkeit (42,8 % gegenüber 55,4 %; p = 0,025). Bei Zahl und Morphologie fanden sich keine signifikanten Unterschiede. Untergruppenanalysen nach Antiepileptikum ergaben keine signifikanten Unterschiede; Patienten unter Valproat neigten zu schlechterer Samenqualität. Die Autoren folgern, Männer mit Epilepsie schienen eine beeinträchtigte Spermienfunktion zu haben, besonders bei Beweglichkeit und Vitalität, während die Spermienproduktion relativ erhalten sein könne. *Störgrößen:* gesunde Kontrollen, Behandlung seit mindestens sechs Monaten ohne Information zu Dosis und Epilepsietyp im Abstract. *Stärken:* altersgematchte Kontrollen, Auswertung nach Standardleitlinien, Samenproben in einem Zentrum für Reproduktionsmedizin. *Schwächen:* 16 gegenüber 16 Männern, Untergruppen sind zwangsläufig winzig und können keine Unterschiede zwischen Wirkstoffen belegen, einzelnes Zentrum, kein Peer-Review, keine Gruppe mit unbehandelter Epilepsie; die Prozentwerte wurden für dieses Kapitel am Abstract auf der Preprint-Seite geprüft, ein Volltext mit Tabellen stand nicht zur Verfügung. *Einordnung:* Bei den vorliegenden Zahlen lässt sich nicht sagen, ob die verminderte Beweglichkeit auf Medikament oder Erkrankung zurückgeht. Der Hinweis auf eine Tendenz bei Valproat ist ein Eindruck aus sehr kleinen Untergruppen und trägt kein Gewicht. **Chen, Shen, Chen und Lai 1992: „Effects of antiepileptic drugs on sperm motility of normal controls and epileptic patients with long-term therapy" [s134].** *Land und Design:* Taiwan (nach dem Rechercheprotokoll); In-vitro-Versuch an menschlichem Samen mit zusätzlicher Untersuchung von Patienten, also nur teilweise eine Beobachtungsstudie. *In vitro:* Mit der Transmembran-Migrationsmethode wurde die Beweglichkeit nach Mischung des Samens mit Antiepileptika gemessen; nach zweistündiger Vorinkubation bei 37 °C war die Beweglichkeit bei Konzentrationen von 1,59 mM (Phenytoin), 4,23 mM (Carbamazepin) und 5,00 mM (Valproat) auf 50 % der Kontrolle gehemmt; Phenobarbital hemmte auch bis 12,92 mM nicht unter 50 %. *Patientenbeobachtung:* Bei Epilepsiepatienten unter Langzeittherapie war die Spermienbeweglichkeit trotz therapeutischer Serumspiegel schlecht, auch die Aktivitätsdauer der Spermien war verkürzt. Zahl der Patienten, Kontrollen und Wirkstoffverteilung nennt der Abstract nicht. *Schwächen:* keine Angaben zu Fallzahl, Design der Patientengruppe und Störgrößen im Abstract; der Abstract stellt die in-vitro-Konzentrationen (mM) nicht den Plasma- oder Seminalplasmaspiegeln gegenüber, die Übertragung auf die Verhältnisse im Körper bleibt offen. *Einordnung:* Die Arbeit ist die älteste der Quellenliste, die die Spermienbeweglichkeit unter Antiepileptika untersucht; die Autoren sehen in einer Störung der Spermienmembranfunktion einen möglichen Mechanismus. Als Beobachtungsstudie hat sie wegen der fehlenden Angaben nur geringes Gewicht. ### 5. Kontrollierte Studien zu Hormonen und Sexualfunktion Die Studien dieses Abschnitts messen keine Samenparameter, sondern Hormone, Hodenfunktion über Hormonquotienten und Sexualfunktion. Sie sind für die Frage der Fertilität indirekt wichtig, weil die endokrine Achse und die sexuelle Funktion Voraussetzungen für die Zeugung sind und weil sie zeigen, wie stark der Epilepsietyp und die Wahl des Wirkstoffs miteinander verschränkt sind. **Bauer, Blumenthal, Reuber und Stoffel-Wagner 2004: „Epilepsy syndrome, focus location, and treatment choice affect testicular function in men with epilepsy" [s119].** *Land und Design:* Deutschland (Abteilung für Epileptologie, Universität Bonn, nach der Affiliation); Querschnittsstudie mit gesunden Kontrollen. *Population:* 200 Männer mit Epilepsie (mittleres Alter 36 Jahre); eingeschlossen wurden Männer mit einem oder keinem Antiepileptikum, ohne Komedikation und ohne endokrine Begleiterkrankung. 105 gesunde Männer (mittleres Alter 33,9 Jahre) dienten als Kontrollen. 178 Männer hatten eine fokale Epilepsie (117 davon eine Temporallappenepilepsie), 22 eine idiopathische generalisierte Epilepsie (IGE); 33 Männer nahmen kein Antiepileptikum, 124 ein enzyminduzierendes Antiepileptikum. *Messung:* LH, FSH, Testosteron, freies Testosteron und Inhibin B. *Ergebnisse:* Das freie Testosteron war in allen Patientenuntergruppen erniedrigt, das Testosteron/LH-Verhältnis in allen Gruppen außer bei Patienten mit IGE und bei Patienten unter Valproat. Testosteron war bei Temporallappenepilepsie niedriger als bei extratemporaler fokaler Epilepsie. Im Vergleich mit Temporallappenepilepsie-Patienten unter Carbamazepin hatten Valproat-Behandelte ein höheres Gesamttestosteron und ein niedrigeres LH, was zu einem signifikant niedrigeren Testosteron/LH-Verhältnis unter Carbamazepin führte. Die Autoren schließen, die Epilepsie, besonders die Temporallappenepilepsie, beeinträchtige die endokrine Hodenfunktion, und Carbamazepin könne die negativen Wirkungen der Epilepsie auf die Hormonspiegel verstärken. *Störgrößen:* Die Gruppe mit IGE und die Valproat-Gruppe überlappen vermutlich weitgehend, weil Valproat überwiegend bei IGE gegeben wird; Samen wurde nicht untersucht. *Stärken:* große Fallzahl für eine Hormonstudie, eine Gruppe unbehandelter Männer (33), Auswertung nach Epilepsiesyndrom, Fokuslage und Behandlung, Ausschluss von Komedikation und endokrinen Erkrankungen. *Schwächen:* keine Spermienparameter und keine Fertilitätsdaten, Querschnitt, Zahlenwerte nicht im Abstract. *Einordnung:* Der Befund, dass schon unbehandelte Männer mit Epilepsie ein erniedrigtes freies Testosteron haben, spricht für einen eigenständigen Einfluss der Epilepsie, besonders der Temporallappenepilepsie. Dass Valproat-Behandelte keine Erniedrigung des Testosteron/LH-Quotienten zeigten, ist nicht von der IGE abzugrenzen. **Herzog, Drislane, Schomer, Pennell, Bromfield, Dworetzky, Farina und Frye 2005: „Differential effects of antiepileptic drugs on sexual function and hormones in men with epilepsy" [s116].** *Land und Design:* USA (Harvard Neuroendocrine Unit, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, nach der Affiliation); Querschnittsstudie mit Kontrollen. *Population:* 85 Männer mit lokalisationsbezogener Epilepsie (je 25 unter Carbamazepin, Phenytoin und Lamotrigin, 10 seit mindestens sechs Monaten unbehandelt) und 25 Kontrollen. *Messung:* Sexualfunktionswerte (S-Scores), Hormonspiegel (bioaktives Testosteron, Östradiol), Hormonquotienten (bioaktives Testosteron/bioaktives Östradiol) und gonadale Effizienz (bioaktives Testosteron/LH). *Ergebnisse:* S-Scores, bioaktives Testosteron und beide Quotienten waren in der Kontroll- und in der Lamotrigin-Gruppe signifikant höher als in den Carbamazepin- und Phenytoin-Gruppen; SHBG war unter Carbamazepin und Phenytoin höher als in allen anderen Gruppen. Der S-Score lag bei 20 % der Männer mit Epilepsie unter dem Kontrollbereich (Carbamazepin 32,0 %, Phenytoin 24 %, ohne Antiepileptikum 20 %, Lamotrigin 4 %; p = 0,08 für alle vier Gruppen, p = 0,02 für die drei Antiepileptika-Gruppen). Das bioaktive Testosteron lag bei 28,2 % unter dem Kontrollbereich (Carbamazepin 48 %, Phenytoin 28 %, ohne Antiepileptikum 20 %, Lamotrigin 12 %; p = 0,02). Von den Männern mit niedrigen S-Scores hatten 70,6 % ein bioaktives Testosteron unter dem Kontrollbereich gegenüber 17,6 % bei normalen S-Scores (p < 0,0001); von den Männern mit abnorm niedrigem bioaktivem Testosteron hatten 50,0 % niedrige S-Scores gegenüber 8,2 % bei normalem Testosteron (p < 0,0001). Der Abfall des bioaktiven Testosterons mit dem Alter war bei Männern mit Epilepsie größer als bei den Kontrollen und unter Carbamazepin und Phenytoin größer als unter Lamotrigin oder ohne Medikament. *Störgrößen:* nur fokale Epilepsie, aber nicht nach Syndrom aufgeschlüsselt; die unbehandelte Gruppe hat nur zehn Männer; Valproat wurde nicht untersucht. *Stärken:* gleich große Behandlungsgruppen, unbehandelte Epilepsiegruppe, Kopplung von Hormonen und Sexualfunktion, Alterseffekt ausgewertet. *Schwächen:* kleine Gruppen, keine Spermienparameter, die p = 0,08 für den Vergleich aller vier Gruppen verfehlt die Signifikanz, Querschnitt. *Einordnung:* Die Studie enthält kein Valproat, ist aber für die Frage nach anderen Antiepileptika zentral: Lamotrigin entsprach Kontrollen und Unbehandelten; Carbamazepin und Phenytoin nicht. Dass 20 % der Unbehandelten unter dem Kontrollbereich lagen, ist ein weiterer Hinweis auf einen Anteil der Erkrankung. **Røste, Taubøll, Mørkrid, Bjørnenak, Saetre, Mørland und Gjerstad 2005: „Antiepileptic drugs alter reproductive endocrine hormones in men with epilepsy" [s117].** *Land und Design:* Norwegen; Querschnittsstudie mit altersgematchten Kontrollen. *Population:* Männer im Alter von 20 bis 40 Jahren, die seit mehr als zwei Jahren Valproat (n = 16) oder Carbamazepin (n = 19) als Monotherapie einnahmen; die Valproat-Gruppe hat dieselbe Größe wie in der Samenstudie derselben Arbeitsgruppe [s123]; ob es sich um dieselben Männer handelt, geht aus den Abstracts nicht hervor. *Ergebnisse:* Männer mit Epilepsie (Valproat plus Carbamazepin) hatten signifikant niedrigere FSH-Werte und höhere C-Peptid-Werte als Kontrollen. Valproat-behandelte Patienten hatten gegenüber den Kontrollen signifikant höheres DHEAS und niedrigere FSH- und LH-Konzentrationen, jedoch keine Unterschiede bei Testosteron, Testosteron/SHBG-Verhältnis und Androstendion; sie hatten außerdem ein niedrigeres Verhältnis von freiem zu Gesamtcarnitin (nach Ansicht der Autoren möglicherweise bedeutsam für die Spermienbeweglichkeit) und höhere Insulin- und C-Peptid-Konzentrationen. Carbamazepin-Behandelte hatten ein signifikant niedrigeres Testosteron/SHBG-Verhältnis als die Kontrollen. Gegenüber Carbamazepin-Behandelten hatten Männer unter Valproat signifikant höheres DHEAS, niedrigere FSH- und LH-Spiegel und ein niedrigeres Verhältnis von freiem zu Gesamtcarnitin. Mehrere Hormone zeigten in allen drei Gruppen eine deutliche Altersabhängigkeit; die Autoren betonen, dass strenges Matching für das Alter wichtig sei. *Störgrößen:* Alter (ausdrücklich betont), Gewicht und Insulinresistenz unter Valproat, Epilepsietyp nicht beschrieben, keine unbehandelte Epilepsiegruppe. *Stärken:* zwei Wirkstoffe in Monotherapie, enges Alter, direkte Vergleiche untereinander und mit Kontrollen, Stoffwechselparameter (Insulin, C-Peptid, Carnitin). *Schwächen:* kleine Gruppen, Querschnitt, keine Spermien. *Einordnung:* Die Studie berichtet niedrigeres FSH und LH sowie ein niedrigeres Carnitinverhältnis unter Valproat und lenkt den Blick auf Stoffwechselfaktoren. Ein ursächlicher Beleg liegt nicht vor. **Svalheim, Taubøll, Luef, Lossius, Rauchenzauner, Sandvand, Bertelsen, Mørkrid und Gjerstad 2009: „Differential effects of levetiracetam, carbamazepine, and lamotrigine on reproductive endocrine function in adults" [s102].** *Land und Design:* Vergleichsstudie mit Kontrollen; das Land nennt der Abstract nicht, die Affiliation der Erstautorin ist das Rikshospitalet in Oslo, Norwegen. *Population:* Patienten im Alter von 18 bis 45 Jahren unter Monotherapie: Levetiracetam (30 Männer, 26 Frauen), Carbamazepin (63 Männer, 30 Frauen), Lamotrigin (37 Männer, 40 Frauen) sowie gesunde Kontrollen (36 Männer, 44 Frauen). *Ergebnisse bei Männern:* Unter Levetiracetam zeigte sich kein wirkstoffspezifisches Hormonmuster. Männliche Patienten aller Behandlungsgruppen hatten niedrigeres Androstendion und freies Testosteron; Carbamazepin-Behandelte hatten zusätzlich einen niedrigeren freien Androgenindex und niedrigeres DHEAS sowie höheres SHBG, FSH und LH. Die Werte des Arizona Sexual Experience Scale waren bei Männern in allen Gruppen ähnlich. Die Autoren schließen, Levetiracetam habe in dieser Altersgruppe anscheinend keine wirkstoffspezifischen sexuellen oder endokrinen Nebenwirkungen. *Störgrößen:* keine unbehandelte Epilepsiegruppe; ob niedrigeres Androstendion und freies Testosteron aller Gruppen auf die Epilepsie oder auf die Behandlung zurückgehen, lässt sich nicht trennen. *Stärken:* Männer und Frauen in einem Design, mehrere Wirkstoffe, Vergleich mit Gesunden, relativ große Carbamazepin-Gruppe. *Schwächen:* Valproat fehlt, keine Samenanalyse, Querschnitt, Wirkstoffgruppen unterschiedlich groß. *Einordnung:* Die Studie ergänzt das Bild für Levetiracetam um Hormon- und Sexualdaten ohne Auffälligkeit, steht aber im Gegensatz zu der Samenbeobachtung bei Ceylan [s78]; Hormonbefunde sagen für sich wenig über die Spermatogenese. **Aldemir, Akdeniz, Altay, Arıcı, Umul, Aydın, Çelebisoy und Vahip 2012: „Valproate-associated reproductive hormone abnormalities: do bipolar men have the same risk as epileptic men?" [s91].** *Land und Design:* Türkei (Trabzon Numune Training and Research Hospital nach der Affiliation der Erstautorin, İzmir nach dem Rechercheprotokoll); Querschnittsvergleich. *Population:* 39 Männer im Alter von 18 bis 50 Jahren mit bipolarer Störung (21 unter Lithium-Monotherapie, 18 unter Valproat-Monotherapie oder Valproat plus Lithium) und 15 Männer mit Epilepsie unter Valproat-Monotherapie. *Ergebnisse:* Krankheits- und Behandlungsdauer, Tagesdosis, Serumspiegel, Eheschließungsdauer, Gravidität der Ehefrau, Östradiol, LH, SHBG, freies Testosteron und das Verhältnis freies Testosteron/LH unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Gruppen. Prolaktin und FSH waren in der Epilepsiegruppe signifikant höher als bei den bipolaren Männern unter Lithium. Die Autoren folgern, Valproat habe bei bipolaren Männern keinen negativen Einfluss auf Reproduktionshormone, und führen die erhöhten Werte in der Epilepsiegruppe auf die Epilepsie zurück; sie bezeichnen die Studie als die erste, die Reproduktionshormone bei Bipolaren und Epilepsiekranken unter Valproat vergleicht. Nach der Darstellung bei Mbizvo [s26] folgte ein Leserbrief derselben Autoren mit Samenparametern bei zwölf Männern aus der Studie, der bei zwei von fünf bipolaren Männern unter Valproat (allein oder mit Lithium) verminderte Spermienzahl und Beweglichkeit sowie bei dem einen Mann mit Epilepsie unter Valproat verminderte Spermienzahl beschrieb; dieser Brief ist nicht Teil der Quellenliste. *Störgrößen:* Nach Einschätzung bei Mbizvo ist unklar, ob Befunde auf Bipolarität, Epilepsie, Lithium oder Valproat zurückgehen [s26]; die Gruppen sind klein und keine ist unbehandelt; Epilepsie und Bipolarität unterscheiden sich in Komorbidität und Lebensumständen. *Stärken:* die einzige Studie der Quellenliste, die bipolare Männer unter Valproat mit Männern mit Epilepsie unter Valproat vergleicht. *Schwächen:* 15 bis 21 Männer je Gruppe, keine Samenanalyse im Abstract, keine Kontrollen ohne Medikamente. *Einordnung:* Die Studie legt nahe, dass erhöhte Prolaktin- und FSH-Spiegel an die Epilepsie gebunden sein könnten und nicht an Valproat. Das ist ein Gegenstück zur Frage, ob die Befunde bei Epilepsie dem Medikament oder der Erkrankung zuzuschreiben sind, und liefert zusammen mit der TriNetX-Studie [s26] die einzige Evidenz zu bipolaren Männern. **Pavone, Giacalone, Vella, Urso, Zummo und Fierro 2017: „Relation between sexual dysfunctions and epilepsy, type of epilepsy, type of antiepileptic drugs: a prospective study" [s75].** *Land und Design:* Italien (Universität Palermo, nach der Affiliation); prospektive Studie ohne Kontrollgruppe. *Population:* 61 Männer mit Epilepsie (mittleres Alter 31,2 Jahre, Spanne 18 bis 50 Jahre); 31 (50,8 %) hatten eine idiopathische generalisierte Epilepsie, 30 (49,2 %) eine fokale, davon 18 (60 %) wahrscheinlich symptomatisch und 12 (40 %) symptomatisch. Ausgeschlossen wurden Männer mit schwerer neurologischer oder psychiatrischer Beeinträchtigung und solche, die Fragebögen nicht ausfüllen konnten. *Messung:* Sexualfunktion mit dem „International Inventory of Erectile Function", Anfallsfrequenz, Antiepileptika, Hormonprofil und Stimmungsstörungen. *Ergebnisse:* 22 von 61 Männern (36,7 %) hatten sexuelle Dysfunktionen: erektile Dysfunktion bei 14 (23 %), Orgasmusstörungen bei 11,5 %, Störungen des sexuellen Antriebs bei 12 (19,7 %). Bei 36 Männern wurden Sexualhormone bestimmt, 21 (58,3 %) zeigten Hormonveränderungen. Die Autoren schließen, es gebe keinen Zusammenhang zwischen sexuellen Dysfunktionen und den einzelnen Antiepileptika außer für Carbamazepin, keinen Zusammenhang mit der Anfallshäufigkeit, einen Zusammenhang zwischen Hormonveränderungen und sexueller Dysfunktion (nicht jedoch Orgasmusstörung), keinen Zusammenhang zwischen Hormonveränderungen und Antiepileptika-Typ außer für Carbamazepin und einen Zusammenhang zwischen Depression und sexuellen Dysfunktionen. *Störgrößen:* Depression, Epilepsietyp, Hormonstatus; die Fragebogenerhebung ist Selbstauskunft. *Stärken:* prospektiver Einschluss, Verbindung von Epilepsietyp, Wirkstoff, Hormonen und Stimmung. *Schwächen:* keine Kontrollgruppe, Hormone nur bei 36 von 61 Männern, Untergruppen sehr klein, keine Effektgrößen im Abstract. *Einordnung:* Die Studie liefert italienische Daten zur Sexualfunktion und keine zur Samenqualität. Ihr wichtigster Befund ist, dass Depression mit sexuellen Dysfunktionen verbunden war, ein Hinweis auf nichtmedikamentöse Wege. **Casale, Lemus, Young, Marcuse, Yoo, Faktorovich, Mueller und Fields 2021: „Psychiatric comorbidities, sexual health and neurodevelopmental outcomes of offspring in men with epilepsy" [s54].** *Land und Design:* ein Krankenhaus (nach den Affiliationen Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA); Fragebogenstudie mit altersgematchten Kontrollen. *Population:* 450 männliche Patienten mit und ohne Epilepsie erhielten Fragebögen zu Demografie, Epilepsiegeschichte, Antiepileptikum zum Zeitpunkt der Zeugung, Begleiterkrankungen und Sexualgesundheit; nach Alters-Matching wurden 110 Männer mit und 110 ohne Epilepsie ausgewertet. *Messung:* Zeit bis zur Konzeption, Fertilitätsmethoden, Geburts- und Entwicklungsverlauf der Kinder, psychiatrische Komorbiditäten und Sexualleistung; Student-t-Test, exakter Test nach Fisher, Odds Ratios. *Ergebnisse:* In der Epilepsiegruppe waren psychiatrische Komorbiditäten (Major Depression, generalisierte Angststörung, bipolare Störung, Suizidgedanken) häufiger (OR 3,39; 95-%-KI 1,87 bis 6,13; p < 0,001). Niedrige Erektionswerte waren bei Männern mit Epilepsie häufiger (70 mit Epilepsie, 76 ohne; OR 3,67; 1,44 bis 9,39; p = 0,005). Von 110 Männern mit Epilepsie hatten 17 Kinder gezeugt, während sie Antiepileptika einnahmen (38 Kinder insgesamt). Bei 18,42 % der Kinder von Vätern unter Antiepileptika gab es Entwicklungsverzögerungen gegenüber 2,63 % bei Kontrollen; der Unterschied war nicht signifikant (p = 0,056). Geburtsgewicht und Gestationsalter unterschieden sich nicht (p > 0,05). *Störgrößen:* Antwortverzerrung bei Fragebögen, Rückerinnerung, kleine Zahl gezeugter Kinder. *Stärken:* gleichzeitige Erfassung von Psychiatrie, Sexualleistung und Nachkommen, Kontrollgruppe. *Schwächen:* Selbstauskunft, nur 17 Väter mit Kindern unter Antiepileptika, Ergebnis zur Zeit bis zur Konzeption im Abstract nicht berichtet, Wirkstoffe nicht getrennt. *Einordnung:* Die Studie zeigt, dass in einer Patientenstichprobe psychiatrische Komorbidität und Erektionsprobleme bei Männern mit Epilepsie gehäuft sind. Beide beeinflussen die Fertilität unabhängig von der Spermienqualität. Das Ergebnis zu Entwicklungsverzögerungen ist bei 38 Kindern nicht belastbar. **Silveira, Souza, Carvalho und Guerreiro 2001: „Interictal hyposexuality in male patients with epilepsy" [s125].** *Land und Design:* Land im Abstract nicht angegeben (Affiliation des Erstautors: Children's Hospital und Harvard Medical School, Boston; veröffentlicht in den Arquivos de Neuro-Psiquiatria); Querschnittsvergleich mit teilweiser Nachbeobachtung. *Population:* erwachsene männliche Patienten mit Epilepsie, hyposexuelle gegenüber nicht hyposexuellen (die Gesamtzahl nennt der Abstract nicht). *Messung:* Serumspiegel von Testosteron, freiem Testosteron, Östradiol und SHBG sowie Berechnung des freien Androgenindex. *Ergebnisse:* Testosteron, freies Testosteron, Östradiol und der freie Androgenindex unterschieden sich zwischen hyposexuellen und nicht hyposexuellen Patienten nicht, das SHBG war bei den hyposexuellen signifikant höher. Die Autoren weisen darauf hin, dass die Wirkung des erhöhten SHBG auf biologisch aktives Testosteron mit den angewandten Methoden nicht nachweisbar war. Von neun hyposexuellen Patienten, die nach zwei Jahren erneut untersucht wurden, besserten vier (44 %) ihre sexuelle Leistung; die Autoren folgern, eine Behandlung mit guter Anfallskontrolle könne die sexuelle Leistung bei einigen Patienten verbessern. *Schwächen:* unbekannte Gruppengröße im Abstract, Nachbeobachtung nur bei neun Männern, keine Kontrollen ohne Epilepsie, keine Angaben zu Medikamenten. *Einordnung:* Die Studie liefert keine Daten zur Spermienqualität, aber einen Hinweis darauf, dass die sexuelle Leistung von der Anfallskontrolle abhängt. **Silva, Carvalho, Jorge, Cunha Neto, Góes und Yacubian 1999: „Distúrbios sexuais na epilepsia. Resultados de uma avaliação multidisciplinar" (Sexualstörungen bei Epilepsie. Ergebnisse einer multidisziplinären Untersuchung) [s128].** *Land und Design:* Brasilien (Universität São Paulo, nach der Affiliation); beschreibende Fallserie (nur eine Teilzusammenfassung verfügbar). *Population:* elf Männer mit Epilepsie und Klage über Sexualstörungen (mittleres Alter 27 Jahre, Spanne 20 bis 34; mittlere Epilepsiedauer 19 Jahre, Spanne 0,5 bis 32; mittlere Anfallsfrequenz zwei pro Woche); zehn mit fokalen Anfällen, einer mit myoklonischer Epilepsie; zehn wurden mit Antiepileptika behandelt (Phenytoin 1, Carbamazepin 8, Clonazepam 3, Clobazam 2, Valproinsäure 3, Vigabatrin 1). *Ergebnisse:* Beschwerden nach DSM-III-R: Erektionsstörung (9), verminderte sexuelle Appetenz (4), Frotteurismus (4), gehemmter Orgasmus (3), vorzeitige Ejakulation (3), Fetischismus (2), Voyeurismus (2), Exhibitionismus (2), Pädophilie (1), sexuelle Aversion (1). Zwei Patienten hatten einen hypogonadotropen Hypogonadismus, zwei eine organische erektile Dysfunktion, ein Patient eine psychogene Störung; bei sechs Patienten wurde keine eindeutige Ursache gefunden. *Einordnung:* Die Serie zeigt die Mehrfachverursachung von Sexualstörungen bei Epilepsie und den Bedarf einer interdisziplinären Abklärung. Über Samenqualität oder Fertilität macht sie keine Aussage. ### 6. Studien an Kindern und Jugendlichen Ob Antiepileptika die Entwicklung der Hoden und die Hormonachse bei Jungen beeinflussen, ist für die spätere Fertilität relevant, weil die Spermatogenese in der Pubertät beginnt. Die Studien dieses Abschnitts messen Hormone, Körpermaße und Hodenvolumen, aber keine Spermien. **Mikkonen, Tapanainen, Pakarinen, Päivänsalo, Isojärvi und Vainionpää 2004: „Serum androgen levels and testicular structure during pubertal maturation in male subjects with epilepsy" [s121].** *Land und Design:* Finnland (Universität Oulu, nach der Affiliation der Erstautorin); populationsbasierte kontrollierte Querschnittsstudie. *Population:* 70 Jungen und junge Männer mit Epilepsie und 70 nach Alter und Pubertätsstadium zugeordnete Kontrollen. Die Patienten nahmen als Monotherapie Carbamazepin (n = 28), Lamotrigin (n = 5), Oxcarbazepin (n = 12) oder Valproat (n = 25) ein. *Messung:* klinische Untersuchung und Anamnese, Serumkonzentrationen von Reproduktionshormonen und SHBG, Ultraschall der Hoden. *Ergebnisse:* Das Serumtestosteron lag bei den jungen männlichen Patienten im Normbereich. Patienten unter Valproat hatten jedoch in allen Pubertätsstadien hohe Androstendion-Spiegel; schon vor der Pubertät betrugen ihre Werte etwa das Fünffache der Kontrollen (8,7 nM, Standardabweichung 4,0, gegenüber 1,8 nM, Standardabweichung 1,0; p < 0,0003), und bei 64 % der Valproat-behandelten Patienten waren sie erhöht gegenüber keinem der übrigen Patienten (p = 0,0006). Bei pubertären Patienten unter Carbamazepin waren SHBG erhöht und DHEAS erniedrigt. Das mittlere Hodenvolumen unterschied sich zwischen Patienten und Kontrollen nicht. Die Autoren schließen, Carbamazepin und Valproat, nicht aber Lamotrigin und Oxcarbazepin, seien mit Veränderungen der Sexualhormonspiegel bei Jungen und jungen Männern mit Epilepsie verbunden; die langfristigen gesundheitlichen Folgen dieser endokrinen Veränderungen während der Pubertätsentwicklung müssten noch geklärt werden. *Störgrößen:* Wirkstoffgruppen mit sehr unterschiedlicher Größe (Lamotrigin n = 5), Epilepsietyp und Dauer im Abstract nicht beschrieben. *Stärken:* populationsbasiert, Zuordnung der Kontrollen nach Alter und Pubertätsstadium, Ultraschall des Hodens. *Schwächen:* kleine Untergruppen, kein Spermiogramm, Querschnitt. *Einordnung:* Für Valproat ist das Androstendion der gleichbleibende Befund (auch bei Isojärvi [s120] erhöht); er ist ein endokriner Befund ohne belegte Folge für die Fertilität. Das unveränderte Hodenvolumen im Mittel steht neben dem kleineren Hodenvolumen bei Isojärvi, das nur eine Untergruppe Erwachsener betraf. **Goldberg-Stern, Itzhaki, Landau und de Vries 2015: „Endocrine Effects of Valproate versus Carbamazepine in Males with Epilepsy: A Prospective Study" [s85].** *Land und Design:* Israel (Schneider Children's Medical Center, Petah Tikva, nach der Affiliation); prospektive Kohortenstudie. *Population:* 61 Jungen mit neu diagnostizierter Epilepsie wurden nachbeobachtet; 24 wurden von der Analyse ausgeschlossen (17 gingen verloren, 7 wechselten die Therapie innerhalb von weniger als einem Jahr). Ausgewertet wurden 24 Jungen unter Valproat und 13 unter Carbamazepin; als Vergleichsgruppe diente eine gematchte Kontrollgruppe mit angemessen behandelter Hypothyreose. *Messung:* anthropometrische, hormonelle und metabolische Parameter im Zeitverlauf, nach Behandlung (Valproat oder Carbamazepin) und Epilepsietyp (generalisiert oder partiell). *Ergebnisse:* Der Gewichts-Standardabweichungsscore (SDS) stieg in den ersten sechs Monaten unabhängig vom Wirkstoff signifikant an (p < 0,001) und nahm zwischen erstem und letztem Besuch wieder ab (p = 0,01). Bei Patienten mit generalisierter Epilepsie sanken Größen- und Gewichts-SDS zwischen erstem und letztem Besuch geringfügig (p = 0,04 beziehungsweise p = 0,01). Der Größen-SDS beim letzten Besuch entsprach dem der Eltern. Das mittlere Alter bei Pubertätsbeginn betrug 11,2 Jahre in der Studiengruppe und 11,4 Jahre in der Kontrollgruppe (p = 0,08). Bei den übrigen Parametern gab es keine signifikanten Unterschiede nach Behandlung oder Epilepsietyp. Die Autoren schließen, eine Langzeitbehandlung mit Valproat oder Carbamazepin habe bei Jungen und Jugendlichen mit Epilepsie keine signifikanten endokrinen oder metabolischen Nebenwirkungen. *Störgrößen:* Die Kontrollen sind keine gesunden Jungen, sondern Jungen mit behandelter Hypothyreose; Wirkstoff und Epilepsietyp sind verknüpft. *Stärken:* prospektiv, neu diagnostizierte Epilepsie, Beobachtung über längere Zeit, Auswertung nach Wirkstoff und Epilepsietyp. *Schwächen:* 24 von 61 Jungen (39 %) wurden ausgeschlossen, was eine Selektion der Verbleibenden bedeuten kann; kleine Carbamazepin-Gruppe (13); keine Spermienwerte; im Abstract keine Hormonwerte. *Einordnung:* Die Studie sieht keine endokrinen Auffälligkeiten und steht damit neben den Androstendion-Befunden bei Mikkonen [s121]; ob Androstendion gemessen wurde, geht aus dem Abstract nicht hervor. Beide Studien betreffen Jungen und beantworten nicht, was bei Erwachsenen geschieht. **Balaguer Martínez, López García, Andrés Celma, Contell Villagrasa und Castelló Pomares 2003: „Efectos del valproato sobre el desarrollo sexual" (Wirkungen von Valproat auf die sexuelle Entwicklung) [s122].** *Land und Design:* Spanien (Hospital Clínic Universitari, Universidad de Valencia, nach der Affiliation); Querschnittsstudie mit Kontrollen. *Population:* 23 Mädchen und 15 Jungen im Alter von 8 bis 16 Jahren mit Epilepsie unter Valproat, verglichen mit 15 Mädchen und 10 Jungen derselben Altersspanne als Kontrollen. *Messung:* anthropometrische Maße, sexuelle Reifung, Hirsutismus-Score, Serumkonzentrationen von FSH, LH, Testosteron, Androstendion, DHEA, Östradiol und Insulin, bei Mädchen Ultraschall der Eierstöcke, Knochenalter durch Röntgen der linken Hand. *Ergebnisse:* Valproat beeinflusste die Pubertätsentwicklung der Gruppe nicht. Gewicht, relatives Gewicht und BMI stiegen in der Valproat-Gruppe, ohne dass sich die Gruppen signifikant unterschieden. Bei den behandelten Mädchen war das Testosteron höher als bei den Kontrollmädchen, unabhängig von Dosis und Behandlungsdauer; bei den behandelten Jungen fand sich kein Hyperandrogenismus. Die Autoren schließen, Valproat könne bei Mädchen mit Epilepsie einen Hyperandrogenismus auslösen, nicht aber bei Jungen, und es seien keine Änderungen der normalen Pubertätsentwicklung festgestellt worden. *Schwächen:* nur 15 Jungen unter Valproat und 10 Kontrolljungen, keine Daten zu Hoden- oder Samenwerten für die Jungen im Abstract. *Einordnung:* Die Studie ist für die Frage der männlichen Fertilität nur indirekt relevant; sie liefert den Hinweis, dass bei Jungen unter Valproat kein Hyperandrogenismus auftrat, steht damit aber neben dem erhöhten Androstendion bei Mikkonen [s121]. **Guzeva, Guzeva und Guzeva 2008: „Анализ уровней гормонов крови у мальчиков допубертатного и пубертатного возраста с эпилепсией, получавших различные противоэпилептические препараты" (Analyse der Hormonspiegel im Blut bei Jungen im vorpubertären und pubertären Alter mit Epilepsie unter verschiedenen Antiepileptika) [s109].** *Land und Design:* Russland (nach dem Rechercheprotokoll des russischen Sprachraums); klinische Studie mit Kontrollen. *Population:* 39 Jungen mit Epilepsie im Alter von 8 bis 17 Jahren und 61 nach Geschlecht und Alter gematchte Kontrollen. *Ergebnisse (nach dem Abstract):* Veränderungen der Hormonspiegel fanden sich bei Patienten unter Carbamazepinen, Valproaten und Polytherapie sowie bei unbehandelten Patienten. In der älteren Gruppe stiegen unter Oxcarbazepin (Trileptal) Progesteron, Testosteron, FSH und LH, Prolaktin und Östradiol sanken, und es gab Einflüsse auf Schilddrüsenhormone (T4 höher, T3 niedriger im Vergleich zu Carbamazepinen). Phenobarbital und Benzonal senkten Hormonspiegel signifikant. Unter Topiramat (Topamax) änderten sich nur FSH und DHEA. In der jüngeren Gruppe war unter Valproat das TSH erhöht. Die Autoren sehen bei Carbamazepin und Barbituraten einen möglichen unmittelbaren Zusammenhang mit dem Steroidhormonstoffwechsel und halten für Valproat einen Einfluss auf die Reproduktionshormone für möglich. *Schwächen:* Die Gruppen nach Wirkstoff sind im Abstract ohne Fallzahlen aufgeführt und dürften klein sein; keine Spermien; die Zahlenwerte stehen nicht im Abstract. Auch unbehandelte Jungen hatten Hormonveränderungen, was für einen Beitrag der Erkrankung spricht. *Einordnung:* Die Arbeit ist eine von zwei russischsprachigen Studien der Quellenliste, die Hormone bei Jungen mit Epilepsie untersuchen. Zur männlichen Spermienqualität äußert sie sich nicht. Eine zweite Arbeit derselben Autoren aus dem Jahr 2009 mit dem Titel „Связь уровня гормонов крови с частотой приступов у мальчиков с эпилепсией" (Zusammenhang zwischen Hormonspiegeln im Blut und Anfallshäufigkeit bei Jungen mit Epilepsie) [s103] stand nur als Titel zur Verfügung; ein Abstract ist in Europe PMC nicht hinterlegt, ein Befund wird deshalb nicht berichtet. **Vargas Soler, Carrizosa Moog, Alfaro Velásquez, Balthazar González, Cornejo Ochoa, Cadavid und Jaramillo 2008: „Alteraciones del desarrollo físico y sexual en varones prepúberes y púberes con epilepsia, Hospital Universitario San Vicente de Paúl, Medellín, Colombia, 2005–2006" (Störungen der körperlichen und sexuellen Entwicklung bei vorpubertären und pubertären Jungen mit Epilepsie) [s108].** *Land und Design:* Kolumbien (Medellín); Querschnittsstudie. *Population:* 29 Jungen im Alter von 8 bis 18 Jahren mit Epilepsie, Universitätsklinikum San Vicente de Paúl, 2005 bis 2006. *Ergebnisse (nach dem Rechercheprotokoll des spanischen Sprachraums):* 6,9 % hatten eine Störung der sexuellen Entwicklung und 31 % eine der körperlichen Entwicklung (Übergewicht 20,7 %, Adipositas 6,9 %, Kleinwuchs 13,8 %). Die zehn mit Valproinsäure behandelten Jungen (34,5 %) waren häufiger übergewichtig (50 % gegenüber 5,3 %; p = 0,011; Odds Ratio 18,0; 95-%-KI 1,69 bis 191) und hatten ein kleineres mittleres Hodenvolumen (Median 3,25 gegenüber 5,5 ml); der Unterschied beim Hodenvolumen war nicht signifikant (p = 0,081), die Penislänge unterschied sich nicht (Median 5,5 gegenüber 6,0 cm; p = 0,298). Das Übergewicht unter Valproat hing nicht mit Dosis oder Dauer zusammen (p = 0,25 beziehungsweise p = 0,92). Die Autoren verlangen kontrollierte Studien mit größerer Fallzahl. *Schwächen:* nur zehn Jungen unter Valproat (das Konfidenzintervall der Odds Ratio ist entsprechend extrem breit), keine eigene Kontrollgruppe gesunder Jungen, Querschnitt; Zahlen nur aus zweiter Hand (Rechercheprotokoll), Originalartikel für dieses Kapitel nicht geprüft. *Einordnung:* Die Arbeit ist die einzige Studie aus Lateinamerika zu Jungen mit Epilepsie in der Quellenliste und weist auf Übergewicht unter Valproat hin, was sich mit der stärkeren Gewichtszunahme unter Valproat bei Røste [s123] deckt; bei Goldberg-Stern stieg das Gewicht dagegen unabhängig vom Wirkstoff [s85]. ### 7. Kohortenstudien zu väterlicher Valproat-Exposition und Nachkommen Die Studien dieses Abschnitts beantworten eine andere Frage als die bisherigen: Nicht, ob die Spermienqualität oder Fertilität des Mannes verändert ist, sondern ob Kinder von Vätern, die in den drei Monaten vor der Zeugung (der Dauer der Spermatogenese) Valproat einnahmen, häufiger neurologische Entwicklungsstörungen (NDD) oder Fehlbildungen haben. Sie sind hier aufgenommen, weil sie Kohortenstudien sind und weil eine von ihnen die Grundlage der behördlichen Vorsichtsmaßnahmen der letzten Jahre bildet, ohne etwas über Spermien auszusagen. Die Exposition wird in den Registerstudien über abgegebene Verschreibungen bestimmt (in der MoBa-Studie über Selbstauskunft), nicht über Einnahme oder Spiegel; der Zeitraum umfasst das Spermatogenese-Fenster mit unterschiedlichen Zuschlägen vor der letzten Regelblutung der Mutter (LMP). Die Studien überlappen sich teilweise in den verwendeten nationalen Registern, sodass sie nicht als unabhängige Wiederholungen gelten können; Razaz und Mitarbeiter und Christensen weisen darauf selbst hin [s12, s40]. **Tomson, Muraca und Razaz 2020: „Paternal exposure to antiepileptic drugs and offspring outcomes: a nationwide population-based cohort study in Sweden" [s62].** *Land und Design:* Schweden; landesweite populationsbasierte Registerkohorte. *Population:* 1.144.795 Geburten von 741.726 Vätern ohne Epilepsie und 4.544 Geburten von 2.955 Vätern mit Epilepsie; bei 2.087 (45,9 %) der Väter mit Epilepsie wurde in der Zeugungsphase ein Antiepileptikum abgegeben. Kinder, bei denen beide Elternteile Epilepsie hatten, wurden ausgeschlossen. *Exposition und Vergleich:* Antiepileptika in der Zeugungsphase, verglichen mit Kindern von Vätern mit Epilepsie ohne Antiepileptikum. *Messung:* Inzidenz schwerer angeborener Fehlbildungen (MCM), Autismus, ADHS und geistiger Behinderung. *Ergebnisse:* Kinder von Vätern mit Antiepileptika zeigten kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen (adjustierte OR 0,9; 95-%-KI 0,7 bis 1,2), Autismus (aHR 0,9; 0,5 bis 1,7), ADHS (aHR 1,1; 0,7 bis 1,9) oder geistige Behinderung (aHR 1,3; 0,6 bis 2,8) im Vergleich mit Kindern von Vätern mit Epilepsie ohne Antiepileptika. Bei Kindern von Vätern mit Epilepsie unter Valproat-Monotherapie in der Zeugungsphase waren die Raten für Autismus (2,9 pro 1.000 Kindjahre) und geistige Behinderung (1,4 pro 1.000 Kindjahre) etwas höher als bei Kindern von Vätern mit Epilepsie ohne Antiepileptika (2,1 beziehungsweise 0,9 pro 1.000 Kindjahre), in den Propensity-Score-adjustierten Analysen fand sich aber kein statistisch signifikant erhöhtes Risiko. Die Autoren schließen, väterliche Antiepileptika-Einnahme bei Zeugung sei nicht mit ungünstigen Ergebnissen der Kinder verbunden. Christensen erwähnt aus dieser Studie, dass die Epilepsie des Vaters, unabhängig von der Einnahme, mit einem leicht erhöhten Risiko für neuroentwicklungsbezogene Folgen verbunden war [s40]; nach der Wiedergabe bei Colas [s21] betrug der Anteil mit Autismus unter Valproat-exponierten Kindern 1,7 % gegenüber 1,3 % bei nicht exponierten Kindern von Vätern mit Epilepsie. *Störgrößen:* Die Vergleichsgruppe (Väter mit Epilepsie ohne Medikament) kontrolliert die Grunderkrankung, nicht aber den Schweregrad; die Zahl der Valproat-Väter nennt der Abstract nicht, die Konfidenzintervalle sind breit. *Stärken:* landesweit, Vergleich mit Vätern mit Epilepsie statt mit der Allgemeinbevölkerung, mehrere Endpunkte. *Schwächen:* Die Gruppen unter Valproat-Monotherapie sind klein, Zahlen zu Valproat-Monotherapie stehen im Abstract nur als Raten; Exposition über Abgabe. *Einordnung:* Die Studie fand schon 2020 keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko gegenüber Vätern mit Epilepsie ohne Medikament und zeigt, wie sehr die Wahl der Vergleichsgruppe das Ergebnis prägt. **Christensen, Trabjerg und Dreier 2024: „Valproate Use During Spermatogenesis and Risk to Offspring" [s40].** *Land und Design:* Dänemark; landesweite populationsbasierte Kohortenstudie (STROBE). *Population:* 1.235.353 Einlinge, lebend geboren zwischen dem 1.1.1997 und dem 31.12.2017 und im Medizinischen Geburtenregister erfasst; ausgeschlossen waren Kinder mit unbekanntem oder unwahrscheinlichem Gestationsalter (29.408 von 1.278.978; 2,3 %), ohne Vaterverknüpfung (13.521; 1,1 %) und Kinder von Müttern, die Valproat von 30 Tagen vor der letzten Regelblutung bis zur Geburt abgeholt hatten (696; 0,05 %). 1.336 Kinder (0,1 %) hatten Väter, die während der Spermatogenese Valproat abgeholt hatten; von diesen Vätern hatten 1.052 (78,7 %) eine Epilepsiediagnose vor dem Expositionsfenster; die mediane Zahl der abgeholten Valproat-Verordnungen war 2 (Interquartilbereich 1 bis 3). *Exposition:* mindestens eine Valproat-Verordnung von 120 Tagen vor der ersten Regelblutung bis zur Konzeption (LMP plus 14 Tage); im Hauptmodell wurde nicht zwischen Mono- und Kombinationstherapie unterschieden; die mittlere Tagesdosis wurde in hoch (> 750 mg/Tag) und niedrig (≤ 750 mg/Tag) eingeteilt. *Messung:* Schwere angeborene Fehlbildungen im ersten Lebensjahr (log-binomiale Regression, adjustierte relative Risiken, aRR) und NDD (geistige Behinderung, Entwicklungsstörungen, Autismus-Spektrum-Störungen, ADHS) ab dem ersten Lebensjahr (Cox-Regression, aHR), adjustiert für Geschlecht und Geburtsjahr des Kindes, Alter, psychiatrische Diagnose, Medikation, Epilepsiediagnose und Bildungsstand beider Eltern. Mediane Beobachtungsdauer 10,1 Jahre (Valproat) und 10,3 Jahre (nicht exponiert). *Ergebnisse:* 43.903 Kinder (3,6 %) hatten schwere Fehlbildungen, 51.633 (4,2 %) NDD. Fehlbildungen: unadjustiert RR 1,01 (0,77 bis 1,33), adjustiert aRR 0,89 (0,67 bis 1,18). NDD: Von den exponierten Kindern hatten 85 NDD (gegenüber 51.437 unexponierten); das unadjustierte Risiko war erhöht (HR 1,59; 1,28 bis 1,96), das adjustierte nicht (aHR 1,10; 0,88 bis 1,37). Autismus: 34 exponierte Kinder; unadjustiert HR 1,31 (0,93 bis 1,83), adjustiert 0,92 (0,65 bis 1,30). Robustheitsanalysen: Dosis (hoch, 715 Kinder: NDD-aHR 1,10; 0,81 bis 1,49; niedrig, 621: 1,10; 0,80 bis 1,50; Autismus hoch 0,66; 0,38 bis 1,15, niedrig 1,20; 0,78 bis 1,86); Geschwistervergleich (303 exponierte gegenüber 381 nicht exponierten Geschwistern, 264 exponierungsdiskordante Geschwisterpaare: NDD-aHR 1,30; 0,51 bis 3,31; Fehlbildungen OR 0,72; 0,30 bis 1,70); Beschränkung auf Kinder von Vätern mit Epilepsie (1.052 gegenüber 11.308: NDD 1,09; 0,85 bis 1,39; Fehlbildungen 0,81; 0,58 bis 1,14); aktiver Vergleich mit Kindern von Vätern mit Lamotrigin (1.336 gegenüber 1.663: NDD 0,97; 0,68 bis 1,38; Fehlbildungen aRR 0,67; 0,46 bis 0,98; Autismus 0,68; 0,41 bis 1,13; nach Geburtsjahr gematcht 1.043 gegenüber 1.043: NDD 1,03; 0,68 bis 1,57; Fehlbildungen 0,64; 0,42 bis 0,97); negative Kontrollexposition (Väter, die Valproat nur bis zwei Jahre vor dem Fenster abgeholt hatten; 1.336 gegenüber 690: NDD 0,96; 0,64 bis 1,44; Fehlbildungen 0,87; 0,54 bis 1,40). Für Herzscheidewandfehler lag das aRR bei 0,53 (0,23 bis 1,19); die Beschränkung auf Monotherapie (1.017 Kinder) ergab für Autismus 0,82 (0,54 bis 1,24). *Störgrößen:* Die Autoren adjustierten für elterliche Psychiatrie, Epilepsie, Alter, Bildung und Medikation; nicht verfügbar waren Rauchen der Väter und medikamentös unbehandelte psychiatrische Erkrankungen. *Stärken:* sehr große landesweite Kohorte, Vollerfassung der Verordnungen, viele Robustheitsanalysen einschließlich Geschwister-, Dosis-, Aktivkomparator- und Negativkontrollanalyse, für die Autismusdiagnose verweisen die Autoren auf eine Validierungsstudie mit einem positiven prädiktiven Wert von 94 %. *Schwächen:* nur Lebendgeburten (Schwangerschaftsabbrüche wegen fetaler Anomalie fehlen, sodass Fehlbildungen unterschätzt sein könnten), zeitliche Trends bei Verordnung und Diagnosehäufigkeit, die in den Analysen nur teilweise ausgeglichen sind; Lamotrigin als Vergleich kann nach Meinung der Autoren wegen kürzerer Nachbeobachtung und geringerer Fehlbildungsrisiken kein optimaler Vergleich sein. *Einordnung:* Der Unterschied zwischen dem unadjustierten HR von 1,59 und dem adjustierten von 1,10 zeigt, wie viel die Elterncharakteristika erklären; die Autoren konnten den behördlich berichteten Befund nicht reproduzieren. **Colas, Longin, Santos, Kaplan, di Giuseppe, Bigat, Venerus, Bjørk, Kürzinger, Cilio und Richy 2025: „Paternal Valproate Use and Neurodevelopmental Disorder and Congenital Malformation Risk in Offspring" [s21].** *Land und Design:* Dänemark, Norwegen, Schweden; landesweite Registerkohorte mit Familienverknüpfung (nach Angabe der Razaz-Gruppe die im Auftrag der EMA durchgeführte Studie, auf der die Vorsichtsmaßnahmen von 2024 beruhten [s12]). *Population:* Lebendgeburten zwischen 1997 und 2018 (Dänemark), 2010 und 2019 (Norwegen) und 2007 und 2019 (Schweden) mit Vätern unter Valproat oder Lamotrigin/Levetiracetam in den drei Monaten vor der Konzeption; deskriptive Kohorte 5.953 Kinder (Dänemark 832 und 1.199, Norwegen 413 und 1.058, Schweden 968 und 1.483), davon in den NDD-Analysen 5.721 (Dänemark: 793 und 1.157; Norwegen 398 und 1.018; Schweden 930 und 1.425) und für Fehlbildungen 1.161 Kinder (Dänemark 259 und 389; Norwegen 169 und 344; Schweden wegen fehlender Vaterverknüpfung für Fehlgeburten ausgeschlossen). Ausgeschlossen wurden Kinder mit Antiepileptika-Exposition in utero oder eigener Epilepsie. *Exposition:* Valproat gegenüber Lamotrigin oder Levetiracetam als zusammengefasste Monotherapie; Beobachtung bis 12 Jahre (Norwegen 10 Jahre); mittlere Nachbeobachtung in der Valproat-Gruppe länger (Dänemark 9,24 gegenüber 6,60 Jahre; Norwegen 4,98 gegenüber 4,83; Schweden 6,70 gegenüber 5,05). *Messung:* NDD (jede Unterform) als primärer, Fehlbildungen als sekundärer Endpunkt, nach EUROCAT; länderspezifische HR aus Cox-Modellen mit Propensity-Score-Gewichtung (PSW), anschließend gepoolt per Metaanalyse; für Fehlbildungen unadjustierte Odds Ratios. *Ergebnisse:* NDD in den PSW-adjustierten Analysen bei 38 von 678 Kindern (5,6 %) gegenüber 36 von 1.118 (3,2 %) in Dänemark, 13 von 325 (4,0 %) gegenüber 21 von 910 (2,3 %) in Norwegen und 47 von 841 (5,6 %) gegenüber 34 von 1.334 (2,5 %) in Schweden; gepoolte adjustierte HR 1,50 (95-%-KI 1,09 bis 2,07; p = 0,01). Länderwerte (PSW): Dänemark 1,34 (0,79 bis 2,25), Norwegen 1,76 (0,83 bis 3,71), Schweden 1,54 (0,95 bis 2,51). Unadjustiert: Dänemark 0,94 (0,60 bis 1,46), Schweden 1,16 (0,76 bis 1,76), Norwegen 1,60 (0,81 bis 3,15; ohne Ausschluss einflussreicher Kinder, nach Angabe der Autoren eine Abweichung vom Protokoll; im ausschließenden Modell wurden 15 einflussreiche Kinder entfernt, darunter alle NDD-Ereignisse der Valproat-Gruppe, sodass keine Schätzung möglich war); gepoolt unadjustiert 1,13 (0,85 bis 1,49). Fehlbildungen: unadjustiert gepoolt OR 0,81 (0,48 bis 1,36). Sensitivitätsanalysen: Bei enger NDD-Definition Dänemark 1,59 (0,89 bis 2,86), Norwegen 1,87 (0,86 bis 4,08), Schweden 1,70 (1,02 bis 2,81); nur Autismus: Schweden 2,70 (1,19 bis 6,17), Dänemark 0,76 (0,30 bis 1,89), Norwegen wegen zu weniger Ereignisse (< 10) nicht schätzbar. *Störgrößen:* adjustiert wurde für psychiatrische Erkrankungen und Medikation beider Eltern, mütterliche Adipositas, mütterliches Rauchen, Substanzmissbrauch des Vaters und das Konzeptionsjahr, nicht für elterliche Bildung (in den Datenquellen nicht verfügbar); väterliche Epilepsie wurde nach Razaz nicht in die Adjustierung einbezogen [s12]; Epilepsietyp unbekannt, idiopathische generalisierte Epilepsie nicht identifizierbar. *Stärken:* größte Kohorte mit Vaterverknüpfung zu diesem Thema in drei Ländern, aktiver Vergleich (Lamotrigin/Levetiracetam), mehrere Sensitivitätsanalysen, vorab berechnete Fallzahl (1.178 Kinder reichten für eine HR von 2,0 bei 80 % Power; kleinere Effekte waren nicht das Planziel). *Schwächen (von den Autoren genannt):* Die Valproat-Kinder wurden früher im Studienzeitraum gezeugt und länger beobachtet, was die Diagnosewahrscheinlichkeit beeinflusst; die Zahl der Ereignisse für Autismus war klein und gegenläufig zwischen den Ländern; Restverzerrung durch Indikation, Schweregrad und Sozialstatus; die gepoolten Fehlbildungsschätzungen sind unadjustiert und heterogen. Die Autoren schreiben, die Ergebnisse seien wegen methodischer Einschränkungen mit Vorsicht zu interpretieren. *Einordnung:* Die gepoolte HR von 1,50 ist der einzige statistisch signifikante adjustierte Befund unter den großen Registerstudien. Sie steht neben der niedrigeren Schätzung der Razaz-Gruppe aus teils denselben Daten (siehe unten) und neben den Befunden der dänischen Studie. Zur Spermienqualität sagt sie nichts. **Razaz, Söderling, Tomson, Werenberg Dreier, Christensen, Bjørk und Igland 2026: „Risk of neurodevelopmental disorders associated with paternal use of valproate during spermatogenesis" [s12].** *Land und Design:* Schweden und Norwegen; zwei landesweite populationsbasierte Kohorten mit Metaanalyse (Random-Effects). *Population:* alle Einlingsgeburten ab der 22. Schwangerschaftswoche zwischen 2007 und 2020 (Schweden) und 2010 und 2018 (Norwegen); ausgeschlossen wurden unter anderem Kinder mit unplausiblem Gestationsalter, ohne registrierten Vater, mit Tod oder Auswanderung vor dem ersten Lebensjahr, mit mütterlicher Valproat-Einnahme sowie mit Vätern, die mehr als ein Antiepileptikum erhielten oder keines der drei Prüfmedikamente. Es blieben 4.681 Kinder (Schweden) und 1.572 (Norwegen). Valproat-Monotherapie: Schweden 1.588, Norwegen 463 Kinder; Lamotrigin/Levetiracetam: 3.093 und 1.109. *Exposition:* mindestens eine abgeholte Verschreibung nur einer der drei Substanzen von 120 Tagen vor der letzten Regelblutung bis 14 Tage danach; Dosis nach Gesamtabgabe pro Tag (hoch > 750 mg/Tag, niedrig ≤ 750 mg/Tag). *Messung:* NDD ab dem ersten Geburtstag aus den Patientenregistern (geistige Behinderung, Entwicklungsstörungen, Autismus-Spektrum-Störung, ADHS), Cox-Regression mit Adjustierung für Geschlecht, Geburtsjahr, Kohabitation, Alter beider Eltern, psychiatrische Vorgeschichte, Psychopharmaka, Epilepsie der Eltern und, nur in Schweden, Bildung. Ein Vergleich beschränkt auf Väter mit Epilepsie wurde ebenfalls gerechnet. Die Väter unter Valproat waren im Mittel etwas älter, lebten häufiger ohne Partnerin, hatten häufiger Epilepsie (Schweden 56,4 % gegenüber 34,0 %, Norwegen 74,5 % gegenüber 53,9 %), aber seltener psychiatrische Diagnosen (Schweden 46,0 % gegenüber 64,8 %) und Psychopharmaka (38,5 % gegenüber 53,9 %). *Ergebnisse:* Die Abstract-Fassung nennt für das Gesamtrisiko aller NDD eine gepoolte aHR von 1,06 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,81 bis 1,22; im Volltext lautet das Intervall 0,85 bis 1,30 (Schweden 1,03; 0,82 bis 1,30; Norwegen 1,20; 0,70 bis 2,04); die Abweichung zwischen Abstract und Volltext wird in der Arbeit nicht erklärt, hier wird der Volltextwert verwendet. Weitere gepoolte aHR: Autismus 1,29 (0,89 bis 1,85), ADHS 0,98 (0,76 bis 1,25), geistige Behinderung 1,20 (0,65 bis 2,21; nur Schweden), Störungen der psychischen Entwicklung 1,28 (0,84 bis 1,97). Raten pro 1.000 Kindjahre insgesamt: Schweden 12,4 (406 Kinder mit NDD, mediane Endbeobachtung 6,6 Jahre), Norwegen 9,2 (60 Kinder, 5,2 Jahre). Dosisanalysen: Schweden hohe Dosis aHR 1,0 (0,8 bis 1,3), niedrige 1,1 (0,8 bis 1,4); Norwegen hohe Dosis 1,7 (0,9 bis 3,3), niedrige 0,8 (0,4 bis 1,8), nicht signifikant. Beschränkung auf Väter mit Epilepsie: Schweden 84 gegenüber 65 Ereignisse, aHR 1,2 (0,9 bis 1,7); Norwegen 16 gegenüber 22, aHR 1,2 (0,6 bis 2,3). *Störgrößen:* Adjustierung für väterliche Epilepsie und Bildung (nur Schweden) im Gegensatz zu Colas; Registerdiagnosen nicht validiert; Auswahl nur der in Krankenhaus- oder Facharztbehandlung diagnostizierten, eher schweren Fälle; in Norwegen kürzere Nachbeobachtung, wodurch spätere Diagnosen untererfasst sein könnten; Valproat in der Vorgeschichte der Vergleichsgruppe nicht berücksichtigt; im Ergebnistext stehen für Schweden 1.595 und 3.097 Kinder, in Tabelle und Abstract 1.588 und 3.093. *Stärken:* landesweit, Beschränkung auf Väter mit Epilepsie, Dosisanalyse, Adjustierung für Sozialstatus-Näherungsvariablen, größere Gruppe als in [s21]. *Schwächen:* Überlappung mit den Daten von Colas, nicht validierte Diagnosen, breite Intervalle bei Untergruppen, keine Korrektur für Mehrfachtests (die Autoren bezeichnen die Ergebnisse als explorativ). Die Autoren erläutern mögliche Gründe für die Abweichung von Colas: unterschiedliche Expositionsfenster (120 gegenüber etwa 70 Tagen vor der letzten Regelblutung), engere NDD-Definition bei Razaz, andere Adjustierungsmethoden (bei Colas Propensity-Score-Gewichtung ohne väterliche Epilepsie) und Kovariaten. *Einordnung:* Die Arbeit findet keinen Hinweis auf ein wesentlich erhöhtes NDD-Risiko, schließt aber kleine Effekte nicht aus (Punktschätzungen leicht über 1,0, die Autoren führen das auf mögliche Restverzerrung zurück). Sie schlussfolgern, die bestehenden behördlichen Einschränkungen verdienten eine Neubewertung. Dies ist eine Autorenaussage und keine Empfehlung dieses Kapitels. **Meng, van Gelder, Chuang, Lai, Chen, Hsiao und Nordeng 2026: „Valproate Use by Fathers and Risk of Neurodevelopmental Disorders in Children" [s09].** *Land und Design:* Norwegen und Taiwan; landesweite Kohortenstudie mit Nachbeobachtung von mindestens sechs Jahren. *Population:* Valproat-Exposition des Vaters in den 90 Tagen vor der Konzeption bei 319 von 339.500 (0,09 %) Kindern in Norwegen und 564 von 1.051.488 (0,05 %) in Taiwan. *Messung:* Inzidenz von NDD bei den Kindern; drei Vergleiche: Valproat gegenüber keiner Valproat-Behandlung in der Gesamtkohorte (Populationskontrolle), unter Vätern mit Indikation für ein Antiepileptikum (indikationsbeschränkt) und Valproat gegenüber Lamotrigin oder Levetiracetam (aktiver Komparator); Propensity-Score-Fine-Stratification-Weighting (PS-FSW) in den beiden letzten. *Ergebnisse:* In der Populationskontrolle waren die rohen HR 1,67 (1,10 bis 2,54) in Norwegen und 1,35 (1,13 bis 1,63) in Taiwan; indikationsbeschränkt adjustiert 1,20 (0,75 bis 1,94) und 1,12 (0,92 bis 1,35); mit aktivem Komparator 1,02 (0,57 bis 1,82) und 1,22 (0,64 bis 2,33). Die Autoren schließen, eine väterliche Valproat-Einnahme in den 90 Tagen vor der Konzeption sei nach Adjustierung für Störgrößen nicht mit einem erhöhten NDD-Risiko verbunden. *Störgrößen:* Die Verringerung der HR von der rohen zur indikationsbeschränkten Analyse zeigt, dass Erkrankung und Familienumfeld einen großen Teil der Assoziation erklären. *Stärken:* zwei Länder mit unterschiedlichen Gesundheitssystemen, drei Vergleichsarten. *Schwächen:* im Abstract keine Fallzahlen für NDD, im aktiven Komparator breite Intervalle (z. B. 0,64 bis 2,33), Registerdiagnosen. *Einordnung:* Die rohe Assoziation (HR 1,35 bis 1,67) verschwindet nach Berücksichtigung der Indikation; Punktschätzungen bleiben über 1, Intervalle schließen sowohl keinen als auch einen moderaten Effekt ein. **Feng, Lin, Tseng, Wu, Tsai und Wang 2026: „Paternal Valproate Exposure and Offspring Neurodevelopmental Outcomes" [s05].** *Land und Design:* Taiwan; landesweite Geburtskohorte aus der National Health Insurance Research Database, geboren 2001 bis 2016, Nachbeobachtung bis 2021. *Population:* 2.583.503 Personen, davon 1.701 mit väterlicher Valproat-Exposition in den drei Monaten vor der Konzeption; 548 exponierungsdiskordante Geschwistersätze für den Geschwistervergleich. *Messung:* NDD (Autismus-Spektrum-Störung, ADHS, geistige Behinderung, Tic-Störung) und angeborene Fehlbildungen aus ambulanten und stationären Aufzeichnungen; Cox-Modelle (HR) und logistische Regression (OR). *Ergebnisse:* In der Population war die väterliche Valproat-Exposition nicht mit NDD verbunden (Autismus HR 0,86; 0,61 bis 1,22; ADHS 1,02; 0,88 bis 1,18; Tic-Störungen 0,80; 0,53 bis 1,20; geistige Behinderung 0,81; 0,55 bis 1,19) und nicht mit Fehlbildungen (OR 1,07; 0,83 bis 1,37). Die Nullbefunde blieben bei Beschränkung auf Kinder von Vätern mit Epilepsie und im Geschwistervergleich bestehen. Für andere Antiepileptika traten einige Assoziationen auf nominalem Signifikanzniveau auf, die im Geschwistervergleich nicht bestehen blieben. Die Autoren beschreiben die Arbeit als große populationsbasierte Studie aus Asien, wo Befunde bisher außerhalb des nordischen Raums fehlten, und weisen darauf hin, dass für Änderungen der gängigen Praxis weitere Belege nötig seien. *Störgrößen:* Die Geschwisterdesigns kontrollieren familiäre und genetische Faktoren; Diagnosen aus Versicherungsdaten. *Stärken:* sehr große Kohorte, Geschwistervergleich, Beschränkung auf Väter mit Epilepsie, außerhalb des nordischen Raums. *Schwächen:* im Abstract keine Fallzahlen der Ereignisse, Abrechnungsdaten; die Geschwisteranalyse hat nur 548 Sätze. *Einordnung:* Die Studie bestätigt außerhalb Nordeuropas den Befund ohne Risikoerhöhung; die Intervalle schließen kleine Effekte nicht aus (z. B. ADHS bis 1,18). **Olstad, Nordeng, Bjørk, Selmer und Gervin 2025: „Paternal valproate use and impact of shared genetic susceptibility on child neurodevelopment" [s28].** *Land und Design:* Norwegen; Analyse innerhalb der prospektiven Geburtskohortenstudie MoBa (Norwegian Mother, Father and Child Cohort Study). *Population:* Aus 76.380 Schwangerschaften mit väterlichem Fragebogen wurden 55.283 Lebendgeburten mit väterlichen Genotypdaten ausgewählt; Gruppen: Väter mit Epilepsie unter Valproat (n = 41), unter Lamotrigin und/oder Levetiracetam (n = 37), unter anderen Antiepileptika (n = 80) und Kontrollen ohne Antiepileptikum und ohne Epilepsie (n = 54.752). *Exposition:* selbstberichtete Epilepsie und Antiepileptikaeinnahme im Sechsmonatszeitraum vor der Konzeption (frühere Übereinstimmung mit abgeholten Verschreibungen: Cohens κ etwa 0,81). *Messung:* polygene Risikoscores (PRS) der Väter für Epilepsie, ADHS und Autismus; kindliche neuroentwicklungsbezogene Merkmale bis zum achten Lebensjahr per Fragebogen (Hyperaktivität, Unaufmerksamkeit, Sprachschwierigkeiten, motorische Schwierigkeiten, repetitives Verhalten, soziale Kommunikation) als z-Scores; Regressionen adjustiert für kindliches Geschlecht und väterliche Bildung, Mehrfachtestkorrektur (25 Tests, FDR < 0,05). *Ergebnisse:* Väter unter Valproat hatten signifikant höhere Epilepsie-PRS als Väter unter Lamotrigin/Levetiracetam (mittlere Differenz 0,66; 95-%-KI 0,21 bis 1,11; p ≈ 0,005), als Väter unter anderen Antiepileptika (0,41; 0,02 bis 0,81; p ≈ 0,04) und als Kontrollen (0,85; 0,54 bis 1,15; p = 5,8 × 10⁻⁸). Es fanden sich keine robusten Assoziationen zwischen väterlicher Antiepileptikaeinnahme oder Epilepsie-PRS und den neuroentwicklungsbezogenen Merkmalen der Kinder; erwähnt wird eine grenzwertige Assoziation von Valproat mit motorischen Schwierigkeiten im Alter von drei und Sprachschwierigkeiten im Alter von fünf Jahren, die wegen kleiner Zahlen und breiter Intervalle vorsichtig zu interpretieren sei. Unter den obersten 1 % der gewichteten Varianten der Scores zeigte sich eine genetische Überlappung zwischen Epilepsie, ADHS und Autismus (428 Gene, p ≈ 0,0001), angereichert für neuroentwicklungsbezogene Signalwege. Väter unter Valproat waren im Mittel jünger (30,5 ± 5,7 Jahre) und seltener hochschulgebildet (36,6 %) als Kontrollen. *Störgrößen:* Genetische Veranlagung als Störgröße ist der Kern der Studie; Epilepsietyp unbekannt. *Stärken:* genetische Daten und prospektive Fragebögen, differenzierte Merkmale statt Sammeldiagnosen. *Schwächen:* sehr kleine Valproat-Gruppe (41), unterpowert für 5- und 8-Jahres-Auswertungen, Trio-Analysen wegen Fallzahl nicht möglich, Selbstauskunft. *Einordnung:* Die Studie zeigt, dass Väter, die Valproat einnehmen, ein höheres genetisches Epilepsierisiko tragen als Väter unter anderen Antiepileptika. Die Autoren sehen darin eine mögliche genetische Verzerrung der Registerbefunde. Als Beleg für oder gegen eine Wirkung von Valproat auf die Kinder taugt sie wegen der Fallzahl nicht. **Epi-Phare, ANSM und Assurance Maladie, 6. November 2025: Nationale Kohorte aus dem französischen Gesundheitsdatensystem SNDS (Register EPI-MERES), berichtet in einem Fachpresseartikel von Vidal [s34], mit Hinweis auf die Mitteilung der Behörden [s17].** *Land und Design:* Frankreich; landesweite Registerkohorte aus dem Nationalen Gesundheitsdatensystem (SNDS), ausgewertet vom Wissenschaftlichen Interessenverbund Epi-Phare. Quelle für dieses Kapitel ist nur die Pressedarstellung; der Studienbericht und die Behördenmitteilung selbst wurden nicht ausgewertet. *Population:* 2,8 Millionen in Frankreich zwischen 2010 und 2015 geborene Kinder, nachbeobachtet mehr als elf Jahre; 4.773 Kinder in der Valproat-Gruppe (Vater mit mindestens einer Erstattung von Valproinsäure im Spermatogenese-Fenster von vier Monaten vor der Konzeption) gegenüber 3.115 Kindern von Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam. *Ergebnisse:* In der Valproat-Gruppe hatten 583 Kinder (12,2 %) mindestens eine NDD (Kommunikationsstörungen 294, Lernstörungen 160, ADHS 149, Autismus-Spektrum-Störungen 77, geistige Behinderung 42; die Einzelzahlen überlappen). Das Gesamtrisiko lag um 24 % höher als in der Vergleichsgruppe; ein Konfidenzintervall nennt der Pressebericht nicht. Für geistige Behinderung betrug die HR 2,12 (1,02 bis 4,30), entsprechend 3,5 zusätzlichen Fällen pro 1.000 Kinder; bei ADHS, Autismus und Kommunikationsstörungen lag der Anstieg nach dem Bericht zwischen 20 und 25 %. Die Autoren sehen die Ergebnisse als Stütze für die seit Januar 2025 in Frankreich geltenden Maßnahmen. *Störgrößen und Schwächen (von den Autoren genannt):* Erfassung besonders leichter NDD, starker Rückgang der Valproat-Verordnung nach 2015, wandelnde Diagnosehäufigkeiten (die Pressequelle beschreibt sie widersprüchlich als Anstieg bei ADHS und Autismus und zugleich als Rückgang bei Autismus), keine Merkmale der väterlichen Epilepsie und keine Umfelddaten im SNDS. *Stärken:* nach den Autoren die größte Studie bisher (mehr als achtmal so viele Kinder wie die schwedische [s62] und fünfmal so viele wie die dänische [s40]). *Einordnung:* Die französischen Daten bestätigen nach der Pressedarstellung die Richtung der Erstbefunde von Colas [s21]. Sie stehen im Gegensatz zu den dänischen, taiwanesischen und neueren nordischen Befunden und betreffen wie diese nicht die Spermienqualität. Da nur eine Sekundärquelle vorliegt, sind die Zahlen als vorläufig zu behandeln. Die folgende Tabelle ordnet die Studien dieses Abschnitts nebeneinander. Die Vergleichsgruppen sind unterschiedlich und die Effektmaße nicht austauschbar. | Studie | Land | Vergleich | Hauptergebnis NDD (95-%-KI) | |---|---|---|---| | Tomson 2020 [s62] | Schweden | Väter mit Epilepsie ohne Antiepileptikum | Autismus aHR 0,9 (0,5 bis 1,7); ADHS 1,1 (0,7 bis 1,9); geistige Behinderung 1,3 (0,6 bis 2,8) | | Christensen 2024 [s40] | Dänemark | Nicht exponiert; Lamotrigin; Geschwister | NDD aHR 1,10 (0,88 bis 1,37); unadjustiert 1,59 (1,28 bis 1,96); Lamotrigin 0,97 (0,68 bis 1,38) | | Colas 2025 [s21] | DK, NO, SE | Lamotrigin oder Levetiracetam | gepoolte PSW-aHR 1,50 (1,09 bis 2,07) | | Razaz 2026 [s12] | SE, NO | Lamotrigin oder Levetiracetam | gepoolte aHR 1,06 (0,85 bis 1,30; Abstract 0,81 bis 1,22) | | Meng 2026 [s09] | NO, Taiwan | Nicht exponiert (Indikation); Lamotrigin/Levetiracetam | aktiver Komparator 1,02 (0,57 bis 1,82) und 1,22 (0,64 bis 2,33) | | Feng 2026 [s05] | Taiwan | Nicht exponiert; Geschwister | Autismus 0,86 (0,61 bis 1,22); ADHS 1,02 (0,88 bis 1,18) | | Olstad 2025 [s28] | Norwegen | Väter mit Epilepsie, Kontrollen | keine robusten Assoziationen; Epilepsie-PRS bei Valproat-Vätern höher | | Epi-Phare 2025 [s34] | Frankreich | Lamotrigin oder Levetiracetam | Gesamtrisiko +24 %; geistige Behinderung HR 2,12 (1,02 bis 4,30) | ### 8. Übergreifende Einordnung der Beobachtungsstudien #### 8.1 Überblick: Valproat in den Beobachtungsstudien Die folgende Tabelle stellt die Beobachtungsstudien mit Valproat-Gruppen und Samen-, Hormon- oder Fertilitätsendpunkten nebeneinander. Die Zahlen sind den Abschnitten oben entnommen; die Effektmaße sind nicht vergleichbar. | Studie | Land | Design | Valproat-Gruppe und Vergleich | Befund | |---|---|---|---|---| | Mbizvo 2025 [s26] | international, überwiegend USA | retrospektive Kohorte, Propensity-Matching | 78.971 je Gruppe, Epilepsie oder bipolare Störung | männliche Infertilität HR 1,057 (0,864 bis 1,295); Hypofunktion 0,916; Atrophie 1,000; Spermienkomposit 0,856; Gesamttestosteron 365 gegenüber 387 ng/dl | | Artama 2006 [s113] | Finnland | Registerkohorte | VPA-Männer gegenüber unbehandelter Epilepsie und Gesunden | Geburtenrate unter VPA niedriger als bei Gesunden, laut [s26] nicht gegenüber unbehandelten Männern | | Guo 2021 [s55] | China | prospektiv, Vorher-nachher | 23 VPA gegenüber 21 OXC, 30 Kontrollen | Konzentration 37,70 auf 30,00 Mio./ml, Gesamtzahl 130,37 auf 97,29 Mio., Vorwärtsbeweglichkeit 41,95 auf 34,73 %; Prolaktin hoch | | Markoula 2020 [s60] | Griechenland | prospektiv, Wechsel | 17 infertile Männer nach Wechsel | Beweglichkeit und Kopfdefekte besser, Zahl p = 0,06; 3 Schwangerschaften | | Isojärvi 2004 [s120] | Finnland | Querschnitt | 27 VPA gegenüber 41 Kontrollen | abnorme Morphologie (p < 0,01), Beweglichkeit (p < 0,05), Hodenvolumen kleiner bei Auffälligen (p = 0,003); Androstendion hoch | | Røste 2003 [s123] | Norwegen | Querschnitt | 16 VPA, 20 CBZ, 90 Kontrolldaten | Flagellum-Anomalien bei VPA; VPA gegenüber CBZ kein Unterschied; Hodengröße/BMI niedriger | | Xiaotian 2013 [s90] | China | Querschnitt | 32 VPA, 20 LEV, 30 Kontrollen | Morphologie und Beweglichkeit schlechter, LH und FSH niedrig | | Hamed 2015 [s86] | Ägypten | Querschnitt | 55 VPA gegenüber Kontrollen | Konzentration und Zahl p < 0,0001, Hodenvolumen p < 0,01, Korrelation mit Dosis und Dauer | | Ocek 2018 [s69] | Türkei | Querschnitt | 30 VPA, 29 CBZ, 30 Kontrollen | Volumen und Zahl normaler Spermien niedriger, Morphologierate unverändert; freies Testosteron niedrig | | Visualingam 2026 [s13] | Malaysia (nach Affiliation) | Fall-Kontroll (Preprint) | 16 Männer unter Antiepileptika gegenüber 16 | Beweglichkeit und Vitalität niedriger, Untergruppen nicht signifikant | | Røste 2005 [s117] | Norwegen | Querschnitt | 16 VPA gegenüber Kontrollen | FSH und LH niedrig, DHEAS hoch, Carnitinverhältnis niedrig | | Aldemir 2012 [s91] | Türkei | Querschnitt | 18 bipolar und 15 epilepsiekrank unter VPA | Hormone bei Bipolaren unauffällig, Prolaktin und FSH bei Epilepsie höher | | Mikkonen 2004 [s121] | Finnland | Querschnitt, Jungen | 25 VPA unter 70 Patienten, gegenüber 70 Kontrollen | Androstendion etwa fünffach höher schon vor der Pubertät | Die gemeldeten Gruppengrößen der sieben Studien mit Samenanalyse unter Valproat (ohne Visualingam, dessen Valproat-Untergruppe nicht beziffert ist) ergeben zusammen etwa 200 Männer (27, 16, 32, 55, 30, 23 und 17; Summe der berichteten Gruppen, ohne Prüfung auf mögliche Überschneidungen zwischen den Studien). Die größte Studie mit Daten zu Valproat umfasst mehr als 78.000 Männer je Gruppe, enthält aber keine Samenanalyse für jeden Mann. #### 8.2 Was die Beobachtungsstudien gemeinsam zeigen *Erstens* gibt es bei Männern mit Epilepsie einen übereinstimmenden Befund bei Heirat und Geburtenrate (Finnland, Indien, China, Tampere), der sich aber überwiegend aus Behinderung, schwerem Verlauf, Heiratsverhalten und sozialen Faktoren speist. Wo die Epilepsie leicht ist oder früh in Remission geht, ist das Defizit klein oder fehlt es: keine Unterschiede bei Olafsson und Löfgren [s131, s101], vergleichbare Gesamtfruchtbarkeit Verheirateter in Indien [s112], bei Starck ohne Behinderung nur eine geringe Minderung (HR 0,76; 0,61 bis 0,95) [s67]. *Zweitens* weisen die Studien mit Samenanalyse, die Valproat einschließen, in dieselbe Richtung: Mindestens ein Samenparameter war unter Valproat schlechter als bei Kontrollen oder als vor der Behandlung [s120, s123, s90, s86, s69, s55]; in der kleinen Fall-Kontroll-Studie von Visualingam unterschieden sich die Antiepileptika-Behandelten insgesamt, mit einer Tendenz bei Valproat [s13]. Welcher Parameter betroffen ist, schwankt: Beweglichkeit [s120, s90, s55, s13], Zahl oder Konzentration [s86, s55, s69], Morphologie einschließlich Flagellum [s120, s123, s90]. Zwei Studien fanden keinen Unterschied der Morphologie [s69, s13], eine keinen im Anteil normaler Formen [s55]. *Drittens* ist die Epilepsie selbst ein eigenständiger Faktor: Schon bei neu diagnostizierten, unbehandelten Männern waren Samenparameter niedriger als bei Gesunden [s55, s70], das freie Testosteron war bei Männern mit Epilepsie einschließlich unbehandelter (n = 33) vermindert [s119], und 20 % der unbehandelten Männer lagen im bioaktiven Testosteron unter dem Kontrollbereich (n = 10) [s116]. *Viertens* zeigt die große Versorgungsdatenstudie nach Matching mit Männern, die dieselbe Grunderkrankung haben, keine Erhöhung der Diagnosen männlicher Infertilität, Hodenhypofunktion oder Hodenatrophie unter Valproat, mit Absolutunterschieden unter einem Prozentpunkt und einer funktionierenden Positivkontrolle [s26]. Diese Befunde sind miteinander vereinbar. Spermiogramme erfassen eine Funktion bei wenigen ausgewählten Männern, diagnostische Codes erfassen nur Männer, bei denen jemand die Diagnose stellt. Ein Rückgang der Beweglichkeit um einige Prozentpunkte führt nicht notwendig zu einer Diagnose. Umgekehrt können kleine Studien mit gesunden Kontrollen Unterschiede finden, die zum Teil auf die Erkrankung zurückgehen. Welche Erklärung zutrifft, lässt sich mit den vorliegenden Daten nicht entscheiden. #### 8.3 Widersprüche zwischen Studien *Oxcarbazepin:* Verschlechterte Morphologie bei Isojärvi (n = 18; p < 0,05) [s120], keine Veränderung der Samenparameter, aber Anstieg des FSH bei Guo [s55], bessere Vorwärtsbeweglichkeit und Überlebensrate bei Wu [s70], eine niedrigere Geburtenrate (RR 0,52; 0,32 bis 0,84) nur bei Männern unter Oxcarbazepin gegenüber unbehandelten Patienten in Finnland [s113]. Die Befunde sind nicht auf eine gemeinsame biologische Linie zu bringen. Eine mögliche, nicht geprüfte Lesart ist, dass sich Indikation und Schweregrad unterscheiden. *Levetiracetam:* Rückgang von Zahl, Morphologie und funktioneller Spermienzahl mit Dosiskorrelation bei Ceylan [s78]; niedrigerer Anteil Grad-A-Spermien bei Xiaotian [s90]; kein signifikanter Effekt und Trend zur Besserung bei Wu [s70]; kein wirkstoffspezifisches Hormonmuster bei Svalheim [s102]. Alle Studien sind klein, die Designs verschieden (Vorher-nachher ohne Kontrollen, Querschnitt, zufällige Zuteilung). *Carbamazepin:* auffällige Samenbefunde bei Reis [s89], Asadi-Pooya [s84] und Isojärvi [s120], niedrigeres bioaktives Testosteron bei Herzog [s116]; aber kein signifikanter Unterschied der Samenqualität zu Valproat bei Røste [s123]. *Hormone unter Valproat:* niedrigeres FSH und LH bei Røste [s117] und Xiaotian [s90], unverändertes FSH, LH und Testosteron bei Guo [s55], unverändertes Testosteron bei Røste [s117], höheres Testosteron und niedrigeres LH gegenüber Carbamazepin bei Bauer [s119], höheres Prolaktin bei Guo und Xiaotian, niedrigeres Gesamttestosteron (im Normbereich) bei Mbizvo [s26], hohes Androstendion bei Isojärvi und Mikkonen [s120, s121]. *Samenanalyse und Registerbefund:* siehe 8.2. #### 8.4 Gemeinsame Störgrößen und ihre Behandlung Vier Störgrößen kehren in fast allen Studien wieder. Die *Erkrankung* wird nur dort getrennt vom Medikament betrachtet, wo es unbehandelte Männer mit Epilepsie in der Studie gibt (Artama 2006, Bauer, Herzog, Guo und Wu in der Ausgangsmessung) oder wo die Vergleichsgruppe dieselbe Erkrankung hat (Mbizvo, Tomson, Razaz). Alle anderen Samenstudien vergleichen Behandelte mit Gesunden und vermengen Erkrankung und Medikament. Der *Epilepsietyp* ist bei Isojärvi, Bauer und Pavone mit dem Wirkstoff verknüpft (Valproat bei generalisierter, Carbamazepin und Oxcarbazepin bei fokaler Epilepsie); in der Studie von Guo bestehen beide Arme dagegen aus fokalen Anfallsformen. *Dosis und Behandlungsdauer* werden in den Samen- und Fertilitätsstudien nur bei Hamed (Korrelation), bei Guo (nur Mittelwerte) und bei Ceylan (für Levetiracetam) berichtet; bei Mbizvo fehlen sie. Die *Auswahl der Kontrollen* (gesunde, fertile Männer, Freiwillige, Datenbankvergleich) bestimmt in den kleinen Studien, wie groß ein Unterschied erscheint; Røste wählte Kontrolldaten gesunder fertiler Männer, was Unterschiede vergrößern kann. Hinzu kommen *Gewicht und Stoffwechsel* unter Valproat (Gewichtszunahme bei Røste, Übergewicht bei Vargas Soler, höhere Insulin- und C-Peptid-Werte bei Røste 2005), die als Mittler zwischen Medikament und Hodenfunktion denkbar, aber in keiner Studie getestet sind, und *psychosoziale Faktoren* (Depression und Erektionsstörungen bei Pavone und Casale; niedrigere Heirats- und Fertilitätsraten schon vor Behandlung bei Guo und Wu). #### 8.5 Unabhängigkeit der Belege Die Studien von Guo 2021 und Wu 2018 stammen von Autorinnen und Autoren derselben Gruppe (Wu D, Chen L, Sun H in beiden Arbeiten). Die Arbeiten von Røste 2003 und 2005 gehören zur selben Arbeitsgruppe, und die Valproat-Gruppe hat jeweils 16 Männer; ob es dieselben Männer sind, geht aus den Abstracts nicht hervor. Die finnischen Arbeiten Artama 2004 und 2006 verwenden dieselbe Kohorte. Die Registerstudien zu den Nachkommen überlappen in den dänischen, schwedischen und norwegischen Daten, wie Razaz und Christensen angeben [s12, s40]. Die Zahl unabhängiger Datensätze ist damit kleiner als die Zahl der Veröffentlichungen. Mbizvo selbst ordnet die menschliche Evidenz vor seiner Studie als Evidenzgrade III bis V (Oxford 2011) ein, überwiegend Fallberichte oder nicht gematchte Fall-Kontroll-Studien mit bis zu 32 Valproat-exponierten Fällen und 90 gesunden Kontrollen [s26]. #### 8.6 Lücken der Beobachtungsliteratur Keine der Beobachtungsstudien enthält eine Gruppe von Männern mit unbehandelter Epilepsie in nennenswerter Größe, bei der Spermienparameter gemessen wurden, um sie mit Valproat-Behandelten gleicher Erkrankung zu vergleichen; die Hormonstudie mit der größten unbehandelten Gruppe (Bauer, n = 33) maß Hormone, keine Spermien. Es gibt keine prospektive Studie mit Zeit bis zur Schwangerschaft oder Lebendgeburt als Endpunkt unter Valproat; die Zeit bis zur Konzeption wurde bei Casale zwar erfasst, im Abstract fehlt das Ergebnis. Dosis-Wirkungs-Beziehungen stützen sich auf eine Korrelation bei Hamed (mit eng gekoppelter Krankheits- und Behandlungsdauer) und, für Levetiracetam, auf Ceylan. Zur Reversibilität liegt als Beobachtungsstudie nur Markoula vor (17 Männer, ohne Kontrollgruppe), ergänzt durch Fallberichte, die in anderen Kapiteln behandelt werden. Zu bipolaren Männern gibt es neben der TriNetX-Auswertung nur die Hormonstudie von Aldemir. Die einzige in der Quellenliste geführte koreanische Studie [s92] (Lee 2012: 2,41 behandelte Epilepsien pro 1.000 Einwohner, 119.722 Behandelte) enthält keine Fertilitätsdaten. Aus dem deutschsprachigen Raum liegt im Beobachtungsbereich nur die Hormonstudie von Bauer 2004 [s119] (Universität Bonn) vor. #### 8.7 Hinweis zur Verwendung Dieses Kapitel beschreibt Studien. Aus Beobachtungsstudien an Gruppen lässt sich keine Empfehlung für den einzelnen Mann ableiten, und dieses Kapitel gibt keine Therapieempfehlung. Antiepileptika dürfen nicht eigenmächtig abgesetzt oder umgestellt werden; Anfälle können gefährlich sein, und Entscheidungen über die Medikation gehören in die Hand der behandelnden Ärztinnen und Ärzte. ## Studienlage: Klinische Studien, Leitlinien und Tierversuche Dieses Kapitel ordnet die Evidenz, die nicht aus Bevölkerungsregistern, Pharmakovigilanz-Datenbanken oder Metaanalysen stammt, sondern aus Untersuchungen, in denen ein Wirkstoff gegeben, gewechselt oder im Labor eingesetzt wurde, oder aus Dokumenten von Fachgesellschaften und Behörden. Es besteht aus vier Teilen: (1) prospektive Interventions- und Vorher-nachher-Studien an Männern mit Epilepsie, (2) Fallserien und Einzelfallberichte, (3) Leitlinien, Stellungnahmen und Behördeninformationen und (4) Tierversuche sowie In-vitro- und Ex-vivo-Experimente. Querschnittsvergleiche mit gesunden Kontrollen, Registerkohorten, Metaanalysen und Spontanmeldesysteme werden in anderen Kapiteln behandelt und hier nur herangezogen, wo sie zum Verständnis einer einzelnen Studie nötig sind. Vorab drei Hinweise zur Lesart. Erstens gibt es in den ausgewerteten Quellen keine verblindete, placebokontrollierte randomisierte Studie, die Spermiogramm-Parameter unter Valproat als Hauptzielgröße untersucht. Eine Übersichtsarbeit hält fest, dass randomisierte kontrollierte Studien zum Effekt von Valproat auf die männliche Sexualfunktion im Vergleich zu anderen Antiepileptika fehlen [s63]. Zwei chinesische Studien beschreiben zwar eine zufällige Zuteilung des Medikaments [s55, s70], doch sind die Gruppen klein, und in den abgerufenen Texten finden sich keine Angaben zu Verblindung oder Zuteilungsverfahren. Zweitens sind fast alle Studien dieses Kapitels klein (8 bis 61 Männer); ihre Konfidenzintervalle, soweit berechnet, sind breit. Drittens sind Leitlinien und Behördenmitteilungen zu Valproat bei Männern fast ausschließlich auf das Risiko für Kinder gerichtet, nicht auf die Spermienqualität; welche Dokumente zur Fertilität etwas sagen und welche nicht, wird in Abschnitt 3 im Einzelnen festgehalten. Nichts in diesem Kapitel ist eine Therapieempfehlung; wo Dokumente Empfehlungen aussprechen, werden diese als Inhalt des jeweiligen Dokuments wiedergegeben. ### 1. Prospektive Interventions- und Vorher-nachher-Studien am Menschen Der methodisch aussagekräftigste Studientyp in diesem Feld ist die Messung bei demselben Mann vor und nach Beginn (oder Wechsel) eines Medikaments, weil dabei die Krankheit selbst als Störgröße weitgehend konstant bleibt. Alle sechs Studien dieses Abschnitts verfolgen dieses Prinzip; sie unterscheiden sich in Wirkstoff, Dauer und Kontrollgruppe. #### 1.1 Guo et al. 2021: Valproat gegenüber Oxcarbazepin bei neu diagnostizierter Epilepsie (Chengdu, China) [s55] *A Comparative Study of the Effects of Valproate and Oxcarbazepine on Sexual Function, Sperm Quality, and Sex Hormones in Males with Epilepsy* (BioMed Research International 2021) ist die einzige Studie der Quellenliste, die bei neu diagnostizierten Männern Valproat in einer prospektiven Messung vor und nach der Behandlung untersucht und dabei Spermiogramm, Sexualfunktion und Hormone erfasst [s55]. **Design und Population.** Rekrutiert wurden Männer mit neu diagnostizierter Epilepsie, die von April 2015 bis November 2016 im Epilepsiezentrum des Sichuan Provincial People's Hospital behandelt wurden; die Diagnose folgte den ILAE-Kriterien von 2014. Als Kontrollgruppe dienten gesunde männliche Freiwillige, die im selben Zeitraum gewonnen wurden. Ausgeschlossen waren Männer mit Einnahme von Hormonen, Antidepressiva oder potenzfördernden Mitteln; mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung, Schilddrüsenerkrankung, Diabetes, Infektionskrankheiten, Varikozele, Kryptorchismus, Hodenoperation, Klinefelter-Syndrom oder Harnwegserkrankungen; mit langjährigem Alkoholmissbrauch, Rauchen oder Exposition gegenüber Giftstoffen; sowie mit psychischer Erkrankung, raumforderndem intrakraniellem Prozess, Hirnverletzung oder fortschreitender Nervenerkrankung. Die Teilnahme endete bei Nebenwirkungen mit Absetzen des Medikaments, bei Wechsel oder Zugabe eines weiteren Antiepileptikums, bei Einnahme störender Medikamente oder Erkrankung während der Studie sowie bei persönlichem Rückzug. Das Ethikvotum stammt von den Prüfungsgremien der Sichuan Academy of Medical Sciences und des Krankenhauses; alle Teilnehmer unterschrieben eine Einwilligung [s55]. **Intervention.** Die Patienten erhielten nach den Angaben des Volltexts zufällig entweder Valproat (Depakote) oder Oxcarbazepin (Trileptal). Valproat wurde mit 250 mg zweimal täglich begonnen und bis zur wirksamen Dosis gesteigert, höchstens 30 mg/kg pro Tag; Oxcarbazepin begann mit 300 mg zweimal täglich, Höchstdosis 2400 mg pro Tag. Die mittlere Dosis betrug im Verlauf 1190 ± 295 mg/Tag (Valproat) und 706 ± 182 mg/Tag (Oxcarbazepin). Alle Patienten wurden einmal im Monat ärztlich nachuntersucht [s55]. **Messungen.** Die Sexualfunktion wurde mit dem IIEF-5 erfasst (je Frage 0 bis 5 Punkte, höhere Summe bedeutet bessere Erektionsfunktion), in einem getrennten, privaten Raum. Die Samenproben wurden durch Masturbation nach 2 bis 7 Tagen Karenz gewonnen und sofort im temperierten Krankenhauslabor untersucht: Erscheinungsbild, Verflüssigungszeit, Volumen, Gesamtzahl und Konzentration (modifizierte Neubauer-Zählkammer), Beweglichkeit (Nativpräparat) und Morphologie (Diff-Quik-Färbung), nach dem Protokoll der fünften Auflage des WHO-Laborhandbuchs. Das Blut für die Hormonbestimmung wurde zwischen 8 und 9 Uhr abgenommen und per Chemilumineszenz-Immunoassay ausgewertet. Statistisch kamen t-Test, Wilcoxon-Test und Chi-Quadrat-Test zum Einsatz; p < 0,05 galt als signifikant [s55]. **Ausgangsbefunde: Epilepsie gegen gesunde Kontrollen (vor jeder Behandlung).** Es nahmen 44 junge Männer mit Epilepsie (23 Valproat, 21 Oxcarbazepin) und 30 gesunde Männer teil. Alter (26,8 ± 6,3 gegenüber 27,9 ± 4,6 Jahre), Body-Mass-Index (23,4 ± 2,0 gegenüber 24,0 ± 2,2 kg/m²) und Sexualanamnese unterschieden sich nicht. Die Heiratsquote lag bei 19 von 44 (43 %) gegenüber 26 von 30 (87 %), die Quote mit eigenen Kindern bei 7 von 44 (16 %) gegenüber 21 von 30 (70 %); beide Unterschiede waren mit p < 0,001 signifikant [s55]. Die weiteren Ausgangswerte: | Parameter (vor Behandlung) | Epilepsie (n = 44) | Kontrollen (n = 30) | p | |---|---|---|---| | Spermienkonzentration (10⁶/ml) | 37,07 ± 6,54 | 41,77 ± 7,19 | 0,005 | | Gesamtzahl (10⁶ pro Ejakulat) | 128,93 ± 40,15 | 157,93 ± 41,23 | 0,004 | | Vorwärtsbewegliche Spermien (%) | 42,31 ± 3,93 | 43,97 ± 5,67 | n. s. | | Normale Spermien (%) | 2,56 ± 0,81 | 2,63 ± 0,92 | n. s. | | IIEF-5 (Punkte; 38 sexuell aktive Patienten, 28 Kontrollen) | 19,05 ± 2,65 | 21,70 ± 3,64 | 0,001 | | Prolaktin (mIU/l) | 229,32 ± 61,76 | 213,55 ± 46,97 | n. s. | | FSH (mIU/ml) | 3,06 ± 0,93 | 3,21 ± 1,14 | n. s. | | LH (mIU/ml) | 2,69 ± 1,11 | 2,77 ± 1,27 | n. s. | | Testosteron (nmol/l) | 18,43 ± 5,58 | 18,26 ± 6,12 | n. s. | | Estradiol (pmol/l) | 111,16 ± 31,56 | 109,80 ± 33,10 | n. s. | Schon vor dem ersten Medikament waren Konzentration, Gesamtzahl und der IIEF-5-Wert also niedriger als bei Gesunden, während die Hormone unauffällig waren [s55]. **Vergleichbarkeit der beiden Behandlungsarme.** Valproat- und Oxcarbazepin-Gruppe unterschieden sich zu Beginn nicht in Alter (27,4 ± 6,5 gegenüber 26,2 ± 6,2 Jahre), Body-Mass-Index (23,4 ± 2,2 gegenüber 23,5 ± 1,9), Krankheitsdauer (4,3 ± 2,7 gegenüber 4,7 ± 3,3 Jahre), Heirat (je 43 %), Elternschaft (3 von 23 gegenüber 4 von 21), Anfallstyp (komplex-fokal 61 % gegenüber 67 %) und Anfallskontrolle (kein Rezidiv bei 78 % gegenüber 76 %) [s55]. **Ergebnis unter Valproat nach sechs Monaten (n = 23).** | Parameter | vor Behandlung | nach 6 Monaten | p | |---|---|---|---| | Spermienkonzentration (10⁶/ml) | 37,70 ± 7,64 | 30,00 ± 9,17 | 0,003 | | Gesamtzahl (10⁶ pro Ejakulat) | 130,37 ± 43,81 | 97,29 ± 42,29 | 0,012 | | Vorwärtsbewegliche Spermien (%) | 41,95 ± 4,64 | 34,73 ± 8,15 | 0,001 | | Normale Spermien (%) | 2,58 ± 0,73 | 2,33 ± 0,79 | n. s. | | IIEF-5 (20 sexuell aktive Patienten) | 19,05 ± 2,82 | 18,05 ± 2,56 | n. s. | | Prolaktin (mIU/l) | 226,33 ± 57,54 | 282,17 ± 103,67 | 0,029 | | FSH (mIU/ml) | 3,04 ± 0,86 | 2,79 ± 0,84 | n. s. | | LH (mIU/ml) | 2,78 ± 0,91 | 2,56 ± 0,92 | n. s. | | Testosteron (nmol/l) | 18,77 ± 6,22 | 18,74 ± 5,60 | n. s. | | Estradiol (pmol/l) | 109,61 ± 30,21 | 114,86 ± 26,57 | n. s. | **Ergebnis unter Oxcarbazepin nach sechs Monaten (n = 21).** Die Spermienkonzentration stieg von 36,38 ± 5,19 auf 37,57, die Gesamtzahl von 120,97 ± 39,51 auf 125,62 ± 35,53, der Anteil vorwärtsbeweglicher Spermien von 42,70 ± 3,03 auf 44,66 ± 4,78 %, der Anteil normaler Spermien von 2,53 ± 0,91 auf 2,89 ± 0,56 %; keine dieser Änderungen war signifikant (die Streuung der Konzentration nach Behandlung ist im abgerufenen Volltext typografisch verstümmelt und wird hier nicht wiedergegeben). Der IIEF-5 stieg von 18,94 ± 2,56 auf 20,00 ± 2,06 (18 sexuell aktive Patienten, n. s.). Unter den Hormonen veränderte sich nur das FSH signifikant, von 3,08 ± 1,01 auf 4,21 ± 1,74 mIU/ml (p = 0,014); LH (2,60 ± 1,31 auf 3,47 ± 1,65), Prolaktin (232,60 ± 67,37 auf 209,49 ± 73,10 mIU/l), Testosteron (18,06 ± 4,89 auf 19,85 ± 7,08 nmol/l) und Estradiol (112,86 ± 33,63 auf 113,57 ± 21,52 pmol/l) blieben statistisch unverändert [s55]. **Deutung der Autoren.** Die Autoren führen den Abfall der Spermienparameter unter Valproat auf drei mögliche Wege zurück: ein Anstieg des Prolaktins (das die GnRH-, FSH- und LH-Sekretion hemmen und die Umwandlung von Testosteron in das biologisch wirksamere Dihydrotestosteron bremsen könne), oxidativer Stress mit DNA-Schäden der Spermien (sie verweisen auf die Befunde von Khan et al. in der Maus [s95]) und eine Verminderung des Carnitinspiegels. Sie halten fest, dass der Schaden nach Dosisreduktion oder Absetzen reversibel sein könne, und dass Oxcarbazepin keinen erkennbaren schädlichen Einfluss auf die Spermien habe. Als Einschränkungen nennen sie, dass offen bleibt, ob Sexualfunktion und Spermienqualität mit den Hormonveränderungen zusammenhängen, und dass wegen der kleinen Stichprobe ein Dosisbezug nicht geprüft werden konnte [s55]. **Stärken und Schwächen.** Zu den Stärken zählen das prospektive Design, die neu diagnostizierte Epilepsie (kein Vorbehandlungseffekt), die standardisierte Samengewinnung mit festgelegter Karenz, die Messung am selben Mann, die altersgematchte gesunde Kontrollgruppe und der aktive Vergleichsarm. Schwächen sind die kleinen Gruppen (23 und 21), die kurze Beobachtungszeit von sechs Monaten, der fehlende Dosis-Wirkungs-Test, die nicht beschriebene Zuteilungs- und Verblindungsprozedur, die Einzelzentrum-Herkunft und der Umstand, dass keine getrennte Auswertung nach Anfallstyp berichtet wird. Die Autorengruppe überschneidet sich mit der von Wu et al. 2018 (Abschnitt 1.2), die Guo et al. selbst als „frühere eigene Untersuchung“ zitieren; beide Studien sind daher nicht als unabhängige Bestätigungen zu lesen [s55, s70]. #### 1.2 Wu et al. 2018: Oxcarbazepin, Levetiracetam und Lamotrigin bei neu diagnostizierter Epilepsie [s70] *The effects of oxcarbazepine, levetiracetam, and lamotrigine on semen quality, sexual function, and sex hormones in male adults with epilepsy* (Epilepsia 2018) schloss 38 neu diagnostizierte erwachsene Männer mit Epilepsie ein, denen Oxcarbazepin, Levetiracetam oder Lamotrigin zufällig zugeteilt wurde. Samenqualität und Sexualhormone wurden vor Behandlung und nach sechs Monaten gemessen; die Sexualfunktion wurde mit dem IIEF-5 und der Premature Ejaculation Diagnostic Tool Self-Assessment Scale erhoben. Verglichen wurde einerseits mit gesunden Freiwilligen, andererseits innerhalb der Patienten vor und nach der Behandlung [s70]. Die Ergebnisse, soweit der Abstract sie nennt: Gesamtzahl, schnelle Vorwärtsbeweglichkeit (FFMR), Überlebensrate (Vitalität) und Anteil normaler Spermien waren in der Epilepsiegruppe niedriger als bei den gesunden Kontrollen (p < 0,05), und zwar bereits vor der Behandlung. Unter Oxcarbazepin lagen schnelle Vorwärtsbeweglichkeit und Überlebensrate nach der Behandlung signifikant höher als davor (p < 0,05). Alle Samenparameter unter Levetiracetam und Lamotrigin zeigten einen möglichen Trend zur Besserung, jedoch ohne statistische Signifikanz. Die Sexualfunktion unterschied sich weder zwischen Patienten und Kontrollen noch vor und nach der Behandlung mit den drei Wirkstoffen; auch die Sexualhormone der unbehandelten Epilepsiegruppe unterschieden sich nicht von denen der Gesunden und änderten sich unter den Wirkstoffen nicht signifikant. Heirats- und Fertilitätsrate der Patienten waren signifikant niedriger als die der Kontrollen (p < 0,05). Die Autoren schließen, dass die Samenqualität bei Männern mit Epilepsie schon vor der Behandlung vermindert ist [s70]. **Bedeutung für Valproat.