7. Kohortenstudien zu väterlicher Valproat-Exposition und Nachkommen und 8. Übergreifende Einordnung der Beobachtungsstudien

7. Kohortenstudien zu väterlicher Valproat-Exposition und Nachkommen

Die Studien dieses Abschnitts beantworten eine andere Frage als die bisherigen: Nicht, ob die Spermienqualität oder Fertilität des Mannes verändert ist, sondern ob Kinder von Vätern, die in den drei Monaten vor der Zeugung (der Dauer der Spermatogenese) Valproat einnahmen, häufiger neurologische Entwicklungsstörungen (NDD) oder Fehlbildungen haben. Sie sind hier aufgenommen, weil sie Kohortenstudien sind und weil eine von ihnen die Grundlage der behördlichen Vorsichtsmaßnahmen der letzten Jahre bildet, ohne etwas über Spermien auszusagen. Die Exposition wird in den Registerstudien über abgegebene Verschreibungen bestimmt (in der MoBa-Studie über Selbstauskunft), nicht über Einnahme oder Spiegel; der Zeitraum umfasst das Spermatogenese-Fenster mit unterschiedlichen Zuschlägen vor der letzten Regelblutung der Mutter (LMP). Die Studien überlappen sich teilweise in den verwendeten nationalen Registern, sodass sie nicht als unabhängige Wiederholungen gelten können; Razaz und Mitarbeiter und Christensen weisen darauf selbst hin [s12, s40].

Tomson, Muraca und Razaz 2020: „Paternal exposure to antiepileptic drugs and offspring outcomes: a nationwide population-based cohort study in Sweden" [s62]. Land und Design: Schweden; landesweite populationsbasierte Registerkohorte. Population: 1.144.795 Geburten von 741.726 Vätern ohne Epilepsie und 4.544 Geburten von 2.955 Vätern mit Epilepsie; bei 2.087 (45,9 %) der Väter mit Epilepsie wurde in der Zeugungsphase ein Antiepileptikum abgegeben. Kinder, bei denen beide Elternteile Epilepsie hatten, wurden ausgeschlossen. Exposition und Vergleich: Antiepileptika in der Zeugungsphase, verglichen mit Kindern von Vätern mit Epilepsie ohne Antiepileptikum. Messung: Inzidenz schwerer angeborener Fehlbildungen (MCM), Autismus, ADHS und geistiger Behinderung. Ergebnisse: Kinder von Vätern mit Antiepileptika zeigten kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen (adjustierte OR 0,9; 95-%-KI 0,7 bis 1,2), Autismus (aHR 0,9; 0,5 bis 1,7), ADHS (aHR 1,1; 0,7 bis 1,9) oder geistige Behinderung (aHR 1,3; 0,6 bis 2,8) im Vergleich mit Kindern von Vätern mit Epilepsie ohne Antiepileptika. Bei Kindern von Vätern mit Epilepsie unter Valproat-Monotherapie in der Zeugungsphase waren die Raten für Autismus (2,9 pro 1.000 Kindjahre) und geistige Behinderung (1,4 pro 1.000 Kindjahre) etwas höher als bei Kindern von Vätern mit Epilepsie ohne Antiepileptika (2,1 beziehungsweise 0,9 pro 1.000 Kindjahre), in den Propensity-Score-adjustierten Analysen fand sich aber kein statistisch signifikant erhöhtes Risiko. Die Autoren schließen, väterliche Antiepileptika-Einnahme bei Zeugung sei nicht mit ungünstigen Ergebnissen der Kinder verbunden. Christensen erwähnt aus dieser Studie, dass die Epilepsie des Vaters, unabhängig von der Einnahme, mit einem leicht erhöhten Risiko für neuroentwicklungsbezogene Folgen verbunden war [s40]; nach der Wiedergabe bei Colas [s21] betrug der Anteil mit Autismus unter Valproat-exponierten Kindern 1,7 % gegenüber 1,3 % bei nicht exponierten Kindern von Vätern mit Epilepsie. Störgrößen: Die Vergleichsgruppe (Väter mit Epilepsie ohne Medikament) kontrolliert die Grunderkrankung, nicht aber den Schweregrad; die Zahl der Valproat-Väter nennt der Abstract nicht, die Konfidenzintervalle sind breit. Stärken: landesweit, Vergleich mit Vätern mit Epilepsie statt mit der Allgemeinbevölkerung, mehrere Endpunkte. Schwächen: Die Gruppen unter Valproat-Monotherapie sind klein, Zahlen zu Valproat-Monotherapie stehen im Abstract nur als Raten; Exposition über Abgabe. Einordnung: Die Studie fand schon 2020 keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko gegenüber Vätern mit Epilepsie ohne Medikament und zeigt, wie sehr die Wahl der Vergleichsgruppe das Ergebnis prägt.

