4.6 Levetiracetam im Tiermodell bis 4.9 Übersicht: Dosen und Übertragbarkeit

4.6 Levetiracetam im Tiermodell

Baysal et al. 2017 (Eskişehir, Türkei) [s72]. Reproductive toxicity after levetiracetam administration in male rats: evidence for role of hormonal status and oxidative stress (PLOS ONE) ist die am genauesten dokumentierte Tierstudie zu Levetiracetam. Vier Gruppen zu je 10 männlichen Wistar-Ratten (12 Wochen, 180 bis 200 g) erhielten 70 Tage lang (entsprechend der Dauer der Spermatogenese und nach OECD-Richtlinie 416) per Schlundsonde Wasser oder Levetiracetam in 50, 150 oder 300 mg/kg; die therapeutischen Humandosen lagen nach den Autoren zwischen 500 und 3000 mg/Tag, und die Tierdosen wurden nach Richtlinien zur Umrechnung von Human- auf Tierdosen gewählt. Spermien wurden per computergestützter Analyse (Sperm Class Analyzer) auf Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie untersucht, die DNA-Schädigung per Komet-Assay, Hodenhistologie nach Einbettung in LR-White-Harz, Serumhormone per ELISA und Oxidationsparameter im Hodengewebe kolorimetrisch [s72].

Mittelwert ± Standardabweichung, n = 10 je Gruppe (Johnsen-Score: n = 160 Zählungen); * Unterschied zur Kontrolle p < 0,05, *** p < 0,001 (die Zeile Flagellum-Anomalien heißt im Original „Tail Abnormality“) [s72]. Im Text der Arbeit werden für die niedrigste Dosis geringfügig abweichende Werte genannt (Konzentration 0,83 ± 0,50); hier ist die Tabelle wiedergegeben.

Weiter: Die relativen Hoden- und Nebenhodengewichte unterschieden sich nicht; die Gewichtszunahme war in den Levetiracetam-Gruppen signifikant geringer, am stärksten bei 300 mg/kg. Das „Tail Moment“ im Komet-Assay (Maß für DNA-Schäden der Spermien) stieg bei 150 und 300 mg/kg um etwa 67,35 % beziehungsweise 104,75 % gegenüber der Kontrolle. Histologisch zeigte die 50-mg/kg-Gruppe keine tubuläre Degeneration, aber leichte Vakuolisierung später Spermatiden; bei 150 mg/kg waren späte Spermatiden und reife Spermien spärlicher und die Vakuolisierung ausgeprägter (auch in Leydig-Zellen); bei 300 mg/kg zeigten sich tubuläre Degeneration mit Verlust der zellulären Architektur, geschwollene und vakuolisierte Spermatiden, stellenweise Nekrosen und sehr wenige reife Spermatiden im Lumen. Glutathion, Superoxiddismutase und Katalase waren in allen Gruppen signifikant erniedrigt, Malondialdehyd bei 150 und 300 mg/kg erhöht [s72]. Die Autoren schließen, Levetiracetam senke die Spermienqualität dosisabhängig, und hormonelle Veränderungen und oxidativer Stress seien mögliche Beiträger zur Reproduktionstoxizität. Auffällig ist, dass bereits die niedrigste Dosis (50 mg/kg) die Konzentration rechnerisch auf etwa ein Drittel des Kontrollwerts senkte (0,84 gegenüber 2,68 × 10⁶/ml), während Beweglichkeit und Morphologie erst bei höheren Dosen signifikant abwichen; die Konzentration fiel zwischen 50 und 300 mg/kg nicht weiter ab (0,84, 0,82, 0,81), die Morphologie dagegen dosisabhängig.

Oyovwi et al. 2023: Quercetin und Levetiracetam [s51]. Quercetin protects against levetiracetam induced gonadotoxicity in rats (Toxicology) verwendete 20 Ratten (je 5 pro Gruppe): Kochsalz-Kontrolle, Quercetin (20 mg/kg oral, Tag 29 bis 56) und Levetiracetam 300 mg/kg einmal täglich über 56 Tage mit und ohne Quercetin. Levetiracetam erhöhte die Zahl morphologischer Spermiendefekte und verminderte Beweglichkeit, Vitalität, Spermienzahl sowie Körper- und Hodengewicht; MDA und 8-OHdG im Hoden stiegen, antioxidative Enzyme sanken, ebenso Gonadotropine, Testosteron und das mitochondriale Membranpotenzial; Caspase-3 und Caspase-9 stiegen, Bcl-2, Cx-43, Nrf2, HO-1, mTOR und Atg-7 sanken, NOX-1, TNF-α, NF-κB, IL-1β und die tDFI (DNA-Fragmentierungsindex) stiegen; die Histopathologie bestätigte eine verminderte Spermatogenese. Quercetin verbesserte diese Veränderungen [s51]. Die Dosis von 300 mg/kg entspricht der höchsten Dosis von Baysal et al.; mit fünf Tieren je Gruppe ist die Studie klein.