** Die Studie enthält keinen Valproat-Arm und liefert daher keine direkten Valproat-Daten. Ihr Wert liegt in zwei Punkten: Sie dokumentiert vor dem ersten Medikament eine verminderte Samenqualität und belegt damit, dass der Vergleich Behandelte gegen gesunde Kontrollen Krankheit und Wirkstoff vermischt; und sie liefert Vergleichsdaten für drei Wirkstoffe, die in Umstellungsstudien als Alternative zu Valproat dienen. Die Aussagekraft ist durch die kleinen Gruppen begrenzt (38 Männer auf drei Arme verteilt). Der Volltext stand nicht zur Verfügung; Mittelwerte und Streuungen werden deshalb hier nicht zitiert, und der Trend zur Besserung unter Levetiracetam und Lamotrigin ist ausdrücklich als nicht signifikant zu lesen [s70]. #### 1.3 Ceylan et al. 2016: Levetiracetam-Monotherapie, Vorher-nachher (Erzurum, Türkei) [s78] *Effects of levetiracetam monotherapy on sperm parameters and sex hormones: data from newly diagnosed patients with epilepsy* (Seizure 2016) untersuchte 26 Männer mit neu diagnostizierter Epilepsie, die eine Levetiracetam-Monotherapie begannen. Die Patienten wurden nach partiellen und generalisierten Anfällen in zwei Gruppen eingeteilt. Erfasst wurden Samenanalysen und Serumhormone vor und nach der Behandlung sowie Höchstdosis, Tagesdosis und Behandlungsdauer; geprüft wurden Vorher-nachher-Vergleiche und Korrelationen mit Dosis und Dauer [s78]. **Ergebnisse.** Die Hormonspiegel (LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, Estradiol) unterschieden sich vor und nach der Behandlung nicht signifikant. Gesamtzahl der Spermien, Anteil normaler Morphologie und funktionelle Spermienzahl lagen nach der Behandlung in beiden Gruppen signifikant niedriger als davor (p < 0,05). Zwischen Tagesdosis und Abnahme der funktionellen Spermienzahl bestand eine mäßige Korrelation (r = 0,41; p = 0,034). Die Autoren schließen, dass Levetiracetam bei neu diagnostizierten Patienten Spermienparameter senkt, ohne die Sexualhormone zu verändern [s78]. **Zusatzangaben aus einem Kommentar.** Spencer (2017) beschreibt in einem Kommentar in *Epilepsy Currents* die Studie näher: mittleres Alter 28,6 Jahre (Spanne 18 bis 43), unauffällige Bildgebung, keine Hormonbehandlung oder Hodenauffälligkeit, etwa ein Drittel fokale und zwei Drittel generalisierte Anfälle, Messungen nach im Mittel 13,7 Wochen Behandlung. Die Größe der Abnahme beziffert er auf etwa 10 bis 20 % der Spermienparameter; dies sei zwar nicht dramatisch und weniger als in manchen Studien zu älteren Antiepileptika, erfülle aber Kriterien der WHO für verminderte Fertilität und sei potenziell klinisch bedeutsam. Er sieht in der Dissoziation (Hormone unverändert, Spermienparameter schlechter) einen Hinweis auf einen direkteren Effekt auf die Spermatogenese, merkt aber an, dass der Mechanismus unklar und nur das Kurzzeitergebnis bekannt ist [s76]. **Einordnung.** Die Studie hat keine Kontrollgruppe ohne Medikament; Spontanschwankungen von Samenparametern und der Einfluss der neu aufgetretenen Epilepsie lassen sich nicht abtrennen. Das Ergebnis steht in Spannung zur Aussage der Metaanalyse von Couper 2025, nach der Levetiracetam sich nicht von Vergleichsgruppen unterscheidet [s22], und zu Wu et al. 2018, die für Levetiracetam keinen signifikanten Effekt fanden [s70]. Die Studien unterscheiden sich in Design (unkontrollierte Vorher-nachher-Messung gegen zugeteilte Behandlung mit gesunden Kontrollen) und Größe. #### 1.4 Asadi-Pooya et al. 2015: Carbamazepin bei neu diagnostizierter Epilepsie (Schiras, Iran) [s84] *Effects of carbamazepine on semen parameters in men with newly diagnosed epilepsy* (Iranian Journal of Neurology 2015, Kurzmitteilung) ist die kleinste, aber detailliert berichtete Vorher-nachher-Studie. Acht Männer im Alter von 20 bis 40 Jahren (Mittelwert 28,5 ± 3,5 Jahre) wurden von Januar 2009 bis Januar 2012 in der Epilepsieambulanz der Shiraz University of Medical Sciences untersucht. Einschlusskriterien waren Alter 20 bis 40 Jahre, epileptische Natur der Anfälle (klinisch, EEG und/oder Bildgebung), keine Einnahme auch nur einer einzigen Antiepileptika-Dosis zuvor und keine sonstige langdauernde medizinisch oder psychisch behandlungsbedürftige Erkrankung. Sieben Patienten (87,5 %) hatten eine Temporallappenepilepsie, einer (12,5 %) eine parietale Epilepsie [s84]. **Ablauf.** Vor der ersten Gabe wurde eine Samenanalyse mit einem Sperm Quality Analyzer (IIC-P) durchgeführt. Carbamazepin wurde mit 200 mg pro Tag begonnen und innerhalb von ein bis zwei Wochen auf 400 bis 600 mg pro Tag gesteigert: 400 mg bei Männern mit einem einzigen Anfall, 600 mg bei mehr als einem Anfall vor der Erstvorstellung. Nach mindestens drei Monaten Einnahme folgte im selben Labor eine zweite Analyse; die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 5,5 ± 0,9 Monate. Alle Patienten vertrugen Carbamazepin ohne wesentliche Nebenwirkungen. Statistisch wurde der Wilcoxon-Test benutzt [s84]. | Parameter (Mittelwert ± SD) | vor Carbamazepin | unter Carbamazepin | Änderung der Mittelwerte | p | |---|---|---|---|---| | Volumen (ml) | 3,25 ± 1,46 | 3,50 ± 1,22 | +7,70 % | 0,672 | | Konzentration (Mio./ml) | 78,37 ± 25,99 | 54,50 ± 32,36 | −30,45 % | 0,012 | | Progressive Beweglichkeit (%) | 50,75 ± 9,25 | 41,75 ± 14,50 | −17,73 % | 0,012 | | Normale Morphologie (%) | 35,00 ± 6,80 | 28,62 ± 9,27 | −18,23 % | 0,012 | | Bewegliche Spermien (Mio./ml) | 42,65 ± 20,75 | 26,66 ± 21,88 | −37,49 % | nicht einzeln angegeben | | Funktionelle Spermienzahl (Mio./ml) | 26,54 ± 16,99 | 15,48 ± 15,63 | −41,67 % | nicht einzeln angegeben | | Spermien-Motilitätsindex | 214,25 ± 70,82 | 152,12 ± 85,91 | −28,99 % | nicht einzeln angegeben | Die Autoren folgern, die Studie zeige direkte Effekte von Carbamazepin auf die Samenqualität; die beobachteten Abnormitäten in Konzentration, Morphologie und Beweglichkeit könnten zur verminderten Fertilität von Männern mit Epilepsie beitragen. Sie benennen als Hauptschwäche die kleine Patientenzahl und merken an, dass keine frühere Humanstudie die Samenqualität vor und nach Beginn irgendeines Antiepileptikums untersucht habe [s84]. Auch hier fehlt eine Kontrollgruppe ohne Medikament; die Messungen sind nicht verblindet beschrieben, und der Abstand der beiden Messungen schwankt (mindestens drei Monate Einnahme, im Mittel 5,5 Monate Nachbeobachtung). #### 1.5 Markoula et al. 2020: Umstellung von Valproat auf Levetiracetam oder Lamotrigin bei subfertilen Männern (Ioannina, Griechenland) [s60] *An open study of valproate in subfertile men with epilepsy* (Acta Neurologica Scandinavica 2020) ist die einzige prospektive Studie der Quellenliste, die nach dem Absetzen von Valproat misst. Es handelt sich um eine prospektive Beobachtungsstudie, die alle aufeinanderfolgenden infertilen Männer mit Epilepsie aus der Epilepsie-Ambulanz der Universitätsklinik Ioannina (Nordwestgriechenland) einschloss. Die Paare wurden an das Labor für assistierte Reproduktion der Klinik überwiesen. Die erste Samenprobe wurde unter Valproat gewonnen, die zweite nach dem Wechsel auf Levetiracetam oder Lamotrigin [s60]. **Ergebnisse laut Abstract.** Es wurden 17 infertile Männer eingeschlossen, 9 wurden auf Levetiracetam und 8 auf Lamotrigin umgestellt. Die mittlere Spermienzahl stieg nach dem Absetzen von Valproat (p = 0,06; knapp nicht signifikant). Die Gesamtbeweglichkeit und die nichtprogressive Beweglichkeit verbesserten sich (p = 0,02 beziehungsweise p = 0,03), Spermiendefekte nahmen ab, vor allem Kopfdefekte (p = 0,03). Zwischen den auf Levetiracetam oder Lamotrigin umgestellten Männern bestanden nur minimale, nicht signifikante Unterschiede. Bei drei Partnerinnen trat eine spontane Schwangerschaft ein, ohne dass dem Paar eine andere klinische Maßnahme angeboten worden war [s60]. **Zahlen aus der Tabelle der Metaanalyse.** In Tabelle 3 der Metaanalyse von Asghar et al. 2024 sind für die Studie Mittelwerte (± SD) angegeben, die die Metaanalyse-Autoren aus der Originalarbeit extrahiert haben: mittleres Alter 36,6 ± 4,2 Jahre, mittlere Valproat-Dauer 1,37 ± 0,21 Jahre, 17 Männer. Spermienzahl unter Valproat 34,62 ± 30,6 gegenüber 56,04 ± 21,2 nach dem Absetzen (Einheit 10⁶), Gesamtbeweglichkeit 45,85 ± 15,2 gegenüber 65,82 ± 8,7 %, Anteil abnormer Spermien 74,43 ± 15,8 gegenüber 63,81 ± 11,5 %, FSH 5,65 ± 1,7 gegenüber 9,11 ± 3,4 mIU/ml, LH 3,96 ± 1,4 gegenüber 5,74 ± 1,4 mIU/ml. Die Tabelle bezeichnet den Zustand nach dem Absetzen als „Kontrolle“ und die Studie als Crossover-Design; nach der Beschreibung im Abstract handelt es sich dagegen um eine prospektive Beobachtungsstudie mit zwei Proben je Mann und ohne Kontrollarm [s39, s60]. **Einordnung.** Die Autoren der Studie schließen, der Wechsel von Valproat auf Levetiracetam oder Lamotrigin verbessere Spermienzahl und andere Parameter bei subfertilen Männern und erhöhe die Chance auf spontane Konzeption [s60]. Dem stehen die Grenzen des Designs entgegen: Es gibt keine Kontrollgruppe mit Dauerbehandlung, keine Randomisierung, keine Verblindung, nur 17 Männer, und eine Auswahl von Männern, die wegen Kinderlosigkeit in Behandlung waren. Regression zur Mitte (extreme Erstwerte nähern sich bei Wiederholung dem Durchschnitt) und Spontanschwankungen des Spermiogramms sowie der Umstand, dass auch der Zeitpunkt der Spontanschwangerschaften nicht auf den Wechsel zurückgeführt werden kann, lassen eine kausale Aussage nicht zu. Die Studie dokumentiert somit, dass in einer selektierten Gruppe subfertiler Männer die Parameter nach dem Wechsel besser waren als davor; sie beweist nicht, dass das Absetzen von Valproat die Ursache war [s60]. #### 1.6 Goldberg-Stern et al. 2015: Valproat gegenüber Carbamazepin bei Jungen, endokrin-metabolische Langzeitbeobachtung [s85] *Endocrine Effects of Valproate versus Carbamazepine in Males with Epilepsy: A Prospective Study* (Hormone Research in Paediatrics 2015) untersuchte keine Spermien, ist aber die einzige prospektive Studie der Quellenliste, die Valproat und Carbamazepin bei jungen Patienten über längere Zeit hormonell vergleicht. Von 61 Jungen mit neu diagnostizierter Epilepsie wurden 24 aus der Analyse genommen (17 gingen für die Nachbeobachtung verloren, 7 wechselten innerhalb von weniger als einem Jahr die Therapie). Ausgewertet wurden 24 Jungen unter Valproat und 13 unter Carbamazepin; die Befunde wurden nach Zeit, Behandlung und Epilepsietyp (generalisiert oder partiell) sowie gegen eine passende Kontrollgruppe mit gut eingestellter Hypothyreose verglichen [s85]. Der Gewichts-Standardabweichungs-Score (weight-SDS) stieg in den ersten sechs Monaten der Behandlung signifikant an (p < 0,001), unabhängig vom Wirkstoff, und fiel zwischen erstem und letztem Besuch wieder (p = 0,01). Bei generalisierter Epilepsie gab es zwischen erstem und letztem Besuch einen leichten Rückgang von Größen- und Gewichts-SDS (p = 0,04 beziehungsweise p = 0,01); die Größe am letzten Besuch entsprach der Größe der Eltern. Das mittlere Alter bei Pubertätsbeginn betrug 11,2 Jahre in der Studiengruppe und 11,4 Jahre in der Kontrollgruppe (p = 0,08). Bei den übrigen Parametern gab es keine signifikanten Unterschiede nach Behandlung oder Epilepsietyp. Die Autoren schließen, dass eine Langzeittherapie mit Valproat oder Carbamazepin keine signifikanten endokrinologischen oder metabolischen Nebenwirkungen bei männlichen Kindern und Jugendlichen mit Epilepsie hat [s85]. Die Aussage bezieht sich auf Wachstum, Pubertät und Stoffwechsel, nicht auf Fertilität im Erwachsenenalter; die Gruppen sind klein (24 und 13), und 24 der 61 Jungen der Ausgangsgruppe gingen aus der Analyse verloren. #### 1.7 Übersicht: Die sechs prospektiven Studien im Vergleich | Studie | Population | Wirkstoff(e) | Beobachtung | Kontrolle | Hauptbefund | |---|---|---|---|---|---| | Guo 2021 [s55] | 44 Männer, neu diagnostiziert; 30 Gesunde | Valproat (23), Oxcarbazepin (21) | 6 Monate | gesunde Kontrollen, zweiter Behandlungsarm | Valproat: Konzentration, Gesamtzahl, Vorwärtsbeweglichkeit niedriger, Prolaktin höher; Oxcarbazepin: keine Spermienänderung, FSH höher | | Wu 2018 [s70] | 38 Männer, neu diagnostiziert | Oxcarbazepin, Levetiracetam, Lamotrigin | 6 Monate | gesunde Kontrollen | Samenqualität schon vor Behandlung vermindert; unter Oxcarbazepin Beweglichkeit und Überleben besser | | Ceylan 2016 [s78] | 26 Männer, neu diagnostiziert | Levetiracetam | im Mittel 13,7 Wochen [s76] | keine | Gesamtzahl, Morphologie und funktionelle Zahl niedriger; r = 0,41 mit Dosis | | Asadi-Pooya 2015 [s84] | 8 Männer, neu diagnostiziert | Carbamazepin | im Mittel 5,5 Monate | keine | Konzentration −30,45 %, Beweglichkeit −17,73 %, Morphologie −18,23 % | | Markoula 2020 [s60] | 17 infertile Männer | Valproat, dann Levetiracetam (9) oder Lamotrigin (8) | nach Wechsel | keine | Gesamtbeweglichkeit, nichtprogressive Beweglichkeit besser, Kopfdefekte weniger; 3 Spontanschwangerschaften | | Goldberg-Stern 2015 [s85] | 61 Jungen, 37 ausgewertet | Valproat (24), Carbamazepin (13) | langfristig | Kontrollen mit Hypothyreose | keine signifikanten endokrin-metabolischen Nebenwirkungen | Für Valproat gibt es damit genau zwei prospektive Messungen mit Spermiogramm, nämlich Guo 2021 (Vorher-nachher bei neu diagnostizierter Epilepsie, mit Rückgang) und Markoula 2020 (Wechsel bei bereits subfertilen Männern, mit Besserung nach dem Absetzen). Beide gehen in dieselbe Richtung, sind aber klein und nicht verblindet. ### 2. Fallserien, Fallberichte und kleine klinische Beobachtungsreihen Fallberichte sind die niedrigste Evidenzstufe, bieten aber ein Muster, das in Beobachtungsdaten selten ist: Befund unter Medikament, Befundänderung nach Absetzen („Dechallenge“), in einzelnen Fällen erneute Verschlechterung nach Wiederansetzen („Rechallenge“). Sie sind anfällig für Selektions- und Publikationsverzerrung, weil Männer, deren Samen sich nach einem Wechsel nicht besserte oder die nie untersucht wurden, nicht veröffentlicht werden. #### 2.1 Hayashi et al. 2008: Fallserie zu häufig verordneten Arzneimitteln und männlicher Fertilität (Japan) [s105] *The impact of commonly prescribed drugs on male fertility* (Human Fertility 2008) ist keine reine Epilepsiestudie, enthält aber eine Untergruppe von Männern unter Antiepileptika und untersucht den Wechsel oder das Absetzen von Medikamenten bei unfruchtbaren Männern. Von 1.768 unfruchtbaren Männern hatten 201 unter einer Dauermedikation eine eingeschränkte Samenqualität, ohne dass Verschlüsse der Samenwege, Spermatogenesestörungen oder ein hypogonadotroper Hypogonadismus vorlagen. Von diesen 201 Männern hatten 165 weder Hodenerkrankungen in der Vorgeschichte noch Auffälligkeiten in den Untersuchungen und wurden analysiert. Am häufigsten genommen wurden H1-Rezeptor-Antagonisten, danach Antiepileptika und Antibiotika [s105]. Die 165 Männer wurden in eine Interventionsgruppe (73 Männer, bei denen das Medikament abgesetzt oder gewechselt werden konnte) und eine Kontrollgruppe (92 Männer, bei denen dies nicht möglich war) geteilt. In der Interventionsgruppe lagen die Verbesserungsrate des Spermiogramms bei 93 % und die Konzeptionsrate bei 85 %, in der Kontrollgruppe bei 12 % beziehungsweise 10 %. Nach der Umstellung betrug die Zeit bis zur Konzeption 7,3 Monate; sie war bei Asthenozoospermie signifikant kürzer als bei Oligozoospermie. Die Autoren schließen, dass die Ergebnisse das Fertilitätsrisiko häufig verwendeter Arzneimittel und dessen Reversibilität bestätigen und dass eine medikamentös bedingte Asthenozoospermie nach dem Wechsel schneller abheilt als eine Oligozoospermie [s105]. Zu beachten ist erstens, dass die Gruppen nicht zufällig gebildet wurden (die Zuordnung hing davon ab, ob ein Absetzen oder Wechseln möglich war; vermutlich spielten Art und Schwere der Grunderkrankung eine Rolle, was als Deutung zu lesen ist), und zweitens, dass der Abstract keine Zahlen für Antiepileptika allein nennt. Die Studie belegt deshalb Reversibilität bei Arzneimitteln insgesamt, nicht für Valproat im Besonderen [s105]. #### 2.2 Hayashi et al. 2005: Carbamazepin-Fall und zwei Valproat-Fälle (Japan) [s114, s115] **Carbamazepin.** *Asthenozoospermia: possible association with long-term exposure to an anti-epileptic drug of carbamazepine* (International Journal of Urology 2005) berichtet über einen 29-jährigen Mann, der seit 13 Jahren wegen Epilepsie Antiepileptika einnahm. Er und seine Frau waren seit drei Jahren als unfruchtbares Paar untersucht und behandelt worden. Unter 400 mg Carbamazepin pro Tag fand sich eine normale Spermienzahl, aber keine beweglichen Spermien. Wegen des Verdachts auf eine Nebenwirkung wurde auf Phenytoin-Monotherapie umgestellt; einen Monat später war die Beweglichkeit deutlich gebessert (65 %), und fünf Monate danach wurde ein Kind gezeugt. Die Autoren selbst mahnen, aus einem Einzelfall nicht zu extrapolieren, sehen aber einen direkten Effekt von Carbamazepin auf die Spermienfunktion nahegelegt [s114]. **Valproat.** *Improvement of oligoasthenozoospermia in epileptic patients on switching anti-epilepsy medication from sodium valproate to phenytoin* (Scandinavian Journal of Urology and Nephrology 2005) beschreibt zwei unfruchtbare Männer mit Oligoasthenozoospermie unter Antiepileptika. Nach dem Absetzen von Natriumvalproat folgten vollständige Rückbildung der Spermienfunktionsstörung und eine erfolgreiche Konzeption; die Autoren deuten dies als Hinweis auf eine Verursachung durch das Medikament [s115]. Der Abstract nennt keine Messwerte; der Volltext stand nicht zur Verfügung. #### 2.3 Yerby und McCoy 1999: Valproat-Fall mit Felbamat-Wechsel [s130] *Male infertility: possible association with valproate exposure* (Epilepsia 1999) beschreibt einen 32-jährigen Mann, der vor Beginn seiner Epilepsie mit seiner Frau ein Kind gezeugt hatte. Unter Valproat-Monotherapie blieb eine Konzeption trotz vier Jahren ungeschützten Verkehrs aus. Die Abklärung ergab eine sehr niedrige Spermienzahl unter 50.000/ml, keine beweglichen Spermien, eine Vitalität unter 10 % und 100 % strukturell abnorme Spermien; FSH, LH und Testosteron waren normal. Zur besseren Anfallskontrolle wurde Felbamat begonnen und Valproat abgesetzt. Innerhalb von vier Monaten zeugte das Paar sein zweites Kind. Die Samenanalyse danach ergab eine Spermienzahl über 16 Millionen, 50 % Beweglichkeit, 78 % Vitalität und 72 % strukturell abnorme Spermien [s130]. Die Autoren warnen ebenfalls vor Verallgemeinerung eines Einzelfalls und sehen dennoch einen direkten Effekt von Valproat auf Struktur und Funktion der Spermien nahegelegt. Bemerkenswert ist, dass die Hormone normal waren: Der Befund wäre damit nicht über eine Gonadotropinveränderung erklärbar, sondern spräche, wenn kausal, für einen unmittelbareren Effekt. Das ist eine Deutung des vorliegenden Falls, nicht ein Befund der Autoren. #### 2.4 Niwa et al. 1996: Phenytoin-Fall mit Besserung unter Valproat (Japan) [s132] Der Fallbericht *Oligospermia improved by switching an anticonvulsant from phenytoin to valproate* (japanischer Originaltitel in der Zeitschrift *Rinsho Shinkeigaku*; deutsch: „Oligospermie, gebessert durch Wechsel eines Antikonvulsivums von Phenytoin auf Valproat“) betrifft einen 30-jährigen Mann mit generalisierten Anfällen, der mehr als sechs Jahre Phenytoin erhalten hatte und eine verminderte Spermienzahl und Beweglichkeit entwickelte. Nach Absetzen von Phenytoin und drei Monaten Valproat normalisierte sich die Spermienaktivität. Die verminderte Beweglichkeit sei die wichtigste Ursache der Unfruchtbarkeit gewesen. Berichtet wird, dass die Spermienbeweglichkeit umgekehrt mit dem Verhältnis der Antiepileptika-Konzentrationen in Plasma und Samen korreliere; dieses Verhältnis habe bei Phenytoin 0,21 und bei Valproat 0,08 betragen. Die Autoren betonen die Bedeutung, die Antiepileptika-Konzentration im Samen unfruchtbarer junger Männer unter Antikonvulsiva zu messen [s132]. Der Fall ist in diesem Kapitel wichtig, weil sich der Befund hier nach dem Wechsel von einem anderen Wirkstoff auf Valproat besserte. Als Deutung folgt daraus, dass die Zuschreibung eines Spermiogrammbefunds zu einem einzelnen Wirkstoff im Einzelfall unsicher ist. In der japanischsprachigen Literaturlage steht dieser Fall im Kontrast zu den Fällen von Hayashi et al. (Abschnitt 2.2), in denen Valproat als Ursache angesehen wurde [s115, s132]. #### 2.5 Kose-Ozlece et al. 2015: Dosisabhängige und reversible Veränderungen bei einem Mann mit juveniler myoklonischer Epilepsie [s87] *Alterations in semen parameters in men with epilepsy treated with valproate* (Iranian Journal of Neurology 2015) ist der am besten dokumentierte Einzelfall mit Dosisreihe. Ein 34-jähriger Mann mit juveniler myoklonischer Epilepsie (seit etwa 15 Jahren) kam wegen zunehmender Anfallshäufigkeit in die Klinik. Seine Anfälle hatten früher gut auf hohe Valproat-Dosen angesprochen; die Dosis war unter ärztlicher Aufsicht schrittweise gesenkt worden, und er hatte sechs Jahre lang 500 mg/Tag erhalten. Nun wurde auf 1500 mg/Tag erhöht, womit Anfallskontrolle erreicht wurde. Der Patient war seit etwa sieben Jahren verheiratet und seit drei Jahren wegen Unfruchtbarkeit in urologischer Betreuung. Seine Frau war gesund, ihre reproduktive Funktion völlig normal. Bei 500 mg/Tag lagen die Spermiogramm-Parameter im Normbereich, nahe den unteren Grenzwerten [s87]. | Parameter | 500 mg/Tag (6 Jahre) | 1000 mg/Tag (4 Monate) | 1500 mg/Tag (2 Jahre) | 9 Monate nach Absetzen | |---|---|---|---|---| | Valproat-Spiegel (µg/ml) | 21 | 61 | 109 | < 3 | | Spermienkonzentration (10⁶/ml) | 87 | 2 | 5,1 | 91,2 | | Vitalität (%) | 55 | 20 | 20 | 70 | | Progressive Beweglichkeit (%) | 25 | 5 | 5 | 35 | | Gesamtbeweglichkeit (%) | 42 | 10 | 10 | 60 | | Normale Morphologie, Tygerberg-Kriterien (%) | 8 | 1 | 0 | 28 | Im Serum lagen FSH und LH unter dem Grenzwert, während Dehydroepiandrosteron und Testosteron oberhalb des Normbereichs lagen. Nach Ausschluss anderer Ursachen (Verschluss, Hodeninfektion, kürzliche fieberhafte Erkrankung, andere Medikamente) wurde die Diagnose bei 1000 mg/Tag als Oligoasthenospermie und bei 1500 mg/Tag als Azoospermie im Zusammenhang mit Valproat gestellt (die Tabelle selbst weist bei 1500 mg/Tag 5,1 Millionen/ml aus; der Begriff „Azoospermie“ stammt vom Text der Autoren und passt nicht zur Zahl der Tabelle). Valproat wurde schrittweise reduziert und abgesetzt, die Anfälle wurden mit Lamotrigin kontrolliert. Neun Monate später waren alle Parameter normal, und 20 Monate nach der Umstellung bekam das Paar ein gesundes Kind [s87]. Die Autoren diskutieren als mögliche Mechanismen oxidativen Stress, die Histon-Deacetylase-Hemmung mit Störung des Histon-Protamin-Austauschs, eine Hemmung von Leberenzymen mit Absinken des Estradiols, eine Steigerung von DHEAS mit Absenkung von LH und FSH sowie eine direkte Wirkung auf die Spermien (Membranstabilisierung). Sie schließen aus dem Verlauf, dass die Nebenwirkungen dosisabhängig sind und die hormonellen und Samenveränderungen nach Therapieende reversibel waren und keine dauerhafte hormonelle Fehlregulation hinterließen [s87]. Als Einzelfall liefert er einen Hinweis auf Plausibilität, nicht auf Häufigkeit; Parallelereignisse (Alter, Gewicht, Infekte) sind nicht ausgeschlossen, auch wenn die Zeitfolge von Dosis und Befund für einen Zusammenhang spricht. #### 2.6 Tallon et al. 2021: Fallbericht mit Rechallenge und Literaturübersicht [s56] *Reversible male infertility with valproate use: a review of the literature* (Epilepsy & Behavior Reports 2021) kombiniert eine Literaturübersicht mit einem eigenen Fall und ist die einzige Quelle der Liste, die nach einer Besserung auch die erneute Verschlechterung unter Wiederansetzen dokumentiert [s56]. **Der Fall.** Ein 36-jähriger Mann hatte seit dem 12. Lebensjahr eine pharmakoresistente, nichtläsionale Frontallappenepilepsie mit häufigen nächtlichen Anfällen (im Mittel etwa ein Anfall im Monat unter bester Einstellung). Die Therapie bestand 16 Jahre lang aus Lamotrigin (150 mg morgens, 200 mg abends) und retardiertem Valproat (500 mg morgens, 1200 mg abends). Nach sechs Monaten erfolglosen Kinderwunsches ergab die Abklärung beim Mann eine niedrige Spermienzahl mit schlechter Morphologie und Beweglichkeit; die Partnerin hatte keine Auffälligkeiten. Das Valproat wurde ausgeschlichen und Levetiracetam zusätzlich zu Lamotrigin eingeführt; darunter nahmen die Anfälle deutlich zu (nächtliche Anfälle jede Nacht), weshalb Levetiracetam gestoppt und Clobazam begonnen wurde. Acht Monate nach dem Ende der Valproat-Therapie wurde ein Kind gezeugt, ein gesunder Junge wurde geboren. Danach wurde Valproat in niedrigerer Dosis (500 mg abends) wieder angesetzt [s56]. | Zeitpunkt | Therapie | Volumen (ml; Grenzwert 1,5) | Konzentration (Mio./ml; Grenzwert 15) | Beweglichkeit (%; Grenzwert 32) | Normale Morphologie (%; Grenzwert 4) | |---|---|---|---|---|---| | Juli 2017 | Valproat 500 + 1200 mg, Lamotrigin | 0,6 | 9,5 | 32 | 1 | | September 2017 | Valproat 500 + 1200 mg, Lamotrigin | 1,5 | 13 | 27 | 1 | | März 2018 | 3 Monate ohne Valproat; Lamotrigin, Clobazam | 1,90 | 24 | 30 | 3 | | März 2019 | 5 Monate Valproat 500 mg abends, Lamotrigin | 1,0 | 40,5 | 42 | 4 | | Juni 2020 | Valproat 500 mg abends, Lamotrigin | 1,8 | 56 | 50 | 2 | Die Tabelle der Autoren zeigt: Unter der hohen Dosis (500 mg morgens plus 1200 mg abends) lagen Konzentration und Morphologie unter dem Referenzbereich; drei Monate nach dem Absetzen stieg die Konzentration auf 24 Mio./ml und die Morphologie auf 3 %. Nach dem Wiederansetzen auf der niedrigeren Dosis blieben Beweglichkeit und Konzentration im Referenzbereich, die Morphologie verschlechterte sich jedoch nach längerer Behandlung erneut (2 % im Juni 2020, gegenüber 4 % im März 2019). Die Autoren deuten das als Hinweis auf eine Beziehung zur Behandlungsdauer und zu einer fortschreitenden Verschlechterung, parallel zu Tierbefunden. Zu beachten sind die gleichzeitige Lamotrigin- und Clobazam-Gabe, die Schwankungsbreite von Samenparametern zwischen einzelnen Proben und der Umstand, dass beim Absetzen auch Levetiracetam kurz gegeben wurde [s56]. **Weitere Fälle in der Übersicht.** Tallon et al. nennen zusätzlich drei bereits veröffentlichte Fallberichte reversibler Unfruchtbarkeit unter Valproat. Der Fall des Mannes mit juveniler myoklonischer Epilepsie (Abschnitt 2.5) zeige die einzige zuvor dokumentierte Dosisabhängigkeit. Ein weiterer, von ihnen in einer Tabelle zusammengefasster Bericht (Curtis et al. 1994, *Journal of Epilepsy*) beschreibt einen Mann unter 2250 mg Valproat pro Tag mit Spermienzahl 18,4 Mio./ml (Grenzwert 20), Beweglichkeit 4 bis 8,4 % (Grenzwert 50 %) und Morphologie 4 bis 5 % ovaler Formen, der nach Absetzen unter Carbamazepin-Monotherapie 157,5 Mio./ml, 65 % Beweglichkeit und 34 % Morphologie erreichte. Der dritte Bericht ist der von Yerby und McCoy (Abschnitt 2.3). Die Autoren fassen zusammen, es handle sich um eine unterschätzte und selten dokumentierte Nebenwirkung, und empfehlen, Männer unter Valproat über diese mögliche chronische, fortschreitende, aber reversible Wirkung aufzuklären und bei andauernder Unfruchtbarkeit, besonders bei auffälligem Spermiogramm unter Valproat, ein Absetzen oder einen Wechsel in Betracht zu ziehen. Das ist die Empfehlung der Autoren eines Fallberichts mit Literaturübersicht, keine Leitlinienaussage [s56]. Die Übersicht stellt außerdem mögliche Mechanismen zusammen, die sie aus Tier- und Humandaten ableitet: Veränderungen der Sexualhormone (niedrige LH- und FSH-, hohe DHEAS-Werte bei Valproat-Patienten), direkte Gonadenwirkung (in Tierstudien Halbierung der Testosteronbildung von Leydig-Zellen in vitro, halbierte Spermienbeweglichkeit nach Inkubation mit Valproat), oxidativer Stress und Mitochondrienstörung über eine Carnitin-Verminderung. Zugleich weist sie darauf hin, dass die Epilepsie selbst die Fertilität senkt und Hyposexualität und verminderte Potenz bei bis zu 71 % der Patienten beschrieben wurden [s56]. #### 2.7 Vergleichende Übersicht der Einzelfallberichte | Bericht | Mann | Medikament zum Zeitpunkt des Befunds | Befund | Wechsel | Verlauf | |---|---|---|---|---|---| | Yerby 1999 [s130] | 32 Jahre | Valproat-Monotherapie | Spermien < 50.000/ml, keine beweglichen, Vitalität < 10 %, 100 % abnorm | Felbamat | Konzeption in 4 Monaten; > 16 Mio., 50 % Beweglichkeit, 78 % Vitalität, 72 % abnorm | | Hayashi 2005a [s114] | 29 Jahre | Carbamazepin 400 mg/Tag | normale Zahl, keine beweglichen Spermien | Phenytoin | Beweglichkeit 65 % nach 1 Monat; Konzeption nach weiteren 5 Monaten | | Hayashi 2005b [s115] | 2 Männer | Natriumvalproat | Oligoasthenozoospermie | Phenytoin | vollständige Rückbildung, Konzeption | | Niwa 1996 [s132] | 30 Jahre | Phenytoin (> 6 Jahre) | verminderte Zahl und Beweglichkeit | Valproat | Normalisierung nach 3 Monaten | | Kose-Ozlece 2015 [s87] | 34 Jahre | Valproat 500, 1000, 1500 mg/Tag | Konzentration 87, dann 2, dann 5,1 Mio./ml | Lamotrigin | alle Parameter normal nach 9 Monaten; Kind nach 20 Monaten | | Tallon 2021 [s56] | 36 Jahre | Valproat 500 + 1200 mg/Tag + Lamotrigin | Konzentration 9,5 Mio./ml, Morphologie 1 % | Valproat abgesetzt (Clobazam) | besser nach 3 Monaten; Kind nach 8 Monaten; bei Wiederansetzen Morphologie erneut schlechter | Gemeinsam ist den Fällen: Es handelt sich um Männer in Kinderwunsch-Abklärung, bei denen kein anderer Befund die Unfruchtbarkeit erklärte; die Spermienparameter besserten sich nach Medikamentenwechsel; in mehreren Fällen kam es zu einer Schwangerschaft. Nicht gemeinsam ist der auslösende Wirkstoff: Es sind Valproat-, Carbamazepin- und Phenytoin-Fälle dabei, und in einem Fall besserte sich der Befund durch den Wechsel auf Valproat. Die Fälle belegen, dass eine medikamentenbedingte Beeinträchtigung in Einzelfällen reversibel sein kann, sagen aber nichts über ihre Häufigkeit aus. #### 2.8 Klinische Beobachtungsreihen zu Sexualfunktion und Hormonen **Silva et al. 1999: Multidisziplinäre Abklärung von Sexualstörungen bei Epilepsie (Brasilien) [s128].** *Disturbios sexuais na epilepsia. Resultados de uma avaliacao multidisciplinar* (Arquivos de Neuro-Psiquiatria 1999; deutsch: „Sexualstörungen bei Epilepsie: Ergebnisse einer multidisziplinären Untersuchung“) untersuchte elf Männer mit Epilepsie und Sexualstörungen. Das mittlere Alter betrug 27 Jahre (20 bis 34), die mittlere Epilepsiedauer 19 Jahre (0,5 bis 32), die mittlere Anfallshäufigkeit zwei pro Woche (0 bis 7). Zehn Männer hatten partielle Anfälle, einer eine myoklonische Epilepsie. Zehn nahmen Antiepileptika (Phenytoin 1, Carbamazepin 8, Clonazepam 3, Clobazam 2, Valproinsäure 3, Vigabatrin 1). Nach DSM-III-R lauteten die Beschwerden: Erektionsstörung (9), verminderte sexuelle Appetenz (4), Frotteurismus (4), gehemmter Orgasmus (3), vorzeitige Ejakulation (3), Fetischismus (2), Voyeurismus (2), Exhibitionismus (2), Pädophilie (1) und sexuelle Aversion (1). Bei zwei Patienten fand sich ein hypogonadotroper Hypogonadismus, bei zwei weiteren eine organische erektile Dysfunktion, ein Patient hatte eine psychogene Störung, und bei sechs Patienten wurde keine abschließende Ursache gefunden. Die Autoren betonen die multifaktorielle Natur sexueller Störungen bei Epilepsie und die Notwendigkeit einer interdisziplinären Abklärung. Samen wurde nicht untersucht, und der Volltext stand in der Quellenlage nur als Teilzusammenfassung zur Verfügung [s128]. **Silveira et al. 2001: Interiktale Hyposexualität (Brasilien) [s125].** *Interictal hyposexuality in male patients with epilepsy* (Arquivos de Neuro-Psiquiatria 2001) verglich bei erwachsenen Männern mit Epilepsie die Serumandrogene zwischen hyposexuellen und nicht hyposexuellen Patienten. Testosteron, freies Testosteron, Estradiol und der freie Androgenindex unterschieden sich nicht; das SHBG war bei den hyposexuellen Patienten signifikant höher. Von neun hyposexuellen Patienten, die nach zwei Jahren erneut untersucht wurden, besserten vier (44 %) ihre sexuelle Leistungsfähigkeit. Die Autoren folgern, dass eine klinische Behandlung mit guter Anfallskontrolle bei einigen Patienten die Sexualfunktion bessern kann. Spermiogramme wurden nicht erhoben [s125]. **Pavone et al. 2017: Sexuelle Dysfunktion, Epilepsietyp und Medikation (Italien) [s75].** *Relation between sexual dysfunctions and epilepsy, type of epilepsy, type of antiepileptic drugs: a prospective study* (Urologia 2017) schloss 61 Männer ein (mittleres Alter 31,2 Jahre; Spanne 18 bis 50; 31 mit idiopathischer generalisierter Epilepsie, 30 mit fokaler Epilepsie, davon 18 wahrscheinlich symptomatisch und 12 symptomatisch). Ausgeschlossen waren schwere neurologische oder psychiatrische Beeinträchtigungen und Männer, die Fragebögen nicht ausfüllen konnten. Die Sexualfunktion wurde mit dem International Index of Erectile Function erhoben. Von 61 Männern hatten 22 (36,7 %) eine sexuelle Dysfunktion: erektile Dysfunktion bei 14 (23 %), Orgasmusstörung bei 11,5 %, Störung des sexuellen Verlangens bei 12 (19,7 %). Von 61 Männern wurde bei 36 das Blut auf Sexualhormone untersucht; 21 von ihnen (58,3 %) zeigten Hormonveränderungen. Die Autoren fanden keinen Zusammenhang zwischen Sexualstörungen und den Antiepileptika, außer für Carbamazepin; keinen Zusammenhang mit der Anfallshäufigkeit; Hormonveränderungen waren mit sexueller Dysfunktion assoziiert, aber nicht mit der Orgasmusstörung, und nicht mit der Art des Antiepileptikums (wiederum außer Carbamazepin); Depression war mit Sexualstörungen assoziiert [s75]. Die Studie misst keine Spermien; sie ist hier relevant, weil sie zeigt, dass Sexualstörungen bei Epilepsie häufig sind und mit Depression zusammenhängen, was bei der Interpretation von Geburtenraten und Fertilität mitzudenken ist. **Badalyan et al. 1991: Androgentherapie bei Sexualstörungen (Russland) [s135].** Die russische Arbeit *Лечение андрогенами половых расстройств у мужчин с эпилепсией* (deutsch: „Behandlung sexueller Störungen bei Männern mit Epilepsie mit Androgenen“, Sovetskaja Medicina 1991) ist eine klinische Beobachtungsreihe. In der abrufbaren Quelle liegt kein Abstract vor; Ergebnisse oder Zahlen lassen sich daher nicht wiedergeben [s135]. #### 2.9 Studien an Jungen und jungen Männern: Hormone und Pubertät Diese Studien messen keine Spermien, werden aber herangezogen, weil sie zeigen, ob Valproat bei jungen Männern die Pubertät und das Hormonprofil verändert. **Mikkonen et al. 2004 [s121].** *Serum androgen levels and testicular structure during pubertal maturation in male subjects with epilepsy* (Epilepsia 2004) war eine bevölkerungsbasierte, kontrollierte Studie an 70 Patienten und 70 nach Alter und Pubertätsstadium gematchten Kontrollen. Als Monotherapie erhielten 28 Patienten Carbamazepin, 5 Lamotrigin, 12 Oxcarbazepin und 25 Valproat. Die Testosteronspiegel waren bei den jungen Männern mit Epilepsie im Normbereich. Patienten unter Valproat hatten in allen Pubertätsstadien hohe Androstendion-Spiegel; vor der Pubertät betrug der Wert bereits etwa das Fünffache der Kontrollen (8,7 nM, SD 4,0, gegenüber 1,8 nM, SD 1,0; p < 0,0003), und er war bei 64 % der Valproat-Patienten erhöht gegenüber keinem der anderen Patienten (p = 0,0006). Bei Carbamazepin-Patienten in der Pubertät waren SHBG erhöht und DHEAS erniedrigt. Das mittlere Hodenvolumen unterschied sich zwischen Patienten und Kontrollen nicht. Die Autoren schließen, dass Carbamazepin und Valproat, nicht aber Lamotrigin und Oxcarbazepin, mit Veränderungen der Sexualhormone verbunden sind, die langfristigen Gesundheitsfolgen aber offen bleiben [s121]. **Balaguer Martínez et al. 2003 (Valencia, Spanien) [s122].** *Efectos del valproato sobre el desarrollo sexual* (deutsch: „Wirkungen von Valproat auf die sexuelle Entwicklung“, Anales de Pediatría 2003) untersuchte 23 Mädchen und 15 Jungen im Alter von 8 bis 16 Jahren unter Valproat gegen 15 Kontrollmädchen und 10 Kontrolljungen. Valproat beeinträchtigte die Pubertätsentwicklung nicht; Hirsutismus oder polyzystische Ovarien fanden sich nicht. Gewicht, relatives Gewicht und Body-Mass-Index stiegen in der Valproat-Gruppe an, ohne signifikanten Unterschied zur Kontrollgruppe. Das Testosteron war bei den mit Valproat behandelten Mädchen höher (0,71 ± 0,51 gegenüber 0,35 ± 0,15 ng/ml; p = 0,001), unabhängig von Dosis und Behandlungsdauer; bei den Jungen fand sich kein Hyperandrogenismus. Die Autoren schließen, Valproat könne bei Mädchen, nicht aber bei Jungen einen Hyperandrogenismus auslösen [s122]. **Vargas Soler et al. 2008 (Medellín, Kolumbien) [s108].** *Alteraciones del desarrollo físico y sexual en varones prepúberes y púberes con epilepsia, Hospital Universitario San Vicente de Paúl, Medellín, Colombia, 2005-2006* (deutsch: „Veränderungen der körperlichen und sexuellen Entwicklung bei präpubertären und pubertären Jungen mit Epilepsie“, Iatreia 2008) war eine Querschnittsstudie an 29 Jungen im Alter von 8 bis 18 Jahren. Bei 6,9 % war die sexuelle, bei 31 % die körperliche Entwicklung verändert (Übergewicht 20,7 %, Adipositas 6,9 %, Kleinwuchs 13,8 %). Die 10 mit Valproinsäure behandelten Jungen (34,5 %) waren häufiger übergewichtig (50 % gegenüber 5,3 %; p = 0,011; Odds Ratio 18,0; 95-%-Konfidenzintervall 1,69 bis 191) und hatten ein kleineres mittleres Hodenvolumen (3,25 gegenüber 5,5 ml), dessen Unterschied nicht signifikant war (p = 0,081). Die Penislänge unterschied sich nicht (Median 5,5 gegenüber 6,0 cm; p = 0,298). Übergewicht war weder mit Dosis noch Behandlungsdauer assoziiert (p = 0,25 beziehungsweise 0,92). Mit nur 10 Jungen unter Valproat ist das Konfidenzintervall des Odds Ratio extrem breit; die Autoren fordern kontrollierte Studien mit größeren Fallzahlen [s108]. **Guzeva et al. 2008 und 2009 (Russland) [s109, s103].** *Анализ уровней гормонов крови у мальчиков допубертатного и пубертатного возраста с эпилепсией, получавших различные противоэпилептические препараты* (deutsch: „Analyse der Hormonspiegel im Blut bei Jungen im präpubertären und pubertären Alter mit Epilepsie unter verschiedenen Antiepileptika“) untersuchte 39 Jungen im Alter von 8 bis 17 Jahren und 61 alters- und geschlechtsgleiche Kontrollen. Hormonveränderungen fanden sich bei Patienten unter Carbamazepin, unter Valproat, unter Polytherapie und auch bei unbehandelten Patienten. Unter Oxcarbazepin (älteste Gruppe) stiegen Progesteron, Testosteron, FSH und LH, Prolaktin und Estradiol fielen; Phenobarbital und Benzonal senkten Hormone deutlich; unter Topiramat änderten sich nur FSH und DHEA. Bei jüngeren Jungen unter Valproat stieg das TSH. Die Autoren vermuten, dass Carbamazepin und Barbiturate über den Steroidstoffwechsel wirken und dass Valproat als bekannter Proteininhibitor den Gehalt an Reproduktionshormonen beeinflussen kann [s109]. Die zweite Arbeit der Gruppe, *Связь уровня гормонов крови с частотой приступов у мальчиков с эпилепсией* (deutsch: „Zusammenhang zwischen Hormonspiegeln im Blut und Anfallshäufigkeit bei Jungen mit Epilepsie“, 2009), liegt ohne Abstract vor; Ergebnisse lassen sich nicht wiedergeben [s103]. #### 2.10 Weitere klinische Studien und ein kombinierter In-vitro-/In-vivo-Versuch **Aldemir et al. 2012: Valproat bei bipolarer Störung gegenüber Epilepsie (Trabzon und Izmir, Türkei) [s91].** *Valproate-associated reproductive hormone abnormalities: do bipolar men have the same risk as epileptic men?* (Türk Psikiyatri Dergisi 2012) schloss 39 Männer im Alter von 18 bis 50 Jahren mit bipolarer Störung (21 unter Lithium-Monotherapie, 18 unter Valproat-Monotherapie oder Valproat mit Lithium) und 15 Männer mit Epilepsie unter Valproat-Monotherapie ein. Krankheits- und Behandlungsdauer, Dosis und Serumspiegel von Lithium und Valproat, Ehedauer, Gravidität der Partnerin, Estradiol, LH, SHBG, freies Testosteron und der Quotient freies Testosteron zu LH unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen. Prolaktin und FSH waren in der Epilepsiegruppe signifikant höher als bei bipolaren Patienten unter Lithium. Die Autoren schließen, Valproat habe bei bipolaren Männern keinen negativen Effekt auf die männlichen Reproduktionshormone gehabt; die erhöhten Werte in der Epilepsiegruppe seien der Epilepsie zuzuschreiben. Die Studie enthält kein Spermiogramm [s91]. **Visualingam et al. 2026 (Vorabdruck): Samenqualität bei Männern mit Epilepsie unter Antiseizure-Medikation (Kuala Lumpur, Malaysia) [s13].** *Semen quality in men with epilepsy receiving anti-seizure medications: a case-control study* (Research Square, nicht begutachteter Vorabdruck) ist eine monozentrische Fall-Kontroll-Studie am Hospital Canselor Tuanku Muhriz. Eingeschlossen wurden Männer von 18 bis 50 Jahren mit gesicherter Epilepsie und mindestens sechsmonatiger Medikation sowie altersgematchte gesunde Kontrollen; die Untersuchung lief von Juni 2025 bis Februar 2026. Ausgeschlossen waren Männer mit früherer Unfruchtbarkeit, Diabetes, chronischer Nieren- oder Lebererkrankung, genetischen Erkrankungen, Freizeitdrogen oder Hormontherapie. Die Fallzahl wurde anhand der Studie von Hamed et al. [s86] auf neun Patienten je Arm berechnet; von 253 gescreenten Patienten erfüllten 26 die Kriterien und willigten ein, 10 schieden aus, sodass 16 Patienten und 16 Kontrollen verblieben. Die Samenanalyse erfolgte nach WHO 2021 durch gegenüber der Gruppenzuordnung verblindetes Laborpersonal [s13]. Die Patienten waren im Mittel 36,4 ± 10,0 Jahre alt, die Epilepsie bestand im Mittel seit 15,5 ± 10,9 Jahren, 12 (75,0 %) hatten eine generalisierte Epilepsie, und im Mittel wurden 1,8 ± 1,2 Antiseizure-Medikamente verordnet. Valproat nahmen 10 (62,5 %), Levetiracetam 11 (68,8 %), Lamotrigin 3 (18,8 %) und Carbamazepin 3 (18,8 %); die mittleren Höchstdosen betrugen 827,8 ± 405,5 mg, 1772,7 ± 1190,9 mg, 183,3 ± 125,8 mg und 400,0 ± 0,0 mg [s13]. | Parameter | Epilepsie (n = 16) | Kontrollen (n = 16) | p | |---|---|---|---| | Vitalität (%) | 56,6 | 74,0 | 0,015 | | Gesamtbeweglichkeit (%) | 56,6 | 71,3 | 0,031 | | Progressive Beweglichkeit (%) | 42,8 | 55,4 | 0,025 | | Spermiengesamtzahl, Morphologie, Volumen, pH, Viskosität | kein signifikanter Unterschied | | | | Mittelstück-Defekte | signifikanter Unterschied (p = 0,046), mit höherem Anteil in der Kontrollgruppe | | 0,046 | Im Vergleich Patienten mit und ohne Valproat sowie mit und ohne Levetiracetam fand sich kein signifikanter Unterschied in Makroskopie, quantitativen und funktionellen Parametern oder Morphologie, doch bei der kleinen Zahl war eine wirkstoffspezifische Analyse kaum möglich, und wegen fehlender Angaben zur Behandlungsdauer ließen sich überlappende Wirkstoffexpositionen nicht ausschließen; Patienten unter Valproat zeigten tendenziell schlechtere Samenqualität. Die Autoren schließen, Männer mit Epilepsie schienen eine beeinträchtigte Spermienfunktion (Beweglichkeit, Vitalität) zu haben, während die Spermienproduktion relativ erhalten sein könne; ihre Daten deuteten darauf hin, dass eine mit Antiseizure-Medikamenten behandelte Epilepsie die Samenqualität beeinträchtigen könne [s13]. Als Befunde in Untergruppen fanden sich unter anderem Zusammenhänge der Spermienzahl mit Rauchen (p < 0,001), der nichtprogressiven Beweglichkeit mit Alkohol (p = 0,039) und der progressiven Beweglichkeit mit Adipositas (p = 0,036), die bei so kleinen Gruppen mit Vorsicht zu lesen sind. Der Vorabdruck ist nicht von Gutachtern geprüft; die Stärken (verblindetes Labor, WHO-2021-Methodik) stehen Schwächen gegenüber: sehr kleine Stichprobe, davon 10 von 26 Rekrutierten ausgeschieden, lange und heterogene Behandlungsdauern, Polytherapie bei einem Teil der Männer, fehlende unbehandelte Epilepsie-Kontrolle und viele Einzelvergleiche ohne Korrektur für Mehrfachtests. **Chen et al. 1992: In-vitro-Versuch plus Patientenbeobachtung (Taiwan) [s134].** *Effects of Antiepileptic Drugs on Sperm Motility of Normal Controls and Epileptic Patients with Long-Term Therapy* (Epilepsia 1992) kombinierte einen In-vitro-Versuch am menschlichen Samen mit einer Untersuchung von Patienten unter Langzeittherapie. Die Beweglichkeit wurde mit einer Transmembran-Migrationsmethode gemessen, direkt nach dem Mischen von Samen und Antiepileptikum und nach zweistündiger Vorinkubation bei 37 °C. Nach der Vorinkubation war die Beweglichkeit auf 50 % der Kontrolle gehemmt bei Konzentrationen von 1,59 mM (Phenytoin), 4,23 mM (Carbamazepin) und 5,00 mM (Valproat); Phenobarbital hemmte die Beweglichkeit auch bis 12,92 mM nicht unter 50 % der Kontrolle. In der In-vivo-Untersuchung zeigten Patienten unter Langzeittherapie trotz therapeutischer Serumspiegel eine schlechte Spermienbeweglichkeit und eine verkürzte Aktivitätsdauer der Spermien. Die Autoren vermuten eine Störung der Spermienmembranfunktion [s134]. Zahlenmäßig sind die wirksamen In-vitro-Konzentrationen (mM-Bereich) deutlich höher als die in Peng et al. 2026 untersuchten (µM-Bereich, Abschnitt 4.8); das Studiendesign (Transmembranmigration) und die Inkubation sind verschieden, sodass beide Werte nicht direkt vergleichbar sind. ### 3. Leitlinien, Stellungnahmen und Behördeninformationen Die Dokumente dieses Abschnitts sind keine Studien, sondern Bewertungen und Handlungsrahmen. Für die Frage dieses Gesamtberichts, die Spermienqualität und Fertilität unter Valproat, ist ein Befund vorab wichtig und wird bei jedem Dokument überprüft: **Die Leitlinien, Stellungnahmen und Behördenschreiben zu Valproat bei Männern behandeln fast ausschließlich das mögliche Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die in den drei Monaten vor der Zeugung Valproat einnahmen, nicht die Spermienqualität oder Fertilität der Männer.** Der Hinweis zur Samenspende (kein Spenden während der Behandlung und mindestens drei Monate danach) steht in den Dokumenten im Zusammenhang mit dem Risiko für Kinder, nicht mit der Frage, ob Spermien geschädigt werden. Wo Dokumente Empfehlungen enthalten, werden sie hier als deren Inhalt berichtet; sie sind keine Empfehlungen dieses Berichts. #### 3.1 Deutschland: S2k-Leitlinie „Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter“ (DGN, 2023) [s49] Die Leitlinie (AWMF-Registernummer 030/041, Entwicklungsstufe S2k, Version 6.0, gültig bis 31. August 2028) wird von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) in Zusammenarbeit mit der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie (DGfE) herausgegeben; federführend sind Martin Holtkamp (Berlin) und Theodor May (Bielefeld) [s49]. **Empfehlung zur Wahl des Anfallssuppressivums bei genetischen generalisierten Epilepsien (Abschnitt 2.2.1.2).** Empfehlung 1 lautet: Bei Frauen, bei denen eine Konzeption mit einem hohen Maß an Sicherheit ausgeschlossen werden kann, und bei **Männern** mit genetischen generalisierten Epilepsien und überwiegend Myoklonien und tonisch-klonischen Anfällen soll in Monotherapie als Mittel der ersten Wahl Valproinsäure eingesetzt werden (Starker Konsens, Konsensstärke 100 %). Empfehlung 2: Wenn Valproinsäure bei diesen Patientinnen und Patienten nicht infrage kommt, sollen Lamotrigin oder Levetiracetam (Letzteres off-label) in Monotherapie verwendet werden (Starker Konsens, 96,7 %). Zur Begründung führt die Leitlinie aus: Die bisher größte Metaanalyse habe gezeigt, dass Valproinsäure signifikant besser wirksam war als andere Substanzen; hinsichtlich des Beibehaltens der Therapie (Retention) sei Valproinsäure Lamotrigin und Levetiracetam nicht überlegen gewesen (Nevitt et al. 2022). In der randomisierten, offenen SANAD-I-Studie war Valproinsäure bei genetischen generalisierten Epilepsien für den Endpunkt „Zeit bis zu zwölf Monaten Anfallsfreiheit“ Lamotrigin signifikant und Topiramat nicht signifikant überlegen, und beim Endpunkt „Zeit bis zum Therapieversagen“ beiden signifikant überlegen (mittleres Alter 23 ± 14 Jahre). SANAD II verglich Valproinsäure mit Levetiracetam: Für die Zeit bis zu zwölf Monaten Anfallsfreiheit war Valproinsäure bei genetischen generalisierten Epilepsien außer Absence-Epilepsien signifikant überlegen, ebenso bei der Zeit bis zum Therapieversagen (24 % der Patienten hatten eine unklassifizierte Epilepsie; medianes Alter 14 Jahre). Die Leitlinie hält außerdem fest, dass Levetiracetam in den deutschsprachigen Ländern bei genetischen generalisierten Epilepsien nicht in Monotherapie zugelassen ist [s49]. Im selben Abschnitt wird das teratogene Risiko für Frauen ausführlich dargestellt: dosisabhängig hoch, bei über 1.450 mg täglich ein Fehlbildungsrisiko von 25 % (Tomson et al. 2018); nach den Vorgaben von EMA und BfArM darf Valproinsäure bei Mädchen und Frauen, bei denen eine Konzeption nicht mit hoher Sicherheit ausgeschlossen werden kann, nur eingesetzt werden, wenn alle anderen sinnvollen Behandlungen nicht wirksam waren oder nicht vertragen wurden [s49]. **Männer, Fertilität und Sexualität.** Die Leitlinie erschien im September 2023, während die EMA-Überprüfung zur väterlichen Exposition noch lief (Abschnitt 3.5); die Frage der väterlichen Exposition behandelt sie nicht. Eine durchsuchte Fassung des Volltexts enthält keine Aussage zur Spermienqualität oder Fertilität von Männern unter Valproat. Zu Sexualfunktionsstörungen finden sich in Abschnitt 2.5.4 („Partnerschaft und Sexualität“) folgende Inhalte [s49]: - Sexuelle Störungen seien bei Frauen und Männern mit Epilepsie eine häufige Komorbidität (die Leitlinie verweist auf eine Metaanalyse von Zhao et al. 2019), würden aber aus Scham und Angst vor Stigmatisierung nur selten spontan angesprochen. - Bei Männern dominierten Erektions- und Ejakulationsstörungen, bei Frauen eine reduzierte Libido (Rathore et al. 2019). - Die Ursachen seien vielfältig: die Epilepsie selbst (Störungen der Hypothalamus-Hypophysen-Achse), psychosoziale Faktoren und psychische Störungen (Depression, Angststörungen) sowie die anfallssuppressive Medikation, insbesondere Enzyminduktoren und -hemmer (Tabelle 5). Für neuere Anfallssuppressiva fehlten aussagekräftige Studien, es gebe aber Hinweise, dass sie weniger sexuelle Störungen verursachten. - Empfehlungen: (1) systematisch erfragen, inwieweit Beeinträchtigungen in Partnerschaft oder Sexualität wahrgenommen werden (Konsens, 90,3 %); (2) über mögliche Ursachen (z. B. Nebenwirkung der Medikation) sowie weiterführende diagnostische und therapeutische Optionen aufklären (Starker Konsens, 95,2 %); (3) die Ursachensuche gemeinsam mit Gynäkologie, Urologie, Endokrinologie oder Sexualtherapie durchführen (Starker Konsens, 96,8 %). In Tabelle 5 der Leitlinie („Vor- und Nachteile häufig eingesetzter Anfallssuppressiva“) ist bei Carbamazepin als ungünstige Eigenschaft „Erektile Dysfunktion“ aufgeführt; die Zeile für Valproat nennt als ungünstige Eigenschaften Enzyminhibition, Lipidstoffwechselstörung, polyzystisches Ovarialsyndrom, häufig starke Gewichtszunahme, Osteopathie, Enzephalopathie, Thrombozytopenie, Gerinnungsstörung, Haarverlust und Tremor, aber keinen männlichen Fortpflanzungseffekt [s49]. Diese Tabelle ist kein Beleg gegen einen Effekt auf Spermien, sondern zeigt, dass die Leitlinie das Thema nicht aufgreift. #### 3.2 Deutschland: Stellungnahme des Vorstands der DGfE vom 1. März 2024 [s42] Die Stellungnahme „zu Valproat bei Männern“ reagiert auf „Warnungen vor“ und einen Rote-Hand-Brief zur Behandlung von Männern mit Valproat. Sie referiert die Angaben der EMA: Eine retrospektive Beobachtungsstudie aus Registerdaten in Dänemark, Norwegen und Schweden habe Hinweise darauf gefunden, dass väterliche Exposition gegenüber Valproat in den drei Monaten vor der Empfängnis mit einem höheren Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (kombinierter Endpunkt aus Autismus-Spektrum-Störung, geistiger Behinderung, Kommunikationsstörungen, ADHS und Bewegungsstörungen) bei Nachkommen bis zum Alter von 11 Jahren verbunden sei als bei Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam in Monotherapie; die gepoolte adjustierte Hazard Ratio betrug 1,50 (95-%-Konfidenzintervall 1,09 bis 2,07). Offene Fragen betreffen die Definition der Entwicklungsstörungen und die Epilepsieform der Väter; letzteres sei relevant, weil Valproat deutlich häufiger bei genetischen generalisierten Epilepsien eingesetzt werde, die ihrerseits mit neurologischen Entwicklungsstörungen assoziiert sein könnten. Wegen dieser Limitationen gehe die EMA von einem möglichen, aber nicht bestätigten Risiko aus [s42]. Die Stellungnahme ordnet das Väterrisiko ein: Es sei geringer als das bekannte erhöhte Risiko nach mütterlicher Exposition (nach ihren Angaben etwa fünffach erhöht für frühkindlichen Autismus, etwa dreifach für Autismus-Spektrum-Störung und etwa 1,5-fach für ADHS, jeweils gegenüber nicht exponierten Müttern; bei mütterlicher Exposition zudem vier- bis fünffach erhöhtes Risiko für angeborene anatomische Fehlbildungen, wofür es bei väterlicher Exposition keine Hinweise gebe) [s42]. Die Empfehlungen des DGfE-Vorstands lauten, auf Basis des aktuellen Wissensstands und wie die EMA: männliche Patienten mit Valproat auf das mögliche Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen hinzuweisen; bei anfallsfreien Patienten keine vorschnelle Therapieumstellung, besonders bei genetischer generalisierter Epilepsie, da Valproat bei dieser Epilepsieart das wirksamste Anfallssuppressivum sei; bei Kinderwunsch Therapiealternativen zu Valproat unter sorgfältiger Abwägung von Risiken und Nutzen zu besprechen; ein aktives Kontaktieren aller männlichen Patienten, die derzeit Valproat einnehmen, sei nach der aktuellen Datenlage nicht erforderlich; bei Neueinstellungen solle weiterhin sorgfältig unter Berücksichtigung von Wirksamkeit, Risiken und Nebenwirkungen abgewogen werden, welches Anfallssuppressivum Mittel der ersten Wahl ist. Verwiesen wird auf die Stellungnahmen von EMA und BfArM. **Fertilität oder Spermienqualität werden nicht erwähnt** [s42]. #### 3.3 Deutschland, Österreich, Schweiz: Aktualisierte Stellungnahme von DGfE, ÖGfE und Schweizerischer Epilepsie-Liga vom 1. Dezember 2025 [s23] Die Stellungnahme „Einsatz von Valproat bei Männern mit idiopathischer generalisierter Epilepsie“ stellt zunächst fest, die Datenlage zum Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter zum Zeitpunkt der Zeugung beziehungsweise in den drei Monaten zuvor Valproat einnahmen, sei uneindeutig. Sie nennt zwei Registerstudien: eine dänische mit mehr als 1.300 gegenüber Valproat exponierten und über 1.200.000 nicht exponierten Kindern, die nach einer mittleren Nachbeobachtung von mehr als zehn Jahren keinen signifikanten Unterschied im Auftreten neurologischer Entwicklungsstörungen einschließlich Autismus-Spektrum-Störungen zeigte (Christensen et al. 2024 [s40]), und eine weitere aus Dänemark, Norwegen und Schweden mit 5.700 Nachkommen, die nach statistischer Adjustierung der gepoolten Daten für Kinder von Männern mit Valproat in den drei Monaten vor der Zeugung gegenüber Lamotrigin oder Levetiracetam eine signifikante Assoziation mit neurologischen Entwicklungsstörungen ergab (Colas et al. 2025 [s21]); die Autoren mahnten wegen methodischer Limitationen zu vorsichtiger Interpretation. In beiden Studien sei bei einem Teil der Väter eine psychiatrische Erkrankung die Indikation gewesen; in keiner der beiden Studien sei eine Assoziation zu anatomischen Fehlbildungen gefunden worden [s23]. Die Stellungnahme verweist auf die überlegene Wirksamkeit von Valproat bei idiopathischer generalisierter Epilepsie in den beiden SANAD-Studien (Marson et al. 2007, 2021) und auf eine internationale retrospektive Kohortenstudie, nach der die Umstellung von Valproat auf ein anderes Anfallssuppressivum bei Frauen und Männern mit Epilepsie mit signifikant erhöhten Risiken für Vorstellungen in Rettungsstellen, stationäre Aufnahmen, Stürze, Verletzungen, Verbrennungen und neu aufgetretene Depressionen einhergehe (Mbizvo et al. 2024, *Brain*; diese Originalarbeit wurde hier nicht geöffnet und ist nur über die Stellungnahme zitiert) [s23]. Ihre Schlussfolgerung: Ein gering erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen der Kinder durch väterliche Valproat-Einnahme könne derzeit nicht sicher ausgeschlossen werden, die Datenlage sei jedoch uneinheitlich; dem stehe die eindeutig überlegene Wirksamkeit von Valproat bei Myoklonien und tonisch-klonischen Anfällen im Rahmen idiopathischer generalisierter Epilepsien gegenüber. Die Gesellschaften empfehlen weiterhin, entsprechend der DGN-Leitlinie [s49], dass bei Frauen, bei denen eine Konzeption mit hoher Sicherheit ausgeschlossen werden kann, und bei Männern mit idiopathischer generalisierter Epilepsie und überwiegend Myoklonien und tonisch-klonischen Anfällen Valproat als Mittel der ersten Wahl eingenommen werden sollte. Im Einzelfall sei abzuwägen, ob Valproat bei einem männlichen Patienten gegebenenfalls nicht eingesetzt werden sollte. Bei Frauen mit idiopathischer generalisierter Epilepsie, bei denen eine Konzeption nicht sicher ausgeschlossen werden kann, sollten aufgrund des teratogenen Risikos leitliniengerecht Lamotrigin oder Levetiracetam als Mittel der ersten Wahl verordnet werden. Die Stellungnahme weist schließlich darauf hin, dass in Deutschland, Österreich und der Schweiz unterschiedliche Regeln für Aufklärung und Dokumentation bei Valproat-Einnahme gelten, und verweist aus formalen Gründen auf die Vorgaben der jeweiligen Kontrollbehörden, „auch wenn wir diese in dieser Stellungnahme inhaltlich nicht teilen“. **Fertilität und Spermienqualität werden auch hier nicht erwähnt** [s23]. #### 3.4 Deutschland: Rote-Hand-Brief vom 19. Februar 2024 [s46] Der Rote-Hand-Brief „Valproat: Neue Maßnahmen in Bezug auf das mögliche Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden“ wurde von den Zulassungsinhabern in Abstimmung mit der EMA und dem BfArM versandt und betrifft alle valproathaltigen Arzneimittel [s46]. **Kernaussage.** Eine retrospektive Beobachtungsstudie in drei nordeuropäischen Ländern weise auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern (0 bis 11 Jahre) hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat als Monotherapie behandelt wurden, verglichen mit Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam in Monotherapie. Aufgrund der Limitationen der Studie sei dieses Risiko möglich, könne aber nicht als belegt angesehen werden [s46]. **Neue Maßnahmen.** (1) Die Behandlung männlicher Patienten solle von einem in der Behandlung von Epilepsie beziehungsweise bipolaren Störungen erfahrenen Spezialisten (Neurologe oder Psychiater) eingeleitet und überwacht werden. (2) Verschreibende Ärzte sollten männliche Patienten über das potenzielle Risiko informieren und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen. (3) Die Behandlung solle regelmäßig überprüft werden, um zu beurteilen, ob Valproat weiterhin die am besten geeignete Behandlung darstellt. (4) Für männliche Patienten mit Kinderwunsch sollten geeignete alternative Behandlungsoptionen in Betracht gezogen und besprochen, individuelle Umstände beurteilt und gegebenenfalls der Rat eines Spezialisten eingeholt werden. (5) Männliche Patienten sollten angewiesen werden, während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach deren Beendigung keine Samenspende durchzuführen. (6) Der Leitfaden für Patienten solle ausgehändigt werden [s46]. **Hintergrund laut Brief.** Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) bewertete Daten der Studie EUPAS34201, die Zulassungsinhaber als Auflage einer früheren EU-weiten Überprüfung zur Valproat-Anwendung in der Schwangerschaft durchgeführt hatten. Primärer Endpunkt waren neurologische Entwicklungsstörungen (Autismus-Spektrum-Störungen, geistige Behinderung, Kommunikationsstörungen, ADHS, Bewegungsstörungen) bei Nachkommen bis 11 Jahre; die mittlere Nachbeobachtungszeit lag in der Valproat-Gruppe zwischen 5,0 und 9,2 Jahren, in der Lamotrigin/Levetiracetam-Gruppe zwischen 4,8 und 6,6 Jahren. Die Metaanalyse der Daten der drei Länder ergab eine gepoolte adjustierte Hazard Ratio von 1,50 (95-%-KI 1,09 bis 2,07); das adjustierte kumulative Risiko lag zwischen 4,0 % und 5,6 % in der Valproat-Gruppe gegenüber 2,3 % und 3,2 % in der Lamotrigin/Levetiracetam-Gruppe. Die Studie sei nicht groß genug gewesen, um Zusammenhänge mit Subtypen zu untersuchen. Wegen der Limitationen (mögliche Beeinflussung durch die Indikation, unterschiedliche Nachbeobachtungszeit) werde das Risiko als potenziell angesehen, und ein kausaler Zusammenhang mit Valproat habe nicht bestätigt werden können. Die Studie habe nicht untersucht, wie es bei Kindern von Vätern aussieht, die die Behandlung mehr als drei Monate vor der Zeugung abgesetzt hatten, „d. h. es wird eine neue Spermatogenese ohne Valproat-Exposition ermöglicht“. Das beobachtete potenzielle Risiko sei geringer als das bekannte Risiko nach mütterlicher Exposition (bei bis zu 30 bis 40 % der Kinder im Vorschulalter, die in utero Valproat ausgesetzt waren: verzögerte frühe Entwicklung wie späteres Sprechen und Laufen, geringere geistige Fähigkeiten, Sprachstörungen und Gedächtnisprobleme). Geplant waren aktualisierte Produktinformationen sowie Schulungsmaterial: ein erweiterter Leitfaden für Heilberufe, ein neuer Leitfaden für männliche Patienten und eine aktualisierte Patientenkarte [s46]. **Fertilität und Spermienqualität sind nicht Gegenstand des Briefes**; der Verweis auf die Spermatogenese betrifft den Zeitraum der Exposition vor der Zeugung, nicht Spermienparameter. #### 3.5 EU: EMA, PRAC und CMDh, Januar 2024, sowie PRAC-Bericht vom Juni 2026 [s43, s03, s04] **Entscheidung 2024.** Auf der Website der EMA ist vom 26. Januar 2024 die Mitteilung „Precautionary measures to address potential risk of neurodevelopmental disorders in children born to men treated with valproate medicines“ veröffentlicht. Danach hat die CMDh am 24. Januar 2024 die vom Sicherheitsausschuss PRAC empfohlenen Vorsichtsmaßnahmen bestätigt. Das Überprüfungsverfahren war am 13. März 2023 eingeleitet worden, nachdem die Zulassungsinhaber die Ergebnisse der Studie EUPAS34201 nach Artikel 107p der Richtlinie 2001/83/EG vorgelegt hatten. Der PRAC prüfte außerdem Daten aus anderen Quellen, darunter nichtklinische (Labor-)Studien und wissenschaftliche Literatur, und befragte Patienten und klinische Experten [s43]. Ergebnisse laut EMA: Bei etwa 5 von 100 Kindern von mit Valproat behandelten Vätern trat eine neurologische Entwicklungsstörung auf, gegenüber etwa 3 von 100 bei Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam. Die Metaanalyse der drei nordischen Länder ergab eine gepoolte adjustierte Hazard Ratio von 1,50 (95-%-KI 1,09 bis 2,07); das adjustierte kumulative Risiko wurde auf etwa 5 % gegenüber etwa 3 % geschätzt; ein Unterschied im Risiko angeborener Fehlbildungen wurde zwischen beiden Gruppen nicht gesehen. Die Studie untersuchte nicht das Risiko bei Kindern von Männern, die Valproat mehr als drei Monate vor der Zeugung abgesetzt hatten. Das mögliche Risiko sei geringer als das bestätigte Risiko nach mütterlicher Exposition (bis zu 30 bis 40 von 100 Kindern im Vorschulalter mit Problemen der frühen Entwicklung wie spätem Laufen und Sprechen, geringerer intellektueller Leistungsfähigkeit, Sprach- und Gedächtnisschwierigkeiten). Die Daten bei Männern hätten Limitationen gehabt, darunter Unterschiede zwischen den Gruppen in den Anwendungsgebieten und in den Nachbeobachtungszeiten; der PRAC habe deshalb nicht feststellen können, ob die in der Studie angedeutete Häufung auf Valproat zurückgeht; die Studie sei auch nicht groß genug gewesen, um zu erkennen, welche Typen von Entwicklungsstörungen betroffen sein könnten. Dennoch habe der Ausschuss Vorsichtsmaßnahmen für gerechtfertigt gehalten [s43]. Die Maßnahmen für männliche Patienten, wie sie die EMA beschreibt: Behandlung durch einen Spezialisten einleiten und überwachen lassen; über das mögliche Risiko informieren und die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung für Patient und Partnerin während der Behandlung und für drei Monate danach besprechen; regelmäßige Überprüfung, ob Valproat die am besten geeignete Behandlung bleibt, besonders bei Kinderwunsch; Patienten raten, bei Kinderwunsch und vor dem Absetzen der Verhütung den Arzt zu konsultieren; keine Samenspende während der Behandlung und für mindestens drei Monate danach; Patientenleitfaden und Patientenkarte. Für Patienten betont die EMA ausdrücklich: „Do not stop your treatment without consulting your doctor. If you stop treatment your symptoms may get worse.“ Zudem bleiben die früheren Empfehlungen zur Vermeidung von Valproat bei Frauen in der Schwangerschaft bestehen [s43]. Die Mitteilung enthält keine Aussage zu Spermienqualität oder Fertilität; die Empfehlung zum Verzicht auf Samenspende bezieht sich auf das Risiko für die Nachkommen. **PRAC-Bericht Juni 2026.** Das Deutsche Ärzteblatt berichtete am 17. Juni 2026, der PRAC gebe nach Sichtung der vorhandenen Evidenz keine Entwarnung für die Einnahme von Valproat für Männer, die Väter werden wollen. Der Ausschuss sei „zu dem Schluss gekommen, dass die Evidenz zu neurologischen Entwicklungsstörungen (NDDs) bei Kindern von Männern, die mit Valproat behandelt wurden, auf der Grundlage der Auswertung neuer Daten uneinheitlich ist und die ursächliche Rolle von Valproat ungewiss ist“; angesichts dieser Unsicherheit empfehle er, die 2024 eingeführten Vorsichtsmaßnahmen beizubehalten. Der Ausschuss habe nicht feststellen können, ob ein mögliches Risiko auf Valproat oder auf andere Faktoren wie die Grunderkrankung des Vaters zurückzuführen ist; ein kausaler Zusammenhang sei ungewiss, aber auch nicht ausgeschlossen. Im Jahr 2028 solle eine Studie abgeschlossen sein, die diese Fragen klären solle; bis dahin sollten die Einschränkungen bestehen bleiben, und die Produktinformationen sowie die Leitfäden sollten dies entsprechend vermitteln [s03]. Ein weiterer Bericht des Deutschen Ärzteblatts vom 26. März 2026 meldete eine taiwanesisch-norwegische Studie (NEJM Evidence), nach der väterliche Valproat-Einnahme innerhalb von drei Monaten vor der Empfängnis das Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen der Kinder nicht erhöhe; als gegensätzlich wird eine Kohortenstudie mit 5.721 Kindern aus Dänemark, Norwegen und Schweden genannt (der Volltext des Beitrags war nicht frei zugänglich) [s04]. #### 3.6 Spanien: AEMPS, Nota informativa vom 10. August 2023 und Sicherheitsmitteilung vom 15. Januar 2024 [s47, s37] **August 2023 (MUH(FV) 05/2023).** Die spanische Arzneimittelagentur informierte über vorläufige Ergebnisse der retrospektiven Beobachtungsstudie EUPAS34201 in Registern Dänemarks, Norwegens und Schwedens: Es gebe einen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko für Entwicklungsstörungen des Nervensystems bei Kindern von Vätern, die in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam in Monotherapie. Der PRAC habe Einschränkungen der Studie festgestellt, deren Einfluss noch unbekannt sei, und von den Unternehmen zusätzliche Informationen angefordert. Vorläufige Empfehlung: Heilberufe sollten männliche Patienten über die laufende Studie informieren und die Notwendigkeit geeigneter Verhütungsmaßnahmen prüfen; Patienten (Männer oder männliche Jugendliche) sollten die Behandlung nicht ohne Rücksprache unterbrechen, da die Symptome der Erkrankung wiederkehren könnten, die Notwendigkeit wirksamer Verhütung mit dem Arzt besprechen und ihm mitteilen, wenn sie ein Kind planen. Als in Spanien vermarktete Präparate nennt die Mitteilung Depakine, Depakine Crono und Ácido Valproico Aurovitas. Hintergrund: Nach der europäischen Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses 2018 seien die Unternehmen zu Studien verpflichtet worden, darunter eine zum Fehlbildungs- und Entwicklungsrisiko bei Kindern von Vätern, die vor der Zeugung Valproat erhalten hatten [s47]. **Januar 2024 (MUH(FV) 01/2024).** Die endgültigen Ergebnisse zeigten einen Anteil von Entwicklungsstörungen von etwa 5 % in der Valproat-Gruppe gegenüber 3 % in der Lamotrigin/Levetiracetam-Gruppe; die Metaanalyse der drei Länder ergab eine adjustierte Hazard Ratio von 1,50 (95-%-KI 1,09 bis 2,07). Der PRAC habe als Limitationen eine mögliche Verzerrung durch die Indikation, unterschiedlich lange Nachbeobachtung und fehlende Untersuchung von Kindern von Vätern, die Valproat mehr als drei Monate vor der Zeugung abgesetzt hatten, benannt. Das mögliche Risiko sei geringer als das bestätigte nach mütterlicher Exposition (30 % bis 40 % mit Entwicklungsverzögerungen bei Monotherapie in der Schwangerschaft). Empfehlungen an Heilberufe: Behandlung von einem Spezialisten für Epilepsie oder bipolare Störung einleiten und überwachen lassen; Männer über das potenzielle Risiko für in der Behandlung oder bis drei Monate nach deren Ende gezeugte Kinder informieren und prüfen, ob Valproat weiter am besten geeignet ist; Verhütungsmaßnahmen auch für die Partnerin während und mindestens drei Monate nach der Behandlung besprechen; regelmäßige Überprüfung; Patienten raten, während der Behandlung und drei Monate danach kein Sperma zu spenden; Patientenkarte und -leitfaden aushändigen. Für Patienten gilt wieder, die Behandlung nicht ohne Rücksprache abzubrechen [s37]. Auch die spanischen Mitteilungen enthalten keine Aussage zur Spermienqualität. #### 3.7 Italien: AIFA-Mitteilungen vom 17. August 2023 und 12. Januar 2024 [s48, s38] **17. August 2023.** Die italienische Arzneimittelagentur gab die EMA-Mitteilung zur Überprüfung weiter: Der PRAC untersuche Daten zum möglichen Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern, die von Vätern unter Valproat gezeugt wurden. Die Überprüfung betreffe eine retrospektive Beobachtungsstudie der Unternehmen mit Registern in Dänemark, Norwegen und Schweden, die das Risiko (einschließlich Autismus-Spektrum-Störung) bei Kindern von Vätern unter Valproat mit dem bei Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam verglich. Erste Ergebnisse könnten auf ein erhöhtes Risiko bei Exposition in den drei Monaten vor der Zeugung hindeuten, der PRAC habe aber wichtige Limitationen gesehen: Er habe Klärung zur verwendeten Definition der Entwicklungsstörungen und zur Art der Epilepsie verlangt (wichtig, weil Valproat häufiger bei Epilepsieformen verordnet werde, für die bereits ein Zusammenhang mit Entwicklungsstörungen bekannt sei), und die Unternehmen hätten dem PRAC nach Vorlage der Ergebnisse Fehler in der norwegischen Datenbank mitgeteilt, deren Auswirkung noch unbekannt sei. Einige Mitgliedstaaten hätten vorläufige nationale Empfehlungen verabschiedet. Männliche Patienten dürften die Einnahme nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt unterbrechen, da sich Epilepsie oder bipolare Störung verschlechtern könnten; der abrupte Abbruch einer antiepileptischen Behandlung könne Anfälle wiederkehren lassen [s48]. **12. Januar 2024.** Die AIFA meldete die Empfehlung des PRAC zu Vorsichtsmaßnahmen: Behandlung männlicher Patienten durch einen Spezialisten für Epilepsie, bipolare Störung oder Migräne einleiten und überwachen; Ärzte sollen männliche Patienten über das mögliche Risiko informieren und die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung für Patient und Partnerin besprechen; die Behandlung der männlichen Patienten solle regelmäßig überprüft werden, besonders bei Planung eines Kindes. Die Mitteilung enthält keine Zahlen [s38]. #### 3.8 Frankreich: ANSM, EPI-PHARE und Assurance Maladie, 6. November 2025, und Berichte darüber [s17, s34, s137, s41, s24] **Mitteilung vom 6. November 2025 [s17].** Die Mitteilung „Exposition paternelle au valproate pendant la période de conception : nouvelle étude en faveur d'un risque accru de troubles neurodéveloppementaux chez l'enfant“ (deutsch: „Väterliche Valproat-Exposition in der Zeugungsphase: neue Studie spricht für ein erhöhtes Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen beim Kind“) der Behörde ANSM stellt die Ergebnisse der Studie des wissenschaftlichen Interessenverbunds EPI-PHARE (ANSM und Krankenkasse Cnam) vor. Sie beruht auf dem Register EPI-MERES (aufgebaut aus dem nationalen Gesundheitsdatensystem SNDS) und umfasst 2,8 Millionen in Frankreich zwischen 2010 und 2015 geborene Kinder, darunter 4.773, deren Väter während der Spermatogenese (drei Monate vor der Zeugung) mit Valproat behandelt wurden. Von diesen Kindern hatten 583 mindestens eine neurologische Entwicklungsstörung: 149 ADHS, 42 Störungen der intellektuellen Entwicklung, 77 Autismus-Spektrum-Störungen, 294 Kommunikationsstörungen und 160 Lernstörungen. Die Ergebnisse zeigten eine globale Zunahme des Risikos um 24 % bei Kindern von Vätern unter Valproat zum Zeitpunkt der Zeugung, verglichen mit Kindern von Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam („deux médicaments recommandés en première ligne en raison de leur meilleur profil de sécurité“). Speziell erscheine das Risiko einer Störung der intellektuellen Entwicklung verdoppelt, was 3,5 zusätzlichen Fällen je 1.000 Kinder entspreche. Für die anderen Entwicklungsstörungen deute die Studie auf eine möglicherweise moderatere Risikozunahme hin, die aber in anderen Studien bestätigt werden müsse. Die Ergebnisse „renforcent de façon notable“ die Argumente für die seit Anfang 2025 in Frankreich geltenden Maßnahmen [s17]. Zum französischen Rahmen berichtet die Mitteilung: Seit dem 6. Januar 2025 ist die Erstverschreibung von Valproat und Derivaten bei männlichen Jugendlichen und Männern, die Kinder zeugen können, Neurologen, Psychiatern und Kinderärzten vorbehalten; die Abgabe in der Apotheke ist an die Vorlage einer von Arzt und Patient gemeinsam unterzeichneten Aufklärungsbescheinigung gebunden, seit dem 6. Januar für Behandlungsbeginn und seit dem 30. Juni 2025 für Verlängerungen. Einleitend nennt sie als Grundlage der EMA-Maßnahmen Daten beim Tier und erste Ergebnisse beim Menschen, die nahelegten, dass Valproat bei Kindern von in den Monaten vor der Zeugung behandelten Vätern neurologische Entwicklungsstörungen verursachen könne [s17]. Die Studie betrifft damit ausschließlich Kinder, nicht Spermien. **Fachpresse (Vidal, 13. November 2025) [s34].** Der Artikel gibt die Studie genauer wieder und nennt Zahlen, die in der Behördenmitteilung fehlen: Verglichen wurden 4.773 Kinder von Vätern mit mindestens einer erstatteten Valproinsäure-Abgabe während der Spermatogenese und 3.115 Kinder von Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam; die Kinder wurden über mehr als elf Jahre nachbeobachtet; die Studie umfasse nach Angabe der Autoren mehr als achtmal so viele Kinder wie die schwedische und fünfmal so viele wie die dänische Studie. Das Risiko einer Störung der intellektuellen Entwicklung sei mit einer Hazard Ratio von 2,12 (95-%-KI 1,02 bis 4,30) mehr als verdoppelt (3,5 zusätzliche Fälle je 1.000 Kinder); für ADHS, Autismus-Spektrum-Störungen und Kommunikationsstörungen betrage die als moderater bezeichnete Zunahme zwischen 20 und 25 %. Ein Konfidenzintervall für die globale Risikozunahme von 24 % ist in den abgerufenen Texten nicht angegeben. Als von den Autoren selbst genannte Limitationen führt der Artikel auf: die Erfassung der Störungen, vor allem der weniger schweren; die starke Abnahme der Valproat-Verwendung nach den 2015 beginnenden Risikominimierungsmaßnahmen; die Entwicklung der Diagnosehäufigkeiten (der Artikel nennt eine Zunahme der Diagnosen von ADHS und Autismus-Spektrum-Störungen und im selben Satz zugleich eine Abnahme der Autismus-Diagnosen; der Widerspruch ist im Text nicht aufgelöst); fehlende klinische Merkmale der väterlichen Epilepsie im SNDS; fehlende Umweltdaten der Kinder. Abweichend von der Behördenmitteilung (drei Monate) beschreibt der Artikel den Expositionszeitraum teils als vier Monate vor der Zeugung; die abgerufenen Texte klären diesen Unterschied nicht [s34, s17]. **Weitere Berichte.** Die Seite Santé sur le Net (12. Dezember 2023, zuletzt aktualisiert 14. August 2024) schreibt, Studien beim Tier und beim Menschen hätten gezeigt, dass Valproat und seine Derivate die männliche Fertilität verändern könnten, insbesondere Spermienzahl und -qualität, Erektionsfunktion, Sexualhormonsekretion oder Hodenvolumen; der Übergang von Valproinsäure in die Samenflüssigkeit sei sehr gering, und die bisherigen Studien hätten keinen Effekt auf angeborene Fehlbildungen gezeigt; die ANSM bitte Männer unter Valproat, während der Behandlung und drei Monate danach keinen Samen zu spenden [s137]. Die Quellenliste am Ende des Artikels verweist auf ANSM-Seiten und die Datenbank Le CRAT, nennt aber keine einzelne Studie zur Fertilität; der Beitrag zeigt, wie die Fertilitätsfrage in der Öffentlichkeit mit der Kinderfrage verknüpft wird. Le Quotidien du Pharmacien (25. Januar 2024) meldet, die EMA empfehle, dass die Verschreibung von Valproat an Männer durch Fachärzte erfolge wegen eines potenziellen, nicht bestätigten Risikos neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die in den drei Monaten vor der Zeugung behandelt wurden; der übrige Artikel ist nur für Registrierte lesbar [s41]. Fréquence Médicale (16. September 2025) berichtet über die Liverpooler TriNetX-Studie unter dem Titel „Fertilité masculine : risques minimes lors de la prise de valproate“ (deutsch: „Männliche Fertilität: minimale Risiken bei Valproat-Einnahme“; siehe Abschnitt 3.10), und zitiert die ANSM-Vorgabe, die Verschreibung bei einem Mann, der Kinder haben könnte, müsse künftig von einem Neurologen, Psychiater oder Kinderarzt begonnen werden [s24]. #### 3.9 Japan: Änderung der Gebrauchsinformation durch die PMDA [s136] Das einseitige Dokument „Änderung der Vorsichtsmaßnahmen zur Anwendung (Natriumvalproat), Anlage 1“ der japanischen Arzneimittelbehörde PMDA betrifft die Wirkstoffgruppen „Antiepileptika“ (Klassifikation 113) und „psychoneurologische Mittel“ (117). Es sieht einen neuen Absatz im Kapitel „15. Sonstige Hinweise, 15.1 Informationen aus der klinischen Anwendung“ vor: Obwohl ein Kausalzusammenhang mit dem Präparat nicht geklärt sei, werde in einer in Nordeuropa durchgeführten Beobachtungsstudie berichtet, dass Kinder von Vätern, die in den drei Monaten vor der Zeugung dem Präparat ausgesetzt waren, im Vergleich zu Kindern von Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam ein erhöhtes Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen aufwiesen (adjustierte Hazard Ratio 1,50 [95-%-KI 1,09 bis 2,07]). Andererseits gebe es einen Bericht aus einer im Ausland durchgeführten Beobachtungsstudie bei Vätern mit Epilepsie, nach dem Kinder von Vätern, die in den 120 Tagen vor der Zeugung dem Präparat ausgesetzt waren, im Vergleich zu Kindern nicht exponierter Väter kein statistisch signifikant erhöhtes Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen aufwiesen. Als Referenzen werden das Abstract der EU-Konsortiumsstudie (PASS, aktualisiert nach Neuanalyse der norwegischen Daten, Version 2.0) und Christensen et al., JAMA Network Open 2024 [s40], genannt [s136]. Bemerkenswert ist, dass die Behörde beide Befunde nebeneinanderstellt und keinen als gesichert darstellt; das Dokument enthält keine Aussage zu Spermienparametern und kein Datum. #### 3.10 Pressemitteilung der Universität Liverpool (15. September 2025) und Expertenkritik [s32, s33, s44] **Pressemitteilung zur TriNetX-Studie.** Die Universität Liverpool beschreibt die von ihr geleitete, vom Epilepsy Research Institute UK finanzierte Studie (Mbizvo et al., *Nature Communications*) als Hinweis darauf, dass Natriumvalproat die männliche Fertilität bei Männern mit Epilepsie oder bipolarer Störung wenig beeinträchtige. Verglichen wurden knapp 92.000 Männer unter Natriumvalproat mit knapp 536.000 Männern mit denselben Erkrankungen ohne Valproat, per Propensity-Score-Matching abgeglichen nach Alter, Gesundheit, Verwendung anderer Anfallssuppressiva, Lebensstil und anderen möglichen Einflussgrößen; die TriNetX-Datenbank decke mehr als 200 Gesundheitsorganisationen in 19 Ländern ab. Unterschiede bei Diagnosen von Unfruchtbarkeit, Spermienzahlen und Hodenatrophie seien minimal (unter 1 %) gewesen, und die Hormonspiegel unter Valproat seien im Normbereich geblieben. Bedenken zum Valproat bei Männern stützten sich laut den Forschern vor allem auf Tierstudien mit viel höheren Dosen als bei Patienten und auf kleine, inkonsistente Humanstudien. Der Leiter der Studie wird zitiert, man habe „little evidence that valproate impairs male fertility over and above the epilepsy or bipolar disorder themselves or other antiseizure medications – all of which can impair male fertility“; die Furcht vor Fertilitätsnebenwirkungen könne Männer zum Absetzen verleiten mit dem Risiko unkontrollierter Anfälle, Verschlechterung der psychischen Gesundheit, Krankenhausaufnahme oder in Extremfällen Tod. Die Fertilität sei bei Männern mit Epilepsie „two-thirds lower“ als ohne Epilepsie (ohne Quellenangabe im Pressetext). Die Autoren räumen ein, dass die Studie auf indirekten Maßen (Diagnosecodes, Hormonspiegel, Samenparameter) beruhe und Geburtenraten und Fertilität der Partnerinnen nicht verfügbar waren; ob transgenerationale Effekte auftreten, sei weiter zu klären [s32, s33]. **Presseberichte.** Fréquence Médicale (16. September 2025) gibt die Pressemitteilung mit dieser Überschrift wieder, nennt „près de 628.000 hommes“ (entspricht der Summe aus 91.917 und 535.803, also 627.720) und merkt an, die Einschränkungen beträfen auch Männer „à cause des risques de dysfonctionnement testiculaire et d'infertilité“. Der Bericht übernimmt den Pressetext weitgehend [s24]. **Kritische Stellungnahme von Teratologen (Garey et al. 2024) [s44].** *Paternal Valproate Treatment and Risk of Childhood Neurodevelopmental Disorders: Precautionary Regulatory Measures Are Insufficiently Substantiated* (Birth Defects Research 2024) ist eine gemeinsame Stellungnahme von Mitgliedern des European Network of Teratology Information Services (ENTIS) und der Organization of Teratology Information Specialists (OTIS). Im Abstract heißt es, der PRAC der EMA habe am 12. Januar 2024 Vorsichtsmaßnahmen empfohlen (Überwachung durch einen Spezialisten für Epilepsie, bipolare Störung oder Migräne), und die britische MHRA habe eine weitaus strengere Vorsichtsmaßnahme ausgesprochen, nämlich die Warnung, Valproat bei Personen unter 55 Jahren nicht zu verschreiben. Die Autoren halten die Warnungen von EMA und MHRA für verfrüht; die zugrunde liegenden wissenschaftlichen Daten belegten die Annahme eines väterlich vermittelten Risikos von Valproat für Kinder nicht überzeugend, schon gar nicht in einem Ausmaß, das derart weitreichende Empfehlungen rechtfertige. Das Abstract ist die einzige abgerufene Textstelle; der Volltext stand nicht zur Verfügung [s44]. Das Dokument äußert sich zum Kinderrisiko, nicht zur Spermienqualität. #### 3.11 Expertenaussagen in Übersichtsarbeiten mit Empfehlungscharakter Drei Übersichtsarbeiten enthalten klinische Aussagen, die in der Diskussion häufig herangezogen werden und deshalb hier genannt werden (gelesen wurden jeweils nur die Abstracts). - **Bauer und Klingmüller 2008 (*Der Nervenarzt*) [s104].** Die kritische epileptologisch-andrologische Übersicht („Welches Antiepileptikum für Männer mit Epilepsie?“) kam zu folgendem Ergebnis: Es lägen nur wenige Daten zu Carbamazepin, Oxcarbazepin, Valproat und Lamotrigin vor, die Wirkung der Epilepsie selbst werde fast nie berücksichtigt; die Temporallappenepilepsie könne die Freisetzung von Sexualsteroiden beeinflussen und zu verminderten Testosteronspiegeln führen; Enzyminduktoren erhöhten die an SHBG gebundene Testosteronmenge, ein Zusammenhang mit der Sexualfunktion sei aber nicht gesichert; Antiepileptika könnten Spermatogenese und Spermienbeweglichkeit beeinflussen und möglicherweise Unfruchtbarkeit verursachen. Auf Grundlage der damaligen Daten seien Lamotrigin und Valproat Mittel der Wahl, da sie keine negativen Wirkungen auf die Sexualsteroide bei Männern hätten. Diese Einschätzung steht in Spannung zu den später berichteten Spermienbefunden unter Valproat (Abschnitte 1 und 2); sie spiegelt den Datenstand zu den Hormonen von 2008 wider [s104]. - **Watkins und Angus-Leppan 2020 (*Epilepsy & Behavior*) [s63].