Christensen, Trabjerg und Dreier 2024: „Valproate Use During Spermatogenesis and Risk to Offspring" [s40]. Land und Design: Dänemark; landesweite populationsbasierte Kohortenstudie (STROBE). Population: 1.235.353 Einlinge, lebend geboren zwischen dem 1.1.1997 und dem 31.12.2017 und im Medizinischen Geburtenregister erfasst; ausgeschlossen waren Kinder mit unbekanntem oder unwahrscheinlichem Gestationsalter (29.408 von 1.278.978; 2,3 %), ohne Vaterverknüpfung (13.521; 1,1 %) und Kinder von Müttern, die Valproat von 30 Tagen vor der letzten Regelblutung bis zur Geburt abgeholt hatten (696; 0,05 %). 1.336 Kinder (0,1 %) hatten Väter, die während der Spermatogenese Valproat abgeholt hatten; von diesen Vätern hatten 1.052 (78,7 %) eine Epilepsiediagnose vor dem Expositionsfenster; die mediane Zahl der abgeholten Valproat-Verordnungen war 2 (Interquartilbereich 1 bis 3). Exposition: mindestens eine Valproat-Verordnung von 120 Tagen vor der ersten Regelblutung bis zur Konzeption (LMP plus 14 Tage); im Hauptmodell wurde nicht zwischen Mono- und Kombinationstherapie unterschieden; die mittlere Tagesdosis wurde in hoch (> 750 mg/Tag) und niedrig (≤ 750 mg/Tag) eingeteilt. Messung: Schwere angeborene Fehlbildungen im ersten Lebensjahr (log-binomiale Regression, adjustierte relative Risiken, aRR) und NDD (geistige Behinderung, Entwicklungsstörungen, Autismus-Spektrum-Störungen, ADHS) ab dem ersten Lebensjahr (Cox-Regression, aHR), adjustiert für Geschlecht und Geburtsjahr des Kindes, Alter, psychiatrische Diagnose, Medikation, Epilepsiediagnose und Bildungsstand beider Eltern. Mediane Beobachtungsdauer 10,1 Jahre (Valproat) und 10,3 Jahre (nicht exponiert). Ergebnisse: 43.903 Kinder (3,6 %) hatten schwere Fehlbildungen, 51.633 (4,2 %) NDD. Fehlbildungen: unadjustiert RR 1,01 (0,77 bis 1,33), adjustiert aRR 0,89 (0,67 bis 1,18). NDD: Von den exponierten Kindern hatten 85 NDD (gegenüber 51.437 unexponierten); das unadjustierte Risiko war erhöht (HR 1,59; 1,28 bis 1,96), das adjustierte nicht (aHR 1,10; 0,88 bis 1,37). Autismus: 34 exponierte Kinder; unadjustiert HR 1,31 (0,93 bis 1,83), adjustiert 0,92 (0,65 bis 1,30). Robustheitsanalysen: Dosis (hoch, 715 Kinder: NDD-aHR 1,10; 0,81 bis 1,49; niedrig, 621: 1,10; 0,80 bis 1,50; Autismus hoch 0,66; 0,38 bis 1,15, niedrig 1,20; 0,78 bis 1,86); Geschwistervergleich (303 exponierte gegenüber 381 nicht exponierten Geschwistern, 264 exponierungsdiskordante Geschwisterpaare: NDD-aHR 1,30; 0,51 bis 3,31; Fehlbildungen OR 0,72; 0,30 bis 1,70); Beschränkung auf Kinder von Vätern mit Epilepsie (1.052 gegenüber 11.308: NDD 1,09; 0,85 bis 1,39; Fehlbildungen 0,81; 0,58 bis 1,14); aktiver Vergleich mit Kindern von Vätern mit Lamotrigin (1.336 gegenüber 1.663: NDD 0,97; 0,68 bis 1,38; Fehlbildungen aRR 0,67; 0,46 bis 0,98; Autismus 0,68; 0,41 bis 1,13; nach Geburtsjahr gematcht 1.043 gegenüber 1.043: NDD 1,03; 0,68 bis 1,57; Fehlbildungen 0,64; 