4.7 Netzwerk-Metaanalyse von Nagerstudien (Asghar et al. 2026) [s01]

Die Netzwerk-Metaanalyse Quantitative analysis and toxicological mechanisms of various male infertility inducers (Reproductive Toxicology 2026) verglich neun häufig genutzte Auslöser männlicher Infertilität bei Nagern: Umweltgifte (Bisphenol A, Bleiacetat, Mikroplastik), pharmakologische Substanzen (Cyclophosphamid, Streptozotocin, Valproinsäure, Tripterygium-Glykoside) sowie metabolische und physikalische Stressoren (fettreiche Diät, Hitzestress). Ausgewertet wurden 201 Studien mit 3.412 Nagern; Endpunkte waren Spermienzahl, Beweglichkeit, Morphologie, Hodengewicht und Hormone. Cyclophosphamid, Streptozotocin und Mikroplastik verursachten die schwersten Beeinträchtigungen (Spermienzahlen 30,08 ± 19,1, 38,13 ± 8,2 und 18,97 ± 11,1 × 10⁶/ml; Beweglichkeit 31,73 ± 6,1 %, 30,74 ± 4,1 % und 31,32 ± 10,2 %). Insgesamt sanken Spermienzahl, Beweglichkeit und Testosteron um das 1,46-, 1,21- und 1,16-Fache. Als gemeinsame Zielgene nennt die Netzwerkpharmakologie NFE2L2, SOD1 und HMOX1; oxidativer Stress sei ein gemeinsamer Mechanismus [s01]. Zahlenwerte für Valproinsäure allein nennt der Abstract nicht. Für dieses Kapitel ist die Arbeit nur als Beleg dafür relevant, dass Valproinsäure als Standardmodell männlicher Reproduktionstoxizität bei Nagern geführt wird und unter den neun Auslösern nicht zu den als am schwersten genannten gehört (Cyclophosphamid, Streptozotocin, Mikroplastik).

4.8 In-vitro- und Ex-vivo-Studien am menschlichen Gewebe

Peng et al. 2026: Valproat auf menschliche Spermien in vitro [s11]. Sodium valproate at concentrations bracketing estimated seminal plasma levels impairs human sperm function in vitro through oxidative stress and mitochondrial dysfunction (Toxicology) setzte Spermien normozoosperme Spender Natriumvalproat in Konzentrationen von 10, 20, 50 und 100 µM aus, die den von den Autoren geschätzten Bereich der Seminalplasma-Exposition umschließen. Die Beweglichkeit wurde nach 1, 2 und 4 Stunden Inkubation beurteilt, die übrigen Funktionsparameter und intrazellulären Oxidations- und Mitochondrienmarker nach vierstündiger Exposition. Valproat verminderte konzentrationsabhängig progressive und Gesamtbeweglichkeit und die Penetrationsfähigkeit der Spermien, ohne Vitalität oder spontane Akrosomreaktion zu verändern. Begleitet wurden die Funktionseinbußen von erhöhtem intrazellulärem oxidativem Stress und Lipidperoxidation, vermindertem ATP-Gehalt, Depolarisation des Mitochondrienmembranpotenzials und ultrastrukturellen Mitochondrienauffälligkeiten. Die gleichzeitige Gabe von 10 µM Resveratrol schwächte die oxidativen Veränderungen und die Beweglichkeitsstörung teilweise ab. Die Autoren betonen, dass dies mechanistische, Hypothesen generierende Evidenz auf der Ebene reifer ejakulierter Spermien sei, die weder die Mechanismen der chronischen Valproat-Toxizität bei Männern mit Epilepsie belege noch eine klinische Antioxidanzientherapie stütze; weitere In-vivo- und translationale klinische Studien seien erforderlich [s11].

Chen et al. 1992 [s134] (siehe Abschnitt 2.10): In-vitro-Hemmung der Spermienbeweglichkeit auf 50 % der Kontrolle bei 1,59 mM Phenytoin, 4,23 mM Carbamazepin und 5,00 mM Valproat nach zweistündiger Vorinkubation; Phenobarbital hemmte auch bis 12,92 mM nicht unter 50 % [s134]. Die millimolaren Konzentrationen liegen um mehr als zwei Größenordnungen über den mikromolaren Konzentrationen der Studie von Peng et al.; beide Studien sind wegen unterschiedlicher Methoden nicht direkt vergleichbar.

Lesné et al. 2023: Antiepileptika am menschlichen fetalen Hoden ex vivo [s50]. Antiepileptic drugs are endocrine disruptors for the human fetal testis ex vivo (Toxicological Sciences) untersuchte mit Ex-vivo-Kulturen menschlicher fetaler Hoden aus dem ersten Trimester die Wirkung von Valproinsäure, Carbamazepin und Lamotrigin auf Differenzierung und Funktion der Hodenzelltypen. Valproinsäure bewirkte mehrere endokrin disruptive Effekte, Carbamazepin und Lamotrigin mildere; die Wirkstoffe veränderten in unterschiedlicher Weise subtil auch die Keimzelllinie. Die Transkriptomanalyse zeigte für Valproat ein sehr breites Spektrum von Wirkungen auf den fetalen Hoden. Die Autoren schließen, Antiepileptika könnten am menschlichen fetalen Hoden ex vivo als endokrine Disruptoren wirken, und dies stehe im Einklang mit, und liege wahrscheinlich zugrunde, den bei Patienten beobachteten, Valproat-bedingten Maskulinisierungsstörungen des männlichen Genitaltrakts [s50]. Diese Studie betrifft die pränatale Exposition des Fetus (Fehlbildungen), nicht die Spermienqualität erwachsener Männer.

4.9 Übersicht: Dosen und Übertragbarkeit

Wie die Tabelle zeigt, reicht die Dosisspanne bei Valproat von 10 bis 1000 mg/kg, und die Applikationswege wechseln zwischen Schlundsonde, oraler Gabe und intraperitonealer Injektion. Eine Umrechnung auf klinische Dosen ist auf dieser Grundlage nicht möglich. Serumspiegel der Tiere werden in den abgerufenen Abstracts nicht berichtet, sodass sich die Exposition nicht mit klinischen Valproat-Spiegeln (zum Beispiel 21 bis 109 µg/ml im Fall von Kose-Ozlece et al. [s87]) vergleichen lässt. Die Studien mit niedrigeren Dosen (Mishra 10 und 20 mg/kg, Amer 45 mg/kg) berichten ebenfalls Effekte, doch fehlen im Abstract Details zu Gruppengrößen und Absolutwerten.