** Die narrative Übersicht („Valproate, sexual health, and men“) hält fest, dass die Evidenz zur Wirkung von Valproat auf die männliche Sexualfunktion im Vergleich zu anderen Antiepileptika begrenzt ist und keine randomisierten kontrollierten Studien existieren; die Sexualfunktion bei Männern mit Epilepsie sei komplex, und es gebe keinen direkten Zusammenhang zwischen objektiven Messungen der Sexualfunktion und sexueller Zufriedenheit; Epilepsie, Komorbiditäten, psychosoziale Faktoren und die meisten Antiepileptika einschließlich Valproat könnten bei Männern sexuelle Funktionsstörungen verursachen, darunter verminderte Lust, erektile Dysfunktion und Fertilitätsprobleme. Sexual- und Fortpflanzungsfunktion sollten vor Behandlungsbeginn besprochen werden; ein frühes und proaktives Gespräch mindere die Gefahr sexueller Probleme eher, als dass es sie erhöhe, und verbessere möglicherweise die Therapietreue. Die Autoren legen ein Informationsblatt für Männer bei [s63]. - **Valles-Antuña et al. 2008 (*Revista de Neurología*, spanisch) [s107].** Die Übersicht „Fisiopatología y manejo de la disfunción sexual en pacientes epilépticos“ (deutsch: „Pathophysiologie und Management sexueller Funktionsstörungen bei Epilepsie-Patienten“) hält fest, dass Schwere und Häufigkeit sexueller Störungen von der Therapie, der psychosozialen Anpassung und Merkmalen der Epilepsie (Beginn, Verlauf, Herdlokalisation, Anfallstyp, Kontrolle) abhängen. Die therapeutische Strategie bestehe darin, die antiepileptische Therapie anzupassen oder zu verändern und anschließend die sexuelle Dysfunktion oder mögliche hormonelle Störungen zu behandeln. Sexualität sei ein fundamentales Menschenrecht; der Patient müsse über mögliche Effekte von Epilepsie und Behandlung auf die Sexualfunktion informiert werden. Zahlen zur Samenqualität enthält der Abstract nicht [s107]. #### 3.12 Übersicht: Was die Dokumente zur Fertilität sagen | Dokument | Datum | Aussteller | Thema | Aussage zu Spermienqualität oder Fertilität des Mannes | |---|---|---|---|---| | S2k-Leitlinie Epilepsie im Erwachsenenalter [s49] | 2023 | DGN / DGfE | Medikamentenwahl; Sexualität | Keine Aussage zu Spermien/Fertilität; allgemeine Hinweise zu Sexualfunktionsstörungen | | Stellungnahme Vorstand [s42] | 1.3.2024 | DGfE | Väterliches Risiko für Kinder | keine | | Rote-Hand-Brief [s46] | 19.2.2024 | Zulassungsinhaber, EMA, BfArM | Väterliches Risiko für Kinder | keine; Hinweis zur Samenspende bezieht sich auf Nachkommen | | EMA-Mitteilung [s43] | 26.1.2024 | EMA (PRAC, CMDh) | Väterliches Risiko für Kinder | keine | | AEMPS [s47, s37] | 10.8.2023; 15.1.2024 | AEMPS (Spanien) | Väterliches Risiko für Kinder | keine | | AIFA [s48, s38] | 17.8.2023; 12.1.2024 | AIFA (Italien) | Väterliches Risiko für Kinder | keine | | PMDA [s136] | ohne Datum | PMDA (Japan) | Väterliches Risiko für Kinder | keine | | ANSM / EPI-PHARE / CNAM [s17] | 6.11.2025 | ANSM (Frankreich) | Väterliches Risiko; französische Studie | keine | | Stellungnahme DGfE, ÖGfE, SEL [s23] | 1.12.2025 | Fachgesellschaften DE/AT/CH | Väterliches Risiko; Valproat-Einsatz | keine | | PRAC-Bericht [s03] | Juni 2026 (Bericht des Ärzteblatts 17.6.2026) | EMA (PRAC) | Väterliches Risiko | keine | | Garey et al. [s44] | 2024 | ENTIS / OTIS | Kritik der Vorsichtsmaßnahmen | keine | | Pressemitteilung Liverpool [s32, s33] | 15.9.2025 | Universität Liverpool | TriNetX-Studie zur Fertilität | Hauptinhalt: kein Hinweis auf Beeinträchtigung bei kodierten Endpunkten | | Übersicht Bauer, Klingmüller [s104] | 2008 | Epileptologe, Androloge | Wahl des Antiepileptikums | Antiepileptika könnten Spermatogenese und Beweglichkeit beeinflussen; Valproat und Lamotrigin als Mittel der Wahl (damaliger Stand) | | Übersicht Watkins, Angus-Leppan [s63] | 2020 | Fachautoren | Sexualfunktion | Valproat könne u. a. Fertilitätsprobleme verursachen; Evidenz begrenzt, keine RCT | Das Bild ist eindeutig: Das Regelwerk zu Valproat bei Männern ist aus dem Befund zum Kinderrisiko entstanden, nicht aus Fertilitätsdaten. Aus den Behördenmaßnahmen lässt sich daher weder ein belegter Fertilitätsschaden noch eine Entwarnung für die Fertilität ableiten; sie äußern sich dazu schlicht nicht. ### 4. Tierversuche sowie In-vitro- und Ex-vivo-Studien Tierversuche beantworten nicht, ob Valproat die Spermienqualität von Männern verschlechtert; sie zeigen, welche Wirkungen im Hoden und Nebenhoden unter kontrollierten Bedingungen möglich sind, und sie liefern Hypothesen zu Mechanismen. Ihre wichtigste Grenze ist die Dosis. Die Autoren der großen TriNetX-Studie halten fest, einige Tierstudien hätten Valproat in Dosen verwendet, die das Sieben- bis 33-Fache der maximalen humanäquivalenten Dosis betrugen, um Effekte wie Hodenatrophie und reversible Veränderungen von Spermienzahl oder Beweglichkeit zu zeigen; das ist ihre Charakterisierung der Literatur, kein Ergebnis ihrer Kohortenanalyse [s26]. Die Pressemitteilung der Universität Liverpool formuliert dasselbe als Bedenken, die sich vor allem auf Tierstudien mit viel höheren Dosen als bei Patienten stützten [s32]. In der Praxis liegt bei den im Folgenden besprochenen Studien die Tagesdosis meist zwischen 200 und 500 mg/kg Körpergewicht; Ausnahmen mit niedrigeren Dosen werden genannt. #### 4.1 Gepoolte Nagerdaten: die präklinische Metaanalyse von Asghar et al. 2024 [s39] Die Metaanalyse *Understanding the impact of valproate on male fertility: insights from preclinical and clinical meta-analysis* (BMC Pharmacology and Toxicology 2024) schloss sieben präklinische Studien aus den Jahren 2000 bis 2021 mit 112 männlichen Nagern ein (je 56 in Behandlungs- und Kontrollgruppe). Sechs Studien verwendeten Ratten, eine Mäuse; die Versuchsdauer betrug 7 bis 70 Tage; alle sieben Studien erfassten die Spermienzahl, fünf die Beweglichkeit, sechs den Anteil abnormer Spermien und das Hodengewicht [s39]. | Studie (laut Metaanalyse) | Tiere | Dauer (Tage) | n je Arm | Spermienzahl (10⁶) Kontrolle / Valproat | Beweglichkeit (%) Kontrolle / Valproat | Abnorme Spermien (%) Kontrolle / Valproat | Hodengewicht (g) Kontrolle / Valproat | |---|---|---|---|---|---|---|---| | Ganjkhani et al. | Wistar-Ratte | 30 | 8 | 3,30 ± 6,9 / 2,29 ± 2,2 | 26,43 ± 7,3 / 5,31 ± 1,0 | 11,54 ± 0,8 / 19,69 ± 4,9 | nicht berichtet | | Girish et al. | Wistar-Ratte | 7 | 6 | 9,80 ± 3,8 / 3,71 ± 1,9 | 58,35 ± 10,4 / 20,56 ± 8,4 | 3,66 ± 1,4 / 27,33 ± 4,5 | 1,03 ± 0,09 / 0,60 ± 0,15 | | Sukhorum et al. [s77] | Wistar-Ratte | 10 | 8 | 7,22 ± 0,1 / 5,17 ± 1,0 | nicht berichtet | 9,02 ± 0,9 / 22,52 ± 9,2 | 1,53 ± 0,07 / 1,08 ± 0,09 | | Naderi et al. | Wistar-Ratte | 28 | 6 | 39,50 ± 4,0 / 24,31 ± 2,5 | 94,10 ± 4,0 / 71,02 ± 1,0 | 13,61 ± 3,0 / 47,03 ± 4,5 | 1,65 ± 0,09 / 1,36 ± 0,11 | | Khan et al. [s95] | Swiss-Maus | 10 | 10 | 9,82 ± 2,7 / 2,40 ± 0,8 | nicht berichtet | 7,60 ± 0,8 / 13,64 ± 2,5 | 0,24 ± 0,02 / 0,11 ± 0,03 | | Nishimura et al. [s127] | Ratte (in der Tabelle „Wistar“) | 70 | 10 | 14,04 ± 0,9 / 9,75 ± 1,3 | 86,54 ± 4,5 / 72,72 ± 16,6 | nicht berichtet | 3,14 ± 0,34 / 2,99 ± 0,31 | | Ourique et al. [s80, s81] | Wistar-Ratte | 28 | 8 | 12,41 ± 2,2 / 10,63 ± 1,4 | 84,21 ± 6,4 / 57,43 ± 10,5 | 7,41 ± 1,4 / 12,62 ± 2,5 | 1,81 ± 0,02 / 1,78 ± 0,03 | Alle Angaben in der Tabelle sind Mittelwerte ± Standardabweichung, wie sie die Autoren der Metaanalyse aus den Originalen entnommen haben [s39]. Die Zeile Nishimura führt die Tiere als Wistar-Ratten; die Originalarbeit nennt Crj:CD(SD)IGS-Ratten [s127]. Die Tabelle der Metaanalyse gibt für die Spermienzahl nur die Einheit „10⁶“ an; die Absolutwerte unterscheiden sich zwischen den Studien erheblich (Gruppenwerte von 2,29 bis 39,50), sodass nur Vergleiche innerhalb einer Studie sinnvoll sind. Die Ganjkhani-Zeile (Spermienzahl 3,30 ± 6,9) enthält eine Streuung, die größer als der Mittelwert ist. **Gepoolte Ergebnisse.** Die Zusammenfassung mit Random-Effects-Modell ergab standardisierte Mittelwertdifferenzen (SMD, Hedges' g, mit 95-%-Konfidenzintervall) von −2,28 (−3,39 bis −1,18) für die Spermienzahl, −2,32 (−3,34 bis −1,30) für die Beweglichkeit, +3,27 (1,98 bis 4,56) für den Anteil abnormer Spermien und −2,73 (−4,23 bis −1,23) für das Hodengewicht [s39]. Die in der Publikation neben den SMD genannten p-Werte (zum Beispiel 0,335 für die Spermienzahl und 0,368 für die Beweglichkeit, 0,019 für abnorme Spermien, 0,673 für das Hodengewicht) sind mit den Konfidenzintervallen nicht vereinbar, die die Null klar ausschließen; die Autoren stellen im Text für die meisten Endpunkte „nicht signifikante“ Unterschiede fest, außer für den Anteil abnormer Spermien. Dieser Bericht stützt sich deshalb auf die Konfidenzintervalle und liest die genannten p-Werte nicht als p-Werte des Gesamteffekts [s39]. **Qualität der Tierstudien.** Nach der CAMARADES-Checkliste erreichten die sieben Studien im Median 7 von 11 Punkten (Spanne 5 bis 8). Weniger als die Hälfte machte klare Angaben zu zufälliger Zuteilung, Verdeckung der Zuteilung, Interventionsdetails und Verblindung der Ergebnisbeurteilung; keine Studie berichtete eine Fallzahlberechnung. Der Egger-Test auf Publikationsverzerrung war bei den Endpunkten Spermienzahl (p = 0,054), Beweglichkeit (p = 0,173) und abnorme Spermien (p = 0,061) nicht signifikant, beim Hodengewicht dagegen schon (p = 0,004) [s39]. Die Autoren der Metaanalyse folgern, Valproat vermindere die männlichen Fertilitätsfaktoren bei Nagern deutlich; für die Zusammenfassung wählten sie wegen mäßiger Heterogenität ein Random-Effects-Modell [s39]. #### 4.2 Valproat bei gesunden Nagern: Dosis, Dauer und Reversibilität **Nishimura et al. 2000 (Japan) [s127].** *Effects of valproic acid on fertility and reproductive organs in male rats* (Journal of Toxicological Sciences) gab Crj:CD(SD)IGS-Ratten Valproinsäure oral in Dosen von 250, 500 oder 1000 mg/kg/Tag für 4, 7 oder 10 Wochen. In jeder Dosisgruppe wurde eine Gruppe nach vierwöchiger Gabe getötet; die beiden anderen wurden nach 4 (7-Wochen-Gruppe) beziehungsweise 7 Wochen (10-Wochen-Gruppe) Behandlung mit unbehandelten Weibchen gepaart und ihre Fertilität beurteilt (Corpora lutea, Implantationen, lebende und tote Feten an Tag 14 bis 17 der Trächtigkeit). Danach wurden bei den Männchen Genitalorgane gewogen, die Spermienzahl in der Cauda epididymidis gezählt, die Spermienbewegung analysiert und die Hoden histopathologisch untersucht. Die Männchen der 1000-mg/kg-Gruppe starben oder waren 3 bis 4 Tage nach Beginn moribund. **Bis zur 500-mg/kg-Gruppe nach 10 Wochen waren keine Auswirkungen auf die Fertilität zu beobachten.** Vier Wochen 500 mg/kg verringerten das Nebenhodengewicht. Nach 7 Wochen 500 mg/kg waren Gewichte von Nebenhoden, Bläschendrüsen und Prostata vermindert, die Zahl der Spermienköpfe in der Cauda epididymidis und der Anteil beweglicher Spermien reduziert. In der 10-Wochen-Gruppe mit 500 mg/kg war das Hodengewicht vermindert. Histopathologisch fanden sich Degeneration der Samenkanälchen und Verlust oder Abschilferung von Spermatiden, und der Anteil verbliebener Step-19-Spermatiden in den Stadien IX bis XI war in den 4-, 7- und 10-Wochen-Gruppen mit 500 mg/kg erhöht. Die Autoren schließen, Spermienbewegungsanalyse und Hodenhistologie seien empfindliche Methoden, um die Toxizität von Valproinsäure auf männliche Fortpflanzungsorgane zu bewerten [s127]. Als Deutung: Veränderte Spermienbeweglichkeit und Hodenhistologie bei erhaltener Paarungsfertilität bis 500 mg/kg zeigen, dass messbare Spermienveränderungen im Rattenmodell nicht zwangsläufig mit verminderter Fertilität einhergehen. Tallon et al. geben in ihrer Tabelle 2 Zahlen eines Rattenversuchs wieder, deren Dosen (250 und 500 mg/kg) und Zeitpunkte (4, 7 und 10 Wochen) denen der Studie von Nishimura entsprechen (die Tabelle ordnet sie einer anderen Referenznummer zu): Der Anteil beweglicher Spermien betrug in der Kontrollgruppe 80 %, 87 % und 86 %, bei 250 mg/kg 80 %, 88 % und 87 % und bei 500 mg/kg 81 %, 72 % und 72 % nach 4, 7 und 10 Wochen; die Zahl der Spermienköpfe je Nebenhoden (×10⁸) betrug in der Kontrolle 1,27, 1,31 und 1,40, bei 250 mg/kg 1,27, 1,23 und 1,29 und bei 500 mg/kg 1,088, 1,023 und 0,975. Damit zeigt sich bei 500 mg/kg eine Abnahme, die mit der Behandlungsdauer wächst, bei 250 mg/kg keine nennenswerte [s56, s127]. **Soliman und Abd el-Meguid 1999 (Kairo) [s129].** *Effects of antiepileptic drugs carbamazepine and sodium valproate on fertility of male rats* (Deutsche Tierärztliche Wochenschrift) gab männlichen Ratten Carbamazepin oder Natriumvalproat oral über 30 und 60 aufeinanderfolgende Tage und erfasste Paarungsverhalten, Geschlechtsorgangewichte, Samenqualität, Sexualhormone im Plasma und Histologie. Beide Substanzen senkten das Hodengewicht, die Spermienkonzentration, den Anteil lebender Spermien und den Anteil progressiv beweglicher Spermien signifikant und erhöhten den Anteil morphologisch abnormer Spermien; Testosteron, FSH und LH im Plasma fielen, Prolaktin stieg. Die Histologie zeigte leichte bis mäßige degenerative Veränderungen im Hoden, während Prostata und Bläschendrüsen normal erschienen. Nach einer Erholungszeit von 30 Tagen verschoben sich die Parameter deutlich in Richtung der Ausgangswerte [s129]. Dosen sind im Abstract nicht angegeben. Bairy et al. zitieren die Studie in ihrer Einleitung mit denselben Befunden nach 60 Tagen oraler Gabe und in der Diskussion mit abgesenktem Plasmatestosteron, FSH und LH sowie erhöhtem Prolaktin [s97, s129]. **Bairy et al. 2010 (Indien) [s97].** *Reproductive toxicity of sodium valproate in male rats* (Indian Journal of Pharmacology) ist die am detailliertesten dokumentierte Studie zur Reversibilität. Insgesamt 144 männliche Wistar-Ratten (12 Wochen alt, 150 bis 200 g) wurden auf 24 Gruppen zu je 6 Tieren verteilt: Kontrolle (Wasser), Gummi-arabicum-Kontrolle, Natriumvalproat 200 mg und 400 mg (oral, je 60 Tage); je 6 Tiere je Dosis und Probenzeitpunkt wurden 2, 4, 5, 7, 10 und 15 Wochen nach der letzten Exposition getötet. Erfasst wurden Spermienzahl und -beweglichkeit im Nebenhoden, Spermienmorphologie (1000 Spermien je Tier), Hodenhistologie sowie Durchmesser und Epithelhöhe der Samenkanälchen [s97]. - *Spermienzahl.* Beide Dosen senkten die Zahl signifikant von der 2. Woche an und über die 4., 5. und 7. Woche; der niedrigste Wert lag in der 7. Woche, und bis zur 15. Woche war die Zahl wieder auf Kontrollniveau, bei beiden Dosen etwa gleich. - *Beweglichkeit.* Signifikant vermindert in der 2., 4., 5. und 7. Woche bei beiden Dosen; vollständige Erholung bis zur 10. Woche; bei 200 mg/kg war sie in der 7., bei 400 mg/kg in der 5. Woche am niedrigsten. - *Morphologie.* Der Anteil abnormer Spermien nahm in der 4., 5. und 7. Woche signifikant zu (zeitabhängig), mit dem Maximum in der 5. Woche bei der höheren und in der 7. Woche bei der niedrigeren Dosis; laut Abstract stieg er dosisabhängig an. - *Histologie.* Abschilferung von Epithelzellen im Lumen der Samenkanälchen bei beiden Dosen; Vakuolen mit dem Maximum in der 5. und 7. Woche bei der höheren Dosis; Atrophie der Kanälchen selten, mehrkernige Zellen fehlten. - *Gewicht und Struktur.* Das Hodengewicht änderte sich nicht signifikant. Der Durchmesser der Samenkanälchen sank bei der höheren Dosis in der 4., 5. und 7. Woche signifikant (in der 2. Woche war er erhöht); die Epithelhöhe war in allen Wochen außer der 15. vermindert, und die Rückkehr zum Normalwert trat erst in der 15. Woche ein. Die Autoren schließen, Natriumvalproat verursache reversible Veränderungen von Beweglichkeit, Spermienzahl, Morphologie und Zytoarchitektur der Hoden. Sie deuten die zeitliche Abfolge als Hinweis darauf, dass vor allem die Spermatogonien empfindlich sind, und erklären, die Spermienzahl sei noch am Ende der 10. Woche vermindert gewesen (möglicher Effekt auf Stammzellen). Sie nennen als Erklärung für den Rückgang der Spermienzahl eine verminderte intratestikuläre Testosteronkonzentration, schließen eine Wirkung auf Sertoli-Zellen oder Nebenhodenfunktion aber nicht aus; Hormonmessungen sind im Methodenteil nicht aufgeführt [s97]. **Khan et al. 2011 [s95].** *Investigation on sodium valproate induced germ cell damage, oxidative stress and genotoxicity in male Swiss mice* (Reproductive Toxicology) behandelte Mäuse intraperitoneal über 10 Tage mit 500 mg/kg/Tag und über 28 Tage mit 100, 200 und 400 mg/kg/Tag und tötete sie 24 Stunden nach der letzten Gabe. Beurteilt wurden Parameter des oxidativen Stresses, Spermienzahl, Kopfmorphologie, Komet-Assay der Spermien, 8-oxo-dG-Expression und Histologie. Valproat verringerte Spermienzahl sowie Hoden- und Nebenhodengewicht signifikant und erhöhte Kopfanomalien, DNA-Schäden der Spermien, oxidativen Stress und die 8-oxo-dG-Expression im Hoden; die Autoren schließen auf eine Keimzelltoxizität [s95]. In der Tabelle der Metaanalyse sind für die 10-Tage-Gruppe (je 10 Mäuse) Spermienzahl 9,82 ± 2,7 gegenüber 2,40 ± 0,8, Anteil abnormer Spermien 7,60 gegenüber 13,64 % und Hodengewicht 0,24 gegenüber 0,11 g angegeben [s39]. **Cansu et al. 2011 (Trabzon, Türkei) [s94].** *Effects of chronic treatment with valproate and oxcarbazepine on testicular development in rats* (Seizure) teilte 42 Wistar-Ratten auf drei Gruppen zu je 14 Tieren: Kontrolle (Leitungswasser), Valproat (300 mg/kg/Tag) und Oxcarbazepin (100 mg/kg/Tag), jeweils per Schlundsonde über 90 Tage (also von der Vorpubertät bis ins Erwachsenenalter). Untersucht wurden Körper-, Hoden- und Nebenhodengewicht, quantitative Morphometrie von Sertoli-Zellen, Spermatozyten und Spermatiden in den Stadien II, V und XII, TGF-β1 und p53 immunhistochemisch sowie der Apoptoseindex (TUNEL). Hoden- und relatives Hodengewicht waren unter Valproat signifikant niedriger als in der Kontrolle (p < 0,05). Die Zahlen von Spermatogonien, pachytänen und runden Spermatozyten waren in allen Stadien in der Valproat- und der Oxcarbazepin-Gruppe niedriger als in der Kontrolle, jedoch nicht signifikant (p > 0,05). Apoptotische Zellzahlen und p53-Reaktion waren unter Valproat signifikant erhöht und die TGF-β1-Expression signifikant erniedrigt (p < 0,05); unter Oxcarbazepin sanken p53 und TGF-β1, aber nicht signifikant. Die Autoren schließen, dass Valproat von der Vorpubertät bis ins Erwachsenenalter die Spermatogenese negativ beeinflusst (Hodengewicht, Apoptose, p53, TGF-β1), während Oxcarbazepin einen minimalen Nebeneffekt auf die Hodenentwicklung habe [s94]. **Iamsaard et al. 2017 und Sukhorum und Iamsaard 2017 [s74, s77].** *Valproic acid induces histologic changes and decreases androgen receptor levels of testis and epididymis in rats* (International Journal of Reproductive Biomedicine) untersuchte 64 erwachsene männliche Wistar-Ratten (je 8 je Gruppe), die 10 Tage lang täglich 500 mg/kg Valproat intraperitoneal erhielten; an jedem Versuchstag wurde eine Gruppe untersucht. Das Körpergewicht der Valproat-Tiere am Tag 10 lag bei 272,11 ± 8,86 g gegenüber 303,76 ± 9,01 g in der Kontrolle, das absolute Hodengewicht bei 1,14 ± 0,09 g gegenüber 1,64 ± 0,08 g (p = 0,03), das relative bei 0,42 ± 0,01 gegenüber 0,54 ± 0,04 g/100 g; die Hodengröße war am Tag 10 kleiner (Höhe 1,36 ± 0,01 cm gegenüber 1,75 ± 0,02 cm, Breite 0,90 ± 0,02 cm gegenüber 1,13 ± 0,01 cm). Histologisch begann die Schrumpfung der Samenkanälchen am Tag 2, vergrößerte Interstitialräume fanden sich von Tag 2 bis 10, mehrkernige Riesenzellen und Abschilferung von Keimzellen ab Tag 6, Zerfall und erweiterte Interzellularräume an den Tagen 7 bis 10, vollständige Exfoliation von Tag 8 bis 10; abgeschilferte Keimzellen waren im Nebenhoden-Lumen zu sehen, im Nebenhodenkopf (Caput) zahlreicher als in der Cauda epididymidis. Die Proteinmenge des Androgenrezeptors in Hoden und Nebenhoden war bei den Valproat-Ratten geringer als bei den Kontrollen. Zur Spermienkonzentration formuliert die Arbeit, die „Zunahmerate“ der Konzentration in der Valproat-Gruppe habe am Tag 10 etwa 32,31 % der Kontrollgruppe betragen (p = 0,03); die Formulierung ist in der Richtung nicht eindeutig und wird hier nicht interpretiert [s74]. Die Folgearbeit derselben Gruppe (*Changes in testicular function proteins and sperm acrosome status in rats treated with valproic acid*, Reproduction, Fertility and Development 2017; ebenfalls 500 mg/kg intraperitoneal über 10 Tage, je 8 Tiere) fand eine Zunahme vorzeitiger Akrosomreaktionen, Fibrose der Tunica albuginea und der Basalmembran der Kanälchen sowie eine signifikant verminderte Expression von Ki-67, des Cholesterin-Seitenketten-Spaltenzyms P450scc und mehrerer phosphorylierter Proteine (41, 51 und 83 kDa), während das steroidogene akute regulatorische Protein (StAR) signifikant höher exprimiert war; die Autoren schließen, Valproat verändere die Expression testikulärer Proteine der Spermatogenese und Testosteronbildung [s77]. Da alle Tiere in diesen Arbeiten intraperitoneal 500 mg/kg erhielten, sind sie vor allem für die Histopathologie, weniger für die Dosisübertragung aussagekräftig. **Ban et al. 2001 (Japan) [s124].** *Collaborative study on rat sperm motion analysis using CellSoft Series 4000 semen analyzer* (Journal of Toxicological Sciences) prüfte, welche Parameter der computergestützten Spermienbewegungsanalyse sensitiv für Substanzwirkungen sind. Neun Substanzen, die als reproduktions- oder hodentoxisch bekannt sind (alpha-Chlorhydrin, Borsäure, Ethinylestradiol, Ethylmethansulfonat, Nitrazepam, Nitrobenzol, Ornidazol, Sulfasalazin und Valproinsäure), senkten sämtlich den Anteil beweglicher Spermien. Die Kurvilineargeschwindigkeit (VCL) und die Amplitude der lateralen Kopfauslenkung (ALH) nahmen bei allen Substanzen ab, nur nicht bei Valproinsäure. Die Autoren halten den Anteil beweglicher Spermien, VCL, ALH max und ALH mean für nützliche, sensitive Parameter [s124]. Der Befund zeigt, dass Valproinsäure in dieser Methodenstudie vor allem den Anteil der beweglichen Spermien, aber nicht deren Bewegungsmuster veränderte. #### 4.3 Valproat plus Schutzsubstanzen: Antioxidans-, Entzündungs- und Apoptosemodelle In diesem Block wird Valproat als bekanntes Hodentoxin eingesetzt, um die Wirkung von Schutzsubstanzen zu testen. Sie belegen die Rolle von oxidativem Stress im Tiermodell; sie belegen nicht, dass diese Substanzen beim Menschen schützen oder dass Valproat in therapeutischer Dosis beim Mann oxidativen Hodenschaden verursacht. **Ourique et al. 2016: Resveratrol und Vitamin E [s80, s81].** In zwei Arbeiten (*Resveratrol prevents oxidative damage and loss of sperm motility induced by long-term treatment with valproic acid in Wistar rats*, Experimental and Toxicologic Pathology; *Protective effect of vitamin E on sperm motility and oxidative stress in valproic acid treated rats*, Food and Chemical Toxicology) erhielten Wistar-Ratten 28 Tage lang Valproat (400 mg/kg per Schlundsonde). Es kam zu verminderter Spermienbeweglichkeit mit vermehrter oxidativer Schädigung von Lipiden und Proteinen, Verarmung an reduziertem Glutathion und verminderter antioxidativer Gesamtkapazität in Hoden und Nebenhoden. Gleichzeitig verabreichtes Resveratrol (10 mg/kg per Schlundsonde) beziehungsweise Vitamin E (50 mg/kg intraperitoneal) verhinderte diese Effekte, bei Vitamin E mit Wiederherstellung der Beweglichkeit [s80, s81]. In der Metaanalyse sind für die Ourique-Arbeit mit dem 28-Tage-Modell (je 8 Tiere) Beweglichkeit 84,21 ± 6,4 gegenüber 57,43 ± 10,5 %, abnorme Spermien 7,41 ± 1,4 gegenüber 12,62 ± 2,5 % und Spermienzahl 12,41 ± 2,2 gegenüber 10,63 ± 1,4 angegeben [s39]. **Abu-Risha et al. 2024: Donepezil und Quercetin (Ägypten) [s36].** Männliche Albinoratten erhielten Valproat 500 mg/kg intraperitoneal über 14 Tage; Donepezil (3 und 5 mg/kg) und Quercetin (50 mg/kg) wurden oral sieben Tage vorher und dann gemeinsam mit Valproat gegeben. Valproat störte Architektur und Ultrastruktur des Hodens, verminderte Spermienzahl, Vitalität und Serumtestosteron und löste oxidative, entzündliche und apoptotische Prozesse aus, einschließlich Unterdrückung der AMPK/SIRT1/PGC-1α-Kaskade. Die Vorbehandlung (Donepezil, Quercetin und Kombination) milderte die histologischen und ultrastrukturellen Schäden und erhöhte Testosteron, Spermienzahl und Vitalität; Malondialdehyd sank, die Superoxiddismutase-Aktivität stieg, IL-1β, NF-κB und p38-MAPK sanken, Caspase-3 sank und Bcl-2 stieg [s36]. **Shaneh et al. 2025: Curcumin (Iran) [s29].** Männliche Mäuse (8 Wochen, etwa 20 g; je 6 je Gruppe) erhielten acht Wochen lang Valproat (500 mg/kg intraperitoneal) allein, mit Curcumin (25, 50 oder 100 mg/kg) oder Curcumin (100 mg/kg) allein. Valproat erhöhte Stickstoffmonoxid, Entzündungsfaktoren (IL-6, TNF-α), mitochondriale Toxizität und Marker des oxidativen Stresses (p < 0,05), und Histologie und Spermienanalyse zeigten einen signifikanten Schaden des Hodengewebes mit signifikant verminderter Spermienzahl, Beweglichkeit und normaler Morphologie. Curcumin verringerte die Entzündungs- und Stressparameter, stellte die Hodenschäden teilweise wieder her und erhöhte Spermienzahl und Beweglichkeit (p < 0,05) [s29]. **Amer et al. 2025: Melatonin (Ägypten, Libyen) [s15].** Je fünf männliche Wistar-Ratten bildeten die Kontrolle, eine Melatoningruppe (20 mg/kg), eine Gruppe mit Depakine (Valproat) 45 mg/kg und eine Gruppe mit Melatonin plus Depakine; die Gabe erfolgte 14 Tage lang täglich per Schlundsonde. Die gemeinsame Gabe verbesserte Testosteron und die Androgenrezeptor-Expression im Hoden (p < 0,001) und damit Spermienzahl, Beweglichkeit und Anomalien, verhinderte Verlust von Spermatogenesezellen und Schrumpfung der Samenkanälchen, normalisierte hämatologische Parameter (Erythrozyten, Thrombozyten, Leukozyten, Hämatokrit und weitere) und steigerte Nrf2 und Glutathion; reaktive Sauerstoffspezies und Malondialdehyd sanken, apoptoseregulierende Proteine (Bax, Bcl-2, Caspase-3) und entzündliche Zytokine (NF-κB, TNF-α, IL-6, ICAM-1, MCP-1) wurden zurückgeregelt [s15]. Bemerkenswert ist die vergleichsweise niedrige Valproat-Dosis (45 mg/kg) bei kurzer Dauer; Absolutwerte der Spermienparameter stehen im Abstract nicht. **Asghar et al. 2025: Mikronährstoff-Antioxidanzien in der Maus (Chongqing) [s19].** Sechs Wochen alte männliche Kunming-Mäuse (je 6 je Gruppe; 25 bis 30 g) erhielten 34 Tage lang Valproat 400 mg/kg (jeden zweiten Tag) allein oder mit l-Arginin (120 mg/kg), Taurin (200 mg/kg), l-Tryptophan (0,5 mg/kg), N-Acetylcystein (NAC, 2 mg/kg), Zinkchlorid (1,5 mg/kg) oder Selen (0,5 mg/kg) täglich; die Kontrolle erhielt Maisöl. Es gab keine Todesfälle oder schweren gesundheitlichen Auffälligkeiten, aber in der Valproat-Gruppe waren Körpergewicht und relatives Hodengewicht signifikant niedriger. Das normalisierte Samenvolumen betrug in der Valproat-Gruppe 0,08 ± 0,01 ml/g Hodengewebe gegenüber 0,175 ± 0,01 in der Kontrolle (p < 0,005) und stieg mit l-Arginin auf 0,166 ± 0,01, mit Taurin auf 0,154 ± 0,02 und mit NAC auf 0,136 ± 0,04. Die Spermienzahl betrug in der Valproat-Gruppe 3,00 ± 1,30 × 10⁶/ml und mit l-Arginin 11,89 ± 0,92, NAC 11,13 ± 1,32, Taurin 10,68 ± 1,44, Selen 9,52 ± 1,48 und l-Tryptophan 9,51 ± 1,34, entsprechend Zunahmen um 296,1 %, 270,7 %, 255,9 %, 217,3 % und 216,6 % gegenüber der Valproat-Gruppe (p < 0,05). Die Gesamtbeweglichkeit betrug in der Valproat-Gruppe 18,34 ± 4,83 % und mit NAC 61,49 ± 5,71 %, Taurin 53,91 ± 4,89 %, l-Arginin 53,48 ± 7,23 %, l-Tryptophan 47,14 ± 5,04 % und Selen 44,33 ± 5,33 %. Der Anteil abnormer Spermien lag in der Valproat-Gruppe bei 46,87 ± 7,07 % (Kontrolle 18,66 ± 2,80 %) und sank mit NAC auf 21,88 ± 3,64 % und mit l-Arginin auf 22,51 ± 4,36 %; die Vitalität betrug 36,53 ± 5,94 % in der Valproat-Gruppe und stieg mit NAC auf 67,86 ± 3,85 % und mit l-Arginin auf 64,21 ± 4,77 %. Genexpressionsanalysen zeigten eine Hochregulation von SOD1, HO-1, NRF2 und NQO1; Westernblot und Histologie eine Umkehr der oxidativen Veränderungen und Erhalt der Kanälchenintegrität; der TUNEL-Test weniger Apoptose. In Zellkulturen (GC-2spd(ts)-Zellen und HepG2-Zellen) milderten die Antioxidanzien den valproatinduzierten oxidativen Stress, und eine Netzwerkpharmakologie nannte GPX4, SOD1, HO-1 und NRF2 als Schlüsselziele [s19]. Die Autoren schließen, Mikronährstoff-Antioxidanzien verringerten den valproatinduzierten oxidativen Stress und verbesserten die männliche Fertilität; dies ist ein Befund an der Maus und kein Beleg für Wirksamkeit beim Menschen. **Shojaei et al. 2025: PTZ-Kindling und 5-HT1A-Rezeptoren (Iran) [s30].** Fünfzig männliche Ratten wurden in Placebo, PTZ plus Kochsalz, PTZ plus Valproat, PTZ plus NAD und PTZ plus Valproat plus NAD aufgeteilt (PTZ: Pentylentetrazol zur Erzeugung eines Kindling-Epilepsiemodells; NAD bezeichnet im Abstract den 5-HT1A-Rezeptorantagonisten). Hormonmessungen und Histologie erfolgten am Ende des Kindlings beziehungsweise nach der 15. Injektion. Epilepsie und Valproat senkten bei den Männchen das Testosteron und erhöhten das Estradiol; Progesteron stieg in der Kindling-Gruppe und fiel bei Valproat. Histologisch fanden sich durch das Kindling Abnahmen der Zahl von Spermatogonien, primären Spermatozyten, Sertoli- und Leydig-Zellen und der Samenkanälchen sowie ein kleinerer Durchmesser der Kanälchen. Die Veränderungen verstärkten sich bei zusätzlicher Gabe des Rezeptorantagonisten, was die Autoren als möglichen Schutzeffekt der 5-HT1A-Rezeptoraktivierung deuten [s30]. Die Studie ist als einzige im Block ein Epilepsiemodell: Sie trennt in gewissem Umfang Krankheitsmodell (Kindling) und Valproat, der Abstract nennt aber keine Zahlen. #### 4.4 Valproat: pränatale Exposition, Intergenerationen- und epigenetische Befunde **Britto et al. 2025: pränatale Exposition (Pernambuco, Brasilien) [s20].** *Subacute treatment of copaiba and white rosin essential oils using integrated biomarker responses on the reproductive system of Wistar rats exposed to valproic acid* (Acta Biologica Brasiliensia 2025, zweisprachig) betrifft Valproat in der Schwangerschaft, nicht die Behandlung erwachsener Männer. Dreißig Wistar-Ratten (120 Tage alt; 20 Weibchen, 10 Männchen) wurden verpaart. Ab dem 13. Trächtigkeitstag erhielten die Weibchen einmalig 600 mg/kg Valproinsäure intraperitoneal, die Kontrollweibchen Wasser. Die männlichen Nachkommen wurden mit 21 Tagen abgesetzt und auf sechs Gruppen zu je 10 Männchen verteilt (negative und positive Kontrolle, Vehikel, Copaiba-Öl 50 mg/kg, Weißharz-Öl 100 mg/kg, Kombination), die Öle wurden 30 Tage lang ab dem 30. Lebenstag per Schlundsonde verabreicht. Es zeigten sich oxidativer und nitrosativer Stress im Hoden und Nebenhoden (mehr Stickstoffmonoxid und Malondialdehyd) und eine veränderte Aktivität antioxidativer Enzyme, leichte Hodenveränderungen und kribriforme Areale im Nebenhoden; die Gewichte von Hoden, Nebenhoden und Bläschendrüsen waren nicht verändert. Die ätherischen Öle konnten die Schäden bei dieser Dosis und Dauer nicht umkehren, obwohl sie die Aktivität antioxidativer Enzyme veränderten [s20]. Die Befunde zeigen, dass pränatale Valproat-Exposition bei der Ratte den Hoden und Nebenhoden des erwachsenen Nachkommen belasten kann; sie sind für die Frage der Behandlung erwachsener Männer nicht übertragbar. **Mishra et al. 2026: intergenerationale Effekte [s10].** *Evaluation of the intergenerational effects of valproic acid and sodium butyrate on male reproductive parameters in the rat* (Reproductive Toxicology) behandelte männliche Ratten mit 10 oder 20 mg/kg Valproinsäure oder Natriumbutyrat. Die Männchen beider Substanzen zeigten ein vermindertes Vermögen, Schwangerschaften herbeizuführen, eine kleinere Wurfgröße und ein geringeres Wurfgewicht, und diese Veränderungen traten auch in den nächsten beiden Generationen auf. Spermienzahl, Beweglichkeit und Testosteron waren nur bei den Valproat-Tieren vermindert, ebenfalls intergenerational; eine Oligospermie war in Caput und Cauda des Nebenhodens der Valproat-Tiere und in den Folgegenerationen sichtbar. Die Autoren sprechen von vorläufigen Hinweisen darauf, dass die Anwendung dieser Wirkstoffe beim Mann Fortpflanzungsergebnisse in der Nachkommenschaft beeinflussen könnte [s10]. Bemerkenswert sind die niedrigen Dosen (10 und 20 mg/kg) gegenüber den meisten anderen Rattenstudien; Details zur Behandlungsdauer, Applikationsart und Gruppengröße stehen im Abstract nicht. **Ibi et al. 2019: väterliche Exposition und Verhalten der Nachkommen [s64].** *Paternal valproic acid exposure in mice triggers behavioral alterations in offspring* (Neurotoxicology and Teratology) untersuchte, ob eine väterliche Valproat-Exposition bei Nagern Verhaltens- und epigenetische Veränderungen bei den Nachkommen auslöst. Die väterliche Exposition beeinträchtigte das Objektgedächtnis, unterdrückte die durch einen NMDA-Rezeptor-Antagonisten ausgelöste Hyperaktivität bei männlichen und weiblichen Nachkommen und störte die sensomotorische Filterung (Prepulse-Hemmung) nur bei Weibchen. Die Menge des acetylierten Histons H3 im Frontalkortex und Hippocampus der Nachkommen war vermindert, obwohl die Valproat-Exposition die Acetylierung von H3 im Hoden der Väter erhöht hatte. Die Autoren folgern, die väterliche Exposition könne das Gleichgewicht der Histonacetylierung im Gehirn der Nachkommen über Veränderungen des Keimbahn-Epigenoms stören und zu Verhaltensänderungen führen [s64]. **Sakai et al. 2023: Histonhyperacetylierung und Spermien-DNA-Methylierung (Japan) [s52].** *Testicular histone hyperacetylation in mice by valproic acid administration affects the next generation by changes in sperm DNA methylation* (PLOS ONE) gab Mäusen vier Wochen lang 200 mg/kg/Tag Valproat und analysierte Hoden, Spermien, Morulae und die nächste Generation. Alle Tiere blieben gesund und ohne klinische Auffälligkeiten einschließlich Hodentoxizität. Direkt nach der Gabe waren die Acetylierungen von H3K9 und H3K27 im Hoden signifikant erhöht; 3 und 7 Tage nach Ende der Behandlung lagen sie wieder auf Kontrollniveau (n = 3), die Hyperacetylierung war also vorübergehend. Die Ganzgenom-Bisulfit-Sequenzierung der Spermien (n = 3) fand signifikante Methylierungsänderungen an 1.863 CpG-Positionen im Promotorbereich, davon 846 hyper- und 1.017 hypomethyliert; viele der nachgelagerten Gene gehörten Signalwegen der Hirnfunktion an (zum Beispiel „axonal guidance“, „amyloid processing“). Es wurden 187 differenziell methylierte Regionen über alle Chromosomen identifiziert. In Morulae aus mit Spermien behandelter Männchen befruchteten Eizellen war die mittlere Methylierung ähnlich (Kontrolle 19 %, Valproat 20 %), die Valproat-Gruppe streute stärker. Von den F1-Männchen (45 aus der Kontrollgruppe, 52 aus der Valproat-Gruppe; je 15 für Verhaltenstests) zeigten die Valproat-Nachkommen im Hell-Dunkel-Test eine signifikant längere Zeit im hellen Kasten, im Open-Field- und im Furchtkonditionierungstest dagegen keine Unterschiede. Die Gehirn-RNA-Sequenzierung ergab veränderte Genexpression neuronaler Funktionen. Im Spermienvergleich der nächsten Generation waren die in der Elterngeneration beobachteten Methylierungsänderungen nicht mehr nachweisbar [s52]. Die Autoren deuten die Befunde als Hinweis darauf, dass eine Valproat-bedingte Histonhyperacetylierung über Spermien-DNA-Methylierung Effekte auf die Gehirnfunktion der nächsten Generation haben könnte; dass die Methylierungsänderungen in der F2-Spermiengeneration verschwunden waren, schränkt die Aussagekraft für eine dauerhafte Vererbung ein. Diese Studie betrifft die Qualität der Epigenom-Information der Spermien, nicht klassische Spermiogramm-Parameter. #### 4.5 Carbamazepin im Tiermodell **de Oliva und Miraglia 2009 (São Paulo) [s100].** *Carbamazepine damage to rat spermatogenesis in different sexual developmental phases* (International Journal of Andrology) behandelte Ratten ab dem Absetzen, also ab der Vorpubertät. Es fanden sich Schäden des Samenepithels, ein interstitielles Ödem, ein Absinken des Testosterons und ein Anstieg des Estradiols; der Schaden war in der Erwachsenenphase stärker als früher. Die Autoren schließen, Carbamazepin verursache bei Gabe ab der Vorpubertät spezifische Nebenwirkungen im Rattenhoden, die in der Erwachsenenphase am schwersten sind [s100]. **Shetty und Narayana 2007 [s111].** *The effects of carbamazepine on sperm morphology in Wistar rats* (Indian Journal of Physiology and Pharmacology) gab zwölf Gruppen männlicher Wistar-Ratten fünf Tage lang im 24-Stunden-Abstand Wasser, Cyclophosphamid (20 mg/kg), Carbamazepin (9, 18 und 36 mg/kg intraperitoneal) oder 2 % Gummi arabicum (0,25 ml/100 g). Die Spermienmorphologie wurde an den Tagen 14 und 35 nach der letzten Gabe beurteilt. Weder Carbamazepin noch Cyclophosphamid erzeugten nach 14 Tagen vermehrt abnorme Spermien. Am Tag 35 stieg bei 18 mg/kg Carbamazepin die Zahl der Spermien mit Kopfdefekten (p < 0,01), während bei den anderen beiden Dosen die Zahl abnorm geformter Spermien sank. Das Lösungsmittel 2 % Gummi arabicum erhöhte am Tag 35 die Zahl der Spermien mit Flagellum-Defekten. Die Autoren sehen Carbamazepin als mögliche Keimzellmutagen mit der Gefahr von Unfruchtbarkeit bei langdauernder Anwendung und fordern weitere Studien mit Serumspiegelbestimmungen [s111]. Die fehlende lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung und die Wirkung des Lösungsmittels begrenzen die Aussagekraft. **Liu et al. 2014 (China) [s88].** *卡马西平对健康及癫痫雄性大鼠生殖系统相关指标的影响* (deutsch: „Wirkung von Carbamazepin auf Parameter des Fortpflanzungssystems bei gesunden und epileptischen männlichen Ratten“; englischer Zusatz im Titel: *Effects of reproductive system in experimental male rats with carbamazepine*; Zeitschrift 武警医学, *Wujing Yixue*, 2014) behandelte männliche Wistar-Ratten mit Lithium-Pilocarpin-Epilepsiemodell und ohne Epilepsie 60 Tage lang mit Carbamazepin per Schlundsonde. Laut Abstract stiegen in der Epilepsiegruppe nach der Gabe LH, FSH und Estradiol gegenüber der Kontrolle, Progesteron und Gesamttestosteron sanken; in der Gruppe ohne Epilepsie stiegen LH und FSH, Gesamttestosteron sank, und Nebenhodengewicht und Organkoeffizient waren vermindert. Die Autoren folgern, Carbamazepin habe deutliche Nebenwirkungen auf das männliche Fortpflanzungssystem der Ratte, die mit der Dosis zusammenhingen [s88]. Der Abstract enthält keine Zahlen. **Akorede 2020: Vitamin C und Carbamazepin [s59].** *Protective effect of vitamin C on chronic carbamazepine-induced reproductive toxicity in male Wistar rats* (Toxicology Reports) bildete vier Gruppen zu je 10 Ratten (destilliertes Wasser, Vitamin C 100 mg/kg, Carbamazepin 20 mg/kg, Vitamin C gefolgt von Carbamazepin nach 30 Minuten), die 15 Wochen lang einmal täglich per Schlundsonde behandelt wurden. Die Nebenhodenspermienzahl betrug in der Wasser-Kontrolle 137,00 ± 2,33 × 10⁶/ml, unter Carbamazepin 93,33 ± 3,71 (p < 0,05 gegenüber Wasser, Vitamin C und Vitamin C plus Carbamazepin) und in der Gruppe Vitamin C plus Carbamazepin 108,00 ± 5,13; die Beweglichkeit 93,33 ± 1,67 %, 66,67 ± 3,33 % und 74,37 ± 3,33 %. Der Anteil von Mittelstück-Anomalien war unter Carbamazepin höher (6,02 ± 0,41 % gegenüber 4,07 ± 0,18 % in der Kontrolle), der Anteil von Flagellum-Anomalien in der Wasser-Kontrolle (4,52 ± 0,42 %) niedriger als unter Carbamazepin (6,68 ± 0,43 %); Kopfanomalien unterschieden sich nicht signifikant. Das Malondialdehyd im Hoden war unter Carbamazepin erhöht (0,700 ± 0,03 gegenüber 0,528 ± 0,03 µmol/mg Protein), die Katalaseaktivität im Hoden erniedrigt (38,48 ± 1,71 gegenüber 52,91 ± 1,78). Vitamin C schützte gegen die Veränderungen von oxidativen Parametern, Sexualhormonen, Spermienmerkmalen, relativem Hypophysen- und Hodengewicht und Histologie; die Autoren führen dies teilweise auf die antioxidative Wirkung zurück [s59]. **Osuntokun et al. 2020: Carbamazepin, Levetiracetam und Kombination [s61].** *Carbamazepine adversely altered the pituitary-testicular axis with resultant reproductive dysfunctions than levetiracetam or carbamazepine-levetiracetam adjuvant treatment in male Wistar rat* (Andrologia) teilte 24 männliche Wistar-Ratten in vier Gruppen zu je 6 (Kochsalz; Carbamazepin 25 mg/kg; Levetiracetam 50 mg/kg; Kombination aus 12,5 mg/kg Carbamazepin und 25 mg/kg Levetiracetam), täglich intraperitoneal über vier Wochen. Prozentuale Beweglichkeit, Vitalität und FSH-Konzentration nahmen in allen Behandlungsgruppen signifikant ab, und der Hoden zeigte verschiedene histomorphologische Aberrationen. Die Autoren schließen, Carbamazepin und die Kombination veränderten die Hypophysen-Hoden-Achse mit Hinweisen auf hormonelle Fehlregulation, und Levetiracetam bleibe „am sichersten“ [s61]. Die Aussage steht in Spannung zu den Levetiracetam-Studien in Abschnitt 4.6 und zu den klinischen Befunden in Abschnitt 1.3; die Abstract-Angabe, Beweglichkeit, Vitalität und FSH nähmen auch unter Levetiracetam allein ab, stützt die Schlussfolgerung „am sichersten“ nur im relativen Sinn. Mit sechs Tieren je Gruppe ist die Studie sehr klein. **Tektemur et al. 2021 (Elazığ, Türkei): Ionenkanäle und microRNA [s58].** *Carbamazepine-induced sperm disorders can be associated with the altered expressions of testicular KCNJ11/miR-let-7a and spermatozoal CFTR/miR-27a* (Andrologia) zeigte, dass Carbamazepin bei Ratten die Spermienbeweglichkeit verminderte, den Anteil abnormer Spermien erhöhte, das hormonelle Gleichgewicht störte, das relative Hodengewicht erhöhte und das relative Gewicht der Bläschendrüse verminderte. Im Hoden waren KCNJ11 herunter- und miR-let-7a hochreguliert (p < 0,05), in den Spermien KCNJ11 herunter- und CFTR sowie miR-27a hochreguliert (p < 0,05). Die veränderten Hodenwerte von KCNJ11 und miR-let-7a korrelierten mit verminderter Beweglichkeit und erhöhten Flagellum-Defekten („sperm tail defects“ im Original); CFTR und miR-27a der Spermien korrelierten positiv mit Flagellum-Defekten [s58]. Dosis und Dauer nennt der Abstract nicht. **Nunes et al. 2025: Carbamazepin über zwei Generationen (Brasilien) [s27].** *Effects of carbamazepine-exposure on rat epididymal sperm in parental (F0) and F1 generations* (Reproductive Toxicology) gab männlichen Ratten von der Vorpubertät (Tag 23 nach der Geburt) bis ins Erwachsenenalter (Tag 95) täglich 20 mg/kg Carbamazepin per Schlundsonde, die Kontrolle erhielt Olivenöl. An Tag 95 wurden qualitative und quantitative Spermienparameter in der F0- und F1-Generation untersucht, außerdem Malondialdehyd im Hoden und Nebenhoden sowie Plasmatestosteron. Die väterliche Carbamazepin-Exposition (F0) verringerte Beweglichkeit und Vitalität der Spermien, erhöhte die DNA-Fragmentierung und veränderte die Mitochondrienaktivität und die Akrosomintegrität; Testosteron, Step-19-Spermatiden und die tägliche Spermienproduktion nahmen ab, der oxidative Stress in Hoden und Nebenhoden stieg deutlich an. Diese Veränderungen traten auch in der F1-Generation auf. Die Autoren schließen, eine verlängerte väterliche Carbamazepin-Exposition könne qualitative und quantitative Spermienveränderungen verursachen, Testosteron senken und die männliche Reproduktionsgesundheit der Nachkommen intergenerational beeinträchtigen; sie betonen, dass Veränderungen der Spermienqualität nicht zwingend mit verminderter Fertilität einhergehen müssen [s27]. **Li et al. 2026: Carbamazepin und die Hypothalamus-Hypophysen-Hoden-Achse (Hefei, China) [s08].** *Carbamazepin disrupts the hypothalamic-pituitary-testicular axis and induces hormonal imbalances and sperm damage through activating GABBR2 to inhibit AC/cAMP/PKA pathway* (Biochemical Pharmacology) kombinierte Tier- und Zellversuche. Ratten erhielten zwölf Wochen lang Carbamazepin in Dosen von 100, 200 und 400 mg/kg; Hypothalamus, Hypophyse und Hoden zeigten Strukturschäden, und die Serumspiegel von GnRH, FSH, LH und Testosteron sanken. Mechanistisch unterdrückte Carbamazepin den Adenylatzyklase-/cAMP-/Proteinkinase-A-Signalweg, indem es die Expression der Untereinheit 2 des GABA-B-Rezeptors (GABBR2) hochregulierte, und löste damit Apoptose hypothalamischer GnRH-Neurone aus. Wurde GABBR2 in GT1-7-Zellen (immortalisierte hypothalamische GnRH-Neuronenlinie der Maus) herunterreguliert, war die durch Carbamazepin ausgelöste Hemmung des Signalwegs deutlich abgeschwächt, die Apoptose verringert und die GnRH-Sekretion teilweise wiederhergestellt [s08]. Es handelt sich um einen Befund bei hohen Dosen (bis 400 mg/kg) und über zwölf Wochen; die Übertragbarkeit auf Männer unter therapeutischer Dosis ist offen. #### 4.6 Levetiracetam im Tiermodell **Baysal et al. 2017 (Eskişehir, Türkei) [s72].** *Reproductive toxicity after levetiracetam administration in male rats: evidence for role of hormonal status and oxidative stress* (PLOS ONE) ist die am genauesten dokumentierte Tierstudie zu Levetiracetam. Vier Gruppen zu je 10 männlichen Wistar-Ratten (12 Wochen, 180 bis 200 g) erhielten 70 Tage lang (entsprechend der Dauer der Spermatogenese und nach OECD-Richtlinie 416) per Schlundsonde Wasser oder Levetiracetam in 50, 150 oder 300 mg/kg; die therapeutischen Humandosen lagen nach den Autoren zwischen 500 und 3000 mg/Tag, und die Tierdosen wurden nach Richtlinien zur Umrechnung von Human- auf Tierdosen gewählt. Spermien wurden per computergestützter Analyse (Sperm Class Analyzer) auf Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie untersucht, die DNA-Schädigung per Komet-Assay, Hodenhistologie nach Einbettung in LR-White-Harz, Serumhormone per ELISA und Oxidationsparameter im Hodengewebe kolorimetrisch [s72]. | Parameter | Kontrolle | 50 mg/kg | 150 mg/kg | 300 mg/kg | |---|---|---|---|---| | Spermienkonzentration (10⁶/ml) | 2,68 ± 0,88 | 0,84 ± 0,22 * | 0,82 ± 0,38 * | 0,81 ± 0,37 * | | Beweglichkeit (%) | 84,54 ± 9,08 | 78,83 ± 8,16 | 80,49 ± 3,89 | 69,78 ± 13,02 * | | Abnorme Spermien (%) | 24,85 ± 4,88 | 38,7 ± 2,98 | 46,3 ± 7,02 * | 59,25 ± 7,21 *** | | Kopfanomalien (%) | 8,75 ± 3,22 | 13,55 ± 3,24 | 13,3 ± 3,14 | 15,05 ± 3,59 * | | Flagellum-Anomalien (%) | 12,4 ± 3,74 | 18,3 ± 2,09 | 25,85 ± 3,34 * | 35,5 ± 4,47 *** | | Mehrfachanomalien (%) | 3,7 ± 1,58 | 6,5 ± 2,04 | 7,15 ± 2,75 * | 8,7 ± 3,72 * | | Johnsen-Score | 9,677 ± 0,160 | 9,485 ± 0,215 | 8,934 ± 0,343 * | 7,514 ± 0,309 * | | FSH (IU/l) | 12,63 ± 2,73 | 11,26 ± 1,76 | 10,44 ± 3,55 | 6,34 ± 1,77 * | | LH (mg/dl, wie im Original) | 18,16 ± 3,73 | 16,14 ± 2,91 | 15,70 ± 3,05 | 11,13 ± 2,90 * | | Testosteron (IU/l, wie im Original) | 4,87 ± 2,6 | 3,05 ± 1,85 | 3,44 ± 1,39 | 2,48 ± 1,26 * | Mittelwert ± Standardabweichung, n = 10 je Gruppe (Johnsen-Score: n = 160 Zählungen); * Unterschied zur Kontrolle p < 0,05, *** p < 0,001 (die Zeile Flagellum-Anomalien heißt im Original „Tail Abnormality“) [s72]. Im Text der Arbeit werden für die niedrigste Dosis geringfügig abweichende Werte genannt (Konzentration 0,83 ± 0,50); hier ist die Tabelle wiedergegeben. Weiter: Die relativen Hoden- und Nebenhodengewichte unterschieden sich nicht; die Gewichtszunahme war in den Levetiracetam-Gruppen signifikant geringer, am stärksten bei 300 mg/kg. Das „Tail Moment“ im Komet-Assay (Maß für DNA-Schäden der Spermien) stieg bei 150 und 300 mg/kg um etwa 67,35 % beziehungsweise 104,75 % gegenüber der Kontrolle. Histologisch zeigte die 50-mg/kg-Gruppe keine tubuläre Degeneration, aber leichte Vakuolisierung später Spermatiden; bei 150 mg/kg waren späte Spermatiden und reife Spermien spärlicher und die Vakuolisierung ausgeprägter (auch in Leydig-Zellen); bei 300 mg/kg zeigten sich tubuläre Degeneration mit Verlust der zellulären Architektur, geschwollene und vakuolisierte Spermatiden, stellenweise Nekrosen und sehr wenige reife Spermatiden im Lumen. Glutathion, Superoxiddismutase und Katalase waren in allen Gruppen signifikant erniedrigt, Malondialdehyd bei 150 und 300 mg/kg erhöht [s72]. Die Autoren schließen, Levetiracetam senke die Spermienqualität dosisabhängig, und hormonelle Veränderungen und oxidativer Stress seien mögliche Beiträger zur Reproduktionstoxizität. Auffällig ist, dass bereits die niedrigste Dosis (50 mg/kg) die Konzentration rechnerisch auf etwa ein Drittel des Kontrollwerts senkte (0,84 gegenüber 2,68 × 10⁶/ml), während Beweglichkeit und Morphologie erst bei höheren Dosen signifikant abwichen; die Konzentration fiel zwischen 50 und 300 mg/kg nicht weiter ab (0,84, 0,82, 0,81), die Morphologie dagegen dosisabhängig. **Oyovwi et al. 2023: Quercetin und Levetiracetam [s51].** *Quercetin protects against levetiracetam induced gonadotoxicity in rats* (Toxicology) verwendete 20 Ratten (je 5 pro Gruppe): Kochsalz-Kontrolle, Quercetin (20 mg/kg oral, Tag 29 bis 56) und Levetiracetam 300 mg/kg einmal täglich über 56 Tage mit und ohne Quercetin. Levetiracetam erhöhte die Zahl morphologischer Spermiendefekte und verminderte Beweglichkeit, Vitalität, Spermienzahl sowie Körper- und Hodengewicht; MDA und 8-OHdG im Hoden stiegen, antioxidative Enzyme sanken, ebenso Gonadotropine, Testosteron und das mitochondriale Membranpotenzial; Caspase-3 und Caspase-9 stiegen, Bcl-2, Cx-43, Nrf2, HO-1, mTOR und Atg-7 sanken, NOX-1, TNF-α, NF-κB, IL-1β und die tDFI (DNA-Fragmentierungsindex) stiegen; die Histopathologie bestätigte eine verminderte Spermatogenese. Quercetin verbesserte diese Veränderungen [s51]. Die Dosis von 300 mg/kg entspricht der höchsten Dosis von Baysal et al.; mit fünf Tieren je Gruppe ist die Studie klein. #### 4.7 Netzwerk-Metaanalyse von Nagerstudien (Asghar et al. 2026) [s01] Die Netzwerk-Metaanalyse *Quantitative analysis and toxicological mechanisms of various male infertility inducers* (Reproductive Toxicology 2026) verglich neun häufig genutzte Auslöser männlicher Infertilität bei Nagern: Umweltgifte (Bisphenol A, Bleiacetat, Mikroplastik), pharmakologische Substanzen (Cyclophosphamid, Streptozotocin, Valproinsäure, Tripterygium-Glykoside) sowie metabolische und physikalische Stressoren (fettreiche Diät, Hitzestress). Ausgewertet wurden 201 Studien mit 3.412 Nagern; Endpunkte waren Spermienzahl, Beweglichkeit, Morphologie, Hodengewicht und Hormone. Cyclophosphamid, Streptozotocin und Mikroplastik verursachten die schwersten Beeinträchtigungen (Spermienzahlen 30,08 ± 19,1, 38,13 ± 8,2 und 18,97 ± 11,1 × 10⁶/ml; Beweglichkeit 31,73 ± 6,1 %, 30,74 ± 4,1 % und 31,32 ± 10,2 %). Insgesamt sanken Spermienzahl, Beweglichkeit und Testosteron um das 1,46-, 1,21- und 1,16-Fache. Als gemeinsame Zielgene nennt die Netzwerkpharmakologie NFE2L2, SOD1 und HMOX1; oxidativer Stress sei ein gemeinsamer Mechanismus [s01]. Zahlenwerte für Valproinsäure allein nennt der Abstract nicht. Für dieses Kapitel ist die Arbeit nur als Beleg dafür relevant, dass Valproinsäure als Standardmodell männlicher Reproduktionstoxizität bei Nagern geführt wird und unter den neun Auslösern nicht zu den als am schwersten genannten gehört (Cyclophosphamid, Streptozotocin, Mikroplastik). #### 4.8 In-vitro- und Ex-vivo-Studien am menschlichen Gewebe **Peng et al. 2026: Valproat auf menschliche Spermien in vitro [s11].** *Sodium valproate at concentrations bracketing estimated seminal plasma levels impairs human sperm function in vitro through oxidative stress and mitochondrial dysfunction* (Toxicology) setzte Spermien normozoosperme Spender Natriumvalproat in Konzentrationen von 10, 20, 50 und 100 µM aus, die den von den Autoren geschätzten Bereich der Seminalplasma-Exposition umschließen. Die Beweglichkeit wurde nach 1, 2 und 4 Stunden Inkubation beurteilt, die übrigen Funktionsparameter und intrazellulären Oxidations- und Mitochondrienmarker nach vierstündiger Exposition. Valproat verminderte konzentrationsabhängig progressive und Gesamtbeweglichkeit und die Penetrationsfähigkeit der Spermien, ohne Vitalität oder spontane Akrosomreaktion zu verändern. Begleitet wurden die Funktionseinbußen von erhöhtem intrazellulärem oxidativem Stress und Lipidperoxidation, vermindertem ATP-Gehalt, Depolarisation des Mitochondrienmembranpotenzials und ultrastrukturellen Mitochondrienauffälligkeiten. Die gleichzeitige Gabe von 10 µM Resveratrol schwächte die oxidativen Veränderungen und die Beweglichkeitsstörung teilweise ab. Die Autoren betonen, dass dies mechanistische, Hypothesen generierende Evidenz auf der Ebene reifer ejakulierter Spermien sei, die weder die Mechanismen der chronischen Valproat-Toxizität bei Männern mit Epilepsie belege noch eine klinische Antioxidanzientherapie stütze; weitere In-vivo- und translationale klinische Studien seien erforderlich [s11]. **Chen et al. 1992 [s134]** (siehe Abschnitt 2.10): In-vitro-Hemmung der Spermienbeweglichkeit auf 50 % der Kontrolle bei 1,59 mM Phenytoin, 4,23 mM Carbamazepin und 5,00 mM Valproat nach zweistündiger Vorinkubation; Phenobarbital hemmte auch bis 12,92 mM nicht unter 50 % [s134]. Die millimolaren Konzentrationen liegen um mehr als zwei Größenordnungen über den mikromolaren Konzentrationen der Studie von Peng et al.; beide Studien sind wegen unterschiedlicher Methoden nicht direkt vergleichbar. **Lesné et al. 2023: Antiepileptika am menschlichen fetalen Hoden ex vivo [s50].** *Antiepileptic drugs are endocrine disruptors for the human fetal testis ex vivo* (Toxicological Sciences) untersuchte mit Ex-vivo-Kulturen menschlicher fetaler Hoden aus dem ersten Trimester die Wirkung von Valproinsäure, Carbamazepin und Lamotrigin auf Differenzierung und Funktion der Hodenzelltypen. Valproinsäure bewirkte mehrere endokrin disruptive Effekte, Carbamazepin und Lamotrigin mildere; die Wirkstoffe veränderten in unterschiedlicher Weise subtil auch die Keimzelllinie. Die Transkriptomanalyse zeigte für Valproat ein sehr breites Spektrum von Wirkungen auf den fetalen Hoden. Die Autoren schließen, Antiepileptika könnten am menschlichen fetalen Hoden ex vivo als endokrine Disruptoren wirken, und dies stehe im Einklang mit, und liege wahrscheinlich zugrunde, den bei Patienten beobachteten, Valproat-bedingten Maskulinisierungsstörungen des männlichen Genitaltrakts [s50]. Diese Studie betrifft die pränatale Exposition des Fetus (Fehlbildungen), nicht die Spermienqualität erwachsener Männer. #### 4.9 Übersicht: Dosen und Übertragbarkeit | Studie | Wirkstoff und Dosis | Tier, Dauer, Applikation (soweit im Abstract) | Hauptbefund | |---|---|---|---| | Nishimura 2000 [s127] | Valproat 250, 500, 1000 mg/kg/Tag | Ratte; 4, 7, 10 Wochen; oral | ab 500 mg/kg Nebenhodengewicht, Spermienzahl, Beweglichkeit ↓; Fertilität erhalten | | Bairy 2010 [s97] | Natriumvalproat 200, 400 mg/kg | Ratte; 60 Tage; oral | Zahl, Beweglichkeit ↓, abnorme ↑; Erholung bis 15 Wochen | | Khan 2011 [s95] | 500 mg/kg (10 d); 100, 200, 400 mg/kg (28 d) | Maus; intraperitoneal | Zahl ↓, DNA-Schäden ↑ | | Cansu 2011 [s94] | 300 mg/kg/Tag | Ratte; 90 Tage; Schlundsonde | Hodengewicht ↓, Apoptose ↑ | | Iamsaard 2017 [s74] | 500 mg/kg/Tag | Ratte; 10 Tage; intraperitoneal | Histologie, Androgenrezeptor ↓ | | Ourique 2016 [s80, s81] | 400 mg/kg/Tag | Ratte; 28 Tage; Schlundsonde | Beweglichkeit ↓, oxidativer Stress | | Abu-Risha 2024 [s36] | 500 mg/kg/Tag | Ratte; 14 Tage; intraperitoneal | Zahl, Vitalität, Testosteron ↓ | | Shaneh 2025 [s29] | 500 mg/kg | Maus; 8 Wochen; intraperitoneal | Zahl, Beweglichkeit, Morphologie ↓ | | Asghar 2025 [s19] | 400 mg/kg, jeden 2. Tag | Maus; 34 Tage | Zahl 3,00 × 10⁶/ml; Beweglichkeit 18,34 % | | Amer 2025 [s15] | Depakine 45 mg/kg | Ratte; 14 Tage; Schlundsonde | Hoden- und Spermienschäden, durch Melatonin gemildert | | Mishra 2026 [s10] | 10 oder 20 mg/kg | Ratte; Generationenübergreifend | Zahl, Beweglichkeit, Testosteron ↓ über Generationen | | Britto 2025 [s20] | 600 mg/kg einmalig | trächtige Ratte; intraperitoneal | oxidativer Stress im Hoden der Nachkommen | Wie die Tabelle zeigt, reicht die Dosisspanne bei Valproat von 10 bis 1000 mg/kg, und die Applikationswege wechseln zwischen Schlundsonde, oraler Gabe und intraperitonealer Injektion. Eine Umrechnung auf klinische Dosen ist auf dieser Grundlage nicht möglich. Serumspiegel der Tiere werden in den abgerufenen Abstracts nicht berichtet, sodass sich die Exposition nicht mit klinischen Valproat-Spiegeln (zum Beispiel 21 bis 109 µg/ml im Fall von Kose-Ozlece et al. [s87]) vergleichen lässt. Die Studien mit niedrigeren Dosen (Mishra 10 und 20 mg/kg, Amer 45 mg/kg) berichten ebenfalls Effekte, doch fehlen im Abstract Details zu Gruppengrößen und Absolutwerten. ### 5. Einordnung der Evidenz dieses Kapitels **Prospektive Studien und Fallberichte zu Valproat.** Die Humandaten, die einen Wirkstoff vor und nach Beginn oder Wechsel vergleichen, zeigen für Valproat dreimal dieselbe Richtung: einen Abfall von Spermienkonzentration, Gesamtzahl und Vorwärtsbeweglichkeit nach sechs Monaten bei neu diagnostizierter Epilepsie (Guo 2021: Konzentration 37,70 auf 30,00 × 10⁶/ml, Gesamtzahl 130,37 auf 97,29 × 10⁶, Vorwärtsbeweglichkeit 41,95 auf 34,73 %) [s55], eine Besserung von Gesamt- und nichtprogressiver Beweglichkeit und eine Abnahme von Kopfdefekten nach dem Wechsel auf Levetiracetam oder Lamotrigin bei 17 infertilen Männern (Markoula 2020) [s60] und mehrere Einzelfälle mit Besserung nach dem Absetzen, davon einer mit Dosisreihe (Konzentration 87, 2 und 5,1 × 10⁶/ml bei 500, 1000 und 1500 mg/Tag; 91,2 nach neun Monaten ohne Valproat) [s87] und einer mit Wiederverschlechterung der Morphologie nach erneuter Gabe (1 % unter 500 + 1200 mg Valproat pro Tag, 3 % nach dem Absetzen, 4 % und dann 2 % unter 500 mg abends) [s56]. Zusammen ergibt dies ein konsistentes, aber schwaches Signal: Alle diese Beobachtungen stammen aus kleinen Gruppen, sind nicht verblindet, haben keine oder nur eine gesunde Vergleichsgruppe, und die zwei Gruppenstudien zusammen umfassen 40 Männer, die tatsächlich Valproat nahmen und gemessen wurden (23 [s55] und 17 [s60]). In Guo et al. veränderte sich das Spermiogramm unter Oxcarbazepin nicht (Konzentration 36,38 auf 37,57) [s55]; das spricht gegen einen reinen Zeit- oder Studieneffekt, löst aber den Einwand nicht auf, dass Valproat bei anderen Patientengruppen (generalisierte statt fokale Epilepsie) eingesetzt wird. **Der Einfluss der Epilepsie selbst.** Zwei der Studien finden schon vor der Behandlung auffällige Befunde, eine dritte bei bereits behandelten Männern ohne Unterschied zwischen den Wirkstoffen: In Guo et al. lagen Konzentration (37,07 gegenüber 41,77 × 10⁶/ml; p = 0,005) und Gesamtzahl (128,93 gegenüber 157,93 × 10⁶; p = 0,004) bei neu diagnostizierten Männern unter denen gesunder Kontrollen [s55]; in Wu et al. waren Gesamtzahl, Vorwärtsbeweglichkeit, Überlebensrate und Anteil normaler Spermien bei unbehandelten Männern niedriger [s70]; in Visualingam et al. waren Vitalität (56,6 gegenüber 74,0 %), Gesamtbeweglichkeit (56,6 gegenüber 71,3 %) und progressive Beweglichkeit (42,8 gegenüber 55,4 %) bei behandelten Männern niedriger, ohne signifikanten Unterschied zwischen Valproat-Anwendern und anderen, mit einer Tendenz zu schlechteren Werten unter Valproat [s13]. In Guo war außerdem der IIEF-5-Wert bei Patienten niedriger (19,05 gegenüber 21,70; p = 0,001), während die Hormone sich nicht unterschieden; die Heirats- und Fertilitätsquote der Patienten waren in Guo (43 % gegenüber 87 % und 16 % gegenüber 70 %) wie in Wu deutlich niedriger [s55, s70]. Die Vergleiche „Behandelte gegen Gesunde“ vermischen daher Krankheits- und Wirkstoffeffekt; Vorher-nachher-Studien und Umstellungsstudien sind für die Wirkstofffrage besser geeignet, haben aber andere Schwächen (Regression zur Mitte, keine Kontrolle, Spontanschwankungen). **Andere Wirkstoffe.** Für Carbamazepin gibt es eine Vorher-nachher-Studie mit acht Männern (Konzentration −30,45 %, progressive Beweglichkeit −17,73 %, normale Morphologie −18,23 %) [s84] und einen Fall mit Besserung nach dem Wechsel auf Phenytoin [s114]. Für Levetiracetam stehen eine unkontrollierte Vorher-nachher-Studie mit Abnahmen (r = 0,41 für die Dosis) [s78] und eine zugeteilte Behandlung mit nicht signifikantem Besserungstrend [s70] einander gegenüber; im Tiermodell fallen Levetiracetam-Gruppen dosisabhängig ab (Beweglichkeit 69,78 % bei 300 mg/kg gegenüber 84,54 % in der Kontrolle; Johnsen-Score 7,514 gegenüber 9,677) [s72]. Für Oxcarbazepin zeigen die zwei Humanstudien keine Verschlechterung, teils eine Besserung [s55, s70], und im Rattenmodell fand sich nur ein minimaler Effekt [s94]. Für Lamotrigin liegen im Kapitel keine eigenständigen Spermiogrammdaten vor außer dem nicht signifikanten Trend bei Wu [s70] und den Umstellungsdaten von Markoula [s60]. **Leitlinien, Stellungnahmen, Behördenschreiben.** Keines der in Abschnitt 3 ausgewerteten Dokumente enthält eine Aussage zu Spermienqualität oder Fertilität unter Valproat, die über allgemeine Hinweise auf Sexualfunktionsstörungen hinausgeht [s49, s42, s23, s46, s43, s47, s37, s48, s38, s136, s17]. Die Maßnahmen für Männer (Facharztbehandlung, Aufklärung, Verhütungsüberlegung, kein Samenspenden, regelmäßige Überprüfung) gehen auf das Kinderrisiko zurück, das die EMA 2024 als möglich, aber nicht belegt bewertete (gepoolte adjustierte HR 1,50; 95-%-KI 1,09 bis 2,07; etwa 5 gegenüber etwa 3 von 100 Kindern) [s43, s46]; der PRAC bekräftigte 2026, die Evidenz sei uneinheitlich und die ursächliche Rolle von Valproat ungewiss [s03]; die französische Studie berichtet dagegen eine Zunahme um 24 % und eine Hazard Ratio von 2,12 (1,02 bis 4,30) für Störungen der intellektuellen Entwicklung [s17, s34]. Die Fachgesellschaften des deutschsprachigen Raums halten Valproat bei Männern mit genetischer generalisierter Epilepsie weiterhin für das Mittel der ersten Wahl und lassen die Abwägung im Einzelfall zu [s23, s49, s42]. Die Pressemitteilung zur Liverpooler TriNetX-Studie ist keine Behördenmitteilung; sie interpretiert eine Registerstudie [s32]. **Tierversuche.** Sie zeigen konsistent, dass Valproat bei Nagern Spermienzahl und -beweglichkeit senken, den Anteil abnormer Spermien erhöhen und die Hodenhistologie schädigen kann (gepoolte SMD −2,28, −2,32 und +3,27 in sieben Studien) [s39], und sie liefern Hinweise auf oxidativen Stress, Apoptose und Mitochondrienschäden als Mechanismen [s19, s29, s36, s11]. Sie zeigen auch Reversibilität (Erholung der Spermienzahl bis zur 15. und der Beweglichkeit bis zur 10. Woche nach Ende der Gabe bei Bairy) [s97], Erhalt der Paarungsfertilität bis 500 mg/kg trotz Spermien- und Histologieveränderungen [s127] und vorübergehende Histonhyperacetylierung mit Spermien-DNA-Methylierungsänderungen, die in der nächsten Generation nicht mehr nachweisbar waren [s52]. Die Autoren der TriNetX-Studie bezeichnen die Dosen einiger Tierstudien als Vielfaches der humanäquivalenten Maximaldosis [s26]; für die hier besprochenen Studien lässt sich das aus den Abstracts nicht prüfen, und Studien mit niedrigen Dosen (45 und 10 bis 20 mg/kg) sind im Abstract zu knapp beschrieben, um sie zu gewichten [s15, s10]. Die Übertragbarkeit auf den Menschen ist offen. **Was fehlt.** (1) Eine kontrollierte Studie mit Spermiogramm vor und nach Beginn von Valproat in ausreichender Gruppengröße, mit unbehandelter Epilepsie als Vergleich und Dosisangabe; (2) eine registrierte Nachbeobachtung nach dem Absetzen, die die Zeit bis zur Erholung misst; (3) Humanstudien zu Serum- und Seminalplasma-Spiegeln von Valproat im Verhältnis zu Spermienparametern (nur ein Fall berichtet Spiegel von 21, 61 und 109 µg/ml bei 500, 1000 und 1500 mg/Tag [s87]; für Phenytoin und Valproat wird in einem Fallbericht ein Verhältnis der Konzentrationen in Plasma und Samen von 0,21 und 0,08 genannt [s132]); (4) Tierstudien mit dokumentierten Serumspiegeln im therapeutischen Bereich; (5) Studien zu neueren Wirkstoffen; in den ausgewerteten Quellen finden sich Spermiogrammdaten nur für Carbamazepin, Oxcarbazepin, Levetiracetam, Lamotrigin, Phenytoin und Valproat sowie ein Einzelfall zu Felbamat. Dies ist eine Einordnung der Studienlage und keine Therapieempfehlung; Antiepileptika dürfen nicht eigenmächtig abgesetzt oder umgestellt werden (so auch EMA, AEMPS und AIFA ausdrücklich [s43, s37, s48]). ### Lücken und nicht belegbare Punkte dieses Kapitels - **Nur Abstracts, kein Volltext:** Wu 2018 [s70], Ceylan 2016 [s78] (Zusatzdaten nur aus dem Kommentar [s76]), Markoula 2020 [s60] (Zahlen nur über die Tabelle der Metaanalyse [s39]), Goldberg-Stern 2015 [s85], Hayashi 2005 und 2008 [s105, s114, s115], Yerby 1999 [s130], Niwa 1996 [s132], Pavone 2017 [s75], Silveira 2001 [s125], Mikkonen 2004 [s121], Balaguer 2003 [s122], Aldemir 2012 [s91], Soliman 1999 [s129], Khan 2011 [s95], Cansu 2011 [s94], Nishimura 2000 [s127], Ourique 2016 [s80, s81], Abu-Risha 2024 [s36], Shojaei 2025 [s30], Mishra 2026 [s10], Nunes 2025 [s27], Li 2026 [s08], Tektemur 2021 [s58], Osuntokun 2020 [s61], Oyovwi 2023 [s51], Peng 2026 [s11], Lesné 2023 [s50], Chen 1992 [s134], Garey 2024 [s44]. Wo der Abstract keine Zahlen nannte, werden keine genannt. - **Volltext gelesen:** Guo 2021 [s55], Asadi-Pooya 2015 [s84], Kose-Ozlece 2015 [s87], Tallon 2021 [s56], Bairy 2010 [s97], Iamsaard 2017 [s74], Baysal 2017 [s72], Asghar 2025 [s19], Akorede 2020 [s59], Sakai 2023 [s52] (jeweils Ergebnisteil), Shaneh 2025 [s29] und Amer 2025 [s15] (nur Zusammenfassungen des Volltexts; Einzelwerte nicht ausgewertet), Visualingam 2026 (Vorabdruck) [s13], Britto 2025 [s20], Asghar 2024 (Metaanalyse) [s39], die relevanten Abschnitte der Leitlinie [s49] und die Dokumente [s23, s42, s46, s43, s47, s37, s48, s38, s17, s32, s34, s136]. - **Nicht ausgewertet oder nicht lesbar:** Alves et al. 2025 [s14] (Kurzartikel, Inhalt nicht gelesen); Badalyan 1991 [s135] und Guzeva 2009 [s103] (kein Abstract); Demarti 2024 [s41] (nur Einleitungsabsatz zugänglich); der Volltext von s04 (nur Teaser); der EPI-PHARE-Abschlussbericht (nicht geöffnet); die Originalarbeit von Mbizvo et al. 2024 in *Brain* (nur über [s23] zitiert); das Datum des PMDA-Dokuments [s136] ist im abgerufenen Text nicht angegeben. - **Widersprüche in Quellen, die nicht aufgelöst wurden:** In Kose-Ozlece [s87] nennt der Text „Azoospermie“ bei 1500 mg/Tag, die Tabelle aber 5,1 × 10⁶/ml; in Iamsaard [s74] ist die Richtung der Angabe zur Spermienkonzentration („32,31 %“) unklar; in Baysal [s72] weichen Text und Tabelle bei der niedrigsten Dosis geringfügig voneinander ab (0,83 ± 0,50 gegenüber 0,84 ± 0,22); in Asghar 2024 [s39] sind die genannten p-Werte nicht mit den Konfidenzintervallen vereinbar, und die Zahl für Hamed (58 in der Tabelle [s39] gegenüber 55 im Abstract der Originalarbeit [s86]) ist unerklärt; in Vidal [s34] steht ein Expositionsfenster von vier, in der ANSM-Mitteilung [s17] von drei Monaten. - **Nicht belegbar mit den abgerufenen Quellen:** eine Dosis-Wirkungs-Schwelle für Spermienparameter beim Menschen; die Häufigkeit reversibler Verläufe nach Absetzen; ob Valproat-Wirkungen auf Spermien bei Männern ohne Epilepsie (zum Beispiel bei bipolarer Störung) bestehen, denn die einzige solche Studie mit Hormonen [s91] enthält kein Spermiogramm. ## Mechanismen und biologische Plausibilität Dieses Kapitel fragt, auf welchen biologischen Wegen Valproat, andere Antiepileptika und die Epilepsie selbst die Spermienqualität und die männliche Fertilität beeinflussen könnten, und wie gut jeder dieser Wege belegt ist. Es ist ausdrücklich eine Plausibilitätsprüfung und keine Therapieempfehlung: Welche Wirkstoffe ein Mann einnimmt, entscheidet er gemeinsam mit seiner behandelnden Ärztin oder seinem Arzt, nicht aufgrund dieses Textes. Vorab eine Einschränkung, die sich durch das ganze Kapitel zieht. Die Mechanismenliteratur zu Valproat und männlicher Fertilität besteht fast ausschließlich aus Tierversuchen, Zellversuchen und Übersichtsarbeiten. Beim Menschen gibt es Assoziationen (Hormonwerte, Spermiogramme), aber keine Studie, die einen Wirkweg am Mann kausal nachweist. Ein „bewiesener" Mechanismus im Sinne dieses Kapitels bedeutet deshalb immer nur: im Tiermodell oder in vitro gut belegt. Für den Menschen ist keiner der im Folgenden beschriebenen Wege bewiesen. ### 1. Bewertungsraster für die Belegstärke Jeder Wirkweg wird in diesem Kapitel einer von vier Stufen zugeordnet. Die Stufen beschreiben die Art der Evidenz, nicht die Größe eines Effekts. | Stufe | Bedeutung | Typische Evidenz | |---|---|---| | A: im Modell belegt | Mehrere voneinander unabhängige Arbeitsgruppen fanden denselben Befund im Tier- oder Zellmodell, oft mit Rettungsexperiment (Antioxidans oder Gegenspieler hebt den Effekt auf) | Rattenversuche, Mausversuche, Zelllinien | | B: am Menschen assoziiert | Der Befund wurde in Beobachtungsstudien am Mann gefunden, ist aber nicht kausal gesichert und teils widersprüchlich | Querschnittsstudien, kleine Vorher-nachher-Studien, Metaanalysen kleiner Studien | | C: plausibel | Der Weg ergibt sich aus Pharmakologie oder Physiologie und wird in Übersichtsarbeiten genannt, ohne dass direkte Daten zu Valproat und Spermien vorliegen | Übersichtsarbeiten, Analogieschlüsse | | D: spekulativ | Einzelstudie, Hypothese der Autoren oder Befund, der nur indirekt mit der Spermienqualität zusammenhängt | Einzelne Tierstudien, Fallberichte, Randbemerkungen | Wo ein Weg nur im Tier belegt ist, steht das ausdrücklich dabei. Eine Einordnung als „A" heißt nie, dass der Mechanismus beim Mann gezeigt wurde. Zur Quellenlage: Viele der zitierten Studien lagen den Recherchen nur als Abstract vor; Zahlen aus Volltexten sind jeweils an den Stellen ausgewiesen, an denen sie verwendet werden. Für einige Tierstudien (Bairy, Amer, Shaneh, Sakai, Asghar 2025) wurde zusätzlich der frei zugängliche Volltext über Europe PMC herangezogen [s97, s15, s29, s52, s19]. Alle P-Werte, die in einzelnen Abstracts durch die Textverarbeitung abgeschnitten waren, werden nicht zitiert. ### 2. Überblick: sieben Familien von Wirkwegen Die in den Quellen diskutierten Wege lassen sich in sieben Familien ordnen. Die folgende Übersicht ist die Landkarte für den Rest des Kapitels; die Details und die Einzelzahlen stehen in den späteren Abschnitten. | Familie | Kernaussage | Belegstärke | Wichtigste Quellen | |---|---|---|---| | 1. Epilepsie selbst (neuroendokrin, limbisch) | Die Erkrankung stört die Achse aus Hypothalamus, Hypophyse und Hoden und ist schon vor jeder Medikation mit schlechteren Spermienwerten verbunden | B (mehrere Studien am Mann, aber ohne Kausalbeweis) | [s70, s55, s119, s116, s22, s57] | | 2. Hormonachse und Steroidstoffwechsel unter Antiepileptika | Valproat senkt FSH, LH und in Metaanalysen das Testosteron, hebt DHEAS und Androstendion; Enzyminduktoren (Carbamazepin) erhöhen SHBG | B (Mensch), A (Tier für Carbamazepin-Achse) | [s71, s117, s120, s121, s116, s08] | | 3. Stoffwechsel, Gewicht, Carnitin | Gewichtszunahme, Insulin und ein niedriges freies/gesamtes Carnitin unter Valproat | B | [s117, s123, s86, s82] | | 4. Oxidativer Stress und Mitochondrien | Valproat erhöht oxidative Marker, senkt Glutathion und ATP; Antioxidanzien heben das im Tier auf | A (Tier), in vitro am menschlichen Spermium einmal gezeigt | [s11, s80, s81, s19, s29, s15, s36] | | 5. Entzündung und Zelltod (Apoptose) | Zytokine, NF-kappaB, p53, Caspase-3 steigen in Hodengewebe von Nagern | A (Tier, überwiegend Nagetier-Einzelstudien) | [s94, s15, s29, s36, s51] | | 6. Direkte Schädigung von Hoden, Nebenhoden und Spermium | Keimzellverlust, Veränderung von Steroidsynthese-Proteinen und Androgenrezeptor, DNA-Schäden, Wirkung auf Spermienbeweglichkeit | A (Tier), vereinzelt in vitro | [s127, s97, s74, s77, s95, s134] | | 7. Epigenetik und Folgen für die Nachkommen | Histon-Hyperacetylierung und DNA-Methylierungsänderungen in Spermien von Mäusen | A/D (nur Maus, Bedeutung für den Menschen unklar) | [s52, s64, s10, s27] | Ergänzend gibt es nichtbiologische Wege (psychosoziale Faktoren, Sexualfunktion), die die Geburtenrate senken können, ohne dass die Spermien betroffen sind (Abschnitt 11), und Besonderheiten bei Carbamazepin, Levetiracetam und Phenytoin (Abschnitt 12). ### 3. Die Epilepsie selbst als Wirkweg Bevor ein Medikament als Ursache in Frage kommt, muss man die Krankheit betrachten. Mehrere Übersichtsarbeiten formulieren, dass Epilepsie und Antiepileptika an denselben Substraten ansetzen können: an limbischem System, Hypothalamus, Hypophyse, peripheren Hormondrüsen, Leber und Fettgewebe; Antiepileptika können zusätzlich die Synthese von Steroiden und Bindungsproteinen, den Hormonabbau und die Gonaden direkt beeinflussen [s57]. Hamed beschreibt in seiner Übersicht als beteiligte Faktoren eine Störung der zentralen und/oder peripheren Steuerung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, veränderte zentrale Neurotransmitter (GABA, Glutamat, Serotonin) durch epileptische Entladungen oder Antiepileptika, direkte Gonadentoxizität und psychiatrische beziehungsweise psychosoziale Faktoren [s79]. Atli Eklioglu und Ilgin betonen, die GnRH-freisetzenden Neurone des Hypothalamus seien das hierarchisch oberste Element der Achse und würden über Neurotransmitter gesteuert, deren Aktivität bei neurologischen Erkrankungen wie der Epilepsie zwangsläufig verändert sei; sie fassen zusammen, ein Rückgang der Spermienqualität könne sowohl mit der Epilepsie als auch mit Antiepileptika zusammenhängen, und Antiepileptika könnten sich wie endokrine Disruptoren verhalten [s53]. Kobylarek und Mitarbeiter beschreiben in einer narrativen Übersicht, wie Epilepsie die Dynamik der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse verändert, wie eine Prolaktinentgleisung nach Anfällen auftreten kann und wie sich eine Temporallappenepilepsie auf die GnRH-Pulsatilität auswirkt; der Schwerpunkt des Abstracts liegt allerdings auf den Folgen für Frauen (polyzystisches Ovarsyndrom, Anovulation) [s25]. **Was die Studien am Mann dazu beitragen.** - **Bauer und Mitarbeiter 2004** untersuchten 200 Männer mit Epilepsie (178 fokal, davon 117 Temporallappenepilepsie; 22 idiopathisch generalisiert) und 105 gesunde Männer. Das freie Testosteron war in allen Patientengruppen niedriger als bei den Gesunden; Männer mit Temporallappenepilepsie hatten niedrigere Testosteronwerte als Männer mit extratemporaler fokaler Epilepsie; unter Valproat lag das Gesamttestosteron höher und das LH niedriger als unter Carbamazepin. Die Autoren schlossen, Epilepsie, besonders die Temporallappenepilepsie, beeinträchtige die endokrine Hodenfunktion, und Carbamazepin könne diese Wirkung verstärken [s119]. Das Testosteron/LH-Verhältnis war nach den Angaben in der englischsprachigen Recherche in allen Gruppen außer bei idiopathischer generalisierter Epilepsie und unter Valproat erniedrigt [s119]. - **Herzog und Mitarbeiter 2005** verglichen 85 Männer mit fokaler Epilepsie (je 25 unter Carbamazepin, Phenytoin und Lamotrigin, 10 ohne Antiepileptikum seit mindestens sechs Monaten) mit 25 Kontrollen. Bioaktives Testosteron lag bei 28,2 % der Patienten unter dem Kontrollbereich: bei 48 % unter Carbamazepin, 28 % unter Phenytoin, 20 % ohne Antiepileptikum und 12 % unter Lamotrigin. Die Sexualfunktion lag bei 32 %, 24 %, 20 % und 4 % unter dem Kontrollbereich; die Gruppe ohne Medikation umfasste allerdings nur zehn Männer [s116]. Dass bereits ein Fünftel der unbehandelten Männer ein erniedrigtes bioaktives Testosteron hatte, spricht für einen Krankheitsanteil; dass dieser Anteil unter Carbamazepin auf 48 % stieg, für einen zusätzlichen Medikamentenanteil. - **Wu und Mitarbeiter 2018** fanden bei 38 neu diagnostizierten, noch unbehandelten Männern mit Epilepsie vor Behandlungsbeginn niedrigere Werte für Gesamtzahl, schnelle Vorwärtsbeweglichkeit, Überlebensrate und Anteil normaler Spermien als bei gesunden Kontrollen (jeweils p < 0,05); Heirats- und Fertilitätsrate waren ebenfalls signifikant niedriger [s70]. - **Guo und Mitarbeiter 2021** (Chengdu, gleiche Arbeitsgruppe wie Wu) fanden bei 44 neu diagnostizierten Männern gegenüber 30 gesunden Kontrollen schon vor Therapie eine niedrigere Spermienkonzentration (37,07 ± 6,54 gegenüber 41,77 ± 7,19 Millionen/ml; p = 0,005), eine niedrigere Gesamtzahl (128,93 ± 40,15 gegenüber 157,93 ± 41,23 Millionen pro Ejakulat; p = 0,004) und einen niedrigeren IIEF-5-Wert (19,05 ± 2,65 gegenüber 21,70 ± 3,64; p = 0,001); Hormone, Vorwärtsbeweglichkeit und Morphologie unterschieden sich nicht signifikant. Verheiratet waren 43 % gegenüber 87 %, Kinder hatten 16 % gegenüber 70 % (beide p < 0,001) [s55]. Wu 2018 und Guo 2021 stammen aus derselben Arbeitsgruppe und zählen deshalb nicht als zwei unabhängige Bestätigungen. - **Couper und Mitarbeiter 2025** fanden in ihrer Metaanalyse (32 Studien im Review, 22 in der Metaanalyse, Valproat ausgeschlossen), dass Analysen mit unbehandelten Männern mit Epilepsie nur selten von Analysen mit behandelten Männern abwichen; die Autoren leiten daraus die mögliche Bedeutung der Epilepsie selbst ab und warnen vor wenigen Studien pro Analyse und hoher Heterogenität [s22]. - **Aldemir und Mitarbeiter 2012** verglichen 39 Männer mit bipolarer Störung (21 unter Lithium, 18 unter Valproat oder Valproat plus Lithium) mit 15 Männern mit Epilepsie unter Valproat-Monotherapie. Östradiol, LH, SHBG, freies Testosteron und der Quotient freies Testosteron/LH unterschieden sich nicht; Prolaktin und FSH waren in der Epilepsiegruppe höher als bei bipolaren Männern unter Lithium. Die Autoren führten die erhöhten Werte auf die Epilepsie zurück und folgerten, Valproat habe bei bipolaren Männern die Reproduktionshormone nicht negativ beeinflusst [s91]. Die Studie ist klein und hat keine Spermienanalyse; sie ist aber einer der wenigen Versuche, Indikation und Wirkstoff zu trennen. **Registerdaten, die auf eine Krankheitskomponente deuten.** In der finnischen Landeskohorte (14.077 Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie, 29.828 Vergleichspersonen) war die Geburtenrate bei Männern mit Epilepsie niedriger (HR 0,58; 95-%-KI 0,54 bis 0,62), bei Frauen weniger stark (HR 0,88; 0,83 bis 0,93) [s118]. Die Folgestudie mit Arzneimittelkäufen zeigte, dass gegenüber Epilepsiepatienten ohne Antiepileptikum nur Männer unter Oxcarbazepin eine signifikant niedrigere Geburtenrate hatten (Rate Ratio 0,52; 0,32 bis 0,84); die Autoren schrieben, es sei unklar, wie weit die Unterschiede sozial oder biologisch bedingt seien [s113]. Schupf und Ottman fanden bei 863 verheirateten Erwachsenen mit idiopathischer/kryptogener Epilepsie im Geschwistervergleich eine reduzierte Fertilität nach, nicht vor Beginn der Epilepsie, stärker bei fokalem und frühem Beginn (unter 10 Jahren) [s133]. In der Tampere-Kohorte (307 Personen mit Epilepsie ab dem Kindesalter, 1244 Vergleichspersonen) hatten 32,2 % gegenüber 57,3 % Kinder (HR 0,47; 0,38 bis 0,58); ohne Behinderung war die Fertilität nur leicht vermindert (HR 0,76; 0,61 bis 0,95) [s67]. Die isländische Kohorte (209 Patienten, 418 Kontrollen) fand durchschnittlich 2,0 Kinder in beiden Gruppen und ein Kinderdefizit nur bei symptomatischer Epilepsie, was die Autoren der geistigen Behinderung oder Zerebralparese zuschrieben [s131]. Diese Registerzahlen belegen eine verminderte Elternschaft, nicht aber einen biologischen Mechanismus; sie sind mit dem sozialen Pfad in Abschnitt 11 verflochten. **Einordnung.** Dass die Epilepsie eigenständig mit schlechteren Spermien- und Hormonwerten zusammenhängt, ist beim Menschen die am besten gestützte Aussage dieses Kapitels, aber sie bleibt eine Assoziation: Es fehlen Vergleiche, die Epilepsietyp, Anfallshäufigkeit, Begleiterkrankungen und Lebensstil kontrollieren. **Belegstärke: B (am Menschen assoziiert).** Die Rolle der Temporallappenepilepsie im Besonderen stützt sich auf eine Studie [s119] und mehrere Übersichten [s104, s25, s79] (**B bis C**). ### 4. Hormonachse (Hypothalamus, Hypophyse, Hoden) unter Valproat **Die Metaanalyse.** Zhao und Mitarbeiter (Epilepsy & Behavior 2018) werteten sechs Publikationen mit 316 Teilnehmern aus (Suche bis Dezember 2017) und verglichen Männer mit Epilepsie unter Valproat mit gesunden Kontrollen. Signifikant niedriger waren FSH (SMD −1,33; 95-%-KI −2,60 bis −0,07; p = 0,039) und Testosteron (SMD −0,45; −0,87 bis −0,03; p = 0,038). Nicht signifikant waren LH (−0,71; −1,49 bis 0,07; p = 0,075), SHBG (0,41; −0,21 bis 1,03), DHEAS (0,20; −0,06 bis 0,45) und Androstendion (0,73; −0,10 bis 1,57; p = 0,086) [s71]. Beide signifikanten Intervalle liegen sehr nah an der Nulllinie, und weil die Kontrollen gesunde Männer waren, lässt sich der Krankheitsanteil aus dieser Arbeit nicht herauslösen. Asghar und Mitarbeiter (2024) fanden in ihrer klinischen Teilmetaanalyse (fünf Studien, 274 Männer) für FSH eine SMD von −1,32 (−2,93 bis 0,29) und für LH −0,96 (−1,95 bis 0,04), also in derselben Richtung, aber nicht signifikant [s39]. **Die Einzelstudien am Mann.** - **Røste und Mitarbeiter 2005** (Valproat n = 16, Carbamazepin n = 19, Monotherapie über mehr als zwei Jahre, Alter 20 bis 40 Jahre, mit altersgematchten Kontrollen): Unter Valproat waren DHEAS höher sowie FSH und LH niedriger als bei Kontrollen; Testosteron, Testosteron/SHBG-Quotient und Androstendion unterschieden sich nicht. Unter Carbamazepin war der Testosteron/SHBG-Quotient niedriger. Die Autoren fanden in allen drei Gruppen eine ausgeprägte Altersabhängigkeit mehrerer Hormone und betonen die Bedeutung strenger Altersangleichung [s117]. - **Xiaotian und Mitarbeiter 2013** (Valproat n = 32, Levetiracetam n = 20, Kontrollen n = 30): Unter Valproat waren LH und FSH niedriger, Prolaktin und der bioaktive Testosteron/LH-Quotient höher; zugleich fanden sich mehr Anomalien an Kopf, Mittelstück und Flagellum und eine niedrigere Beweglichkeit [s90]. - **Guo und Mitarbeiter 2021**: Unter Valproat (mittlere Dosis 1190 ± 295 mg/Tag, n = 23) stieg das Prolaktin von 226,33 ± 57,54 auf 282,17 ± 103,67 mIU/l (p = 0,029), während FSH, LH, Testosteron und Östradiol sich nicht signifikant änderten. Unter Oxcarbazepin (706 ± 182 mg/Tag, n = 21) blieben die Spermienparameter unverändert, aber das FSH stieg von 3,08 ± 1,01 auf 4,21 ± 1,74 mIU/ml (p = 0,014) [s55]. Die Spermienparameter änderten sich also unter Valproat ohne messbare Veränderung von FSH, LH und Testosteron, unter Oxcarbazepin änderte sich das FSH ohne Spermienveränderung. Die Autoren selbst halten fest, dass sie wegen der kleinen Stichprobe die Beziehung zwischen Samenqualität und Hormonänderungen nicht beurteilen können [s55]. Das spricht gegen die einfache Vorstellung, die Hormonverschiebung sei die Ursache der Spermienveränderung, widerlegt sie aber bei 21 bis 23 Männern und sechs Monaten Beobachtung nicht. - **Ocek und Mitarbeiter 2018** (Valproat n = 30, Carbamazepin n = 29, Kontrollen n = 30): Östradiol und DHEAS waren in beiden Gruppen höher als bei Kontrollen (p < 0,001 beziehungsweise p = 0,014); das freie Testosteron war unter Valproat niedriger (p = 0,038); SHBG, LH und FSH unterschieden sich nicht (p > 0,05); der bioaktive Testosteron/bioaktive Östradiol-Quotient war in beiden Gruppen niedriger (p < 0,001). Semenvolumen und Zahl normaler Spermien waren bei Behandelten niedriger, die Morphologie nicht [s69]. - **Isojärvi und Mitarbeiter 2004** (60 Männer mit Epilepsie, 41 Kontrollen): Unter Carbamazepin war das DHEAS niedrig (p < 0,001), unter Valproat das Androstendion hoch (p < 0,001); Valproat-behandelte Männer mit abnormen Spermien hatten ein kleineres Hodenvolumen als Kontrollen (p = 0,003) [s120]. - **Mbizvo und Mitarbeiter 2025** (TriNetX, Männer unter 55 Jahren): Das Gesamttestosteron lag unter Valproat bei 365 ± 272 ng/dl gegenüber 387 ± 252 ng/dl bei Nichtexponierten (p = 0,002; in der Epilepsie-Teilgruppe 338 ± 260 gegenüber 385 ± 262 ng/dl), das freie Testosteron bei 93 ± 357 gegenüber 74 ± 87 pg/ml (p = 0,046); LH, FSH, Prolaktin und Östradiol unterschieden sich nicht signifikant. Die Autoren geben den Normbereich mit 300 bis 1000 ng/dl an, beide Mittelwerte lagen darin. Die Daten stammen von dem Teil der Männer, bei dem ein Test veranlasst wurde, und sind als hypothesengenerierend zu lesen [s26]. **Tierexperimentelle Stütze.** Soliman und Abd el-Meguid (Ratten, orale Gabe über 30 und 60 Tage) fanden unter Valproat und Carbamazepin ein vermindertes Hodengewicht, weniger Spermien und Lebendspermien, weniger progressiv bewegliche Spermien, mehr abnorme Formen, niedrigere Spiegel von Testosteron, FSH und LH und höheres Prolaktin; nach 30 Tagen Erholung bewegten sich die Parameter in Richtung der Ausgangswerte [s129]. Bairy und Mitarbeiter verwiesen in ihrer Diskussion darauf, dass eine andere Studie unter Natriumvalproat unveränderte Testosteronwerte, aber deutlich erhöhte FSH- und LH-Konzentrationen bei hoher Dosis gefunden habe; die Befunde zur Gonadotropinrichtung sind im Tier also nicht einheitlich [s97]. In der PTZ-Kindling-Studie an Ratten (n = 50) senkten Epilepsie und Valproat das Testosteron und erhöhten das Östradiol; das Progesteron stieg in der gekindelten Gruppe und sank unter Valproat [s30]. **Zusammenfassende Bewertung.** Für Valproat spricht eine Absenkung von FSH und LH (Røste, Xiaotian, Metaanalysen mit unsicheren Intervallen) bei meist normalem Testosteron; ein niedrigeres Gesamttestosteron zeigen die Metaanalyse von Zhao und die TriNetX-Laborwerte, nicht aber Guo. Ein Teil der Hormonverschiebungen geht auf die Epilepsie zurück (Aldemir, Bauer). Die verbreitete Annahme, Valproat wirke über eine Gonadotropinabsenkung auf die Spermatogenese, hat Rückhalt in den Hormondaten, nicht aber in einem Beleg, dass die Hormone die Spermienveränderungen verursachen. **Belegstärke: B für die Hormonassoziation, C für die Behauptung, die Hormonachse vermittle die Spermienveränderung.