0,42 bis 0,97); negative Kontrollexposition (Väter, die Valproat nur bis zwei Jahre vor dem Fenster abgeholt hatten; 1.336 gegenüber 690: NDD 0,96; 0,64 bis 1,44; Fehlbildungen 0,87; 0,54 bis 1,40). Für Herzscheidewandfehler lag das aRR bei 0,53 (0,23 bis 1,19); die Beschränkung auf Monotherapie (1.017 Kinder) ergab für Autismus 0,82 (0,54 bis 1,24). Störgrößen: Die Autoren adjustierten für elterliche Psychiatrie, Epilepsie, Alter, Bildung und Medikation; nicht verfügbar waren Rauchen der Väter und medikamentös unbehandelte psychiatrische Erkrankungen. Stärken: sehr große landesweite Kohorte, Vollerfassung der Verordnungen, viele Robustheitsanalysen einschließlich Geschwister-, Dosis-, Aktivkomparator- und Negativkontrollanalyse, für die Autismusdiagnose verweisen die Autoren auf eine Validierungsstudie mit einem positiven prädiktiven Wert von 94 %. Schwächen: nur Lebendgeburten (Schwangerschaftsabbrüche wegen fetaler Anomalie fehlen, sodass Fehlbildungen unterschätzt sein könnten), zeitliche Trends bei Verordnung und Diagnosehäufigkeit, die in den Analysen nur teilweise ausgeglichen sind; Lamotrigin als Vergleich kann nach Meinung der Autoren wegen kürzerer Nachbeobachtung und geringerer Fehlbildungsrisiken kein optimaler Vergleich sein. Einordnung: Der Unterschied zwischen dem unadjustierten HR von 1,59 und dem adjustierten von 1,10 zeigt, wie viel die Elterncharakteristika erklären; die Autoren konnten den behördlich berichteten Befund nicht reproduzieren.

Colas, Longin, Santos, Kaplan, di Giuseppe, Bigat, Venerus, Bjørk, Kürzinger, Cilio und Richy 2025: „Paternal Valproate Use and Neurodevelopmental Disorder and Congenital Malformation Risk in Offspring" [s21]. Land und Design: Dänemark, Norwegen, Schweden; landesweite Registerkohorte mit Familienverknüpfung (nach Angabe der Razaz-Gruppe die im Auftrag der EMA durchgeführte Studie, auf der die Vorsichtsmaßnahmen von 2024 beruhten [s12]). Population: Lebendgeburten zwischen 1997 und 2018 (Dänemark), 2010 und 2019 (Norwegen) und 2007 und 2019 (Schweden) mit Vätern unter Valproat oder Lamotrigin/Levetiracetam in den drei Monaten vor der Konzeption; deskriptive Kohorte 5.953 Kinder (Dänemark 832 und 1.199, Norwegen 413 und 1.058, Schweden 968 und 1.483), davon in den NDD-Analysen 5.721 (Dänemark: 793 und 1.157; Norwegen 398 und 1.018; Schweden 930 und 1.425) und für Fehlbildungen 1.161 Kinder (Dänemark 259 und 389; Norwegen 169 und 344; Schweden wegen fehlender Vaterverknüpfung für Fehlgeburten ausgeschlossen). Ausgeschlossen wurden Kinder mit Antiepileptika-Exposition in utero oder eigener Epilepsie. Exposition: Valproat gegenüber Lamotrigin oder Levetiracetam als zusammengefasste Monotherapie; Beobachtung bis 12 Jahre (Norwegen 10 Jahre); mittlere Nachbeobachtung in der Valproat-Gruppe länger (Dänemark 9,24 gegenüber 6,60 Jahre; Norwegen 4,98 gegenüber 4,83; Schweden 6,70 gegenüber 5,05). Messung: NDD (jede Unterform) als primärer, Fehlbildungen als sekundärer Endpunkt, nach EUROCAT; länderspezifische HR aus Cox-Modellen mit Propensity-Score-Gewichtung (PSW), anschließend gepoolt per Metaanalyse; für Fehlbildungen unadjustierte Odds Ratios. Ergebnisse: NDD in den PSW-adjustierten Analysen bei 38 von 678 Kindern (5,6 %) gegenüber 36 von 1.118 (3,2 %) in Dänemark, 13 von 325 (4,0 %) gegenüber 21 von 910 (2,3 %) in Norwegen und 47 von 841 (5,6 %) gegenüber 34 von 1.334 (2,5 %) in Schweden; gepoolte adjustierte HR 1,50 (95-%-KI 1,09 bis 2,07; p = 0,01). Länderwerte (PSW): Dänemark 1,34 (0,79 bis 2,25), Norwegen 1,76 (0,83 bis 3,71), Schweden 1,54 (0,95 bis 2,51). Unadjustiert: Dänemark 0,94 (0,60 bis 1,46), Schweden 1,16 (0,76 bis 1,76), Norwegen 1,60 (0,81 bis 3,15; ohne Ausschluss einflussreicher Kinder, nach Angabe der Autoren eine Abweichung vom Protokoll; im ausschließenden Modell wurden 15 einflussreiche Kinder entfernt, darunter alle NDD-Ereignisse der Valproat-Gruppe, sodass keine Schätzung möglich war); gepoolt unadjustiert 1,13 (0,85 bis 1,49). Fehlbildungen: unadjustiert gepoolt OR 0,81 (0,48 bis 1,36). Sensitivitätsanalysen: Bei enger NDD-Definition Dänemark 1,59 (0,89 bis 2,86), Norwegen 1,87 (0,86 bis 4,08), Schweden 1,70 (1,02 bis 2,81); nur Autismus: Schweden 2,70 (1,19 bis 6,17), Dänemark 0,76 (0,30 bis 1,89), Norwegen wegen zu weniger Ereignisse (< 10) nicht schätzbar. Störgrößen: adjustiert wurde für psychiatrische Erkrankungen und Medikation beider Eltern, mütterliche Adipositas, mütterliches Rauchen, Substanzmissbrauch des Vaters und das Konzeptionsjahr, nicht für elterliche Bildung (in den Datenquellen nicht verfügbar); väterliche Epilepsie wurde nach Razaz nicht in die Adjustierung einbezogen [s12]; Epilepsietyp unbekannt, idiopathische generalisierte Epilepsie nicht identifizierbar. Stärken: größte Kohorte mit Vaterverknüpfung zu diesem Thema in drei Ländern, aktiver Vergleich (Lamotrigin/Levetiracetam), mehrere Sensitivitätsanalysen, vorab berechnete Fallzahl (1.178 Kinder reichten für eine HR von 2,0 bei 80 % Power; kleinere Effekte waren nicht das Planziel). Schwächen (von den Autoren genannt): Die Valproat-Kinder wurden früher im Studienzeitraum gezeugt und länger beobachtet, was die Diagnosewahrscheinlichkeit beeinflusst; die Zahl der Ereignisse für Autismus war klein und gegenläufig zwischen den Ländern; Restverzerrung durch Indikation, Schweregrad und Sozialstatus; die gepoolten Fehlbildungsschätzungen sind unadjustiert und heterogen. Die Autoren schreiben, die Ergebnisse seien wegen methodischer Einschränkungen mit Vorsicht zu interpretieren. Einordnung: Die gepoolte HR von 1,50 ist der einzige statistisch signifikante adjustierte Befund unter den großen Registerstudien. Sie steht neben der niedrigeren Schätzung der Razaz-Gruppe aus teils denselben Daten (siehe unten) und neben den Befunden der dänischen Studie. Zur Spermienqualität sagt sie nichts.