** ### 5. Steroidstoffwechsel, Enzyminduktion und SHBG **Der klassische Weg bei Enzyminduktoren (Carbamazepin, Phenytoin).** Isojärvi fasst in seiner Übersicht zusammen, dass die leberenzyminduzierenden Antiepileptika Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin das SHBG im Serum bei Männern und Frauen erhöhen; über die Zeit führe der SHBG-Anstieg zu einer verminderten Bioaktivität von Testosteron und Östradiol, was bei Männern zu verminderter Potenz und damit verminderter Fertilität beitragen könne [s106]. Verrotti und Mitarbeiter schreiben dasselbe in ihrer Übersicht von 2011 [s96]. Direkte Messungen stützen das für Carbamazepin: Bei Herzog war das SHBG unter Carbamazepin und Phenytoin am höchsten, und das bioaktive Testosteron lag bei 48 % der Carbamazepin-Patienten unter dem Kontrollbereich [s116]; Svalheim und Mitarbeiter (Levetiracetam n = 30, Carbamazepin n = 63, Lamotrigin n = 37, 36 gesunde Kontrollen) fanden unter Carbamazepin einen niedrigeren freien Androgenindex und niedrigeres DHEAS, aber höheres SHBG, FSH und LH; unter allen drei Wirkstoffen waren Androstendion und freies Testosteron niedriger [s102]. Der Zusammenhang mit der Sexualfunktion ist allerdings nach Bauer und Klingmüller nicht gesichert [s104]. **Belegstärke für Carbamazepin: B** (Messungen am Mann, aber Zusammenhang mit Spermienparametern offen). **Valproat ist kein Enzyminduktor.** In der Metaanalyse von Zhao unterschied sich das SHBG unter Valproat nicht signifikant von den Kontrollen (SMD 0,41; −0,21 bis 1,03) [s71]. Verrotti und Mitarbeiter (2016) beschreiben dagegen eine breite hemmende Wirkung von Valproat auf Cytochrom- und Glucuronidierungssysteme, die zu hohen Serumkonzentrationen von Testosteron, Androstendion und DHEAS führen könne; Valproat beeinflusse außerdem die Freisetzung von LH, FSH und Prolaktin und greife in periphere endokrine Hormone ein. Sie betonen das Risiko besonders bei Beginn im Pubertätsalter [s82]. Bei Männern entspricht dem der Befund hoher Androstendionwerte unter Valproat (Isojärvi, p < 0,001) [s120] und erhöhter DHEAS-Werte (Røste, Ocek) [s117, s69]. **Pubertät und Kindheit.** Mikkonen und Mitarbeiter verglichen 70 Jungen und junge Männer mit Epilepsie (28 Carbamazepin, 5 Lamotrigin, 12 Oxcarbazepin, 25 Valproat) mit 70 nach Alter und Pubertätsstadium gematchten Kontrollen: Das Testosteron lag im Normbereich, aber unter Valproat war das Androstendion in allen Pubertätsstadien hoch, schon präpubertär etwa fünffach (8,7 nM, SD 4,0, gegenüber 1,8 nM, SD 1,0); Carbamazepin und Valproat, nicht aber Lamotrigin und Oxcarbazepin, gingen mit Hormonveränderungen einher; das mittlere Hodenvolumen unterschied sich nicht [s121]. Balaguer Martinez und Mitarbeiter (23 Mädchen und 15 Jungen unter Valproat, 15 Mädchen und 10 Jungen als Kontrollen, 8 bis 16 Jahre) fanden bei Mädchen ein höheres Testosteron (0,71 ± 0,51 gegenüber 0,35 ± 0,15 ng/ml; p = 0,001), unabhängig von Dosis und Behandlungsdauer, aber keinen Hyperandrogenismus bei Jungen; die Pubertätsentwicklung war nicht gestört [s122]. Goldberg-Stern und Mitarbeiter (24 Jungen unter Valproat, 13 unter Carbamazepin, prospektiv) berichten, die Langzeittherapie habe bei Jungen keine signifikanten endokrinologischen oder metabolischen Nebenwirkungen verursacht; der mittlere Pubertätsbeginn lag bei 11,2 gegenüber 11,4 Jahren in der Kontrollgruppe [s85]. Bei 29 Jungen in Kolumbien (10 unter Valproat) war das mediane Hodenvolumen unter Valproat nicht signifikant kleiner (3,25 gegenüber 5,5 ml; p = 0,081) [s108]. Aus diesen Studien folgt: Der Androstendion-Befund ist bei Valproat reproduziert, aber ein Effekt auf Testosteron, Pubertät oder Hodenvolumen ist bei Jungen nicht gesichert. **Belegstärke für die Valproat-bedingte Androgenverschiebung (Androstendion, DHEAS): B; für Konsequenzen für die Spermatogenese: C bis D.** Die Kombination aus hohem Androstendion und kleinerem Hodenvolumen bei Isojärvi (Valproat, generalisierte Epilepsie, abnorme Spermien) ist durch das Design zusätzlich belastet: Die Valproat-Männer hatten eine generalisierte, die Carbamazepin- und Oxcarbazepin-Männer eine fokale Epilepsie, sodass Wirkstoffwirkung und Epilepsietyp vermischt sind [s120]. ### 6. Stoffwechsel: Gewicht, Insulin, Carnitin **Gewicht und Insulin.** Røste und Mitarbeiter fanden unter Valproat eine stärkere Gewichtszunahme als unter Carbamazepin und einen niedrigeren Quotienten aus Hodengröße und Body-Mass-Index [s123]; in der Hormonstudie desselben Kollektivs waren unter Valproat Insulin und C-Peptid erhöht [s117]. Verrotti und Mitarbeiter nennen valproatbedingte Adipositas und Hyperinsulinämie als weiteren Beitrag zu Sexualstörungen [s82]. Bei den 29 Jungen aus Kolumbien hatten die Valproat-Behandelten häufiger Übergewicht (50 % gegenüber 5,3 %; p = 0,011; OR 18,0; 95-%-KI 1,69 bis 191), wobei die extrem breite Spanne aus nur zehn Valproat-Behandelten folgt; ein Zusammenhang mit Dosis oder Dauer bestand nicht (p = 0,25 und p = 0,92) [s108]. Die Studien prüfen jedoch nicht, ob das Gewicht die Spermienveränderungen vermittelt; die Annahme ist **C (plausibel)**. Es gibt auch eine andere Lesart: Gewicht und Insulinresistenz könnten eigenständige Fertilitätsfaktoren sein, die in Studien ohne Gewichtsadjustierung dem Wirkstoff zugeschrieben werden. Welche der beiden Lesarten zutrifft, entscheiden die vorhandenen Daten nicht. **Carnitin.** Røste und Mitarbeiter fanden unter Valproat einen niedrigeren Quotienten aus freiem und gesamtem Carnitin, der nach Ansicht der Autoren Bedeutung für die Spermienbeweglichkeit haben könnte [s117]. Hamed und Mitarbeiter (55 Männer mit idiopathischer Epilepsie unter Valproat, mittlere Behandlungsdauer 9,55 ± 0,85 Jahre, mittleres Alter 31,86 ± 6,55 Jahre) fanden gegenüber Kontrollen ein niedrigeres Carnitin im Seminalplasma (p < 0,01), niedrigeres freies Testosteron (p < 0,01), niedrigere Spermienkonzentration und -zahl (beide p < 0,0001), ein kleineres Hodenvolumen (p < 0,01), mehr unbewegliche Spermien (p < 0,001) und mehr abnorme Formen (p < 0,0001), mit signifikanten Korrelationen der Spermienparameter mit Krankheitsdauer, Behandlungsdauer und Valproatdosis [s86]. Carnitin gilt als Energiesubstrat in Nebenhoden und Spermium; ob der Carnitinmangel Ursache oder Begleiterscheinung ist, zeigt keine der Studien (so auch die englischsprachige Einordnung: „causality remains to be shown"). **Belegstärke: B (zwei Studien am Mann, nicht kausal), mit der Einschränkung, dass die Hamed-Studie nur auf Abstract-Niveau vorlag und keinen Epilepsie-Kontrollarm besitzt.** ### 7. Oxidativer Stress und Mitochondrien Dies ist der am häufigsten untersuchte und am besten tierexperimentell abgesicherte Wirkweg. Er ist zugleich der Weg, bei dem der Abstand zwischen Modellbefund und menschlicher Relevanz am größten ist. Die Befunde in der Reihenfolge ihrer Nähe zum Menschen: **7.1 Menschliche Spermien in vitro (Peng und Mitarbeiter 2026).** Spermien normozoospermer Spender wurden mit Natriumvalproat in Konzentrationen von 10, 20, 50 und 100 µM inkubiert, die die Autoren als Bereich um die geschätzte Konzentration im Seminalplasma wählten. Die Beweglichkeit wurde nach 1, 2 und 4 Stunden bestimmt, andere Funktionsparameter und intrazelluläre Marker nach vier Stunden. Ergebnis: Progressive und Gesamtbeweglichkeit sowie das Penetrationsvermögen nahmen konzentrationsabhängig ab, Vitalität und spontane Akrosomreaktion blieben unverändert. Gleichzeitig stiegen intrazellulärer oxidativer Stress und Lipidperoxidation, der ATP-Gehalt fiel, das mitochondriale Membranpotenzial depolarisierte, und es zeigten sich ultrastrukturelle Mitochondrienveränderungen. Resveratrol (10 µM) schwächte die oxidativen Veränderungen und die Beweglichkeitsminderung teilweise ab [s11]. Die Autoren betonen selbst, dies sei mechanistische, hypothesengenerierende Evidenz auf der Ebene reifer ejakulierter Spermien; sie belege nicht die Mechanismen einer chronischen Valproat-Toxizität bei Männern mit Epilepsie und stütze keine klinische Antioxidanzientherapie [s11]. Zwei Einordnungen sind wichtig. Erstens: Dass die Vitalität unverändert blieb, während Beweglichkeit und ATP sanken, passt zu einem funktionellen, nicht zytotoxischen Effekt auf das reife Spermium, der Weg betrifft also die Beweglichkeit eher als die Zahl. Zweitens: Eine ältere In-vitro-Arbeit (Chen und Mitarbeiter 1992, plus Patientenbeobachtung) hatte die Konzentration bestimmt, bei der die Beweglichkeit menschlicher Spermien auf 50 % der Kontrolle gehemmt wurde; sie lag bei 1,59 mM für Phenytoin, 4,23 mM für Carbamazepin und 5,00 mM für Valproat, und Phenobarbital hemmte auch in hoher Konzentration kaum; zugleich waren bei Patienten unter therapeutischen Serumspiegeln die Spermienbewegungen beeinträchtigt, was die Autoren als Hinweis auf eine Störung der Spermienmembranfunktion deuteten [s134]. Die Zahlen von Chen liegen, in µM ausgedrückt (5000 µM für Valproat), um den Faktor 50 über der höchsten Konzentration von Peng (100 µM); beide Arbeiten verwenden unterschiedliche Designs, und Chens Angaben lagen den Recherchen nur über eine Zusammenfassung vor. Ob die Konzentrationen von Peng im Ejakulat tatsächlich erreicht werden, gibt der Abstract nicht an und konnte nicht überprüft werden. **7.2 Rattenmodelle mit Rettungsexperiment (Ourique und Mitarbeiter 2016).** In zwei Arbeiten derselben Gruppe erhielten Wistar-Ratten Valproat in einer Dosis von 400 mg/kg per Schlundsonde über 28 Tage. Es kam zu verminderter Spermienbeweglichkeit, vermehrter Oxidation von Lipiden und Proteinen, Verarmung an reduziertem Glutathion und verminderter gesamter antioxidativer Kapazität in Hoden und Nebenhoden. Die gleichzeitige Gabe von Resveratrol (10 mg/kg) verhinderte die prooxidativen Effekte [s80]; Vitamin E (50 mg/kg intraperitoneal) stellte antioxidative Kapazität und Beweglichkeit wieder her und verhinderte den oxidativen Schaden [s81]. Dass die Messung in Hoden und Nebenhoden erfolgte, ist bedeutsam: Der Befund betrifft damit auch den Ort der Spermienreifung, an dem die Beweglichkeit erworben wird. Ein Rettungsexperiment (Antioxidans hebt den Effekt auf) erhöht die Plausibilität einer ursächlichen Rolle des oxidativen Stresses im Modell, beweist aber nicht, dass es der einzige oder primäre Weg ist. **7.3 Mausmodelle mit Genexpression und Zellkultur (Asghar und Mitarbeiter 2025).** Bei sechs Wochen alten männlichen Mäusen (Kunming-Stamm, Chongqing) wurde Valproat in einer Dosis von 400 mg/kg an jedem zweiten Tag gegeben, über 34 Tage, zusammen mit Antioxidanzien (L-Arginin 120 mg/kg, N-Acetylcystein 2 mg/kg, Taurin 200 mg/kg, L-Tryptophan 0,5 mg/kg, Zinkchlorid 1,5 mg/kg, Selen 0,5 mg/kg). Gegenüber der reinen Valproatgruppe stieg die Spermienzahl unter L-Arginin um etwa 296,1 %, unter N-Acetylcystein um 270,7 % und unter Taurin um 255,9 %; außerdem verbesserten sich Samenvolumen, Testosteron, Beweglichkeit, Morphologie und Vitalität. Auf Expressionsebene waren SOD1, HO-1, NRF2 und NQO1 hochreguliert, im TUNEL-Test war der apoptotische Schaden geringer, und die Integrität der Hodenkanälchen blieb erhalten. In den Zelllinien GC-2spd(ts) (spermatozytenähnlich) und HepG2 (Leber) verminderte Valproat die Zellviabilität nach 24 und 48 Stunden nicht signifikant, erhöhte aber das Malondialdehyd (MDA, ein Marker der Lipidperoxidation) signifikant (P < 0,05), und die Antioxidanzien milderten das; eine Netzwerkpharmakologie nannte GPX4, SOD1, HO-1 und NRF2 als Schlüsselziele [s19]. Die Prozentzahlen beziehen sich auf den Vergleich mit einer geschädigten Gruppe und sind deshalb groß; sie sagen nichts über absolute Spermienzahlen und nichts über Männer. Auch hier fiel das Körpergewicht in der Valproatgruppe signifikant niedriger aus [s19], was Konfundierung durch Allgemeintoxizität nahelegt. **7.4 Mausmodell mit Mitochondrienfokus (Shaneh und Mitarbeiter 2025).** Männliche Mäuse (acht Wochen alt, n = 6 pro Gruppe) erhielten acht aufeinanderfolgende Wochen lang Natriumvalproat 500 mg/kg intraperitoneal; Curcumin wurde in 25, 50 und 100 mg/kg zugegeben. Unter Valproat stiegen im Hodengewebe MDA (p < 0,01), Proteincarbonyl (p < 0,001), Stickstoffmonoxid und Entzündungsmarker; Glutathion fiel; die Mitochondrienfunktion im MTT-Test war gestört und das mitochondriale Membranpotenzial (Rhodamin 123) verringert (jeweils p < 0,001); die Spermienzahl war reduziert (p < 0,001). Curcumin in der höchsten Dosis (100 mg/kg) hob die Spermienzahl gegenüber der Valproatgruppe wieder an (p < 0,01) und verbesserte Beweglichkeit und Oxidationsmarker [s29]. Damit liegt eine zweite, von Peng unabhängige Beobachtung vor, in der Valproat das Mitochondrienpotenzial senkt, hier im Gewebe und nicht an isolierten Spermien. **7.5 Weitere Rattenbefunde.** Bei Ratten (Wistar, n = 5 pro Gruppe, Depakine 45 mg/kg per Sonde über 14 Tage) fanden Amer und Mitarbeiter einen Anstieg von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und MDA sowie einen Abfall von Glutathion und Nrf2 im Hoden (jeweils P = 0,0001); Melatonin (20 mg/kg) normalisierte diese Werte weitgehend [s15]. Die Autoren verweisen darauf, dass Hodengewebe reich an mehrfach ungesättigten Fettsäuren und deshalb für Lipidperoxidation besonders anfällig sei; das ist ihre Interpretation, nicht ein Teil des Experiments [s15]. Abu-Risha und Mitarbeiter (Ratten, Valproat 500 mg/kg intraperitoneal über 14 Tage) fanden unter Valproat Veränderungen von Hodenarchitektur und Ultrastruktur, weniger Spermien, geringere Vitalität und niedrigeres Serumtestosteron, außerdem erhöhtes MDA und erniedrigte SOD-Aktivität, und eine Unterdrückung der AMPK/SIRT1/PGC-1α-Signalkaskade; Donepezil und Quercetin wirkten über Hochregulierung dieser Kaskade schützend [s36]. Khan und Mitarbeiter (Mäuse, 500 mg/kg/Tag über 10 Tage beziehungsweise 100, 200 und 400 mg/kg/Tag über 28 Tage, intraperitoneal) fanden weniger Spermien, geringere Hoden- und Nebenhodengewichte, mehr Kopfanomalien der Spermien, mehr Spermien-DNA-Schäden im Comet-Assay, mehr oxidativen Stress und eine höhere Expression des Oxidationsmarkers 8-oxo-dG im Hoden [s95]. Britto und Mitarbeiter (trächtige Wistar-Ratten, einmalig 600 mg/kg intraperitoneal; männliche Nachkommen, je 10 Tiere pro Gruppe) sahen im Hoden und Nebenhoden erhöhte Stickstoffmonoxid- und MDA-Spiegel, also oxidativen und nitrosativen Stress, bei unveränderten Organgewichten; die geprüften ätherischen Öle von Copaiba und Weißharz kehrten die Schäden nicht um [s20]. Dieser Versuch betrifft die Exposition im Mutterleib und ist deshalb nur eingeschränkt auf erwachsene behandelte Männer übertragbar. **7.6 Der Weg ist nicht Valproat-spezifisch.** Eine Netzwerk-Metaanalyse aus 201 Nagerstudien (3.412 Tiere) verglich neun Auslöser männlicher Infertilität, darunter Valproinsäure; insgesamt sanken Spermienzahl, Beweglichkeit und Testosteron um das 1,46-, 1,21- und 1,16-Fache, am stärksten durch Cyclophosphamid, Streptozotocin und Mikroplastik (Spermienzahlen von 30,08 ± 19,1, 38,13 ± 8,2 und 18,97 ± 11,1 Millionen/ml). Als gemeinsame Ziele der Netzwerkpharmakologie nannte die Arbeit die Gene NFE2L2, SOD1 und HMOX1, also oxidativen Stress als gemeinsamen Mechanismus; Werte speziell für Valproat gibt der Abstract nicht an [s01]. Ähnliche oxidative Befunde gibt es für andere Antiepileptika: Levetiracetam bei Ratten (50, 150 und 300 mg/kg über 70 Tage; niedrigeres Glutathion, SOD und Katalase in allen Gruppen, höheres MDA bei 150 und 300 mg/kg) [s72], Levetiracetam 300 mg/kg über 56 Tage mit erhöhtem MDA und 8-OHdG im Hoden und erniedrigten antioxidativen Enzymen [s51] und Carbamazepin (20 mg/kg/Tag vom 23. bis zum 95. Lebenstag; erhöhter oxidativer Stress in Hoden und Nebenhoden) [s27]; bei chronischer Carbamazepingabe (20 mg/kg über 15 Wochen) schützte Vitamin C Parameter von oxidativem Stress, Hormonen, Spermien und Histologie, was die Autoren teilweise auf die antioxidative Wirkung zurückführen [s59]. Der Befund „oxidativer Stress im Hoden" ist demnach ein verbreiteter Reaktionstyp auf viele Noxen und sagt für sich noch nichts über die Spezifität von Valproat beim Menschen. **7.7 Konzentration und Dosis als Grenze der Übertragbarkeit.** Die Tierdosen liegen hoch: 400 mg/kg oral oder 500 mg/kg intraperitoneal über Wochen, bei Nishimura starben die Ratten der 1000-mg/kg-Gruppe innerhalb von drei bis vier Tagen [s127]. Mbizvo und Mitarbeiter schreiben in der Einleitung ihrer Kohortenstudie, manche Tierstudien hätten Valproat in Dosen vom Sieben- bis 33-Fachen der menschlichen Maximaldosis (äquivalent umgerechnet) einsetzen müssen, um Effekte zu zeigen [s26]; das ist die Charakterisierung der Autoren, kein Ergebnis ihrer Analyse. Nur wenige Studien haben niedrige Dosen untersucht: Amer 45 mg/kg über 14 Tage [s15] und Mishra 10 bis 20 mg/kg [s10]. **Gesamtbewertung.** Der oxidativ-mitochondriale Weg ist im Tier von mehreren unabhängigen Gruppen mit verschiedenen Tierarten, Dosen, Ausleseparametern und Rettungsexperimenten beschrieben (Ourique, Asghar, Shaneh, Amer, Abu-Risha, Khan) und wurde in einem einzigen In-vitro-Versuch an menschlichen Spermien bestätigt (Peng). **Belegstärke: A im Modell; am Menschen nur in vitro und nur einmal gezeigt, daher für den Mann insgesamt C (plausibel).** Es fehlen: Messungen oxidativer Marker oder von DNA-Fragmentierung im Ejakulat von Männern unter Valproat, Seminalplasmakonzentrationen von Valproat und jede kontrollierte Studie am Menschen mit Antioxidanzien [s11]. ### 8. Entzündung und programmierter Zelltod **Apoptose, p53 und TGF-beta1.** Cansu und Mitarbeiter (42 Wistar-Ratten, je 14 pro Gruppe: Leitungswasser, Valproat 300 mg/kg/Tag oder Oxcarbazepin 100 mg/kg/Tag per Sonde über 90 Tage, also von der Vorpubertät bis ins Erwachsenenalter) fanden unter Valproat ein niedrigeres Hoden- und relatives Hodengewicht (p < 0,05) sowie mehr apoptotische Zellen und eine stärkere p53-Reaktion, bei geringerer Expression von TGF-beta1; die Zahl der Spermatogonien und Spermatozyten sank ohne Signifikanz. Oxcarbazepin hatte minimale Effekte. Die Autoren schließen, Valproat beeinträchtige die Spermatogenese nicht nur durch Verringerung des Hodengewichts, sondern auch durch Zunahme des apoptotischen Zelltods und von p53 sowie Abnahme der TGF-beta1-Aktivierung [s94]. Amer und Mitarbeiter fanden unter Valproat ebenfalls einen Anstieg der proapoptotischen Proteine Bax und Caspase-3 bei Abfall des antiapoptotischen Bcl-2 (P = 0,0001) [s15]; Abu-Risha und Mitarbeiter dasselbe Muster mit Caspase-3 und Bcl-2 [s36]; Asghar und Mitarbeiter fanden im TUNEL-Test unter Antioxidanzien weniger apoptotischen Schaden als unter Valproat allein [s19]. Auch bei Levetiracetam 300 mg/kg waren Caspase-3 und Caspase-9 erhöht, Bcl-2 vermindert und Cytochrom C aus den Mitochondrien freigesetzt, was die Autoren als mitochondrial vermittelte Apoptose beschreiben [s51]. **Entzündung.** Shaneh und Mitarbeiter fanden unter Valproat im Hoden erhöhte Interleukin-6- (p < 0,001) und TNF-alpha-Spiegel sowie erhöhtes Stickstoffmonoxid [s29]. Amer und Mitarbeiter fanden im Serum erhöhte Spiegel von NF-kappaB, TNF-alpha, IL-6, ICAM-1 und MCP-1 (jeweils P = 0,0001) [s15]. Abu-Risha und Mitarbeiter beschrieben unter Valproat eine Entzündungsreaktion mit Beteiligung von IL-1beta, NF-kappaB und p38-MAPK [s36]. In der Levetiracetam-Studie stiegen NOX-1, TNF-alpha, NF-kappaB und IL-1beta [s51]. **Zu beachten.** Alle diese Messungen stammen aus kurzen Experimenten mit kleinen Gruppen (n = 5 bis 14) und hohen Dosen; die Entzündungsmarker in der Amer-Studie wurden im Serum, nicht im Hoden gemessen. Entzündung, oxidativer Stress und Apoptose sind eng verknüpft und lassen sich in diesen Designs nicht voneinander trennen; sie sind eher drei Beschreibungen desselben Gewebeschadens als drei unabhängige Wege. Beim Menschen gibt es keine Daten zu Entzündungsmarkern im Hoden oder Ejakulat unter Valproat. **Belegstärke: A im Nagermodell (viele Einzelstudien, überwiegend aus wenigen Regionen und mit Schutzstoff-Fokus), beim Mann nicht untersucht, daher C bis D.** Ein methodischer Hinweis zur Quellenlage: Fast alle neueren Tierstudien dieses Abschnitts (Amer, Shaneh, Abu-Risha, Asghar, Oyovwi, Akorede) prüfen einen Schutzstoff (Melatonin, Curcumin, Donepezil, Quercetin, Vitamin C, Antioxidanzienmischung). Das heißt: Die Studien sind darauf angelegt, den Schutzeffekt zu zeigen; die Schädigung durch den Wirkstoff ist die Voraussetzung, nicht die Hypothese. Studien mit negativem Ausgang (keine Schädigung bei niedriger Dosis) sind bei dieser Anlage kaum zu erwarten. ### 9. Direkte Schädigung von Hoden und Keimepithel Dieser Weg beschreibt, was in Gewebeschnitten und in Organgewichten sichtbar wird, unabhängig davon, ob Oxidation, Hormone oder Zelltod dahinterstehen. Die Zeitverläufe und die Reversibilität sind hier am besten dokumentiert. **Zeitverlauf beim Hodengewebe (Iamsaard und Mitarbeiter 2017).** Bei 64 erwachsenen männlichen Wistar-Ratten (acht Tiere pro Gruppe und Tag) wurde Valproat 500 mg/kg intraperitoneal über zehn aufeinanderfolgende Tage gegeben und die Hoden- und Nebenhodenhistologie an jedem Versuchstag untersucht. Ab Tag 6 traten mehrkernige Riesenzellen und abgelöste Keimzellen auf, an den Tagen 7 bis 10 Zerfall von Keimzellen und erweiterte Interzellularräume im Keimepithel, ab Tag 8 ausgedehnte Riesenzellbildung und vollständige Exfoliation; abgelöste Keimzellen waren an Tag 10 im Nebenhodenlumen sichtbar. Die Spermienkonzentration lag an Tag 10 bei etwa 32,31 % des Kontrollwerts (p = 0,03), und die Proteinexpression des Androgenrezeptors (AR) in Hoden und Nebenhoden war vermindert [s74]. Der Befund ist ein Hinweis auf eine rasche Wirkung auf bereits differenzierte Keimzellen; dazu passt, dass der Valproat-Effekt auf Spermien in dieser sehr hohen Dosis schon nach wenigen Tagen sichtbar wird. **Steroidsynthese-Proteine und Akrosom (Sukhorum und Mitarbeiter 2017).** In derselben Dosierung (500 mg/kg intraperitoneal, zehn Tage, acht Ratten pro Gruppe) fanden sich eine Zunahme vorzeitiger Akrosomreaktionen, Fibrose der Tunica albuginea und der Basalmembran der Hodenkanälchen und eine signifikant verminderte Expression von Ki-67 (Proliferationsmarker), des Cholesterin-Seitenketten-Spaltenzyms P450scc und von drei phosphorylierten Proteinen (41, 51 und 83 kDa), während das steroidogene akute regulatorische Protein (StAR) im Gegenteil höher exprimiert war [s77]. Die Autoren folgern, Valproat verändere die Hodenproteine für Spermatogenese und Testosteronproduktion [s77]. Dass P450scc sinkt und StAR steigt, deutet auf eine gestörte Steroidsynthese hin, die die Zelle möglicherweise durch Hochregulierung von StAR zu kompensieren versucht; dieser Zusatz ist eine Lesart, kein Befund der Studie. **Androgenrezeptor.** Neben Iamsaard fanden Amer und Mitarbeiter eine verminderte AR-Immunexpression im Hoden unter Valproat (P = 0,0001) und einen Abfall des Serumtestosterons (P = 0,0006), die unter Melatonin normalisiert wurden (Testosteron plus 242,7 % gegenüber der reinen Valproatgruppe) [s15]. Der Befund passt zur Vorstellung, dass Androgensignale über den AR für die Spermiation notwendig sind (so die Diskussion der Autoren) [s15]. **Belegstärke für verminderte AR-Expression unter Valproat: A im Rattenmodell (zwei unabhängige Gruppen).** **Dosis- und Zeitabhängigkeit im Tier (Nishimura und Mitarbeiter 2000; Bairy und Mitarbeiter 2010).** Nishimura gab Sprague-Dawley-Ratten Valproat 250, 500 oder 1000 mg/kg/Tag für 4, 7 oder 10 Wochen. Die 1000-mg/kg-Gruppe starb oder war nach drei bis vier Tagen moribund. Bis 500 mg/kg und zehn Wochen zeigte sich keine Beeinträchtigung der Fertilität bei der Verpaarung mit unbehandelten Weibchen. In derselben Dosis waren nach vier Wochen das Nebenhodengewicht, nach sieben Wochen Nebenhoden, Samenblasen und Prostata sowie die Zahl der Spermienköpfe in der Cauda des Nebenhodens und der Anteil beweglicher Spermien vermindert, und nach zehn Wochen sank das Hodengewicht. Histologisch fanden sich Degeneration der Hodenkanälchen, Verlust oder Ablösung von Spermatiden und ein vermehrtes Zurückhalten von Spermatiden des Schritts 19 in den Stadien IX bis XI in allen 500-mg/kg-Gruppen [s127]. Die Autoren folgern, Spermienbewegungsanalyse und Hodenhistologie seien sensitive Methoden zur Erfassung der Valproat-Toxizität. Wichtig für den Gesamtzusammenhang: Beweglichkeit und Hodenhistologie waren verändert, die Fertilität aber bei 500 mg/kg erhalten [s127]. Bairy gab 144 Wistar-Ratten (24 Gruppen zu je sechs Tieren; Wasser, Gummi-arabicum-Kontrolle, Natriumvalproat 200 mg/kg oder 400 mg/kg über 60 Tage; Tötung 2, 4, 5, 7, 10 und 15 Wochen nach der letzten Gabe). Spermienzahl und Beweglichkeit waren ab Woche 2 vermindert, am niedrigsten in Woche 7 (Zahl) beziehungsweise in Woche 5 oder 7 (Beweglichkeit je nach Dosis); die Beweglichkeit war in Woche 10, die Spermienzahl in Woche 15 wieder normal. Der Anteil abnormer Spermien stieg zeitabhängig (Wochen 4, 5 und 7) und mehr als verdoppelte sich laut den Autoren; er war dosisabhängig. Histologisch gab es Ablösung von Epithelzellen und Vakuolen, selten Tubulusatrophie, das Hodengewicht blieb unverändert, der Tubulusdurchmesser sank in der Hochdosisgruppe in den Wochen 4, 5 und 7, die Epithelhöhe war bis auf Woche 15 immer vermindert. Die Hormone wurden nicht gemessen [s97]. Bairy deutet aus dem Muster, dass die Spermatogonien besonders empfindlich seien (Maximum der Spermienzahlminderung in Woche 7 bei einem Zyklus der Ratte von 52 bis 60 Tagen), dass die Stammzellen aber nicht schwer geschädigt würden, weil sich alles bis Woche 15 erholte [s97]. Das ist eine plausible Interpretation, aber keine Messung von Spermatogonien. Beide Befunde zusammen: Die Wirkung auf die Spermatogenese ist im Rattenmodell zeit- und (teilweise) dosisabhängig und nach Absetzen reversibel; Nishimura zeigt daneben, dass veränderte Spermienparameter nicht zwingend eine verminderte Fertilität bedeuten, wie auch Nunes in ihrer Einleitung festhält (Spermienveränderungen seien nicht notwendig mit einer Fertilitätsminderung verbunden) [s27]. Dem steht Mishra gegenüber: Bei Ratten, die 10 oder 20 mg/kg Valproat oder Natriumbutyrat erhielten, waren die Fähigkeit, eine Schwangerschaft herbeizuführen, und die Wurfgröße über zwei weitere Generationen vermindert; Spermienzahl, Beweglichkeit und Testosteron waren nur bei Valproat vermindert, mit Oligospermie in Caput und Cauda des Nebenhodens [s10]. Dass Mishra bei 10 bis 20 mg/kg einen Fertilitätseffekt sah und Nishimura bei bis zu 500 mg/kg keinen, ist unerklärt: Die Abstracts geben Unterschiede in Stamm, Applikationsart und Beobachtungsdauer nicht ausreichend wieder, um das zu beurteilen. **Weitere Befunde zum Keimepithel und zum Zelltod.** Cansu fand eine nicht signifikante Abnahme von Spermatogonien und Spermatozyten bei signifikant erhöhter Apoptose [s94]. Soliman fand histologisch milde bis mäßige degenerative Hodenveränderungen bei normaler Prostata und Samenblase [s129]. In der PTZ-Kindling-Studie fanden sich nach Kindling weniger Spermatogonien, primäre Spermatozyten, Sertoli- und Leydig-Zellen und Hodenkanälchen mit kleinerem Durchmesser; die Veränderungen nahmen zu, wenn zusätzlich ein Rezeptorantagonist des 5-HT1A-Rezeptors gegeben wurde. Die Autoren schließen daraus, die Aktivierung von 5-HT1A-Rezeptoren könne schützend wirken, Valproat erhöhe Serotonin, und bei inaktivem Rezeptor träten die Nebenwirkungen von Valproat stärker hervor [s30]. Dieser Serotonin-Weg ist ein Einzelbefund an Ratten (n = 50) und eine Hypothese der Autoren: **D (spekulativ).** **Gesamtbewertung.** Dass hohe Valproatdosen bei Nagern das Keimepithel schädigen und die Spermatogenese zeit- und dosisabhängig beeinträchtigen, ist durch viele Einzelstudien belegt und nach Absetzen größtenteils reversibel (Nishimura, Bairy, Soliman, Iamsaard, Cansu). **Belegstärke: A im Modell.** Für den Menschen gibt es als einzigen Strukturhinweis ein kleineres Hodenvolumen bei Valproat-behandelten Männern mit abnormen Spermien (Isojärvi, p = 0,003) und ein kleineres Volumen bei langer Behandlung (Hamed, p < 0,01) [s120, s86]; die Hodensonografie zeigt keine Histologie. **Belegstärke am Mann: C.** ### 10. Wirkung auf das reife Spermium: Beweglichkeit, Flagellum, DNA **Beweglichkeit als empfindlichster Endpunkt.** In der klinischen Metaanalyse von Asghar war die Beweglichkeit der einzige signifikant betroffene Spermienparameter (SMD −1,62; −2,81 bis −0,43; Spermienzahl −0,78; −1,58 bis 0,03; abnorme Spermien 0,93; −0,97 bis 2,84) [s39]. Die Tiermetaanalyse (sieben Studien, 112 Tiere) zeigt viel größere Effekte (Spermienzahl −2,28; −3,39 bis −1,18; Beweglichkeit −2,32; −3,34 bis −1,30; abnorme Spermien 3,27; 1,98 bis 4,56; Hodengewicht −2,73; −4,23 bis −1,23) [s39]. Die Autoren der Metaanalyse berichten Heterogenitäts-P-Werte, die sich nicht mit den Konfidenzintervallen decken, weshalb sie hier nicht verwendet werden [s39]. Ban und Mitarbeiter verglichen in einer Gemeinschaftsstudie neun Substanzen mit bekannter Reproduktions- oder Hodentoxizität (darunter Valproinsäure) mit der computergestützten Spermienbewegungsanalyse an Ratten: Alle senkten den Anteil beweglicher Spermien; die Kurvengeschwindigkeit (VCL) und die Amplitude der seitlichen Kopfauslenkung (ALH) sanken bei allen Substanzen außer Valproinsäure [s124]. Der Befund unterstützt die Vorstellung, dass Valproat eher den Anteil beweglicher Spermien senkt als die Bewegungsqualität der noch beweglichen, ohne dass der Abstract daraus mehr ableitet. **Flagellum.** Røste fand bei Valproat-Männern (n = 16) gegenüber 90 fertilen Kontrollen Anomalien des Flagellums [s123]; Xiaotian fand unter Valproat mehr Anomalien an Kopf, Mittelstück und Flagellum [s90]. Die Bewegungsfähigkeit des Spermiums hängt nach Bairys Diskussion weitgehend vom mikrotubulären Apparat des Flagellums ab; bei den Ratten waren viele abnorme Spermien Flagellumdefekte, und Valproat beeinträchtige bekanntermaßen die Mitochondrienfunktion, die für die Beweglichkeit nötig sei [s97]. Ocek fand dagegen keinen Unterschied in der Morphologie [s69], und die arabischsprachige Recherche vermerkt, dass ihr für Valproat keine gesonderte Zahl zu Flagellum-Anomalien vorlag. Bei Carbamazepin wurden in Ratten Veränderungen von Ionenkanälen und microRNAs mit Flagellumdefekten korreliert (Abschnitt 13) [s58]. **Belegstärke: B (Morphologie am Mann in zwei Studien, in einer dritten nicht), mechanistisch C.** **Spermien-DNA.** Khan fand bei Mäusen unter Valproat mehr Spermien-DNA-Schäden (Comet-Assay) und mehr 8-oxo-dG [s95]; Bairy leitete aus der Verdopplung abnormer Spermien nach sieben Wochen eine mögliche Punktmutation ab, sah aber in Woche 7 weniger abnorme Spermien als in früheren Wochen und deutete das als fehlende Mutagenität; die Schlussfolgerung „reversible mutagene Wirkung" bleibt eine Interpretation von Formveränderungen, kein Mutationsnachweis [s97]. Bei Levetiracetam (150 und 300 mg/kg) und Carbamazepin (F0 und F1) wurden ebenfalls DNA-Schäden beziehungsweise Fragmentierung gefunden [s72, s27]. Beim Menschen wurde die Spermien-DNA unter Valproat in den ausgewerteten Quellen nicht gemessen; sie wird in den offenen Forschungsfragen mehrerer Dokumente ausdrücklich gefordert. **Belegstärke: A bis D (Tier), am Mann nicht untersucht.** **Wirkstoffspiegel in der Samenflüssigkeit.** Niwa und Mitarbeiter (Japan) berichteten von einem 30-jährigen Mann, der unter Phenytoin über mehr als sechs Jahre Spermienzahl und Beweglichkeit verloren hatte; nach Wechsel auf Valproat normalisierte sich die Spermienaktivität innerhalb von drei Monaten. Die Autoren verweisen darauf, dass die Spermienbeweglichkeit umgekehrt mit dem Verhältnis der Antiepileptika-Konzentrationen in Plasma und Sperma korreliere; das Verhältnis betrug 0,21 für Phenytoin und 0,08 für Valproat, und sie empfehlen, die Wirkstoffkonzentration in der Samenflüssigkeit infertiler junger Männer zu messen [s132]. Dies ist ein Einzelfall, zeigt aber zweierlei: Valproat schädigt nicht in jedem Fall, und eine individuell unterschiedliche Verteilung des Wirkstoffs in das Ejakulat ist eine denkbare Quelle interindividueller Unterschiede (**D**). Die Konzentration von Valproat im Seminalplasma ist in den ausgewerteten Quellen sonst nicht angegeben; Peng spricht von einer „geschätzten" Konzentration [s11]. **Reversibilität am Mann.** Die Fall-Evidenz zur Rückbildung ist eindeutig, aber von niedriger Aussagekraft: Yerby und McCoy (32-jähriger Mann, vier Jahre erfolglose Konzeption unter Valproat; Spermienzahl < 50.000/ml, keine beweglichen Spermien, Vitalität < 10 %, 100 % Strukturanomalien; nach Umstellung auf Felbamat Konzeption innerhalb von vier Monaten, Spermienzahl > 16 Millionen, Beweglichkeit 50 %, Vitalität 78 %, 72 % Anomalien) [s130]; Hayashi und Mitarbeiter (zwei Männer mit Oligoasthenozoospermie, vollständige Rückbildung und Konzeption nach Absetzen von Valproat; Wechsel auf Phenytoin) [s115]; Kose-Ozlece und Mitarbeiter (34 Jahre, juvenile myoklonische Epilepsie; Spermienzahl und Beweglichkeit sanken mit steigender Dosis, nach Umstellung auf Lamotrigin neun Monate später normal, gesundes Kind) [s87]; Tallon und Mitarbeiter (Fallbericht mit Hinweis auf Dosisabhängigkeit und mögliche Beziehung zur Behandlungsdauer; „progressiv, aber reversibel") [s56]. Markoula und Mitarbeiter (17 infertile Männer, Umstellung von Valproat auf Levetiracetam, n = 9, oder Lamotrigin, n = 8): mittlere Spermienzahl nach dem Absetzen höher (p = 0,06), Gesamtbeweglichkeit (p = 0,02) und nichtprogressive Beweglichkeit (p = 0,03) verbessert, Kopfdefekte vermindert (p = 0,03), drei spontane Schwangerschaften; offene Studie ohne Kontrollgruppe [s60]. Hayashi und Mitarbeiter 2008 (Japan; von 1768 infertilen Männern 201 unter Medikation mit schlechter Samenqualität, 165 ausgewertet; Antiepileptika an zweiter Stelle nach H1-Antagonisten): In der Gruppe, die das Medikament absetzen oder wechseln konnte (n = 73), lagen Besserungsrate und Konzeptionsrate bei 93 % und 85 %, in der Gruppe, die es nicht konnte (n = 92), bei 12 % und 10 %; die Zeit bis zur Konzeption betrug nach Umstellung im Mittel 7,3 Monate und war bei Asthenozoospermie kürzer als bei Oligozoospermie [s105]. Die Gruppen waren nicht randomisiert, antiepileptikaspezifische Zahlen nennt der Abstract nicht, und die Umstellungsfähigkeit selbst kann mit Krankheitsschwere zusammenhängen. Die schnellere Heilung der Asthenozoospermie interpretieren die Autoren als mögliche Hilfe, Mechanismen der Spermatogenese zu klären [s105]; das passt zur Beobachtung, dass Beweglichkeit der empfindlichste und am raschesten reversible Parameter ist, ist aber für Antiepileptika allein nicht belegt. **Belegstärke für Reversibilität: C bis B (Fallberichte, eine kleine offene Serie), ohne Kontrollgruppe und mit möglicher Regression zur Mitte.** ### 11. Epigenetische und intergenerationale Wege Dieser Weg betrifft nicht die Spermienzahl oder Beweglichkeit, sondern die Frage, ob Valproat die „Information" im Spermium verändert. Er gehört in dieses Kapitel, weil er in den Recherchen aus mehreren Sprachräumen als möglicher Wirkweg genannt wird und weil er in der Debatte um väterliche Exposition und Kinder (Abschnitt unten) eine Rolle spielt. **Der Mechanismus im Mausmodell (Sakai und Mitarbeiter 2023).** Valproat ist ein Hemmstoff der Histon-Deacetylasen (HDAC). Die Gruppe gab Mäusen 200 mg/kg/Tag Valproat über vier Wochen. In den Hoden stieg die Acetylierung der Histone H3K9 und H3K27 unmittelbar nach der Behandlung signifikant (n = 3), war aber drei und sieben Tage nach Behandlungsende wieder auf Kontrollniveau, also vorübergehend. In den Spermien fanden sich in den Promotorregionen signifikante Methylierungsänderungen an 1863 CpG-Positionen, davon 846 hypermethyliert und 1017 hypomethyliert, sowie 187 differenziell methylierte Regionen; Gene mit hypermethylierten Promotoren waren überrepräsentiert in Signalwegen mit Hirnfunktionsbezug („axonal guidance", „amyloid processing"), und viele Gene mit hypermethylierten CpGs wurden von HDAC reguliert. Oozyten, die mit Spermien behandelter Mäuse befruchtet wurden, zeigten im Morulastadium Methylierungsschwankungen (mittlere Methylierung 19 % in der Kontrolle und 20 % in der Valproatgruppe, aber breitere Streuung). Die Nachkommen (F1; 45 Kontroll- und 52 Valproat-Männchen, je 15 im Verhaltenstest) verbrachten im Hell-Dunkel-Test mehr Zeit im hellen Kasten; im Open-Field- und im Furchtkonditionierungstest fanden sich keine signifikanten Unterschiede; die Hirn-RNA-Sequenzierung zeigte 20 hochregulierte und 4 herunterregulierte Gene (FDR < 0,05) mit Bezug zur neuronalen Funktion, darunter Grin2a und Grin2b (NMDA-Rezeptor-Untereinheiten), die herunterreguliert waren. In den Spermien der F1-Generation waren die Methylierungsänderungen der Elterngeneration verschwunden (13 gegenüber knapp 200 differenziell methylierten Regionen) [s52]. Die Autoren schließen, die Behandlung lockere das Chromatin und erhöhe die Anfälligkeit für epigenomische Veränderungen, bewirke aber keine gerichteten, über Generationen stabilen Methylierungsänderungen; sie wollen die Befunde mit anderen HDAC-Hemmern bestätigen [s52]. Ibi und Mitarbeiter fanden bei Mäusen, dass väterliche Valproatexposition das Objekterkennungsgedächtnis der Nachkommen beeinträchtigt, die durch einen NMDA-Antagonisten ausgelöste Hyperaktivität bei männlichen und weiblichen Nachkommen unterdrückt und die sensomotorische Filterung nur bei Weibchen stört; die Histon-H3-Acetylierung war im Frontalkortex und Hippocampus der Nachkommen vermindert, obwohl sie in den Hoden der Väter erhöht war [s64]. **Weitere Hinweise auf Folgen für die nächste Generation im Tier.** Mishra und Mitarbeiter fanden den reproduktiven Effekt von Valproat über zwei weitere Generationen [s10]; Nunes und Mitarbeiter fanden die Spermienveränderungen unter Carbamazepin (verminderte Beweglichkeit und Vitalität, erhöhte DNA-Fragmentierung, veränderte Mitochondrienaktivität und Akrosomintegrität, weniger Spermatiden des Schritts 19, niedrigere tägliche Spermienproduktion und niedrigeres Testosteron) auch in der F1-Generation [s27]. Der Mechanismus der Weitergabe ist in beiden Arbeiten nicht aufgeklärt. **Was beim Menschen dazu bekannt ist.** Menschliche Daten zur Spermien-Epigenetik unter Valproat lagen in den ausgewerteten Quellen nicht vor. Zu den Kindern gibt es Registerstudien, die einen mit der Spermienqualität nicht identischen Endpunkt messen: | Studie | Setting | Vergleich | Ergebnis | |---|---|---|---| | Christensen 2024 [s40] | Dänemark, 1.235.353 Geburten, davon 1.336 mit väterlichem Valproat im Spermatogenesefenster | Nicht exponiert | Fehlbildungen aRR 0,89 (0,67 bis 1,18); neurologische Entwicklungsstörungen aHR 1,10 (0,88 bis 1,37); Autismus aHR 0,92 (0,65 bis 1,30); auch in Dosis-, Geschwister- und Aktivkontrollanalysen kein erhöhtes Risiko | | Colas 2025 [s21] | Dänemark, Norwegen, Schweden; 5.721 Nachkommen | Valproat gegen Lamotrigin oder Levetiracetam | gepoolte aHR 1,50 (1,09 bis 2,07) | | Razaz 2026 [s12] | Schweden (1.588 exponiert) und Norwegen (463) | Valproat gegen Lamotrigin oder Levetiracetam | aHR 1,06 (Intervall laut Abstract 0,81 bis 1,22, am Volltext nicht geprüft); Autismus 1,29 (0,89 bis 1,85) | | Meng 2026 [s09] | Norwegen und Taiwan | Indikationsbeschränkt; Aktivkontrolle | rohe HR 1,67 (1,10 bis 2,54) und 1,35 (1,13 bis 1,63); indikationsbeschränkt 1,20 (0,75 bis 1,94) und 1,12 (0,92 bis 1,35); Aktivkontrolle 1,02 (0,57 bis 1,82) und 1,22 (0,64 bis 2,33) | | Feng 2026 [s05] | Taiwan, 2.583.503 Nachkommen, 1.701 exponiert | Nicht exponiert, Geschwistervergleich | Autismus 0,86 (0,61 bis 1,22); ADHS 1,02 (0,88 bis 1,18); Fehlbildungen OR 1,07 (0,83 bis 1,37) | | Living Metaanalyse 2026 [s02] | drei Studien | Valproat gegen Lamotrigin/Levetiracetam | gepoolte HR 1,03 bis 1,06 je nach Modell, alle Intervalle schließen 1 ein, I² = 0 % | Die Befunde sind uneinheitlich. Die rohen Vergleiche gegen Nichtexponierte zeigen höhere Raten, die nach Berücksichtigung der Indikation abnehmen (Meng). Olstad und Mitarbeiter lieferten dafür eine genetische Erklärung: In der norwegischen MoBa-Kohorte hatten Väter unter Valproat (n = 41) höhere polygene Risikowerte für Epilepsie als Väter unter Lamotrigin oder Levetiracetam (n = 37; mittlere Differenz 0,66; 95-%-KI 0,21 bis 1,11), als Väter mit anderen Antiepileptika (n = 80; 0,41; 0,02 bis 0,81) und als gesunde Kontrollen (n = 54.752; 0,85; 0,54 bis 1,15); robuste Zusammenhänge zwischen väterlicher Antiepileptika-Einnahme und kindlichen Entwicklungsergebnissen fanden sich nicht, und die Gene der Risikowerte für Epilepsie, ADHS und Autismus überlappten (428 Gene unter den obersten 1 % der gewichteten SNPs) [s28]. Eine gemeinsame genetische Veranlagung kann also einen Teil der Assoziationen erklären, ohne dass das Spermium verändert sein muss. Der Rote-Hand-Brief von 2024 (Zulassungsinhaber in Abstimmung mit EMA und BfArM) hält fest, dass das Risiko möglich sei, aber nicht als belegt angesehen werden könne [s46]. **Belegstärke: Epigenetische Veränderung der Spermien durch Valproat im Mausmodell A (einmal in ausführlicher Form, eine zweite Gruppe findet Verhaltens- und Acetylierungsbefunde); beim Mann spekulativ (D).** Ob ein epigenetischer Weg die Registerbefunde zu Kindern erklärt, ist offen und wird durch die überwiegend neutralen adjustierten Studien nicht gestützt; das ist ein Thema der Nachkommen, nicht der Fertilität. ### 12. Nichtbiologische Wege: Sexualfunktion, Psyche, soziale Faktoren Sinkende Geburtenraten und niedrige Fertilitätsraten bei Männern mit Epilepsie müssen nicht über die Spermien laufen. Mehrere Quellen belegen Wege, die unabhängig vom Spermiogramm wirken: - **Erektions- und Sexualstörungen.** Casale und Mitarbeiter fanden bei Männern mit Epilepsie ein erhöhtes Risiko für Erektionsstörungen (OR 3,67; 1,44 bis 9,39) und psychiatrische Komorbidität (OR 3,39; 1,87 bis 6,13) [s54]. In der Studie von Pavone (61 Männer, Italien) hatten 22 (36,7 %) eine Sexualstörung, davon 14 (23 %) eine Erektionsstörung; bei 36 Männern mit Hormonbestimmung hatten 21 (58,3 %) Hormonveränderungen; kein Zusammenhang mit den Medikamenten außer Carbamazepin, kein Zusammenhang mit der Anfallshäufigkeit, aber ein Zusammenhang mit Depression [s75]. Reis fand bei Carbamazepin-Männern eine OR von 17,33 (3,59 bis 83,52) für Erektionsstörungen und eine OR von 10,47 (2,75 bis 39,83) für Koitusfrequenz unter drei pro Woche [s89]; Xiaotian fand niedrigere IIEF-Werte unter Valproat und Levetiracetam [s90], Ocek unter Valproat und Carbamazepin (p < 0,001) [s69], während Guo unter Valproat in sechs Monaten keine signifikante Änderung des IIEF-5 (19,05 auf 18,05) fand [s55]. - **Heirat und Elternschaft.** In der Guo-Studie waren 43 % der Epilepsie-Patienten gegenüber 87 % der Kontrollen verheiratet und 16 % gegenüber 70 % hatten Kinder (beide p < 0,001), noch vor Behandlungsbeginn [s55]. In einer Querschnittsstudie aus China (1.823 Erwachsene) waren 62,1 % verheiratet (gegenüber 78,4 % in der Bevölkerung) und 45,1 % hatten eine Fertilitätsgeschichte [s65]; in Indien war die Heiratsrate niedriger (bei Männern 46,6 %) [s112]. Die Tampere-Kohorte fand die verminderte Elternschaft vor allem bei Behinderung [s67]. - **Leitlinienaussage.** Die deutsche S2k-Leitlinie hält fest, Sexualstörungen seien bei Männern und Frauen mit Epilepsie häufig, bei Männern überwiegend Erektions- und Ejakulationsstörungen; die Ursachen seien vielfältig (Epilepsie, psychosoziale Faktoren, Medikation, besonders Enzyminduktoren und -hemmer) [s49]. Valles-Antuña betonen, dass Sexualstörungen bei Epilepsie während der Anfälle, der Aura und der interiktalen Phase auftreten können und von Alter, Geschlecht, Beginn, Fokuslokalisation und Anfallskontrolle abhängen [s107]. Silveira fand bei erwachsenen Männern mit Epilepsie keine Unterschiede bei Testosteron, freiem Testosteron und Östradiol zwischen hyposexuellen und nicht hyposexuellen Männern, aber ein höheres SHBG bei den hyposexuellen; vier von neun hyposexuellen Männern verbesserten sich nach zwei Jahren [s125]. Watkins und Angus-Leppan halten fest, Epilepsie, Komorbiditäten, psychosoziale Faktoren und die meisten Antiepileptika einschließlich Valproat könnten Sexualstörungen verursachen, und die frühzeitige Besprechung von Sexualität und Fortpflanzung mindere die Probleme eher, als dass sie sie erhöhe [s63]. **Bewertung.** Diese Wege können die Geburtenrate senken, ohne dass die Spermienqualität beeinträchtigt ist, und sie können mit der Einnahme eines Wirkstoffs verwechselt werden (Konfundierung durch Indikation). Sie sind eigenständig gut belegt (**B**), sie erklären aber nicht die in Spermiogrammen gemessenen Veränderungen. Die Registerdaten zur Geburtenrate [s118, s113] sind deshalb nur sehr begrenzt als Mechanismenbeleg zu lesen. ### 13. Wirkstoffspezifische Wege außerhalb von Valproat Die Aufgabenstellung umfasst auch andere Antiepileptika. Ihre Mechanismen unterscheiden sich teils von denen des Valproats; für mehrere gibt es nur dünne Evidenz. **Carbamazepin: Achse über GABA-B-Rezeptoren und Ionenkanäle.** Li und Mitarbeiter (2026) gaben Ratten zwölf Wochen lang Carbamazepin in 100, 200 und 400 mg/kg. Sie fanden strukturelle Schäden in Hypothalamus, Hypophyse und Hoden und niedrigere Serumspiegel von GnRH, FSH, LH und Testosteron. Mechanistisch erhöhte Carbamazepin das GABA-B-Rezeptor-Untereinheiten-Protein GABBR2, unterdrückte dadurch die Signalkette Adenylatcyclase/cAMP/Proteinkinase A und löste eine Apoptose hypothalamischer GnRH-Neurone aus. Bei GT1-7-Zellen (immortalisierte GnRH-Neuronenlinie der Maus) schwächte das Ausschalten von GABBR2 die Hemmung der Signalkette ab, verminderte die Apoptose und stellte die GnRH-Sekretion teilweise wieder her [s08]. Das ist der am besten aufgeklärte Einzelweg des gesamten Feldes, aber er betrifft Carbamazepin, ist eine einzige Arbeitsgruppe, und ob der Weg beim Menschen relevant ist, bleibt offen (die englischsprachige Recherche listet das ausdrücklich als offene Frage). **Belegstärke: A im Modell (Rattenversuch plus Zellknockdown), beim Mann D.** Tektemur und Mitarbeiter fanden bei Ratten unter Carbamazepin verminderte Beweglichkeit, mehr abnorme Morphologie, gestörtes Hormongleichgewicht, ein höheres relatives Hodengewicht und ein niedrigeres relatives Samenblasengewicht; im Hoden waren KCNJ11 herunter- und miR-let-7a heraufreguliert, in den Spermien KCNJ11 herunter-, CFTR und miR-27a heraufreguliert; die Hodenveränderungen korrelierten mit verminderter Beweglichkeit und häufigeren Flagellumdefekten, die Spermienveränderungen mit Flagellumdefekten [s58]. Das ist eine korrelative Beobachtung in einer Studie (**D**). De Oliva und Miraglia fanden bei Ratten, die ab dem Absetzen von der Mutter Carbamazepin erhielten, Schäden des Keimepithels, interstitielles Ödem, niedrigeres Testosteron und höheres Östradiol, mit schwererem Schaden im Erwachsenenalter [s100]. Shetty und Narayana (Ratten, 9, 18 und 36 mg/kg intraperitoneal über fünf Tage) sahen nur bei 18 mg/kg an Tag 35 mehr Spermien mit Kopfdefekten (p < 0,01), keine lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung, und die Kontrolllösung (2 % Gummi arabicum) erhöhte selbst Flagellumdefekte, was die Aussagekraft einschränkt [s111]. Beim Mann kommen die Enzyminduktion und der SHBG-Anstieg (Abschnitt 5) hinzu; Reis fand bei 63 Männern unter Carbamazepin gegenüber 55 gesunden Männern eine Morphologie unter 14 % bei 93,7 % gegenüber 34,6 % (p < 0,001), eine Beweglichkeit (A+B) von höchstens 50 % bei 98,4 % gegenüber 85,4 % (p < 0,01) und eine verminderte Vitalität bei 27 % gegenüber 5,4 % (p < 0,002) [s89]. Hayashi beschrieb einen Mann (29 Jahre, Carbamazepin 400 mg/Tag über 13 Jahre) mit normaler Spermienzahl ohne bewegliche Spermien; nach Wechsel auf Phenytoin stieg die Beweglichkeit innerhalb eines Monats auf 65 %, fünf Monate später kam es zur Konzeption [s114]. Eine chinesische Rattenstudie (Lithium-Pilocarpin-Epilepsiemodell, Carbamazepin per Sonde über 60 Tage) fand erhöhte LH-, FSH- und Östradiolwerte bei erniedrigtem Progesteron und Gesamttestosteron sowie einen niedrigeren Nebenhodenindex, ohne dass der Abstract Zahlen nennt [s88]. **Belegstärke für Carbamazepin insgesamt: A im Tier für mehrere Wege, B am Mann (Spermienparameter und SHBG).** **Levetiracetam.** Für diesen Wirkstoff ist die Befundlage widersprüchlich, und der Mechanismus ist weitgehend ungeklärt. Beim Mann fanden Ceylan und Mitarbeiter (26 neu diagnostizierte Männer, Monotherapie) niedrigere Gesamtspermienzahl, niedrigeren Anteil normaler Morphologie und niedrigere funktionelle Spermienzahl nach der Behandlung (jeweils p < 0,05) bei unveränderten Hormonen und eine mäßige Korrelation von Tagesdosis und Abnahme der funktionellen Spermienzahl (r = 0,41; p = 0,034) [s78]; Wu und Mitarbeiter fanden nur einen nicht signifikanten Trend zur Besserung [s70]; Couper fand keine Unterschiede [s22]; Xiaotian fand unter Levetiracetam keine Unterschiede bei Hormonen und Morphologie, aber eine niedrigere Beweglichkeit der Grad-A-Spermien (unter 25 %) [s90]. Im Tier fanden Baysal und Mitarbeiter bei 50, 150 und 300 mg/kg über 70 Tage dosisabhängig verminderte Spermienqualität, DNA-Schäden bei 150 und 300 mg/kg, Hodenschäden und niedrigeres Testosteron, FSH und LH bei 300 mg/kg sowie Anzeichen für oxidativen Stress [s72]; Oyovwi und Mitarbeiter (300 mg/kg über 56 Tage) beschrieben Hypogonadismus, schlechtere Spermienqualität, mitochondrial vermittelte Apoptose und oxido-inflammatorische Veränderungen mit Schutz durch Quercetin [s51]. Osuntokun und Mitarbeiter fanden unter Carbamazepin, Levetiracetam und der Kombination in niedrigeren Dosen (Levetiracetam 50 mg/kg, Kombination 12,5 plus 25 mg/kg) über vier Wochen eine Abnahme von Beweglichkeit, Vitalität und FSH in allen Behandlungsgruppen, schlossen aber, Levetiracetam sei die sicherste Behandlung; der Abstract nennt keine Zahlen, und die Schlussfolgerung passt nicht zu dem gleichzeitig berichteten Befund bei Levetiracetam [s61]. Der Mechanismus bei Levetiracetam ist nicht geklärt; Spencer kommentierte die Studie von Ceylan unter dem Titel „Levetiracetam in Men With Epilepsy: Testosterone Is Left Alone" (Levetiracetam bei Männern mit Epilepsie: Das Testosteron bleibt unangetastet) [s76]. **Belegstärke: A bis D im Tier, B bis D am Mann; der Befund ist inkonsistent.** Oyovwi und Baysal sind außerdem Studien mit sehr hohen Dosen. **Oxcarbazepin.** Beim Mann: Guo fand unveränderte Spermienparameter bei steigendem FSH (3,08 ± 1,01 auf 4,21 ± 1,74 mIU/ml; p = 0,014) [s55]; Wu fand verbesserte schnelle Vorwärtsbeweglichkeit und Überlebensrate [s70]; Couper fand in der Metaanalyse höhere Spiegel von Testosteron, LH und FSH als bei gesunden Kontrollen [s22]; Isojärvi fand mehr morphologisch abnorme Spermien (p < 0,05) [s120]; in Finnland war die Geburtenrate gegenüber unbehandelten Epilepsiepatienten nur bei Oxcarbazepin signifikant niedriger (RR 0,52; 0,32 bis 0,84) [s113]. Die englischsprachige Recherche formuliert dazu eine ungeprüfte Lesart: Die Gonadotropinerhöhung könnte eine kompensatorische Hodenbelastung anzeigen. Das ist eine Hypothese ohne Daten (**D**). Im Tier hatte Oxcarbazepin (100 mg/kg/Tag über 90 Tage) minimale Effekte auf die Hodenentwicklung [s94]. **Belegstärke: B, widersprüchlich.** **Lamotrigin und Phenytoin.** Lamotrigin schneidet in den Hormonstudien am günstigsten ab: In Herzog lag das bioaktive Testosteron nur bei 12 % unter dem Kontrollbereich, Sexualfunktion und Hormone entsprachen Kontrollen [s116]; Mikkonen fand unter Lamotrigin und Oxcarbazepin keine Hormonveränderungen [s121]; Couper fand keine Unterschiede [s22]; in der Studie an fetalen menschlichen Hoden war die Wirkung von Lamotrigin milder als die von Valproat [s50]. Svalheim fand dagegen auch unter Lamotrigin niedrigere Androstendion- und freie Testosteronwerte [s102]. Phenytoin zeigt wie Carbamazepin hohes SHBG und bei 28 % ein niedriges bioaktives Testosteron [s116]. Bei Hayashi besserte der Wechsel von Valproat auf Phenytoin die Spermienfunktion [s115], bei Niwa der von Phenytoin auf Valproat [s132]; beides Einzelfälle, die zeigen, dass die Reaktion individuell und wirkstoffunabhängig verlaufen kann. **Belegstärke: B bis D.** **Wirkstoffübergreifende Einordnung.** Drobnis und Nangia stellen in ihrer Übersicht fest, dass Psychopharmaka einschließlich Antikonvulsiva negative Effekte auf Sexualfunktion und Spermienqualität haben können, dass Antikonvulsiva im Allgemeinen das freie oder bioverfügbare Testosteron senken, bei variablen Effekten auf die übrigen Hormone, und dass Valproat, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Levetiracetam die Spermienqualität verminderten [s73]; sie weisen außerdem darauf hin, dass Prolaktinerhöhungen unter Psychopharmaka oft mit normalem Testosteron einhergehen, was gegen eine direkte Hemmung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse durch das Prolaktin spricht [s73]. Das ist für den Prolaktinanstieg unter Valproat bei Guo (p = 0,029) [s55] von Interesse, denn dort blieb das Testosteron unverändert. Lacroix hält fest, dass die Rolle von Arzneimitteln bei männlicher Infertilität wenig untersucht ist, dass der Großteil der Daten aus Tierexperimenten stammt und Humandaten außer für einige Krebsmedikamente selten sind [s45]. Pharmakovigilanzdaten (FAERS) zeigen für Carbamazepin (ROR 8,73; IC 3,10) und Valproinsäure (ROR 6,82; IC 2,74) die höchsten Signale für männliche Infertilität unter den Antiepileptika, bei nur 60 Meldungen unter 81.618 Fällen; solche Spontanmeldungen können weder Kausalität noch Häufigkeit belegen [s16]. Eine weitere FAERS-Analyse nannte für Valproat 54 Fälle bei Spermienqualitätsverlust (IC025 = 2,44) [s31]. ### 14. Entwicklungsfenster: fetale und präpubertäre Exposition Mehrere Arbeiten legen nahe, dass der Zeitpunkt der Exposition die Wirkung bestimmt. Das ist ein Mechanismus-Aspekt, der für erwachsene Männer, die Valproat erst später beginnen, unmittelbar nicht gilt. - **Fetaler Hoden (Lesné und Mitarbeiter 2023).** Im Ex-vivo-Modell menschlicher fetaler Hoden aus dem ersten Trimester verursachte Valproat mehrfache endokrin disruptive Effekte, während Carbamazepin und Lamotrigin mildere Wirkungen hatten; die Keimzelllinie veränderte sich subtil auf unterschiedliche Weise; die Transkriptomanalyse zeigte sehr breite Wirkungen von Valproat. Die Autoren sehen darin die wahrscheinliche Grundlage der nach Valproat in der Schwangerschaft beobachteten Maskulinisierungsstörungen des männlichen Genitaltrakts [s50]. Das ist ein menschliches Gewebemodell, aber es betrifft den Fötus und nicht die Spermienqualität erwachsener Männer. - **Pränatale Exposition im Tier.** Britto: einmalig 600 mg/kg am trächtigen Tier, später oxidativer und nitrosativer Stress im Hoden der männlichen Nachkommen [s20]. - **Präpubertärer Beginn.** Cansu: Valproat 300 mg/kg/Tag von der Vorpubertät bis ins Erwachsenenalter beeinträchtigte die Hodenentwicklung [s94]; de Oliva: Carbamazepin ab dem Absetzen verursachte schwereren Schaden im Erwachsenenalter, und die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse sei in Vorpubertät und Pubertät empfindlicher gegenüber toxischen Einflüssen als im Erwachsenenalter (Hintergrund der Autoren) [s100]; Nunes: Carbamazepin vom 23. bis 95. Lebenstag [s27]. Beim Menschen sind die Daten bei Jungen und Heranwachsenden dagegen überwiegend unauffällig (Balaguer, Goldberg-Stern), mit Ausnahme des Androstendion-Befunds bei Mikkonen (Abschnitt 5) [s122, s85, s121]. **Bewertung.** Dass der Beginn der Exposition im Mutterleib oder vor der Pubertät andere Folgen haben kann als im Erwachsenenalter, ist im Tier und im menschlichen Gewebemodell plausibel gemacht (**A bis C**); direkte Daten zur Spermienqualität nach Beginn im Kindesalter fehlen. ### 15. Dosis, Dauer und Reversibilität: was die Mechanismen vorhersagen Ein kausaler Mechanismus sollte eine Dosis- und Zeitabhängigkeit erzeugen. Die Quellen liefern dafür Hinweise unterschiedlicher Qualität: - **Nagetiere.** Dosisabhängig: Anteil abnormer Spermien bei Bairy (200 gegenüber 400 mg/kg; die Erholungszeit war bei beiden Dosen gleich), Spermienqualität unter Levetiracetam bei Baysal (50, 150, 300 mg/kg) [s97, s72]; zeitabhängig: Spermienzahl und Beweglichkeit nach Absetzen mit Erholung bis Woche 10 beziehungsweise 15 (Bairy), histologische Veränderungen ab Tag 6 (Iamsaard), Nebenhodenveränderungen nach vier, Hodengewicht nach zehn Wochen (Nishimura); nach 30 Tagen Erholung Annäherung an die Ausgangswerte (Soliman) [s97, s74, s127, s129]. Ein Gegenbefund ist, dass bei Shetty keine lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung für Carbamazepin vorlag [s111]. - **In vitro, Mensch.** Konzentrationsabhängige Beweglichkeitsminderung zwischen 10 und 100 µM Valproat [s11]. - **Mann.** Hamed fand Korrelationen der Spermienparameter mit Krankheitsdauer, Behandlungsdauer und Valproatdosis [s86]; Ceylan eine mäßige Dosiskorrelation bei Levetiracetam (r = 0,41) [s78]; Kose-Ozlece und Tallon beschreiben Einzelfälle mit Dosisabhängigkeit [s87, s56]; Mbizvo konnte Dosis und Dauer nicht prüfen [s26]; Guo gibt nur die mittlere Dosis an und konnte wegen der kleinen Stichprobe keine Dosis-Wirkungs-Analyse durchführen [s55]. Bei Kindern war der Androgeneffekt von Valproat bei Mädchen unabhängig von der Dosis [s122] und das Übergewicht bei Jungen nicht mit Dosis oder Dauer verbunden [s108]. Dazu kommt, dass die Reversibilitätszeiten im Tier (Beweglichkeit nach zehn, Zahl nach 15 Wochen bei einem Zyklus von 52 bis 60 Tagen, so Bairy [s97]) mit der Aussage der Behörden zusammenpassen, nach der eine neue Spermatogenese ohne Valproat-Exposition möglich sei, wenn das Medikament länger als drei Monate vor der Zeugung abgesetzt wurde; dieses Fenster stammt aus dem Rote-Hand-Brief und betrifft die Nachkommen-Frage, nicht Spermienparameter [s46]. Beim Mann gibt es keine kontrollierten Daten zur Erholungszeit. **Bewertung.** Eine belastbare Dosis-Wirkungs-Kurve für Valproat am Mann existiert in den ausgewerteten Quellen nicht; eine Schwellendosis lässt sich nicht ableiten. **Belegstärke: A im Tier, C beim Mann.** ### 16. Warum Tierbefunde, kleine Studien und große Register auseinanderlaufen Dieser Abschnitt ordnet die Mechanismen in die Widersprüche der Gesamtstudie ein; er stellt keine neuen Befunde vor. 1. **Messgröße.** Die mechanistischen Befunde betreffen Beweglichkeit, Oxidationsmarker, Histologie und Hormone, die Registerstudie betrifft kodierte Diagnosen. In TriNetX lag die Hazard Ratio für männliche Unfruchtbarkeit bei 1,057 (0,864 bis 1,295), für testikuläre Hypofunktion bei 0,916 (0,824 bis 1,019), für Hodenatrophie bei 1,000 (0,682 bis 1,465), für den Komposit niedriger Spermienparameter bei 0,856 (0,613 bis 1,196). Die Kohorte umfasste 91.917 Valproat-exponierte und 535.803 nicht exponierte Männer vor, jeweils 78.971 nach dem Matching. Als Positivkontrolle für Medikamente mit bekannter Fertilitätswirkung erkannte die Datenbank Effekte (Gesamtmaß HR 5,202; 4,534 bis 5,968; männliche Unfruchtbarkeit 2,980; 2,192 bis 4,053; testikuläre Hypofunktion 6,272; 5,358 bis 7,342) [s26]. In der Epilepsie-Teilgruppe hatten 112 Valproat-exponierte und 82 nicht exponierte Männer eine kodierte Unfruchtbarkeitsdiagnose und nur 23 gegenüber 29 einen kodierten abnormen Spermienparameter; Spermiogramme existierten nur für einen Bruchteil der Männer (38.589 für die Konzentration, 3.239 für normale Formen) [s26]. Das erklärt, warum ein Mechanismus, der vor allem die Beweglichkeit trifft, in solchen Codes verborgen bleiben kann; es beweist nicht, dass ein Effekt vorliegt. 2. **Mechanismus gegen Fertilitätsreserve.** Die Rattenversuche von Nishimura zeigen veränderte Spermienbeweglichkeit und Histologie bei erhaltener Fertilität [s127]; die Spermienveränderungen können also im Tier erheblich sein, ohne die Fertilität zu senken. Ob das beim Menschen gilt, ist offen. 3. **Vergleichsgruppen.** Die mechanistischen Humanstudien verglichen Behandelte mit Gesunden (Zhao, Røste, Hamed), sodass die Krankheitskomponente (Abschnitt 3) nicht herausrechenbar ist; die Registerstudie verglich mit Nichtexponierten, die selbst Epilepsie oder bipolare Störung hatten. Die einzige kleine Studie mit einer Behandelten-gegen-Behandelte-Anlage und einem Vorher-Nachher-Design ist Guo (Valproat gegen Oxcarbazepin); dort sank unter Valproat in sechs Monaten die Spermienkonzentration von 37,70 ± 7,64 auf 30,00 ± 9,17 Millionen/ml (p = 0,003), die Gesamtzahl von 130,37 ± 43,81 auf 97,29 ± 42,29 Millionen (p = 0,012) und die Vorwärtsbeweglichkeit von 41,95 ± 4,64 auf 34,73 ± 8,15 % (p = 0,001), während die Morphologie (2,58 ± 0,73 auf 2,33 ± 0,79) sich nicht signifikant änderte [s55]. 4. **Aktuelle kleine Fall-Kontroll-Studie.** Ein Preprint von 2026 (Visualingam und Mitarbeiter; 16 Männer mit Epilepsie unter Therapie seit mindestens sechs Monaten gegen 16 Kontrollen; noch nicht begutachtet) fand eine geringere Vitalität (56,6 gegenüber 74,0 %; p = 0,015), Gesamtbeweglichkeit (56,6 gegenüber 71,3 %; p = 0,031) und progressive Beweglichkeit (42,8 gegenüber 55,4 %; p = 0,025), keine signifikanten Unterschiede bei Zahl und Morphologie und in Untergruppen eine Tendenz zu schlechteren Werten mit Valproat [s13]. Das Muster (Beweglichkeit eher als Zahl) passt zu den Mechanismen aus Abschnitt 7 und 10, hat aber geringe Aussagekraft. 5. **Dosisgrenze der Tiermodelle** (Abschnitt 7.7) und die Anlage der Schutzstoff-Studien (Abschnitt 8) schwächen die Übertragbarkeit. 6. **Bewertungsunterschiede in Übersichten.** Jebli und Mitarbeiter führten Valproat in ihrer Übersicht unter den Wirkstoffen mit „guter bis hoher Evidenz für schädliche Wirkungen auf männliche Hormone und/oder Fertilität" auf, ohne valproatspezifische Effektgrößen im Abstract [s07]; Mbizvo und Mitarbeiter charakterisieren die menschliche Evidenz dagegen als überwiegend niedrig (Grade III bis V, vor allem Fallberichte und nicht gematchte Fall-Kontroll-Studien) [s26]. Ein Kongressabstract (Arora und Mitarbeiter; sieben Studien, 19.130 Patienten; drei Epilepsiestudien mit vermehrten Spermienanomalien und verminderter Beweglichkeit) liefert keine Effektgrößen [s18]. ### 17. Gesamtübersicht: Belegstärke je Wirkweg | Wirkweg | Belegstärke Tier/In vitro | Belegstärke Mann | Gesamtbewertung für den Menschen | |---|---|---|---| | Epilepsie selbst (HPG-Achse, Temporallappen) | nicht Gegenstand | B (mehrere Studien, nicht kausal) | gut gestützte Assoziation, plausibel | | Absenkung von FSH und LH durch Valproat | A (teils widersprüchlich) | B (kleine Studien, Metaanalysen mit unsicheren Intervallen) | plausibel | | Testosteronabfall durch Valproat | A (Ratte, Maus) | B (Metaanalyse knapp signifikant; TriNetX im Normbereich; Guo unverändert) | unsicher | | Androstendion und DHEAS erhöht (Valproat) | nicht untersucht | B (Isojärvi, Mikkonen, Røste, Ocek) | assoziiert, klinische Bedeutung unbekannt | | Enzyminduktion und SHBG (Carbamazepin, Phenytoin) | nicht Gegenstand | B | plausibel, für Spermien nicht belegt | | Gewicht, Insulin | nicht untersucht | B (zwei Kollektive) | plausibel (C) | | Carnitinmangel | nicht untersucht | B (zwei Studien) | unsicher | | Oxidativer Stress und Mitochondrien | A | In vitro einmal (Peng), sonst nicht untersucht | plausibel (C) | | Entzündung | A (Einzelstudien) | nicht untersucht | spekulativ bis plausibel (C bis D) | | Apoptose (p53, Bax, Caspase-3) | A | nicht untersucht | plausibel (C) | | Keimepithelschaden, AR, Steroidsynthese-Proteine | A (mehrere Gruppen) | C (Hodenvolumen) | plausibel (C) | | Wirkung auf Beweglichkeit und Flagellum | A | B (Beweglichkeit in der Metaanalyse signifikant; Flagellum in zwei Studien, in einer nicht) | plausibel, am besten gestützt | | Spermien-DNA-Schaden | A bis D | nicht untersucht | spekulativ (D) | | Epigenetik (HDAC-Hemmung, Methylierung) | A (Maus) | nicht untersucht | spekulativ (D) | | Serotonin/5-HT1A | D (eine Rattenstudie) | nicht untersucht | spekulativ (D) | | Carbamazepin: GABBR2/AC/cAMP/PKA | A (eine Gruppe) | nicht untersucht | spekulativ (D) | | Levetiracetam, Oxcarbazepin | A bis D (inkonsistent) | B (inkonsistent) | unklar | | Sexual- und psychosoziale Faktoren | nicht Gegenstand | B | gut belegt, unabhängig von Spermien | | Reversibilität | A (Ratte) | C bis B (Fälle, eine Serie ohne Kontrolle) | Hinweis, kein Beweis | ### 18. Offene Fragen zu den Mechanismen 1. Werden die in vitro verwendeten Valproatkonzentrationen (10 bis 100 µM) im Seminalplasma von Männern unter üblicher Dosierung erreicht? Dafür fehlen Messungen [s11, s132]. 2. Sind oxidative Marker, Mitochondrienpotenzial oder DNA-Fragmentierung im Ejakulat von Männern unter Valproat gegenüber Männern mit unbehandelter Epilepsie verändert? Keine der ausgewerteten Quellen hat das gemessen. 3. Vermittelt die Hormonachse die Spermienveränderung, oder verlaufen beide parallel? Guo findet Spermienveränderung ohne Gonadotropinveränderung [s55]. 4. Wie viel der Beweglichkeitsminderung ist Krankheit (Epilepsie, Temporallappen), wie viel Wirkstoff, wie viel Gewicht und Insulin? Studien mit drei Armen (gesund, Epilepsie ohne Valproat, Epilepsie mit Valproat) und Gewichtsadjustierung fehlen. 5. Ist die vorübergehende HDAC-vermittelte Chromatinlockerung beim Menschen relevant, und führt sie zu messbaren Veränderungen der Spermien? Das Mausmodell zeigt Methylierungsänderungen, die in der F1-Spermien-DNA verschwunden waren [s52]. 6. Warum sieht Mishra Fertilitätseffekte bei 10 bis 20 mg/kg, Nishimura keine bis 500 mg/kg [s10, s127]? 7. Ist der GABBR2-Weg für Carbamazepin beim Menschen relevant [s08]? 8. Welche Mechanismen erklären die widersprüchlichen Befunde bei Levetiracetam und Oxcarbazepin [s78, s70, s22]? 9. Was folgt aus dem Nebeneinander von Valproat-Verschlechterung (Markoula, Hayashi) und Phenytoin-Verschlechterung mit Besserung unter Valproat (Niwa) [s60, s115, s132]? Es spricht für individuelle Empfindlichkeit, die bisher nicht erklärt ist. ### 19. Grenzen dieses Kapitels - Die Mechanismen wurden aus Abstracts und wenigen Volltexten rekonstruiert; die Methodik der Einzelstudien wurde nicht systematisch auf Verzerrungsrisiko bewertet. - Mehrere Quellen lagen nur als Abstract vor, und bei einigen Abstracts waren P-Werte in der Datenaufbereitung abgeschnitten; sie werden nicht zitiert. - Für Aldemir 2009 (türkische Übersicht), Alves 2025 (Acta Médica Portuguesa) und Abady 2024 (Organoidmodelle) liegen nur Abstract- oder Metadaten vor, die keine zitierfähigen Mechanismusbefunde enthalten [s99, s14, s35]. - Alle Tierdosen sind Angaben der Autoren und nicht auf menschliche Exposition umgerechnet; eine Äquivalenzberechnung wurde nicht vorgenommen. - Das Kapitel enthält keine Therapieempfehlung. Ob ein Medikament weiter eingenommen, gewechselt oder abgesetzt wird, ist eine ärztliche Entscheidung im Einzelfall; Anfälle sind selbst gefährlich, und die Fachgesellschaften raten von vorschnellen Umstellungen bei anfallsfreien Patienten ab. ## Dosis-Wirkung, Subgruppen und Reversibilität Dieses Kapitel beantwortet vier Fragen, die für die Einordnung der Befunde zu Valproat und männlicher Fertilität entscheidend sind. Erstens: Gibt es beim Menschen einen Zusammenhang zwischen Dosis bzw. Konzentration und dem Ausmaß einer Spermienveränderung? Zweitens: Wie entwickeln sich die Befunde über die Zeit, also nach Wochen, Monaten und Jahren der Einnahme? Drittens: Sind die Veränderungen nach Absetzen oder Umstellung rückläufig, und wie schnell? Viertens: Gelten die Befunde gleichermaßen für alle Untergruppen, etwa nach Wirkstoff, Epilepsieform, Indikation (Epilepsie oder bipolare Störung), Alter und Behandlungsstatus? Vorab die Kernaussage, die in den folgenden Abschnitten belegt wird: Die Datenlage zu allen vier Fragen ist dünn. Für Valproat stammen die menschlichen Hinweise auf eine Dosis-, Dauer- und Reversibilitätsbeziehung aus einer Querschnittsstudie mit Korrelationen, aus Einzelfällen, aus einer kleinen unkontrollierten Umstellungsstudie und aus einer kleinen Zahl japanischer Fallserien. Eine Dosis-Wirkungs-Kurve mit mehreren Dosisstufen und einer ausreichenden Zahl von Männern existiert nicht. Wo Daten fehlen, wird das im Text ausdrücklich gesagt. Dieses Kapitel enthält keine Therapieempfehlung; Medikamente dürfen nicht eigenmächtig abgesetzt oder umgestellt werden, weil nicht kontrollierte Anfälle eigene schwere Risiken tragen. **Hinweis zur Zitierweise und zur Belastbarkeit der Zahlen.** Alle Zahlen stammen aus den Recherche-Dokumenten dieses Projekts oder aus Volltexten, die für dieses Kapitel zusätzlich über Europe PMC abgerufen wurden (Bairy 2010 [s97], Tallon 2021 [s56], Kose-Ozlece 2015 [s87], Asghar 2024 [s39], Guo 2021 [s55]). Bei Studien, von denen nur das Abstract vorlag, wird das genannt. Wo die Recherche-Dokumente voneinander abweichen, wird die Abweichung benannt, statt sie stillschweigend aufzulösen. --- ### 1. Dosis-Wirkung beim Menschen #### 1.1 Die Grundfrage und was dafür nötig wäre Ein Dosis-Wirkungs-Befund im engeren Sinn verlangt Männer, die mit unterschiedlichen Dosen oder Serumspiegeln behandelt wurden und bei denen Spermienparameter gemessen wurden, idealerweise vor und nach Dosisänderungen, mit Berücksichtigung von Dauer, Epilepsieform, Alter und Begleitmedikation. Keine der im Projekt gesammelten Studien erfüllt diese Anforderung für Valproat. Die vorhandenen Hinweise lassen sich in vier Gruppen ordnen: Korrelationen in Querschnittsstudien, Einzelfälle mit Dosissteigerung, Studien, die eine Dosis nur als Mittelwert berichten, und Studien, die ausdrücklich sagen, dass sie eine Dosis-Wirkung nicht prüfen konnten. #### 1.2 Valproat: Korrelationen in der Querschnittsstudie von Hamed 2015 Hamed und Mitarbeiter [s86] untersuchten 55 Patienten mit idiopathischer Epilepsie unter Valproat (mittleres Alter 31,86 ± 6,55 Jahre, mittlere Krankheitsdauer 12,50 ± 5,10 Jahre, mittlere Behandlungsdauer 9,55 ± 0,85 Jahre) und verglichen sie mit Kontrollen. Gegenüber den Kontrollen waren freies Testosteron (p < 0,01), Spermienkonzentration und Spermienzahl (jeweils p < 0,0001), Carnitin im Seminalplasma (p < 0,01) und Hodenvolumen (p < 0,01) niedriger; der Anteil unbeweglicher Spermien (p < 0,001) und abnormer Formen (p < 0,0001) war höher. Die Autoren berichten signifikante Korrelationen der Spermienparameter mit der Krankheitsdauer, der Behandlungsdauer und der Valproatdosis [s86]. Für die Dosisfrage ist das der einzige Hinweis aus einer Gruppenstudie am Menschen, und er hat Grenzen, die aus den Recherche-Dokumenten hervorgehen: - Es lag nur das Abstract vor; Korrelationskoeffizienten, Dosisspannen und eine Adjustierung für Störgrößen sind dort nicht angegeben. Die Zahl der Teilnehmer und die Zuordnung der Dosisangaben lassen sich daher nicht prüfen. - Krankheitsdauer, Behandlungsdauer und Dosis sind bei lang behandelten Patienten miteinander verflochten. Eine Korrelation mit der Dosis kann deshalb auch eine Korrelation mit der Krankheitsdauer oder mit dem Schweregrad der Epilepsie sein, weil schwerer Erkrankte häufiger höher dosiert werden. Das Studiendesign erlaubt laut den Recherche-Dokumenten keine kausale Aussage [s86]. - Die Metaanalyse von Asghar 2024 führt dieselbe Studie mit abweichenden Gruppengrößen (28 Valproat-Patienten und 30 Kontrollen). Das Recherche-Dokument in arabischer Sprache vermerkt den Unterschied zu den 55 Patienten im Abstract ausdrücklich und hat ihn nicht aufgeklärt. Auch in diesem Kapitel bleibt er ungeklärt [s39, s86]. #### 1.3 Valproat: Einzelfälle mit Dosissteigerung Zwei Einzelfälle liefern Messwerte bei mehreren Dosisstufen. Sie zeigen ein Muster, ersetzen aber keine Gruppenstudie. **Kose-Ozlece 2015 [s87].** Ein 34-jähriger Mann mit juveniler myoklonischer Epilepsie (Diagnose 15 Jahre zuvor) erhielt zunächst 500 mg Valproat pro Tag über sechs Jahre, dann 1000 mg pro Tag über vier Monate, dann 1500 mg pro Tag über zwei Jahre. Anschließend wurde Valproat abgesetzt und durch Lamotrigin ersetzt. Der Volltext (Europe PMC, PMC4662690) nennt für die einzelnen Stufen folgende Spermiogramm-Werte: | Zeitpunkt / Dosis | Konzentration (10⁶/ml) | Progressive Beweglichkeit | Gesamtbeweglichkeit | Normale Morphologie | |---|---|---|---|---| | 500 mg/Tag (nach 6 Jahren) | 87 | 25 % | 42 % | 8 % | | 1000 mg/Tag | 2 | 5 % | 10 % | 1 % | | 1500 mg/Tag | 5,1 | 5 % | 10 % | 0 % | | 9 Monate nach Umstellung auf Lamotrigin | 91,2 | 35 % | 60 % | 28 % | Die Autoren schreiben, die Konzeption sei 20 Monate nach der Änderung des Behandlungsschemas eingetreten und ein gesundes Kind sei geboren worden [s87]. Eine zweite Quelle, der Fallbericht mit Literaturübersicht von Tallon 2021, gibt dieselben Werte mit identischer Reihenfolge der Dosisstufen wieder und nennt die Dauer der mittleren Stufe als 0,3 Jahre [s56]. Das entspricht den vier Monaten im Originalfall. Zu beachten ist, dass der Abfall von der ersten zur zweiten Stufe (87 auf 2 Millionen pro ml) groß ist, während die Verdopplung der Gesamtdosis von 1000 auf 1500 mg pro Tag kaum mehr Veränderung brachte (2 auf 5,1). Das ist ein Hinweis auf ein Muster, das keiner linearen Dosis-Wirkung entspricht, aber an einem einzigen Mann lässt sich nicht trennen, ob die Stufe 1000 mg die Schwelle markierte, ob die Behandlungsdauer eine Rolle spielte oder ob der natürliche Schwankungsbereich des Spermiogramms beteiligt war. Ein Einzelwert pro Dosisstufe erlaubt es nicht, diese Möglichkeiten zu trennen. **Tallon 2021 [s56].** Der von Tallon, O'Donovan und Delanty berichtete Fall betrifft einen 36-jährigen Mann mit therapieresistenter, nicht läsionaler Frontallappenepilepsie seit dem 12. Lebensjahr. Er hatte 16 Jahre lang Lamotrigin (150 mg morgens, 200 mg abends) und retardiertes Valproat (500 mg morgens, 1200 mg abends) erhalten. Laut Volltext (PMC8127004): | Zeitpunkt | Konzentration (Mio./ml) | Beweglichkeit (%) | Morphologie (%) | Valproat | |---|---|---|---|---| | Juli 2017 | 9,5 | 32 | 1 | 500 mg + 1200 mg | | September 2017 | 13 | 27 | 1 | 500 mg + 1200 mg | | März 2018 | 24 | 30 | 3 | seit 3 Monaten abgesetzt | | März 2019 | 40,5 | 42 | 4 | 500 mg abends (seit 5 Monaten wieder) | | Juni 2020 | 56 | 50 | 2 | 500 mg abends | Die Konzeption trat laut Bericht acht Monate nach Absetzen des Valproats ein; später wurde ein gesundes Kind geboren [s56]. Dieser Fall ist für die Dosisfrage aus einem besonderen Grund interessant: Nach Wiederaufnahme von Valproat in niedrigerer Dosis (500 mg abends statt insgesamt 1700 mg pro Tag) stiegen Konzentration und Beweglichkeit weiter, während die Morphologie bei 2 % lag. Das passt zu einer dosisabhängigen Komponente, belegt sie aber nicht, denn der Anstieg kann auch der fortgesetzten Erholung nach dem Absetzen entsprechen, und gleichzeitig lief Lamotrigin weiter. **Weitere Fälle aus der Übersicht von Tallon.** Die Übersicht zitiert außerdem einen Fall von Curtis et al. (1994) mit 2250 mg Valproat pro Tag (Konzentration 18,4 Mio./ml, Beweglichkeit 4 bis 8,4 %, Morphologie 4 bis 5 %), bei dem nach dem Absetzen unter Carbamazepin Konzentration 157,5 Mio./ml, Beweglichkeit 65 % und Morphologie 34 % gemessen wurden [s56]. Dieser Fall ist nur über die Übersicht von Tallon zugänglich; die Originalarbeit wurde nicht geöffnet und hat keine eigene ID in der Quellenliste. **Yerby und McCoy 1999 [s130].** Der ältere Fallbericht beschreibt einen 32-jährigen Mann unter Valproat-Monotherapie, der über vier Jahre nicht zeugen konnte (Spermienzahl unter 50.000/ml, keine beweglichen Spermien, Vitalität unter 10 %, 100 % Strukturanomalien). Nach Umstellung auf Felbamat kam es innerhalb von vier Monaten zur Konzeption; Spermienzahl über 16 Millionen, 50 % Beweglichkeit, 78 % Vitalität, 72 % Anomalien [s130]. Eine Dosis ist in den Recherche-Dokumenten nicht angegeben, der Fall trägt daher zur Dosisfrage nichts bei, sondern zur Reversibilität (Abschnitt 3). #### 1.4 Valproat: Studien, die nur eine mittlere Dosis berichten oder keine Dosis auswerten - **Guo 2021 [s55].** Prospektive Vergleichsstudie bei neu diagnostizierter Epilepsie: Valproat n = 23 (mittlere Dosis 1190 ± 295 mg pro Tag), Oxcarbazepin n = 21 (706 ± 182 mg pro Tag), 30 gesunde Kontrollen. Die Autoren geben als Einschränkung an, die relativ kleine Stichprobe habe die Überprüfung dosisabhängiger Phänomene verhindert; auch sei offen, ob Sexualstörungen mit Hormonstörungen zusammenhängen [s55]. Eine Aussage über Dosis-Wirkung ist aus dieser Studie also ausdrücklich nicht möglich. Immerhin lässt sich festhalten, dass die Effekte bei einer mittleren Valproatdosis von 1190 mg pro Tag sechs Monate nach Beginn nachweisbar waren, bei einer mittleren Oxcarbazepindosis von 706 mg pro Tag nicht. Die Dosen sind aber nicht vergleichbar, weil sich Valproat und Oxcarbazepin in Wirkstärke und Dosierung unterscheiden; das ist kein Dosisvergleich. - **Mbizvo 2025 [s26].** Die TriNetX-Kohorte (91.917 exponierte, 535.803 nicht exponierte Männer vor dem Matching) konnte weder Dosis noch Dauer auswerten, weil keine Dosisdaten vorlagen. Die Autoren nennen dies unter ihren Einschränkungen [s26]. Damit sagt die größte Studie des Feldes zur Dosisfrage nichts. Das ist für die Gesamtbewertung wesentlich: Ein Null-Befund über alle Dosisstufen hinweg schließt nicht aus, dass Hochdosis- und Langzeitexposition in einer Untergruppe wirken. Ebenso wenig stützt er es. - **Roste 2003 [s123].** Männer unter Monotherapie über mehr als zwei Jahre (Valproat n = 16, Carbamazepin n = 20, Kontrollen n = 90); Dosisgruppen wurden nach den vorliegenden Zusammenfassungen nicht gebildet [s123]. - **Asghar 2024 [s39].** Die Metaanalyse berichtet in den Volltext-Tabellen die Behandlungsdauer der fünf klinischen Studien, aber keine Dosis. Die Autoren nennen als Quellen der Heterogenität Unterschiede in Probandenmerkmalen, Valproatdosierung und Behandlungsdauer und führen keine Metaregression nach Dosis oder Dauer durch (laut dem abgerufenen Volltext) [s39]. #### 1.5 Levetiracetam: die einzige quantifizierte Dosiskorrelation bei einem anderen Wirkstoff Ceylan und Mitarbeiter [s78] untersuchten 26 Männer mit neu diagnostizierter Epilepsie unter Levetiracetam-Monotherapie vor und nach Behandlung. Die Hormone blieben unverändert; Gesamtspermienzahl, Anteil normaler Morphologie und funktionelle Spermienzahl lagen nach der Behandlung signifikant niedriger (p < 0,05), in beiden Untergruppen (fokale und generalisierte Anfälle). Zwischen der Tagesdosis und der Abnahme der funktionellen Spermienzahl bestand eine moderate Korrelation (r = 0,41; p = 0,034) [s78]. Ein Korrelationskoeffizient von 0,41 bedeutet, dass die Dosis rechnerisch etwa 17 % der Streuung der Abnahme erklärt (r² = 0,168); das ist rechnerisch abgeleitet und steht nicht in den Quellen. Der Wert ist in mehreren Recherche-Dokumenten übereinstimmend wiedergegeben; das russischsprachige Dokument vermerkt, dass er wegen eines abgeschnittenen Abstracts nicht vollständig gegenprüfbar war. Der Kommentar von Spencer 2017 [s76] ordnet die Studie ein. Nach dem arabischsprachigen Recherche-Dokument beschreibt er die Effektgröße mit etwa 10 bis 20 % und die mittlere Behandlungsdauer mit 13,7 Wochen. Dieser Kommentar wurde im Rahmen dieses Kapitels nicht eigenständig abgerufen (der Abruf scheiterte); die Angaben sind daher über das Recherche-Dokument übernommen und stehen unter Vorbehalt [s76]. Diese Studie hat keine Kontrollgruppe und ein Vorher-Nachher-Design. Ein Rückgang von Spermienzahl und Morphologie über die Zeit kann auch durch Spontanschwankungen, Jahreszeit oder Abstinenzzeit entstehen. Sie steht außerdem im Widerspruch zu Wu 2018 [s70] (keine signifikante Wirkung von Levetiracetam) und zur Metaanalyse von Couper 2025 [s22] (keine Unterschiede zu Vergleichsgruppen). Die Dosis-Korrelation ist deshalb ein einzelner, nicht bestätigter Befund. #### 1.6 Carbamazepin und Oxcarbazepin: keine menschlichen Dosisanalysen Für Carbamazepin enthalten die Recherche-Dokumente keine menschliche Dosis-Wirkungs-Analyse. In Asadi-Pooya 2015 [s84] erhielten acht Männer Carbamazepin über im Mittel 5,5 ± 0,9 Monate; die Dosis ist im vorliegenden Material nicht angegeben, und es gab keine Dosisanalyse [s84]. In Guo 2021 [s55] ist die mittlere Oxcarbazepin-Dosis angegeben (706 ± 182 mg pro Tag), aber nicht ausgewertet. Das arabischsprachige Recherche-Dokument hält ausdrücklich fest, dass für Carbamazepin und Oxcarbazepin keine Dosis-Wirkungs-Analyse gefunden wurde. #### 1.7 Konzentrationsabhängigkeit in vitro am menschlichen Spermium Zwei In-vitro-Arbeiten prüfen Konzentrationen direkt, nicht Dosen: - **Peng 2026 [s11].** Spermien normozoospermer Spender wurden Natriumvalproat in Konzentrationen von 10, 20, 50 und 100 µM ausgesetzt; der Bereich wurde gewählt, weil er die geschätzte Konzentration im Seminalplasma einrahmt. Progressive und Gesamtbeweglichkeit sowie Penetrationsfähigkeit nahmen konzentrationsabhängig ab; Vitalität und spontane Akrosomreaktion blieben unverändert. Oxidativer Stress und Lipidperoxidation stiegen, der ATP-Gehalt fiel, das Mitochondrienpotenzial depolarisierte, und es zeigten sich ultrastrukturelle Mitochondrienveränderungen. Resveratrol 10 µM schwächte die oxidativen Veränderungen und die Beweglichkeitsminderung teilweise ab. Die Autoren betonen, dass dies auf der Ebene reifer Spermien Hypothesen generiert, die Mechanismen einer chronischen Toxizität bei Männern nicht belegt und keine antioxidative Therapie begründet [s11]. - **Chen 1992 [s134].** In-vitro-Versuch plus Patientenbeobachtung. Die Konzentrationen, bei denen die Beweglichkeit menschlicher Spermien auf 50 % der Kontrolle fiel, lagen bei Phenytoin 1,59 mM, bei Carbamazepin 4,23 mM und bei Valproat 5,00 mM; Phenobarbital hemmte selbst in hohen Konzentrationen kaum. Bei Patienten unter Langzeittherapie war die Spermienbeweglichkeit auch bei therapeutischen Serumspiegeln beeinträchtigt, was auf eine Störung der Spermienmembranfunktion hindeutete [s134]. Die Studie stammt von 1992 und liegt über das koreanische Recherche-Dokument nur mit diesen Eckwerten vor; Fallzahlen sind nicht berichtet. Die beiden In-vitro-Befunde sind nicht ohne Weiteres vergleichbar: Peng prüft Konzentrationen im Mikromolbereich, Chen mit 5 mM etwa das Fünfzigfache der höchsten Peng-Konzentration von 100 µM (rechnerisch: 5000 µM gegenüber 100 µM). Die Spermien in Pengs Versuch zeigten also schon in einem sehr viel niedrigeren Bereich eine Wirkung auf die Beweglichkeit. Das sind unterschiedliche Versuchsansätze mit unterschiedlichen Expositionszeiten, die Differenz ist deshalb nicht als Widerspruch zu werten. Beide Arbeiten testen akute Exposition ausgereifter Spermien im Reagenzglas; die Frage, welche Konzentrationen in der Samenflüssigkeit unter realer Behandlung auftreten, bleibt in den Quellen offen. Das japanische Einzelfall-Material liefert dazu einen einzigen Hinweis (siehe 3.3: Verhältnis der Konzentration in Samenflüssigkeit zu Plasma). #### 1.8 Dosis-Wirkung im Tierversuch Im Tierversuch gibt es mehrere Studien mit mehreren Dosisstufen und Zeitpunkten, die zeigen, dass die Wirkung von Dosis und Dauer abhängt. Die Übertragbarkeit auf Menschen ist begrenzt. | Studie | Tier, Wirkstoff, Dosis, Dauer | Befund | |---|---|---| | Nishimura 2000 [s127] | SD-Ratten; Valproat 250, 500, 1000 mg/kg/Tag über 4, 7 und 10 Wochen (oral) | 1000 mg/kg: Tiere starben oder wurden moribund innerhalb von 3 bis 4 Tagen. Bis 500 mg/kg und 10 Wochen keine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität. Bei 500 mg/kg nach 4 Wochen Nebenhodengewicht vermindert; nach 7 Wochen Gewicht von Nebenhoden, Samenbläschen und Prostata vermindert sowie Spermienzahl in der Cauda epididymis und Anteil beweglicher Spermien niedriger; nach 10 Wochen Hodengewicht vermindert. Histologisch Degeneration der Samenkanälchen mit Verlust bzw. Verbleib von Spermatiden. | | Bairy 2010 [s97] | 144 Wistar-Ratten (je 6 pro Gruppe und Zeitpunkt), 12 Wochen alt; Natriumvalproat 200 und 400 mg/kg über 60 Tage; Untersuchung in den Wochen 2, 4, 5, 7, 10 und 15 | Spermienzahl signifikant vermindert ab Woche 2 bis Woche 7 (Tiefpunkt Woche 7), in Woche 15 wieder auf Kontrollniveau. Beweglichkeit vermindert in den Wochen 2 bis 7, in Woche 10 vollständig erholt (beide Dosisgruppen). Anteil abnormer Spermien nahm zeitabhängig zu (Wochen 4, 5, 7) und dosisabhängig. Durchmesser der Samenkanälchen vermindert (Wochen 4 bis 7, Gruppe 400 mg/kg), Höhe des Keimepithels maximal vermindert in Woche 5, Vakuolen am stärksten in den Wochen 5 bis 7; Erholung der Histologie bis Woche 15. Hodengewicht unverändert; Hormone nicht gemessen. | | Khan 2011 [s95] | Swiss-Mäuse, intraperitoneal; 500 mg/kg/Tag über 10 Tage sowie 100, 200 und 400 mg/kg/Tag über 28 Tage | Spermienzahl, Hoden- und Nebenhodengewicht vermindert; Spermienkopfanomalien, Spermien-DNA-Schäden, oxidativer Stress und 8-oxo-dG erhöht. | | Cansu 2011 [s94] | 42 Wistar-Ratten, 90 Tage per Schlundsonde; Valproat 300 mg/kg/Tag oder Oxcarbazepin 100 mg/kg/Tag (je 14 Tiere) | Valproat: Hodengewicht und relatives Hodengewicht vermindert (p < 0,05); apoptotische Zellen und p53 erhöht, TGF-β1 vermindert. Verminderung der Spermatogonien und Spermatozyten in beiden Gruppen nicht signifikant. Oxcarbazepin: minimale Wirkung. | | Iamsaard 2017 [s74] | 64 Ratten; Valproat 500 mg/kg intraperitoneal über 10 Tage | Ab Tag 6 mehrkernige Riesenzellen und Ablösung von Keimzellen; Androgenrezeptorprotein in Hoden und Nebenhoden vermindert; Spermienkonzentration bis Tag 10 auf etwa 32,31 % der Kontrolle (p = 0,03). | | Ourique 2016 [s80, s81] | Wistar-Ratten; Valproat 400 mg/kg per Schlundsonde über 28 Tage | Verminderte Spermienbeweglichkeit, mehr Lipid- und Proteinoxidation, Glutathionverarmung; Resveratrol 10 mg/kg bzw. Vitamin E 50 mg/kg (intraperitoneal) verhinderten die Effekte bzw. stellten Beweglichkeit und antioxidative Kapazität wieder her. | | Soliman 1999 [s129] | Ratten, oral über 30 und 60 Tage | Carbamazepin und Valproat verminderten Hodengewicht, Spermienkonzentration, lebende Spermien und progressive Beweglichkeit und erhöhten abnorme Formen; Testosteron, FSH und LH fielen, Prolaktin stieg. Nach 30 Tagen Erholungsphase bewegten sich die Parameter in Richtung der Ausgangswerte. Dosen sind im Abstract nicht angegeben. | | Baysal 2017 [s72] | Ratten; Levetiracetam 50, 150, 300 mg/kg über 70 Tage | Spermienqualität dosisabhängig vermindert; DNA-Schäden bei 150 und 300 mg/kg; bei 300 mg/kg Hodenschäden und Abfall von Testosteron, FSH und LH; Glutathion, Superoxiddismutase und Katalase in allen Gruppen vermindert, Malondialdehyd bei 150 und 300 mg/kg erhöht. | | Shetty 2007 [s111] | Wistar-Ratten; Carbamazepin 9, 18, 36 mg/kg i. p. über 5 Tage | Nur bei 18 mg/kg am Tag 35 mehr Spermien mit Kopfdefekten (p < 0,01); keine lineare Dosis-Wirkung; die Kontrolllösung erhöhte Flagellum-Defekte, was die Aussagekraft einschränkt. | | Li 2026 [s08] | Ratten; Carbamazepin 100, 200, 400 mg/kg über 12 Wochen | Strukturschäden in Hypothalamus, Hypophyse und Hoden; GnRH, FSH, LH und Testosteron im Serum vermindert. Mechanismus: GABBR2-Hochregulierung und Hemmung des AC/cAMP/PKA-Signalwegs mit Apoptose der GnRH-Neurone; ein Knockdown von GABBR2 in einer Zelllinie schwächte den Effekt ab. | | Nunes 2025 [s27] | Ratten; Carbamazepin 20 mg/kg/Tag per Schlundsonde vom 23. bis 95. Lebenstag | Verminderte Beweglichkeit und Vitalität, mehr DNA-Fragmentierung, veränderte Mitochondrienaktivität und Akrosomintegrität, weniger Testosteron; Veränderungen auch in der F1-Generation. | | Liu 2014 [s88] | Ratten (gesund und im Epilepsiemodell); Carbamazepin per Schlundsonde über 60 Tage; Titel: 卡马西平对健康及癫痫雄性大鼠生殖系统相关指标的影响 (Wirkungen von Carbamazepin auf Parameter des männlichen Fortpflanzungssystems bei gesunden und epileptischen Ratten) | Laut Abstract LH und FSH erhöht und Gesamttestosteron vermindert, Nebenhodengewicht und Organindex vermindert; die Autoren sehen eine Konzentrationsabhängigkeit; Zahlenwerte sind im Abstract nicht angegeben. | | Mishra 2026 [s10] | Ratten; Valproat oder Natriumbutyrat 10 oder 20 mg/kg | Verminderte Fähigkeit, eine Trächtigkeit auszulösen, kleinere und leichtere Würfe über zwei folgende Generationen; Spermienzahl, Beweglichkeit und Testosteron nur unter Valproat vermindert. | | Sakai 2023 [s52] | Mäuse; Valproat 200 mg/kg/Tag über 4 Wochen | Vorübergehende Histon-Hyperacetylierung im Hoden, Veränderungen der DNA-Methylierung in Spermien, Verhaltensänderungen bei den Nachkommen; in der folgenden Generation waren die Methylierungsänderungen der Elterngeneration nicht mehr nachweisbar. | Drei Punkte sind daraus für die Dosisfrage festzuhalten. **Erstens zeigen die Tierversuche Dosis- und Dauerabhängigkeit.** In Nishimura [s127] traten die Organveränderungen bei 500 mg/kg gestaffelt nach 4, 7 und 10 Wochen auf; in Bairy [s97] stieg der Anteil abnormer Spermien dosis- und zeitabhängig. Die Spermien- und Gewebeveränderungen sind also nicht alles-oder-nichts. Zugleich zeigt Nishimura, dass histologische und Spermienveränderungen vorhanden sein können, ohne dass die Zeugungsfähigkeit im Tierversuch bis 500 mg/kg beeinträchtigt war [s127]. Das ist eine Warnung davor, Spermienparameter ohne Weiteres mit tatsächlicher Fertilität gleichzusetzen. **Zweitens sind die Dosen hoch.** Mbizvo und Mitarbeiter schreiben in der Einleitung der Kohortenstudie, manche Tierstudien hätten Valproatdosen verwendet, die das Sieben- bis 33-Fache der maximalen humanäquivalenten Dosis betrugen, um Effekte wie Hodenatrophie und reversible Veränderungen von Spermienzahl oder Beweglichkeit zu zeigen [s26]. Das ist die Charakterisierung der Literatur durch die Autoren, kein Ergebnis ihrer Analyse. Eine zweite Rattenstudie zeigt dagegen Effekte bei 10 und 20 mg/kg [s10]; ob diese niedrigen Dosen tatsächlich in einem humanäquivalenten Bereich liegen, lässt sich aus den Abstracts nicht beurteilen, die Umrechnung von Dosen zwischen Nagern und Menschen ist in den Quellen nicht dargestellt. Die Dosen der Carbamazepin-Studien (20 bis 400 mg/kg) lassen sich aus den Abstracts ebenfalls nicht auf menschliche Exposition übertragen. **Drittens betreffen mehrere Tierstudien Substanzgemische oder indirekte Modelle.** Die Studien, die Schutzstoffe prüfen (Resveratrol, Vitamin E, L-Arginin, N-Acetylcystein, Taurin, Melatonin, Quercetin, Donepezil, Curcumin), setzen jeweils einen Valproatschaden voraus und messen dessen Abschwächung [s80, s81, s19, s15, s36, s29]. Beispielsweise stieg die Spermienzahl in Mäusen unter Valproat plus Antioxidans um etwa 296,1 % (L-Arginin), 270,7 % (N-Acetylcystein) und 255,9 % (Taurin) gegenüber alleiniger Valproatgabe über 34 Tage (nach dem französischen Recherche-Dokument mit L-Arginin 120 mg/kg, N-Acetylcystein 2 mg/kg und Taurin 200 mg/kg) [s19]. Das sind Aussagen über Mäuse; sie begründen keine Empfehlung für Männer. Die Autoren der Humanspermien-Studie sagen ausdrücklich, ihre Daten begründeten keine klinische Antioxidanzientherapie [s11]. Eine Metaanalyse der Nagerdaten (Asghar 2024, sieben präklinische Studien, 112 Tiere, Valproat über 7 bis 70 Tage; sechs Studien an Ratten, eine an Mäusen) fand große Effekte: Spermienzahl SMD −2,28 (−3,39 bis −1,18), Beweglichkeit −2,32 (−3,34 bis −1,30), Anteil abnormer Spermien +3,27 (1,98 bis 4,56), Hodengewicht −2,73 (−4,23 bis −1,23) [s39]. Die Effekte beim Menschen sind in der Metaanalyse deutlich kleiner und überwiegend nicht signifikant (siehe Kapitel zu den klinischen Metaanalysen). Eine Netzwerk-Metaanalyse von 201 Nagerstudien (3.412 Tiere) zu neun fertilitätsschädigenden Einflüssen fand insgesamt Abnahmen von Spermienzahl, Beweglichkeit und Testosteron um das 1,46-, 1,21- bzw. 1,16-Fache; Valproat-spezifische Werte stehen im Abstract nicht [s01]. Diese Daten ordnen sich im Sinne der Dosisfrage so ein: Sie belegen, dass Valproat im Tiermodell reproduktionstoxisch sein kann, und sie sagen wenig über die Dosis beim Menschen. #### 1.9 Pharmakovigilanz und Registerstudien: keine Dosisinformation Auch die Pharmakovigilanzstudien liefern keine Dosisinformation. In der FAERS-Analyse von An 2025 [s16] (81.618 deduplizierte Meldungen zu Antiepileptika, 60 zu männlicher Unfruchtbarkeit) lag das Reporting Odds Ratio für Carbamazepin bei 8,73 und für Valproinsäure bei 6,82. Die Studie von Tan 2025 [s31] identifizierte für Valproinsäure 54 Meldungen mit einer unteren Signalgrenze (IC025) von 2,44. Gong 2026 [s06] (FAERS und EudraVigilance, 1.955 und 1.384 Fälle) nennt nach dem französischen Recherche-Dokument unter den 19 Hochrisiko-Arzneimitteln keine Antiepileptika. Spontanmeldungen erlauben keine Aussage über Dosis, Inzidenz oder Kausalität und gehören deshalb nicht in eine Dosis-Wirkungs-Betrachtung; sie werden hier nur genannt, um zu zeigen, dass auch aus dieser Datenquelle keine Dosisinformation zu gewinnen ist. Die systematische Übersicht von Jebli 2026 [s07] führt Valproat unter den Arzneimitteln mit guten bis hohen Hinweisen auf schädliche Wirkungen auf männliche Hormone oder Fertilität, gibt aber im Abstract keine Valproat-spezifischen Effektgrößen an; sie wird mit dem Null-Befund der größten Kohorte im Abstract nicht in Einklang gebracht. #### 1.10 Zwischenfazit zur Dosis | Aspekt | Datenlage beim Menschen | Belastbarkeit | |---|---|---| | Valproat-Dosis und Spermienparameter in einer Gruppenstudie | Korrelationen mit Dosis, Behandlungs- und Krankheitsdauer, 55 Patienten, nur Abstract [s86] | niedrig, durch Störgrößen verzerrt | | Valproat-Dosissteigerung bei einem Einzelmann | Zwei Einzelfälle mit Mehrfachmessungen [s87, s56] | sehr niedrig (n = 1 je Fall) | | Kontrollierter Dosisvergleich bei Valproat | nicht vorhanden | Lücke | | Dosis in der größten Kohorte | nicht auswertbar [s26] | Lücke | | Konzentrationsabhängigkeit in vitro | 10 bis 100 µM, humane Spermien [s11] | Mechanismushinweis, keine klinische Aussage | | Levetiracetam-Dosis und Abnahme der funktionellen Spermienzahl | r = 0,41 (n = 26) [s78] | niedrig, nicht bestätigt | | Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin: Dosis-Wirkung | nicht vorhanden | Lücke | | Schwellendosis | nicht ableitbar | Lücke | Eine Schwellendosis, unterhalb derer Valproat keine Spermienwirkung hätte, lässt sich aus den vorhandenen Daten nicht ableiten. Das gilt in beide Richtungen: Es gibt weder einen Beleg für eine sichere Dosis noch einen Beleg dafür, dass niedrige Dosen wirken. --- ### 2. Zeitverlauf: Dauer der Einnahme und Verlauf der Befunde #### 2.1 Beobachtungsfenster der menschlichen Studien Die menschlichen Studien decken sehr unterschiedliche Zeiträume ab. Das ist wichtig, weil kurze Vorher-Nachher-Studien einen frühen Effekt zeigen können, lange Querschnittsstudien den Zustand nach Jahren, und keine Studie den Verlauf desselben Mannes über Jahre kontinuierlich verfolgt. | Studie | Design | Dauer der Exposition bzw. Beobachtung | Befund zur Zeitdimension | |---|---|---|---| | Guo 2021 [s55] | prospektiv, neu diagnostiziert, Valproat n = 23 | 6 Monate | Nach 6 Monaten Spermienkonzentration 37,70 ± 7,64 auf 30,00 ± 9,17 ×10⁶/ml (p = 0,003); Gesamtzahl 130,37 ± 43,81 auf 97,29 ± 42,29 ×10⁶ (p = 0,012); Vorwärtsbeweglichkeit 41,95 ± 4,64 auf 34,73 ± 8,15 % (p = 0,001). Normale Morphologie 2,58 ± 0,73 auf 2,33 ± 0,79 (nicht signifikant). Prolaktin 226,33 ± 57,54 auf 282,17 ± 103,67 mIU/l (p = 0,029). FSH, LH, Testosteron, Östradiol nicht signifikant verändert. | | Wu 2018 [s70] | prospektiv, zugeteilte Monotherapie mit Oxcarbazepin, Levetiracetam oder Lamotrigin (kein Valproat), 38 Männer | 6 Monate | Vor Behandlung bereits niedrigere Werte als Kontrollen; unter Oxcarbazepin Anstieg von Vorwärtsbeweglichkeit und Überlebensrate; unter Levetiracetam und Lamotrigin nicht signifikant. | | Asadi-Pooya 2015 [s84] | Vorher-nachher, Carbamazepin, n = 8 | im Mittel 5,5 ± 0,9 Monate (mindestens 3 Monate) | Konzentration 78,37 ± 25,99 auf 54,50 ± 32,36 ×10⁶/ml (−30,45 %), progressive Beweglichkeit 50,75 ± 9,25 auf 41,75 ± 14,50 % (−17,73 %), normale Morphologie 35,00 ± 6,80 auf 28,62 ± 9,27 % (−18,23 %); p = 0,012 für alle drei Indizes. Beweglicher Anteil 42,65 ± 20,75 auf 26,66 ± 21,88 (−37,49 %) und funktionelle Zahl 26,54 ± 16,99 auf 15,48 ± 15,63 (−41,67 %); für diese beiden Werte ist kein p-Wert angegeben. | | Ceylan 2016 [s78] | Vorher-nachher, Levetiracetam, n = 26 | laut Kommentar im Mittel 13,7 Wochen [s76] | Gesamtzahl, normale Morphologie und funktionelle Zahl nach Behandlung niedriger (p < 0,05). | | Hamed 2015 [s86] | Querschnitt, Valproat, 55 Patienten | im Mittel 9,55 ± 0,85 Jahre | Ausgeprägte Abweichungen von den Kontrollen (Konzentration und Zahl p < 0,0001); Korrelation mit Behandlungsdauer. | | Røste 2003 [s123] | Querschnitt, Valproat n = 16, Carbamazepin n = 20 | mehr als 2 Jahre | Kein signifikanter Unterschied zwischen Valproat und Carbamazepin; Flagellum-Anomalien bei Valproat gegenüber 90 Kontrollen. | | Isojärvi 2004 [s120] | Querschnitt, 60 Männer (15 Carbamazepin, 18 Oxcarbazepin, 27 Valproat), 41 Kontrollen | Behandlungsdauer in den Recherche-Dokumenten nicht angegeben | Anomalien in allen drei Behandlungsgruppen; Valproat-Männer mit abnormen Spermien mit kleinerem Hodenvolumen (p = 0,003). | | Markoula 2020 [s60] | Umstellung, n = 17 | in der Metaanalyse als mittlere Dauer 1,37 ± 0,21 Jahre geführt [s39] | Siehe Abschnitt 3. | Hinweise zur Tabelle: Die Dauerangaben der Studien Guo (0,53 ± 0,03 Jahre), Hamed (9,55 ± 0,85), Markoula (1,37 ± 0,21), Røste (17,4 ± 12,3) und Xiaotian (8,2 ± 3,6) stehen in der Studientabelle der Metaanalyse von Asghar 2024 [s39]; sie wurden für dieses Kapitel im Volltext von einem automatischen Auszug gelesen und nicht gegen die Originalarbeiten geprüft. Für Røste weicht der Wert (17,4 ± 12,3 Jahre) von der Beschreibung in den Recherche-Dokumenten ab, die „mehr als 2 Jahre" Monotherapie nennen; beides ist vereinbar, wenn die Tabelle die Epilepsiedauer meint. Die Zuordnung (Behandlungs- oder Krankheitsdauer) ist ungeklärt, daher wird sie hier nicht für Schlüsse genutzt. #### 2.2 Was die Zeitdaten zeigen und was nicht Die prospektive Studie von Guo [s55] ist die einzige Studie mit Valproat, die Spermienparameter innerhalb desselben Mannes vor und nach Behandlungsbeginn misst. Sie zeigt nach sechs Monaten einen Rückgang von Konzentration, Gesamtzahl und Vorwärtsbeweglichkeit um 7,7 ×10⁶/ml, 33,1 ×10⁶ bzw. 7,2 Prozentpunkte (rechnerisch aus den berichteten Mittelwerten: 37,70 − 30,00; 130,37 − 97,29; 41,95 − 34,73). Der gleiche Zeitraum ergab unter Oxcarbazepin keine signifikante Veränderung der Spermienparameter (Konzentration 36,38 ± 5,19 auf 37,57 ± 6,63; Gesamtzahl 120,97 ± 39,51 auf 125,62 ± 35,53; Vorwärtsbeweglichkeit 42,70 ± 3,03 auf 44,66 ± 4,78 %); dort stieg stattdessen FSH von 3,08 ± 1,01 auf 4,21 ± 1,74 mIU/ml (p = 0,014) [s55]. Die Aussagekraft ist durch die kleine Gruppe (23 Männer), das Fehlen einer unbehandelten Epilepsie-Vergleichsgruppe über die sechs Monate und den Ausgangszustand begrenzt: Schon vor der Behandlung lagen die Epilepsiepatienten unter den Kontrollen (Konzentration 37,07 ± 6,54 gegenüber 41,77 ± 7,19 ×10⁶/ml, p = 0,005; Gesamtzahl 128,93 ± 40,15 gegenüber 157,93 ± 41,23 ×10⁶, p = 0,004) [s55]. Die Abstinenzzeit vor der Probe betrug laut Volltext 2 bis 7 Tage, das Durchschnittsalter der Epilepsiegruppe 26,8 ± 6,3 Jahre; ausgeschlossen waren unter anderem Hormon- oder Antidepressivaeinnahme, Leber- oder Nierenfunktionsstörung, Schilddrüsenerkrankung, Diabetes, Varikozele, Kryptorchismus, frühere Hodenoperation, Klinefelter-Syndrom, langjähriger Alkoholismus, Rauchen, psychische Erkrankung und Hirnläsionen [s55]. Die Studie berichtet nicht, ob die Abstinenzzeit vor und nach der Behandlung gleich lang war; bei einer erlaubten Spanne von 2 bis 7 Tagen kann ein Teil der Konzentrationsänderung daher aus unterschiedlicher Abstinenz stammen. Das ist eine methodische Überlegung, kein berichteter Befund. Die Epilepsietypen waren überwiegend fokal (komplexe fokale Anfälle: Valproat 61 %, Oxcarbazepin 67 %) [s55]; die Valproat-Gruppe ist also nicht die typische Patientengruppe mit genetischer generalisierter Epilepsie, bei der Valproat üblicherweise eingesetzt wird. Belegt ist das Dreimonatsfenster, das die Zulassungsbehörden für die Risikoaussagen zur väterlichen Exposition verwenden: Die EMA bzw. der PRAC [s43] und der Rote-Hand-Brief [s46] beziehen sich auf eine Behandlung in den drei Monaten vor der Zeugung und nennen Empfängnisverhütung während der Behandlung und drei Monate danach; auch die spanische Behörde nennt dieses Zeitfenster [s37]. Dieses Fenster betrifft die Frage der Nachkommen, nicht die Frage der Spermienparameter, und ist keine Aussage darüber, wie schnell sich Spermienparameter erholen. Eine Angabe zur Dauer der Spermatogenese enthalten die Recherche-Dokumente nicht belegt; ein Dokument erwähnt „etwa drei Monate" ohne Quelle. Eine solche Zeitangabe wird deshalb hier nicht verwendet. Die Studie von Hamed [s86] liegt am anderen Ende: Nach im Mittel 9,55 Jahren sind die Abweichungen groß. Da sie keine Anfangswerte hat, lässt sich daraus nicht schließen, ob die Abweichungen früh auftraten und stabil blieben, ob sie sich über Jahre verstärkten oder ob sie bei diesen Patienten schon vor Behandlung bestanden. Die berichtete Korrelation mit der Behandlungsdauer [s86] deutet auf eine Verstärkung, ist aber, wie oben, nicht von der Krankheitsdauer zu trennen. Zwischen sechs Monaten und neun Jahren gibt es im Material keine Längsschnittstudie mit wiederholten Messungen derselben Männer. Auch die Frage, ob die Veränderungen nach einer anfänglichen Phase stabil bleiben, sich anpassen oder fortschreiten, lässt sich aus den Daten nicht beantworten. Tallon und Mitarbeiter beschreiben die männliche Infertilität unter Valproat als unterschätzte unerwünschte Wirkung, die „progressiv, aber reversibel" sein könne [s56]; das ist eine Aussage der Autoren auf der Basis eines Falls und einer Literaturübersicht und keine belegte Verlaufsbeschreibung. #### 2.3 Zeitverlauf im Tierversuch Die Tierversuche sind die einzige Quelle für einen engmaschigen Zeitverlauf. Bei Bairy [s97] waren Spermienzahl und Beweglichkeit schon beim ersten Untersuchungszeitpunkt (Woche 2) vermindert, die Spermienzahl erreichte den Tiefpunkt in Woche 7, die histologischen Veränderungen (Epithelhöhe, Vakuolen) in den Wochen 5 bis 7. Bei Nishimura [s127] zeigten sich unter 500 mg/kg Organgewichtsveränderungen gestaffelt nach 4 Wochen (Nebenhoden), 7 Wochen (Nebenhoden, Samenbläschen, Prostata sowie Spermienzahl und -beweglichkeit in der Cauda epididymis) und 10 Wochen (Hoden). Bei Iamsaard [s74] zeigten sich unter 500 mg/kg intraperitoneal bereits ab Tag 6 mehrkernige Riesenzellen und Keimzellverlust. Die Zeitkonstanten hängen also stark von Dosis, Applikationsweg und Endpunkt ab, und eine Übertragung auf den Menschen lässt sich daraus nicht ableiten. Außerdem sind Wirkungen auf den Hoden nicht nur eine Frage der Gesamtdauer, sondern auch des Entwicklungsstadiums. De Oliva und Miraglia [s100] behandelten Ratten mit Carbamazepin in verschiedenen Entwicklungsphasen und fanden bei Behandlung ab dem Absetzen von der Mutter Schäden des Samenepithels, interstitielles Ödem, Testosteronabfall und Östradiolanstieg, mit schwererem Schaden in der Erwachsenenphase [s100]. --- ### 3. Reversibilität #### 3.1 Was Reversibilität hier bedeutet Reversibilität heißt in diesem Kapitel: Spermienparameter, die unter einem Medikament verändert waren, bessern sich nach dem Absetzen oder Wechsel. Das ist nicht dasselbe wie die Fähigkeit, ein Kind zu zeugen, und nicht dasselbe wie eine Aussage über Ursächlichkeit. Eine Besserung nach dem Wechsel kann auch Spontanverlauf, Regression zur Mitte, geänderte Abstinenzzeit, Wegfall anderer Einflüsse oder die Wirkung des neuen Medikaments sein. Sicher erkennbar wäre Reversibilität nur im kontrollierten Vergleich mit Männern, die nicht umgestellt wurden. Diesen Vergleich gibt es im Material nicht. #### 3.2 Valproat: die Umstellungsstudie von Markoula 2020 Markoula und Mitarbeiter [s60] führten am Universitätsklinikum Ioannina (Nordwestgriechenland) eine prospektive Beobachtungsstudie bei 17 infertilen Männern mit Epilepsie durch. Die erste Samenprobe wurde unter Valproat gewonnen, die zweite nach Umstellung auf Levetiracetam (n = 9) oder Lamotrigin (n = 8). Die mittlere Spermienzahl nach dem Absetzen war höher (p = 0,06, knapp nicht signifikant); die Gesamtbeweglichkeit (p = 0,02) und die nichtprogressive Beweglichkeit (p = 0,03) verbesserten sich, Kopfdefekte nahmen ab (p = 0,03). Bei drei Partnerinnen kam es zu einer spontanen Schwangerschaft [s60]. Stärken und Schwächen: Die Stärke ist das intraindividuelle Design bei einer klinisch relevanten Population (infertile Männer) und die Erfassung eines klinischen Endpunkts (Schwangerschaft). Die Schwächen sind, dass es keine Kontrollgruppe gibt, dass die Stichprobe mit 17 Männern sehr klein ist, dass die Gruppen unter Levetiracetam und Lamotrigin nach dem vorliegenden Abstract nicht getrennt ausgewertet wurden, dass die Auswahl infertiler Männer eine Regression zur Mitte begünstigt (extrem niedrige Werte werden bei Wiederholung typischerweise höher) und dass die Zeitabstände zwischen den Proben im vorliegenden Material nicht angegeben sind. Die Metaanalyse von Asghar beschreibt die Studie dagegen als Crossover-Studie mit 17 Teilnehmern [s39]; das widerspricht der Beschreibung als offene Beobachtungsstudie und wurde für dieses Kapitel nicht aufgelöst. Die Übertragung der Befunde auf Männer ohne Fertilitätsproblem ist offen. Die Besserung nach Umstellung steht damit auf einer schmalen Basis; sie ist aber in ihrer Richtung mit den Einzelfällen vereinbar. #### 3.3 Einzelfälle und Fallserien Die folgenden Berichte haben einen sehr geringen Evidenzgrad. Sie sind in der Tabelle zusammengefasst, damit Richtung und Zeitverlauf sichtbar werden. | Bericht | Fall | Ausgangslage | Maßnahme | Befund und Zeitverlauf | |---|---|---|---|---| | Yerby und McCoy 1999 [s130] | 1 Mann, 32 Jahre | Valproat-Monotherapie, 4 Jahre keine Konzeption; Spermienzahl < 50.000/ml, keine beweglichen Spermien, Vitalität < 10 %, 100 % Strukturanomalien | Umstellung auf Felbamat | Konzeption innerhalb von 4 Monaten; danach Spermienzahl > 16 Mio., 50 % Beweglichkeit, 78 % Vitalität, 72 % Anomalien | | Kose-Ozlece 2015 [s87] | 1 Mann, 34 Jahre | Abfall unter Dosissteigerung (s. 1.3) | Absetzen von Valproat, Lamotrigin | Nach 9 Monaten Konzentration 91,2 Mio./ml, Gesamtbeweglichkeit 60 %, Morphologie 28 %; Konzeption 20 Monate nach der Umstellung | | Tallon 2021 [s56] | 1 Mann, 36 Jahre | Konzentration 9,5 Mio./ml, Beweglichkeit 32 %, Morphologie 1 % | Absetzen von Valproat (Lamotrigin weiter) | Nach 3 Monaten 24 Mio./ml; Konzeption 8 Monate nach dem Absetzen | | Curtis 1994, zitiert in [s56] | 1 Mann | 2250 mg/Tag Valproat; 18,4 Mio./ml, Beweglichkeit 4 bis 8,4 % | Absetzen, Carbamazepin | 157,5 Mio./ml, Beweglichkeit 65 %, Morphologie 34 % (Zeitverlauf in den Quellen nicht angegeben) | | Hayashi 2005 [s115] | 2 Männer mit Oligoasthenozoospermie unter Natriumvalproat | – | Absetzen, Wechsel auf Phenytoin | Vollständige Erholung der Spermienfunktion und Schwangerschaft | | Hayashi 2005 [s114] | 1 Mann, 29 Jahre, Carbamazepin 400 mg/Tag seit 13 Jahren | Spermienzahl normal, keine beweglichen Spermien | Wechsel auf Phenytoin-Monotherapie | Nach 1 Monat Beweglichkeit 65 %; Schwangerschaft nach 5 Monaten; die Autoren mahnen zur Vorsicht bei Schlüssen aus Einzelfällen | | Niwa 1996 [s132] (Titel nach Quellenliste, ins Deutsche übertragen: Oligospermie, gebessert durch Wechsel eines Antikonvulsivums von Phenytoin auf Valproat) | 1 Mann, 30 Jahre | Phenytoin über mehr als 6 Jahre, Spermienzahl und Beweglichkeit vermindert | Wechsel auf Valproat | Nach 3 Monaten normale Spermienbeweglichkeit; Konzentrationsverhältnis Samenflüssigkeit zu Plasma bei Phenytoin 0,21, bei Valproat 0,08; die Beweglichkeit war dem Verhältnis umgekehrt korreliert | Aus den Fällen ergeben sich vier Beobachtungen. 1. **Die Richtung ist konsistent, die Zeitspanne nicht.** Erholung wird nach 1 Monat (Hayashi, Carbamazepin auf Phenytoin) [s114], 3 Monaten (Niwa; Tallon) [s132, s56] bis 9 Monaten (Kose-Ozlece) [s87] gesehen. Die Zeitspannen sind nicht vergleichbar, weil sich Ausgangswerte, Wirkstoffe, Messzeitpunkte und die Zeit bis zur Konzeption unterscheiden. 2. **Nicht jeder Wechsel führt in dieselbe Richtung.** Der Fall von Niwa zeigt eine Besserung beim Wechsel von Phenytoin auf Valproat [s132], während die Fälle von Hayashi eine Besserung beim Wechsel von Valproat auf Phenytoin zeigen [s115]. Das japanische Recherche-Dokument folgert daraus, Valproat sei nicht in allen Fällen schädlich und individuelle Unterschiede könnten groß sein; dies ist eine Deutung auf der Basis von Einzelfällen. 3. **Ein möglicher Hinweis zur Individualität liegt in der Konzentration in der Samenflüssigkeit.** Niwa berichtet, die Spermienbeweglichkeit sei dem Verhältnis der Wirkstoffkonzentration in Samenflüssigkeit zu Plasma umgekehrt korreliert (Phenytoin 0,21, Valproat 0,08) [s132]. Das ist ein einzelner Befund; er wurde im Rahmen dieses Kapitels nicht über den Volltext geprüft. 4. **Publikationsverzerrung.** Männer, bei denen sich nach einem Wechsel nichts besserte oder die nie untersucht wurden, werden nicht veröffentlicht. Die Fälle erlauben daher keine Aussage zur Häufigkeit einer Erholung. #### 3.4 Die japanische Fallserie zu Medikamenten und Männerfertilität (Hayashi 2008) Hayashi und Mitarbeiter [s105] untersuchten unter 1.768 unfruchtbaren Männern diejenigen mit schlechtem Spermiogramm unter Medikamenteneinnahme (201 Männer; nach Ausschluss manifester Hodenerkrankungen und Ähnlichem 165 analysiert). Am häufigsten waren Antihistaminika (H1-Antagonisten), gefolgt von Antiepileptika und Antibiotika. Bei den 73 Männern, bei denen das Medikament abgesetzt oder gewechselt werden konnte (Interventionsgruppe), besserte sich das Spermiogramm in 93 % und es kam in 85 % zu einer Schwangerschaft; bei den 92 Männern, bei denen dies nicht möglich war (Vergleichsgruppe), waren es 12 % bzw. 10 %. Die mittlere Zeit bis zur Schwangerschaft nach der Änderung betrug 7,3 Monate und war bei Asthenozoospermie signifikant kürzer als bei Oligozoospermie [s105]. Wichtige Einschränkungen: Die Zuteilung zu Interventions- und Vergleichsgruppe war nicht randomisiert, sondern ergab sich daraus, ob ein Absetzen oder Wechsel möglich war; die Gruppen können sich deshalb systematisch unterscheiden (zum Beispiel in der Schwere der Grunderkrankung). Die Zahlen für Antiepileptika allein stehen nicht im Abstract. Die Serie betrifft daher die Reversibilität für Medikamente insgesamt, nicht für Valproat [s105]. Sie lässt sich als Hinweis lesen, dass die Besserung bei Männern, bei denen Absetzen oder Wechsel möglich war, deutlich häufiger war; für Valproat belegt sie es nicht. #### 3.5 Reversibilität im Tierversuch Zwei Tierstudien enthalten eine Erholungsphase. - **Bairy 2010 [s97]:** Spermienzahl in Woche 15 wieder auf Kontrollniveau, Beweglichkeit in Woche 10 wieder auf Kontrollniveau (beide Dosisgruppen), Samenkanälchendurchmesser und Epithelhöhe in Woche 15 wieder normal; Hodengewicht unverändert. Die Autoren sehen eine reversible Veränderung von Beweglichkeit, Zahl, Morphologie und Zytoarchitektur [s97]. Die Formulierung der Zeitpunkte ist in den Recherche-Dokumenten uneinheitlich (nach der letzten Exposition in einem, nach der Behandlung in einem anderen); eine Erholung innerhalb von 10 bis 15 Wochen nach dem Ende der 60-tägigen Behandlung ist die naheliegende Lesart, wird aber vom Material nicht eindeutig bestätigt. Die Studie hat 6 Tiere pro Gruppe und Zeitpunkt; Hormone wurden laut Volltext nicht gemessen. - **Soliman und Abd el-Meguid 1999 [s129]:** Nach 30 Tagen Erholungsphase bewegten sich die Parameter in Richtung der Ausgangswerte; Dosen sind im Abstract nicht angegeben, und ob die Erholung vollständig war, ist nicht berichtet [s129]. Auch die epigenetische Mausstudie Sakai [s52] ist hier zu nennen: Die durch Valproat ausgelöste Histon-Hyperacetylierung im Hoden war vorübergehend, und die Methylierungsänderungen der Spermien waren in der nächsten Generation nicht mehr nachweisbar [s52]. Das betrifft nicht die Spermienparameter, sondern einen epigenetischen Befund bei der Maus. #### 3.6 Verlauf der Sexualfunktion Für die Sexualfunktion, die mit der Fruchtbarkeit nicht identisch ist, gibt es einen Verlaufsbefund: In der Studie von Silveira 2001 [s125] (Interictal hyposexuality in male patients with epilepsy; auf Deutsch: Interiktale Hyposexualität bei männlichen Epilepsiepatienten) fanden sich keine Unterschiede bei Testosteron, freiem Testosteron und Östradiol zwischen hyposexuellen und nicht hyposexuellen Männern; das SHBG war bei den hyposexuellen Männern signifikant höher; vier von neun nach zwei Jahren erneut untersuchten hyposexuellen Männern hatten ihre Sexualleistung verbessert [s125]. Spermien wurden in dieser Studie nicht gemessen. Der Befund erlaubt keine Aussage zur Spermienqualität und keine Zuordnung zu einem Medikament. #### 3.7 Zwischenfazit zur Reversibilität | Frage | Datenlage | Einordnung | |---|---|---| | Bessern sich Spermienparameter nach Absetzen/Wechsel von Valproat? | 1 kleine unkontrollierte Umstellungsstudie (n = 17), mindestens 4 Einzelfälle [s60, s87, s56, s130, s115] | Konsistente Richtung, sehr niedriger Evidenzgrad | | Wie schnell? | Fälle: 1 bis 9 Monate; Markoula: Zeitabstand nicht berichtet | Nicht bestimmbar | | Vollständig? | Einzelfälle mit normalisierten Werten [s87, s56]; in Markoula nur Gruppenmittel, Spermienzahl nicht signifikant | Offen | | Gibt es kontrollierte Daten? | Nein | Lücke | | Ist die Erholung eine Eigenschaft der Medikation oder von Spontanverlauf und Regression zur Mitte? | Nicht trennbar | Lücke | | Reversibilität im Tier | Bairy: Erholung innerhalb von 10 bis 15 Wochen; Soliman: Annäherung an Ausgangswerte nach 30 Tagen [s97, s129] | Plausibilität, keine Übertragbarkeit | Ein weiterer Gesichtspunkt gehört zur Einordnung: Die Deutsche Gesellschaft für Epileptologie, die Österreichische Gesellschaft für Epileptologie und die Schweizerische Epilepsie-Liga verweisen in ihrer aktualisierten Stellungnahme von 2025 auf eine Studie (Mbizvo et al. 2024, Brain; nur über diese Stellungnahme zitiert, das Original wurde nicht geöffnet), nach der die Umstellung von Valproat mit erhöhten Risiken für Notaufnahmen, stationäre Aufnahmen, Stürze, Verletzungen und Depressionen verbunden war [s23]. Das ist keine Aussage zur Fertilität. Es zeigt aber, dass ein Wechsel bei dieser Fragestellung nicht folgenlos ist und dass jede Aussage über Reversibilität durch Umstellung mit diesem Gegengewicht zu lesen ist. Dies ist keine Empfehlung für oder gegen eine Umstellung. --- ### 4. Subgruppen #### 4.1 Nach Wirkstoff Die folgende Tabelle ordnet die menschlichen Befunde nach Wirkstoff. Sie gibt nur wieder, was die genannten Studien berichten; Vergleiche zwischen Wirkstoffen sind durch Unterschiede in Design, Population und Kontrollgruppe stark eingeschränkt. | Wirkstoff | Befunde beim Menschen | Studien | Einschränkungen | |---|---|---|---| | Valproat | Metaanalyse klinisch: Beweglichkeit SMD −1,62 (−2,81 bis −0,43), Spermienzahl −0,78 (−1,58 bis 0,03), abnorme Spermien 0,93 (−0,97 bis 2,84), FSH −1,32, LH −0,96 (beide nicht signifikant). Hormone gegenüber Gesunden: FSH −1,33 (−2,60 bis −0,07), Testosteron −0,45 (−0,87 bis −0,03). Großkohorte: keine Zunahme kodierter Infertilität (HR 1,057; 0,864 bis 1,295). | [s39, s71, s26, s55, s86, s90, s117, s123, s120, s60] | Kleine Studien, Kontrollen meist gesund, Großkohorte ohne Spermiogramme und ohne Dosis | | Carbamazepin | Morphologie unter 14 % bei 93,7 % gegenüber 34,6 % der Kontrollen, Beweglichkeit A+B höchstens 50 % bei 98,4 % gegenüber 85,4 %, veränderte Vitalität 27 % gegenüber 5,4 % (n = 63 gegenüber 55); bioaktives Testosteron unter Kontrollbereich bei 48 %; Vorher-nachher-Studie n = 8 mit Rückgängen | [s89, s116, s84, s120, s69] | Meist ohne Kontrollgruppe mit unbehandelter Epilepsie; Fallzahlen klein | | Oxcarbazepin | Guo: keine Verschlechterung der Spermienparameter, FSH-Anstieg; Wu: Verbesserung von Vorwärtsbeweglichkeit und Überlebensrate; Couper: Testosteron, LH und FSH höher als bei Gesunden; Isojärvi: mehr abnorme Morphologie (p < 0,05); Finnland: Geburtenrate unter Oxcarbazepin RR 0,52 (0,32 bis 0,84) gegenüber unbehandelter Epilepsie | [s55, s70, s22, s120, s113] | Widersprüchlich | | Lamotrigin | Hormone und Sexualfunktion ähnlich wie Kontrollen; bioaktives Testosteron unter Kontrollbereich bei 12 %, Sexualscore bei 4 % (Herzog); in Wu und Couper keine signifikanten Veränderungen | [s116, s70, s22] | Kleine Studien, keine direkte Spermienmessung unter Lamotrigin allein außer Wu | | Levetiracetam | Wu und Couper: keine signifikante Wirkung; Ceylan: Rückgang von Gesamtzahl, normaler Morphologie, funktioneller Zahl (n = 26); Xiaotian: Grad-A-Beweglichkeit unter 25 % | [s70, s22, s78, s90] | Widersprüchlich, klein | | Phenytoin | Bioaktives Testosteron unter Kontrollbereich bei 28 %, Sexualscore bei 24 % (Herzog); Niwa: Verschlechterung unter Phenytoin und Besserung nach Wechsel auf Valproat (Einzelfall) | [s116, s132] | Sehr kleine Datenbasis | | Kein Antiepileptikum | Bioaktives Testosteron unter Kontrollbereich bei 20 %, Sexualscore bei 20 % (n = 10, Herzog); schon vor Behandlung niedrigere Spermienparameter (Wu, Guo) | [s116, s70, s55] | Gruppe in Herzog nur 10 Männer | Zur Valproat-Zeile ist anzumerken, dass die Hormonmetaanalyse nach den Recherche-Dokumenten mit gesunden Kontrollen vergleicht und deshalb Krankheits- von Medikamenteneffekten nicht trennen kann [s71]. Die Diagrammdaten von Herzog 2005 (85 Männer mit Epilepsie, 25 Kontrollen) zeigen in der Reihenfolge der Anteile unter dem Kontrollbereich für bioaktives Testosteron: Carbamazepin 48 %, Phenytoin 28 %, kein Antiepileptikum 20 %, Lamotrigin 12 %, alle Männer mit Epilepsie 28,2 %; für den Sexualscore: Carbamazepin 32 %, Phenytoin 24 %, kein Antiepileptikum 20 %, Lamotrigin 4 % (p = 0,02) [s116]. Das Studienkollektiv bestand aus Männern mit lokalisationsbezogener Epilepsie, je 25 unter Carbamazepin, Phenytoin und Lamotrigin sowie 10 ohne Medikation für mindestens sechs Monate [s116]. Valproat war in dieser Studie nicht vertreten, die Studie liefert also zu Valproat keinen Befund. Die Studie von Ocek 2018 [s69] verglich 30 Männer unter Valproat und 29 unter Carbamazepin mit 30 Kontrollen. Östradiol und DHEAS waren in beiden Behandlungsgruppen höher (p < 0,001 bzw. p = 0,014 nach dem türkischsprachigen Dokument); freies Testosteron war unter Valproat niedriger (p = 0,038); SHBG, LH und FSH unterschieden sich nicht (p > 0,05); das Verhältnis von bioaktivem Testosteron zu bioaktivem Östradiol war in beiden Gruppen niedrig (p < 0,001), das von bioaktivem Testosteron zu LH nur unter Carbamazepin (p = 0,033). Ejakulatvolumen und Zahl normaler Spermien waren unter Antiepileptika niedriger (p < 0,05), ohne Unterschied bei abnormer Morphologie; der IIEF-5 war in beiden Gruppen niedriger (p < 0,001) [s69]. Das russischsprachige Dokument weist darauf hin, dass die Zuordnung einzelner p-Werte zu Parametern nur über eine kurze Wiedergabe des Abstracts geprüft wurde. Die Wirkstoffe sind außerdem häufig mit der Epilepsieform verknüpft: Valproat wird bei generalisierten, Carbamazepin und Oxcarbazepin bei fokalen Epilepsien eingesetzt (Isojärvi: Valproat bei generalisierter Epilepsie, Carbamazepin und Oxcarbazepin bei fokaler) [s120]. Ein Vergleich zwischen Wirkstoffen vermengt daher Wirkstoff und Epilepsieform. In Røste 2003 gab es zwischen Valproat und Carbamazepin keinen signifikanten Unterschied der Samenqualität [s123]; bei Guo 2021 war die Verteilung der Epilepsietypen zwischen den Gruppen überwiegend fokal (siehe 2.2) [s55]. #### 4.2 Nach Epilepsieform und Krankheitsmerkmalen - **Temporallappenepilepsie.** Bauer und Mitarbeiter [s119] untersuchten 200 Männer mit Epilepsie (178 fokal, davon 117 mit Temporallappenepilepsie; 22 idiopathisch generalisiert) im Vergleich zu 105 gesunden Männern. Freies Testosteron war in allen Patientengruppen niedriger. Temporallappenepilepsie ging mit niedrigerem Testosteron einher als extratemporale fokale Epilepsie. Das Testosteron-LH-Verhältnis war in allen Gruppen außer bei idiopathisch generalisierter Epilepsie und bei Valproat-Behandelten vermindert. Unter Valproat waren Gesamttestosteron höher und LH niedriger als unter Carbamazepin. Die Autoren schlossen, dass Epilepsie, besonders Temporallappenepilepsie, die endokrine Hodenfunktion beeinträchtigt und Carbamazepin dies verstärken kann [s119]. Die Herkunft der Patienten ist in den Recherche-Dokumenten nicht geprüft (der Erstautor trägt einen deutschen Namen, mehr ist nicht belegt). Die Studie untersuchte Hormone, keine Spermien. - **Generalisierte Epilepsie unter Valproat.** Isojärvi [s120]: Valproat-Männer mit abnormen Spermien hatten ein kleineres Hodenvolumen als Kontrollen (p = 0,003); sie litten laut Recherche-Dokumenten an generalisierter Epilepsie [s120]. Dadurch ist die Valproat-Gruppe nicht von der Epilepsieform trennbar. - **Fokaler und früher Beginn.** Schupf und Ottman [s133] fanden bei 863 verheirateten Erwachsenen mit idiopathischer oder kryptogener Epilepsie im Vergleich mit gleichgeschlechtlichen Geschwistern eine verminderte Fertilität nach, nicht vor Beginn der Epilepsie, stärker bei fokalem Beginn und bei frühem Beginn (unter 10 Jahren) [s133]. - **Behinderung und Epilepsie mit Beginn im Kindesalter.** Starck 2019 [s67] (Tampere, Finnland; 307 Personen mit Epilepsie mit Beginn im Kindesalter, 1.244 Referenzpersonen): mindestens ein Kind 32,2 % gegenüber 57,3 % (HR 0,47; 0,38 bis 0,58), je verheiratet 28,3 % gegenüber 49,7 % (HR 0,49; 0,39 bis 0,61). Ohne Behinderung war die Fertilität nur mäßig vermindert (HR 0,76; 0,61 bis 0,95) [s67]. Das spanischsprachige Recherche-Dokument nennt für Personen mit Behinderung eine HR von 0,20; die Zahl steht nicht im Diagramm der Synthese, entspricht aber dem Abstract der Originalarbeit (HR 0,20; 0,10 bis 0,41; 10,1 % mit Kindern), wie ein Abgleich über Europe PMC bestätigt hat [s67]. Die Studie betrifft beide Geschlechter und keine Medikamente. - **Ursache der Epilepsie.** Olafsson 1998 [s131] (Island; 209 Patienten, 418 Kontrollen): im Mittel 2,0 Kinder in beiden Gruppen; kein Unterschied bei idiopathischer oder kryptogener Epilepsie; ein Defizit an Kindern nur bei symptomatischer Epilepsie, das die Autoren Intelligenzminderung oder Zerebralparese zuschrieben [s131]. - **Aktivität der Epilepsie.** Löfgren 2009 [s101] (nordfinnische Geburtskohorte 1966; 12.058 Personen, davon 222 mit Epilepsie): ähnliche Kinderzahl wie bei den Kontrollen, weniger Kinder bei aktiver Epilepsie im Erwachsenenalter [s101]. - **Zeit nach Beginn der Epilepsie.** Artama 2004 [s118]: Geburtenrate bei Männern mit Epilepsie HR 0,58 (0,54 bis 0,62), bei Frauen 0,88 (0,83 bis 0,93); bei Männern ausgeprägter Rückgang mit dem Alter bei Beobachtung [s118]. Diese Registerdaten zeigen, dass der Zusammenhang zwischen Epilepsie und Kinderzahl stark von der Schwere und Ursache der Erkrankung abhängt. Sie sind kein Beleg für eine Spermienwirkung, weil sie Heirat, Partnerschaft und soziale Faktoren einschließen. Weitere Bevölkerungsdaten: In China waren 62,1 % von 1.823 Erwachsenen mit Epilepsie verheiratet (78,4 % in der Bevölkerung) und 45,1 % hatten eine Fertilitätsgeschichte [s65]; in Indien war die Heiratsrate bei 240 Personen signifikant niedriger, bei Männern etwa 46,6 % [s112]. #### 4.3 Behandelt versus unbehandelt Dieser Vergleich ist für die Bewertung von Valproat zentral, weil nur so Krankheits- und Medikamenteneffekt getrennt werden können. | Studie | Unbehandelt vs. Kontrolle | Behandelt | |---|---|---| | Wu 2018 [s70], 38 neu diagnostizierte Männer | Gesamtzahl, schnelle Vorwärtsbeweglichkeit, Überlebensrate und Anteil normaler Spermien niedriger als bei Gesunden (p < 0,05); Heirats- und Fertilitätsrate niedriger (p < 0,05) | Oxcarbazepin: Vorwärtsbeweglichkeit und Überlebensrate steigen; Levetiracetam und Lamotrigin: nicht signifikant | | Guo 2021 [s55], 44 neu diagnostizierte Männer | Konzentration 37,07 gegenüber 41,77 (p = 0,005); Gesamtzahl 128,93 gegenüber 157,93 (p = 0,004); IIEF-5 19,05 gegenüber 21,70 (p = 0,001); Heiratsrate 43 % gegenüber 87 %, Fertilitätsrate 16 % gegenüber 70 % (je p < 0,001) | Valproat: weitere Abnahme; Oxcarbazepin: keine | | Herzog 2005 [s116] | n = 10 ohne Antiepileptikum: bioaktives Testosteron bei 20 % unter Kontrollbereich | Carbamazepin 48 %, Phenytoin 28 %, Lamotrigin 12 % | | Couper 2025 [s22] | Analysen mit unbehandelten Männern unterschieden sich selten von behandelten | Oxcarbazepin: Testosteron, LH, FSH höher als bei Gesunden | | Visualingam 2026 (Vorabdruck, nicht begutachtet) [s13] | 16 Männer unter Antiepileptika (mindestens sechs Monate) gegenüber 16 Kontrollen: Vitalität 56,6 % gegenüber 74,0 % (p = 0,015), Gesamtbeweglichkeit 56,6 % gegenüber 71,3 % (p = 0,031), progressive Beweglichkeit 42,8 % gegenüber 55,4 % (p = 0,025); Zahl und Morphologie ohne signifikanten Unterschied | Keine signifikanten Unterschiede zwischen den Wirkstoffgruppen, Tendenz zu schlechteren Ergebnissen unter Valproat | Zwei Dinge sind dabei auffällig. Erstens zeigt der unbehandelte Zustand in zwei prospektiven Studien aus derselben Arbeitsgruppe [s70, s55] schon vor der ersten Tablette niedrigere Spermienwerte als bei Gesunden. Das chinesische Recherche-Dokument weist darauf hin, dass Wu 2018 und Guo 2021 aus derselben Forschungsgruppe stammen und daher nicht als unabhängige Evidenz gelten sollten. Zweitens fehlt in den Valproat-Studien mit gesunder Kontrollgruppe (Hamed, Xiaotian, Røste, Isojärvi) eine Gruppe unbehandelter Männer mit Epilepsie; damit lässt sich der Valproat-Anteil nicht aus dem Gesamtunterschied herauslösen. Im Vorabdruck von Visualingam sind die Ergebnisse zwar widerspruchsfrei mit einem Effekt von Antiepileptika oder Epilepsie, aber auch dort fehlt eine unbehandelte Epilepsiegruppe im Abstract. Hinweis zu Wu 2018: Das deutsche, italienische und portugiesische Recherche-Dokument beschreiben für Levetiracetam und Lamotrigin eine „Tendenz zur Besserung ohne Signifikanz", das türkische Dokument hat diese Formulierung nach Abgleich mit dem Abstract zu „kein signifikanter Effekt" korrigiert und vermerkt, dass der Verbesserungstrend im Abstract nicht belegt sei. Dieses Kapitel verwendet daher nur die Formulierung „nicht signifikant". #### 4.4 Indikation: Epilepsie und bipolare Störung Valproat wird nicht nur bei Epilepsie eingesetzt, sondern auch bei bipolarer Störung. Dies erlaubt in der Großkohorte eine Teilgruppenanalyse. | Endpunkt (HR, 95-%-KI) | Epilepsie oder bipolar (je 78.971) | nur Epilepsie (je 50.102) | nur bipolar (je 22.826) | |---|---|---|---| | Gesamtmaß Unfruchtbarkeit | 0,932 (0,849 bis 1,024) | 0,942 (0,849 bis 1,045) | – | | Männliche Unfruchtbarkeit | 1,057 (0,864 bis 1,295) | 1,099 (0,826 bis 1,462) | 0,721 (0,510 bis 1,019) | | Testikuläre Hypofunktion | 0,916 (0,824 bis 1,019) | 0,922 (0,792 bis 1,073) | 0,943 (0,793 bis 1,121) | | Hodenatrophie | 1,000 (0,682 bis 1,465) | 0,985 (0,601 bis 1,613) | 0,703 (0,296 bis 1,669) | | Komposit niedrige Spermienparameter | 0,856 (0,613 bis 1,196) | 0,633 (0,366 bis 1,096) | 0,948 (0,493 bis 1,823) | Alle Intervalle schließen 1 ein [s26]. Die Fallzahlen der tatsächlichen Ereignisse waren klein: In der Teilgruppe nur Epilepsie hatten 112 Valproat-exponierte und 82 nicht exponierte Männer eine kodierte Infertilitätsdiagnose, und nur 23 gegenüber 29 Männer einen kodierten abnormen Spermienparameter [s26]. In der Gesamtkohorte betrugen die Ereignisse 216 (0,3 %) gegenüber 167 (0,2 %) bei männlicher Unfruchtbarkeit, 715 (0,9 %) gegenüber 651 (0,8 %) bei testikulärer Hypofunktion, 59 (0,1 %) gegenüber 48 (0,1 %) bei Hodenatrophie und 70 (0,1 %) gegenüber 68 (0,1 %) beim Komposit [s26]. Bei der Sensitivitätsanalyse (ohne veränderbare Risikofaktoren; 27.946 Paare) lag das Gesamtmaß bei HR 0,910 (0,680 bis 1,218), die männliche Unfruchtbarkeit bei 1,042 (0,636 bis 1,709) und das Komposit niedriger Spermienparameter bei 3,717 (0,802 bis 17,221) [s26]. Die letzte Zahl ist formal nicht signifikant, der Punktwert liegt aber weit über 1, und die Breite des Intervalls zeigt, dass diese Analyse über das Komposit praktisch nichts aussagt; sie darf weder als Hinweis auf einen Effekt noch als Entwarnung gelesen werden. Die Positivkontrolle der Studie (Arzneimittel mit bekannter Fertilitätswirkung: Gesamtmaß HR 5,202; 4,534 bis 5,968; männliche Unfruchtbarkeit HR 2,980; 2,192 bis 4,053; testikuläre Hypofunktion HR 6,272; 5,358 bis 7,342) zeigt, dass die Datenbank deutliche Effekte erkennen kann [s26]. Sie zeigt nicht, dass sie kleine oder dosisabhängige Effekte erkennt. Das Gesamttestosteron war im Mittel unter Valproat niedriger (365 ± 272 gegenüber 387 ± 252 ng/dl, p = 0,002; in der Epilepsie-Teilgruppe 338 ± 260 gegenüber 385 ± 262 ng/dl); freies Testosteron 93 ± 357 gegenüber 74 ± 87 pg/ml (p = 0,046); LH, FSH, Prolaktin und Östradiol unterschieden sich nicht signifikant. Die Werte lagen im Normbereich (300 bis 1000 ng/dl nach den Autoren) [s26]. Die Ergebnisse gelten nur für Männer unter 55 Jahren [s26]. Eine kleine Studie zur Indikation selbst: Aldemir 2012 [s91] (Titel: Valproate-associated reproductive hormone abnormalities: do bipolar men have the same risk as epileptic men?) verglich 39 bipolare Männer (21 unter Lithium, 18 unter Valproat oder Valproat plus Lithium) mit 15 Männern mit Epilepsie unter Valproat-Monotherapie. Östradiol, LH, SHBG, freies Testosteron und das Verhältnis freies Testosteron zu LH unterschieden sich nicht; Prolaktin und FSH waren bei den Männern mit Epilepsie höher als bei den bipolaren Männern unter Lithium. Die Autoren führen dies auf die Epilepsie selbst zurück und schließen, Valproat beeinträchtige die Reproduktionshormone bipolarer Männer nicht. Die Studie ist klein und enthält keine Spermienanalyse [s91]. Eine dritte, spezifisch bipolare Spermiogramm-Studie wurde nicht gefunden. Die beiden bipolaren Datenquellen (TriNetX-Teilgruppe und Aldemir) sind zusammen so dünn, dass sie keinen Beleg für ein unterschiedliches Risiko je nach Indikation liefern, und auch keinen Beleg für ein gleiches. #### 4.5 Nach Alter und Entwicklungsstadium **Erwachsene.** Die meisten Studien betreffen junge bis mittelalte Männer: Guo 26,8 ± 6,3 Jahre [s55]; Hamed 31,86 ± 6,55 Jahre [s86]; Pavone 31,2 Jahre im Mittel [s75]. Die TriNetX-Ergebnisse gelten nur für unter 55-Jährige [s26]; in der arabischsprachigen Beschreibung der Kohorte wird ein mittleres Alter von 25 bis 26 Jahren genannt. Herzog 2005 fand, dass das Testosteron bei Männern mit Epilepsie mit dem Alter stärker abfiel als bei Kontrollen, besonders unter Carbamazepin und Phenytoin [s116]. Røste 2005 beschrieb eine ausgeprägte Altersabhängigkeit der Hormone in allen drei Gruppen und betonte die Bedeutung einer strikten Altersanpassung der Kontrollen [s117]. Die Autoren der Metaanalyse von Asghar mahnen zur Vorsicht bei jungen Männern mit Epilepsie [s39]; der Beleg dafür, dass junge Männer anfälliger wären, wird in den Recherche-Dokumenten nicht geliefert. Das englischsprachige Dokument hält fest, dass nicht gezeigt sei, ob jüngere Männer anfälliger sind. **Kinder und Jugendliche.** Zu Jungen liegen kleine, überwiegend hormonelle Studien vor. | Studie | Population | Befund | |---|---|---| | Mikkonen 2004 [s121] | 70 Jungen und junge Männer mit Epilepsie, 70 Kontrollen | Unter Valproat in allen Pubertätsstadien höheres Androstendion, vor der Pubertät etwa fünffach (8,7 gegenüber 1,8 nM; p < 0,0003); Testosteron normal; Hodenvolumen ohne Unterschied; Hormonveränderungen unter Carbamazepin und Valproat, nicht unter Lamotrigin und Oxcarbazepin | | Goldberg-Stern 2015 [s85] | 24 Jungen unter Valproat, 13 unter Carbamazepin; prospektiv | Keine signifikanten endokrinologischen oder metabolischen Nebenwirkungen der Langzeittherapie; Pubertätsbeginn 11,2 gegenüber 11,4 Jahren (Studien- gegenüber Kontrollgruppe) | | Balaguer Martinez 2003 [s122] (Efectos del valproato sobre el desarrollo sexual; Wirkungen von Valproat auf die Sexualentwicklung) | 23 Mädchen und 15 Jungen mit Epilepsie unter Valproat (8 bis 16 Jahre), 25 Kontrollen | Pubertätsentwicklung unverändert; bei Mädchen höheres Testosteron (0,71 gegenüber 0,35 ng/ml; p = 0,001); bei Jungen kein Hyperandrogenismus | | Vargas Soler 2008 [s108] (Alteraciones del desarrollo físico y sexual en varones prepúberes y púberes con epilepsia, Hospital Universitario San Vicente de Paúl; Störungen der körperlichen und sexuellen Entwicklung bei präpubertären und pubertären Jungen mit Epilepsie) | 29 Jungen (8 bis 18 Jahre); 10 unter Valproat | 6,9 % mit Störung der Sexualentwicklung, 31 % der körperlichen Entwicklung; unter Valproat mehr Übergewicht (50 % gegenüber 5,3 %; p = 0,011; OR 18,0; 1,69 bis 191); Hodenvolumen (Median) 3,25 gegenüber 5,5 ml, nicht signifikant (p = 0,081); Übergewicht unter Valproat nicht mit Dosis oder Dauer assoziiert (p = 0,25 und 0,92) | | Guzeva 2008 [s109] (Анализ уровней гормонов крови у мальчиков допубертатного и пубертатного возраста с эпилепсией, получавших различные противоэпилептические препараты; Analyse der Hormonspiegel im Blut bei präpubertären und pubertären Jungen mit Epilepsie unter verschiedenen Antiepileptika) | 39 Jungen (8 bis 17 Jahre), 61 Kontrollen | Hormonveränderungen unter Carbamazepin, Valproat, Polytherapie und bei Unbehandelten; unter Oxcarbazepin höher Progesteron, Testosteron, FSH und LH bei niedrigerem Prolaktin und Östradiol; Phenobarbital und Benzonal senkten Hormone deutlich; Topiramat veränderte nur FSH und DHEA | | Guzeva 2009 [s103] (Связь уровня гормонов крови с частотой приступов у мальчиков с эпилепсией; Zusammenhang der Blutspiegel von Hormonen mit der Anfallshäufigkeit bei Jungen mit Epilepsie) | Jungen mit Epilepsie | Hormone werden mit der Anfallshäufigkeit in Verbindung gebracht; Zahlenwerte im vorliegenden Material nicht verfügbar | Keine dieser Studien misst Spermien. Zwei davon (Goldberg-Stern, Balaguer) sprechen gegen größere endokrine Auffälligkeiten bei Jungen unter Valproat, zwei (Mikkonen, Vargas Soler) berichten Androstendion-Erhöhung bzw. Übergewicht. Die Befunde sind widersprüchlich und die Gruppen klein (in Vargas Soler nur zehn Jungen unter Valproat, sodass das Konfidenzintervall des Odds Ratio extrem breit ist). Das Hodenvolumen unterschied sich in Mikkonen nicht [s121], in Vargas Soler nicht signifikant [s108]. Ob eine Valproat-Exposition im Kindes- und Jugendalter die spätere Spermienqualität beeinflusst, lässt sich aus diesem Material nicht beantworten, weil keine dieser Kohorten bis ins Erwachsenenalter mit Spermiogramm nachverfolgt wurde. Tierversuche zeigen für Carbamazepin eine entwicklungsabhängige Empfindlichkeit [s100]; eine Valproat-Studie an Ratten über 90 Tage untersuchte die Hodenentwicklung [s94]. Daraus lässt sich keine Übertragung auf Kinder ableiten. **Fetaler Hoden.** Lesné 2023 [s50] (ex-vivo-Experiment am menschlichen fetalen Hoden): Valproat wirkte laut dem chinesischen Recherche-Dokument auf den Hoden des ersten Schwangerschaftsdrittels vielfältig endokrin störend, Carbamazepin und Lamotrigin milder. Das betrifft die Entwicklung des männlichen Genitaltrakts bei Exposition in der Schwangerschaft und ist kein Beleg für Spermienqualität erwachsener Männer [s50]. #### 4.6 Sexualfunktion und psychische Komorbidität als eigene Untergruppe Die Spermienqualität ist nur ein Teil der Fertilität. Männer mit Epilepsie haben häufiger Erektionsstörungen und psychiatrische Komorbidität (Casale 2021 [s54]: 110 Männer mit Epilepsie gegenüber 110 altersgleichen ohne; Erektionsstörung OR 3,67 (1,44 bis 9,39); psychiatrische Komorbidität OR 3,39 (1,87 bis 6,13)). In Reis 2013 [s89] lag die Odds Ratio für Erektionsstörung unter Carbamazepin bei 17,33 (3,59 bis 83,52) und für eine Koitusfrequenz unter dreimal pro Woche bei 10,47 (2,75 bis 39,83) nach Adjustierung für Hormone. Pavone 2017 [s75] fand bei 61 Männern (31 mit idiopathischer generalisierter, 30 mit fokaler Epilepsie) bei 22 (36,7 %) sexuelle Funktionsstörungen, davon Erektionsstörung bei 14 (23 %) und Störung des Verlangens bei 12 (19,7 %); bei 21 von 36 untersuchten Patienten (58,3 %) fanden sich Hormonveränderungen. Ein Zusammenhang mit den Antiepileptika bestand nach den Autoren mit Ausnahme von Carbamazepin nicht, ebenso wenig mit der Anfallshäufigkeit; Hormonveränderungen waren mit sexueller Funktionsstörung, nicht aber mit Orgasmusstörung verbunden, und Depression war mit sexueller Funktionsstörung assoziiert [s75]. Valproat im Vergleich zu Levetiracetam war in Xiaotian mit niedrigerem IIEF-Gesamtwert verbunden (beide Gruppen niedriger als Kontrollen) [s90], und in Ocek lag der IIEF-5 unter Valproat und Carbamazepin niedriger (p < 0,001) [s69]. Diese Daten betreffen die Sexualfunktion und nicht die Spermienproduktion; sie wirken aber auf die Fertilität, die in Bevölkerungsstudien gemessen wird, und erschweren die Zuordnung von Geburtenratenunterschieden zu einer Spermienwirkung. #### 4.7 Region und Herkunft Die klinischen Studien stammen aus China [s55, s70, s90], Ägypten [s86], Iran [s84], Türkei [s69, s78, s87], Griechenland [s60], Norwegen [s117, s123], Finnland [s120, s121], Brasilien [s89], Italien [s75] und den USA [s116]; die Großkohorte nutzt eine internationale Plattform, die laut Recherche-Dokumenten zu etwa 87 % aus den USA stammt (10 % von außerhalb, darunter Brasilien, Italien, Spanien, Taiwan und das Vereinigte Königreich nach dem arabischsprachigen Dokument) [s26]; die Angaben dazu sind in den Dokumenten unterschiedlich (die Universität Liverpool spricht von über 200 Organisationen in 19 Ländern [s33]). Unterschiede nach Ethnie, Ernährung oder Genetik lassen sich aus den Studien nicht bewerten; eine Untersuchung, die genetische Unterschiede prüft, wurde nicht gefunden. In deutschsprachigen Ländern fehlen eigene Spermiogramm-Studien; die DGN-Leitlinie [s49] enthält nach Durchsicht der Recherche keine Aussage zu Spermienqualität oder Fertilität unter Valproat. #### 4.8 Offspring-Ergebnisse nach Dosis, Geschwistervergleich und Untergruppen Die Frage der Nachkommen ist von der Spermienqualität zu trennen; sie wird in einem eigenen Kapitel behandelt. Im Rahmen von Dosis-Wirkung und Subgruppen sind hier nur die entsprechenden Analysen genannt, weil sie die einzigen Dosis- und Subgruppenanalysen zu Valproat bei Männern sind, die überhaupt existieren. | Studie | Dosis-/Subgruppenanalyse | Ergebnis | |---|---|---| | Christensen 2024 [s40]; Dänemark, 1.235.353 Geburten, 1.336 exponierte | Dosis-Wirkung, Geschwister, nur Väter mit Epilepsie, aktiver Vergleich mit Lamotrigin, Negativkontrolle (Exposition nur vor der Spermatogenese) | Keine Risikoerhöhung: Fehlbildungen aRR 0,89 (0,67 bis 1,18); Entwicklungsstörungen aHR 1,10 (0,88 bis 1,37); Autismus aHR 0,92 (0,65 bis 1,30) | | Razaz 2026 [s12]; Schweden und Norwegen (1.588 gegenüber 3.093; 463 gegenüber 1.109) | Dosis-Wirkung, Väter mit Epilepsie; Diagnoseuntergruppen | Jede Entwicklungsstörung aHR 1,06 (0,81 bis 1,22); Autismus 1,29 (0,89 bis 1,85); ADHS 0,98 (0,76 bis 1,25); intellektuelle Beeinträchtigung 1,20 (0,65 bis 2,21; nur Schweden); psychische Entwicklungsstörungen 1,28 (0,84 bis 1,97) | | Feng 2026 [s05]; Taiwan, 2.583.503 Kinder, 1.701 exponiert | Geschwistervergleich, Väter mit Epilepsie | Autismus HR 0,86 (0,61 bis 1,22); ADHS 1,02 (0,88 bis 1,18); Tic-Störung 0,80 (0,53 bis 1,20); intellektuelle Beeinträchtigung 0,81 (0,55 bis 1,19); Fehlbildungen OR 1,07 (0,83 bis 1,37); kein anderes Ergebnis in Geschwister- und Epilepsie-Analysen | | Meng 2026 [s09]; Norwegen und Taiwan | Rohe, indikationsbeschränkte und aktiv kontrollierte Analyse | Roh: HR 1,67 (1,10 bis 2,54) Norwegen, 1,35 (1,13 bis 1,63) Taiwan; indikationsbeschränkt 1,20 (0,75 bis 1,94) bzw. 1,12 (0,92 bis 1,35); aktiver Vergleich 1,02 (0,57 bis 1,82) bzw. 1,22 (0,64 bis 2,33) | | Colas 2025 [s21]; Dänemark, Norwegen, Schweden, 5.721 Nachkommen | Aktiver Vergleich mit Lamotrigin oder Levetiracetam | NDD gepoolt aHR 1,50 (1,09 bis 2,07); Inzidenz 5,6 % gegenüber 3,2 % (Dänemark), 4,0 % gegenüber 2,3 % (Norwegen), 5,6 % gegenüber 2,5 % (Schweden); Fehlbildungen gepoolt OR 0,81 (0,48 bis 1,36, unadjustiert) | | Living Meta-Analyse 2026 [s02] | 3 Studien | HR gepoolt 1,03 bis 1,06 je nach Modell, Intervalle schließen 1 ein (z. B. 0,87 bis 1,27 bzw. 0,88 bis 1,27), I² = 0 % | | Tomson 2020 [s62]; Schweden, 4.544 Geburten von Vätern mit Epilepsie | Vergleich mit nicht exponierten Vätern mit Epilepsie | Fehlbildungen aOR 0,9 (0,7 bis 1,2); Autismus aHR 0,9 (0,5 bis 1,7); ADHS 1,1 (0,7 bis 1,9); intellektuelle Beeinträchtigung 1,3 (0,6 bis 2,8); Valproat-Monotherapie roh etwas höher, nach Propensity-Adjustierung nicht signifikant | | Olstad 2025 [s28]; MoBa, 41 Väter mit Valproat | Polygener Risikoscore | Väter unter Valproat mit höheren Epilepsie-Risikoscores als Väter unter Lamotrigin oder Levetiracetam (mittlere Differenz 0,66; 0,21 bis 1,11); keine robusten Zusammenhänge zwischen väterlicher Einnahme und Kindesergebnissen | | Vidal zu EPI-PHARE/ANSM/CNAM 2025 [s34, s17] | Französische Registerstudie, 2,8 Mio. Kinder, 4.773 exponierte, 3.115 Vergleichskinder (Väter unter Lamotrigin oder Levetiracetam) | Entwicklungsstörungen +24 %, intellektuelle Beeinträchtigung HR 2,12 (1,02 bis 4,30); 12,2 % (583) der exponierten Kinder mit mindestens einer Entwicklungsstörung; der Konfidenzbereich für +24 % wurde in den Quellen nicht gesehen | Die EMA gab 2024 an, es sei in etwa 5 von 100 Kindern von mit Valproat behandelten Vätern mit einer Entwicklungsstörung zu rechnen, gegenüber etwa 3 von 100 bei Lamotrigin oder Levetiracetam, und das Risiko sei niedriger als nach mütterlicher Exposition in der Schwangerschaft (30 bis 40 von 100); die Studie könne nicht klären, ob der Anstieg auf Valproat zurückgeht [s43]. Der Rote-Hand-Brief nennt adjustierte kumulative Risiken von 4,0 bis 5,6 % gegenüber 2,3 bis 3,2 % und stuft das Risiko als möglich, aber nicht als belegt ein [s46]. Die rohe Erhöhung (Meng: 1,67 und 1,35) schwächt sich nach Berücksichtigung der Indikation ab (1,20 und 1,12); das passt zur Verzerrung durch Grunderkrankung und Genetik des Vaters. Garey und Mitarbeiter sehen die vorsorglichen Maßnahmen der Behörden als unzureichend belegt an [s44]. Für diese Analysen gilt: Die Dosis-Wirkungs-Analysen wurden in den Quellen als „nicht gefunden" bzw. „ohne Risikoanstieg" beschrieben, ohne dass im vorliegenden Material Zahlen je Dosisstufe stehen. Daher bleibt die Dosisfrage auch auf der Ebene der Nachkommen mit Zahlen unbelegt. --- ### 5. Fehlende Daten: eine offene Bestandsaufnahme Die folgende Zusammenstellung nennt, was nach dem Material dieses Projekts nicht untersucht oder nicht zugänglich ist. Sie ist keine Aussage darüber, dass die Daten in der Welt nicht existieren, sondern darüber, dass sie in den durchsuchten Quellen nicht vorliegen. | Lücke | Bedeutung | |---|---| | Kontrollierte Dosis-Wirkungs-Studie bei Männern unter Valproat (mehrere Dosisstufen, Serumspiegel) | Keine Schwellendosis und keine Aussage zu niedrig dosierter Therapie ableitbar | | Serumspiegel und Spermienparameter | In den Studien nicht berichtet; Konzentration in der Samenflüssigkeit nur in einem Einzelfall (Niwa) [s132] | | Längsschnittdaten über 6 Monate hinaus mit wiederholten Spermiogrammen | Stabilität, Anpassung oder Fortschreiten der Veränderungen unbekannt | | Kontrollierte Studien zur Reversibilität | Erholung nur in Einzelfällen und einer unkontrollierten Serie belegt; Zeit bis zur Erholung unbestimmt | | Valproat bei Männern ohne Fertilitätsproblem nach Umstellung | Offen; die Umstellungsstudie betraf infertile Männer | | Unbehandelte Epilepsiegruppe als Vergleich in Valproat-Studien | Unbehandelter Zustand nur vor Behandlungsbeginn in Wu 2018 und Guo 2021; keine parallele unbehandelte Kontrollgruppe über den Behandlungszeitraum | | Spermiogramm-Studien bei bipolaren Männern unter Valproat | Nicht gefunden; Aldemir 2012 enthält nur Hormone [s91] | | Spermiogramme bei Jungen und Jugendlichen unter Valproat mit Verlauf bis ins Erwachsenenalter | Nicht vorhanden | | Daten zu Lamotrigin allein mit direkter Spermienmessung | Nur Wu 2018 mit nicht signifikantem Ergebnis [s70] | | Daten zu neueren Wirkstoffen (zum Beispiel Lacosamid, Brivaracetam, Cenobamat) | Keine Studien zur Spermienqualität gefunden (Recherche-Dokument in deutscher Sprache) | | Fertilität als Endpunkt (Zeit bis zur Schwangerschaft, Lebendgeburt) bei Valproat-behandelten Männern | In der Großkohorte nicht verfügbar [s26]; in Finnland war die Geburtenrate gegenüber unbehandelter Epilepsie nur unter Oxcarbazepin signifikant niedriger, ohne Dosisauswertung [s113] | | Mbizvo-Kohorte mit Dosis- und Dauerdaten | Nicht vorhanden [s26] | | Dosisäquivalenz Tier–Mensch | Nur über die Aussage der Autoren (7- bis 33-Faches) [s26] | --- ### 6. Zusammenfassende Bewertung **Dosis.** Beim Menschen gibt es für Valproat keine belastbare Dosis-Wirkungs-Aussage. Hinweise auf einen dosisabhängigen Effekt kommen aus einer Querschnittsstudie mit Korrelationen (55 Patienten, nur Abstract) [s86], aus zwei Einzelfällen mit Mehrfachmessungen bei Dosissteigerung bzw. Wiederaufnahme in niedrigerer Dosis [s87, s56] und aus In-vitro-Daten an Spermien mit konzentrationsabhängiger Abnahme der Beweglichkeit im Bereich von 10 bis 100 µM [s11]. Die größte Studie konnte Dosis und Dauer nicht auswerten [s26]. Im Tierversuch hängen Befunde von Dosis und Dauer ab, die Dosen sind aber teilweise ein Mehrfaches der humanäquivalenten Dosis [s127, s97, s26]. Für Levetiracetam gibt es eine moderate Dosiskorrelation (r = 0,41) in einer kleinen Vorher-nachher-Studie [s78]. **Zeitverlauf.** Die einzige Studie mit Valproat und Vorher-nachher-Messung zeigt nach sechs Monaten signifikante Abnahmen von Konzentration, Gesamtzahl und Vorwärtsbeweglichkeit bei 23 neu diagnostizierten Männern [s55]; bei Männern nach durchschnittlich fast zehn Jahren Behandlung sind die Abweichungen von Kontrollen sehr ausgeprägt, aber ohne Ausgangswerte [s86]. Dazwischen und danach fehlen Längsschnittdaten. **Reversibilität.** Eine kleine unkontrollierte Umstellungsserie mit 17 infertilen Männern [s60] und einige Einzelfälle [s87, s56, s130, s115] zeigen Besserungen nach Absetzen oder Wechsel, mit Zeitspannen zwischen einem und neun Monaten und teils Schwangerschaften. Im Tierversuch erholten sich Spermienzahl und Beweglichkeit nach Beendigung der Exposition [s97, s129]. Ob und wie häufig Erholung beim Menschen eintritt, ob sie vollständig ist und ob sie dem Absetzen zuzuschreiben ist, lässt sich nicht beantworten. Zugleich ist bei Umstellungen auf mögliche Folgen außerhalb der Fertilität zu achten, die in einer über Stellungnahmen zitierten Studie berichtet werden [s23]. **Subgruppen.** Nach Wirkstoff sind Befunde für Valproat und Carbamazepin am häufigsten, für Oxcarbazepin, Levetiracetam und Lamotrigin widersprüchlich oder spärlich. Die Epilepsie selbst ist ein eigenständiger Einflussfaktor: Spermienparameter waren in zwei prospektiven Studien schon vor Behandlung niedriger als bei Gesunden [s70, s55], und die Geburtenrate hängt stark von Schwere, Ursache und Behinderung ab [s118, s67, s131]. Eine Aufschlüsselung nach Indikation (Epilepsie oder bipolar) ergibt in der Großkohorte keinen klaren Unterschied [s26]. Zum Alter liegen für Jungen nur hormonelle Studien mit widersprüchlichen Ergebnissen vor [s121, s85, s122, s108]. **Wie sicher ist das?** Insgesamt ist die Evidenz niedrig. Die Befunde gelten für Gruppen und lassen keine Vorhersage für den einzelnen Mann zu. Die Aussagen dieses Kapitels sind keine Therapieempfehlung. Entscheidungen über Dosis, Umstellung oder Absetzen eines Antiepileptikums gehören in die Hand der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes. ## Was die Literatur in den Sprachräumen zeigt (I) Die folgenden sechs Abschnitte gehen die Sprachräume Englisch, Deutsch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch und Spanisch nacheinander durch. Gefragt wird jeweils, welche eigene Literatur der Raum hervorgebracht hat (Kohorten, Register, Leitlinien, Fachzeitschriften), welche regionalen Besonderheiten bei Exposition, Population und Methodik erkennbar sind, wie die Datenbanken und Zugangswege des Raums die Sichtbarkeit beeinflussen und wo der Raum kaum eigene Literatur aufweist. Als Raum gilt dabei der Ort der Herkunft einer Arbeit (Institution, Behörde, Zeitschrift), nicht die Sprache, in der der Abstract geschrieben ist. Fast alle klinischen Primärstudien zur Spermienqualität unter Antiepileptika erscheinen auf Englisch, auch wenn sie aus Norwegen, Finnland, Griechenland, Brasilien oder Iran stammen. Deshalb fällt der englische Abschnitt am längsten aus, und die übrigen fünf Abschnitte beschreiben überwiegend, was ein Raum zusätzlich zu dieser internationalen Literatur beiträgt. Im Folgenden stehen Originaltitel von Studien in der Originalsprache; bei französischen, italienischen, portugiesischen und spanischen Titeln folgt eine deutsche Übersetzung in Klammern. Nichts davon ist eine Therapieempfehlung: Antiepileptika dürfen nicht eigenmächtig abgesetzt oder umgestellt werden, weil Anfälle eigene schwere Risiken tragen. Eine Vorbemerkung zur Zählung. In der Quellenliste dieser Gesamtstudie (137 Einträge) trägt jeder Eintrag die Markierung der Sprachdokumente, in denen er gefunden wurde. Danach tauchen 37 Quellen im englischen Recherchedokument auf, 47 im deutschen, 24 im französischen, 27 im italienischen, 13 im portugiesischen und 34 im spanischen. Nur in genau einem Sprachdokument vorkommende Quellen gibt es für Deutsch 13, Italienisch 9, Spanisch 9, Französisch 8, Portugiesisch 3 und Englisch 3. Diese Zahlen beschreiben, wo die Recherchen fündig wurden, nicht die tatsächliche Verteilung der Weltliteratur; sie zeigen aber, dass die sprachspezifische Suche in den romanischen Räumen und im deutschen Raum überwiegend Behördenschreiben, Übersichten, Presse- und Leitlinientexte hervorbrachte und nur selten klinische Spermienstudien. ### Englisch **Literaturlage und Datenbanken.** Die englischsprachige Recherche stützte sich auf PubMed, abgefragt über die E-Utilities-Schnittstelle der NCBI, sowie auf den Volltext frei zugänglicher Arbeiten über Europe PMC und auf die öffentliche Stellungnahme der Europäischen Arzneimittelagentur [s43]. Cochrane Library, Google Scholar und die Leitlinien der urologischen und reproduktionsmedizinischen Fachgesellschaften (AUA, EAU, ESHRE) konnten im Recherchedokument nicht geöffnet werden, weshalb aus ihnen nichts zitiert wird. Außer für die große TriNetX-Kohorte [s26] wurden die Zahlen überwiegend den Abstracts entnommen. Das hat Folgen für die Tiefe der Aussagen: Wo ein Abstract keine Konfidenzintervalle nennt, nennt dieses Kapitel keine. Drei Besonderheiten der englischsprachigen Datenquellen prägen die Befunde. Erstens liegen die einzigen wirklich großen Datensätze in englischsprachiger Hand oder in englischsprachigen Datenbanken: die Auswertung des TriNetX-Netzwerks elektronischer Krankenakten [s26] und die Meldesysteme der Arzneimittelüberwachung. Zweitens fehlen in beiden Spermienparameter praktisch ganz; sie erfassen kodierte Diagnosen beziehungsweise Spontanmeldungen. Drittens stammen die Studien mit tatsächlichen Samenanalysen fast ausnahmslos aus Einzelzentren mit 8 bis rund 120 Teilnehmern. Der englische Raum liefert also die Reichweite der Registerdaten, aber nicht die Messtiefe. **Die TriNetX-Kohorte (Mbizvo et al. 2025).** Die größte Studie des Feldes ist die retrospektive Kohortenstudie von Mbizvo und Mitarbeitern in *Nature Communications* [s26]. Die Autoren sind nach den Affiliationen im Europe-PMC-Datensatz überwiegend in Liverpool und Edinburgh tätig, dazu Beteiligte aus Wales, Plymouth, Lusaka (Zambia) und Aalborg sowie ein Mitarbeiter von TriNetX LLC in Cambridge, Massachusetts. Datenbasis ist das TriNetX-Netzwerk. Nach dem Volltext wurden 142 Gesundheitsorganisationen abgefragt; 87 % davon hatten ihren Sitz in den USA und lieferten 553.528 der Männer, rund 10 % lagen außerhalb der USA (genannt werden Brasilien, Italien, Spanien, Taiwan und das Vereinigte Königreich) und lieferten 63.278 Männer, die übrigen 3 % stammen aus Ländern, deren Namen aus Anonymitätsgründen verdeckt sind. Die Universität Liverpool beschrieb das Netzwerk in einer Pressemitteilung als Zusammenschluss von mehr als 200 Organisationen in 19 Ländern [s32, s33]; die Zahl der abgefragten Organisationen im Volltext (142) und diese Pressemitteilungsangabe sind verschiedene Größen und werden hier nebeneinander wiedergegeben, ohne sie zu vereinheitlichen. Insgesamt gingen 627.720 Männer mit Epilepsie oder bipolarer Störung unter 55 Jahren in die Hauptanalyse ein: 91.917 mit Valproat-Exposition (15 %) und 535.803 ohne (85 %). Als Indexereignis galt die zweite dokumentierte Valproat-Verordnung bei Exponierten, vorausgesetzt, dass mindestens zwei Diagnosecodes für Epilepsie oder bipolare Störung vorlagen. Der Volltext nennt als Ausgangsmenge 1.173.165.286 extrahierte klinische Datenpunkte. Das Propensity-Score-Matching berücksichtigte laut Volltext sehr viele Merkmale, darunter Alter, ethnische Zugehörigkeit, die erste dokumentierte Epilepsie- oder Bipolar-Diagnose, den Epilepsietyp, alle anderen Antiepileptika, Antipsychotika und Stimmungsstabilisierer, andere psychische und neuroentwicklungsbezogene Störungen, Abhängigkeiten (Nikotin, Cannabis, Alkohol, Opioide, Kokain), Erkrankungen des Urogenitalsystems, Geschlechtskrankheiten, angeborene Fehlbildungen einschließlich der männlichen Genitalorgane, Varikozele, Hodenhochstand, Hypospadie, Hodentorsion, bösartige Tumoren der männlichen Genitalorgane, Diabetes, Herz-Kreislauf- und Atemwegserkrankungen, Niereninsuffizienz, Body-Mass-Index, Hypopituitarismus, Androgenresistenz, Mukoviszidose, Leistenbrüche, Operationen an den männlichen Genitalorganen, Strahlentherapie sowie fertilitätsrelevante Arzneimittel (Chemotherapie, Östrogene, Androgene, Gestagene, Testosteron, Spironolacton, 5-alpha-Reduktase-Hemmer, Alphablocker, Antihypertensiva und bestimmte Antibiotika). Die Nachbeobachtung begann am Indexereignis und war lebenslang angelegt; Auswertungszeitpunkte waren 30, 60, 90, 180 und 360 Tage sowie 2, 5 und 10 Jahre. Nach dem Matching blieben in der Hauptanalyse 78.971 Männer je Arm (mittleres Alter 25 ± 12 bis 26 ± 13 Jahre), in der Analyse nur für Epilepsie 50.102 je Arm (22 ± 13 bis 23 ± 14 Jahre) und in der Analyse nur für bipolare Störung 22.826 je Arm (31 ± 9 Jahre). Die Gruppengrößen vor dem Matching in den Teilanalysen betrugen 60.860 Exponierte gegenüber 399.984 Nichtexponierten (Epilepsie) und 33.450 gegenüber 123.881 (bipolare Störung) [s26]. Eine Sensitivitätsanalyse, die veränderbare Fertilitätsrisikofaktoren (unter anderem Androgene, Chemotherapie, urogenitale Eingriffe, Rauchen, Alkohol, Freizeitdrogen) ausschloss, umfasste 27.946 Männer je Arm bei 32.885 Exponierten und 261.112 Nichtexponierten vor dem Matching. Die Ergebnisse (Hazard Ratio für Valproat gegenüber keiner Exposition, 95-%-Konfidenzintervall) zeigten für die Hauptanalyse bei der Gesamtmessgröße Unfruchtbarkeit 0,932 (0,849 bis 1,024), bei männlicher Unfruchtbarkeit (ICD-10-Code N46) 1,057 (0,864 bis 1,295), bei testikulärer Hypofunktion 0,916 (0,824 bis 1,019), bei Hodenatrophie 1,000 (0,682 bis 1,465) und beim Komposit niedriger Spermienparameter 0,856 (0,613 bis 1,196). Die Fallzahlen in der Hauptanalyse betrugen bei männlicher Unfruchtbarkeit 216 (0,3 %) bei Exponierten gegenüber 167 (0,2 %) bei Nichtexponierten, bei testikulärer Hypofunktion 715 (0,9 %) gegenüber 651 (0,8 %), bei Hodenatrophie 59 (0,1 %) gegenüber 48 (0,1 %) und beim Komposit 70 (0,1 %) gegenüber 68 (0,1 %). Das Komposit war definiert als Spermienkonzentration unter 16 Millionen pro Milliliter, Gesamtbeweglichkeit unter 42 %, Vitalität unter 54 %, normale Formen unter 4 % oder Ejakulatvolumen unter 1,4 ml. In der Teilanalyse nur für Epilepsie lagen die Hazard Ratios bei 1,099 (0,826 bis 1,462) für männliche Unfruchtbarkeit, 0,922 (0,792 bis 1,073) für Hypofunktion, 0,985 (0,601 bis 1,613) für Atrophie und 0,633 (0,366 bis 1,096) für das Komposit; die Ereigniszahlen betrugen hier 112 gegenüber 82 (Unfruchtbarkeit), 355 gegenüber 314 (Hypofunktion), 35 gegenüber 29 (Atrophie) und 23 gegenüber 29 (Komposit). In der Teilanalyse nur für bipolare Störung ergaben sich für die Gesamtmessgröße 0,721 (0,510 bis 1,019) und bei den Ereigniszahlen 57 gegenüber 74 (Unfruchtbarkeit), 258 gegenüber 257 (Hypofunktion), höchstens 10 gegenüber 12 (Atrophie) und je 18 (Komposit). Die Sensitivitätsanalyse ohne veränderbare Risikofaktoren ergab 0,910 (0,680 bis 1,218); dieselbe Sensitivitätsanalyse lieferte bei kleinen Fallzahlen für die männliche Unfruchtbarkeit 1,042 (0,636 bis 1,709) und für das Komposit 3,717 (0,802 bis 17,221), ein nicht signifikanter, aber extrem unpräziser Wert. Als Positivkontrolle dienten Arzneimittel mit bekannter Fertilitätswirkung (Chemotherapie, Androgene, Spironolacton, Östrogene). Hier zeigte die Datenbank das erwartete Signal: Gesamtmaß HR 5,202 (4,534 bis 5,968), männliche Unfruchtbarkeit HR 2,980 (2,192 bis 4,053), testikuläre Hypofunktion HR 6,272 (5,358 bis 7,342) [s26]. Das spricht dafür, dass die Methode starke Effekte erkennen kann; es sagt nichts darüber, ob sie auch kleine Effekte auf die Spermienbeweglichkeit erfasst. Samenanalysen liegen in dieser Datenbank nur für einen kleinen Teil der Männer vor. Das Komposit niedriger Spermienparameter erfüllten in der Gesamtanalyse 70 Exponierte und 68 Nichtexponierte, in der Epilepsie-Teilanalyse 23 und 29, in der Bipolar-Teilanalyse je 18; das sind Ereigniszahlen, keine Zahlen der Untersuchten. Nach der Beschreibung im französischen Recherchedokument existieren Spermiogrammwerte für einen Teil der Männer unter 55 Jahren, zum Beispiel 38.589 Werte für die Spermienkonzentration und 3.239 für den Anteil normaler Formen. Das bedeutet, dass der Hauptendpunkt, die Diagnose, überwiegend von Männern stammt, die wegen unerfüllten Kinderwunschs untersucht wurden; ein Mann ohne Untersuchungsanlass erscheint in dieser Datenbank tendenziell nie als infertil, was auch das englische Recherchedokument hervorhebt. Hormonwerte lagen für mehr Männer vor (nach dem englischen Recherchedokument für etwa 2.700 je Arm): Das Gesamttestosteron betrug bei Valproat-Exponierten 365 ± 272 ng/dl gegenüber 387 ± 252 ng/dl bei Nichtexponierten (p = 0,002), das freie Testosteron 93 ± 357 gegenüber 74 ± 87 pg/ml (p = 0,046); LH, FSH, Prolaktin und Östradiol unterschieden sich nicht signifikant. In der Epilepsie-Teilanalyse lag das Gesamttestosteron bei 338 ± 260 gegenüber 385 ± 262 ng/dl. Die Autoren geben den Normbereich mit 300 bis 1.000 ng/dl an und halten fest, dass beide Gruppen darin lagen. Zu beachten ist, dass diese Laborwerte nur für diejenigen vorliegen, bei denen ein Test angeordnet wurde. Zur Einordnung der Tierdaten verweisen die Autoren in der Einleitung darauf, dass einige Tierstudien Valproat-Dosen verwendeten, die das Sieben- bis 33-Fache der höchsten humanäquivalenten Dosis betrugen, um Effekte wie Hodenatrophie und reversible Veränderungen von Spermienzahl oder Beweglichkeit zu zeigen. Dies ist ihre Charakterisierung der Literatur, kein Ergebnis der Kohortenanalyse. Ebenfalls in der Einleitung beschreiben sie, dass das Vereinigte Königreich die Verordnung von Valproat für Männer und Frauen unter 55 Jahren mit Epilepsie oder bipolarer Störung ab Januar 2024 einschränkt, sofern andere Behandlungen nicht versagt haben. Als Förderer nennt die abgerufene Fassung das National Institute for Health Research, die Academy of Medical Sciences und das Epilepsy Research Institute. Als Limitationen führen die Autoren an: Die Studie sei beobachtend, Restkonfundierung durch nicht gemessene Größen sei nicht auszuschließen; die Datenbank könne die tatsächliche Häufigkeit von Unfruchtbarkeit wegen Untererfassung und Unterdiagnose unterschätzen; Infertilität lasse sich besser über Erfolg oder Misserfolg der Empfängnis bei einer bekannt fertilen Partnerin messen, was nicht verfügbar sei; Dosis und Dauer ließen sich nicht untersuchen [s26]. Eine Pressemitteilung der Universität Liverpool [s32, s33] und ein französischer Pressebeitrag [s24] gaben das Ergebnis als geringe Auswirkung auf die männliche Fertilität wieder; der französische Beitrag nennt Unterschiede unter 1 %. **Pharmakovigilanz-Datenbanken.** Die zweite große englischsprachige Datenquelle ist das FDA-Meldesystem FAERS. An und Mitarbeiter (Frontiers in Public Health, 2025) werteten es für den Zeitraum Januar 2004 bis September 2024 aus; die Autoren sind nach den Affiliationen in Taiyuan, Provinz Shanxi, China, tätig, nutzen aber ein US-amerikanisches System [s16]. Unter 81.618 deduplizierten Antiepileptika-Meldungen betrafen 60 männliche Unfruchtbarkeit. Die Reporting Odds Ratio (ROR) war am höchsten für Carbamazepin (8,73; Information Component 3,10) und Valproinsäure (6,82; IC 2,74); Oxcarbazepin, Lamotrigin und Levetiracetam zeigten ebenfalls positive Signale, während für Phenytoin, Topiramat und Clonazepam kein signifikantes Signal auftrat. Konfidenzintervalle nennt der Abstract nicht. Das methodische Grundproblem ist bekannt: Spontanmeldungen haben keinen Nenner, hängen von medialer und behördlicher Aufmerksamkeit ab, und 60 Meldungen sind eine kleine Zahl. Für die Frage dieser Studie ist der Befund vor allem deshalb interessant, weil das Signal für Carbamazepin stärker ausfällt als das für Valproat, das Signal für Valproat steht in dieser Datenbank also nicht allein. **Britische, irische, kanadische und US-amerikanische Arbeiten.** Neben der Kohorte von Mbizvo gibt es mehrere Übersichten und Studien aus dem anglophonen Kernraum. Couper und Mitarbeiter (Western University, London, Ontario, Kanada) legten in *Epilepsia* eine systematische Übersicht mit 32 Studien und eine Metaanalyse mit 22 Studien vor, die Valproat ausdrücklich ausschloss, um eine Übersicht von 2018 nicht zu duplizieren [s22]. Männer unter Oxcarbazepin hatten signifikant höhere Testosteron-, LH- und FSH-Werte als gesunde Kontrollen; für Levetiracetam und Lamotrigin fanden sich keine Unterschiede zu den Vergleichsgruppen. Analysen, die unbehandelte Männer mit Epilepsie einschlossen, unterschieden sich selten von medikamentös behandelten, was die Autoren als Hinweis auf die mögliche Bedeutung der Epilepsie selbst deuten. Viele Analysen beruhten auf wenigen Studien mit hoher Heterogenität. Der Abstract nennt keine Effektgrößen, daher werden hier keine genannt. Die Metaanalyse von Zhao und Mitarbeitern (2018) zu Valproat und Hormonen wird an anderer Stelle der Gesamtstudie ausführlich behandelt; ihre Kernzahlen sind sechs Publikationen, 316 Teilnehmer, FSH SMD -1,33 (-2,60 bis -0,07) und Testosteron SMD -0,45 (-0,87 bis -0,03) [s71]. Aus den Vereinigten Staaten stammen zwei oft zitierte Arbeiten. Herzog und Mitarbeiter (Harvard Neuroendocrine Unit, Boston) untersuchten 85 Männer mit lokalisationsbezogener Epilepsie, je 25 unter Carbamazepin, Phenytoin und Lamotrigin sowie 10 ohne Antiepileptikum seit mindestens sechs Monaten, dazu 25 Kontrollen [s116]. Bioaktives Testosteron lag bei 28,2 % aller Epilepsiepatienten unter dem Kontrollbereich, nach Gruppen bei 48 % unter Carbamazepin, 28 % unter Phenytoin, 20 % ohne Antiepileptikum und 12 % unter Lamotrigin (p = 0,02); der Sexualscore lag bei 32 %, 24 %, 20 % und 4 % unterhalb des Kontrollbereichs. SHBG war unter Carbamazepin und Phenytoin am höchsten, die Sexualfunktion unter Lamotrigin entsprach Kontrollen und Unbehandelten. Wichtig ist die Gruppe ohne Medikament, in der immerhin ein Fünftel auffällig war; sie umfasste allerdings nur zehn Männer. Casale und Mitarbeiter (Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York) befragten in einer altersgematchten Fragebogenstudie 110 Männer mit Epilepsie und 110 ohne zu Empfängniszeit, Schwangerschafts- und Entwicklungsergebnissen der Kinder, psychiatrischen Begleiterkrankungen und Sexualfunktion [s54]. Männer mit Epilepsie hatten mehr psychiatrische Komorbiditäten und eine veränderte Sexualfunktion, insbesondere erektile Dysfunktion (nach dem deutschsprachigen Recherchedokument OR 3,67; 95-%-KI 1,44 bis 9,39 für Erektionsstörungen und OR 3,39; 1,87 bis 6,13 für psychiatrische Komorbidität). Schupf und Ottman (Columbia University, New York) verglichen 863 verheiratete Erwachsene mit idiopathischer oder kryptogener Epilepsie mit gleichgeschlechtlichen Geschwistern: Die verminderte Fertilität zeigte sich nach, nicht vor Krankheitsbeginn und war bei fokalem Beginn und Beginn vor dem zehnten Lebensjahr stärker ausgeprägt als bei generalisiertem und spätem Beginn [s133]. Aus Irland und dem Vereinigten Königreich kommen vor allem Übersichten. Tallon, O'Donovan und Delanty (Beaumont Hospital, Dublin) verknüpften einen Fallbericht mit einer Literaturübersicht und beschrieben männliche Infertilität unter Valproat als wenig beachtete, möglicherweise fortschreitende, aber reversible Nebenwirkung; der Fall deutet auf eine dosisabhängige Beziehung und auf einen möglichen Zusammenhang mit der Behandlungsdauer hin [s56]. Watkins und Angus-Leppan (Swansea Bay University Health Board und Royal Free London) fassten in ihrer Übersicht zusammen, dass die Evidenz zum Einfluss von Valproat auf die männliche Sexualfunktion im Vergleich zu anderen Antiepileptika begrenzt ist und randomisierte kontrollierte Studien fehlen; Epilepsie, Komorbiditäten, psychosoziale Faktoren und die meisten Antiepileptika einschließlich Valproat könnten Sexualstörungen verursachen, und ein frühes, proaktives Ansprechen von Sexual- und Reproduktionsgesundheit vor Therapiebeginn verringere eher Probleme, als dass es sie erhöhe [s63]. Beide Arbeiten sind Übersichten mit niedrigem Evidenzniveau und kein Ersatz für kontrollierte Samenanalysen. **Nordische Register und Kohorten (englischsprachig publiziert).** Die Länder Finnland, Norwegen, Schweden, Dänemark und Island haben mit ihren Registern die besten Daten zu Geburten und Diagnosen, aber keine Samenanalysen. Die finnische Registerstudie von Artama und Mitarbeitern (2004, *American Journal of Epidemiology*) verfolgte 14.077 Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie (erste Kostenerstattungsbewilligung 1985 bis 1994) und 29.828 Vergleichspersonen; die Geburtenrate war niedriger bei Männern (HR 0,58; 0,54 bis 0,62) und bei Frauen (HR 0,88; 0,83 bis 0,93), bei Männern mit ausgeprägterem Rückgang mit dem Alter [s118]. Die Folgearbeit (2006, *Human Reproduction*) verknüpfte dieselbe Kohorte mit Arzneimittelkäufen der Jahre 1996 bis 2000 für Carbamazepin, Oxcarbazepin und Valproat [s113]. Gegenüber der Referenzkohorte ohne Epilepsie war die Geburtenrate unter allen drei Wirkstoffen bei Männern und Frauen niedriger; gegenüber Epilepsiepatienten ohne Antiepileptikum war sie nur bei Männern unter Oxcarbazepin signifikant niedriger (Rate Ratio 0,52; 0,32 bis 0,84). Die Autoren halten fest, dass unklar bleibt, inwieweit die Unterschiede sozial oder biologisch bedingt sind. Die Geburtenrate mischt Biologie mit Partnerwahl, Eheschließung und Familienplanung. Ergänzend untersuchten Löfgren und Mitarbeiter (Oulu) die nordfinnische Geburtskohorte 1966 mit 12.058 Personen, darunter 222 mit Epilepsie, über 39 Jahre: Männer und Frauen mit Epilepsie unterschieden sich insgesamt nicht in der Kinderzahl von Kontrollen, wer aber im Erwachsenenalter aktive Epilepsie hatte, bekam weniger Kinder als Personen mit Remission vor dem Erwachsenenalter [s101]. Starck und Mitarbeiter (Tampere) werteten 307 Personen mit im Kindesalter beginnender Epilepsie und 1.244 Referenzpersonen aus: 32,2 % gegenüber 57,3 % hatten Kinder (HR 0,47; 0,38 bis 0,58), 28,3 % gegenüber 49,7 % waren je verheiratet (HR 0,49; 0,39 bis 0,61); ohne Behinderung war die Fertilität nur gering vermindert (HR 0,76; 0,61 bis 0,95) [s67]. Aus Island berichteten Olafsson, Hauser und Gudmundsson über 209 Patienten mit neu aufgetretener Epilepsie und 418 Kontrollen, die im Mittel beide 2,0 Kinder hatten; bei idiopathischer und kryptogener Epilepsie war die Fertilität unauffällig, ein Defizit bestand bei remote symptomatischer Epilepsie mit geistiger Behinderung oder Zerebralparese [s131]. Diese Bevölkerungsstudien erfassen beide Geschlechter und unterscheiden nicht zwischen Biologie und Lebensumständen; sie sagen nichts über einzelne Wirkstoffe. Die klinischen Samenstudien aus dem Norden entstanden an zwei Zentren. Isojärvi und Mitarbeiter (Oulu, Finnland) untersuchten 60 Männer mit Epilepsie und 41 Kontrollen (15 unter Carbamazepin, 18 unter Oxcarbazepin, 27 unter Valproat) mit Hormonanalyse, Spermiogramm und Hodensonographie [s120]. Morphologisch auffällige Spermien waren unter Carbamazepin (p < 0,01), Oxcarbazepin (p < 0,05) und Valproat (p < 0,01) häufiger als bei Kontrollen; schlechte Beweglichkeit fand sich unter Carbamazepin und Valproat (jeweils p < 0,05); eine abnorm niedrige Konzentration war unter Carbamazepin häufig (p < 0,001) und irgendeine Spermienauffälligkeit unter Valproat (p < 0,01). Valproat-behandelte Männer mit auffälligen Spermien hatten ein kleineres Hodenvolumen als Kontrollen (p = 0,003). Hormonell fanden sich niedriges DHEAS unter Carbamazepin (p < 0,001) und hohes Androstendion unter Valproat (p < 0,001). Partielle Epilepsien wurden mit Carbamazepin und Oxcarbazepin, generalisierte mit Valproat behandelt, sodass Wirkstoff und Syndrom nicht zu trennen sind. Røste und Mitarbeiter (Rikshospitalet, Oslo, Norwegen) verglichen Männer von 20 bis 40 Jahren in Monotherapie über mehr als zwei Jahre (Valproat n = 16, Carbamazepin n = 20) mit 90 gesunden fertilen Männern [s123]. Zwischen Valproat und Carbamazepin gab es keinen signifikanten Unterschied; die Valproat-Gruppe unterschied sich von den Kontrollen in Flagellum-Anomalien, der Quotient aus Hodengröße und Body-Mass-Index war unter Valproat niedriger, und diese Männer nahmen stärker zu. Bei Libido, Potenz und gezeugten Schwangerschaften gab es keine Unterschiede. Alle Epilepsiepatienten zusammen hatten weniger schnell progressiv bewegliche Spermien und mehr Hals- und Kopfanomalien als Kontrollen. Die zugehörige Hormonstudie (Valproat n = 16, Carbamazepin n = 19) fand unter Valproat höheres DHEAS, niedrigere FSH- und LH-Werte, ein niedrigeres Verhältnis von freiem zu Gesamtcarnitin sowie höheres Insulin und C-Peptid, unter Carbamazepin ein niedrigeres Testosteron-SHBG-Verhältnis [s117]. Svalheim und Mitarbeiter (ebenfalls Oslo) verglichen Levetiracetam (30 Männer), Carbamazepin (63) und Lamotrigin (37) mit 36 gesunden Männern; unter Levetiracetam fand sich kein wirkstoffspezifisches endokrines Muster [s102]. Die nordischen Register haben außerdem die Frage nach den Kindern beantwortet, die den regulatorischen Anlass lieferte. Tomson, Muraca und Razaz verglichen in Schweden 4.544 Geburten von Vätern mit Epilepsie mit 1.144.795 Geburten von Vätern ohne Epilepsie [s62]; bei Vätern mit Epilepsie fand sich unter Antiepileptika im Vergleich zu nicht exponierten Vätern mit Epilepsie kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen (adjustierte OR 0,9; 0,7 bis 1,2), Autismus (aHR 0,9; 0,5 bis 1,7), ADHS (1,1; 0,7 bis 1,9) oder Intelligenzminderung (1,3; 0,6 bis 2,8). Christensen, Trabjerg und Dreier werteten in Dänemark 1.235.353 Geburten aus, davon 1.336 mit väterlicher Valproat-Exposition im Spermatogenesefenster: Fehlbildungen aRR 0,89 (0,67 bis 1,18), neurologische Entwicklungsstörungen aHR 1,10 (0,88 bis 1,37), Autismus aHR 0,92 (0,65 bis 1,30) [s40]. Colas und Mitarbeiter poolten Dänemark, Norwegen und Schweden (5.721 Nachkommen, Vergleich mit Lamotrigin oder Levetiracetam) mit einer gepoolten adjustierten HR von 1,50 (1,09 bis 2,07) für Entwicklungsstörungen und einer unadjustierten gepoolten OR von 0,81 (0,48 bis 1,36) für Fehlbildungen [s21]. Razaz und Mitarbeiter fanden in Schweden (1.588 Exponierte gegenüber 3.093) und Norwegen (463 gegenüber 1.109) eine gepoolte aHR von 1,06 (0,81 bis 1,22), für Autismus 1,29 (0,89 bis 1,85) und für ADHS 0,98 (0,76 bis 1,25) [s12]. Meng und Mitarbeiter (Norwegen und Taiwan) fanden in der Gesamtpopulation rohe HR von 1,67 (1,10 bis 2,54) und 1,35 (1,13 bis 1,63), nach Beschränkung auf die Indikation aHR 1,20 (0,75 bis 1,94) und 1,12 (0,92 bis 1,35) und gegenüber aktivem Vergleich 1,02 (0,57 bis 1,82) und 1,22 (0,64 bis 2,33) [s09]. Feng und Mitarbeiter fanden in Taiwan bei 2.583.503 Nachkommen und 1.701 Exponierten für Autismus HR 0,86 (0,61 bis 1,22), ADHS 1,02 (0,88 bis 1,18), Tic-Störungen 0,80 (0,53 bis 1,20), Intelligenzminderung 0,81 (0,55 bis 1,19) und Fehlbildungen OR 1,07 (0,83 bis 1,37) [s05]. Die lebende Metaanalyse von Christensen und Mitarbeitern (2026) poolte drei Studien mit HR zwischen 1,03 und 1,06, alle Intervalle mit Einschluss der 1, I² = 0 % [s02]. Eine genetische Analyse in der norwegischen Kohorte MoBa (Olstad und Mitarbeiter) fand bei 41 Valproat-behandelten Vätern höhere polygene Risikoscores für Epilepsie als bei Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam (mittlere Differenz 0,66; 0,21 bis 1,11) und keine belastbaren Zusammenhänge zwischen väterlicher Antiepileptika-Einnahme und kindlichen Ergebnissen [s28]. Diese Studien betreffen Nachkommen, nicht Spermien; sie sind hier aufgeführt, weil sie den größten Teil der nordischen Literatur zum Thema ausmachen. **Weitere englischsprachig publizierte Samenstudien aus anderen Räumen.** Aus Griechenland stammt die offene prospektive Studie von Markoula und Mitarbeitern (Universitätsklinikum Ioannina und Labor für assistierte Reproduktion): 17 infertile Männer mit Epilepsie wechselten von Valproat auf Levetiracetam (n = 9) oder Lamotrigin (n = 8); die mittlere Spermienzahl stieg nach dem Absetzen (p = 0,06, knapp nicht signifikant), Gesamtbeweglichkeit und nichtprogressive Beweglichkeit verbesserten sich (p = 0,02 und p = 0,03), Kopfdefekte nahmen ab (p = 0,03), drei Partnerinnen wurden spontan schwanger [s60]. Es gab keine Kontrollgruppe, daher sind Spontanverlauf und Regression zur Mitte nicht auszuschließen. Aus dem Iran berichteten Asadi-Pooya und Mitarbeiter über acht neu diagnostizierte Männer mit Spermiogramm vor und nach mindestens drei Monaten Carbamazepin (Konzentration, progressive Beweglichkeit und Morphologie veränderten sich, p = 0,012 für alle Indizes) [s84]. Die Arbeiten von Hamed (Ägypten, 55 Männer unter Valproat mit signifikant niedrigerer Spermienkonzentration und -zahl, p < 0,0001) [s86], von Guo (China, 23 Valproat- und 21 Oxcarbazepin-Patienten, 30 Kontrollen) [s55], von Wu (China, 38 Männer) [s70], von Xiaotian (China, Valproat n = 32, Levetiracetam n = 20, Kontrollen n = 30) [s90] und von Ceylan (Türkei, 26 Männer unter Levetiracetam) [s78] gehören geografisch in andere Sprachräume und werden in den entsprechenden Kapiteln im Detail behandelt. Nur zur Orientierung: Guo und Mitarbeiter beobachteten unter Valproat über sechs Monate einen Rückgang der Spermienkonzentration von 37,70 ± 7,64 auf 30,00 ± 9,17 (p = 0,003), der Gesamtzahl von 130,37 ± 43,81 auf 97,29 ± 42,29 (p = 0,012) und der Vorwärtsbeweglichkeit von 41,95 ± 4,64 auf 34,73 ± 8,15 (p = 0,001). Nach dem Volltext war es eine Studie am Epilepsiezentrum des Sichuan Provincial People's Hospital (April 2015 bis November 2016), mittleres Alter der Patienten 26,8 ± 6,3 Jahre, Samenanalyse nach dem WHO-Handbuch, fünfte Auflage, bei 2 bis 7 Tagen Karenz; die mittlere Valproat-Dosis betrug 1.190 ± 295 mg pro Tag. Unter Oxcarbazepin (706 ± 182 mg pro Tag) blieben die Spermienparameter unverändert, die FSH stieg von 3,08 ± 1,01 auf 4,21 ± 1,74 mIU/ml (p = 0,014). Ceylan und Mitarbeiter fanden nach Levetiracetam eine niedrigere Gesamtspermienzahl, einen geringeren Anteil normaler Formen und eine geringere funktionelle Spermienzahl (p < 0,05) bei einer moderaten Korrelation von Tagesdosis und Rückgang der funktionellen Spermienzahl (r = 0,41; p = 0,034) [s78]. **Übersichten und Evidenzsynthesen in englischer Sprache.** Asghar und Mitarbeiter (BMC Pharmacology and Toxicology, 2024) legten die einzige auf Valproat und männliche Fertilität spezialisierte Metaanalyse vor: 7 präklinische Studien (112 Tiere) und 5 klinische Studien (274 Männer) [s39]. Bei Menschen erreichte nur die Spermienbeweglichkeit Signifikanz (SMD -1,62; -2,81 bis -0,43), während Spermienzahl (-0,78; -1,58 bis 0,03), Anteil abnormer Spermien (0,93; -0,97 bis 2,84), FSH (-1,32; -2,93 bis 0,29) und LH (-0,96; -1,95 bis 0,04) die Null einschlossen. Bei Tieren waren die Effekte groß: Spermienzahl -2,28 (-3,39 bis -1,18), Beweglichkeit -2,32 (-3,34 bis -1,30), Anteil abnormer Spermien 3,27 (1,98 bis 4,56), Hodengewicht -2,73 (-4,23 bis -1,23). Die in den Abstracts genannten p-Werte der Gesamteffekte (zum Beispiel P = 0,335 für die präklinische Spermienzahl) sind mit den Intervallen nicht ohne Weiteres vereinbar und stammen vermutlich aus Heterogenitätstests; die Recherchedokumente stützen sich deshalb auf die Intervalle. Jebli und Mitarbeiter (*Andrology*, 2026) werteten in einer systematischen Übersicht nach PRISMA 2020 16.310 gefundene Datensätze aus, 184 Studien wurden eingeschlossen; im Abstract steht Valproat unter den Arzneimitteln mit guter bis hoher Evidenz für schädliche Wirkungen auf männliche Hormone oder Fertilität, ohne dass valproatspezifische Effektgrößen genannt werden [s07]. Diese Arbeit stammt nach den Affiliationen aus Marseille und wird im französischen Abschnitt eingeordnet. Die Netzwerk-Metaanalyse von Asghar und Mitarbeitern (2026) zu 201 Nagerstudien mit 3.412 Tieren benennt Valproinsäure als eine von neun untersuchten Substanzen und gibt keine valproatspezifischen Werte an [s01]. **Tiermodelle und Mechanismen.** Zu den englischsprachigen Tierstudien gehören die Rattenarbeit von Mishra und Mitarbeitern (Valproinsäure oder Natriumbutyrat mit 10 oder 20 mg/kg, verminderte Fähigkeit zur Schwangerschaftsinduktion und kleinere Würfe über zwei Folgegenerationen, Spermienzahl, Beweglichkeit und Testosteron nur unter Valproinsäure vermindert) [s10], die Mausstudie von Asghar und Mitarbeitern (Antioxidanzien nach Valproat über 34 Tage, Spermienzahl um etwa 296,1 % mit L-Arginin, 270,7 % mit N-Acetylcystein und 255,9 % mit Taurin gegenüber alleinigem Valproat) [s19] und die Arbeit von Li und Mitarbeitern zu Carbamazepin an Ratten und Zelllinien, in der zwölf Wochen Carbamazepin in 100, 200 und 400 mg/kg Schäden in Hypothalamus, Hypophyse und Hoden sowie niedrigere GnRH-, FSH-, LH- und Testosteronwerte hervorriefen [s08]. Die In-vitro-Studie von Peng und Mitarbeitern exponierte Spermien normozoospermer Spender gegenüber Natriumvalproat in Konzentrationen von 10, 20, 50 und 100 Mikromol, die den geschätzten Seminalplasmaspiegel einrahmen: Progressive und Gesamtbeweglichkeit sowie Penetrationsfähigkeit nahmen konzentrationsabhängig ab, Vitalität und spontane Akrosomreaktion blieben unverändert, oxidativer Stress und Lipidperoxidation stiegen, ATP fiel, das Mitochondrienpotenzial depolarisierte; Resveratrol (10 Mikromol) schwächte die Effekte teilweise ab [s11]. Die Autoren betonen, dass dies Hypothesen für reife Ejakulatspermien erzeugt, die chronische Toxizität beim Mann nicht belegt und keine Antioxidanzientherapie begründet. Ein Tierbefund von Nunes und Mitarbeitern zu Carbamazepin (20 mg/kg und Tag von Tag 23 bis 95 nach der Geburt, verminderte Beweglichkeit und Vitalität, erhöhte DNA-Fragmentierung, auch in der F1-Generation) [s27] stammt aus Brasilien und wird dort eingeordnet. **Regulatorischer Rahmen im englischsprachigen Raum.** Die Europäische Arzneimittelagentur veröffentlichte am 26. Januar 2024 (auf der Seite ist der 24. Januar 2024 als Datum der Billigung angegeben) Vorsichtsmaßnahmen zu Valproat bei Männern [s43]. Anlass war eine retrospektive Beobachtungsstudie mit Registerdaten aus Dänemark, Norwegen und Schweden. Nach der Mitteilung hatten rund 5 von 100 Kindern von Vätern unter Valproat eine neurologische Entwicklungsstörung gegenüber rund 3 von 100 bei Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam; zum Vergleich werden bei mütterlicher Exposition bis zu 30 bis 40 von 100 Vorschulkindern genannt. Die Mitteilung empfiehlt, dass die Behandlung von männlichen Patienten durch einen Spezialisten begonnen und überwacht wird, dass Ärztinnen und Ärzte über das potenzielle Risiko informieren und Empfängnisverhütung besprechen, dass die Behandlung regelmäßig überprüft wird, insbesondere bei Kinderwunsch, und dass Männer während der Behandlung und drei Monate danach kein Sperma spenden. Betroffen sind nach der Seite männliche Patienten, die Valproat wegen Epilepsie, bipolarer Störung oder Migräne erhalten. Garey und Mitarbeiter (*Birth Defects Research*, 2024) werteten die Maßnahmen als nicht ausreichend begründet [s44]. Fertilität oder Spermienqualität sind weder Gegenstand der EMA-Mitteilung noch der Kontroverse; der Zusammenhang entsteht nur dadurch, dass dieselben Exponierten betroffen sind. **Besonderheiten und Lücken im englischen Raum.** Erstens sind die englischsprachigen Datenquellen vor allem für seltene Ereignisse stark und für Messgrößen schwach. Zweitens enthalten fast alle Studien Vergleichsgruppen aus gesunden Männern, sodass Krankheit und Arzneimittel verschmelzen; als Gegenbeispiele zeigen Wu und Guo (China) schon vor Behandlungsbeginn schlechtere Spermienparameter bei neu diagnostizierten Männern, während die Studie von Herzog nur zehn Männer ohne Medikament enthielt. Drittens existiert keine randomisierte Studie zu Valproat und Spermien; die einzige zufällig zugeteilte Studie (Wu, 38 Männer) enthielt keinen Valproat-Arm. Viertens sind Dosis und Dauer in den großen Registern nicht erfasst. Fünftens beruhen mehrere der hier genannten Zahlen auf Abstracts. Und sechstens bleibt die Frage unbeantwortet, ob ein Effekt auf Beweglichkeit und Morphologie überhaupt zu einer kleineren Chance auf eine Schwangerschaft führt. Die kleinen Studien und die große Kohorte widersprechen sich scheinbar; plausible Erklärungen (ein wenig empfindlicher Endpunkt in den Codes, Erfassungsverzerrung, gesunde statt kranker Kontrollen, Publikationsverzerrung, Heterogenität von Dosis und Dauer) sind in den Recherchedokumenten genannt, aber nicht gegeneinander geprüft. ### Deutsch **Literaturlage und Datenbanken.** Die deutschsprachige Literatur zu Valproat, Antiepileptika und Spermienqualität ist dünn. Eine PubMed-Abfrage mit deutschen Suchbegriffen (Antiepileptika, Valproat, Männer, Fertilität, Spermien) lieferte nach dem deutschen Recherchedokument keinen einschlägigen Treffer; auch die Abfrage mit dem Sprachfilter „ger“ ergab keine thematisch passenden Primärstudien. Eine gezielte Websuche nach Beiträgen im *Journal für Reproduktionsmedizin* blieb ohne Treffer, doch war die Zeitschrift selbst nicht zugänglich, sodass das Fehlen solcher Beiträge nicht bewiesen ist. Das Recherchedokument stützt sich deshalb auf Leitlinien, Stellungnahmen der Fachgesellschaften, einen Rote-Hand-Brief, zwei Nachrichtenberichte des Deutschen Ärzteblatts, eine Übersichtsarbeit im *Nervenarzt* und eine in Bonn entstandene Hormonstudie. Von den 47 Quellen, die im deutschen Recherchedokument auftauchen, sind 13 ausschließlich dort gefunden worden; es sind überwiegend Dokumente dieser Art. Datenbankseitig bedeutet das, dass der deutsche Raum für die Spermienfrage über PubMed fast nur durch englischsprachig publizierte Arbeiten sichtbar wird und dass die eigentlichen deutschsprachigen Beiträge in den Veröffentlichungswegen der Fachgesellschaften liegen (AWMF-Leitlinienregister, Internetauftritte von DGfE und AkdÄ), die nicht in Literaturdatenbanken indexiert sind. **Eigene Primärdaten: die Bonner Hormonstudie (Bauer et al. 2004).** Aus dem deutschen Raum stammt die einzige im Recherchedokument ausgewertete klinische Untersuchung zur männlichen Reproduktionsendokrinologie bei Epilepsie: Bauer, Blumenthal, Reuber und Stoffel-Wagner (Abteilung für Epileptologie, Universität Bonn) in *Neurology* [s119]. Sie verglich 200 Männer mit Epilepsie mit 105 gesunden Männern. Die Patientengruppe bestand nach dem deutschen Recherchedokument aus 178 Männern mit fokaler Epilepsie, darunter 117 mit Temporallappenepilepsie, und 22 mit idiopathisch generalisierter Epilepsie. Das freie Testosteron war in allen Patientengruppen niedriger als bei den Kontrollen; bei Temporallappenepilepsie war das Testosteron niedriger als bei extratemporaler fokaler Epilepsie. Unter Valproat fanden sich ein höheres Gesamttestosteron und ein niedrigeres LH als unter Carbamazepin. Das Verhältnis von Testosteron zu LH war nach dem englischen Recherchedokument in allen Gruppen außer bei Patienten mit idiopathisch generalisierter Epilepsie und bei Patienten unter Valproat erniedrigt. Die Autoren folgern, dass Epilepsie, besonders Temporallappenepilepsie, die endokrine Hodenfunktion beeinträchtigt und Carbamazepin diese Wirkung verstärken kann. Die Studie misst Hormone, keine Spermien. Sie ist trotzdem wichtig, weil sie die Krankheit selbst als Einflussgröße sichtbar macht und weil sie die Trennung von Epilepsiesyndrom und Wirkstoff erschwert: Valproat wird bevorzugt bei generalisierter, Carbamazepin bei fokaler Epilepsie eingesetzt. Die Affiliation der Erstautoren ist Bonn; wo die Patienten rekrutiert wurden, ist im Recherchedokument nicht ausdrücklich geprüft. **Fachzeitschriften: Der Nervenarzt.** Bauer und Klingmüller (ein Epileptologe und ein Androloge) veröffentlichten 2008 im *Nervenarzt* eine Übersichtsarbeit mit dem Titel „Welches Antiepileptikum für Männer mit Epilepsie? Eine kritische epileptologische und andrologische Übersicht“ [s104]. Der Abstract, auf den sich das Recherchedokument allein stützt, hält fest, dass nur wenige Daten zur Beurteilung der Wirkung der Antiepileptika vorliegen und dass der Einfluss der Epilepsie selbst fast nie berücksichtigt wird. Temporallappenepilepsie kann die Freisetzung von Sexualsteroiden beeinflussen und das Testosteron senken; enzyminduzierende Antiepileptika erhöhen das SHBG-gebundene Testosteron, ohne dass ein Zusammenhang mit der Sexualfunktion gesichert wäre; Antiepileptika können Spermatogenese und Spermienbeweglichkeit beeinflussen und möglicherweise Unfruchtbarkeit verursachen. Die Autoren sahen damals Lamotrigin und Valproat als Mittel der Wahl, weil sie nach dem Abstract kaum Effekte auf Sexualsteroide und ihre Bindungsproteine zeigten. Diese Einschätzung spiegelt den Stand der Hormondaten des Jahres 2008 und steht in Spannung zu den später erhobenen Spermienbefunden unter Valproat. Sie ist ein Beispiel dafür, wie sich die Bewertung eines Wirkstoffs verschiebt, wenn die Messgröße wechselt: Hormonprofile sprachen für Valproat, Spermiogramme später dagegen. **Leitlinien.** Die S2k-Leitlinie „Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter“ der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (Version 6.0, vollständig überarbeitet am 1. September 2023, gültig bis 31. August 2028, AWMF-Register 030/041, federführend Holtkamp und May) formuliert mit starkem Konsens von 100 %, dass bei Frauen, bei denen eine Konzeption mit hohem Maß an Sicherheit ausgeschlossen werden kann, und bei Männern mit genetischen generalisierten Epilepsien und überwiegend Myoklonien und tonisch-klonischen Anfällen in Monotherapie Valproinsäure als Mittel der ersten Wahl eingesetzt werden sollte [s49]. Zur Sexualität hält die Leitlinie nach den im Recherchedokument durchsuchten Textstellen fest, dass Sexualstörungen bei Männern und Frauen mit Epilepsie häufig sind, dass bei Männern Erektions- und Ejakulationsstörungen dominieren, dass die Ursachen vielfältig sind (Epilepsie, psychosoziale Faktoren, Medikation, besonders Enzyminduktoren und -hemmer) und dass für die neueren Anfallssuppressiva aussagekräftige Studien fehlen, aber Hinweise auf weniger sexuelle Störungen bestehen; sie nennt auch Scham und Stigmatisierung. Eine eigene Aussage zur Spermienqualität oder zur Fertilität bei Männern unter Valproat enthalten die durchsuchten Textstellen nicht. Das ist für den deutschen Raum ein zentraler Befund: Die maßgebliche Leitlinie äußert sich zur Spermienqualität nicht, und die später entstandenen Stellungnahmen behandeln die Kinderfrage, nicht die Spermienfrage. **Stellungnahmen der Fachgesellschaften.** Die Deutsche Gesellschaft für Epileptologie (DGfE) veröffentlichte am 1. März 2024 eine Stellungnahme ihres Vorstands [s42]. Nach dem Recherchedokument sollen männliche Patienten auf das mögliche Risiko hingewiesen werden; bei anfallsfreien Patienten, insbesondere mit genetischer generalisierter Epilepsie, soll keine vorschnelle Therapieumstellung erfolgen; bei Kinderwunsch sollen Therapiealternativen besprochen werden; ein aktives Kontaktieren aller männlichen Valproat-Patienten sei nicht erforderlich. Am 1. Dezember 2025 folgte eine aktualisierte Stellungnahme von DGfE, Österreichischer Gesellschaft für Epileptologie und Schweizerischer Epilepsie-Liga mit dem Titel „Einsatz von Valproat bei Männern mit idiopathischer generalisierter Epilepsie“ [s23]. Der Originaltext dieser Stellungnahme wurde für dieses Kapitel gelesen. Er beschreibt die Datenlage zum Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die zum Zeitpunkt der Zeugung oder in den drei Monaten zuvor Valproat einnahmen, als uneindeutig. Er verweist auf die dänische Registerstudie mit mehr als 1.300 exponierten und mehr als 1.200.000 nicht exponierten Kindern, die nach einem mittleren Nachbeobachtungszeitraum von mehr als zehn Jahren keinen signifikanten Unterschied gezeigt habe [s40], und auf die Studie aus Dänemark, Norwegen und Schweden mit 5.700 Nachkommen, die nach Adjustierung der gepoolten Daten eine signifikante Assoziation gegenüber Lamotrigin oder Levetiracetam ergeben habe, wobei die Autoren zu vorsichtiger Interpretation mahnten [s21]. In beiden Studien sei bei einem Teil der Väter eine psychiatrische Erkrankung die Indikation gewesen, und in keiner der beiden sei eine Assoziation mit anatomischen Fehlbildungen aufgetreten. Für die überlegene Wirksamkeit von Valproat bei idiopathischer generalisierter Epilepsie verweist die Stellungnahme auf die beiden SANAD-Studien (Marson und Mitarbeiter 2007 und 2021). Außerdem zitiert sie eine internationale retrospektive Kohortenstudie (Mbizvo und Mitarbeiter 2024, *Brain*), nach der die Umstellung von Valproat auf ein anderes Anfallssuppressivum bei Frauen und Männern mit erhöhten Risiken für Notaufnahmen, stationäre Aufnahmen, Stürze, Verletzungen, Verbrennungen und neu aufgetretene Depressionen einhergehe. Diese Quellen sind hier nur über die Stellungnahme bekannt; ihre Originaltexte wurden nicht geöffnet, und Zahlen daraus werden nicht wiedergegeben. Die Gesellschaften sehen ein gering erhöhtes Risiko für die Kinder durch väterliche Valproat-Einnahme als derzeit nicht sicher auszuschließen, die Datenlage aber als uneinheitlich, und bleiben bei der Aussage der DGN-Leitlinie zur ersten Wahl bei Männern mit idiopathischer generalisierter Epilepsie und überwiegend Myoklonien und tonisch-klonischen Anfällen; im Einzelfall sei abzuwägen, ob Valproat bei einem männlichen Patienten nicht eingesetzt werden sollte. Bemerkenswert ist ein regionaler Hinweis: In Deutschland, Österreich und der Schweiz gelten unterschiedliche Regeln zu Aufklärung und Dokumentation bei Valproat-Einnahme, und die Gesellschaften verweisen aus formalen Gründen auf die Vorgaben der jeweiligen Kontrollbehörden, „auch wenn wir diese in dieser Stellungnahme inhaltlich nicht teilen“. Fertilität und Spermienqualität kommen in der Stellungnahme nicht vor. Dies sind Aussagen der Gesellschaften; sie werden hier berichtet und nicht als Handlungsanweisung verstanden. **Behördeninformation: der Rote-Hand-Brief.** Der Rote-Hand-Brief vom 19. Februar 2024 wurde von den Zulassungsinhabern in Abstimmung mit EMA und BfArM verschickt und ist auf der Website der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft abgelegt [s46]. Hintergrund ist die retrospektive Beobachtungsstudie in Dänemark, Norwegen und Schweden mit einem möglichen erhöhten Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern unter Valproat-Monotherapie in den drei Monaten vor der Zeugung im Vergleich zu Lamotrigin oder Levetiracetam: gepoolte adjustierte HR 1,50 (1,09 bis 2,07), adjustiertes kumulatives Risiko 4,0 bis 5,6 % gegenüber 2,3 bis 3,2 %. Aufgrund der Limitationen sei das Risiko möglich, könne aber nicht als belegt angesehen werden. Genannt werden die Einleitung und Überwachung durch Spezialisten, Aufklärung, die Erwägung zuverlässiger Empfängnisverhütung während der Behandlung und drei Monate danach, regelmäßige Überprüfung, bei Kinderwunsch die Prüfung von Alternativen und der Verzicht auf Samenspende während und mindestens drei Monate nach der Behandlung. Fertilität oder Spermienqualität sind nicht Gegenstand des Briefes. **Presseberichte.** Das Deutsche Ärzteblatt berichtete am 26. März 2026 über die taiwanesisch-norwegische Studie in NEJM Evidence: Nähmen werdende Väter innerhalb von drei Monaten vor einer Empfängnis Valproat ein, erhöhe dies das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen der Kinder nicht; der Bericht stellt die frühere skandinavische Kohortenstudie mit 5.721 Kindern gegenüber, in der die väterliche Exposition mit einem signifikant erhöhten Risiko verbunden war [s04]. Am 17. Juni 2026 meldete es, der Sicherheitsausschuss der EMA bewerte die Erkenntnisse zu neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern von mit Valproat behandelten Männern auf der Grundlage neuer Daten als uneinheitlich und habe bislang nicht feststellen können, ob ein potenzielles Risiko auf Valproat oder auf andere Faktoren zurückzuführen sei; die Vorsichtsmaßnahmen von 2024 sollen beibehalten werden, bis weitere Evidenz vorliegt, und eine Studie zur Klärung offener Fragen soll 2028 abgeschlossen sein [s03]. Beide Artikel nennen in den frei zugänglichen Teilen keine einzelnen Hazard Ratios; der Volltext des ersten Artikels ist nicht frei zugänglich. **Regionale Besonderheiten und Lücken.** Für den deutschsprachigen Raum lässt sich aus den vorliegenden Dokumenten keine regionale Aussage zur Spermienqualität ableiten, weil eigene Spermiogramm-Studien oder Registerstudien zur Fertilität von Männern mit Epilepsie fehlen. Methodisch heißt das, dass der Raum weder Exposition noch Population durch eigene Daten beschreibt: Wie viele Männer in Deutschland, Österreich und der Schweiz Valproat erhalten, in welchem Alter, mit welcher Dosis und wie oft eine Samenanalyse erfolgt, geht aus den Quellen nicht hervor. Die Beiträge des Raums liegen in der Leitlinienarbeit, in der klinischen Einordnung durch die Fachgesellschaften und in der Hormonforschung aus Bonn. Offen bleiben eigene Kohorten- und Registerstudien, der Umgang mit dem Spannungsverhältnis zwischen der Wirksamkeit bei idiopathischer generalisierter Epilepsie und der Unsicherheit in der Kinderfrage sowie die Frage, ob Fachgesellschaften ihre Aussagen künftig auch auf Spermienparameter ausdehnen. Das deutsche Recherchedokument nennt zusätzlich zwei Arbeiten, die nur erwähnt, aber nicht ausgewertet werden konnten: eine Studie von Aldemir und Mitarbeitern (2012) zu bipolaren Männern unter Valproat, deren Abstract nicht abrufbar war [s91; die Arbeit gehört zum türkischen Sprachraum], und die oben genannte Studie von Mbizvo und Mitarbeitern in *Brain*. ### Französisch **Literaturlage und Datenbanken.** Das französische Recherchedokument kommt zu einem klaren Ergebnis: Es gibt keine französische Kohorte zur Spermienqualität unter Antiepileptika, und die französischsprachige Primärliteratur zum Thema ist sehr dünn. Die Suche lief mit französischen Anfragen (zum Beispiel „valproate fertilité masculine qualité du sperme“ und „épilepsie fertilité masculine spermogramme“) im offenen Netz, in PubMed und in Europe PMC. Die französischsprachigen Portale HAL, Cairn und EM-Consulte sowie die Zeitschriften *Gynécologie Obstétrique Fertilité & Sénologie* und *Progrès en Urologie* wurden nicht direkt geöffnet, sondern nur indirekt über Suchmaschinen und Europe PMC abgefragt. Eine auf französische Zeitschriften (*Revue Neurologique*, *Progrès en Urologie*, *Gynécologie Obstétrique Fertilité & Sénologie*, *Thérapie*) beschränkte Suche erbrachte keinen Originalartikel zu Samen unter Antiepileptika; gefunden wurde allein eine allgemeine Übersicht in *Thérapie*. Das Dokument weist ausdrücklich darauf hin, dass das Ausbleiben von Treffern nicht beweist, dass in HAL, Cairn oder EM-Consulte nichts existiert. Von den 24 Quellen, die im französischen Recherchedokument stehen, wurden 8 nur dort gefunden; es sind Behördenmitteilungen, Fachpresse- und Pressebeiträge. Der französische Beitrag zum Thema ist damit regulatorisch und pharmakoepidemiologisch, und er betrifft überwiegend die väterliche Exposition und das Kind, nicht die Spermienqualität. **Wissenschaftliche Arbeiten französischer Herkunft.** Zwei Übersichten stammen aus Frankreich, obwohl sie in englischsprachigen Zeitschriften erscheinen. Jebli und Mitarbeiter veröffentlichten 2026 in *Andrology* eine aktualisierte systematische Übersicht zu den Auswirkungen gängiger Arzneimittel auf die männliche Fertilität [s07]. Die Affiliationen im Europe-PMC-Datensatz nennen das Laboratoire de Biologie de la Reproduction-CECOS am Universitätsklinikum La Conception in Marseille sowie Einrichtungen der Universität Aix-Marseille (ADES, Inserm, IMBE). Die Übersicht folgt PRISMA 2020: 16.310 Datensätze wurden gefunden, 184 Studien eingeschlossen, die Originalstudien stammen aus den Jahren 2016 bis 2025. Der Abstract nennt Valproat unter den Arzneimitteln mit guter bis hoher Evidenz für schädliche Wirkungen auf männliche Hormone oder Fertilität, zusammen mit Duloxetin, Thiopurinen, Dutasterid, Valganciclovir, Efavirenz und Hydroxyurea; er gibt keine valproatspezifischen Effektgrößen an. Der Abstract kündigt außerdem evidenzbasierte Empfehlungen zum klinischen Management einschließlich Fertilitätserhalt und Kontrazeption an; deren Inhalt für Valproat ist aus dem Abstract nicht ersichtlich und wird hier nicht wiedergegeben. Das englische Recherchedokument hält fest, dass diese zusammenfassende Wertung im Kontrast zum Nullbefund der großen TriNetX-Kohorte steht und dass der Abstract beide nicht miteinander in Einklang bringt. Die zweite Übersicht ist die von Lacroix in *Thérapie* (2024), verfasst im Regionalen Zentrum für Pharmakovigilanz, Pharmakoepidemiologie und Arzneimittelinformation (CRPV) des Universitätsklinikums Toulouse, Einheit „Médicaments, grossesse et allaitement“ [s45]. Sie ist die einzige Veröffentlichung einer französischen Fachzeitschrift, die das Recherchedokument fand. Nach dem Abstract nehmen Fertilitätsstörungen weltweit seit Jahren zu; Arzneimittel als Ursache männlicher Infertilität seien wenig untersucht, der größte Teil der Daten stamme aus Tierversuchen, und Daten am Menschen seien außer zu einigen Krebsmitteln selten; die Nebenwirkungen seien nicht lebensbedrohlich, könnten die Lebensqualität aber erheblich beeinträchtigen. Die Übersicht ist nicht valproatspezifisch. Hinzu kommt die Pharmakovigilanz-Auswertung von Gong und Mitarbeitern in *Frontiers in Pharmacology* (2026), die FAERS und die Datenbank EudraVigilance mit 1.955 beziehungsweise 1.384 Fällen auswertete (Herkunft der Autoren nicht geprüft) und 19 Hochrisiko-Arzneimittel identifizierte [s06]. Der Abstract nennt unter den auffälligen Substanzen Finasterid, Dutasterid, Testosteron, Bleomycin, Citalopram und Paroxetin; kein Antiepileptikum wird dort erwähnt. Ob Valproat im Volltext der Arbeit auftaucht, wurde nicht geprüft. Zusammen mit der FAERS-Analyse von An und Mitarbeitern [s16] ergibt sich: In den Meldedatenbanken gibt es für Antiepileptika ein Signal bei männlicher Unfruchtbarkeit (ROR 8,73 für Carbamazepin, 6,82 für Valproinsäure), das aber auf nur 60 Meldungen beruht. **Das französische Kohortenprojekt zur väterlichen Exposition (EPI-PHARE, ANSM, CNAM).** Der wichtigste eigene Beitrag des Raums ist keine Spermien-, sondern eine Kinderstudie. Die Mitteilung von ANSM, EPI-PHARE und CNAM vom 6. November 2025 trägt den Titel „Valproate et risques pour l'enfant à naître, mesures actualisées“ (Valproat und Risiken für das ungeborene Kind, aktualisierte Maßnahmen) [s17]. Das PDF der Mitteilung konnte im Recherchedokument nur in maschineller Zusammenfassung gelesen werden und war auch bei einem erneuten Abruf für dieses Kapitel nicht lesbar; die Zahlen stammen daher aus dem Fachpresseartikel von Vidal (Titel: „Exposition paternelle au valproate et troubles neurodéveloppementaux chez l'enfant : ce que nous apprend la récente étude EPI-PHARE“, deutsch: Väterliche Valproat-Exposition und neurologische Entwicklungsstörungen beim Kind: was die neue EPI-PHARE-Studie zeigt) [s34]. Danach wurden 2,8 Millionen in Frankreich zwischen 2010 und 2015 geborene Kinder aus der nationalen Datenbank des Gesundheitssystems (SNDS) ausgewertet; 4.773 Kinder waren exponiert, als Vergleich dienten 3.115 Kinder von Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam, die Nachbeobachtung betrug mehr als elf Jahre. Von den exponierten Kindern hatten 583 (12,2 %) mindestens eine neurologische Entwicklungsstörung: 294 Kommunikationsstörungen, 160 Lernstörungen, 149 ADHS, 77 Autismus-Spektrum-Störungen und 42 Störungen der intellektuellen Entwicklung; diese Einzelzahlen summieren sich auf mehr als 583, was auf Mehrfachdiagnosen schließen lässt, ohne dass die Quelle dies erläutert. Insgesamt war das Risiko im Vergleich um 24 % erhöht, für Störungen der intellektuellen Entwicklung betrug die HR 2,12 (1,02 bis 4,30), und es wird von 3,5 zusätzlichen Fällen je 1.000 Kinder sowie von weiteren Erhöhungen um 20 bis 25 % für andere Störungen berichtet. Ein Konfidenzintervall für den Gesamtanstieg von 24 % ist in den gelesenen Quellen nicht angegeben. Als Limitationen nennen die Autoren nach den Quellen die möglicherweise unvollständige Erfassung leichterer Störungen, das Fehlen klinischer Merkmale der väterlichen Epilepsie, die Veränderung der Diagnosepraxis und das Fehlen von Umweltdaten; nach dem Vidal-Artikel gehört dazu auch der Rückgang der Valproat-Verwendung nach 2015. Die lebende Metaanalyse von Christensen und Mitarbeitern (2026, drei Studien, gepoolte HR 1,03 bis 1,06, I² = 0 %) enthält nach dem gelesenen Abstract die französische Studie nicht [s02]. Garey und Mitarbeiter (Teratologen, *Birth Defects Research*, 2024) hielten die Einschränkungen von EMA und der britischen Behörde MHRA für verfrüht; die Daten rechtfertigten aus ihrer Sicht nicht den Schluss auf ein väterlich vermitteltes Risiko [s44]. Methodisch unterscheidet sich die französische Studie von den nordischen Registern durch die Datenbasis: Es sind Abrechnungs- und Abgabedaten eines nationalen Versicherungssystems, keine Diagnoseregister mit klinischen Epilepsiemerkmalen. **Regulatorische Maßnahmen in Frankreich.** Das Recherchedokument stützt sich hier auf Presse- und Zusammenfassungsseiten, nicht auf vollständig gelesene Behördentexte. Nach Santé sur le Net (Titel: „Faut-il aussi contre-indiquer le valproate chez l'homme ?“, deutsch: Sollte Valproat auch beim Mann kontraindiziert werden?) ist Valproat in Frankreich bei Schwangeren und Frauen im gebärfähigen Alter seit Juli 2017 und auf europäischer Ebene seit Juni 2018 kontraindiziert [s137]. Nach *Le Quotidien du Pharmacien* vom 25. Januar 2024 (Titel: „Valproate chez les hommes : la prescription par un spécialiste recommandée“, deutsch: Valproat bei Männern: Verordnung durch einen Facharzt empfohlen) empfiehlt die EMA, dass die Verordnung bei Männern durch Fachärzte erfolgt, wegen eines potenziellen, nicht bestätigten Risikos neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die in den drei Monaten vor der Zeugung behandelt wurden [s41]. Nach dem Vidal-Artikel wurde die Erstverordnung in Frankreich seit Januar 2025 auf Kinderärzte, Neurologen und Psychiater beschränkt, die Abgabe setzt eine Bescheinigung über gemeinsame Information voraus, die ein Jahr gültig ist, und Folgeverordnungen darf jede Ärztin und jeder Arzt ausstellen [s34]. Aus einem Websuchergebnis, das im Recherchedokument ausdrücklich nicht aus einem Originaltext belegt ist, stammt die Angabe, dass die ANSM bereits seit November 2023 verlangt habe, Männer zu informieren, wirksame Empfängnisverhütung zu empfehlen und keine Samenspende während und mindestens drei Monate nach der Behandlung zuzulassen. Ebenfalls unbelegt ist die Aussage einer französischen Presseseite, nach einem Absetzen von mindestens drei Monaten seien Fertilitätsstörungen reversibel; sie wird nicht als Befund verwendet. **Presse und Rezeption.** Die französischsprachigen Medien gaben die beiden Fragen mit unterschiedlicher Färbung wieder. *Fréquence Médicale* berichtete über die Liverpooler Kohortenstudie unter der Überschrift „Fertilité masculine : risques minimes lors de la prise de valproate“ (Männliche Fertilität: minimale Risiken bei Valproat-Einnahme) und nannte Unterschiede unter 1 % [s24]. Für die Kinderfrage erschien dagegen über Vidal und ANSM ein beunruhigenderer Befund. Das Recherchedokument folgert, dass die Kommunikation je nach Blickwinkel (Fertilität oder Kind) entweder beruhigend oder besorgniserregend ausfällt, und stellt klar, dass die französischen Maßnahmen die Sicherheit des Kindes betreffen und nicht die Spermienqualität. **Regionale Besonderheiten und Lücken.** Der französische Raum liefert Daten zu Exposition und Population (landesweite Geburtsjahrgänge, Abgabedaten), aber nicht zu den Spermien; die Spermienfrage wird in Frankreich nur in allgemeinen Übersichten und in einer Marseiller Evidenzsynthese berührt. Die SNDS ist bislang, soweit die gefundenen Quellen zeigen, nur zur Kinderfrage ausgewertet worden; das Recherchedokument nennt die Auswertung für die Fertilität behandelter Männer als offene Aufgabe, ebenso den Zusammenhang zwischen Spermienqualität und kindlichem Risiko, zu dem keine Daten vorliegen. Weitere offene Punkte sind Studien mit ausreichenden Fallzahlen zu Carbamazepin, Lamotrigin und Levetiracetam, prospektive große Samenstudien und Messgrößen der tatsächlichen Fertilität (Zeit bis zur Empfängnis, Geburten). Die Zugänge über HAL, Cairn und EM-Consulte blieben ungeprüft; daher bleibt offen, ob unveröffentlichte oder nur in französischen Zeitschriften erschienene Arbeiten existieren. ### Italienisch **Literaturlage und Datenbanken.** Auch für Italien ist das Ergebnis des Recherchedokuments eindeutig: Italienischsprachige Primärliteratur zu Valproat, Spermienqualität und männlicher Fertilität ist dünn. Die Suche am 4. Oktober 2026 lief mit Websuchmaschinen (Anfragen auf Italienisch und Englisch), über PubMed und Europe PMC und durch direktes Öffnen von Quellenseiten. Die italienischen Anfragen (zum Beispiel „valproato qualità del liquido seminale uomini epilessia fertilità maschile“) lieferten fast nur internationale englischsprachige Literatur, universitäre Repositorien (genannt wird iris.unipa.it) sowie Mitteilungen der Arzneimittelbehörde AIFA und der Italienischen Liga gegen Epilepsie (LICE). Das Recherchedokument benennt seine Zugangslücken ausdrücklich. Die Mitteilung der LICE zu den neuen Erkenntnissen über Valproat wurde gefunden, doch lieferte der Server statt des PDF eine HTML-Seite, sodass sie nicht inhaltlich zitiert werden kann. Von dem Artikel „Disfunzioni sessuali, farmaci antiepilettici e profilo ormonale sierico negli uomini affetti da epilessia“ (Sexuelle Funktionsstörungen, Antiepileptika und Serumhormonprofil bei Männern mit Epilepsie) von Urso, Zummo, Urso, Pavone und Daniele im *Bollettino LICE* (2012, Seiten 190 bis 194) wurde nur der bibliografische Eintrag in Suchergebnissen gesehen, die Repositoriumsseite war nicht zu öffnen (Fehler 403). Beide Dokumente sind deshalb weder Teil der belegten Quellenlage noch der Diagramme. Artikel der Società Italiana di Andrologia (SIAMS), des *Giornale Italiano di Ostetricia* und der Zeitschrift *Minerva* zu diesem Thema tauchten nicht auf; dies schließt ihre Existenz nicht aus. Von den 27 Quellen im italienischen Recherchedokument wurden 9 nur dort gefunden. Für viele Arbeiten wurde nur der Abstract gelesen. **Die einzige italienische klinische Studie: Pavone et al. 2017.** Pavone, Giacalone, Vella, Urso, Zummo und Fierro (Universität Palermo und Zivilkrankenhaus S. Antonio Abate in Trapani) veröffentlichten in *Urologia* (2017) eine prospektive Studie zu Sexualstörungen, Epilepsietyp und Antiepileptika [s75]. Eingeschlossen wurden 61 Männer mit Epilepsie (mittleres Alter 31,2 Jahre; 31 mit idiopathischer generalisierter und 30 mit fokaler Epilepsie). Sexuelle Funktionsstörungen fanden sich bei 22 Patienten (36,7 %): Erektionsstörungen bei 14 (23 %), Orgasmusstörungen bei 11,5 %, Störungen des sexuellen Verlangens bei 12 (19,7 %). Bei 36 Patienten mit Hormonbestimmung hatten 21 (58,3 %) hormonelle Veränderungen. Die Autoren fanden keinen Zusammenhang zwischen sexuellen Störungen und den verschiedenen Antiepileptika, mit Ausnahme von Carbamazepin, keinen Zusammenhang mit der Anfallshäufigkeit, einen Zusammenhang der Hormonveränderungen mit sexuellen Funktionsstörungen (nicht aber mit Orgasmusstörungen) und einen Zusammenhang der Depression mit sexuellen Störungen. Die Studie misst keine Spermien; ihr Wert liegt darin, dass sie die Sexualfunktion, nicht die Samenqualität, in einem italienischen Zentrum beschreibt. Stärken sind das prospektive Design und die Einbeziehung von Hormonen und psychiatrischer Komorbidität; Schwächen sind die kleine Zahl, das Fehlen einer Kontrollgruppe in den Angaben des Abstracts und die Frage der Verallgemeinerbarkeit eines einzelnen Zentrums. **Übersichten.** Verrotti und Mitarbeiter (italienische Autoren nach dem Recherchedokument) fassten in *Current Drug Metabolism* (2016) den Valproat-Stoffwechsel und seine Folgen für die Sexualfunktion zusammen [s82]. Danach finden sich bei Männern unter Valproat Veränderungen der zirkulierenden Androgene, der Spermienbeweglichkeit und erektile Dysfunktion; die Übersicht führt einen Teil der Wirkungen auf die breite Hemmung von Cytochromen und der Glucuronidierung zurück, mit möglichen Anstiegen von Testosteron, Androstendion und DHEAS, sowie auf Adipositas und Hyperinsulinämie unter Valproat. Das Handbuchkapitel von Taubøll, Isojärvi und Herzog zu reproduktiven Hormonen und Epilepsie (*Handbook of Clinical Neurology*, 2021) wurde in der italienischen Suche gefunden, ist aber nicht italienischer Herkunft [s57]; es hält fest, dass bei Männern verminderte Potenz und Spermienauffälligkeiten beschrieben sind und dass Epilepsie und Antiepileptika das limbische System, die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse und den Hormonstoffwechsel beeinflussen können. **Der Vorabdruck von Visualingam et al. (2026).** Das italienische Recherchedokument ist der einzige Ort, an dem der Vorabdruck „Semen quality in men with epilepsy receiving anti-seizure medications: a case-control study“ behandelt wird [s13]. Er erschien bei Research Square, war zum Zeitpunkt der Recherche nicht begutachtet und trägt das Datum 29. September 2026; die Affiliationen der Autoren sind im Europe-PMC-Datensatz nicht angegeben, sodass sich die Herkunft aus den Quellen nicht bestimmen lässt. Verglichen wurden 16 Männer mit Epilepsie, die seit mindestens sechs Monaten Antiepileptika erhielten, mit 16 Kontrollen: Vitalität 56,6 % gegenüber 74,0 % (p = 0,015), Gesamtbeweglichkeit 56,6 % gegenüber 71,3 % (p = 0,031), progressive Beweglichkeit 42,8 % gegenüber 55,4 % (p = 0,025); keine signifikanten Unterschiede bei Zahl und Morphologie. In den Untergruppen nach Wirkstoff waren die Unterschiede nicht signifikant, bei einer Tendenz zu schlechteren Werten unter Valproat. Die Autoren folgern, dass behandelte Epilepsie die Samenfunktion beeinträchtigen kann, während die Spermienproduktion erhalten bleibt, und fordern multizentrische Studien. Mit 16 gegen 16 Männern, einem Einzelzentrum und fehlender Begutachtung ist der Befund vorläufig; ein unbehandelter Epilepsiearm fehlt, Krankheit und Medikament sind also nicht trennbar. **Behörden: AIFA.** Die AIFA gab die europäischen Mitteilungen weiter. Am 17. August 2023 verbreitete sie die EMA-Mitteilung zur Überprüfung der Daten zur väterlichen Valproat-Exposition (Titel: „Revisione EMA dei dati sull'esposizione paterna al valproato“, deutsch: EMA-Überprüfung der Daten zur väterlichen Valproat-Exposition) [s48]. Beschrieben wird eine retrospektive Beobachtungsstudie in drei Ländern (Dänemark, Norwegen, Schweden), die Kinder von Vätern unter Valproat mit Kindern von Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam verglich; die ersten Ergebnisse könnten auf ein erhöhtes Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen in den drei Monaten vor der Zeugung hinweisen. Der Sicherheitsausschuss PRAC habe Probleme festgestellt: eine unklare Definition der Störungen, die fehlende Angabe des Epilepsietyps und Fehler in der norwegischen Datenbank. Männer sollen die Behandlung nicht ohne Rücksprache mit der Ärztin oder dem Arzt abbrechen. Am 12. Januar 2024 veröffentlichte die AIFA die PRAC-Empfehlung (Titel: „Rischio potenziale di disturbi del neurosviluppo in bambini nati da uomini trattati con medicinali contenenti valproato: il PRAC raccomanda misure precauzionali“, deutsch: Potenzielles Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern von mit valproathaltigen Arzneimitteln behandelten Männern: PRAC empfiehlt Vorsichtsmaßnahmen) [s38]. Danach sollen Behandlungen bei Männern von einem Spezialisten begonnen und überwacht werden, mit Information über das potenzielle Risiko, Besprechung wirksamer Empfängnisverhütung während der Behandlung und in den drei Monaten nach dem Absetzen und regelmäßiger Neubewertung. Das Dokument enthält keine quantitativen Daten, das Risiko wird als möglich, aber nicht bestätigt bezeichnet. Fertilität und Spermienqualität werden nicht behandelt. Die nordische Folgearbeit von Razaz und Mitarbeitern (2026) fand in Schweden und Norwegen eine aHR von 1,06 (0,81 bis 1,22) und für Autismus 1,29 (0,89 bis 1,85), für ADHS 0,98 (0,76 bis 1,25), für Intelligenzminderung (nur Schweden) 1,20 (0,65 bis 2,21) und für psychische Entwicklungsstörungen 1,28 (0,84 bis 1,97), mit konsistenten Ergebnissen in Dosis-Wirkungs-Analysen und bei Vätern mit Epilepsie; die Autoren regen eine Neubewertung der Restriktionen an [s12]. **Italien in der internationalen Datenbasis.** In der TriNetX-Kohorte stammen nach dem Volltext Daten aus Italien, neben Brasilien, Spanien, Taiwan und dem Vereinigten Königreich, von Organisationen außerhalb der USA [s26]. Eine eigenständige italienische Auswertung gibt es nicht. Italienische Zentren sind also als Datenlieferanten präsent, aber nicht als Autoren eigener Spermienstudien. **Bevölkerungsstudien zur Fertilität, die das Dokument zusammenstellt.** Das italienische Recherchedokument führt mehrere Bevölkerungsstudien auf, die nicht italienischer Herkunft sind: aus Island [s131], Nordfinnland [s101] und Tampere [s67] (jeweils im englischen Abschnitt beschrieben), aus China und aus Indien. Li und Mitarbeiter (*Seizure*, 2019) befragten in China 1.823 Erwachsene mit Epilepsie: 62,1 % waren verheiratet (gegenüber 78,4 % in der Bevölkerung), 45,1 % hatten eine Fertilitätsanamnese [s65]. Agarwal und Mitarbeiter (*Seizure*, 2006) beobachteten in Indien 240 Personen über 30 Monate; die Heiratsrate war signifikant niedriger, bei Männern zum Beispiel 46,6 % [s112]. Das Dokument folgert, dass die Vaterschaftsraten stark von sozialen Faktoren und der Krankheitsschwere abhängen und allein keine Zuordnung zu einem einzelnen Medikament erlauben. Als Tierstudien führt es mehrere Arbeiten aus anderen Räumen auf, nur nach den Abstracts: Natriumvalproat 500 mg/kg intraperitoneal über 14 Tage bei Ratten mit Schutzwirkung von Donepezil und Quercetin [s36], 500 mg/kg über acht Wochen bei Mäusen mit Curcumin [s29], Valproat bei Ratten mit Pentylentetrazol-Kindling, bei denen Epilepsie und Valproat das Testosteron senkten und das Östradiol erhöhten [s30], und Carbamazepin 20 mg/kg über 15 Wochen bei Wistar-Ratten mit Schutz durch Vitamin C [s59]. **Regionale Besonderheiten und Lücken.** Der italienische Beitrag besteht aus einer kleinen Studie zu Sexualstörungen [s75], einer Übersicht zum Valproat-Stoffwechsel [s82] und den behördlichen Mitteilungen von 2023 und 2024 [s48, s38]. Das Dokument stellt ausdrücklich fest, dass keine italienischen Kohorten- oder Metaanalysen zur Spermienzahl oder -morphologie bei Männern mit Epilepsie gefunden wurden. Als offene Aufgaben nennt es multizentrische italienische Studien (zum Beispiel im Verbund von LICE und andrologischen Zentren), die Messung von Zeit bis zur Empfängnis und Vaterschaft in Kohorten mit Arzneimitteldaten und die Frage, ob Adipositas und metabolisches Syndrom als Mediatoren wirken. Als Methodenhinweis hält es fest, dass der Vergleich von Hormon- und Samenbefunden keinen Kausalschluss erlaubt und dass ein Teil der Quellen nur im Abstract gelesen wurde. ### Portugiesisch **Literaturlage und Datenbanken.** Das portugiesische Recherchedokument bezeichnet die Literatur als spärlich. Die gezielte Suche auf Portugiesisch in PubMed, SciELO, dem Portal der BVS/LILACS, der *Acta Médica Portuguesa* und der *Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia* ergab sehr wenig Primärliteratur zum Thema in portugiesischer Sprache. Eine Suche in SciELO und BVS lieferte in der Sitzung keinen weiteren Primärartikel, der sich hätte öffnen und überprüfen lassen. Von den 13 Quellen im portugiesischen Recherchedokument wurden nur 3 ausschließlich dort gefunden; der Raum ist damit am stärksten von der internationalen englischsprachigen Literatur abhängig. Das Dokument fand außerdem Registereinträge klinischer Studien (genannt wird NCT03953781, Valproat gegen Levetiracetam bei Männern mit Epilepsie), die weder geöffnet noch bewertet wurden, sowie Suchergebnisse zu britischen Empfehlungen zur Empfängnisverhütung bei Männern unter Valproat, die nicht als Quelle zitiert werden, weil sie nur aus Zusammenfassungen stammen. Brasilianische oder portugiesische Leitlinien, die offen und überprüfbar gewesen wären, wurden nicht gefunden. Eine methodische Besonderheit nennt das Dokument selbst: Mehrere Seiten (darunter der Volltext der *Acta Médica Portuguesa* und einige PubMed- und PMC-Seiten) ließen sich nicht öffnen, Abstracts wurden über NCBI- und Europe-PMC-Dienste und durch ein Extraktionsmodell gewonnen, und die Zahlen wurden aus dem Zurückgelieferten übertragen; sie verdienten vor jeder klinischen oder redaktionellen Verwendung eine Prüfung an den Originaltexten. **Klinische Studien aus Brasilien.** Die wichtigste klinische Studie der portugiesischsprachigen Region stammt aus Ribeirão Preto: Reis, de Angelo, Sakamoto, Ferriani und Lara (Sektor für menschliche Reproduktion, Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe, Medizinische Fakultät von Ribeirão Preto, Universität São Paulo) veröffentlichten sie 2013 im *Journal of Sexual Medicine* unter dem Titel „Altered sexual and reproductive functions in epileptic men taking carbamazepine“ [s89]. Es ist eine kontrollierte Querschnittsstudie mit 118 Männern im Alter von 18 bis 45 Jahren: 63 unter Carbamazepin und 55 gesunde Kontrollen. Nach dem IIEF-5 hatten die Männer mit Epilepsie eine Odds Ratio von 17,33 (3,59 bis 83,52) für erektile Dysfunktion; nach Adjustierung für Hormone lag die Odds Ratio für eine Koitusfrequenz unter drei pro Woche bei 10,47 (2,75 bis 39,83). Die Spermienvitalität war bei 27 % der Epilepsiepatienten verändert gegenüber 5,4 % der Kontrollen (p < 0,002), die Beweglichkeit A+B höchstens 50 % bei 98,4 % gegenüber 85,4 % (p < 0,01) und der Anteil normaler Formen unter 14 % bei 93,7 % gegenüber 34,6 % (p < 0,001). Die Autoren schließen, dass Männer mit Epilepsie unter Carbamazepin veränderte Hormonwerte, eine veränderte Samenqualität, erektile Dysfunktion und eine verminderte Koitusfrequenz zeigen. Stärken sind das Vergleichsgruppen-Design und die Kombination aus Sexualfunktion, Hormonen und Samenanalyse; Schwächen sind die gesunden statt unbehandelter Kontrollen, die Querschnittsanlage (Krankheit und Wirkstoff nicht trennbar), der sehr breite Konfidenzbereich und die Tatsache, dass die Abstracts keine Anpassung der Samenergebnisse an Störgrößen nennen. Zu Valproat enthält die Studie nichts. Brasilianische Kohorten zu Valproat oder anderen Antiepileptika wurden nicht gefunden. Zwei ältere Arbeiten aus der brasilianischen Zeitschrift *Arquivos de Neuro-Psiquiatria* ergänzen das Bild, messen aber keine Spermien. Silveira, Souza, Carvalho und Guerreiro (2001) verglichen die Serumandrogene von hyposexuellen und nicht hyposexuellen Männern mit Epilepsie: Testosteron und Östradiol unterschieden sich nicht, SHBG war bei den hyposexuellen Männern signifikant höher, und vier von neun erneut untersuchten hyposexuellen Männern (44 %) hatten sich nach zwei Jahren in der sexuellen Leistungsfähigkeit gebessert, was die Autoren mit guter Anfallskontrolle in Verbindung bringen [s125]. Der Europe-PMC-Datensatz nennt als Affiliation des Erstautors eine Einrichtung in Boston, USA, obwohl die Arbeit in einer brasilianischen Zeitschrift erschien; sie wird hier nach der Zeitschrift eingeordnet. Silva, Carvalho, Jorge, Cunha Neto, Goes und Yacubian (1999, Departamento de Patologia der Medizinischen Fakultät der Universität São Paulo) beschrieben in „Disturbios sexuais na epilepsia. Resultados de uma avaliacao multidisciplinar“ (Sexuelle Störungen bei Epilepsie. Ergebnisse einer multidisziplinären Untersuchung) elf Männer mit Epilepsie: Erektionsstörung bei neun, vermindertes sexuelles Verlangen bei vier, hypogonadotroper Hypogonadismus bei zwei, organische erektile Dysfunktion bei zwei, eine psychogene Ursache bei einem; die Autoren betonen die multifaktorielle Natur und die Notwendigkeit einer multidisziplinären Abklärung [s128]. Hier ist nur eine Teilzusammenfassung verfügbar. Beide Arbeiten werden im spanischen Dokument als Teil der lateinamerikanischen Literatur geführt und im spanischen Abschnitt querverwiesen. **Tierexperimentelle Forschung in Brasilien.** Anders als bei den klinischen Daten hat der Raum eine erkennbare tierexperimentelle Tradition. Ourique und Mitarbeiter (Universität Santa Maria, Rio Grande do Sul, Abteilung für Physiologie und Pharmakologie, Labor BioRep) untersuchten 2016 in zwei Arbeiten Wistar-Ratten unter Valproat. In der ersten bekamen Ratten Valproat in 400 mg/kg per Schlundsonde über 28 Tage: verminderte Spermienbeweglichkeit, mehr Lipid- und Proteinoxidation, Glutathionverarmung und verminderte antioxidative Kapazität in Hoden und Nebenhoden; Resveratrol (10 mg/kg) verhinderte die Effekte [s80]. In der zweiten stellte Vitamin E (50 mg/kg intraperitoneal) die antioxidative Kapazität und die Beweglichkeit wieder her [s81]. Nunes und Mitarbeiter (Universität São Paulo, UNIFESP, und Karolinska-Universitätsklinikum Stockholm) gaben Ratten Carbamazepin in 20 mg/kg und Tag per Schlundsonde vom 23. bis zum 95. Lebenstag: verminderte Spermienbeweglichkeit und Vitalität, erhöhte DNA-Fragmentierung, veränderte Mitochondrienaktivität und Akrosomintegrität, niedrigeres Testosteron, weniger Spermatiden im Stadium 19 und geringere tägliche Spermienproduktion, mehr oxidativer Stress in Hoden und Nebenhoden, und diese Veränderungen fanden sich auch in der F1-Generation [s27]. De Oliva und Miraglia (UNIFESP) beschrieben bereits 2009, dass Carbamazepin bei Ratten in unterschiedlichen Entwicklungsphasen die Spermatogenese schädigte, mit Schaden des Keimepithels, interstitiellem Ödem, niedrigerem Testosteron und höherem Östradiol, am stärksten in der Erwachsenenphase [s100]. Die Brasilianer haben also vor allem Carbamazepin und Valproat im Nagermodell untersucht, einschließlich Schutzansätzen mit Antioxidanzien. **Die Arbeit von Britto et al. (2025).** Das ausführlichste im Raum entstandene Valproat-Experiment ist die Studie von Britto und Mitarbeitern in der *Acta Biologica Brasiliensia* (2025), zweisprachig auf Englisch und Portugiesisch, an der Rural University of Pernambuco, dem Aggeu-Magalhães-Institut der Fiocruz und der Universität Pernambuco [s20]. Die Studie fragt, wie sich Valproat in der Schwangerschaft auf die Fertilität männlicher Nachkommen auswirkt und ob ätherische Öle von Copaiba und Weißem Harz (Breu branco) die Schäden umkehren. Für das Experiment wurden 30 Wistar-Ratten im Alter von 120 Tagen verwendet (20 Weibchen, 10 Männchen). Ab dem 13. Trächtigkeitstag erhielten die Muttertiere eine einzelne intraperitoneale Injektion von 600 mg/kg Valproinsäure; Kontrollen erhielten Wasser. Die männlichen Nachkommen wurden am 21. Lebenstag abgesetzt und auf sechs Gruppen zu je zehn Tieren verteilt: Negativkontrolle, Positivkontrolle (Valproat und Wasser), Vehikel (fraktioniertes Kokosöl) sowie Behandlung mit Copaiba-Öl (50 mg/kg), mit Weißem-Harz-Öl (100 mg/kg) und mit der Kombination; die Öle wurden 30 Tage lang ab dem 30. Lebenstag per Schlundsonde gegeben. Die Gewichte von Hoden, Nebenhoden und Samenblasen zeigten keine Veränderungen; das Endgewicht der Tiere war in allen Versuchsgruppen niedriger. In Hoden und Nebenhoden fanden sich oxidativer und nitrosativer Stress mit erhöhtem Stickstoffmonoxid und Malondialdehyd und veränderter Aktivität antioxidativer Enzyme, leichte Hodenveränderungen (Vakuolen im Keimepithel in allen Versuchsgruppen) und siebartige (kribriforme) Areale im Nebenhodenepithel, ebenfalls in allen Versuchsgruppen. Die Öle kehrten die Schäden in dieser Dosis und Dauer nicht um, auch wenn sie die Enzymaktivität veränderten. Das Studiendesign (Einzeldosis, pränatale Exposition, Rückkehr nur mit Naturprodukt) ist wenig übertragbar auf den behandelten erwachsenen Mann, und Spermienparameter werden in den gelesenen Methodenabschnitten nicht erwähnt. **Beitrag aus Portugal.** Aus Portugal stammt der Beitrag von Alves, Durães und Santos (Abteilung für Psychiatrie und psychische Gesundheit, Centro Hospitalar de Setúbal) in der *Acta Médica Portuguesa* 2025 (Band 38, Heft 1, Seiten 56 bis 57) mit dem Titel „Valproate in Psychiatric Practice: Risks to Fertility and Future Generations“ (Valproat in der psychiatrischen Praxis: Risiken für Fertilität und künftige Generationen) [s14]. Es ist ein zweiseitiger Text, im Europe-PMC-Datensatz als Brief klassifiziert, ohne Abstract, und der Volltext ist nach den Metadaten abonnementpflichtig. Sein Inhalt wurde nicht gelesen; deshalb wird hier über seine Aussagen nichts gesagt. Wichtig ist nur der Befund, dass die portugiesische Fachliteratur die Frage in der psychiatrischen Praxis aufgreift, in der Valproat bei bipolarer Störung eingesetzt wird; die Einordnung der Aussagen bleibt offen. **Zusammengestellte Literatur anderer Herkunft.** Das portugiesische Dokument führt außerdem die Rattenstudie von Bairy und Mitarbeitern auf (*Indian Journal of Pharmacology*, 2010) [s97]: 12 Wochen alte männliche Wistar-Ratten erhielten Natriumvalproat und wurden in den Wochen 2, 4, 5, 7, 10 und 15 nach der letzten Exposition untersucht; Zahl und Beweglichkeit der Spermien nahmen signifikant ab, der Anteil abnormer Spermien stieg dosisabhängig, die Histologie zeigte eine Ablösung des Hodenepithels, und die Autoren sprechen von reversiblen Veränderungen. Diese Arbeit stammt aus Indien und gehört geografisch nicht zum portugiesischen Raum. Für die TriNetX-Kohorte nennt der Volltext Brasilien unter den Ländern außerhalb der USA, aus denen Organisationen beitrugen [s26]. **Regionale Besonderheiten und Lücken.** Der portugiesische Sprachraum liefert eine klinische Spermienstudie (Carbamazepin, Brasilien), zwei ältere brasilianische Arbeiten zur Sexualfunktion, tierexperimentelle Arbeiten und einen portugiesischen Beitrag mit nicht gelesenem Inhalt. Es fehlen brasilianische oder portugiesische Kohorten zu Valproat, Leitlinien und behördliche Mitteilungen, die offen verfügbar und überprüfbar wären; das Dokument formuliert als offene Aufgabe lusophone Kohorten zu Antiepileptika und männlicher Fertilität sowie Studien mit realen Fortpflanzungsendpunkten (Zeit bis zur Schwangerschaft, Geburten). Zur Exposition lässt sich für Brasilien und Portugal nichts sagen: Weder Verordnungsdaten noch Anteile exponierter Männer liegen vor. Auch Ergebnisse zu mütterlicher oder väterlicher Exposition und Kindern aus dem Raum wurden nicht gefunden. ### Spanisch **Literaturlage und Datenbanken.** Das spanische Recherchedokument formuliert das Ergebnis ohne Umschweife: Die spezifische Literatur zur Samenqualität unter Antiepileptika ist auf Spanisch praktisch nicht vorhanden. Die PubMed-Suche mit Spracheinschränkung auf Spanisch und Begriffen wie Valproat, Antiepileptika, Spermien, Samen und Fertilität lieferte keine einzige Originalstudie mit Spermiogramm. Gezielt gesucht wurde außerdem in den spanischsprachigen Publikationsräumen SciELO, Dialnet, Redalyc, der *Revista Internacional de Andrología*, den *Actas Urológicas Españolas*, bei ASEBIR und auf der Website der Arzneimittelagentur AEMPS. Serien dieser Zeitschriften oder spezifische ASEBIR-Dokumente zum Thema wurden nicht gefunden. Das Dokument räumt ein, dass Datenbanken wie Dialnet nicht über die Rückgabe der allgemeinen Suchmaschine hinaus direkt abgefragt werden konnten; die Abwesenheit ist daher eine Abwesenheit im Gefundenen, kein Beweis der Nichtexistenz. Eine Mitteilung des Gesundheitsministeriums von Costa Rica zu Valproinsäure bei Männern (Nota informativa 04-25, 2025) wurde gefunden, die Seite lieferte aber den Fehler 403, sodass ihr Inhalt nicht verwendet wird. Von den 34 Quellen im spanischen Recherchedokument wurden 9 nur dort gefunden; wie im deutschen und italienischen Raum sind es überwiegend Randdokumente: Übersichten, Behördenmitteilungen, pädiatrische und tierexperimentelle Arbeiten. Alle Zahlen im Dokument stammen aus PubMed-Abstracts, frei zugänglichen Volltexten oder amtlichen Seiten, und wo nur der Abstract vorlag, ist dies vermerkt. **Spanien: Übersicht in der Revista de Neurología.** Valles-Antuña, Fernández-Gómez, Escaf-Barmadah, Fernández-Miranda, Villanueva-Gómez und Fernández-González (Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo) veröffentlichten 2008 in der *Revista de Neurología* (Band 46, Heft 7, Seiten 424 bis 429) eine Übersicht über die Physiopathologie und das Management sexueller Dysfunktion bei Epilepsiepatienten (der spanische Titel „Fisiopatología y manejo de la disfunción sexual en pacientes epilépticos“ ist aus dem englischen Abstracttitel zurückübersetzt; deutsch etwa: Pathophysiologie und Behandlung der sexuellen Dysfunktion bei Epilepsiepatienten) [s107]. Die Autoren betonen, dass die Störungen während Anfällen, in der Aura oder in anfallsfreien Intervallen auftreten können, dass ihre klinische Ausprägung von Geschlecht und Alter abhängt und dass Schwere und Häufigkeit von der Behandlung, der psychosozialen Anpassung und Merkmalen der Epilepsie (Erkrankungsalter, Verlauf, Herdlokalisation, Anfallstyp und Grad der Kontrolle) abhängen. Als Strategie nennen sie, die antiepileptische Therapie anzupassen oder zu verändern und danach die sexuelle Dysfunktion oder mögliche Hormonstörungen zu behandeln; Sexualität sei ein grundlegendes Menschenrecht, und Patienten sollten über mögliche Wirkungen der Epilepsie und ihrer Behandlung auf die Sexualfunktion informiert werden. Der Abstract enthält keine numerischen Angaben zur Samenqualität. Dies sind die Aussagen der Autoren und keine Empfehlung dieses Kapitels. Aus Valencia stammt die pädiatrische Studie von Balaguer Martínez, López García, Andrés Celma, Contell Villagrasa und Castelló Pomares (Hospital Clínic Universitari) in den *Anales de Pediatría* (2003; Titel: „Efectos del valproato sobre el desarrollo sexual“, deutsch: Wirkungen von Valproat auf die sexuelle Entwicklung) [s122]. Untersucht wurden 23 Mädchen und 15 Jungen im Alter von 8 bis 16 Jahren mit Epilepsie unter Valproat, verglichen mit 15 Mädchen und 10 Jungen als Kontrollen (25 Kontrollen). Valproat veränderte den normalen Pubertätsverlauf nicht. Das Plasmatestosteron war bei den behandelten Mädchen höher (0,71 gegenüber 0,35 ng/ml; p = 0,001), unabhängig von Dosis und Behandlungsdauer; bei den Jungen fand sich kein Hyperandrogenismus. Weder Hirsutismus noch polyzystische Ovarien wurden bei einem der Geschlechter beobachtet. Die Studie misst keinen Samen, ist aber ein Beleg für das Ausbleiben eines Hyperandrogenismus bei jungen Männern unter Valproat. Die kleine Fallzahl von 15 behandelten Jungen begrenzt die Aussage. **Die AEMPS-Mitteilungen.** Die Arzneimittelagentur AEMPS veröffentlichte zwei Notas informativas zur väterlichen Exposition. Die Mitteilung vom 10. August 2023 (Titel: „Valproato: evaluación de la exposición paterna y riesgo de alteraciones del neurodesarrollo en niños“, deutsch: Valproat: Bewertung der väterlichen Exposition und Risiko von Entwicklungsstörungen bei Kindern) berichtete vorläufige Ergebnisse einer retrospektiven Studie (EUPAS34201) in Registern Dänemarks, Norwegens und Schwedens mit der Empfehlung, Männer zu informieren und Empfängnisverhütung zu erwägen, und mit dem Hinweis, die Behandlung nicht ohne Rücksprache zu unterbrechen [s47]. Die Mitteilung vom 15. Januar 2024 (Titel: „Recomendaciones sobre el uso de valproato en varones para evitar el posible riesgo de trastornos del neurodesarrollo en sus hijos tras la exposición paterna“, deutsch: Empfehlungen zur Anwendung von Valproat bei Männern, um das mögliche Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei ihren Kindern nach väterlicher Exposition zu vermeiden) nennt einen Anteil von Entwicklungsstörungen von etwa 5 % in der Valproat-Gruppe gegenüber etwa 3 % in der Vergleichsgruppe, eine adjustierte HR von 1,50 (1,09 bis 2,07) und ein Risikofenster von drei Monaten vor der Zeugung [s37]. Die Empfehlungen für Fachpersonen lauten nach der Seite: Behandlungsbeginn unter Beteiligung von Spezialisten für Epilepsie oder bipolare Störung, Information der Männer über das potenzielle Risiko, Besprechung von Verhütungsmaßnahmen während der Behandlung und drei Monate danach, regelmäßige Überprüfung der Angemessenheit der Behandlung, Abraten von Samenspende während der Behandlung und drei Monate danach; den Packungen sollen Patientenleitfäden und Warnkarten beigelegt werden. Für Patienten hebt die Mitteilung hervor, dass vor einem Absetzen ärztlicher Rat einzuholen ist und dass ein Kinderwunsch mitgeteilt werden soll. Das spanische Recherchedokument hatte bei seinem eigenen Abruf angemerkt, dass die Zusammenfassung der Seite die HR 1,50 und die Empfehlung zur Einleitung durch Fachärzte nicht enthielt und ordnete die HR deshalb der Studie von Colas zu; beim erneuten Abruf für dieses Kapitel nannte die Seite beides. Diese Mitteilungen betreffen Nachkommen, nicht Samenqualität. Colas und Mitarbeiter berichteten für ihre Studie Inzidenzen neurologischer Entwicklungsstörungen von 5,6 % gegenüber 3,2 % in Dänemark, 4,0 % gegenüber 2,3 % in Norwegen und 5,6 % gegenüber 2,5 % in Schweden [s21]. Das spanische Dokument weist darauf hin, dass bei der HR von Razaz und Mitarbeitern (1,06; 0,81 bis 1,22) der Punktwert nicht mittig im Intervall liegt; die Zahl ist wörtlich aus dem Abstract übernommen [s12]. Die später erschienenen Studien sind in den Mitteilungen naturgemäß nicht berücksichtigt (Meng 2026 mit aHR 1,02 [0,57 bis 1,82] in Norwegen und 1,22 [0,64 bis 2,33] in Taiwan [s09]; die lebende Metaanalyse mit 1,06 [0,88 bis 1,27] [s02]). **Lateinamerika: Kolumbien.** Aus Lateinamerika stammt als einzige eigene Querschnittsstudie die von Vargas Soler, Carrizosa Moog, Alfaro Velásquez, Balthazar González, Cornejo Ochoa, Cadavid und Jaramillo (Universität Antioquia, Medellín) in der Zeitschrift *Iatreia* (2008, Band 21, Heft 3, Seiten 219 bis 228; Titel: „Alteraciones del desarrollo físico y sexual en varones prepúberes y púberes con epilepsia, Hospital Universitario San Vicente de Paúl, Medellín, Colombia, 2005–2006“, deutsch: Störungen der körperlichen und sexuellen Entwicklung bei präpubertären und pubertären Jungen mit Epilepsie) [s108]. Untersucht wurden 29 Jungen im Alter von 8 bis 18 Jahren im Zeitraum 2005 bis 2006. Bei 6,9 % bestand eine Störung der sexuellen und bei 31 % der körperlichen Entwicklung (Übergewicht 20,7 %, Adipositas 6,9 %, Kleinwuchs 13,8 %). Die zehn Jungen unter Valproinsäure (34,5 %) hatten häufiger Übergewicht (50 % gegenüber 5,3 %; p = 0,011; OR 18,0; 1,69 bis 191) und ein im Median kleineres Hodenvolumen (3,25 gegenüber 5,5 ml), was nicht signifikant war (p = 0,081); die Penislänge unterschied sich nicht (Median 5,5 gegenüber 6,0 cm; p = 0,298). Das Übergewicht war nicht mit Dosis oder Dauer assoziiert (p = 0,25 und 0,92). Die Autoren fordern kontrollierte Studien mit größerer Fallzahl; bei nur zehn Kindern unter Valproat ist das Konfidenzintervall der Odds Ratio extrem breit. In der Arbeit wird zudem zusammengefasst, dass mit Valproat in den meisten Studien ein Hyperandrogenismus mit Adipositas, höherem SHBG und niedrigerem freiem oder bioaktivem Testosteron beschrieben werde, der unter Oxcarbazepin nicht und unter Lamotrigin seltener und später auftrete, und, unter Berufung auf eine andere Studie, erhöhte C-Peptid- und Insulinwerte, hohes DHEAS, niedriges FSH und LH sowie ein vermindertes Verhältnis von freiem zu Gesamtcarnitin, das Beweglichkeitsstörungen erklären könne. Aus Brasilien stammen die im portugiesischen Abschnitt behandelten Arbeiten (Reis [s89], Silveira [s125], Silva [s128]); das spanische Dokument führt sie als Teil der lateinamerikanischen Literatur auf und stellt fest, dass in keiner dieser Studien außer der von Reis Samen untersucht wurde. Außer diesen gibt es für Lateinamerika nichts Eigenes; die Costa-Rica-Mitteilung ließ sich nicht öffnen. **Zusammengestellte Literatur anderer Herkunft.** Das spanische Dokument führt weitere Arbeiten auf, die geografisch nicht zum spanischen Raum gehören. Dazu zählt die Rattenstudie von Soliman und Abd el-Meguid (Kairo, Ägypten; *Deutsche Tierärztliche Wochenschrift*, 1999), in der Carbamazepin und Valproat oral über 30 und 60 Tage Hodengewicht, Spermienkonzentration, lebende Spermien und progressive Beweglichkeit senkten und abnorme Formen erhöhten; Testosteron, FSH und LH sanken, Prolaktin stieg, und nach 30 Tagen Erholung bewegten sich die Parameter in Richtung der Ausgangswerte; Dosen sind dem Abstract nicht zu entnehmen [s129]. Cansu und Mitarbeiter (Türkei) behandelten 42 Wistar-Ratten 90 Tage lang mit Valproat 300 mg/kg und Tag oder Oxcarbazepin 100 mg/kg und Tag: Das Hodengewicht war unter Valproat niedriger (p < 0,05), apoptotische Zellen und p53-Immunreaktion nahmen zu und TGF-beta1 ab, Spermatogonien und Spermatozyten gingen ohne Signifikanz zurück; unter Oxcarbazepin gab es minimale Effekte [s94]. Sakai und Mitarbeiter (Japan) gaben Mäusen vier Wochen lang 200 mg/kg und Tag Valproinsäure: vorübergehende Hyperacetylierung testikulärer Histone und Veränderungen der Methylierung der Spermien-DNA mit Verhaltensänderungen bei den Nachkommen; die Übertragung auf den Menschen ist nicht gesichert [s52]. Ocek und Mitarbeiter (Türkei) untersuchten 59 Männer mit Epilepsie (30 unter Valproat, 29 unter Carbamazepin) und 30 Kontrollen: Östradiol und DHEAS waren in beiden Behandlungsgruppen höher als bei Kontrollen, das freie Testosteron sank unter Valproat (p = 0,038), Ejakulatvolumen und Zahl normaler Spermien waren unter Antiepileptika signifikant niedriger, bei fehlenden Unterschieden in morphologischen Anomalien, und der IIEF-5 war in beiden Gruppen signifikant niedriger (p < 0,001) [s69]. **Regionale Besonderheiten und Lücken.** Der spanische Sprachraum trägt keine eigene Samenstudie bei. Die Beiträge sind eine klinische Übersicht aus Spanien [s107], zwei pädiatrische Studien aus Valencia [s122] und Medellín [s108] sowie die AEMPS-Mitteilungen [s47, s37]. Für die Frage der Exposition und der Population lässt sich daraus ableiten, dass die pädiatrischen Arbeiten junge Patienten im Alter von 8 bis 18 Jahren betreffen, nicht erwachsene Männer im zeugungsfähigen Alter, und dass für Spanien und Lateinamerika keine Verordnungs- oder Expositionsdaten vorliegen. Auch hier ist die TriNetX-Kohorte der einzige Bezug: Spanien erscheint im Volltext unter den Ländern außerhalb der USA, aus denen Organisationen beitrugen [s26]. Offene Aufgaben nach dem Dokument sind Studien mit Spermiogramm aus Spanien und Lateinamerika, Studien zur realen Fertilität (Zeit bis zur Empfängnis, Lebendgeburten), größere Gruppen unbehandelter Epilepsie zur Trennung von Krankheits- und Arzneimitteleffekt, Reversibilitätsstudien mit Kontrollgruppe über 17 Männer hinaus [s60] und Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen Samenveränderungen und Risiken für die Nachkommen einschließlich der Spermien-Epigenetik. **Querschnitt: was die sechs Räume gemeinsam zeigen.** Über die sechs Sprachräume hinweg zeichnet sich ein einheitliches Muster ab, das sich aus den Dokumenten, nicht aus einer eigenen Auswertung ergibt. Erstens liefern nur der englische Raum und die nordischen Länder tragfähige klinische Spermien- und Registerdaten; der deutsche, französische, italienische, portugiesische und spanische Raum tragen im Wesentlichen Leitlinien, Behördenmitteilungen, Übersichten, pädiatrische Querschnitte, Tierstudien und Pressebeiträge bei. Zweitens stehen in allen romanischen und im deutschen Raum die Kinderfrage und ihre Regulierung im Vordergrund, nicht die Spermienqualität; die Mitteilungen von EMA, AIFA, AEMPS und der Rote-Hand-Brief nennen übereinstimmend einen Dreimonatszeitraum (vor der Zeugung beziehungsweise nach dem Absetzen), den Behandlungsbeginn unter Beteiligung eines Spezialisten und die Information der Männer, während Fertilität in keinem dieser Dokumente behandelt wird. Drittens bezeichnen fünf der sechs Dokumente (alle außer dem englischen) ihre Literatur als dünn, und alle weisen auf Zugangslücken hin; das heißt für die Gesamtstudie, dass die Aussage „keine eigene Literatur gefunden“ jeweils eine Aussage über die Suche ist und keine über die Welt. ## Was die Literatur in den Sprachräumen zeigt (II) Dieser Teil geht sechs Sprachräume durch, in denen die Studienlage zur Frage "Valproat, andere Antiepileptika, Epilepsie und männliche Spermienqualität" sehr unterschiedlich aussieht: Chinesisch, Japanisch, Koreanisch, Russisch, Arabisch und Türkisch. Die Räume unterscheiden sich weniger durch eine eigene "Meinung" der Literatur als dadurch, was überhaupt vorliegt. Aus dem chinesischen Raum kommen mehrere kleine prospektive Studien, Meta-Analysen und Tierversuche (darunter drei Arbeiten einer Chongqinger Gruppe) und zwei große Registerstudien zur Vaterschaft aus Taiwan. Aus Japan stammen vor allem urologische Einzelfälle, eine Fallserie und Tierstudien, dazu ein behördlicher Text. Für Korea, Russland und die arabischsprachige Welt fand die Recherche keine eigene Spermienstudie am Menschen. Die Türkei dagegen steuert mehrere Humanstudien und Tierversuche bei, die meist in englischsprachigen Zeitschriften erschienen sind. Eine Vorbemerkung zur Methode: Die sechs Recherche-Dokumente stützen sich auf PubMed, Europe PMC und offene Webseiten. Nationale Datenbanken wie CNKI und Wanfang (China), J-STAGE und CiNii (Japan), KCI und KoreaMed (Korea), eLIBRARY.ru (Russland), "Arab World Research Source" und "Al Manhal" (arabischsprachiger Raum) sowie DergiPark und TR Dizin (Türkei) ließen sich mit den verfügbaren Werkzeugen nicht oder nicht systematisch durchsuchen. Wo "keine Studie gefunden" steht, heißt das deshalb nur: keine in den durchsuchbaren Quellen. Es heißt nicht, dass es keine gibt. Alle Zahlen stammen aus den abgerufenen Abstracts und Volltexten; wo ein Volltext vorlag, ist er genannt. Nichts hier ist eine Therapieempfehlung. Wer Antiepileptika einnimmt, ändert sie nicht ohne ärztlichen Rat. ### Chinesisch **Ausgangslage.** Die chinesischsprachige Primärliteratur (CNKI, Wanfang, "Chinese Journal of Andrology") war über die verfügbaren Werkzeuge nicht durchsuchbar. Gefunden und geöffnet wurden nur zwei Zeitschriftenseiten: ein Beitrag aus der Zeitschrift 武警医学 (Wujing Yixue, "Medizinisches Journal der Bewaffneten Volkspolizei") von 2014 [s88] und einer aus der 中国当代儿科杂志 (Zhongguo Dangdai Erke Zazhi, "Chinesische Zeitschrift für zeitgenössische Pädiatrie") von 2011 [s93]. Chinesische Suchbegriffe (丙戊酸, 抗癫痫药, 精子, 精液) lieferten in PubMed erwartungsgemäß keine Treffer, weil PubMed englische Titeldaten indexiert. Ein CNKI-Link führte auf eine fachfremde englischsprachige Toxikologie-Seite (Zebrafisch), ein weiterer Link war nicht lesbar. Die "chinesische Literatur" ist hier deshalb im Wesentlichen die englischsprachige Literatur chinesischer Teams und der Registerdaten aus Taiwan. Das Recherche-Dokument stuft die Lage selbst als dünn ein. **Prospektive Studien aus Sichuan: Guo 2021 und Wu 2018.** Die detailliertesten Humandaten aus Festlandchina stammen aus dem Epilepsiezentrum des Sichuan Provincial People's Hospital in Chengdu. Guo et al. (BioMed Research International 2021) untersuchten neu diagnostizierte Männer mit Epilepsie, die von April 2015 bis November 2016 behandelt wurden [s55]. Die Studie lag als Volltext vor. Epilepsie war nach den ILAE-Kriterien von 2014 definiert. Ausschlusskriterien waren unter anderem Hormon- und Antidepressivaeinnahme, Leber- oder Nierenfunktionsstörung, Schilddrüsenerkrankung, Diabetes, Varikozele, Kryptorchismus, frühere Hodenoperation, Klinefelter-Syndrom, langjähriger Alkohol- oder Nikotinkonsum, psychische Erkrankung und Hirnläsionen. Die Patienten wurden nach der Beschreibung im Text "randomly treated", also zufällig auf Valproat (Depakote) oder Oxcarbazepin (Trileptal) gesetzt; wie die Zuteilung erfolgte, steht im Text nicht. Das Recherche-Dokument zum Arabischen nennt die beiden Gruppen "nicht randomisiert". Hier wird dem Wortlaut des Volltexts gefolgt; festzuhalten ist, dass das Zuteilungsverfahren nicht beschrieben ist. Valproat wurde mit zweimal 250 mg täglich begonnen und bis zur wirksamen Dosis gesteigert (höchstens 30 mg/kg täglich), Oxcarbazepin mit zweimal 300 mg bis höchstens 2.400 mg täglich. Die Patienten sahen monatlich einen Arzt. Erhoben wurden der IIEF-5 (International Index of Erectile Function), Ejakulat nach 2 bis 7 Tagen Karenz (Zählung in der modifizierten Neubauer-Kammer, Beweglichkeit im Nasspräparat, Morphologie mit Diff-Quik-Färbung, Protokoll nach der fünften Auflage des WHO-Laborhandbuchs) und Hormone aus Blut zwischen 8 und 9 Uhr (Chemilumineszenz-Immunoassay). Ausgewertet wurde mit t-Test, Wilcoxon-Test bei fehlender Normalverteilung und Chi-Quadrat-Test; Signifikanz bei p < 0,05. Es kamen 44 junge Männer mit Epilepsie (23 Valproat, 21 Oxcarbazepin) und 30 gesunde Freiwillige zusammen. Zum Ausgangszeitpunkt unterschieden sich Alter (26,8 ± 6,3 gegenüber 27,9 ± 4,6 Jahre) und Body-Mass-Index (23,4 gegenüber 24,0 kg/m²) nicht. Verheiratet waren 19 von 44 Männern mit Epilepsie (43 %) gegenüber 26 von 30 Kontrollen (87 %), Vater war 7 von 44 (16 %) gegenüber 21 von 30 (70 %); beide Unterschiede hatten p < 0,001. Die Spermienkonzentration lag bei 37,07 ± 6,54 gegenüber 41,77 ± 7,19 Mio./ml (p = 0,005), die Gesamtzahl bei 128,93 ± 40,15 gegenüber 157,93 ± 41,23 Mio. pro Ejakulat (p = 0,004), der IIEF-5-Wert bei 19,05 ± 2,65 gegenüber 21,70 ± 3,64 (p = 0,001; ausgewertet bei 38 sexuell aktiven Patienten und 28 Kontrollen). Kein Unterschied bestand bei Vorwärtsbeweglichkeit (42,31 ± 3,93 gegenüber 43,97 ± 5,67 %), Anteil normaler Spermien (2,56 ± 0,81 gegenüber 2,63 ± 0,92 %; das Kriterium nennt der Text nicht) und bei Prolaktin, FSH, LH, Testosteron und Estradiol (zum Beispiel Testosteron 18,43 ± 5,58 gegenüber 18,26 ± 6,12 nmol/l). Diese Auffälligkeit bestand also vor der ersten Tablette. Die Valproat- und die Oxcarbazepin-Gruppe waren zu Beginn vergleichbar in Alter (27,4 ± 6,5 gegenüber 26,2 ± 6,2 Jahre), Body-Mass-Index, Krankheitsdauer (4,3 ± 2,7 gegenüber 4,7 ± 3,3 Jahre) und Anfallskontrolle (kein Rezidiv 78 % gegenüber 76 %). Alle eingeschlossenen Patienten hatten fokale Anfallsformen (einfach-fokal, komplex-fokal oder fokal mit sekundärer Generalisierung). Die Studie betrifft damit ausschließlich Männer mit fokalen Anfällen; bei Isojärvi 2004 erhielten die Männer unter Valproat das Medikament dagegen wegen generalisierter Epilepsie. Beide Konstellationen sind nicht ohne Weiteres vergleichbar. Die mittlere Dosis betrug 1.190 ± 295 mg täglich (Valproat) und 706 ± 182 mg (Oxcarbazepin). Nach sechs Monaten Valproat (n = 23) sank die Spermienkonzentration von 37,70 ± 7,64 auf 30,00 ± 9,17 Mio./ml (p = 0,003), die Gesamtzahl von 130,37 ± 43,81 auf 97,29 ± 42,29 Mio. (p = 0,012) und die Vorwärtsbeweglichkeit von 41,95 ± 4,64 auf 34,73 ± 8,15 % (p = 0,001). Der Anteil normaler Spermien änderte sich nicht signifikant (2,58 ± 0,73 auf 2,33 ± 0,79 %). Prolaktin stieg von 226,33 ± 57,54 auf 282,17 ± 103,67 mIU/l (p = 0,029). FSH (3,04 auf 2,79 mIU/ml), LH (2,78 auf 2,56 mIU/ml), Testosteron (18,77 auf 18,74 nmol/l) und Estradiol (109,61 auf 114,86 pmol/l) blieben statistisch unverändert, ebenso der IIEF-5 (19,05 auf 18,05; 20 Patienten). Unter Oxcarbazepin (n = 21) blieben die Spermienparameter unverändert (Konzentration 36,38 auf 37,57 Mio./ml, Gesamtzahl 120,97 auf 125,62 Mio., Vorwärtsbeweglichkeit 42,70 auf 44,66 %, normale Formen 2,53 auf 2,89 %), nur das FSH stieg von 3,08 ± 1,01 auf 4,21 ± 1,74 mIU/ml (p = 0,014); LH (2,60 auf 3,47), Prolaktin und Testosteron änderten sich nicht signifikant. Die Stärken dieser Studie liegen in der Neudiagnose (keine Vorbehandlung), den gleichen Methoden in beiden Armen, der Vorher-nachher-Messung am selben Mann und dem strengen Ausschlusskatalog. Die Schwächen sind ebenso klar: Mit 23 und 21 Personen ist die Studie klein, die Beobachtung dauert nur sechs Monate, Dosisstufen ließen sich nicht auswerten, und ob die Spermien- und Hormonveränderungen zusammenhängen, bleibt offen; das räumen die Autoren selbst ein. Ein zweiter Messzeitpunkt der Kontrollgruppe ist im Text nicht beschrieben. Ein direkter Test "Valproat gegenüber Oxcarbazepin" ist im Volltext nicht berichtet; berichtet sind Vorher-nachher-Vergleiche je Arm. Der Anteil normaler Spermien liegt in allen Gruppen bei etwa 2 bis 3 %, was auf strenge Morphologie-Kriterien hindeutet, die der Text nicht nennt. Wu et al. (Epilepsia 2018) aus der Neurologie der Southwest Medical University in Luzhou, mit teils denselben Autoren (Wu D, Chen L, Sun H), untersuchten 38 neu diagnostizierte erwachsene Männer, denen Oxcarbazepin, Levetiracetam oder Lamotrigin zugeteilt wurde ("randomly assigned"), vor und sechs Monate nach Behandlungsbeginn und im Vergleich zu gesunden Freiwilligen [s70]. Erfasst wurden IIEF-5 und das "Premature Ejaculation Diagnostic Tool". Die Gesamtspermienzahl, die schnelle Vorwärtsbeweglichkeit, die Überlebensrate und der Anteil normaler Spermien waren bei den Männern mit Epilepsie schon vor der Behandlung niedriger als bei den Kontrollen (die p-Werte sind im abgerufenen Abstract abgeschnitten). Die drei Medikamente hatten keinen signifikanten Einfluss auf Sexualfunktion und Sexualhormone, und Oxcarbazepin verbesserte schnelle Vorwärtsbeweglichkeit und Überlebensrate (p < 0,05). Levetiracetam und Lamotrigin zeigten nach den Recherche-Dokumenten keine signifikante Veränderung. Heiratsrate und Fertilitätsrate waren bei den Männern mit Epilepsie niedriger als bei den Kontrollen. Der Abstract nennt weder Mittelwerte noch Gruppengrößen je Medikament. Wichtig für die Bewertung: Wu 2018 und Guo 2021 haben überlappende Autorengruppen und zeigen beide das gleiche Muster, sind also keine unabhängigen Bestätigungen. **Yangzhou: Xiaotian 2013.** Die Neurologie der Yangzhou University untersuchte Männer der Han-Ethnie mit Epilepsie unter Valproat (n = 32), Levetiracetam (n = 20) und gesunde Kontrollen (n = 30) [s90]. Unter Valproat waren LH und FSH signifikant niedriger als bei den Kontrollen, das Verhältnis von bioaktivem Testosteron zu LH und das Prolaktin waren signifikant erhöht. Die Raten morphologischer Anomalien an Kopf, Körper und Flagellum waren unter Valproat signifikant höher als bei den Kontrollen, unter Levetiracetam nicht. Die Beweglichkeit war unter Valproat erniedrigt (Grad A unter 25 %, Grad A+B unter 50 %), unter Levetiracetam ebenfalls die Grad-A-Beweglichkeit (unter 25 %). Die Fragen 1 bis 3 der vereinfachten IIEF-Skala waren in beiden Behandlungsgruppen schlechter als bei den Kontrollen, Frage 4 und 5 nicht; der IIEF-Gesamtwert war in beiden Gruppen signifikant niedriger. Der Abstract nennt keine Mittelwerte. In der Tabelle von Asghar 2024 [s39] erscheint die Studie mit 15 behandelten und 25 Kontrollpersonen statt 32 und 30, einer Behandlungsdauer von 8,2 ± 3,6 Jahren und fast gleicher Spermienzahl in beiden Armen (84,57 gegenüber 83,57 Mio.) bei deutlich schlechterer Beweglichkeit (40,88 gegenüber 72,72 %). Die Abweichung der Fallzahlen erklärt keine der Quellen; sie wird hier nicht aufgelöst. Da die Kontrollen Gesunde waren, trennt die Studie Medikament und Epilepsie nicht. **Drei Evidenzsynthesen.** Die chinesischen Teams sind vor allem durch Meta-Analysen sichtbar. Zhao et al. (Epilepsy & Behavior 2018, First Hospital of China Medical University, Shenyang) fassten sechs Publikationen mit 316 Teilnehmern zusammen (Suche bis Dezember 2017), Männer mit Epilepsie unter Valproat gegenüber Gesunden, nur zu Hormonen [s71]. Signifikant niedriger waren FSH (SMD -1,33; 95-%-KI -2,60 bis -0,07; p = 0,039) und Testosteron (SMD -0,45; -0,87 bis -0,03; p = 0,038). Nicht signifikant waren LH (-0,71; -1,49 bis 0,07; p = 0,075), SHBG (0,41; -0,21 bis 1,03; p = 0,197), DHEAS (0,20; -0,06 bis 0,45; p = 0,126) und Androstendion (0,73; -0,10 bis 1,57; p = 0,086). Die Intervalle von FSH und Testosteron reichen bis nahe null. Weil die Kontrollen Gesunde waren, trennt diese Arbeit den Beitrag der Epilepsie nicht ab. Asghar et al. (BMC Pharmacology and Toxicology 2024, Chongqing Medical University) ist die Synthese, die in allen sechs Recherche-Dokumenten dieses Teils herangezogen wird [s39]. Die Arbeit lag als Volltext vor. Gesucht wurde in PubMed, Medline, Web of Science, PsycINFO, Cochrane Library und der Chinese Biomedical Database bis Januar 2024, ausschließlich in englischer Sprache. Präklinisch führten 2.962 Treffer über 2.130 nach Duplikaten und 62 volltextgeprüfte Arbeiten zu sieben Studien, klinisch 2.087 über 1.423 und 31 zu fünf Studien. Die sieben Tierstudien (Versuchsdauer 7 bis 70 Tage, insgesamt 112 Nager, je 56 pro Arm; sechs an Ratten, eine an Mäusen) hatten einen medianen CAMARADES-Qualitätswert von 7 von 11 (Spanne 5 bis 8), keine nannte eine Fallzahlberechnung. Die fünf klinischen Studien (Guo, Hamed, Markoula, Røste, Xiaotian) erreichten auf der Newcastle-Ottawa-Skala viermal 8 und einmal 9 von 9 Punkten. Die Ergebnisse (SMD gegenüber Kontrollen, random-effects): Im Tierversuch waren Spermienzahl (-2,28; -3,39 bis -1,18), Beweglichkeit (-2,32; -3,34 bis -1,30), Anteil abnormer Spermien (3,27; 1,98 bis 4,56) und Hodengewicht (-2,73; -4,23 bis -1,23) verändert. Beim Menschen war nur die Beweglichkeit signifikant vermindert (-1,62; -2,81 bis -0,43; p = 0,033). Nicht signifikant waren Spermienzahl (-0,78; -1,58 bis 0,03; p = 0,286), abnorme Formen (0,93; -0,97 bis 2,84; p = 0,616), FSH (-1,32; -2,93 bis 0,29; p = 0,198) und LH (-0,96; -1,95 bis 0,04; p = 0,211). Die Schlussfolgerung der Autoren lautet, Valproat senke die männliche Fertilität; Neurologen sollten bei jungen Männern vorsichtiger verschreiben und im Bedarfsfall einen Wechsel erwägen. Das ist ihre Schlussfolgerung, keine Empfehlung dieses Textes, und sie geht über die Intervalle hinaus: Außer der Beweglichkeit schließt kein klinisches Intervall die Null aus. Auch Mbizvo und Mitarbeiter halten in ihrer Diskussion fest, dass die Befunde von Asghar außer der Beweglichkeit keine statistisch signifikante Änderung stützen [s26]. Die Arbeit enthält mehrere interne Unstimmigkeiten, die man kennen sollte. Erstens bezeichnet der Abstract den Rückgang von Spermienzahl und Beweglichkeit im Tierversuch als "nicht signifikant" (angegeben mit p = 0,335 und 0,368) und den des Hodengewichts als "nicht signifikant" (p = 0,673), obwohl die genannten Konfidenzintervalle die Null nicht einschließen; die p-Werte scheinen eher Heterogenitätstests zu entstammen, was der Text nicht erklärt. Zweitens nennt die Diskussion für LH einen gepoolten Wert von -1,95 statt -0,96. Drittens führt der Text als Einschlusskriterium ein randomisiertes Design an, beschreibt die fünf klinischen Studien aber als prospektiv, nur eine als Crossover-RCT; Markoulas eigener Abstract bezeichnet die Arbeit als beobachtende Studie [s60]. Viertens stehen in der Tabelle 99 behandelte und 192 Kontrollpersonen, zusammen 291, im Text aber 274 Teilnehmende. Fünftens: Für die abnormen Spermien nennt die Tabelle für Hamed 15,35 ± 3,3 % (Kontrollen) und 15,45 ± 5,0 % (Valproat), was mit Hameds Abstract (mehr abnorme Formen unter Valproat, p < 0,0001) nicht ohne Weiteres zusammenpasst [s86]. Außerdem mischt der gepoolte Parameter "abnorme Spermien" Morphologieverfahren: bei Guo liegen die Werte bei etwa 97 %, bei Hamed bei etwa 15 %. Für die abnormen Formen zeigte der Egger-Test mögliche Publikationsverzerrung (p = 0,019), für das Hodengewicht im Tierversuch (p = 0,004). Die Autoren nennen als Einschränkungen die Heterogenität, die geringe Zahl kleiner Studien, die unvollständige Hormonerfassung (Testosteron, Prolaktin, Estradiol nicht in allen Studien) und den Ausschluss nicht englischer Studien. Nach Mbizvo und Mitarbeitern lagen die Tierstudien teils bei dem Sieben- bis 33-Fachen der maximalen humanäquivalenten Dosis [s26]. Asghar et al. 2026 (Reproductive Toxicology, Netzwerk-Metaanalyse) verglichen 201 Studien mit 3.412 Nagern und neun Infertilitätsauslösern, darunter Valproinsäure neben Bisphenol A, Bleiacetat, Mikroplastik, Cyclophosphamid, Streptozotocin, Tripterygium-Glykosiden, fettreicher Kost und Hitzestress [s01]. Am stärksten schadeten im Abstract Cyclophosphamid, Streptozotocin und Mikroplastik (Spermienzahlen 30,08 ± 19,1, 38,13 ± 8,2 und 18,97 ± 11,1 Mio./ml; Beweglichkeit 31,73, 30,74 und 31,32 %). Insgesamt sanken Spermienzahl, Beweglichkeit und Testosteron um das 1,46-, 1,21- und 1,16-Fache, und oxidativer Stress (NFE2L2, SOD1, HMOX1) wurde als gemeinsamer Mechanismus identifiziert. Zahlen für Valproat allein stehen nicht im Abstract. Die Arbeit stammt von derselben Chongqinger Gruppe wie [s39] und [s19] und ist keine unabhängige Bestätigung. **Große Kohorte mit Beteiligung asiatischer Zentren: Mbizvo 2025.** Die größte Studie zur Frage ist keine chinesische, aber sie ist für die Übertragbarkeit nach Ostasien wichtig [s26]. Mbizvo et al. (Nature Communications 2025, Volltext) werteten die Plattform TriNetX aus: 627.720 Männer unter 55 Jahren mit Epilepsie oder bipolarer Störung aus 142 Gesundheitsorganisationen, 91.917 mit Valproat und 535.803 ohne. 87 % der Organisationen lagen in den USA (553.528 Männer), 10 % außerhalb (63.278 Männer; genannt werden Brasilien, Italien, Spanien, Taiwan, Großbritannien), 3 % waren aus Datenschutzgründen nicht benannt. Index war die zweite Valproat-Verordnung (Exponierte) beziehungsweise die zweite Epilepsie- oder Bipolar-Diagnose (Nichtexponierte). Die Gruppen wurden per Propensity Score auf umfangreiche Kovariaten gematcht (Alter, Ethnie, Epilepsie- und Bipolartyp, andere Antiepileptika, Substanzgebrauch, Genitalerkrankungen, Operationen, Chemotherapie, Androgene und viele mehr); nach dem Matching blieben je 78.971 Männer (mittleres Alter 25 ± 12 bis 26 ± 13 Jahre). Valproat war bei 94 bis 98 % der Männer mit gemessenem Spiegel nachweisbar, was auf Einnahme hindeutet. Dosis und Dauer waren nicht verfügbar. Über die gesamte Lebenszeit trat das Gesamtmaß (männliche Unfruchtbarkeit, testikuläre Hypofunktion, Hodenatrophie oder niedrige Spermienparameter) bei 942 von 78.354 exponierten Männern auf (1,2 %) und bei 838 von 78.296 nicht exponierten (1,1 %): HR 0,932 (95-%-KI 0,849 bis 1,024; p = 0,142), 104 Fälle mehr unter Valproat, also eine Risikodifferenz unter 1 %. Männliche Unfruchtbarkeit (ICD-10 N46) hatte HR 1,057 (0,864 bis 1,295), testikuläre Hypofunktion (E29.1) 0,916 (0,824 bis 1,019), Hodenatrophie (N50.0) 1,000 (0,682 bis 1,465), der Laborverbund aus niedriger Konzentration, Beweglichkeit, Vitalität, normalen Formen oder Ejakulatvolumen (nach WHO 2021) 0,856 (0,613 bis 1,196). Im Epilepsie-Teil (je 50.102 gematchte Männer) lagen die HR bei 1,099 (0,826 bis 1,462) für männliche Unfruchtbarkeit, 0,922 (0,792 bis 1,073) für Hypofunktion, 0,985 (0,601 bis 1,613) für Atrophie und 0,633 (0,366 bis 1,096) für den Laborverbund; im Bipolar-Teil (je 22.826) bei 0,721 (0,510 bis 1,019) für männliche Unfruchtbarkeit. Die Zeitfenster-Analysen nach 30, 60, 90, 180 und 360 Tagen sowie 2, 5 und 10 Jahren zeigten für das Gesamtmaß keinen signifikanten Unterschied (Punktschätzer zwischen 0,70 und 0,95, alle Intervalle schließen 1 ein). Beim Gesamttestosteron lagen die exponierten Männer niedriger (365 ± 272 gegenüber 387 ± 252 ng/dl; p = 0,002), im Epilepsie-Teil 338 ± 260 gegenüber 385 ± 262 ng/dl; beide Mittelwerte blieben im Normbereich (300 bis 1.000 ng/dl). Freies Testosteron war leicht höher (93 ± 357 gegenüber 74 ± 87 pg/ml; p = 0,046). LH, FSH, Prolaktin und Estradiol unterschieden sich nicht. Die Autoren selbst weisen darauf hin, dass die p-Werte nicht für Mehrfachvergleiche korrigiert sind; bei Bonferroni-Korrektur über 18 Vergleiche läge die Schwelle bei 0,0028, und p = 0,046 für freies Testosteron bestünde nicht. Die Gesamtsituation: Ein geringer Unterschied beim Gesamttestosteron, aber im Normbereich, und keine Differenz bei den Gonadotropinen. Zwei Sensitivitätsanalysen sind aufschlussreich. In der ersten, nach Ausschluss von Männern mit Androgenen, Chemotherapie, urogenitalen Operationen, Rauchen und Alkohol-/Drogenmissbrauch (293.997 Männer; gematcht je 27.946), blieb das Ergebnis gleich: Gesamtmaß HR 0,910 (0,680 bis 1,218), männliche Unfruchtbarkeit 1,042 (0,636 bis 1,709), Hypofunktion 0,775 (0,527 bis 1,142), Atrophie 0,906 (0,304 bis 2,698). Der Laborverbund erreichte hier HR 3,717 (0,802 bis 17,221) bei höchstens zehn Fällen pro Arm, ein extrem unpräzises Intervall. In der zweiten, einem Test der Datenbank selbst, wurden Männer verglichen, die Medikamente mit bekannter Unfruchtbarkeitswirkung erhielten oder nicht (Chemotherapie, Androgene, Spironolacton, Östrogene; 525.802 Männer; gematcht je 23.728). Dort zeigte sich sehr wohl ein Effekt (Gesamtmaß HR 5,202; 4,534 bis 5,968; männliche Unfruchtbarkeit 2,980; 2,192 bis 4,053; Hypofunktion 6,272; 5,358 bis 7,342; Atrophie 2,401; 1,424 bis 4,050; Laborverbund 1,822; 1,086 bis 3,057), die Datenbank kann echte Effekte also grundsätzlich erkennen. Bemerkenswert ist schließlich der ungematchte Vergleich: 954 von 85.625 exponierten gegenüber 4.382 von 502.095 nicht exponierten Männern, HR 1,151 (1,073 bis 1,234). Die Autoren zeigen damit, dass ein scheinbarer Zusammenhang durch Ungleichgewicht der Ausgangsmerkmale entsteht und beim Matching verschwindet. Die Grenzen nennen die Autoren selbst: Unfruchtbarkeit wird nur über Diagnosecodes und Laborschwellen abgebildet; eine erzielte Partnerschwangerschaft ist nicht erfasst; Männer, die wegen Fertilitätsbedenken ohnehin untersucht werden, könnten häufiger kodiert werden; die Ergebnisse gelten für lebende Männer unter 55 Jahren; Laborergebnisse liegen nur für einen Teil der Männer vor (Konzentration 38.589, Beweglichkeit 46.319, Vitalität 3.419, normale Formen 3.239, Ejakulatvolumen 65.628). Hinzu kommt, dass der Datenverbund überwiegend nordamerikanisch ist und deshalb die chinesische Population nicht abbildet; Taiwan ist nur eines von mehreren Herkunftsländern außerhalb der USA. **Pharmakovigilanz aus China.** Tan et al. (Andrology 2025, Wuzhou) werteten das US-Meldesystem FAERS von 2004 bis 2023 aus [s31]. Auf Ebene der bevorzugten Begriffe zeigten 59 Arzneimittel ein Signal für verminderte Spermienqualität; die häufigsten ATC-Gruppen waren Antineoplastika (16 Substanzen, 27,12 %), Psychoanaleptika (9, 15,25 %) und Psycholeptika (6, 10,17 %). Auf Ebene der standardisierten MedDRA-Abfrage hatten Finasterid (845 Fälle; IC025 = 7,72), Dutasterid (163; 7,22), Tamsulosin (148; 5,99), Testosteron (101; 4,08) und Valproinsäure (54 Fälle; IC025 = 2,44) die meisten Fälle. Bei 41 der Wirkstoffe fehlte die Angabe in der Fachinformation. An et al. (Frontiers in Public Health 2025, Shanxi Medical University, Taiyuan) analysierten FAERS von 2004 bis September 2024: Unter 81.618 deduplizierten Meldungen zu Antiepileptika betrafen 60 männliche Unfruchtbarkeit; Carbamazepin (ROR 8,73; IC 3,10) und Valproinsäure (ROR 6,82; IC 2,74) hatten die höchsten Signale, Oxcarbazepin, Lamotrigin und Levetiracetam ebenfalls positive, Phenytoin, Topiramat und Clonazepam keine [s16]. Beide Arbeiten erzeugen Hypothesen; Spontanmeldungen erlauben weder Häufigkeiten noch Kausalität, und bei nur 60 Meldungen ist die Aussage schmal. **Experimentelle Arbeiten aus China.** Peng et al. (Toxicology 2026, Yichun) setzten Spermien normozoospermer Spender 4 Stunden lang Natriumvalproat in 10, 20, 50 und 100 µM aus, einem Bereich, der die geschätzte Konzentration im Seminalplasma umfasst; die Beweglichkeit wurde nach 1, 2 und 4 Stunden gemessen [s11]. Progressive und Gesamtbeweglichkeit sowie Penetrationsfähigkeit sanken konzentrationsabhängig, Vitalität und spontane Akrosomreaktion nicht. Gleichzeitig stiegen oxidativer Stress und Lipidperoxidation, ATP sank, das mitochondriale Membranpotenzial depolarisierte, und die Mitochondrien zeigten Ultrastrukturveränderungen. 10 µM Resveratrol schwächte die oxidativen Veränderungen und den Beweglichkeitsverlust teilweise ab. Die Autoren betonen, das sei mechanistische, hypothesenerzeugende Evidenz für akut exponierte reife Spermien; sie belege weder den Mechanismus einer chronischen Valproat-Toxizität bei Männern mit Epilepsie noch den Nutzen von Antioxidantien. Li et al. (Biochemical Pharmacology 2026, Hefei) gaben Ratten 12 Wochen lang Carbamazepin (100, 200, 400 mg/kg) und fanden Strukturschäden in Hypothalamus, Hypophyse und Hoden sowie niedrigere GnRH-, FSH-, LH- und Testosteronspiegel; als Mechanismus beschreiben sie eine Hochregulation von GABBR2, die den AC/cAMP/PKA-Weg hemmt und GnRH-Neurone in Apoptose treibt, was sich in GT1-7-Zellen durch GABBR2-Knockdown abschwächen ließ [s08]. Das betrifft Carbamazepin, nicht Valproat. Asghar et al. (Redox Biology 2025, Chongqing) gaben Kunming-Mäusen (6 pro Gruppe) 34 Tage lang Valproat (400 mg/kg jeden zweiten Tag) mit oder ohne sechs Antioxidantien (Arginin, N-Acetylcystein, Taurin, Tryptophan, Zinkchlorid, Selen) [s19]. Volltext. In der Valproatgruppe lagen Spermienzahl bei 3,00 ± 1,30 Mio./ml, Beweglichkeit bei 18,34 %, Vitalität bei 36,53 % und der Anteil abnormer Formen bei 46,87 % (Kontrollen 18,66 %); das normalisierte Ejakulatvolumen lag bei 0,08 gegenüber 0,175 ml/g Hodengewebe. Mit Arginin stieg die Spermienzahl auf 11,89 ± 0,92 Mio./ml (+296,1 %), mit N-Acetylcystein auf 11,13 ± 1,32 (+270,7 %), mit Taurin auf 10,68 ± 1,44 (+255,9 %); der Anteil abnormer Formen sank mit N-Acetylcystein auf 21,88 % und mit Arginin auf 22,51 %. Der NRF2/HO-1-Weg wurde hochreguliert. Die Autoren schließen, Antioxidantien könnten eine vielversprechende Strategie sein; das gilt für Mäuse und Zellen, nicht belegt für Menschen, und der Text ist kein Hinweis auf eine Supplementierung. Der Mausversuch ist mit sechs Tieren je Gruppe klein und dauerte 34 Tage. Die einzige chinesischsprachige Originalarbeit zu männlichen Tieren, die das Recherche-Dokument öffnen konnte, ist Liu et al. 2014 (卡马西平对健康及癫痫雄性大鼠生殖系统相关指标的影响, "Wirkung von Carbamazepin auf Parameter des Fortpflanzungssystems gesunder und epileptischer männlicher Ratten") in der 武警医学 [s88]. Männliche Wistar-Ratten, bei einem Teil per Lithium-Pilocarpin-Modell epileptisch gemacht, erhielten 60 Tage lang Carbamazepin per Schlundsonde. Nach der Zusammenfassung stiegen LH, FSH und Estradiol und sanken Progesteron und Gesamttestosteron im Modell; bei den nicht epileptischen Tieren stiegen LH und FSH, Testosteron sowie Nebenhodengewicht und Organindex sanken. Die Autoren bewerten Carbamazepin als deutlich nebenwirkungsbehaftet und konzentrationsabhängig. Zahlen enthält die abgerufene Zusammenfassung nicht, und die Arbeit betrifft Carbamazepin. **Familiengründung bei Epilepsie.** Li et al. (Seizure 2019, West China Hospital, Chengdu) befragten 1.823 Erwachsene mit Epilepsie [s65]. 1.132 (62,1 %) waren verheiratet und 823 (45,1 %) hatten Kinder. Die Heiratsrate lag unter der der chinesischen Bevölkerung (62,1 % gegenüber 78,4 %; für die Standardisierung nach Alter und Geschlecht wurde der Zensus 2010 herangezogen). Bei Beginn im Erwachsenenalter waren Heirat und Kinder häufiger als bei Beginn bis zum 18. Lebensjahr (p < 0,001); Berufstätige waren häufiger verheiratet (64,9 % gegenüber 58,6 %; p = 0,006), der Berufsstatus wirkte nur bei Männern signifikant (p < 0,001). Alter, Alter bei erstem Anfall und Berufstätigkeit hingen mit Heirat und Kinderzahl zusammen. Die Studie trennt Spermienqualität und Medikamente nicht, zeigt aber, dass soziale Faktoren die niedrigere Fertilität bei Epilepsie mitbestimmen können. Das passt zu Guo 2021, wo die Heiratsrate bei 43 % gegenüber 87 % lag [s55]. **Taiwan: Vaterschaft und Entwicklung der Kinder.** Aus Taiwan stammen zwei große Registerstudien zu Kindern, nicht zur Spermienqualität. Feng et al. (Neurology 2026) nutzten die nationale Krankenversicherungsdatenbank (Geburten 2001 bis 2016, Nachbeobachtung bis 2021): 2.583.503 Kinder, 1.701 mit väterlicher Valproat-Exposition in den drei Monaten vor der Zeugung, dazu 548 Geschwisterpaare mit unterschiedlicher Exposition [s05]. Die HR betrugen 0,86 (0,61 bis 1,22) für Autismus, 1,02 (0,88 bis 1,18) für ADHS, 0,80 (0,53 bis 1,20) für Tic-Störungen und 0,81 (0,55 bis 1,19) für Intelligenzminderung; für angeborene Fehlbildungen lag die OR bei 1,07 (0,83 bis 1,37). Die Nullbefunde blieben bei Beschränkung auf Väter mit Epilepsie und im Geschwistervergleich bestehen; bei anderen Antiepileptika traten einzelne nominell signifikante Zusammenhänge auf, die im Geschwistervergleich nicht bestehen blieben. Meng et al. (NEJM Evidence 2026) werteten Norwegen (319 von 339.500 Kindern exponiert, 0,09 %) und Taiwan (564 von 1.051.488, 0,05 %) mit mindestens sechs Jahren Nachbeobachtung aus [s09]. Roh lagen die HR bei 1,67 (1,10 bis 2,54; Norwegen) und 1,35 (1,13 bis 1,63; Taiwan); bei Beschränkung auf Väter mit Antiepileptika-Indikation und Gewichtung nach Propensity Score bei 1,20 (0,75 bis 1,94) und 1,12 (0,92 bis 1,35), im aktiven Vergleich mit Lamotrigin oder Levetiracetam bei 1,02 (0,57 bis 1,82) und 1,22 (0,64 bis 2,33). Die lebende Meta-Analyse von Christensen et al. (JNNP 2026), die Studien bis Oktober 2025 suchte, kam mit Taiwan, Dänemark, Schweden und der norwegischen Datenquelle der schwedisch-norwegischen Studie ("Norwegen 1") auf eine gepoolte HR von 1,06 (0,88 bis 1,27; I² = 0,0 %), mit der norwegischen Datenquelle der norwegisch-taiwanischen Studie ("Norwegen 2") auf 1,04 (0,87 bis 1,25) [s02]. Dem steht die nordische Auswertung von Colas et al. gegenüber, die gegenüber Lamotrigin oder Levetiracetam eine gepoolte HR von 1,50 (1,09 bis 2,07) fand [s21]. Für dieses Thema folgt daraus nur: In Taiwan fand sich keine Erhöhung, und die Daten zur Spermienqualität selbst sind damit nicht beantwortet. **In-vitro-Befund aus Taiwan, 1992.** Chen et al. (Epilepsia 1992) prüften den Einfluss von vier Antiepileptika auf menschliche Spermien in der Transmembran-Migrationsmethode [s134]. Nach zweistündiger Vorinkubation sank die Beweglichkeit auf 50 % der Kontrolle bei 1,59 mM (Phenytoin), 4,23 mM (Carbamazepin) und 5,00 mM (Valproat); Phenobarbital hemmte selbst bei 12,92 mM nicht unter 50 %. Bei Patienten unter Langzeittherapie war die Beweglichkeit trotz Spiegeln im therapeutischen Bereich schlecht, und die Spermien blieben kürzer aktiv. Die Autoren vermuten eine Störung der Membranfunktion. Die in vitro wirksamen Konzentrationen liegen im millimolaren Bereich und damit deutlich über denen bei Peng 2026 (10 bis 100 µM), was eine Übertragung auf die klinische Situation erschwert. **Ein Fall, der nicht hierher gehört.** Die in der chinesischen Literatur auftauchende Studie von Cai und Wang (丙戊酸钠对青春期癫痫女孩垂体促性腺激素影响的研究, "Wirkung von Natriumvalproat auf die hypophysären Gonadotropine bei Mädchen mit Epilepsie in der Pubertät"; Zhongguo Dangdai Erke Zazhi 2011) betrifft ausschließlich Mädchen (n = 23) und ist kein Beleg für männliche Spermienqualität [s93]. Sie wird hier nur genannt, damit sie nicht fälschlich als solcher gelesen wird. **Einordnung für den chinesischen Raum.** Drei Dinge lassen sich belegen. Erstens sprechen kleine Studien aus Sichuan und Yangzhou, jeweils mit gesunden Kontrollen, für schlechtere Spermienparameter unter Valproat, aber auch dafür, dass Männer mit Epilepsie schon vor der Medikation niedrigere Werte haben [s55, s70, s90]. Zweitens sind die Meta-Analysen von Chongqing und Shenyang klein und haben breite Intervalle; nur Beweglichkeit, FSH und Testosteron erreichen Signifikanz [s39, s71]. Drittens stützt die größte Kohorte keinen Zusammenhang mit Unfruchtbarkeitsdiagnosen, ist aber für Ostasien kaum repräsentativ und misst Spermienqualität nur indirekt [s26]. Eine direkte Untersuchung der Spermien chinesischer Männer mit Valproat im Vergleich zu behandelten und unbehandelten Männern mit Epilepsie fehlt in dem, was geöffnet werden konnte. Die chinesischsprachige Fachliteratur ist damit offen, nicht negativ beschieden. ### Japanisch **Ausgangslage.** Das Recherche-Dokument zum Japanischen stuft die Literatur als sehr dünn ein. Gefunden wurden Einzelfallberichte aus Urologie und Neurologie, eine urologische Fallserie, Tierstudien (darunter eine epigenetische Mausstudie aus Sendai und eine aus Nagoya) und ein behördliches Dokument. Kohorten, Register oder Leitlinien in J-STAGE oder CiNii, die eigene Zahlen zu Spermienparametern liefern, wurden nicht gefunden; die Japan Environment and Children's Study lieferte keine Studie zur väterlichen Antiepileptika-Exposition. Weil die Datenbanken nicht direkt durchsucht werden konnten, ist das keine Aussage über das Nichtvorhandensein. Die Humanstudien aus Japan sind Einzelfälle oder stark selektierte Serien. Sie zeigen, was im Einzelfall möglich ist, nicht, wie häufig es vorkommt. **Urologische Fallserie: Hayashi 2008.** Hayashi, Miyata und Yamada (Saitama Medical Center, Abteilung für Urologie; Human Fertility 2008) werteten unter 1.768 unfruchtbaren Männern jene aus, die Dauermedikation einnahmen und eine eingeschränkte Samenqualität hatten, ohne dass Samenwegsobstruktion, Spermatogenesestörung oder hypogonadotroper Hypogonadismus vorlag [s105]. Das waren 201 Männer; 165 davon hatten weder Hodenerkrankungen in der Vorgeschichte noch auffällige Untersuchungsbefunde. Am häufigsten war die Einnahme von H1-Antagonisten, gefolgt von Antiepileptika und Antibiotika. Die 165 Männer wurden zwei Gruppen zugeordnet: einer Interventionsgruppe (73 Männer), deren Medikation sich absetzen oder wechseln ließ, und einer Kontrollgruppe (92 Männer), bei der das nicht möglich war. In der Interventionsgruppe besserte sich die Samenqualität bei 93 % und es kam bei 85 % zur Empfängnis, in der Kontrollgruppe bei 12 % beziehungsweise 10 %. Nach dem Wechsel dauerte es bis zur Empfängnis im Mittel 7,3 Monate, bei Asthenozoospermie signifikant kürzer als bei Oligozoospermie. Die Autoren sehen darin eine Bestätigung möglicher Fertilitätsrisiken gängiger Medikamente und ihrer Reversibilität. Die Aussagekraft ist begrenzt. Die Gruppen wurden nicht zugelost, sondern danach gebildet, ob das Medikament ablösbar war. Wer sein Medikament nicht wechseln konnte (zum Beispiel wegen eines schweren Grundleidens), unterscheidet sich vermutlich auch sonst. Zahlen speziell für Antiepileptika nennt der Abstract nicht, und die Serie zeigt unfruchtbare Männer, nicht alle Männer unter einem Antiepileptikum. Sie belegt, dass in einer urologischen Praxis bei einem Teil der Männer ein Absetzen oder Wechseln mit einer besseren Samenqualität einherging; zur Häufigkeit unter Valproat sagt sie nichts. **Fallberichte aus Saitama und Kanagawa.** Hayashi et al. (Scandinavian Journal of Urology and Nephrology 2005) beschrieben zwei infertile Männer mit Oligoasthenozoospermie unter Antiepileptika [s115]. Nach Absetzen von Natriumvalproat und Wechsel auf Phenytoin kam es zur vollständigen Rückbildung der Spermienfunktionsstörung und zur Empfängnis; das spreche nach Auffassung der Autoren dafür, dass das Arzneimittel verantwortlich war. Im zweiten Bericht (International Journal of Urology 2005) hatte ein 29-jähriger Mann 13 Jahre lang Antiepileptika eingenommen und war seit drei Jahren mit seiner Frau als infertiles Paar untersucht worden [s114]. Er hatte bei normaler Spermienzahl keine beweglichen Spermien unter Carbamazepin 400 mg täglich. Nach Wechsel auf Phenytoin-Monotherapie war die Beweglichkeit einen Monat später deutlich verbessert (65 %), und fünf Monate danach kam es zur Empfängnis. Die Autoren betonen selbst, dass man aus einem Fallbericht nur vorsichtig extrapolieren dürfe. Ein Gegenstück liefert Niwa et al. (臨床神経学 Rinsho Shinkeigaku, "Klinische Neurologie", 1996; Titel in der Datenbank englisch wiedergegeben: "Oligospermia improved by switching an anticonvulsant from phenytoin to valproate", "Durch Wechsel eines Antikonvulsivums von Phenytoin auf Valproat gebesserte Oligospermie"), Neurologie des Tokai University Oiso Hospital [s132]. Bei einem 30-jährigen Mann mit generalisierten Anfällen hatten Spermienzahl und Beweglichkeit unter mehr als sechs Jahren Phenytoin abgenommen. Nach Absetzen von Phenytoin und drei Monaten Valproat normalisierte sich die Spermienaktivität; die verminderte Beweglichkeit sei die wichtigste Ursache der Infertilität gewesen. Das Verhältnis der Wirkstoffkonzentration in Plasma und Samenflüssigkeit lag bei 0,21 für Phenytoin und bei 0,08 für Valproat, und die Beweglichkeit sei nach früheren Berichten umgekehrt mit diesem Verhältnis korreliert. Die Autoren heben hervor, wie wichtig es sei, bei infertilen jungen Männern unter Antikonvulsiva die Wirkstoffkonzentration im Ejakulat zu messen. Die Berichte von Hayashi und Niwa sind gegenläufig, was Valproat angeht: Im einen Fall wurde die Spermienqualität unter Valproat schlechter und besserte sich nach dem Wechsel auf Phenytoin, im anderen besserte sie sich unter Valproat nach dem Phenytoin. Drei Einzelfälle erlauben keine Aussage über die Richtung des Durchschnittseffekts; sie zeigen, wie individuell das Bild sein kann. **Tierstudien aus Japan.** Nishimura et al. (Journal of Toxicological Sciences 2000; Sicherheitslabor von Ono Pharmaceutical, Fukui) gaben Ratten (Crj:CD(SD)IGS) 4, 7 oder 10 Wochen lang oral 250, 500 oder 1.000 mg/kg Valproinsäure täglich [s127]. Eine Gruppe wurde jeweils nach vier Wochen getötet; die anderen beiden wurden nach 4 beziehungsweise 7 Behandlungswochen mit unbehandelten Weibchen verpaart, um die Fertilität zu prüfen. Die Weibchen wurden an Tag 14 bis 17 der Trächtigkeit untersucht (Gelbkörper, Implantationen, lebende und tote Feten). Bei den Männchen wurden Organgewichte, die Spermienzahl im Nebenhodenende (Cauda epididymidis), die Spermienbewegung und die Hodenhistologie erfasst. Die Tiere der 1.000-mg/kg-Gruppe starben oder waren nach 3 bis 4 Tagen moribund. Bis zu 500 mg/kg und 10 Wochen waren keine Auswirkungen auf die Fertilität feststellbar. Bei 500 mg/kg nahm nach vier Wochen das Nebenhodengewicht ab, nach sieben Wochen zusätzlich das Gewicht von Samenbläschen und Prostata sowie Spermienzahl im Nebenhodenende (Cauda epididymidis) und Anteil beweglicher Spermien, nach zehn Wochen das Hodengewicht. Histologisch zeigten sich Degeneration der Samenkanälchen, Verlust oder Abschilferung von Spermatiden und vermehrte Retention von Spermatiden des Schritts 19 in den Stadien IX bis XI. Die Autoren folgern, dass Spermienbewegungsanalyse und Hodenhistologie empfindliche Verfahren zum Nachweis der Valproat-Toxizität sind. In der Tabelle von Asghar 2024 erscheint die Studie mit 10 Tieren je Arm und 70 Tagen (Kontrollen gegenüber Valproat: Spermienzahl 14,04 ± 0,9 gegenüber 9,75 ± 1,3, Beweglichkeit 86,54 ± 4,5 gegenüber 72,72 ± 16,6 %, Hodengewicht 3,14 ± 0,34 gegenüber 2,99 ± 0,31 g) [s39]. Die Einordnung ist deshalb zweigeteilt: Organgewichte, Spermienzahl, Beweglichkeit und Histologie waren verändert, nicht aber die Zeugungsfähigkeit der Ratten bis 500 mg/kg. Die Studie stammt aus dem Jahr 2000, die Dosen beziehen sich auf das Körpergewicht der Ratte und lassen sich nicht ohne Weiteres auf Menschen umrechnen. Ban et al. (Journal of Toxicological Sciences 2001; Banyu Pharmaceutical) prüften in einer kollaborativen Studie, welche Parameter der computergestützten Spermienbewegungsanalyse (CellSoft Series 4000) die Wirkung von neun Stoffen erkennen [s124]. Alle Substanzen, darunter Valproinsäure, verminderten den Anteil beweglicher Spermien. Kurvilineare Geschwindigkeit (VCL) und laterale Kopfauslenkung (ALH) nahmen unter allen Stoffen außer Valproinsäure ab. Die Autoren halten den Anteil beweglicher Spermien, VCL, ALH max und ALH mean für nützlich. Die Studie ist eine Methodenstudie; sie zeigt, dass Valproat die Beweglichkeit der Rattenspermien beeinflusst, sagt aber über Menschen nichts. **Epigenetische Mausstudien: Sakai 2023 und Ibi 2019.** Die japanischen Beiträge, die am ehesten in die aktuelle Debatte um väterliches Valproat passen, sind Mausstudien. Sakai et al. (PLoS One 2023, Tohoku University, Sendai) gaben männlichen C57BL/6N-Mäusen vom Alter von 6 bis 10 Wochen vier Wochen lang täglich 200 mg/kg Valproat intraperitoneal; Kontrollen erhielten Kochsalzlösung [s52]. Es waren 68 Tiere in zwei Gruppen zu je 34. Zwei Wochen nach der letzten Dosis wurden Tiere für In-vitro-Fertilisation und Methylierungsanalyse getötet. Die Acetylierung der Histone H3K9 und H3K27 im Hoden war unmittelbar nach der Behandlung erhöht und lag drei und sieben Tage danach wieder auf Kontrollniveau (n = 3). In den Spermien fanden sich in Promotorregionen signifikante Methylierungsänderungen an 1.863 CpG-Stellen (846 hyper-, 1.017 hypomethyliert) und 187 differenziell methylierte Regionen (n = 3). Die Gene hinter hypermethylierten Promotoren waren häufig Hirnfunktions-Signalwegen zugeordnet. Morulae aus Spermien behandelter Mäuse zeigten ähnliche mittlere Methylierung (19 gegenüber 20 %) bei mehr hypermethylierten CpGs und größerer Streuung. Von den Nachkommen (F1) wurden 45 Männchen aus der Kontroll- und 52 aus der Valproat-Gruppe gewonnen; je 15 wurden verhaltensgetestet. Im Open-Field-Test und im Furchtkonditionierungstest ergab sich kein Unterschied; im Hell-Dunkel-Test verbrachten die Nachkommen behandelter Väter signifikant mehr Zeit im hellen Kasten, was die Autoren als verringertes angstbezogenes Verhalten deuten. Die RNA-Sequenzierung des Gehirns (n = 4) fand 20 hoch- und 4 herunterregulierte Gene (FDR < 0,05), überwiegend in neuronalen Signalwegen (Endocannabinoid-Synapse, Dopamin-DARPP32, CREB). Die Methylierungsänderungen der Vätergeneration waren in den Spermien der F1-Generation nicht mehr nachweisbar (13 gegenüber knapp 200 differenziell methylierten Regionen). Stärken: kontrollierte Gabe, genomweite Analyse, Nachweis in der F1-Generation. Schwächen: Mäuse, intraperitoneale Gabe, sehr kleine Gruppen für die Methylierungsdaten (n = 3), geringe Verhaltensunterschiede in nicht eindeutig "schädlicher" Richtung, und die epigenetische Veränderung verschwand in der Folgegeneration. Die Studie ist ein Mechanismushinweis, kein Beleg für ein Risiko beim Menschen. Ibi et al. (Neurotoxicology and Teratology 2019, Meijo University, Nagoya) untersuchten an Nagern, ob väterliche Valproat-Exposition Verhalten und Epigenom der Nachkommen verändert [s64]. Nach dem Abstract beeinträchtigte die väterliche Exposition das Objekterkennungsgedächtnis, unterdrückte die durch einen NMDA-Rezeptor-Antagonisten ausgelöste Hyperaktivität bei männlichen und weiblichen Nachkommen und störte die sensomotorische Filterung nur bei weiblichen. Die Acetylierung von Histon H3 war im Frontalcortex und Hippocampus der Nachkommen herabgesetzt, obwohl sie in den Hoden der Väter erhöht war. Die Autoren sehen darin einen Hinweis auf eine Verschiebung des Histonacetylierungsgleichgewichts über die Keimbahn. Dosis, Gruppengrößen und Dauer stehen im Abstract nicht; die Arbeit lag nur als Abstract vor. Beide Studien liefern ein biologisch denkbares Modell, das mit den Registerstudien zur väterlichen Exposition zu vergleichen ist, aber keinen Beweis für eine Übertragung beim Menschen. **Das behördliche Dokument: PMDA.** Das wichtigste japanische Dokument ist der Anhang 1 zur Änderung der "Gebrauchshinweise" (使用上の注意の改訂, "Revision der Vorsichtsmaßnahmen") für Natriumvalproat der Arzneimittelbehörde PMDA (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency) [s136]. Die Arzneimittelklassen sind "113 Antiepileptika" und "117 psychoneurotische Mittel"; unter "15. Sonstige Hinweise" wird ein neuer Punkt "15.1 Angaben aus der klinischen Anwendung" eingefügt. Der Wortlaut (übersetzt): "Ein Kausalzusammenhang mit diesem Arzneimittel ist nicht klar, aber in einer in Nordeuropa durchgeführten Beobachtungsstudie gibt es einen Bericht, der auf ein erhöhtes Risiko neuronaler Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern hindeutet, die in den drei Monaten vor der Zeugung diesem Arzneimittel ausgesetzt waren, verglichen mit Kindern von Vätern, die Lamotrigin oder Levetiracetam erhielten (adjustiertes Hazard Ratio 1,50; 95-%-Konfidenzintervall 1,09 bis 2,07). Andererseits gibt es auch einen Bericht einer im Ausland durchgeführten Beobachtungsstudie an Vätern mit Epilepsie, wonach bei Kindern von Vätern, die in den 120 Tagen vor der Zeugung dem Arzneimittel ausgesetzt waren, im Vergleich zu nicht exponierten Vätern kein statistisch signifikant erhöhtes Risiko neuronaler Entwicklungsstörungen festzustellen ist." Als Quellen sind das Kurzdokument der EU-Studie "PASS – Paternal exposure to valproate" (EMA-Katalog, Februar 2024) und Christensen et al., JAMA Network Open 2024, genannt. Die PDF-Metadaten nennen als Erstellungsdatum den 7. August 2024; ein Wirksamkeitsdatum der Änderung ließ sich aus dem Dokument nicht ablesen und wird daher nicht behauptet. Der Text enthält keine Angaben zur Spermienqualität und keine Handlungsanweisung für Männer. Bemerkenswert ist, dass die japanische Behörde beide Befunde nebeneinander stellt, den erhöhten und den nicht erhöhten, und den Zusammenhang ausdrücklich als nicht kausal gesichert bezeichnet. Die zitierte dänische Studie von Christensen, Trabjerg und Dreier (JAMA Network Open 2024) umfasste 1.235.353 Einlinge, geboren von 1997 bis 2017, davon 1.336 Kinder (0,1 %) von Vätern mit Valproat-Rezept in der Spermatogenese (drei Monate vor Zeugung) [s40]. Die mediane Nachbeobachtung betrug 10,1 Jahre (IQR 5,1 bis 14,8) bei exponierten und 10,3 Jahre (5,2 bis 15,6) bei nicht exponierten Kindern. Schwere Fehlbildungen im ersten Lebensjahr hatten 43.903 Kinder (3,6 %), eine neuronale Entwicklungsstörung 51.633 (4,2 %). Das adjustierte relative Risiko für schwere Fehlbildungen lag bei 0,89 (0,67 bis 1,18), die adjustierte HR für neuronale Entwicklungsstörungen bei 1,10 (0,88 bis 1,37) und für Autismus bei 0,92 (0,65 bis 1,30). Auch Analysen zur Robustheit (Dosis-Wirkung, Geschwistervergleich, Beschränkung auf Väter mit Epilepsie, Lamotrigin als aktiver Vergleich, Valproat nur vor der Spermatogenese als Negativkontrolle) ergaben kein erhöhtes Risiko. Die nordische Studie, auf die der Text verweist, ist die von der EMA beauftragte EU-PASS-Studie; ihre Ergebnisse liegen inzwischen als Colas et al. vor und ergaben eine gepoolte adjustierte HR von 1,50 (1,09 bis 2,07; p = 0,01) [s21]. Beim Vergleich ist wichtig: Colas verglich Valproat mit Lamotrigin oder Levetiracetam, Christensen 2024 mit nicht exponierten Kindern. Aus dieser Gegenüberstellung allein lässt sich nicht ableiten, welcher Befund "richtig" ist; spätere Studien aus Taiwan sind im Abschnitt Chinesisch, die schwedisch-norwegische Studie im Abschnitt Arabisch dargestellt. **Internationale Daten, die das japanische Dokument heranzieht.** Das Recherche-Dokument ergänzt die dünne japanische Lage um die Meta-Analyse von Asghar 2024 (Details im Abschnitt Chinesisch) [s39], die TriNetX-Kohorte [s26], die Meta-Analyse von Couper 2025 [s22] und die finnische Geburtenratenstudie von Artama 2006 [s113]. Couper und Mitarbeiter schlossen Valproat bewusst aus und fassten 32 Studien (22 in der Meta-Analyse) zu anderen Antiepileptika zusammen; bei Männern unter Oxcarbazepin lagen Testosteron, LH und FSH signifikant höher als bei Gesunden, für Levetiracetam und Lamotrigin fanden sich keine Unterschiede, und Analysen mit unbehandelten Männern mit Epilepsie unterschieden sich selten von denen mit behandelten, bei vielen Analysen mit wenigen Studien und hoher Heterogenität [s22]. Artama und Mitarbeiter verknüpften Patienten, die in Finnland von 1985 bis 1994 erstmals eine Kostenerstattung für Antiepileptika erhielten, mit Registerdaten; berücksichtigt wurden Carbamazepin, Oxcarbazepin und Valproat. Die Geburtenrate war bei Männern und Frauen unter Antiepileptika niedriger als in der Vergleichskohorte ohne Epilepsie. Gegenüber Patienten ohne Antiepileptika war sie nur bei Männern unter Oxcarbazepin signifikant vermindert (Rate Ratio 0,52; 95-%-KI 0,32 bis 0,84); die Autoren lassen offen, wie viel davon sozial und wie viel biologisch bedingt ist [s113]. Nach der Darstellung in der Einleitung von Mbizvo et al. umfasste die Studie unter Valproat 1.546 Personen (1.116 in Monotherapie), unter Carbamazepin 2.689 (2.365) und unter Oxcarbazepin 832 (631); Vergleichsgruppen waren unbehandelte Epilepsiepatienten (2.714 bis 2.785) und Personen ohne Epilepsie (13.378 bis 13.689) [s26]. Die frühere Arbeit derselben Gruppe (Artama 2004, 14.077 Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie, 29.828 Referenzpersonen) hatte bei Männern mit Epilepsie eine niedrigere Geburtenrate gefunden (HR 0,58; 0,54 bis 0,62; Frauen 0,88; 0,83 bis 0,93) [s118]. Die Studien sagen: Die niedrigere Geburtenrate bei Männern mit Epilepsie ist deutlich, die zusätzliche Wirkung einzelner Antiepileptika klein oder unsicher, und für Valproat fand sich im Vergleich zu unbehandelten Männern mit Epilepsie kein Unterschied [s26]. Zusätzlich nennt das Recherche-Dokument die Rattenstudie von Oyovwi et al. (Toxicology 2023; Levetiracetam 300 mg/kg über 56 Tage, 20 Ratten, 5 pro Gruppe, mit Quercetin als Schutz): Levetiracetam steigerte morphologische Defekte und senkte Beweglichkeit, Vitalität, Spermienzahl, Körper- und Hodengewicht sowie Gonadotropine und Testosteron [s51]. Die Fallzahl ist sehr klein, und es handelt sich um ein Antioxidans-Schutzexperiment, nicht um einen Dosisvergleich mit therapeutischen Dosen. **Einordnung für den japanischen Raum.** Es gibt keine japanische Studie mit Spermiogrammen von Männern unter Valproat im Vergleich zu behandelten oder unbehandelten Männern mit Epilepsie. Das Wissen stammt aus urologischen Einzelfällen und einer selektierten Serie (Hayashi, Niwa), aus japanischen Tierstudien (Nishimura, Ban) und epigenetischen Mausversuchen (Sakai, Ibi). Die japanische Behörde fasst die Frage der väterlichen Exposition vorsichtig und ausgewogen. Eine Aussage zur Häufigkeit einer Beeinträchtigung bei japanischen Männern lässt sich aus dem Vorliegenden nicht ableiten. ### Koreanisch **Ausgangslage.** Für den koreanischen Sprachraum fand die Recherche keine eigene Primärstudie zu Antiepileptika und männlichen Spermienparametern. Gesucht wurde mit koreanischen Begriffen in KCI, KoreaMed, DBpia, in der Zeitschrift der Koreanischen Urologischen Gesellschaft (대한비뇨의학회지) und im World Journal of Men's Health sowie in PubMed. Gefunden wurde keine koreanische Kohorte, keine klinische Studie und keine Leitlinie zum Thema. Aus Korea stammt nur eine Arbeit, die den Rahmen beschreibt, nämlich wie viele Menschen dort überhaupt Antiepileptika einnehmen. Die Aussagen des koreanischen Recherche-Dokuments zur eigentlichen Frage beruhen deshalb auf internationalen Studien. Sie werden hier nur knapp genannt, die ausführlichen Darstellungen stehen in den Abschnitten zum Chinesischen und Türkischen. Der Abschnitt bleibt kurz, weil mehr aus koreanischer Sicht nicht belegbar ist. **Die einzige koreanische Datenquelle: Lee 2012.** Lee et al. (Korean Epilepsy Society; Journal of Korean Medical Science 2012) werteten die nationale Krankenversicherungsdatenbank für das Jahr 2007 aus [s92]. Die koreanische Krankenversicherung deckt die gesamte Bevölkerung und alle Einrichtungen ab. Als Patienten mit behandelter Epilepsie galten Personen, die 2007 sowohl eine Diagnose aus der Gruppe Epilepsie oder Anfall (ICD-10 G40, G41, F80.3, R56) als auch mindestens ein Antikonvulsivum verordnet bekommen hatten. Bezugsgröße waren 49.672.388 Versicherte. Clonazepam wurde ausgeschlossen, weil es selten als Monotherapie bei Epilepsie, häufiger aus anderen Gründen verordnet wird. Es ergaben sich 119.722 Patienten, eine Prävalenz von 2,41 pro 1.000. Sie war bei Männern höher (2,66 pro 1.000) als bei Frauen (2,16 pro 1.000), und zwar in allen Altersgruppen, am niedrigsten bei den 30- bis 49-Jährigen und bei Männern ab dem 50. Lebensjahr wieder ansteigend. Patienten, die staatliche Hilfe (medical aid) erhielten, machten 14,0 % (16.713) der Epilepsiepatienten gegenüber 3,73 % der Gesamtbevölkerung aus; die Prävalenz betrug 9,02 pro 1.000 bei ihnen und 2,15 pro 1.000 bei regulär Versicherten. Die altersstandardisierte regionale Prävalenz (auf Basis der Diagnosecodes, unabhängig von der Verordnung) war auf Jeju am höchsten (7,41 pro 1.000) und in Ulsan am niedrigsten (4,02). Im Mittel erhielt jeder Patient 1,76 Antikonvulsiva. Für das Thema ist der Verordnungsteil interessant. In der Reihenfolge der Häufigkeit waren Valproat, Carbamazepin und Topiramat die am häufigsten verordneten Medikamente. Bei Frauen wurde Valproat seltener, Topiramat und Lamotrigin häufiger verordnet. Valproat wurde am häufigsten bei unter 30-Jährigen und über 70-Jährigen verordnet, Carbamazepin in den übrigen Altersgruppen. Neuere Antikonvulsiva wurden bei unter 20-Jährigen häufiger eingesetzt. Die Autoren erklären die häufigere Valproat-Gabe bei Jüngeren damit, dass bei ihnen generalisierte Epilepsien häufiger sind, und merken an, Valproat werde wegen teratogener und hormoneller Nebenwirkungen Frauen im gebärfähigen Alter nicht ohne Weiteres empfohlen. Die jährlichen Behandlungskosten betrugen 2007 insgesamt 183.376.382 US-Dollar (kaufkraftbereinigt), 0,46 % der medizinischen Gesamtausgaben und 0,27 % der Gesundheitsausgaben. Was die Studie nicht liefert: Sie enthält keine männlichen Reproduktionsdaten. Sie zeigt nur, dass in Korea (damals) Valproat das am häufigsten verordnete Antikonvulsivum war und bei unter 30-Jährigen besonders häufig eingesetzt wurde, also in einem zeugungsfähigen Alter. Das macht die Frage praktisch relevant, beantwortet sie aber nicht. Die Daten sind außerdem aus dem Jahr 2007. Aktuellere koreanische Verordnungsdaten wurden nicht gefunden. Die Autoren halten selbst fest, dass die regionalen Prävalenzen auf Diagnosecodes beruhen und womöglich überschätzt sind. **Internationale Daten, auf die sich das koreanische Dokument stützt.** Das Dokument zieht dieselben Studien heran, die im Chinesischen und Türkischen behandelt werden. Zu Valproat die prospektive Studie aus Chengdu (Guo 2021; Konzentration 37,70 auf 30,00 Mio./ml, Vorwärtsbeweglichkeit 41,95 auf 34,73 %) und die TriNetX-Kohorte (Gesamtmaß HR 0,932; 95-%-KI 0,849 bis 1,024) [s55, s26], zu Oxcarbazepin Guo und Wu 2018 [s55, s70], zu Carbamazepin die iranische Studie mit acht Patienten (Konzentration 78,37 auf 54,50 Mio./ml; Asadi-Pooya 2015) [s84] und zu Levetiracetam die Studie aus Erzurum mit 26 Patienten (Ceylan 2016) [s78]. Für die Hormonbefunde bei Valproat verweist es auf die Meta-Analyse von Zhao (FSH SMD -1,33; Testosteron SMD -0,45) [s71]. Die Zahlen dieser Studien sind im Abschnitt Chinesisch (Guo, Wu, Zhao, TriNetX), im Abschnitt Arabisch (Asadi-Pooya) und im Abschnitt Türkisch (Ceylan) angegeben. Das koreanische Dokument hatte Asghar 2024 [s39] nur über Suchergebnisse gesehen und zitiert deshalb keine Effektgrößen; die Zahlen liegen inzwischen aus dem Volltext vor (Abschnitt Chinesisch). Zwei Punkte aus dem koreanischen Dokument sind nützlich. Der erste ist der Vergleich der Studientypen: Kleine Vorher-nachher-Studien messen Laborwerte, die Großkohorte nutzt Diagnosecodes (ICD-10-CM), und keine von beiden erfasst die eigentliche Fertilität im Sinn einer Schwangerschaft; Mbizvo und Kollegen sagen selbst, dass ihnen die Partnerschwangerschaft als Endpunkt fehlte [s26]. Der zweite ist die Fragestellung, die Korea beantworten könnte: Das koreanische Dokument nennt als offene Frage, ob sich Verordnungsdaten der nationalen Krankenversicherung oder Daten von Universitätskliniken mit Diagnosen männlicher Unfruchtbarkeit oder Spermiogrammen verknüpfen lassen. Mehr als diese Frage kann der koreanische Raum aus dem Vorliegenden nicht beisteuern. **Zwei Randquellen.** Die In-vitro-Studie von Chen et al. 1992 [s134] stammt aus Taiwan und ist im Abschnitt Chinesisch dargestellt; das koreanische Dokument führt sie als Beleg für eine direkte Beweglichkeitshemmung menschlicher Spermien durch Antiepileptika an. Die Übersichtsarbeit von Abady et al. 2024 (Frontiers in Pharmacology) [s35] stammt von Autoren aus Korea, Ägypten und Saudi-Arabien und behandelt in erster Linie Organoid-Modelle für die Prüfung der Reproduktionstoxizität neurologischer Arzneimittel; der Abstract nennt keine Zahlen zu Valproat oder Spermienparametern. **Einordnung für den koreanischen Raum.** In Korea ist die Studienlage zu dieser Frage leer, nicht negativ. Es gibt keine koreanische Spermienstudie und keine Registerauswertung zu Fertilität unter Antiepileptika. Gestützt werden kann nur: Das Verordnungsumfeld (Valproat häufig, bei unter 30-Jährigen am häufigsten) ist vorhanden, die Daten, die es beantworten würden, sind es nicht [s92]. ### Russisch **Ausgangslage.** Das Recherche-Dokument zum Russischen suchte in PubMed (auch mit dem PubMed-Sprachfilter für Russisch) und auf offen zugänglichen russischsprachigen Seiten: der Zeitschrift "Эпилепсия и пароксизмальные состояния" (Epilepsija i paroksizmalnye sostojanija, "Epilepsie und paroxysmale Zustände"), dem "Российский вестник детской неврологии" (Russischer Anzeiger für Kinderneurologie), CyberLeninka und urologyjournal.ru. Nicht zugänglich waren eLIBRARY.ru sowie die Volltexte der Zeitschriften "Андрология и генитальная хирургия" und "Проблемы репродукции". Das Ergebnis: Es wurde keine russische prospektive oder Querschnittsserie mit Spermiogrammen von Männern unter Valproat, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin oder Levetiracetam gefunden, weder in PubMed noch auf den geöffneten Seiten. Dissertationen, Konferenzbände oder eLIBRARY-Einträge könnten solche Arbeiten enthalten; das ist eine Grenze der Suche und kein Beleg für ihr Fehlen. Die Literatur ist daher dünn. Der russische Teil besteht aus drei Dingen: aus Übersichten, aus Hormonstudien an Jungen und aus Studien an Frauen, dazu aus den internationalen Studien, auf die sich das Dokument stützt. **Übersichten in russischer Sprache.** Awakjan, Badalian, Krikowa, Tschukanowa und Burd veröffentlichten die Übersicht "Репродуктивные нарушения у больных эпилепсией мужчин" ("Reproduktive Störungen bei Männern mit Epilepsie") in "Эпилепсия и пароксизмальные состояния" (2010; online 22.08.2016) [s98]. Nach dem Recherche-Dokument fasst sie ausländische Daten zusammen; in der Literaturliste stehen Duncan 1999, Isojärvi 2004 und Røste 2003. Sie formuliert, dass Störungen der Sexualsteroide sowie der hypothalamisch-hypophysären und testikulären Funktion die Grundlage der reproduktiven Dysfunktion bei Männern mit Epilepsie bilden und dass die Ursache mehrfach bedingt ist, wobei Epilepsie und eingesetzte Medikamente eng zusammenhängen; sie hebt einen Zusammenhang der Temporallappenepilepsie mit reproduktiven endokrinen Störungen hervor. Eigene Zahlen enthält der zugängliche Ausschnitt nicht. Wlassow (2016), "Эпилепсия у взрослых: гендерные коморбидные расстройства, применение вальпроатов" ("Epilepsie bei Erwachsenen: geschlechtsbezogene komorbide Störungen, Einsatz von Valproaten"), nennt Valproat in bestimmten Situationen ein Mittel der Wahl, auch bei Männern [s83]. Spezielle Daten zur männlichen Reproduktionsfunktion enthält der zugängliche Text nicht; Frauenfragen werden ausführlich behandelt. Pylajewa und Muchin (2019), "Безопасность и переносимость противоэпилептической терапии: акцент на вальпроатах" ("Sicherheit und Verträglichkeit der antiepileptischen Therapie: Schwerpunkt Valproate"), behandeln die Sicherheit von Valproaten im Russischen Anzeiger für Kinderneurologie [s68]; auf der geöffneten Seite fand sich nichts zur männlichen Reproduktionsfunktion. Zu diesen drei Übersichten lässt sich nur sagen, was die Recherche dort sah: Sie enthalten keine eigenen Spermienzahlen. **Hormonstudien an Jungen.** Guseva, Guseva und Guseva untersuchten 39 Jungen im Alter von 8 bis 17 Jahren mit Epilepsie und 61 nach Geschlecht und Alter gematchte Kontrollen (Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2008; Titel "Анализ уровней гормонов крови у мальчиков допубертатного и пубертатного возраста с эпилепсией, получавших различные противоэпилептические препараты", "Analyse der Hormonspiegel im Blut bei Jungen im präpubertären und pubertären Alter mit Epilepsie unter verschiedenen Antiepileptika") [s109]. Hormonveränderungen zeigten sich unter Carbamazepin, Valproat, Polytherapie und auch bei unbehandelten Patienten. In der älteren Gruppe stiegen unter Oxcarbazepin (Trileptal) Progesteron, Testosteron, FSH und LH, während Prolaktin und Estradiol sanken; T4 stieg und T3 sank im Vergleich zu Carbamazepin. Unter Phenobarbital und Benzonal gingen die Hormonspiegel signifikant zurück, unter Topiramat (Topamax) veränderten sich nur FSH und DHEA. Bei den jüngeren Jungen stieg das TSH unter Valproat. Die Autoren folgern, bei Carbamazepin und Barbituraten könne ein Zusammenhang mit Veränderungen des Steroidstoffwechsels bestehen und Valproinsäure könne den Gehalt der Reproduktionshormone beeinflussen. Spermiogramme gibt es bei Jungen dieses Alters nicht; Zahlen nennt der Abstract nicht. Eine zweite Arbeit derselben Gruppe verknüpft Hormonspiegel mit der Anfallshäufigkeit (Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S. S. Korsakova 2009;109(5):71 bis 74; "Связь уровня гормонов крови с частотой приступов у мальчиков с эпилепсией", "Zusammenhang zwischen Hormonspiegeln im Blut und Anfallshäufigkeit bei Jungen mit Epilepsie") [s103]; für diesen Eintrag lag kein Abstract vor, deshalb stehen hier nur die bibliografischen Angaben. Die älteste männerspezifische russischsprachige Arbeit ist Badalian, Tjomin und Muchin, "Лечение андрогенами половых расстройств у мужчин с эпилепсией" ("Behandlung von Sexualstörungen bei Männern mit Epilepsie mit Androgenen"), Sowetskaja Medizina 1991 [s135]. Die Quellenliste führt sie als klinische Beobachtungen; ein Abstract ist nicht verfügbar, und zu den Ergebnissen lässt sich nichts sagen. Sie ist ein Hinweis darauf, dass das Thema in der russischen Neurologie schon früh unter dem Blickwinkel der Sexualfunktion bearbeitet wurde. **Die russische Schwerpunktsetzung auf Frauen.** Das Recherche-Dokument fand mehr Studien zu Frauen als zu Männern. Wlassow, Karlow und Kuschlinski (2001; "Фармакологические и гормональные эффекты карбамазепина и вальпроевой кислоты при лечении женщин репродуктивного возраста с эпилепсией", "Pharmakologische und hormonelle Wirkungen von Carbamazepin und Valproinsäure bei der Behandlung von Frauen im reproduktiven Alter mit Epilepsie") untersuchten Frauen im Alter von 21 bis 30 Jahren: 19 unter Valproinsäure (Depakine 900 bis 2.000 mg täglich) und 35 unter Carbamazepin (500 bis 1.200 mg), jeweils mindestens sechs Monate behandelt und in den letzten drei Monaten anfallsfrei, sowie 17 gesunde Kontrollen [s126]. Gegenüber den Kontrollen war Estradiol in der Follikelphase niedriger (p < 0,003), Cortisol in beiden Zyklusphasen höher (p < 0,05); Progesteron und Gesamttestosteron unterschieden sich zwischen den beiden Medikamentengruppen nicht. Die Behandlung über mindestens sechs Monate begünstige keine polyzystischen Ovarien. Die Autoren schließen auf ein mehrfaktorielles Geschehen, bei dem das Medikament nicht der Hauptfaktor sei. Eine weitere Arbeit (Scheleznowa et al. 2008; "Монотерапия эпилепсии у женщин: психиатрические и нейроэндокринные аспекты", "Monotherapie der Epilepsie bei Frauen: psychiatrische und neuroendokrine Aspekte") untersuchte Topiramat, Valproate, Carbamazepine und Barbiturate bei 65 Frauen (48 mit fokaler, 17 mit idiopathisch generalisierter Epilepsie); einzelne Fragen wurden in einer größeren Gruppe von 110 Patienten (65 Frauen, 45 Männer) bearbeitet [s110]. Der Abstract nennt keine Ergebnisse für die Männer. Beide Arbeiten betreffen Frauen und sind kein Beleg für die männliche Spermienqualität; sie zeigen, wo die Aufmerksamkeit lag. **Internationale Humanstudien, auf die das Dokument zurückgreift.** Weil russische Daten fehlen, trägt das Recherche-Dokument die internationale Kernliteratur zusammen. Die Meta-Analysen von Asghar 2024 und Zhao 2018, Guo 2021, Xiaotian 2013, Wu 2018 und Mbizvo 2025 sind im Abschnitt Chinesisch beschrieben [s39, s71, s55, s90, s70, s26], die Meta-Analyse von Couper 2025 im Abschnitt Japanisch [s22]. Hier stehen die Studien, die dort nicht ausgeführt sind. Isojärvi et al. (Neurology 2004, Oulu, Finnland) untersuchten 60 Männer mit Epilepsie und 41 Kontrollen: 15 nahmen Carbamazepin und 18 Oxcarbazepin wegen fokaler Epilepsie, 27 Valproat wegen generalisierter Epilepsie [s120]. Es wurden Hormone im Serum bestimmt, Ejakulat untersucht und die Hoden sonografiert (Volumenberechnung). Männer unter Carbamazepin hatten niedrige DHEAS-Werte, unter Valproat war Androstendion höher (p < 0,001). Die Rate morphologisch abnormer Spermien war unter Carbamazepin (p < 0,01), Oxcarbazepin (p < 0,05) und Valproat (p < 0,01) höher als bei den Kontrollen; schlechte Beweglichkeit war unter Carbamazepin und Valproat häufiger (p < 0,05), niedrige Konzentration unter Carbamazepin (p < 0,001). Unter Valproat hatten Männer mit abnormen Spermien ein kleineres Hodenvolumen als die Kontrollen (p = 0,003). Die Autoren schließen, dass alle drei Medikamente mit Spermienanomalien verbunden sind. Zu beachten: Medikament und Epilepsietyp sind vermischt (Carbamazepin und Oxcarbazepin bei fokaler, Valproat bei generalisierter Epilepsie), die Gruppen sind klein, und die Kontrollen waren Gesunde. Røste et al. (European Journal of Neurology 2003, Oslo) verglichen Männer im Alter von 20 bis 40 Jahren, die seit mehr als zwei Jahren Valproat (n = 16) oder Carbamazepin (n = 20) einnahmen, mit Daten von 90 gesunden zeugungsfähigen Männern gleichen Alters; das Ejakulat wurde nach WHO 1999 untersucht [s123]. Zwischen Valproat und Carbamazepin gab es keine signifikanten Unterschiede der Samenqualität. Im Gegensatz zu Carbamazepin unterschied sich das Ejakulat der Valproat-Männer von den Kontrollen bei Flagellum-Anomalien. Die absolute Hodengröße unterschied sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht, nach Korrektur für den Body-Mass-Index war aber das Verhältnis Hodengröße zu Body-Mass-Index unter Valproat niedriger. Unter Valproat nahmen die Patienten seit Beginn der aktuellen Medikation signifikant mehr Gewicht zu als unter Carbamazepin. Libido, Potenz und Zahl gezeugter Schwangerschaften unterschieden sich nicht. Beim Vergleich aller Männer mit Epilepsie mit den gesunden Männern war der Anteil schnell progressiv beweglicher Spermien signifikant vermindert, und Hals- und Kopfanomalien waren häufiger. Die Valproat-Gruppe hat nur 16 Männer, als Kontrollen dienten die Samendaten gesunder zeugungsfähiger Männer; eine zeitgleich rekrutierte Kontrollgruppe wird im Abstract nicht beschrieben. Dasselbe Team (Røste et al., European Journal of Neurology 2005) verglich Valproat (n = 16) und Carbamazepin (n = 19) mit altersgematchten Kontrollen [s117]: Männer mit Epilepsie hatten insgesamt niedrigere FSH- und höhere C-Peptid-Werte. Unter Valproat waren DHEAS höher und FSH und LH niedriger als bei den Kontrollen, Testosteron, Testosteron/SHBG und Androstendion unterschieden sich nicht, das Verhältnis von freiem zu Gesamtcarnitin war niedriger, Insulin und C-Peptid höher. Unter Carbamazepin war das Verhältnis Testosteron/SHBG niedriger. Die Autoren heben die große Altersabhängigkeit der Hormone hervor und folgern, dass strenges Alters-Matching wichtig ist. Reis et al. (Journal of Sexual Medicine 2013, Brasilien) verglichen in einer kontrollierten Querschnittsstudie 118 Männer im Alter von 18 bis 45 Jahren, 63 unter Carbamazepin und 55 gesunde Kontrollen [s89]. Erfasst wurden Hormone, IIEF-5, Koitusfrequenz und die Morphologie von Kopf, Mittelstück und Flagellum der Spermien. Beweglichkeit A+B höchstens 50 % hatten 98,4 % gegenüber 85,4 % (p < 0,01), eine Morphologie unter 14 % normale Formen 93,7 % gegenüber 34,6 % (p < 0,001), eine veränderte Vitalität 27 % gegenüber 5,4 % (p < 0,002). Die Odds für erektile Dysfunktion lagen bei 17,33 (95-%-KI 3,59 bis 83,52), für eine Koitusfrequenz unter dreimal pro Woche bei 10,47 (2,75 bis 39,83). Das sehr weite Intervall bei der erektilen Dysfunktion zeigt, wie unpräzise der Schätzwert ist; auch hier waren die Kontrollen Gesunde. Mikkonen et al. (Epilepsia 2004, Finnland) untersuchten in einer bevölkerungsbasierten kontrollierten Studie 70 Jungen und junge Männer mit Epilepsie (28 Carbamazepin, 5 Lamotrigin, 12 Oxcarbazepin, 25 Valproat) und 70 nach Alter und Pubertätsstadium gematchte Kontrollen [s121]. Testosteron lag im Normbereich; unter Valproat war Androstendion in allen Pubertätsstadien erhöht, vor der Pubertät auf etwa das Fünffache der Kontrollen (8,7 nM, SD 4,0, gegenüber 1,8 nM, SD 1,0). Carbamazepin und Valproat, nicht aber Lamotrigin und Oxcarbazepin, waren mit Änderungen der Sexualhormone verbunden; die langfristigen gesundheitlichen Folgen blieben offen. Nach dem japanischen Dokument unterschied sich das mittlere Hodenvolumen nicht [s121]. **Der Wechsel von Valproat: Markoula 2020.** Markoula et al. (Acta Neurologica Scandinavica 2020, Universität Ioannina, Griechenland) rekrutierten fortlaufend alle infertilen Männer mit Epilepsie der Epilepsieambulanz [s60]. 17 Männer wurden von Valproat auf Levetiracetam (9) oder Lamotrigin (8) umgestellt; die erste Samenprobe stammte aus der Valproat-Zeit, die zweite nach dem Wechsel. Die mittlere Spermienzahl stieg (p = 0,06, an der Grenze der Signifikanz), Gesamt- und nicht progressive Beweglichkeit verbesserten sich (p = 0,02 und p = 0,03), Defekte, vor allem des Kopfes, nahmen ab (p = 0,03); zwischen Levetiracetam und Lamotrigin gab es kaum Unterschiede. Bei drei Partnerinnen kam es zu spontanen Schwangerschaften. Nach der Tabelle von Asghar 2024 [s39] lag die Spermienzahl bei 34,62 ± 30,6 Mio. unter Valproat gegenüber 56,04 ± 21,2 nach dem Absetzen, die Beweglichkeit bei 45,85 ± 15,2 gegenüber 65,82 ± 8,7 %, FSH bei 5,65 gegenüber 9,11 und LH bei 3,96 gegenüber 5,74 mIU/ml (die Spalten der extrahierten Tabelle sind nicht ganz eindeutig zugeordnet). Die Schwächen: keine Kontrollgruppe, nur 17 Männer, Auswahl infertiler Männer, und Mbizvo und Kollegen weisen darauf hin, dass die Empfängnisse eintraten, während die Männer Valproat noch in ausschleichender Dosis einnahmen, sodass sich ein Zusammenhang mit der Infertilität kaum sicher ableiten lasse [s26]. Das Beispiel passt zu den japanischen Fallberichten (Hayashi): Eine Besserung nach einem Wechsel ist beschrieben, ihre Häufigkeit nicht. **Tierstudien, die das Dokument nennt.** Iamsaard et al. (International Journal of Reproductive Biomedicine 2017) gaben 64 erwachsenen Wistar-Ratten (8 pro Gruppe und Tag) 10 Tage lang 500 mg/kg Valproat intraperitoneal und untersuchten an jedem Versuchstag Histologie und Androgenrezeptor-Protein in Hoden und Nebenhoden [s74]. Ab Tag 6 fanden sich mehrkernige Riesenzellen und Abschilferung von Keimzellen, an den Tagen 7 bis 10 Zerfall von Keimzellen und erweiterte Interzellularräume, an den Tagen 8 bis 10 ausgedehnte mehrkernige Riesenzellen und vollständige Exfoliation; abgeschilferte Keimzellen waren an Tag 10 im Nebenhodenlumen zu sehen. Die Hodengröße lag an Tag 10 unter Valproat bei 1,36 ± 0,01 gegenüber 1,75 ± 0,02 cm bei den Kontrollen (Höhe) und bei 0,90 ± 0,02 gegenüber 1,13 ± 0,01 cm (Breite). Der Androgenrezeptor war in Hoden und Nebenhoden vermindert. Zur Spermienkonzentration schreibt der Abstract, die "Zunahmerate" der Konzentration habe an Tag 10 etwa 32,31 % der Kontrollgruppe betragen (p = 0,03); die Formulierung ist missverständlich, und das Recherche-Dokument liest sie als Abnahme auf etwa 32 % der Kontrollen. Sie wird so wiedergegeben, die Richtung wird nicht aufgelöst. Dieselbe Gruppe (Sukhorum und Iamsaard 2017; 8 Ratten pro Gruppe, ebenfalls 500 mg/kg intraperitoneal über 10 Tage) fand vermehrte vorzeitige Akrosomreaktionen, Fibrose der Tunica albuginea und der Basalmembran der Samenkanälchen, weniger Ki-67, P450scc und phosphorylierte Proteine (41, 51 und 83 kDa) und mehr StAR-Protein [s77]. Laut Tabelle von Asghar lagen Spermienzahl und Anteil abnormer Formen bei Kontrollen und Valproat-Tieren bei 7,22 ± 0,1 gegenüber 5,17 ± 1,0 und 9,02 ± 0,9 gegenüber 22,52 ± 9,2 % [s39]. Die Studien dauern nur zehn Tage und verwenden intraperitoneale Gabe in hoher Dosis; Rückschlüsse auf Menschen unter oraler Dauertherapie sind begrenzt. Die Levetiracetam-Studie von Baysal ist im Abschnitt Türkisch beschrieben [s72]. **Übersichten und die Pressemitteilung.** Die internationalen Übersichten, die das russische Dokument anführt, ergeben ein einheitliches, aber nicht quantitatives Bild. Isojärvi (Seizure 2008) hält fest, dass enzyminduzierende Antiepileptika (Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) das Sexualhormon-bindende Globulin erhöhen und damit die Bioaktivität von Testosteron und Estradiol vermindern; Valproat könne Androgenspiegel beeinflussen und senke bei Männern mit Epilepsie das FSH, die klinische Bedeutung sei aber unbekannt, und in vielen Fällen seien die endokrinen Wirkungen nach dem Absetzen reversibel [s106]. Verrotti et al. (Reproductive Toxicology 2011) beschreiben unter Valproat höhere DHEA-Spiegel und niedrigere Gonadotropine [s96]. Drobnis und Nangia (2017) zählen Valproat, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Levetiracetam zu den Antikonvulsiva, die die Samenqualität vermindern [s73]. Solomon et al. (2019) betonen, dass die Daten zu Psychopharmaka überwiegend aus präklinischen Studien und kleinen nicht randomisierten klinischen Studien stammen, sodass keine eindeutigen Schlüsse möglich seien [s66]. Die Pressemitteilung der Universität Liverpool zu Mbizvo [s32] nennt nach dem Recherche-Dokument Unterschiede unter 1 % bei Infertilitätsdiagnosen, Spermienparametern und Hodenatrophie, Hormonwerte im Normbereich und eine Datenbank mit mehr als 200 Organisationen aus 19 Ländern; weil sie eine Sekundärquelle ist, sind die Zahlen weniger präzise als in der Studie selbst. Einen russischen regulatorischen Text zum Thema fand die Recherche nicht; eine Herstellerbroschüre für männliche Patienten ließ sich nicht öffnen, und das Dokument macht dazu keine Aussage. **Einordnung für den russischen Raum.** In russischer Sprache liegen Übersichten vor, aber keine Spermiogramm-Serie. Die Daten zu Jungen betreffen Hormone, nicht Spermien; die Studien an Frauen zeigen die Schwerpunktsetzung. Die aus dem Ausland übernommene Datenlage (Isojärvi, Røste, Reis, Mikkonen, Markoula) ist klein und überwiegend mit gesunden Kontrollen gebaut, vermischt also Medikament- und Krankheitswirkung; das räumt auch das russische Dokument ein. Russische Aussagen zur Frage lassen sich deshalb nicht belegen. ### Arabisch **Ausgangslage.** Das Recherche-Dokument zum Arabischen suchte in PubMed, Europe PMC und im offenen Web mit arabischen und englischen Begriffen, mit Schwerpunkt auf Ägypten, Iran, Saudi-Arabien und der übrigen arabischsprachigen Welt. Nicht zugänglich waren die kostenpflichtigen arabischen Datenbanken ("Arab World Research Source" und "Al Manhal"). Ein Forschungsdokument einer saudischen Universität (mit einer Zusammenfassung zu verminderter Spermienzahl unter Phenytoin und Carbamazepin) tauchte in den Suchergebnissen auf, ließ sich aber wegen eines Namensauflösungsfehlers nicht öffnen und wird deshalb weder zitiert noch ausgewertet. Eine Europe-PMC-Suche nach Autorenanschriften in Ägypten, Iran, Saudi-Arabien, Irak, Jordanien, Tunesien, Libanon, Kuwait und Pakistan ergab nur drei direkt einschlägige Tierstudien zu Valproat, dazu eine ägyptische klinische Studie, die über die Autorensuche gefunden wurde. Die Recherche konnte keine arabischsprachige klinische Studie zu Samenqualität und Antiepileptika verifizieren; die regionale Literatur erscheint durchgehend auf Englisch in PubMed-indizierten Zeitschriften. Das Dokument stuft die arabischsprachige Lage deshalb als dünn ein. Zur Orientierung: Iran gehört nicht zum arabischsprachigen Raum (Amtssprache Persisch), wird im Dokument aber als regionaler Nachbar mit aufgeführt, und so geschieht es auch hier, mit dieser Kennzeichnung. **Ägypten: klinische Studie unter Valproat, Hamed 2015.** Hamed, Moussa, Tohamy und Mitarbeiter (Journal of Clinical Neuroscience 2015; Neurologie und Psychiatrie, Assiut University, Ägypten) untersuchten 55 Patienten mit idiopathischer Epilepsie unter Valproat [s86]. Das mittlere Alter betrug 31,86 ± 6,55 Jahre, die mittlere Krankheitsdauer 12,50 ± 5,10 Jahre und die mittlere Behandlungsdauer 9,55 ± 0,85 Jahre. Bestimmt wurden Sexualhormonprofil, Samenanalyse, Hodenvolumen und Gesamtcarnitin im Seminalplasma. Verglichen mit den Kontrollen waren freies Testosteron (p < 0,01), Spermienkonzentration und -zahl (jeweils p < 0,0001), Carnitin (p < 0,01) und Hodenvolumen (p < 0,01) niedriger und der Anteil unbeweglicher Spermien (p < 0,001) und abnormer Formen (p < 0,0001) höher. Spermienzahl, Beweglichkeit, unbewegliche Spermien, abnorme Formen, Hodenvolumen und Carnitin korrelierten mit der Krankheitsdauer, der Dauer der Valproat-Behandlung und der Valproat-Dosis. In der multivariablen Analyse waren Behandlungsdauer, Spermienzahl, Beweglichkeit und abnorme Formen mit dem Carnitin im Seminalplasma assoziiert. Die Autoren folgern, die Langzeitbehandlung mit Valproat gehe mit verminderter Spermienzahl und -beweglichkeit, vermehrten abnormen Formen und verkleinertem Hodenvolumen einher, was zur verminderten Fertilität beitragen könne. Das Dokument konnte den Volltext nicht öffnen und nennt keine Mittelwerte. Zur Einordnung: Die Studie erfasst Hodenvolumen, Carnitin und Spermien zusammen bei langjähriger Valproat-Therapie, hat aber gesunde Kontrollen, und die Korrelationen mit Krankheitsdauer, Behandlungsdauer und Dosis sind miteinander verwoben: Wer länger krank ist, nimmt meist länger Medikamente. Bei Asghar 2024 erscheint die Studie mit 28 behandelten und 30 Kontrollpersonen (58) statt 55; die Zahlen dort: Spermienzahl 45,56 ± 20,3 gegenüber 88,76 ± 16,0 Mio., Beweglichkeit 49,97 ± 6,91 gegenüber 87,09 ± 11,62 %, FSH 3,18 gegenüber 3,83 und LH 2,91 gegenüber 3,50 mIU/ml (Valproat gegenüber Kontrollen) [s39]. Die Abweichung der Fallzahl ist in den Quellen nicht erklärt; das Dokument zum Arabischen hatte sie bereits als ungeklärt vermerkt, und sie wird auch hier nicht aufgelöst. Hamed (Expert Review of Clinical Pharmacology 2016) fasste in einer Übersicht zusammen, dass bei Männern mit Epilepsie Hypoandrogenämie, Hypogonadismus und Spermienanomalien häufig sind, Hodenatrophie selten berichtet wurde und Hyposexualität die häufigste Auffälligkeit bei Männern und Frauen ist [s79]. Als mögliche Ursachen nennt er Störungen der zentralen und peripheren Steuerung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, Veränderungen zentraler Neurotransmitter (GABA, Glutamat, Serotonin) durch epileptische Entladungen oder Antiepileptika, direkte Gonadentoxizität und psychosoziale Faktoren. **Ägypten: Tierversuche.** Abu-Risha, Sokar, Elzorkany und Elsisi (International Immunopharmacology 2024) gaben männlichen Albinoratten 14 Tage lang 500 mg/kg Valproat intraperitoneal; sechs Gruppen (Kontrolle, Valproat, Donepezil 3 und 5 mg/kg, Quercetin 50 mg/kg, Donepezil 3 mg/kg plus Quercetin) [s36]. Donepezil und Quercetin wurden sieben Tage vor dem Valproat und dann gemeinsam gegeben. Valproat veränderte Architektur und Ultrastruktur der Hoden, verminderte Spermienzahl, Vitalität und Serumtestosteron, löste oxidative Schäden, Entzündung und Apoptose aus und unterdrückte den AMPK/SIRT1/PGC-1α-Weg. Die Schutzsubstanzen verbesserten Histologie, Testosteron, Spermienzahl und Vitalität, senkten Malondialdehyd (MDA), Interleukin-1β, NF-κB und p38-MAPK, erhöhten die Superoxiddismutase und Bcl-2 und verringerten Caspase-3. Amer, Dardoor, Othman und El-Missiry (BMC Complementary Medicine and Therapies 2025; Ägypten und Libyen) gaben männlichen Wistar-Ratten (je 5 pro Gruppe) 14 Tage lang per Schlundsonde Depakine 45 mg/kg, Melatonin 20 mg/kg oder beides, mit einer Kontrollgruppe [s15]. Depakine verminderte Beweglichkeit und Zahl der Spermien (p = 0,0001) und steigerte morphologische Anomalien, darunter bananenförmige Köpfe und kurze Flagella, sowie den Anteil toter Spermien (p = 0,0001); histologisch fanden sich Vakuolisierung des Samenepithels, Nekrosen, Schrumpfung und abgelöste Basalmembranen. Mit Melatonin besserten sich Testosteron und die Androgenrezeptor-Expression (p < 0,001), Spermienparameter und Histologie, Nrf2 und Glutathion stiegen, reaktive Sauerstoffspezies und MDA, die apoptoseregulierenden Proteine (Bax, Bcl-2, Caspase-3, so die Wiedergabe im Abstract) sowie NF-κB und TNF-α gingen zurück. Beide Versuche sind kurz (14 Tage), und es handelt sich um Schutzexperimente mit Antioxidantien; bei Amer waren es 5 Tiere pro Gruppe, die Gruppengröße von Abu-Risha steht im Abstract nicht. Für Menschen lässt sich daraus nichts ableiten. Die Autoren von Amer meinen, die Ergebnisse könnten den klinischen Nutzen von Depakine erhöhen; das ist ihre Interpretation, kein Beleg beim Menschen. **Indien: Bairy 2010 als zeitlich detaillierte Erholungsstudie.** Das arabische Dokument stützt sich für den Zeitverlauf auf Bairy, Paul und Rao (Indian Journal of Pharmacology 2010) [s97]. 144 zwölf Wochen alte Wistar-Ratten (150 bis 200 g) wurden in 24 Gruppen zu je 6 Tieren eingeteilt. Je sechs Gruppen erhielten 60 Tage lang oral destilliertes Wasser, Gummi arabicum (Kontrolle), Natriumvalproat 200 mg/kg oder 400 mg/kg; die Tiere wurden jeweils 2, 4, 5, 7, 10 und 15 Wochen nach der letzten Gabe getötet. Spermienzahl: Beide Dosen senkten sie ab der zweiten Woche signifikant (bis zur siebten Woche, am niedrigsten in Woche 7), bis Woche 15 erreichte sie wieder Kontrollniveau, bei beiden Dosen etwa gleich. Beweglichkeit: gesenkt in Woche 2, 4, 5 und 7, vollständig erholt bis Woche 10. Der Anteil abnormer Spermien stieg zeitabhängig in Woche 4, 5 und 7, am stärksten in Woche 5 (400 mg/kg) beziehungsweise Woche 7 (200 mg/kg); die Autoren stellen fest, dass viele abnorme Spermien einen Defekt am Flagellum hatten. Histologie: Abschilferung des Samenepithels, Vakuolen, Atrophie der Tubuli nur selten, keine mehrkernigen Zellen. Das Hodengewicht änderte sich nicht signifikant; der Durchmesser der Samenkanälchen sank bei der höheren Dosis in Woche 4, 5 und 7 und war in Woche 2 erhöht, die Höhe des Samenepithels war außer in Woche 15 unabhängig von der Dosis vermindert. Hormone wurden nicht gemessen. Stärken: kleine Zeitschritte, zwei Dosen, Erholungsphase, 144 Tiere. Schwächen: nur sechs Tiere pro Gruppe und Zeitpunkt, im Text keine Angabe zur Verblindung, orale Gabe an Ratten. Die Studie zeigt im Rattenmodell eine nach dem Absetzen vollständig reversible Wirkung innerhalb von 15 Wochen; die Spermatogenese der Ratte dauert nach dem Text 52 bis 60 Tage. **Iran: Carbamazepin, Curcumin, Serotonin.** Asadi-Pooya, Farazdaghi und Ashjazadeh (Iranian Journal of Neurology 2015; Shiraz University of Medical Sciences) untersuchten acht Männer im Alter von 20 bis 40 Jahren mit neu aufgetretener Epilepsie, die von Januar 2009 bis Januar 2012 in der Epilepsieambulanz vorstellig wurden [s84]. Sie hatten nie ein Antiepileptikum eingenommen und keine andere dauerbehandlungspflichtige Erkrankung. Das mittlere Alter betrug 28,5 ± 3,5 Jahre; sieben Männer (87,5 %) hatten eine Temporallappenepilepsie, einer eine parietale. Vor Beginn von Carbamazepin (200 mg täglich, in ein bis zwei Wochen auf 400 bis 600 mg gesteigert, 400 mg bei einem einzelnen Anfall und 600 mg bei mehr als einem) wurde ein Spermiogramm gemacht, ein zweites nach mindestens drei Monaten (im Mittel 5,5 ± 0,9 Monate), analysiert mit dem Sperm Quality Analyzer IIC-P und dem Wilcoxon-Test. Das Ejakulatvolumen änderte sich nicht (3,25 ± 1,46 auf 3,50 ± 1,22 ml; p = 0,672). Die Konzentration sank von 78,37 ± 25,99 auf 54,50 ± 32,36 Mio./ml (-30,45 %; p = 0,012), die progressive Beweglichkeit von 50,75 ± 9,25 auf 41,75 ± 14,50 % (-17,73 %; p = 0,012), die normale Morphologie von 35,00 ± 6,80 auf 28,62 ± 9,27 % (-18,23 %; p = 0,012), die Zahl beweglicher Spermien von 42,65 ± 20,75 auf 26,66 ± 21,88 Mio./ml (-37,49 %) und die Zahl funktioneller Spermien von 26,54 ± 16,99 auf 15,48 ± 15,63 Mio./ml (-41,67 %); der Spermienbewegungsindex fiel von 214,25 ± 70,82 auf 152,12 ± 85,91 (-28,99 %). Alle Patienten vertrugen Carbamazepin ohne wesentliche Nebenwirkungen. Die Autoren sehen darin eine direkte Wirkung von Carbamazepin auf die Samenqualität bei Männern mit Epilepsie; nach ihrer Angabe ist es die erste Humanstudie mit Samenanalyse vor und nach Beginn eines Antiepileptikums. Die Stärke ist der Vorher-nachher-Vergleich bei Neuerkrankten ohne Vorbehandlung. Die Schwächen: acht Männer, keine Kontrollgruppe, nur ein zweiter Messzeitpunkt nach im Mittel 5,5 Monaten, und der identische p-Wert von 0,012 für alle drei Indizes ist bei n = 8 und einem Wilcoxon-Test das, was sich ergibt, wenn bei allen acht Männern der Wert in dieselbe Richtung abweicht (eigene Überlegung, keine Angabe der Autoren). Shaneh, Chahardori, Talebpour Amiri, Amani und Shaki (Iranian Journal of Basic Medical Sciences 2025) gaben acht Wochen alten Mäusen (6 pro Gruppe) acht Wochen lang 500 mg/kg Natriumvalproat intraperitoneal, allein oder mit Curcumin (25, 50, 100 mg/kg), dazu eine Gruppe nur mit Curcumin 100 mg/kg [s29]. Unter Valproat stiegen MDA (p < 0,01), Proteincarbonyl (p < 0,001), Stickstoffmonoxid und Interleukin-6 (p < 0,001) sowie TNF-α, die Mitochondrienfunktion (MTT-Test) und das mitochondriale Membranpotenzial sanken (jeweils p < 0,001), die Mitochondrienschwellung nahm zu (p < 0,001), und die Spermienzahl, Beweglichkeit und normale Morphologie verminderten sich (Spermienzahl p < 0,001). Curcumin 100 mg/kg erhöhte die Spermienzahl (p < 0,01). Das ist ein Mausversuch mit intraperitonealer Gabe von 500 mg/kg; er ist ein Hinweis auf Mitochondrienschäden, kein Beleg für den Menschen. Shojaei, Nazemi, Khazaei und Mitarbeiter (Neuroscience Letters 2025) verwendeten 50 männliche Ratten in fünf Gruppen (Kochsalz, Pentylentetrazol-Kindling mit Kochsalz, mit Valproat, mit dem Serotonin-Rezeptor-Antagonisten NAD, mit Valproat und NAD) [s30]. Epilepsie-Modell und Valproat zusammen senkten Testosteron und erhöhten Estradiol; Progesteron stieg im Kindling-Modell und fiel unter Valproat. Histologisch nahmen Spermatogonien, primäre Spermatozyten, Sertoli- und Leydig-Zellen und Samenkanälchen ab, und der Durchmesser der Samenkanälchen sank; die Veränderungen waren stärker, wenn der 5-HT1A-Rezeptor-Antagonist zusammen mit Valproat gegeben wurde. Die Autoren deuten das als möglichen Schutz durch 5-HT1A-Aktivierung. Das Design vermischt den Effekt des Epilepsie-Modells und den des Medikaments; der Abstract trennt sie nicht quantitativ. **Saudi-Arabien und Übersichten.** Abady, Jeong, Kwon, Assiri, Cho und Saadeldin (Frontiers in Pharmacology 2024; Autoren aus Korea, Ägypten und Saudi-Arabien) beschreiben Organoid-Modelle für die Prüfung der Reproduktionstoxizität neurologischer Arzneimittel [s35]. Klinische Daten oder Zahlen zu Valproat stehen im Abstract nicht; die Arbeit ist ein Methodenhinweis. Kobylarek et al. (Frontiers in Neurology 2025) beschreiben in einer Übersicht die wechselseitigen Beziehungen von Epilepsie, Antiepileptika und Sexualhormonen, Prolaktin und GnRH-Pulsatilität und konzentrieren sich im Abstract auf Frauen (polyzystisches Ovarsyndrom, Anovulation, Zyklusstörungen); für Männer liefert der Abstract keine Zahlen [s25]. Taubøll, Isojärvi und Herzog (Handbook of Clinical Neurology 2021) fassen zusammen, dass bei Männern mit Epilepsie verminderte Potenz und Spermienanomalien gefunden wurden und dass Epilepsie und Antiepileptika an Limbischem System, Hypothalamus, Hypophyse, peripheren endokrinen Drüsen, Leber und Fettgewebe angreifen können; Antiepileptika können Steroidsynthese, Bindungsproteine und Hormonabbau verändern und direkte Gonadeneffekte haben [s57]. Spencer (Epilepsy Currents 2017) kommentierte die Levetiracetam-Studie von Ceylan; nach dem Recherche-Dokument zum Arabischen beschrieb der Kommentar die Effektgröße mit etwa 10 bis 20 % und die Behandlungsdauer mit im Mittel 13,7 Wochen [s76]. Zum Original von Ceylan siehe den Abschnitt Türkisch. **Pharmakovigilanz und die Frage der Vaterschaft.** An et al. 2025 [s16] (FAERS; Carbamazepin ROR 8,73, Valproinsäure ROR 6,82) sind im Abschnitt Chinesisch beschrieben; Die Aussage beruht auf nur 60 Meldungen zu männlicher Unfruchtbarkeit, und Spontanmeldungen erzeugen Hypothesen. Die Fragen zur Vaterschaft behandelt das Dokument anhand der schwedisch-norwegischen Studie von Razaz et al. (Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2026) [s12]. Sie umfasste alle Einlingsgeburten (ab 22 Schwangerschaftswochen) in Schweden (2007 bis 2020, Nachbeobachtung bis 2022) und Norwegen (2010 bis 2018, Nachbeobachtung bis 2019), Exposition war mindestens ein Rezept für eine der drei Substanzen in Monotherapie im Zeitraum von 120 Tagen vor der letzten Regelblutung bis 14 Tage danach. Verglichen wurden 1.588 (Schweden) und 463 (Norwegen) Kinder von Vätern unter Valproat mit 3.093 und 1.109 Kindern von Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam. Väter unter Valproat waren etwas älter, lebten häufiger ohne Partnerin und hatten häufiger Epilepsie (Schweden 56,4 gegenüber 34,0 %, Norwegen 74,5 gegenüber 53,9 %), aber seltener psychiatrische Diagnosen. Für jede Entwicklungsstörung gepoolt (random-effects) ergab sich eine adjustierte HR von 1,06; der Abstract nennt als Konfidenzintervall 0,81 bis 1,22, der Volltext 0,85 bis 1,30, und der Punktschätzer liegt im Abstract nicht in der Mitte des Intervalls. Beide Angaben werden wiedergegeben; ein Fehler im Abstract liegt nahe, ist aber nicht belegbar. Länderweise lagen die adjustierten HR bei 1,03 (0,82 bis 1,30) in Schweden und 1,20 (0,70 bis 2,04) in Norwegen. Für Autismus 1,29 (0,89 bis 1,85), ADHS 0,98 (0,76 bis 1,25), Intelligenzminderung 1,20 (0,65 bis 2,21; nur Schweden) und Störungen der psychischen Entwicklung 1,28 (0,84 bis 1,97). Bei Beschränkung auf Väter mit Epilepsie lagen die HR bei 1,2 (0,9 bis 1,7) in Schweden (84 gegenüber 65 Fällen) und 1,2 (0,6 bis 2,3) in Norwegen (16 gegenüber 22). Bei hoher Valproat-Dosis (über 750 mg täglich) betrug die adjustierte HR in Schweden 1,0 (0,8 bis 1,3) und in Norwegen 1,7 (0,9 bis 3,3), bei niedriger 1,1 (0,8 bis 1,4) und 0,8 (0,4 bis 1,8). Die Autoren sehen das als Argument, die behördlichen Einschränkungen neu zu bewerten; sie betonen, dass die Nachbeobachtung in Norwegen kürzer war (medianes Alter am Ende der Nachbeobachtung 5,2 gegenüber 6,6 Jahren in Schweden), die Punktschätzer leicht über 1 lagen und die Dosisanalyse kein konsistentes Muster zeigte. Für die Abweichung gegenüber Colas et al. (Schweden aHR 1,54; 0,95 bis 2,51; Norwegen 1,76; 0,83 bis 3,71; Autismus nur Schweden 2,70; 1,19 bis 6,17) nennen sie als mögliche Gründe das Expositionsfenster (bei Colas 70 Tage, bei Razaz 120 Tage vor der letzten Regelblutung), die Ergebnisdefinition (Colas breiter, mit Dyslexie, Tic-Störungen, hyperkinetischen Störungen und Dystonien), die Adjustierung (Propensity-Gewichtung bei Colas; bei Razaz explizite Adjustierung für väterliche Epilepsie) und die Kovariaten [s21]. Die Studie sagt nichts zur Spermienqualität. Wer Diagramme mit dem Abstract-Intervall (0,81 bis 1,22) nutzt, sollte den Abgleich mit dem Volltext im Hinterkopf behalten. **Einordnung für den arabischsprachigen Raum.** Was belegbar ist: Es gibt eine ägyptische Querschnittsstudie unter Valproat mit auffälligen Spermienparametern, Hodenvolumen und Carnitin gegenüber Gesunden [s86], mehrere ägyptische und iranische Tierversuche mit Antioxidantien (Schutzexperimente) und eine kleine iranische Carbamazepin-Studie vor und nach Behandlungsbeginn [s36, s15, s29, s30, s84]. Nicht belegbar ist eine arabischsprachige Studie oder ein Register zur Frage, ebenso wenig Daten zu länderspezifischen Verordnungsmustern bei Männern oder zu regionalen behördlichen Vorgaben; das Dokument beschreibt solche Unterschiede nicht, und hier geschieht es ebenfalls nicht. Die Daten sind so, wie sie vorliegen, nicht spezifisch für die Region. ### Türkisch **Ausgangslage.** Das Recherche-Dokument zum Türkischen fragte PubMed nach Studien mit türkischen Anschriften ab (Epilepsie, Antiepileptika, Valproat, Levetiracetam, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Topiramat jeweils mit Hoden, Spermien, Sperma) und suchte zusätzlich auf Türkisch im offenen Web nach DergiPark, TR Dizin, Türk Üroloji Dergisi und Türkiye Klinikleri. Die Websuche lieferte keinen neuen, öffnbaren DergiPark-Artikel; sie führte nur zu den Artikeln der Zeitschrift Türk Psikiyatri Dergisi und zu einem Fallbericht der Universitäten Kars (Kafkas) und Konya in PubMed Central. DergiPark und TR Dizin ließen sich nicht systematisch durchsuchen, und das Dokument räumt ein, dass weitere türkischsprachige Veröffentlichungen existieren können. Im Gegensatz zu den meisten anderen hier behandelten Räumen ist die Lage klinisch und experimentell vergleichsweise ergiebig: Aus der Türkei stammen mehrere Querschnitts- und Vorher-nachher-Studien am Menschen sowie Tierversuche. Allerdings sind die türkischsprachigen Primärarbeiten (Türk Psikiyatri Dergisi) Übersichten oder kleine Studien; die klinisch ergiebigen Arbeiten erschienen auf Englisch. **Humanstudien aus der Türkei.** *Ocek 2018: Valproat und Carbamazepin gegen Gesunde.* Ocek et al. (Acta Neurologica Scandinavica 2018; Neurologie des Uşak University Education and Research Hospital und Urologie der Sitki Kocaman University, Muğla; İzmir Tepecik) untersuchten von Januar 2015 bis März 2016 59 Männer mit Epilepsie, 30 unter Valproat- und 29 unter Carbamazepin-Monotherapie, und 30 gesunde Männer [s69]. Bestimmt wurden LH, FSH, Prolaktin, freies Testosteron, Estradiol, SHBG, bioaktives Testosteron und bioaktives Estradiol (und deren Verhältnisse, einschließlich bioaktives Testosteron zu LH) sowie Samenanalyse und IIEF-5. Nach dem Recherche-Dokument (Abstract) waren Estradiol und DHEAS in beiden Medikamentengruppen höher als bei den Kontrollen (p < 0,001 beziehungsweise p = 0,014), und freies Testosteron war unter Valproat signifikant niedriger (p = 0,038). SHBG, LH und FSH unterschieden sich nicht (p > 0,05). Das Verhältnis von bioaktivem Testosteron zu bioaktivem Estradiol war in beiden Gruppen niedrig (p < 0,001), das von bioaktivem Testosteron zu LH nur unter Carbamazepin (p = 0,033). Ejakulatvolumen und die Zahl normaler Spermien waren bei den Antiepileptika-Gruppen signifikant niedriger (p < 0,05), der Anteil morphologischer Anomalien dagegen nicht verändert; der IIEF-5 war unter Valproat und Carbamazepin signifikant erniedrigt (p < 0,001). Die Autoren schlagen vor, dies bei der Wahl des Antiepileptikums bei jungen Männern zu berücksichtigen. Absolute Spermienwerte, Dosis, Behandlungsdauer und das Verfahren der Kontrollrekrutierung nennt der abgerufene Abstract nicht. Die Stärke liegt darin, dass die Studie Hormone, Samen und Sexualfunktion in derselben Gruppe erfasst; die Schwächen sind der Querschnittsaufbau (keine Messung vor der Behandlung), die Kontrollen ohne Epilepsie und die kleine Gruppe pro Medikament. Dass die Morphologie unverändert war, passt nur teilweise zu Isojärvi, Røste und Xiaotian (Abschnitte Russisch und Chinesisch), die Morphologieveränderungen fanden. *Ceylan 2016: Levetiracetam bei Neuerkrankten.* Ceylan, Yalcin, Bayraktutan, Karabulut und Sonkaya (Seizure 2016; Neurologie und Radiologie am Regional Education and Research Hospital Erzurum) nahmen 26 Männer mit neu diagnostizierter Epilepsie auf, die Levetiracetam als Monotherapie erhielten, aufgeteilt nach fokalen und generalisierten Anfällen [s78]. Verglichen wurden Spermiogramm und Serumhormone vor und nach der Behandlung; erfasst wurden außerdem Höchstdosis, Tagesdosis und Behandlungsdauer. Die Sexualhormone (LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, Estradiol) unterschieden sich vorher und nachher nicht signifikant. Gesamtzahl der Spermien, Anteil normaler Morphologie und Zahl funktioneller Spermien waren nach der Behandlung in beiden Subgruppen signifikant niedriger als vorher (p < 0,05). Zwischen der Tagesdosis und der Abnahme der funktionellen Spermienzahl bestand eine mittlere Korrelation (r = 0,41; p = 0,034). Die Autoren schließen, dass Levetiracetam bei neu diagnostizierten Patienten Spermienparameter verringert, ohne die Sexualhormone zu ändern. Die Stärke ist das Vorher-nachher-Design bei neu Erkrankten ohne Vorbehandlung. Die Schwächen: keine Kontrollgruppe (Zeit-, Saison- und Messeffekte lassen sich nicht abtrennen), 26 Patienten, nur ein Medikament. Der Abstract nennt keine Mittelwerte. In der Wiedergabe des Recherche-Dokuments zum Arabischen beschrieb der Kommentar von Spencer die Effektgröße mit etwa 10 bis 20 % und die mittlere Behandlungsdauer mit 13,7 Wochen [s76]. Das Ergebnis steht im Widerspruch zu Wu 2018 (kein signifikanter Effekt von Levetiracetam und Lamotrigin; Abschnitt Chinesisch) [s70] und zur Meta-Analyse von Couper (kein Unterschied bei Levetiracetam und Lamotrigin gegenüber den Vergleichsgruppen) [s22]. Dass beides zugleich stimmt, ist möglich, wenn die Effekte klein sind oder von der Messmethode und dem Beobachtungszeitraum abhängen; belegt ist es nicht. *Aldemir 2012: Valproat bei bipolarer Störung gegen Epilepsie.* Aldemir, Akdeniz, Altay und Mitarbeiter (Türk Psikiyatri Dergisi 2012; Psychiatrie, Trabzon und İzmir) fragten, ob Männer mit bipolarer Störung unter Valproat dasselbe Risiko haben wie Männer mit Epilepsie [s91]. Eingeschlossen waren 39 Männer im Alter von 18 bis 50 Jahren mit bipolarer Störung (21 unter Lithium-Monotherapie, 18 unter Valproat oder Valproat plus Lithium) und 15 Männer mit Epilepsie unter Valproat-Monotherapie. Krankheitsdauer, Dauer von Lithium- und Valproatbehandlung, Tagesdosis und Serumspiegel, Ehedauer, Gravidität der Partnerin, Estradiol, LH, SHBG, freies Testosteron und das Verhältnis von freiem Testosteron zu LH unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen. Prolaktin und FSH waren in der Epilepsiegruppe höher als bei bipolaren Männern unter Lithium. Die Autoren führen das auf die Epilepsie zurück und schließen, Valproat habe bei bipolaren Männern keine negative Wirkung auf die Reproduktionshormone. Die Studie ist klein, enthält keine Samenanalyse und hat kein Kontrollkollektiv ohne Erkrankung. Mbizvo und Mitarbeiter berichten über einen Folgebrief derselben Autoren, in dem bei 12 Männern der Studie, die eingewilligt hatten, die Samenparameter bestimmt wurden: sechs bipolare Männer unter Lithium, fünf bipolare unter Valproat (allein oder mit Lithium) und ein Mann mit Epilepsie unter Valproat. Bei zwei der fünf bipolaren Männer unter Valproat fanden sich verminderte Spermienzahl und Beweglichkeit, bei dem einen Mann mit Epilepsie verminderte Spermienzahl [s26]. Daraus lässt sich nichts schließen, weil Erkrankung, Lithium und Valproat vermischt sind; den Folgebrief selbst konnte die Recherche nicht einsehen. Aldemir und Akdeniz (Türk Psikiyatri Dergisi 2009; Titel: "Effects of valproate on male reproductive functions", "Wirkungen von Valproat auf männliche Fortpflanzungsfunktionen"; Ege-Universität) schrieben dazu eine Übersicht auf Türkisch [s99]. Sie halten fest, dass die Wirkung auf männliche Fortpflanzungsfunktionen nur an Epilepsiepatienten und Tieren erforscht sei, die Ergebnisse widersprüchlich seien und Auffälligkeiten unabhängig von Valproat durch die Epilepsie bedingt sein könnten; behandelt werden Hormonspiegel, Spermienparameter, mögliche Mechanismen, Einfluss der Anwendungsdauer, Reversibilität und Tierversuche. *Köse-Özlece 2015: ein Fallbericht mit Dosisreihe.* Köse-Özlece, Ilık, Cecen, Hüseyinoğlu und Serim (Iranian Journal of Neurology 2015; Kafkas University Kars, Mevlana University Konya) beschrieben einen 34-jährigen Mann mit juveniler myoklonischer Epilepsie seit etwa 15 Jahren [s87]. Er hatte sechs Jahre lang 500 mg Valproat täglich erhalten, dann wurde auf 1.500 mg gesteigert, womit Anfallskontrolle erreicht wurde. Seit drei Jahren war er wegen Infertilität in urologischer Behandlung; seine Partnerin war gesund. Die Spermiogramme lagen nach dem Bericht zu Beginn im Normbereich, aber nahe an den unteren Grenzwerten. Die Tabelle des Berichts zeigt: bei 500 mg (6 Jahre) Valproat-Spiegel 21 µg/ml, Konzentration 87 Mio./ml, Vitalität 55 %, progressive Beweglichkeit 25 %, Gesamtbeweglichkeit 42 %, normale Morphologie (Tygerberg-Kriterien) 8 %; bei 1.000 mg (4 Monate) Spiegel 61 µg/ml, Konzentration 2 Mio./ml, Vitalität 20 %, progressive Beweglichkeit 5 %, Gesamtbeweglichkeit 10 %, Morphologie 1 %; bei 1.500 mg (2 Jahre) Spiegel 109 µg/ml, Konzentration 5,1 Mio./ml, Vitalität 20 %, progressive Beweglichkeit 5 %, Gesamtbeweglichkeit 10 %, Morphologie 0 %. Neun Monate nach Absetzen (Spiegel unter 3 µg/ml; Umstellung auf Lamotrigin) waren es 91,2 Mio./ml, Vitalität 70 %, progressive Beweglichkeit 35 %, Gesamtbeweglichkeit 60 % und Morphologie 28 %. FSH und LH lagen unter dem Grenzwert, DHEA und Testosteron über dem Normbereich. Nach Ausschluss anderer Ursachen (Obstruktion, Infektion, Fieber, andere Medikamente) wurde die Diagnose Oligoasthenospermie bei 1.000 mg und Azoospermie bei 1.500 mg, jeweils im Zusammenhang mit Valproat, gestellt. 20 Monate nach der Umstellung wurde ein gesundes Kind geboren. Die Autoren vermuten Dosisabhängigkeit und Reversibilität und diskutieren als Mechanismen oxidativen Stress, die Hemmung der Histon-Deacetylase mit Folgen für den Histon-Protamin-Austausch, die Leberenzymhemmung mit Estradiolabfall und einen DHEAS-Anstieg mit Rückwirkung auf LH und FSH. Stärken: eine Dosisreihe am selben Mann, die ungewöhnlich dicht dokumentiert ist, und die Rückbildung nach dem Absetzen. Schwächen: ein einzelner Patient (n = 1), die Zeitverläufe fallen mit Dauer und weiteren Änderungen zusammen, und der Text diagnostiziert bei 1.500 mg eine Azoospermie, während die Tabelle dafür 5,1 Mio./ml nennt; beide Angaben werden wiedergegeben, der Widerspruch wird nicht aufgelöst. *Tallon 2021 als Vergleichsfall aus Irland.* Tallon, O'Donovan und Delanty (Epilepsy & Behavior Reports 2021) beschrieben einen 36-jährigen Mann mit therapieresistenter nicht läsionaler Frontallappenepilepsie seit dem 12. Lebensjahr, der 16 Jahre lang Lamotrigin (150 mg morgens, 200 mg abends) und retardiertes Valproat (500 mg morgens, 1.200 mg abends, zusammen 1.700 mg täglich) erhielt, mit etwa einem Anfall pro Monat [s56]. Nach sechs Monaten erfolglosem Kinderwunsch fand sich ein niedriger Spermienbefund (Juli 2017: Volumen 0,6 ml, Konzentration 9,5 Mio./ml, Beweglichkeit 32 %, normale Morphologie 1 %). Beim Ausschleichen von Valproat mit Levetiracetam stiegen die Anfälle auf nächtlich, Levetiracetam wurde abgesetzt und Clobazam gegeben. Drei Monate nach dem Absetzen von Valproat (März 2018) lagen Konzentration bei 24 Mio./ml, Beweglichkeit bei 30 %, Morphologie bei 3 %; acht Monate nach dem Absetzen wurde ein Kind gezeugt. Mit niedrigerer Valproat-Dosis (500 mg abends) blieben Konzentration (40,5 und 56 Mio./ml im März 2019 und Juni 2020) und Beweglichkeit (42 und 50 %) im Referenzbereich, die Morphologie verschlechterte sich nach längerer Therapie wieder (2 % im Juni 2020). Der Bericht zeigt zugleich ein Risiko: Der Versuch, Valproat zu ersetzen, führte zunächst zu gehäuften Anfällen. Die Autoren schreiben in ihrer Schlussfolgerung, Männer unter Valproat sollten über die Möglichkeit einer fortschreitenden, aber reversiblen Infertilität aufgeklärt werden, und sie formulieren eine Handlungsempfehlung für infertile Paare; das ist die Auffassung der Autoren, nicht eine Empfehlung dieses Textes. Der Fallbericht (n = 1) zeigt, dass Reversibilität und Dosisabhängigkeit auch bei einer Kombination mit Lamotrigin möglich sind und dass der Preis der Umstellung bei therapieresistenter Epilepsie hoch sein kann. *Übersicht aus Eskişehir.* Atlı Eklioğlu und Ilgın (Toxicology 2022; Anadolu University, Eskişehir) beschreiben in einer Übersicht die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse als Angriffspunkt von Epilepsie und Antiepileptika [s53]. Der Abstract hält fest, dass bei Männern mit Epilepsie ein verringertes Fertilitätspotenzial und Hormonveränderungen berichtet wurden, die verminderte Spermienqualität sowohl auf Epilepsie als auch auf Antiepileptika zurückgehen könne und Antiepileptika sich wie endokrine Disruptoren verhalten könnten. Zahlen enthält der Abstract nicht. *Goldberg-Stern 2015 (Israel) im türkischen Dokument.* Das Dokument führt eine israelische prospektive Studie an Jungen auf (Horm Res Paediatr 2015) [s85]: Von 61 Jungen mit neu diagnostizierter Epilepsie wurden 24 aus der Auswertung ausgeschlossen (17 gingen für die Nachbeobachtung verloren, 7 wechselten die Therapie); ausgewertet wurden 24 Jungen unter Valproat und 13 unter Carbamazepin. Der Gewichts-SDS stieg in den ersten sechs Monaten signifikant. Die Autoren schließen, die Langzeittherapie mit Valproat oder Carbamazepin habe keine signifikanten endokrinologischen oder metabolischen Nebenwirkungen bei männlichen Kindern und Jugendlichen. Nach dem Recherche-Dokument lag das Pubertätsalter bei 11,2 gegenüber 11,4 Jahren in Studien- und Kontrollgruppe. Die Zahlen sind klein (37 ausgewertete Jungen), Spermiogramme gibt es nicht, und Ausfälle von 24 von 61 (39 %) können das Ergebnis verzerren. **Tierversuche aus der Türkei.** Cansu et al. (Seizure 2011; Karadeniz Technical University, Trabzon) teilten 42 Wistar-Ratten zufällig in drei Gruppen zu je 14 Tieren und gaben 90 Tage lang per Schlundsonde Leitungswasser, Valproat (300 mg/kg täglich) oder Oxcarbazepin (100 mg/kg täglich), von der Vorpubertät bis ins Erwachsenenalter [s94]. Nach der Tötung wurden Körper-, Hoden- und Nebenhodengewichte bestimmt, die Sertoli-Zellen, Spermatozyten und Spermatiden morphometrisch ausgezählt (Stadien II, V und XII), TGF-β1 und p53 immunhistochemisch gefärbt und der Apoptoseindex per TUNEL bestimmt. Hoden und relatives Hodengewicht waren in der Valproat-Gruppe signifikant niedriger als bei den Kontrollen (p < 0,05); apoptotische Zellen und p53 waren signifikant höher, TGF-β1 signifikant niedriger. Die Abnahme von Spermatogonien und Spermatozyten war in keiner Gruppe signifikant. Oxcarbazepin hatte nach Einschätzung der Autoren eine minimale Nebenwirkung auf die Hodenentwicklung. Stärken: kontrollierte Gabe von der Vorpubertät bis ins Erwachsenenalter, morphometrische Auswertung. Schwächen: nur Ratten, Dosen auf das Körpergewicht bezogen, kein Spermiogramm und keine Fertilitätsprüfung im Abstract. Baysal et al. (PLoS One 2017; Anadolu University, Eskişehir) gaben vier Gruppen zu je 10 zwölf Wochen alten Wistar-Ratten (180 bis 200 g) 70 Tage lang Wasser (Kontrolle) oder Levetiracetam in 50, 150 oder 300 mg/kg per Schlundsonde [s72]. Die Dauer wurde nach der Spermatogenesedauer und der OECD-Richtlinie 416 gewählt; für den Menschen nennen die Autoren Tagesdosen von 500 bis 3.000 mg und haben die Dosen nach Leitlinien zur Dosisumrechnung gewählt. Spermienkonzentration und -beweglichkeit wurden mit dem Sperm Class Analyzer bestimmt, die Morphologie nach Färbung, die DNA-Schäden mit dem Comet-Assay, die Hoden histologisch (Johnsen-Score), Testosteron, FSH und LH per ELISA, Glutathion, Superoxiddismutase, Katalase und Malondialdehyd im Hodengewebe kolorimetrisch. Das relative Hoden- und Nebenhodengewicht änderte sich nicht, der Gewichtszuwachs war in allen Levetiracetam-Gruppen niedriger (Kontrolle 71,35 ± 23,44 %, 300 mg/kg 34,63 ± 12,41 %). Die Spermienkonzentration lag nach der Tabelle bei 2,68 ± 0,88 Mio./ml in der Kontrolle und bei 0,84 ± 0,22, 0,82 ± 0,38 und 0,81 ± 0,37 Mio./ml in den drei Gruppen (der Text nennt für die niedrigste Dosis 0,83 ± 0,50), also in allen Dosisgruppen ähnlich niedrig, was nicht zu einer gleichmäßigen Dosisabhängigkeit passt. Die Beweglichkeit sank nur bei 300 mg/kg signifikant (84,54 ± 9,08 % auf 69,78 ± 13,02 %; 78,83 und 80,49 % bei 50 und 150 mg/kg). Abnorme Spermien stiegen von 24,85 ± 4,88 % in der Kontrolle auf 38,7 ± 2,98 %, 46,3 ± 7,02 % und 59,25 ± 7,21 %; Anomalien des Flagellums stiegen von 12,4 ± 3,74 % auf 18,3, 25,85 und 35,5 % (signifikant bei 150 und 300 mg/kg), Kopfanomalien von 8,75 ± 3,22 % auf 13,55, 13,3 und 15,05 % (signifikant nur bei 300 mg/kg). Das Tail Moment im Comet-Assay war bei 150 und 300 mg/kg um etwa 67,35 % und 104,75 % verlängert. Der Johnsen-Score fiel von 9,68 ± 0,16 (Kontrolle) auf 9,49 ± 0,22 (50 mg/kg), 8,93 ± 0,34 (150 mg/kg) und 7,51 ± 0,31 (300 mg/kg). Bei 300 mg/kg gingen auch Testosteron, FSH und LH zurück; Glutathion, Superoxiddismutase und Katalase sanken in allen Gruppen, Malondialdehyd stieg bei 150 und 300 mg/kg. Die Autoren schließen auf eine Beeinträchtigung der Samenqualität, an der hormonelle Veränderungen und oxidativer Stress beteiligt sein könnten. Die Studie ist gut dokumentiert, aber an Ratten und mit Dosen, deren Übertragung auf den Menschen offen ist; für Levetiracetam stehen ihr beim Menschen widersprüchliche Befunde gegenüber (Ceylan, Wu, Couper). Tektemur et al. (Andrologia 2021; Fırat Universität, Elazığ, und İnönü Universität, Malatya) untersuchten an Ratten die Expression der Ionenkanäle und microRNAs KCNJ11, CFTR, miR-let-7a und miR-27a unter Carbamazepin [s58]. Nach dem Abstract verminderte Carbamazepin die Spermienbeweglichkeit, erhöhte den Anteil abnormer Spermienformen, störte das Hormongleichgewicht, erhöhte das relative Hodengewicht und senkte das relative Gewicht der Samenbläschen. Im Hoden war KCNJ11 herunterreguliert und miR-let-7a hochreguliert, in den Spermien KCNJ11 herunterreguliert und CFTR sowie miR-27a hochreguliert (jeweils p < 0,05). Die Veränderungen von KCNJ11 und miR-let-7a im Hoden korrelierten mit der verminderten Beweglichkeit und häufigeren Flagellum-Defekten, CFTR und miR-27a in den Spermien positiv mit Flagellum-Defekten. Dosis, Gruppengröße und Dauer stehen im Abstract nicht. Die Arbeit betrifft Carbamazepin und stützt eine mögliche Rolle von Ionenkanälen und miRNAs; ob das beim Menschen eine Rolle spielt, ist nicht untersucht. **Querverbindungen zur Reversibilität.** Das türkische Dokument stellt Hinweise auf Reversibilität nebeneinander: den Fallbericht aus Kars [s87], den irischen Fall [s56], die kleine griechische Serie (17 infertile Männer, 9 auf Levetiracetam und 8 auf Lamotrigin umgestellt, Beweglichkeit nach dem Wechsel verbessert; Abschnitt Russisch) [s60] und die Rattenstudie mit Erholung nach 15 Wochen (Abschnitt Arabisch) [s97]. Gemeinsam ist ihnen, dass sie keine Kontrollgruppe haben; die Häufigkeit der Reversibilität im Durchschnitt ist nicht bekannt. Das türkische Dokument weist selbst darauf hin, dass alle diese Befunde auf kleinen Gruppen oder Einzelfällen beruhen. **Kinder und Väter: Verweise.** Das türkische Dokument führt die väterliche Valproat-Exposition als getrennte Frage an (Razaz 2026, Schweden und Norwegen; Feng 2026, Taiwan). Die Zahlen sind in den Abschnitten Arabisch (Razaz, einschließlich der Abweichung zwischen Abstract und Volltext) und Chinesisch (Feng) wiedergegeben; ein Teil der Tabelle im türkischen Dokument verwendet das Abstract-Intervall der schwedisch-norwegischen Studie (aHR 1,06; 0,81 bis 1,22) und vermerkt selbst, dass es nicht um den Punktschätzer zentriert ist [s12, s05]. Es fand keine türkische Kohorte zur väterlichen Exposition. Der in-vitro-Befund von Peng 2026 (Valproat 10 bis 100 µM, Beweglichkeit und mitochondriale Funktion) ist im Abschnitt Chinesisch beschrieben [s11]; das türkische Dokument betont wie die Autoren, dass er keinen klinischen Nutzen einer Antioxidans-Gabe belegt. **Einordnung für den türkischen Raum.** Aus der Türkei liegen belegbare Daten vor: ein Querschnitt unter Valproat und Carbamazepin mit höheren Estradiol- und DHEAS-Werten, niedrigerem Verhältnis von bioaktivem Testosteron zu Estradiol, geringerem Ejakulatvolumen und niedrigerem IIEF-5 [s69], eine Vorher-nachher-Studie unter Levetiracetam [s78], eine Hormonstudie bei bipolaren Männern [s91], ein Fallbericht mit Dosisreihe [s87] und mehrere Tierversuche [s94, s72, s58]. Das ergibt kein einheitliches Bild: Die Levetiracetam-Daten widersprechen sich, die Valproat-Daten sind klein, und die Hormonstudie bei bipolaren Männern schreibt die Auffälligkeiten der Epilepsie zu. Türkischsprachige Primärstudien zu Valproat und Spermien waren in den durchsuchbaren Quellen nicht auffindbar; aus der Abwesenheit lässt sich nicht schließen, dass es keine gibt. ## Widersprüche und ihre mögliche Erklärung Die Literatur zu Valproat, anderen Antiepileptika und männlicher Fertilität enthält mehrere Widersprüche, die sich in drei Gruppen ordnen lassen. Die erste Gruppe betrifft Studien, die unterschiedliche Dinge messen (Spermienparameter, Hormonwerte, Diagnosecodes, Geburtenraten). Die zweite Gruppe betrifft Studien, die zwar dasselbe messen, aber unterschiedliche Vergleichsgruppen oder Designs verwenden. Die dritte Gruppe betrifft echte Unstimmigkeiten zwischen Quellen, die sich mit den vorliegenden Daten nicht auflösen lassen. In diesem Kapitel wird jeder Widerspruch zuerst genau beschrieben, dann werden die in der Literatur genannten oder naheliegenden Erklärungen aufgeführt, und zuletzt wird gesagt, was davon belegt ist und was Hypothese bleibt. Alle Zahlen stammen aus den Recherche-Dokumenten dieses Projekts und den dort ausgewerteten Studien; wo die Eingabedokumente einander widersprechen, ist das ausdrücklich vermerkt. ### 1. Kleine Spermiogramm-Studien gegen die große Registerstudie **Der Widerspruch.** Mehrere kleine klinische Studien berichten unter Valproat schlechtere Spermienparameter. Guo und Mitarbeiter [s55] beobachteten in einer prospektiven Vergleichsstudie an Männern mit neu diagnostizierter Epilepsie (Valproat n = 23, Oxcarbazepin n = 21, gesunde Kontrollen n = 30) unter Valproat nach sechs Monaten einen Rückgang der Spermienkonzentration von 37,70 ± 7,64 auf 30,00 ± 9,17 Millionen pro Milliliter (p = 0,003), der Gesamtzahl von 130,37 ± 43,81 auf 97,29 ± 42,29 Millionen (p = 0,012) und der Vorwärtsbeweglichkeit von 41,95 ± 4,64 auf 34,73 ± 8,15 Prozent (p = 0,001); die mittlere Dosis betrug 1190 ± 295 mg pro Tag. Hamed und Mitarbeiter [s86] fanden bei 55 Patienten unter langjähriger Valproat-Therapie (mittlere Behandlungsdauer 9,55 ± 0,85 Jahre) gegenüber Kontrollen eine niedrigere Spermienkonzentration und -zahl (jeweils p < 0,0001), mehr unbewegliche Spermien (p < 0,001), mehr abnorme Formen (p < 0,0001) und ein kleineres Hodenvolumen (p < 0,01). Isojärvi und Mitarbeiter [s120] sahen bei 27 Männern unter Valproat häufiger morphologisch abnorme Spermien (p < 0,01) und, bei Männern mit abnormen Spermien, ein kleineres Hodenvolumen als bei Kontrollen (p = 0,003). Die Metaanalyse von Asghar und Mitarbeitern [s39] bündelte fünf klinische Studien mit 274 Männern und fand eine signifikant verminderte Beweglichkeit (standardisierte Mittelwertdifferenz, SMD, −1,62; 95-%-Konfidenzintervall −2,81 bis −0,43), aber keine signifikante Änderung von Spermienzahl (−0,78; −1,58 bis 0,03) und Anteil abnormer Spermien (0,93; −0,97 bis 2,84). Dem steht die Kohortenstudie von Mbizvo und Mitarbeitern [s26] gegenüber. Sie nutzte die TriNetX-Plattform, verglich 91.917 Valproat-exponierte mit 535.803 nicht exponierten Männern mit Epilepsie oder bipolarer Störung und fand nach Propensity-Score-Matching (78.971 Männer je Gruppe) keinen Unterschied: männliche Unfruchtbarkeit HR 1,057 (95-%-KI 0,864 bis 1,295), testikuläre Hypofunktion 0,916 (0,824 bis 1,019), Hodenatrophie 1,000 (0,682 bis 1,465), Komposit „niedrige Spermienparameter“ 0,856 (0,613 bis 1,196), Gesamtmaß Unfruchtbarkeit 0,932 (0,849 bis 1,024). Eine kodierte Diagnose männlicher Unfruchtbarkeit hatten 216 exponierte und 167 nicht exponierte Männer [s26]. Die Pressemitteilung der Universität Liverpool bezifferte die Unterschiede bei Diagnosen, Spermienbefunden und Hodenatrophie als kleiner als ein Prozent [s32]. **Mögliche Erklärungen.** Die Eingabedokumente nennen übereinstimmend mehrere, einander nicht ausschließende Erklärungen; keine ist bewiesen. 1. *Unterschiedliche Endpunkte.* Ein Spermiogramm misst eine Funktion bei jedem untersuchten Mann, auch wenn dieser nie Beschwerden hatte. Ein Diagnosecode für männliche Unfruchtbarkeit setzt voraus, dass ein Mann wegen unerfüllten Kinderwunsches untersucht wurde und der Arzt den Code vergab. Leicht verminderte Beweglichkeit führt nicht zwangsläufig zu einer Diagnose. Die Autoren der Registerstudie räumen selbst ein, dass sich Unfruchtbarkeit besser am Erfolg oder Misserfolg der Konzeption mit einer bekannt fruchtbaren Partnerin messen ließe, was nicht verfügbar war [s26]. Die Zahl der Männer mit kodierten Spermienbefunden war klein; in der Epilepsie-Teilgruppe hatten 23 exponierte gegen 29 nicht exponierte Männer einen kodierten abnormen Spermienparameter und 112 gegen 82 eine kodierte Unfruchtbarkeitsdiagnose [s26]. 2. *Fehlende Dosis- und Dauerdaten.* Die Registerstudie konnte weder Dosis noch Behandlungsdauer auswerten [s26]. Ein Effekt, der nur bei hoher Dosis oder langer Therapie auftritt, würde in einer Gruppe, die alle „jemals Exponierten“ zusammenfasst, verdünnt. Hamed [s86] fand Korrelationen der Spermienparameter mit Krankheitsdauer, Behandlungsdauer und Valproat-Dosis; Guo [s55] sah Effekte bereits nach sechs Monaten. Beide Befunde sind mit der Registerstudie nicht prüfbar. 3. *Unterschiedliche Vergleichsgruppen.* Die kleinen Studien vergleichen häufig mit gesunden Kontrollen (Zhao [s71], Røste [s123], Hamed [s86]); dabei vermischen sich Wirkung des Medikaments und Wirkung der Erkrankung. Die Registerstudie vergleicht Valproat-Exponierte mit nicht exponierten Männern, die selbst Epilepsie oder bipolare Störung haben. „Valproat gegen kein Valproat“ ist dort der Medikamenteneffekt, „Valproat gegen gesund“ in den Kleinstudien ist Medikament plus Krankheit. 4. *Kleine Stichproben und Publikationsverzerrung.* Die Metaanalyse beruht auf fünf Studien mit breiten Intervallen [s39]. Kleine Studien mit auffälligen Ergebnissen werden eher veröffentlicht. Ein Recherche-Dokument verweist auf eine Nachrichtenseite, nach der ein Teil der eingeschlossenen Studien Fallberichte oder nicht gematchte Fall-Kontroll-Studien mit kleinen Zahlen waren (bis zu 32 exponierte Fälle und 90 Kontrollen, keine Propensity-Methoden); die Angabe stammt nicht aus der Publikation selbst. 5. *Merkmale der Registerstudie.* Die Ergebnisse gelten für Männer unter 55 Jahren; der Datensatz ist „live“ und ändert sich; die Zensierung erfolgt nach dem letzten klinischen Kontakt [s26]. Laut Volltext (für dieses Kapitel per Europe PMC abgerufen) stammen 87 Prozent der beteiligten Gesundheitsorganisationen aus den USA (553.528 Männer), 10 Prozent von außerhalb (63.278 Männer; darunter Brasilien, Italien, Spanien, Taiwan, Vereinigtes Königreich) [s26]. Ob die Ergebnisse auf andere Gesundheitssysteme übertragbar sind, ist offen. **Was für die Registerstudie spricht.** Die Autoren führten eine Positivkontrolle durch: Für Medikamente mit bekannter Fertilitätswirkung erkannte dieselbe Methode deutliche Effekte (Gesamtmaß HR 5,202; 95-%-KI 4,534 bis 5,968; männliche Unfruchtbarkeit HR 2,980; 2,192 bis 4,053; testikuläre Hypofunktion HR 6,272; 5,358 bis 7,342) [s26]. Eine Sensitivitätsanalyse ohne veränderbare Risikofaktoren ergab für das Gesamtmaß HR 0,910 (0,680 bis 1,218) [s26]. Die Methode kann also deutliche Effekte zeigen; ob sie milde Funktionsminderungen erfasst, ist damit nicht beantwortet. **Was gegen eine zu beruhigende Lesart spricht.** Die Konfidenzintervalle schließen moderate Effekte nicht aus. Die obere Grenze für männliche Unfruchtbarkeit liegt bei 1,295, in der Epilepsie-Teilgruppe bei 1,462; für das Komposit „niedrige Spermienparameter“ lag das Intervall in der Sensitivitätsanalyse mit kleinen Fallzahlen bei HR 3,717 (0,802 bis 17,221) [s26]. Solche weiten Intervalle bedeuten Unsicherheit, nicht Entwarnung. Zudem war das Gesamttestosteron unter Valproat statistisch niedriger (365 ± 272 gegen 387 ± 252 ng/dl; p = 0,002; Epilepsie-Teilgruppe 338 ± 260 gegen 385 ± 262 ng/dl), wenngleich beide Mittelwerte im Normbereich (300 bis 1000 ng/dl) lagen [s26]. Männer mit Laborwerten sind eine selbstselektierte Teilgruppe, bei der überhaupt ein Test angeordnet wurde. **Einordnung.** Die Datenlage erlaubt keine Entscheidung zwischen den Erklärungen. Plausibel ist, dass Valproat bei einem Teil der Männer messbare Veränderungen von Beweglichkeit oder Morphologie bewirkt, die in kodierten Diagnosen kaum sichtbar werden. Ebenso plausibel ist, dass die Kleinstudien Effekte überschätzen. Eine Studie, die beides prüft, also systematische Spermiogramme vor und nach Beginn mit Dosisdokumentation und aktivem Vergleichspräparat, fehlt. ### 2. „Starke Evidenz“ in einer Übersicht gegen die Null-Kohorte Jebli und Mitarbeiter [s07] führen Valproat in einer systematischen Übersicht (PRISMA 2020; 16.310 gefundene Datensätze, 184 eingeschlossene Studien) unter den Arzneimitteln mit „guter bis hoher“ Evidenz für schädliche Wirkungen auf männliche Hormone und/oder Fertilität auf. Das Abstract nennt keine valproatspezifischen Effektgrößen. Mbizvo und Mitarbeiter [s26] charakterisieren die vorhandene Humanevidenz dagegen als niedrige Evidenzstufen (Fallberichte und nicht gematchte Fall-Kontroll-Studien) und finden in ihrer eigenen Analyse keinen Zusammenhang. Eine deskriptive Zusammenfassung, die Richtung und Plausibilität über Hormon- und Spermiendaten bündelt, und eine Kohortenanalyse mit kodierten Endpunkten beantworten nicht dieselbe Frage. Beide Aussagen können zugleich zutreffen; das Abstract der Übersicht versucht nicht, sie zu versöhnen. Eine ähnliche Spannung besteht zwischen der Schlussfolgerung der Metaanalyse von Asghar [s39] („Valproat reduziert die männliche Fertilität signifikant“; Vorsicht bei jungen Männern) und ihren eigenen Zahlen: Von den fünf klinischen Endpunkten ist nur die Beweglichkeit signifikant, die Intervalle der übrigen reichen über Null. Die Recherche-Dokumente weisen zudem darauf hin, dass die im Abstract genannten P-Werte der Gesamteffekte (zum Beispiel P = 0,335 für die präklinische Spermienzahl, obwohl das Konfidenzintervall Null ausschließt) mit den Intervallen nicht ohne Weiteres in Einklang zu bringen sind und vermutlich aus Heterogenitätstests stammen. Für das Hodengewicht im Tierversuch (SMD −2,73; −4,23 bis −1,23) wird das Ergebnis in einem Abstract-Auszug als „nicht signifikante“ Abnahme beschrieben, obwohl das Intervall Null ausschließt; mehrere Recherche-Dokumente haben diese Unstimmigkeit vermerkt und ziehen daraus keinen Schluss. In diesem Kapitel werden deshalb die Konfidenzintervalle zugrunde gelegt, nicht die P-Werte. ### 3. Epilepsie selbst oder Medikament: der Störfaktor Grunderkrankung Mehrere Befunde deuten darauf hin, dass ein Teil der verminderten Fertilität bei Männern mit Epilepsie nicht vom Medikament stammt. - Wu und Mitarbeiter [s70] fanden bei 38 Männern mit neu diagnostizierter Epilepsie bereits vor Behandlungsbeginn niedrigere Gesamtzahl, schnelle Vorwärtsbeweglichkeit, Überlebensrate und Anteil normaler Spermien als bei gesunden Kontrollen (p < 0,05); Heirats- und Fertilitätsrate der Patienten waren signifikant niedriger. - Guo [s55] fand schon vor Behandlung Konzentration 37,07 ± 6,54 gegen 41,77 ± 7,19 Millionen pro Milliliter (p = 0,005) und Gesamtzahl 128,93 ± 40,15 gegen 157,93 ± 41,23 Millionen (p = 0,004); die Heiratsrate lag bei 43 gegen 87 Prozent, die Fertilitätsrate bei 16 gegen 70 Prozent (beide p < 0,001). - Die Metaanalyse von Couper [s22] (32 Studien, 22 in der Metaanalyse; Valproat ausdrücklich ausgeschlossen) berichtet, dass Analysen mit unbehandelten Männern mit Epilepsie sich selten von Analysen mit behandelten unterschieden. - Herzog [s116] fand bei 10 Männern ohne Antiepileptikum in 20 Prozent ein bioaktives Testosteron unter dem Kontrollbereich (Carbamazepin 48 Prozent, Phenytoin 28 Prozent, Lamotrigin 12 Prozent). - Aldemir und Mitarbeiter [s91] führen erhöhtes FSH und Prolaktin bei Männern mit Epilepsie unter Valproat im Vergleich zu bipolaren Männern auf die Epilepsie zurück. - In Finnland war die Geburtenrate bei Männern mit Epilepsie niedriger als in der Vergleichskohorte (HR 0,58; 95-%-KI 0,54 bis 0,62) [s118]; bei Frauen war die Verminderung geringer (HR 0,88; 0,83 bis 0,93). **Einschränkende Befunde.** Die Geburtenrate mischt Biologie mit Partnerschaft, Familienplanung und sozialen Faktoren. In der isländischen Studie [s131] hatten 209 Patienten mit neu aufgetretener Epilepsie im Mittel 2,0 Kinder wie 418 Kontrollen; der Rückstand bestand nur bei remote-symptomatischer Epilepsie und wurde auf geistige Behinderung oder Zerebralparese bezogen. In der nordfinnischen Geburtskohorte 1966 [s101] (12.058 Personen, 222 mit Epilepsie) war die Kinderzahl ähnlich wie bei Kontrollen, bei aktiver Epilepsie im Erwachsenenalter aber geringer. In Tampere [s67] hatten von 307 Personen mit Epilepsie ab Kindheit 32,2 Prozent mindestens ein Kind (Referenz 57,3 Prozent; HR 0,47; 0,38 bis 0,58) und 28,3 Prozent waren je verheiratet (Referenz 49,7 Prozent; HR 0,49; 0,39 bis 0,61); ohne Behinderung war die Fertilität nur leicht vermindert (HR 0,76; 0,61 bis 0,95). Schupf und Ottman [s133] fanden bei 863 Verheirateten mit idiopathischer oder kryptogener Epilepsie, im Geschwistervergleich, eine verminderte Fertilität nach, nicht vor Beginn der Epilepsie. Der Befund ist also uneinheitlich: Wo Epilepsie leicht verläuft und keine Behinderung besteht, ist der Fertilitätsunterschied klein oder fehlt; wo Epilepsie mit Behinderung einhergeht, ist er groß. Diese Studien erlauben keine Aussage über Valproat, da sie weitgehend ohne Wirkstoffinformation arbeiten und beide Geschlechter einschließen. **Konsequenz für die Interpretation.** Jeder Vergleich „Männer unter Valproat gegen gesunde Männer“ kann einen Medikamenteneffekt überschätzen, weil die Erkrankung selbst beteiligt sein kann. Die Hormon-Metaanalyse [s71] verglich gegen gesunde Kontrollen: FSH −1,33 (−2,60 bis −0,07), Testosteron −0,45 (−0,87 bis −0,03), LH −0,71 (−1,49 bis 0,07), SHBG 0,41 (−0,21 bis 1,03), DHEAS 0,20 (−0,06 bis 0,45), Androstendion 0,73 (−0,10 bis 1,57). Diese Befunde können Medikament, Erkrankung oder beides spiegeln. Umgekehrt kann eine Studie ohne Epilepsie-Vergleichsgruppe einen echten Medikamenteneffekt nicht von der Krankheit trennen, ihn aber ebenso wenig ausschließen. **Widersprüchliche Deutung bei Temporallappenepilepsie und Hormonen.** Bauer und Mitarbeiter [s119] fanden bei 200 Männern mit Epilepsie (178 fokal, davon 117 mit Temporallappenepilepsie; 22 idiopathisch generalisiert) und 105 gesunden Männern niedrigeres freies Testosteron in allen Patientengruppen und niedrigeres Testosteron bei Temporallappen- als bei extratemporaler Epilepsie; unter Valproat waren Gesamttestosteron höher und LH niedriger als unter Carbamazepin. Bauer und Klingmüller [s104] sahen 2008 aus dieser Hormonlage Valproat und Lamotrigin als Mittel der Wahl, weil beide keine negativen Effekte auf die Sexualsteroide hätten. Diese Einschätzung steht in Spannung zu den später berichteten Spermienbefunden unter Valproat [s39, s55, s86]; sie spiegelt den Stand der Hormondaten von 2008, nicht der Spermiendaten. ### 4. Levetiracetam: neutral, verbessernd oder schädlich? Die Befunde zu Levetiracetam gehen in drei Richtungen. - *Kein Effekt oder Trend zur Besserung.* Wu [s70] sah unter Levetiracetam und Lamotrigin bei neu diagnostizierten Männern keine signifikanten Veränderungen von Sexualfunktion und Hormonen; für die Spermienparameter zeigte sich ein nicht signifikanter Trend zur Besserung. Die Metaanalyse von Couper [s22] fand für Levetiracetam und Lamotrigin keine Unterschiede zu Vergleichsgruppen. Svalheim [s102] fand bei 30 Männern unter Levetiracetam kein wirkstoffspezifisches Muster. - *Verschlechterung.* Ceylan und Mitarbeiter [s78] fanden bei 26 neu diagnostizierten Männern unter Levetiracetam-Monotherapie nach der Behandlung eine signifikant niedrigere Gesamtspermienzahl, einen niedrigeren Anteil normaler Morphologie und eine niedrigere funktionelle Spermienzahl (p < 0,05), bei unveränderten Hormonen; die Tagesdosis korrelierte moderat mit der Abnahme der funktionellen Spermienzahl (r = 0,41; p = 0,034). Xiaotian [s90] berichtet unter Levetiracetam eine niedrigere Beweglichkeit der Grad-A-Spermien und niedrigere IIEF-Werte. Im Rattenversuch war die Spermienqualität unter 50, 150 und 300 mg/kg über 70 Tage dosisabhängig vermindert, DNA-Schäden traten bei 150 und 300 mg/kg auf [s72]. - *Als „sicherster“ Wirkstoff.* Osuntokun [s61] (24 Ratten, vier Wochen) schloss, Levetiracetam sei im Vergleich mit Carbamazepin und der Kombination am wenigsten schädlich, wobei alle Behandlungsgruppen Beweglichkeit, Überlebensrate und FSH senkten und die Gruppen sehr klein waren. Spencer [s76] kommentierte die Studie von Ceylan mit dem Satz, Testosteron bleibe unberührt, die Spermienzahl aber sei entscheidend. **Mögliche Erklärungen.** Die Studie von Ceylan hat keine Kontrollgruppe: Veränderungen von Vorher zu Nachher können durch natürliche Schwankung der Samenparameter mitbedingt sein; das Recherche-Dokument zu Spencers Kommentar nennt eine mittlere Behandlungsdauer von 13,7 Wochen und einen Effekt in der Größenordnung von 10 bis 20 Prozent. Die Metaanalyse beruht auf Vergleichen mit Kontrollgruppen, nicht auf Vorher-Nachher-Daten. Die Studiendesigns unterscheiden sich grundlegend (unkontrollierte Vorher-Nachher-Messung, Zuteilung zu drei Wirkstoffen ohne Valproat-Arm, Umstellungsstudie). Ob Levetiracetam „sauber“ ist, ist offen. Für die Umstellungsstudie von Markoula [s60] heißt das: Die Besserung nach Wechsel von Valproat auf Levetiracetam (n = 9) oder Lamotrigin (n = 8) belegt nicht, dass die Zielsubstanzen selbst unauffällig sind; sie belegt nur eine Verbesserung gegenüber dem Zustand unter Valproat in einer kleinen, unkontrollierten Serie. ### 5. Oxcarbazepin: Besserung, Unverändertheit und niedrigere Geburtenrate Oxcarbazepin zeigt in der Literatur scheinbar unvereinbare Bilder: - In der Studie von Wu [s70] stiegen Vorwärtsbeweglichkeit und Überlebensrate der Spermien unter Oxcarbazepin signifikant. - In der Studie von Guo [s55] blieben die Spermienparameter unter Oxcarbazepin (706 ± 182 mg pro Tag) unverändert (Konzentration 36,38 → 37,57; Gesamtzahl 120,97 → 125,62; Beweglichkeit 42,70 → 44,66), das FSH stieg aber von 3,08 ± 1,01 auf 4,21 ± 1,74 mIU/ml (p = 0,014). - Isojärvi [s120] fand bei 18 Männern unter Oxcarbazepin häufiger morphologisch abnorme Spermien als bei Kontrollen (p < 0,05). - Die Metaanalyse von Couper [s22] zeigte unter Oxcarbazepin höhere Spiegel von Testosteron, LH und FSH als bei gesunden Kontrollen. - In Finnland war die Geburtenrate bei Männern unter Oxcarbazepin gegenüber Epilepsiepatienten ohne Antiepileptikum signifikant niedriger (Rate Ratio 0,52; 95-%-KI 0,32 bis 0,84) [s113]; für Carbamazepin und Valproat war dieser Vergleich nicht signifikant. - Im Rattenversuch hatte Oxcarbazepin (100 mg/kg über 90 Tage) im Gegensatz zu Valproat nur minimale Wirkung auf die Hodenentwicklung [s94]. **Mögliche Erklärungen.** Erhöhte Gonadotropine bei normalen Spermienparametern passen zu einer kompensatorischen Reaktion, aber das ist eine nicht getestete Deutung. Die niedrigere Geburtenrate kann biologisch (Spermienfunktion), sozial (Indikation, Krankheitsschwere) oder durch Verschreibungsmuster bedingt sein; die Autoren der finnischen Studie schreiben selbst, es sei unklar, wie weit soziale oder biologische Faktoren beteiligt sind [s113]. Die Studie von Wu misst die Besserung gegenüber einem bereits vor der Behandlung schlechten Ausgangswert, sodass „Besserung“ auch Regression zur Mitte sein kann. Die Zusammenschau widerspricht der Annahme, Oxcarbazepin sei ein eindeutig neutrales Alternativpräparat, ebenso wie der Annahme, es sei eindeutig schädlich. ### 6. Carbamazepin: starke Auffälligkeiten in kleinen Studien, uneinheitlicher Vergleich mit Valproat Für Carbamazepin sind die berichteten Auffälligkeiten teilweise sehr deutlich: Reis [s89] fand bei 63 Männern unter Carbamazepin gegen 55 gesunde Männer eine normale Morphologie unter 14 Prozent bei 93,7 gegen 34,6 Prozent (p < 0,001), eine Beweglichkeit A+B von höchstens 50 Prozent bei 98,4 gegen 85,4 Prozent (p < 0,01) und eine veränderte Vitalität bei 27 gegen 5,4 Prozent (p < 0,002); das Odds Ratio für erektile Dysfunktion lag bei 17,33 (3,59 bis 83,52). Asadi-Pooya [s84] sah bei acht neu diagnostizierten Männern nach etwa 5,5 Monaten einen Rückgang der Konzentration von 78,37 auf 54,50 Millionen pro Milliliter, der progressiven Beweglichkeit von 50,75 auf 41,75 Prozent und der normalen Morphologie von 35,00 auf 28,62 Prozent (p = 0,012). Herzog [s116] fand unter Carbamazepin in 48 Prozent ein bioaktives Testosteron unter dem Kontrollbereich. **Der Widerspruch.** Røste [s123] fand zwischen Valproat (n = 16) und Carbamazepin (n = 20) keinen signifikanten Unterschied der Samenqualität; Isojärvi [s120] sah dagegen bei Carbamazepin häufiger eine abnorm niedrige Konzentration (p < 0,001), bei Valproat nicht. Ocek [s69] fand unter beiden Wirkstoffen ein geringeres Ejakulatvolumen und weniger normale Spermien ohne Unterschied bei den Morphologie-Anomalien, während Reis, Isojärvi und Xiaotian [s89, s120, s90] Morphologieauffälligkeiten berichten. Bei den Hormonen senkte Valproat in einigen Studien FSH und LH [s117, s90], Carbamazepin hob SHBG [s116, s102]; bei Ocek [s69] unterschieden sich LH und FSH nicht. Die FAERS-Analyse von An [s16] zeigt für Carbamazepin (ROR 8,73) ein stärkeres Signal als für Valproinsäure (ROR 6,82). Insgesamt stützen die Daten nicht, dass Carbamazepin eine unbedenkliche Alternative zu Valproat sei. **Mögliche Erklärungen.** Die Studien sind klein (acht bis etwa sechzig behandelte Männer) und teilweise ohne Kontrollen. Valproat wird bei generalisierter, Carbamazepin bei fokaler Epilepsie eingesetzt; der Epilepsietyp beeinflusst die Hormone selbst, wie die niedrigeren Testosteronwerte bei Temporallappenepilepsie zeigen [s119]. Spermienparameter und Hormone sind getrennte Endpunkte: Gleiche Samenqualität bei unterschiedlichen Hormonprofilen ist daher kein logischer Widerspruch. Enzyminduktion (Carbamazepin, Phenytoin) erhöht SHBG und senkt den freien Testosteronanteil [s116, s102]; Valproat ist kein klassischer Enzyminduktor, und das SHBG unter Valproat wich in der Metaanalyse nicht signifikant vom Kontrollwert ab (SMD 0,41; −0,21 bis 1,03) [s71]. ### 7. Hormone unter Valproat: niedriger, unverändert oder innerhalb der Norm Auch die Hormonbefunde unter Valproat sind uneinheitlich. Zhao [s71] fand metaanalytisch niedrigeres FSH und Testosteron. Xiaotian [s90] sah niedrigeres LH und FSH und erhöhtes Prolaktin; Røste [s117] sah höheres DHEAS und niedrigeres FSH und LH; Isojärvi [s120] sah höheres Androstendion; Mikkonen [s121] fand bei 70 Jungen und jungen Männern mit Epilepsie und 70 Kontrollen unter Valproat in allen Pubertätsstadien erhöhtes Androstendion (vor der Pubertät etwa fünffach: 8,7 gegen 1,8 nmol/l; p < 0,0003) bei normalem Testosteron und unverändertem Hodenvolumen. Guo [s55] sah dagegen keine signifikante Änderung von FSH, LH, Testosteron und Östradiol, nur einen Anstieg des Prolaktins (226,33 → 282,17 mIU/l; p = 0,029). Ocek [s69] fand unter Valproat ein niedrigeres freies Testosteron (p = 0,038) bei unverändertem LH und FSH. In der Registerstudie lag das Gesamttestosteron statistisch niedriger, aber im Normbereich [s26]. Die Metaanalyse von Asghar [s39] fand FSH (−1,32; −2,93 bis 0,29) und LH (−0,96; −1,95 bis 0,04) nicht signifikant vermindert, obwohl die Punktschätzer in dieselbe Richtung zeigen wie bei Zhao. Bei Kindern und Jugendlichen: Goldberg-Stern [s85] fand bei 24 Jungen unter Valproat und 13 unter Carbamazepin keine bedeutsamen endokrinologischen oder metabolischen Nebenwirkungen. Balaguer Martinez [s122] fand bei 15 Jungen unter Valproat keinen Hyperandrogenismus. Vargas Soler [s108] sah bei 29 Jungen ein kleineres medianes Hodenvolumen unter Valproat (3,25 gegen 5,5 ml), das nicht signifikant war (p = 0,081). Die Studien unterscheiden sich in Alter, Dauer und Endpunkten so stark, dass daraus kein Widerspruch im engeren Sinn, sondern Heterogenität entsteht. Erklärungen sind unterschiedliche Altersgruppen, Behandlungsdauern, Studienpopulationen (neu diagnostiziert gegen langjährig behandelt), gemessene Fraktionen (gesamt, frei, bioaktiv) und Laborassays. ### 8. Fertilität und Nachkommen: zwei getrennte Fragen mit vermischter Debatte Die öffentliche und regulatorische Debatte um Valproat bei Männern dreht sich seit 2023 um die Frage, ob eine väterliche Exposition in den drei Monaten vor der Zeugung das Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen (NDD) bei Kindern erhöht. Das ist eine andere Frage als die nach Spermienqualität; sie wird hier behandelt, weil sie in Medien und Beratung häufig mit der Fertilitätsfrage vermischt wird und weil die einschlägigen Behördendokumente fast ausschließlich sie betreffen [s43, s46, s37, s38, s17]. **Die Befunde im Überblick.** | Studie | Setting | Vergleich | Kernbefund | |---|---|---|---| | Tomson 2020 [s62] | Schweden; 4.544 Geburten von Vätern mit Epilepsie | Väter mit Epilepsie ohne Antiepileptikum | kein erhöhtes Risiko nach Adjustierung (Fehlbildungen aOR 0,9; Autismus aHR 0,9; ADHS 1,1; intellektuelle Beeinträchtigung 1,3; jeweils Intervalle um 1) | | Christensen 2024 [s40] | Dänemark; 1.235.353 Geburten, 1.336 exponierte | nicht exponiert | NDD aHR 1,10 (0,88 bis 1,37); Fehlbildungen aRR 0,89 (0,67 bis 1,18); Autismus aHR 0,92 (0,65 bis 1,30) | | Colas 2025 [s21] | Dänemark, Norwegen, Schweden; 5.721 Nachkommen | Lamotrigin oder Levetiracetam | NDD gepoolt aHR 1,50 (1,09 bis 2,07); Fehlbildungen unadjustiert gepoolt OR 0,81 (0,48 bis 1,36) | | Razaz 2026 [s12] | Schweden (1.588 vs. 3.093), Norwegen (463 vs. 1.109) | Lamotrigin oder Levetiracetam | jede NDD aHR 1,06 (0,81 bis 1,22); Autismus 1,29 (0,89 bis 1,85); ADHS 0,98 (0,76 bis 1,25); intellektuelle Beeinträchtigung (nur Schweden) 1,20 (0,65 bis 2,21); psychische Entwicklungsstörungen 1,28 (0,84 bis 1,97) | | Meng 2026 [s09] | Norwegen (319 von 339.500 exponiert), Taiwan (564 von 1.051.488) | Population, indikationsbeschränkt, aktiver Vergleich | indikationsbeschränkt aHR 1,20 (0,75 bis 1,94) und 1,12 (0,92 bis 1,35); aktiver Vergleich 1,02 (0,57 bis 1,82) und 1,22 (0,64 bis 2,33) | | Feng 2026 [s05] | Taiwan; 2.583.503 Nachkommen, 1.701 exponiert | nicht exponiert, Geschwistervergleich | Autismus HR 0,86 (0,61 bis 1,22); ADHS 1,02 (0,88 bis 1,18); Tics 0,80 (0,53 bis 1,20); intellektuelle Beeinträchtigung 0,81 (0,55 bis 1,19); Fehlbildungen OR 1,07 (0,83 bis 1,37) | | Living Meta-Analyse 2026 [s02] | Taiwan, Dänemark, Schweden, Norwegen 1 (3 Studien) | Lamotrigin oder Levetiracetam | gepoolt HR 1,03 bis 1,06 je nach Modell, I² = 0 %; Beispielintervall 0,88 bis 1,27 | | EPI-PHARE / ANSM / CNAM 2025 [s17, s34] | Frankreich; 2,8 Mio. Kinder, 4.773 exponierte | Väter unter Lamotrigin oder Levetiracetam (3.115 Kinder) | NDD insgesamt +24 %; intellektuelle Beeinträchtigung HR 2,12 (1,02 bis 4,30); 12,2 % (583) der exponierten Kinder mit mindestens einer NDD | Die Studie von Meng berichtete in rohen Vergleichen gegen die Gesamtbevölkerung zudem höhere Raten (HR 1,67 [1,10 bis 2,54] in Norwegen; 1,35 [1,13 bis 1,63] in Taiwan), die nach Beschränkung auf die Indikation und beim Vergleich mit aktiven Komparatoren abnahmen [s09]. Die Olstad-Studie [s28] fand bei 41 valproatbehandelten Vätern höhere polygene Risikowerte für Epilepsie als bei Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam (mittlere Differenz 0,66; 0,21 bis 1,11) und keine robusten Zusammenhänge zwischen väterlicher Medikation und Kindesentwicklung. **Der Widerspruch.** Nur die gepoolte nordische Analyse von Colas [s21] zeigte nach Adjustierung eine signifikant erhöhte Rate (aHR 1,50; 1,09 bis 2,07; adjustiertes kumulatives Risiko laut Rote-Hand-Brief 4,0 bis 5,6 Prozent gegen 2,3 bis 3,2 Prozent [s46]). Nach einem Recherche-Dokument lagen die Inzidenzen bei 5,6 gegen 3,2 Prozent (Dänemark), 4,0 gegen 2,3 Prozent (Norwegen) und 5,6 gegen 2,5 Prozent (Schweden); Fehlbildungen waren nicht erhöht. Die späteren Analysen mit ähnlichem Komparator fanden den Effekt nicht [s12, s09], ebenso die Living Meta-Analyse [s02] und die dänische Studie mit nicht exponierten Kindern als Referenz [s40]. Die französische Studie [s17, s34] meldet dagegen ein erhöhtes Risiko. **Mögliche Erklärungen.** - *Confounding durch Grunderkrankung und Genetik des Vaters.* Rohvergleiche gegen nicht exponierte Väter zeigen höhere Raten, die nach Berücksichtigung der Indikation abnehmen; die polygene Risikoanalyse von Olstad [s28] stützt die Vorstellung, dass valproatbehandelte Väter eine höhere genetische Belastung tragen. - *Unterschiedliche Komparatoren und Definitionen.* Vergleich gegen Nicht-Exponierte, gegen Lamotrigin oder Levetiracetam, mit oder ohne Beschränkung auf Epilepsie. - *Diagnosepraxis und Registerpflege.* Die EMA-Bewertung nannte nach der italienischen Behördenmitteilung eine unklare Definition der Störungen, fehlende Angabe des Epilepsietyps und Fehler in der norwegischen Datenbank [s48]; die französische Studie nennt als Grenzen die möglicherweise unvollständige Erfassung leichter Störungen, fehlende klinische Merkmale der väterlichen Epilepsie, sich wandelnde Diagnosepraxis und fehlende Umweltdaten [s34]. - *Zufall bei kleinen Fallzahlen.* Die Intervalle der Einzelstudien sind oft breit. Für das Gesamtrisiko der französischen Studie (+24 %) enthält das vorliegende Material kein Konfidenzintervall; das Recherche-Dokument hat die Originalmitteilung nur in Zusammenfassungen gelesen. Die Living Meta-Analyse enthält die französische Studie nach der Abstract-Auswertung nicht. - *Bewertung durch Dritte.* Garey und Mitarbeiter [s44] halten die vorsorglichen Maßnahmen der Behörden für unzureichend belegt. **Eine statistische Auffälligkeit.** Der Punktschätzer der gepoolten Analyse von Razaz (HR 1,06) liegt nahe der oberen Grenze des berichteten Intervalls (0,81 bis 1,22), also nicht mittig. Mehrere Recherche-Dokumente haben das notiert; der Wert wurde wörtlich aus dem Abstract übernommen und nicht mit dem Volltext verifiziert [s12]. Er ist deshalb vorsichtig zu lesen. **Behördliche Haltung im Konflikt der Daten.** Der Ausschuss PRAC der Europäischen Arzneimittelagentur empfahl im Januar 2024 vorsorgliche Maßnahmen: Behandlung bei Männern durch Fachärzte einleiten und überwachen, Aufklärung, Empfängnisverhütung während und drei Monate nach der Behandlung, regelmäßige Überprüfung, keine Samenspende [s43]. Nach der EMA-Mitteilung lag der Anteil von Kindern mit NDD bei etwa 5 von 100 nach Exposition des Vaters gegen etwa 3 von 100 bei Lamotrigin oder Levetiracetam; das Risiko sei niedriger als nach mütterlicher Exposition in der Schwangerschaft (30 bis 40 von 100), und die Studie könne nicht klären, ob die Erhöhung auf Valproat zurückgeht [s43]. Im Juni 2026 bewertete der PRAC laut Deutschem Ärzteblatt die Evidenz als uneinheitlich, empfahl, die Vorsichtsmaßnahmen beizubehalten, und kündigte eine abschließende Studie für 2028 an [s03]. Die Fachgesellschaften DGfE, ÖGfE und Schweizerische Epilepsie-Liga nannten die Datenlage 2025 uneindeutig [s23]. Razaz und Mitarbeiter schlugen vor, die Beschränkungen neu zu bewerten [s12]. Hier liegt kein Widerspruch zwischen Behörden, sondern ein Nebeneinander einer vorsorgenden Entscheidung und einer sich wandelnden Studienlage. ### 9. Nutzen der Anfallskontrolle gegen mögliches Risiko in den Leitlinien Ein leiser Widerspruch besteht zwischen Leitlinie und Fertilitätsdiskussion: Die S2k-Leitlinie der DGN [s49] empfiehlt mit starkem Konsens, bei Männern mit genetischen generalisierten Epilepsien mit überwiegend Myoklonien und tonisch-klonischen Anfällen Valproinsäure in Monotherapie als Mittel der ersten Wahl einzusetzen. Sie enthält nach der Auswertung der Eingabedokumente keine eigene Aussage zu Spermienqualität oder Fertilität bei Männern unter Valproat. Die Stellungnahme von DGfE, ÖGfE und Schweizerischer Epilepsie-Liga verweist auf eine Studie, nach der die Umstellung von Valproat mit erhöhten Risiken für Notaufnahmen, stationäre Aufnahmen, Stürze, Verletzungen und Depressionen verbunden war (Mbizvo 2024; nur über die Stellungnahme zitiert, nicht eigenständig geprüft) [s23]. Der Rote-Hand-Brief [s46] und die DGfE-Stellungnahme von 2024 [s42] betreffen die Frage der Kinder, nicht die Fertilität. Die Gesellschaft rät bei anfallsfreien Männern von vorschnellen Umstellungen ab [s42]. Zwischen dem möglichen Fertilitätssignal und dem Nutzen der Anfallskontrolle besteht damit ein Abwägungsproblem, das die Literatur nicht quantitativ auflöst. ### 10. Pharmakovigilanz gegen klinische Studien Die FAERS-Analyse von An [s16] (81.618 deduplizierte Antiepileptika-Meldungen, 60 zu männlicher Unfruchtbarkeit) fand positive Signale für Carbamazepin (ROR 8,73), Valproinsäure (ROR 6,82) und auch für Oxcarbazepin, Lamotrigin und Levetiracetam; keine signifikanten Signale ergaben sich für Phenytoin, Topiramat und Clonazepam. Dagegen fanden die klinischen Studien für Lamotrigin und Levetiracetam überwiegend keine Auffälligkeiten [s22, s70]. Die Analyse von Gong [s06] (FAERS und EudraVigilance; 1.955 und 1.384 Fälle) nannte unter 19 Hochrisikoarzneimitteln im Abstract keine Antiepileptika. Tan [s31] identifizierte im FAERS-Material 59 Arzneimittel mit Signal zu verminderter Samenqualität, darunter Valproinsäure mit 54 Fällen (IC025 = 2,44). Spontanmeldungen können Signale erzeugen, aber keine Raten schätzen: Die Zahl der Fälle ist klein, die Meldung wird von Aufmerksamkeit und Regulierung beeinflusst, und ein Nenner der Exponierten fehlt. Die Pharmakovigilanzdaten widersprechen den klinischen Daten deshalb nicht im strengen Sinn; sie beantworten eine andere Frage. ### 11. Tierversuche: große Effekte, aber widersprüchliche Details Die Tiermetaanalyse [s39] fand große Effekte (Spermienzahl −2,28 [−3,39 bis −1,18]; Beweglichkeit −2,32 [−3,34 bis −1,30]; abnorme Spermien +3,27 [1,98 bis 4,56]; Hodengewicht −2,73 [−4,23 bis −1,23]). Im Detail unterscheiden sich die Einzelstudien aber. Nishimura [s127] fand bei Ratten unter 250, 500 und 1.000 mg/kg und Tag (1.000 mg/kg führte nach drei bis vier Tagen zu Tod oder schwerer Erkrankung) bis 500 mg/kg keine Beeinträchtigung der Fertilität, obwohl Nebenhodengewicht, Spermienzahl in der Cauda epididymidis und Beweglichkeit nach vier bis sieben Wochen sanken und nach zehn Wochen das Hodengewicht sowie histologisch eine Degeneration der Samenkanälchen auftraten. Bairy [s97] fand dosisabhängig mehr abnorme Spermien, einen Rückgang von Zahl und Beweglichkeit in den Wochen 2 bis 7 mit Erholung bis Woche 15 (Beweglichkeit bis Woche 10) und keine Änderung des Hodengewichts. Cansu [s94] fand dagegen unter Valproat 300 mg/kg über 90 Tage ein vermindertes Hodengewicht mit mehr Apoptose, p53 und weniger TGF-β1. Mishra [s10] sah schon bei 10 und 20 mg/kg Valproinsäure eine verringerte Fähigkeit, Trächtigkeiten zu induzieren, über zwei Folgegenerationen. Mbizvo und Mitarbeiter [s26] weisen darauf hin, dass manche Tierstudien Dosen verwendeten, die das Sieben- bis 33-Fache der maximalen humanäquivalenten Dosis betrugen; das ist eine Charakterisierung der Literatur durch die Autoren, kein Ergebnis der Kohorte. Bei Carbamazepin zeigte Shetty [s111] nur bei 18 mg/kg (nicht bei 9 oder 36 mg/kg) mehr Spermien mit Kopfdefekten, also keine lineare Dosis-Wirkung, und die Kontrolllösung selbst erhöhte Flagellum-Defekte. **Mögliche Erklärungen.** Unterschiedliche Spezies, Dosen, Applikationswege (Schlundsonde gegen intraperitoneal), Dauer und Beobachtungszeitpunkte; Reversibilität; das Hodengewicht als wenig sensibler Parameter. Die Studie von Nishimura trennt zudem Fertilität (erhalten) von Spermienfunktion und Histologie (verändert), was dem Muster beim Menschen ähnelt: Funktionsparameter verändert, Fertilität in großen Datensätzen nicht nachweisbar vermindert. Das ist eine Analogie, kein Beleg. Eine weitere Spannung betrifft die Konzentration: In vitro verringerte Valproat in 10 bis 100 µM, bezogen auf die geschätzte Seminalplasma-Konzentration, die Beweglichkeit menschlicher Spermien konzentrationsabhängig, ohne Vitalität und spontane Akrosomreaktion zu verändern [s11]; die Autoren betonen, dass akute Exposition reifer Spermien chronische Toxizität nicht belegt und keine Antioxidanzientherapie begründet. Chen [s134] fand in vitro eine Hemmung der Spermienbeweglichkeit auf 50 Prozent bei 1,59 mM (Phenytoin), 4,23 mM (Carbamazepin) und 5,00 mM (Valproat), also in einem Konzentrationsbereich weit über dem von Peng. Beide Studien sind schwer vergleichbar, da Methode, Konzentrationsmaß und Zeitrahmen verschieden sind. ### 12. Gegenläufige Einzelfälle und die individuelle Reaktion Fallberichte zeigen Erholung nach Absetzen von Valproat: Yerby [s130] beschrieb einen Mann mit Valproat-Monotherapie, ohne Konzeption über vier Jahre, mit Spermienzahl unter 50.000/ml und ohne bewegliche Spermien; nach Wechsel auf Felbamat erfolgte innerhalb von vier Monaten eine Konzeption. Kose-Ozlece [s87] beschrieb sinkende Zahl und Beweglichkeit bei steigender Valproat-Dosis und ein normales Spermiogramm neun Monate nach Umstellung auf Lamotrigin. Hayashi [s115] berichtete zwei Männer mit Oligoasthenozoospermie unter Valproat, bei denen der Wechsel auf Phenytoin zur Erholung und Konzeption führte. Dagegen berichtete Niwa [s132] einen 30-jährigen Mann, bei dem unter Phenytoin über mehr als sechs Jahre Spermienzahl und Beweglichkeit sanken und die Umstellung auf Valproat nach drei Monaten die Beweglichkeit normalisierte; die Konzentrationsverhältnisse Plasma zu Seminalflüssigkeit wurden mit 0,21 (Phenytoin) und 0,08 (Valproat) angegeben, die Beweglichkeit korrelierte nach den Autoren umgekehrt mit diesem Verhältnis. Hayashi [s114] beschrieb unter Carbamazepin (400 mg pro Tag, 13 Jahre) eine Asthenozoospermie, die nach Wechsel auf Phenytoin zu 65 Prozent Beweglichkeit nach einem Monat und Konzeption nach fünf Monaten führte. Die Muster widersprechen sich also: Valproat ist in einem Bericht Ursache, in einem anderen Lösung. Das spricht für individuelle Variabilität und zeigt die Grenze des Fallberichts als Evidenzform: Fälle werden bevorzugt veröffentlicht, wenn sich ein Effekt zeigt; Männer ohne Erholung oder ohne Test werden nicht publiziert. Die japanische Fallserie von Hayashi und Mitarbeitern [s105] (165 von 1.768 unfruchtbaren Männern; Intervention n = 73, Kontrolle n = 92) berichtete bei der Gruppe, in der Medikamente abgesetzt oder gewechselt werden konnten, eine Besserung des Spermiogramms bei 93 Prozent und eine Schwangerschaftsrate von 85 Prozent, gegenüber 12 und 10 Prozent bei der Gruppe, in der dies nicht möglich war. Die Zuteilung war nicht randomisiert, die häufigste Medikamentengruppe waren Antihistaminika, und Zahlen für Antiepileptika allein nennt das Abstract nicht. Die Zahlen sind deshalb kein Beleg für den Effekt eines bestimmten Antiepileptikums. ### 13. Unstimmigkeiten innerhalb der Eingabedokumente Bei der Zusammenführung der zwölf Sprachdokumente fielen Unstimmigkeiten auf, die nicht inhaltlich, sondern dokumentarisch sind. Sie werden hier offen aufgeführt, weil sie zeigen, wo Zahlen mit Vorsicht zu verwenden sind. 1. *Hamed 2015.* Das Abstract nennt 55 Patienten unter Valproat; die Tabelle der eingeschlossenen Studien in der Metaanalyse von Asghar führt Hamed 2015 nach dem arabischen Dokument mit n = 58 (28 Behandelte und 30 Kontrollen). Die Differenz ist ungeklärt. 2. *Wu 2018.* Mehrere Dokumente bezeichnen die Studie als randomisiert (Zuteilung zu Oxcarbazepin, Levetiracetam, Lamotrigin); ein englischsprachiges Dokument vermerkt, die Studie habe zwar zugeteilt, aber keinen Valproat-Arm gehabt. Zwei Dokumente vermerken, dass die Formulierung „Trend zur Besserung“ für Levetiracetam und Lamotrigin nicht ausreichend gesichert ist. Wu 2018 und Guo 2021 stammen laut chinesischem Dokument aus derselben Arbeitsgruppe und zählen nicht als unabhängige Evidenz. 3. *Bairy 2010.* Dosen und Tierzahlen werden in den Dokumenten unterschiedlich beschrieben (Dosen 200 oder 400 mg/kg über 60 Tage; sechs Tiere je Zeitpunkt und Gruppe gegenüber einer Gesamtzahl von 144 Tieren). Deshalb werden hier keine Tierzahlen genannt. 4. *TriNetX-Daten.* Ein Dokument vermerkt, der Abstract nenne keine Länderverteilung; der Volltext nennt 87 Prozent der Gesundheitsorganisationen in den USA und wurde dafür im Rahmen dieses Kapitels abgerufen und bestätigt. Ein chinesischsprachiges Dokument nennt außerdem eine unadjustierte HR von 1,151 (1,073 bis 1,234) für das Gesamtmaß; sie ließ sich im Volltext-Abruf für dieses Kapitel nicht bestätigen und wird deshalb nicht verwendet. 5. *Starck 2019.* Ein spanischsprachiges Dokument nennt eine HR von 0,20 für Fertilität bei Behinderung; die Master-Quelle belegt nur HR 0,47 (alle), 0,49 (Ehe) und 0,76 (ohne Behinderung). Die Zahl 0,20 wird nicht verwendet. 6. *Ceylan 2016.* In einem Dokument wurde aus der Bibliografie zunächst eine „Verbesserungstendenz“ gelesen und später korrigiert; die Befunde in diesem Kapitel folgen der korrigierten Fassung (Verschlechterung nach Behandlung). 7. *Herkunft des Hazard-Ratio-Werts 1,50.* Ein Dokument weist darauf hin, dass der Wert 1,50 im abgerufenen Auszug der AEMPS-Seite nicht auftaucht; er stammt aus der Colas-Publikation [s21] und dem Rote-Hand-Brief [s46]. 8. *Quellenkennungen.* Die Sprachdokumente verwenden eigene, lokale Quellenkennungen; in diesem Kapitel gelten ausschließlich die Kennungen der Master-Quellenliste. Diese Punkte ändern die inhaltliche Bewertung nicht, zeigen aber, dass eine Zahl nur dann als belegt gelten kann, wenn sie in der Primärquelle oder in einem Dokument mit dieser Herkunft steht. ## Limitationen der Evidenz ### Die Evidenz in Stufen Die vorliegende Evidenz zu Valproat, anderen Antiepileptika und männlicher Fertilität lässt sich in aufsteigender Beweiskraft so ordnen. Tierversuche und In-vitro-Studien (zum Beispiel [s39, s11, s97, s127]) liefern biologische Plausibilität, aber keine Aussage über die Wirkung bei Männern. Fallberichte (zum Beispiel [s130, s87, s115, s114, s132]) zeigen mögliche Zusammenhänge im Einzelfall. Kleine Querschnitts- und Vorher-Nachher-Studien (zum Beispiel [s55, s86, s120, s123, s90, s78, s84, s89]) messen die Spermienfunktion, haben aber meist weniger als hundert Teilnehmer. Metaanalysen [s39, s71, s22] bündeln diese Studien. Große Registerstudien [s26, s118, s113] haben hohe Fallzahlen, messen aber Ersatzendpunkte. Randomisierte kontrollierte Studien, die Valproat mit einem anderen Wirkstoff hinsichtlich Spermienqualität oder Konzeption vergleichen, fehlen; Watkins und Angus-Leppan [s63] halten in ihrer Übersicht fest, dass es keine randomisierten Studien zum Effekt von Valproat auf die männliche Sexualfunktion im Vergleich zu anderen Antiepileptika gibt. Die einzige im Material genannte Studie mit zufälliger Zuteilung von Wirkstoffen [s70] hatte 38 Patienten in drei Gruppen und keinen Valproat-Arm. ### Stichprobengröße und Präzision Die meisten klinischen Spermiogramm-Studien umfassen zwischen 8 und rund 120 Männern: Asadi-Pooya acht [s84], Markoula 17 [s60], Kose-Ozlece und Yerby je einen [s87, s130], Ceylan 26 [s78], Guo 44 (23 und 21 je Wirkstoff) [s55], Hamed 55 unter Valproat [s86], Isojärvi 60 [s120], Reis 63 unter Carbamazepin [s89], Visualingam 16 Fälle und 16 Kontrollen (Vorabdruck) [s13]. Die Konfidenzintervalle sind entsprechend breit. Beispiel: Das Odds Ratio für erektile Dysfunktion unter Carbamazepin bei Reis reicht von 3,59 bis 83,52 [s89]; die standardisierte Mittelwertdifferenz der Beweglichkeit in der Valproat-Metaanalyse reicht von −2,81 bis −0,43 [s39]. Auch die große Registerstudie hat für seltene Endpunkte breite Intervalle: Hodenatrophie HR 1,000 (0,682 bis 1,465) [s26]. Der Vorabdruck von Visualingam [s13] (Research Square, nicht begutachtet) fand bei Männern mit Epilepsie unter Behandlung von mindestens sechs Monaten gegenüber Kontrollen eine niedrigere Vitalität (56,6 gegen 74,0 Prozent; p = 0,015), Gesamtbeweglichkeit (56,6 gegen 71,3 Prozent; p = 0,031) und progressive Beweglichkeit (42,8 gegen 55,4 Prozent; p = 0,025), ohne signifikante Unterschiede bei Zahl und Morphologie und ohne signifikante Unterschiede zwischen den Medikamentengruppen, mit einem Trend zu schlechteren Ergebnissen unter Valproat (nach den Recherche-Dokumenten). Mit 16 Männern je Gruppe ist diese Studie vorläufig. ### Vergleichsgruppen und Confounding - *Gesunde Kontrollen statt unbehandelter Epilepsie.* Zhao [s71], Røste [s123, s117], Hamed [s86] und Reis [s89] vergleichen mit gesunden Männern. Eine Epilepsiegruppe ohne Antiepileptikum ist selten und klein (Herzog: zehn Männer [s116]). - *Confounding durch Indikation und Epilepsietyp.* Valproat wird bei generalisierten, Carbamazepin und Oxcarbazepin bei fokalen Epilepsien eingesetzt; der Epilepsietyp beeinflusst die Hormone selbst [s119, s120]. Der Vergleich der Wirkstoffe ist damit mit dem Epilepsiesyndrom vermischt. - *Begleitfaktoren.* Gewichtszunahme, Insulinresistenz, psychische Komorbidität (Casale [s54]: psychiatrische Komorbidität OR 3,39 [1,87 bis 6,13], Erektionsstörung OR 3,67 [1,44 bis 9,39] bei 110 Männern mit Epilepsie gegen 110 ohne), Begleitmedikation und Polytherapie werden nur in wenigen Studien kontrolliert. Røste [s123] fand unter Valproat eine stärkere Gewichtszunahme und ein niedrigeres Verhältnis von Hodengröße zu Body-Mass-Index. - *Alter.* Bei Herzog [s116] fiel das Testosteron bei Männern mit Epilepsie mit dem Alter stärker ab als bei Kontrollen, besonders unter Carbamazepin und Phenytoin. Die Registerstudie gilt nur für Männer unter 55 Jahren [s26]. - *Nicht unabhängige Studien.* Wu 2018 und Guo 2021 stammen aus derselben Arbeitsgruppe [s70, s55]; sie sind nicht als zwei unabhängige Bestätigungen zu werten. ### Messung der Spermienparameter Spermiogramme schwanken von Probe zu Probe erheblich; Abstinenzzeit (bei Guo 2 bis 7 Tage), Probengewinnung und Labormethodik beeinflussen die Werte. Die Referenzwerte der Weltgesundheitsorganisation haben sich über den Studienzeitraum (1999 bis 2026) geändert; bei Røste 2003 wurde noch die Auflage von 1999 verwendet (nach dem englischen Recherche-Dokument). Die Morphologiebewertung unterliegt Untersucherunterschieden. Die Einheiten und Referenzgrenzen sind nicht einheitlich: Bei Guo liegt der Anteil normaler Morphologie bei 2,58 und 2,33 [s55], bei Asadi-Pooya bei 35 und 28,62 Prozent [s84], bei Reis wird ein Grenzwert von 14 Prozent verwendet [s89], bei Mbizvo für das Komposit ein Grenzwert von 4 Prozent normaler Formen [s26]. Zahlen aus verschiedenen Studien lassen sich daher nicht direkt vergleichen. Vorher-Nachher-Studien (Guo, Ceylan, Asadi-Pooya) haben zudem keine zeitgleiche Kontrollgruppe, sodass Spontanschwankung und Regression zur Mitte nicht ausgeschlossen werden können. Die Beobachtungsdauer von etwa sechs Monaten in den Vorher-Nachher-Studien umfasst nur wenige Spermatogenese-Zyklen. ### Endpunkte der Registerstudien Die TriNetX-Studie [s26] misst kodierte Diagnosen (ICD-10-CM) statt Konzeptions- oder Geburtendaten; Dosis und Dauer fehlen; Zensierung erfolgt nach dem letzten klinischen Kontakt; der Datensatz ist dynamisch; Kodierfehler sind möglich; ein Mitarbeiter von TriNetX ist als Datenanalyst Koautor und die Autoren deklarieren Industriebeziehungen ohne Bezug zur Arbeit (nach dem spanischsprachigen Recherche-Dokument). Die finnischen Geburtenratenstudien [s118, s113] messen ein Verhaltensmaß, das Partnerschaft, Familienplanung und soziale Faktoren einschließt; sie enthalten keine Spermiendaten. Zudem werden in Verordnungsregistern Verschreibungen oder Käufe erfasst, nicht die tatsächliche Einnahme. ### Pharmakovigilanz FAERS und EudraVigilance [s16, s06, s31] sind Spontanmeldesysteme: Untererfassung, Überberichterstattung bei medialer Aufmerksamkeit, fehlender Nenner und fehlende Kontrolle für die Grunderkrankung. Die Reporting Odds Ratios [s16] sind keine Risikoschätzer; nur 60 von 81.618 Meldungen betrafen männliche Unfruchtbarkeit. ### Tierstudien und Übertragbarkeit Die Tierstudien nutzen oft sehr hohe Dosen (zum Beispiel 400 mg/kg [s80, s81], 500 mg/kg [s29, s36]), die intraperitoneale Gabe oder kurze Beobachtungszeiträume. Nach Mbizvo [s26] lagen manche Dosen beim Sieben- bis 33-Fachen der maximalen humanäquivalenten Dosis. Spezies, Pharmakokinetik und Hodenphysiologie unterscheiden sich vom Menschen. Hinzu kommt, dass viele neuere Tierversuche (zum Beispiel [s15, s19, s29, s36, s59, s80, s81]) Schutzstoffe testen und dafür Valproat oder Carbamazepin als Schadmodell einsetzen; das macht sie zu Studien über die Schutzwirkung, nicht über die klinische Relevanz des Medikaments. Die Netzwerk-Metaanalyse von Asghar 2026 [s01] (201 Studien, 3.412 Nager) zeigt, dass Valproinsäure ein Standardmodell männlicher Reproduktionstoxizität ist; das Abstract nennt keine valproatspezifischen Werte. Die In-vitro-Studie von Peng [s11] zielt auf reife ejakulierte Spermien; ihre Autoren betonen, dass sie die chronische Toxizität bei Männern nicht belegt. Die ex-vivo-Studie am menschlichen fetalen Hoden [s50] betrifft die Entwicklung des Genitaltrakts in der Frühschwangerschaft, nicht die Spermienqualität erwachsener Männer. ### Ungleiche Dokumentationstiefe Viele Primärstudien wurden in den Recherche-Dokumenten nur als Abstract gelesen (zum Beispiel Couper [s22], Isojärvi [s120], Hamed [s86], Reis [s89], Wu [s70]). Zahlen und Methodendetails, die nur im Volltext stehen, sind dort nicht geprüft. Mehrere Quellen wurden nur über Dritte erfasst: Mbizvo 2024 über die DGfE-Stellungnahme [s23], die Zahlen der französischen EPI-PHARE-Studie über einen Vidal-Beitrag [s34] und Pressetexte [s17, s24, s41, s137]. Der Kurzartikel von Alves [s14] wurde nicht gelesen. Einzelne Quellen mit teilweisem Zugang sind Silva [s128] (nur Teilzusammenfassung) und die türkischsprachige Übersicht [s99]. Pressemitteilungen [s32, s33] sind Sekundärquellen. ### Sprachräume und Literaturlage In mehreren Sprachräumen ist die Primärliteratur dünn: In den deutsch-, französisch-, italienisch-, portugiesisch-, spanisch-, chinesisch-, japanisch-, koreanisch-, russisch-, arabisch- und türkischsprachigen Recherchen wurden kaum eigenständige Spermiogramm-Studien in der jeweiligen Sprache gefunden; die Kerndaten stammen aus der englischsprachigen internationalen Literatur. Nicht durchsuchbar waren unter anderem CNKI und Wanfang, eLIBRARY.ru, die arabischen Datenbanken und DergiPark. Das Fehlen von Funden ist deshalb kein Beweis für das Fehlen von Studien. Zudem decken die Studien nur bestimmte Länder ab; Aussagen für eine bestimmte Bevölkerung (zum Beispiel Deutschland, Österreich, Schweiz) lassen sich nicht ableiten. ### Grenzen dieser Synthese Die Synthese ist kein systematischer Review: Es erfolgte keine standardisierte Bewertung des Verzerrungsrisikos und keine eigene Metaanalyse. Alle Zahlen wurden aus den Recherche-Dokumenten, der Master-Quellenliste und, für eine Prüfung der TriNetX-Studie, aus dem frei zugänglichen Volltext übernommen. Effektgrößen verschiedener Maße (standardisierte Mittelwertdifferenz, Hazard Ratio, Rate Ratio, Reporting Odds Ratio, Odds Ratio) sind nicht miteinander vergleichbar. ## Offene Forschungsfragen Die folgenden Fragen ergeben sich unmittelbar aus den oben beschriebenen Widersprüchen und Lücken. Sie sind Forschungsfragen, keine Empfehlungen. 1. **Prospektive kontrollierte Studie mit drei Gruppen.** Männer mit Epilepsie unter Valproat, Männer mit Epilepsie ohne Valproat (aktiver Vergleich mit Lamotrigin oder Levetiracetam sowie eine unbehandelte Epilepsiegruppe) und gesunde Kontrollen, jeweils mit serieller Samenanalyse nach WHO-Methodik vor Beginn, nach drei und sechs Monaten und später, mit Dokumentation von Dosis, Serumspiegel und Behandlungsdauer. Die Studien von Guo [s55] und Wu [s70] zeigen, dass ein solches Design machbar ist, aber ihre Gruppen sind zu klein. 2. **Direkte Konzeptionsendpunkte.** Zeit bis zur Schwangerschaft, Lebendgeburten und Paarfertilität statt Diagnosecodes. Die nordischen Register [s118, s113, s40, s12] haben die Datenbasis, Arzneimittel- und Geburtenregister zu koppeln; Mbizvo selbst nennt den Konzeptionserfolg als besseren Endpunkt [s26]. Eine entsprechende Auswertung für Valproat bei Männern liegt im vorhandenen Material nicht vor. 3. **Dosis, Dauer, Serumspiegel und Schwellenwert.** Gibt es eine Schwelle, ab der Effekte auftreten? Die Belege bestehen aus Korrelationen bei Hamed [s86], einem Fallbericht [s87], einer Übersicht [s56] und der Dosiskorrelation bei Levetiracetam (r = 0,41) [s78]; Guo [s55] konnte eine Dosis-Wirkung nach eigener Angabe nicht auswerten. 4. **Reversibilität und Erholungszeit.** Wie schnell und wie vollständig erholen sich Spermienparameter nach Absetzen oder Wechsel, mit Kontrollgruppe? Bisher gibt es eine unkontrollierte Serie mit 17 Männern [s60], Fallberichte [s130, s87, s115, s114, s132] und eine Übersicht [s56]. Der Fall von Niwa [s132] (Erholung beim Wechsel von Phenytoin auf Valproat) zeigt, dass Erholung auch in der Gegenrichtung beschrieben ist. 5. **Trennung von Epilepsie- und Medikamenteneffekt.** Größere Gruppen unbehandelter Männer mit Epilepsie, differenziert nach Epilepsietyp (Temporallappen, generalisiert), Anfallshäufigkeit und Behinderung [s119, s67, s131]. Offen ist auch, welche Rolle psychosoziale Faktoren (psychiatrische Komorbidität [s54]) für die niedrigere Geburtenrate spielen. 6. **Levetiracetam, Lamotrigin und neuere Wirkstoffe.** Die Diskrepanz zwischen Ceylan [s78] und den Null-Befunden [s22, s70] ist ungeklärt; für neuere Wirkstoffe (zum Beispiel Lacosamid, Brivaracetam, Cenobamat) fand das deutschsprachige Recherche-Dokument keine Studien zur Spermienqualität. 7. **Oxcarbazepin.** Ob die erhöhten Gonadotropine [s22, s55] auf eine testikuläre Belastung hinweisen und ob die niedrigere Geburtenrate [s113] biologisch bedingt ist. 8. **Carbamazepin beim Menschen.** Ob der im Rattenmodell beschriebene GABBR2-Weg [s08] beim Menschen eine Rolle spielt; ob die sehr hohen Auffälligkeitsraten bei Reis [s89] in anderen Populationen bestätigt werden. 9. **Mechanismen beim Menschen.** Seminalplasma-Konzentrationen von Valproat, oxidative Marker, mitochondriale Funktion, Spermien-DNA-Fragmentierung, Carnitin (Røste [s117], Hamed [s86]) und epigenetische Marker (Sakai [s52], Ibi [s64] im Mausmodell). Die Prüfung von Antioxidanzien im Tiermodell [s19, s80, s81, s15, s29, s36] ist nicht auf Männer übertragen; die Autoren der In-vitro-Studie [s11] sehen in ihren Daten keinen Anlass für eine klinische Antioxidanzientherapie. 10. **Männer mit bipolarer Störung.** Spermiogramm-Studien fehlen weitgehend; die kleine Studie von Aldemir [s91] untersuchte Hormone, keine Spermien. In der Registerstudie war die Teilgruppe der bipolaren Männer nicht signifikant unterschiedlich (HR 0,721; 0,510 bis 1,019) [s26]. 11. **Jugendliche und junge Männer.** Daten zu Spermienparametern nach Beginn der Behandlung im Jugendalter fehlen; vorhandene pädiatrische Studien messen Hormone und Entwicklung [s121, s122, s108, s85, s103, s109]. 12. **Zusammenhang zwischen Spermienqualität und Kindesentwicklung.** Ob Veränderungen der Spermienparameter oder des Spermien-Epigenoms mit dem diskutierten NDD-Signal [s21, s46] zusammenhängen, ist ungeklärt; die Quellen enthalten keine Daten, die beide Fragen verbinden. 13. **Auflösung der Nachkommen-Widersprüche.** Erklärung der Unterschiede zwischen Colas [s21], Razaz [s12], Meng [s09], Feng [s05], der französischen Studie [s17, s34] und der Living Meta-Analyse [s02], einschließlich der Rolle gemeinsamer genetischer Anfälligkeit [s28]. Eine abschließende Studie für den Ausschuss PRAC ist für 2028 angekündigt [s03]. 14. **Regionale Daten.** Eigenständige Kohorten oder Register zur Fertilität von Männern mit Epilepsie im deutschsprachigen Raum, in Frankreich, Italien, Spanien, Lateinamerika, Korea, Japan, Russland und der arabischen Welt fehlen nach den Recherchen; für Korea liegt bisher nur eine Prävalenzstudie auf Basis der nationalen Versicherungsdaten vor [s92]. ## Praktische Einordnung *Dieser Abschnitt ordnet die Studienlage ein. Er ist keine Therapieempfehlung und kein Ersatz für eine ärztliche Untersuchung oder Beratung. Antiepileptika dürfen nicht eigenmächtig abgesetzt, reduziert oder umgestellt werden: Unkontrollierte Anfälle können gefährlich sein, und die Fachgesellschaft rät bei anfallsfreien Männern ausdrücklich von vorschnellen Umstellungen ab [s42].* **1. Was die Studienlage in ihrem Kern sagt.** Für Valproat gibt es aus kleinen klinischen Studien, einer Metaanalyse und Fallberichten Hinweise auf eine Beeinträchtigung vor allem der Spermienbeweglichkeit und teils von Zahl und Form [s39, s55, s86, s120]. Eine große Registerstudie fand keinen Anstieg kodierter Unfruchtbarkeitsdiagnosen [s26]. Beide Aussagen sind mit der Evidenzlage vereinbar; welche Gewichtung gilt, ist offen. Die Evidenz zur Wirkung auf die Fertilität im Alltag ist niedrig bis sehr niedrig, weil randomisierte Studien fehlen und die Studien klein sind. **2. Gruppenaussagen sind keine Einzelfallaussagen.** Die Studien beschreiben Mittelwerte und Häufigkeiten in Gruppen. Sie erlauben keine Vorhersage für einen einzelnen Mann. Ein Valproat-behandelter Mann kann ein normales Spermiogramm haben; ein Mann mit Epilepsie ohne Medikament kann ein auffälliges haben [s70, s55]. **3. Die Erkrankung selbst spielt eine Rolle.** Auffällige Spermienparameter, niedrigere Heirats- und Geburtenraten und hormonelle Veränderungen wurden bei Männern mit Epilepsie auch ohne Medikament beschrieben [s70, s55, s116, s118]. Ein auffälliges Spermiogramm bei einem Mann mit Epilepsie lässt sich deshalb nicht automatisch dem Medikament zuschreiben, und eine Umstellung garantiert keine Normalisierung. In der Umstellungsstudie mit 17 Männern kam es nach dem Wechsel zu Besserungen und zu drei spontanen Schwangerschaften, aber ohne Kontrollgruppe [s60]. **4. Andere Wirkstoffe sind nicht automatisch unbedenklich.** Für Carbamazepin, teils Oxcarbazepin und in einzelnen Studien auch Levetiracetam wurden Auffälligkeiten berichtet [s89, s84, s120, s78]; die Evidenz für Lamotrigin ist überwiegend unauffällig, aber dünn [s22, s116]. Keine der Aussagen ist durch randomisierte Studien gesichert. **5. Auffällige Spermiogramme haben viele mögliche Ursachen.** Nicht nur Medikamente kommen in Frage; diese Übersicht behandelt andere Ursachen nicht. Die Abklärung gehört in ärztliche Hände (Urologie, Andrologie, Reproduktionsmedizin). Die Erwähnung von Spermiogrammen in den Studien bedeutet nicht, dass jeder Mann unter Valproat eines benötigt. **6. Sexualfunktion ist ein eigener Punkt.** Sexuelle Störungen sind bei Männern mit Epilepsie häufig; bei Männern dominieren nach der DGN-Leitlinie Erektions- und Ejakulationsstörungen, mit vielfältigen Ursachen (Epilepsie, psychosoziale Faktoren, Medikation) [s49]. In einer italienischen Studie hatten 22 von 61 Männern (36,7 Prozent) sexuelle Funktionsstörungen, wobei kein Zusammenhang zu einzelnen Medikamenten außer Carbamazepin gefunden wurde [s75]. Watkins und Angus-Leppan raten in ihrer Übersicht, Sexual- und Fortpflanzungsfunktion offen anzusprechen; dies mindere eher Probleme, als dass es sie erhöhe [s63]. **7. Die Debatte um Kinder ist von der Spermienqualität zu trennen.** Rote-Hand-Brief, Stellungnahmen und die EMA-Maßnahmen von 2024 betreffen das mögliche Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern, nicht Spermienparameter oder Fertilität [s46, s43, s23, s42]. Die Evidenz dazu ist uneinheitlich; ein Signal einer gepoolten nordischen Analyse (HR 1,50; 1,09 bis 2,07) [s21] wurde in mehreren späteren Analysen mit ähnlichem Komparator nicht bestätigt [s12, s09, s05, s02], und die französische Studie berichtet ein erhöhtes Risiko [s17, s34]. Der Ausschuss PRAC hielt im Juni 2026 die Vorsichtsmaßnahmen von 2024 aufrecht [s03]. Wie diese Maßnahmen im Einzelfall umzusetzen sind, ist eine Entscheidung zwischen Patient und behandelnder Ärztin oder behandeltem Arzt; die Details stehen in den Behördendokumenten [s43, s46]. **8. Antioxidanzien und Nahrungsergänzung.** Die Studien zu Schutzstoffen (Resveratrol, Vitamin E, N-Acetylcystein, Taurin, Melatonin, Curcumin, Quercetin und andere) wurden an Mäusen, Ratten oder in vitro durchgeführt [s80, s81, s19, s15, s29, s36, s59]. Im Material liegt keine Studie an Männern unter Valproat vor, die einen Nutzen belegt; die Autoren der In-vitro-Studie sehen keine Grundlage für eine klinische Anwendung [s11]. **9. Was ein Gespräch mit der behandelnden Ärztin oder dem Arzt klären kann.** Die Fachgesellschaft empfiehlt, männliche Patienten auf das mögliche Risiko für Kinder hinzuweisen und bei Kinderwunsch Therapiealternativen im Gespräch abzuwägen [s42]; ein Spermiogramm zeigt, ob eine Auffälligkeit vorliegt. Ob und wie die Behandlung angepasst wird, hängt von Anfallsform, Anfallsfreiheit, Alternativen und individuellen Risiken ab und ist eine ärztliche Entscheidung. **10. Evidenzgrad.** Insgesamt niedrig. Die Befunde sind widersprüchlich, überwiegend klein und teilweise nur als Abstract geprüft. Eine belastbare Aussage darüber, wie groß ein möglicher Effekt von Valproat auf die Spermienqualität oder die Chance einer Vaterschaft im Einzelfall ist, lässt sich aus der vorhandenen Literatur nicht ableiten. ## Glossar **Androstendion.** Ein männliches Geschlechtshormon-Vorstufenmolekül (Androgen) aus Nebenniere und Hoden; in einigen Studien unter Valproat erhöht [s120, s121]. **Asthenozoospermie.** Verminderte Beweglichkeit der Spermien im Ejakulat. **Azoospermie / Oligozoospermie / Oligoasthenozoospermie.** Fehlen von Spermien im Ejakulat, verminderte Spermienkonzentration beziehungsweise verminderte Konzentration und Beweglichkeit zugleich. **Antiseizure Medication (ASM) / Antiepileptikum.** Arzneimittel, das epileptische Anfälle unterdrückt. Die Bezeichnung „Antiseizure Medication“ wird zunehmend anstelle von „Antiepileptikum“ verwendet [s22]. **Apoptose.** Programmierter Zelltod; in Tierstudien unter Valproat im Hodengewebe vermehrt beschrieben [s94]. **Carnitin.** Körpereigener Stoff, der im Energiestoffwechsel von Spermien und Nebenhoden eine Rolle spielt; unter Valproat wurde ein niedrigeres Verhältnis von freiem zu Gesamtcarnitin beschrieben [s117, s86]. **Confounding (Störfaktor, Verzerrung durch Drittvariablen).** Eine dritte Größe (zum Beispiel Epilepsietyp oder Krankheitsschwere), die sowohl mit der Behandlung als auch mit dem Ergebnis zusammenhängt und einen scheinbaren Zusammenhang erzeugen oder verdecken kann. **Confounding by indication.** Spezialfall: Der Grund für die Verordnung (die Indikation) hängt selbst mit dem Ergebnis zusammen, zum Beispiel weil Valproat bei generalisierter Epilepsie, Carbamazepin bei fokaler Epilepsie verordnet wird. **DHEAS (Dehydroepiandrosteronsulfat).** Hormonvorstufe aus der Nebenniere; unter Carbamazepin niedriger, unter Valproat in einigen Studien höher [s120, s117]. **Disproportionalitätsanalyse.** Methode der Pharmakovigilanz, die vergleicht, ob ein Ereignis zu einem Arzneimittel überproportional häufig gemeldet wird; liefert Signale, keine Risikoraten [s16]. **EMA, PRAC.** Europäische Arzneimittelagentur beziehungsweise deren Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz [s43]. **Enzyminduktion.** Anregung von Leberenzymen durch Wirkstoffe wie Carbamazepin oder Phenytoin, die den Abbau von Hormonen beschleunigen und die Bindung an SHBG verstärken kann [s116, s102]. **FAERS.** Das Meldesystem der US-Arzneimittelbehörde FDA für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (FDA Adverse Event Reporting System) [s16, s31]. EudraVigilance ist das europäische Pendant [s06]. **Flagellum.** Die Geißel des Spermiums, der bewegliche Fortsatz; Anomalien des Flagellums beeinträchtigen die Beweglichkeit. Unter Valproat wurden in einzelnen Studien mehr Flagellum-Anomalien berichtet [s123, s90]. **FSH (follikelstimulierendes Hormon) und LH (luteinisierendes Hormon).** Hypophysenhormone („Gonadotropine“), die im Hoden die Spermienbildung (FSH) und die Testosteronbildung (LH) steuern. **Hazard Ratio (HR).** Verhältnis der Ereignisraten zweier Gruppen über die Zeit; 1 bedeutet kein Unterschied. aHR ist die adjustierte HR, aRR das adjustierte relative Risiko. **Heterogenität (I²).** Maß für die Uneinheitlichkeit der Ergebnisse in einer Metaanalyse; I² = 0 Prozent bedeutet keine nachweisbare Uneinheitlichkeit [s02]. **Hypothalamisch-hypophysär-gonadale Achse (HPG-Achse).** Regelkreis aus Hypothalamus, Hypophyse und Keimdrüsen, der Sexualhormone und Spermienbildung steuert. **IIEF-5.** Fragebogen zur Erektionsfunktion (International Index of Erectile Function, Kurzform) [s55, s69]. **Histon-Hyperacetylierung, Epigenetik.** Valproinsäure erhöhte im Mausmodell die Histonacetylierung im Hoden; dies war mit veränderter DNA-Methylierung der Spermien und Verhaltensänderungen der Nachkommen verbunden [s52, s64]. Epigenetik bezeichnet Veränderungen der Genaktivität ohne Veränderung der DNA-Sequenz. **Intraperitoneal (i. p.).** Injektion in die Bauchhöhle; in Tierstudien üblich, beim Menschen nicht vergleichbar. **Konfidenzintervall (KI).** Wertebereich, der den wahren Effekt mit der angegebenen Wahrscheinlichkeit (meist 95 Prozent) einschließt. Schließt das Intervall bei Verhältnismaßen die 1 (bei Differenzen die 0) ein, ist der Effekt nicht statistisch signifikant. **Living Meta-Analyse.** Metaanalyse, die laufend aktualisiert wird, sobald neue Studien erscheinen [s02]. **Metaanalyse.** Statistische Zusammenfassung mehrerer Studien zu einer gemeinsamen Effektschätzung. **Morphologie (Spermienform).** Anteil normal geformter Spermien; die Grenzwerte hängen von der verwendeten Bewertungsmethode ab [s26, s89]. **Motilität / Beweglichkeit, progressive Beweglichkeit.** Anteil der beweglichen Spermien beziehungsweise der Spermien, die sich vorwärts bewegen. **NDD (neurologische Entwicklungsstörungen, englisch neurodevelopmental disorders).** Oberbegriff für unter anderem Autismus-Spektrum-Störungen, ADHS, intellektuelle Beeinträchtigung und Tic-Störungen [s12, s05]. **Odds Ratio (OR).** Verhältnis der Chancen zweier Gruppen; 1 bedeutet kein Unterschied. **Oxidativer Stress.** Ungleichgewicht zwischen aggressiven Sauerstoffverbindungen und der antioxidativen Abwehr der Zelle; schädigt unter anderem Zellmembranen (Lipidperoxidation). Hypothese für die Valproat-Wirkung auf Spermien, beim Menschen nicht belegt [s11, s80, s19]. **Positivkontrolle.** In einer Studie ein Vergleich mit einer Exposition, deren Wirkung bekannt ist, um zu prüfen, ob die Methode einen Effekt überhaupt erkennen kann [s26]. **Propensity-Score-Matching.** Statistisches Verfahren, das exponierte und nicht exponierte Personen anhand vieler Merkmale einander so zuordnet, dass die Gruppen ähnlich sind [s26]. **Prolaktin.** Hypophysenhormon; unter Valproat in einzelnen Studien erhöht [s55, s90]. **Randomisierte kontrollierte Studie (RCT).** Studie, in der die Teilnehmenden zufällig Behandlungsgruppen zugeteilt werden; für Valproat und Spermienqualität nicht vorhanden [s63]. **Regression zur Mitte.** Statistischer Effekt: Extreme Messwerte liegen bei Wiederholung im Mittel näher am Durchschnitt, auch ohne Behandlungswirkung; relevant für Vorher-Nachher-Studien mit ausgewählten Patienten [s60]. **Reporting Odds Ratio (ROR).** Kennzahl der Disproportionalitätsanalyse, die angibt, wie viel häufiger ein Ereignis für ein Arzneimittel gemeldet wird als für alle anderen [s16]. **Rote-Hand-Brief.** Behördlich abgestimmte Information an Ärztinnen und Ärzte über neue Arzneimittelrisiken [s46]. **Sensitivitätsanalyse.** Wiederholung der Analyse unter veränderten Annahmen oder mit ausgeschlossenen Gruppen, um zu prüfen, ob das Ergebnis stabil ist [s26]. **SHBG (sexualhormonbindendes Globulin).** Transportprotein, das Testosteron bindet; ein hoher SHBG-Wert verringert den frei verfügbaren Testosteronanteil [s116, s102]. **SMD (standardisierte Mittelwertdifferenz).** Effektmaß der Metaanalyse; Unterschied der Mittelwerte in Einheiten der Streuung. Nach einer üblichen Faustregel gilt ein Betrag ab 0,8 als großer Effekt; sie ersetzt nicht die Betrachtung des Konfidenzintervalls [s39, s71]. **Spermatogenese.** Bildung der Spermien im Hoden; die Behörden betrachten bei der Nachkommen-Frage die drei Monate vor der Zeugung [s43, s46]. **Spermiogramm (Samenanalyse).** Laboruntersuchung des Ejakulats auf Menge, Konzentration, Gesamtzahl, Beweglichkeit, Vitalität und Form der Spermien. **Temporallappenepilepsie.** Epilepsieform mit Anfallsursprung im Schläfenlappen; in Studien mit niedrigeren Testosteronwerten verbunden [s119, s104]. **Testikuläre Hypofunktion / Hodenatrophie.** Verminderte Hodenfunktion beziehungsweise Verkleinerung des Hodens; in der Registerstudie als kodierte Diagnosen verwendet [s26]. **TriNetX.** Netzwerk elektronischer Gesundheitsakten aus über 200 Gesundheitsorganisationen in 19 Ländern, in der Studie von Mbizvo genutzt [s26, s32]. **Valproat / Valproinsäure / Natriumvalproat.** Breit wirksames Antiepileptikum, auch bei bipolarer Störung und Migräneprophylaxe eingesetzt [s26]. **Vitalität.** Anteil lebender Spermien im Ejakulat. ## Quellenverzeichnis Vollständige Liste der 137 Quellen der Master-Quellenliste (Format: [ID] Autoren (Jahr): Titel. Journal. PMID/DOI). Titel in anderen Sprachen als Englisch oder Deutsch stehen im Original; soweit die Master-Liste eine deutsche oder englische Übersetzung in Klammern mitführt, ist sie im Titel enthalten. Quellen ohne PMID und DOI sind Behörden-, Presse- oder Fachgesellschaftsdokumente. - [s01] Asghar MA et al. (2026): Quantitative analysis and toxicological mechanisms of various male infertility inducers: a network meta-analysis and pharmacological approach. Reprod Toxicol. PMID 41354316; DOI 10.1016/j.reprotox.2025.109134. - [s02] Christensen et al. (2026): Risk of neurodevelopmental disorders associated with paternal use of valproate during spermatogenesis: a living meta-analysis-version 1. JNNP. PMID 42120066; DOI 10.1136/jnnp-2026-338454. - [s03] Deutsches Ärzteblatt (2026): Risiko einer väterlichen Valproat-Einnahme für Nachkommen unklar. 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