Razaz, Söderling, Tomson, Werenberg Dreier, Christensen, Bjørk und Igland 2026: „Risk of neurodevelopmental disorders associated with paternal use of valproate during spermatogenesis" [s12]. Land und Design: Schweden und Norwegen; zwei landesweite populationsbasierte Kohorten mit Metaanalyse (Random-Effects). Population: alle Einlingsgeburten ab der 22. Schwangerschaftswoche zwischen 2007 und 2020 (Schweden) und 2010 und 2018 (Norwegen); ausgeschlossen wurden unter anderem Kinder mit unplausiblem Gestationsalter, ohne registrierten Vater, mit Tod oder Auswanderung vor dem ersten Lebensjahr, mit mütterlicher Valproat-Einnahme sowie mit Vätern, die mehr als ein Antiepileptikum erhielten oder keines der drei Prüfmedikamente. Es blieben 4.681 Kinder (Schweden) und 1.572 (Norwegen). Valproat-Monotherapie: Schweden 1.588, Norwegen 463 Kinder; Lamotrigin/Levetiracetam: 3.093 und 1.109. Exposition: mindestens eine abgeholte Verschreibung nur einer der drei Substanzen von 120 Tagen vor der letzten Regelblutung bis 14 Tage danach; Dosis nach Gesamtabgabe pro Tag (hoch > 750 mg/Tag, niedrig ≤ 750 mg/Tag). Messung: NDD ab dem ersten Geburtstag aus den Patientenregistern (geistige Behinderung, Entwicklungsstörungen, Autismus-Spektrum-Störung, ADHS), Cox-Regression mit Adjustierung für Geschlecht, Geburtsjahr, Kohabitation, Alter beider Eltern, psychiatrische Vorgeschichte, Psychopharmaka, Epilepsie der Eltern und, nur in Schweden, Bildung. Ein Vergleich beschränkt auf Väter mit Epilepsie wurde ebenfalls gerechnet. Die Väter unter Valproat waren im Mittel etwas älter, lebten häufiger ohne Partnerin, hatten häufiger Epilepsie (Schweden 56,4 % gegenüber 34,0 %, Norwegen 74,5 % gegenüber 53,9 %), aber seltener psychiatrische Diagnosen (Schweden 46,0 % gegenüber 64,8 %) und Psychopharmaka (38,5 % gegenüber 53,9 %). Ergebnisse: Die Abstract-Fassung nennt für das Gesamtrisiko aller NDD eine gepoolte aHR von 1,06 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,81 bis 1,22; im Volltext lautet das Intervall 0,85 bis 1,30 (Schweden 1,03; 0,82 bis 1,30; Norwegen 1,20; 0,70 bis 2,04); die Abweichung zwischen Abstract und Volltext wird in der Arbeit nicht erklärt, hier wird der Volltextwert verwendet. Weitere gepoolte aHR: Autismus 1,29 (0,89 bis 1,85), ADHS 0,98 (0,76 bis 1,25), geistige Behinderung 1,20 (0,65 bis 2,21; nur Schweden), Störungen der psychischen Entwicklung 1,28 (0,84 bis 1,97). Raten pro 1.000 Kindjahre insgesamt: Schweden 12,4 (406 Kinder mit NDD, mediane Endbeobachtung 6,6 Jahre), Norwegen 9,2 (60 Kinder, 5,2 Jahre). Dosisanalysen: Schweden hohe Dosis aHR 1,0 (0,8 bis 1,3), niedrige 1,1 (0,8 bis 1,4); Norwegen hohe Dosis 1,7 (0,9 bis 3,3), niedrige 0,8 (0,4 bis 1,8), nicht signifikant. Beschränkung auf Väter mit Epilepsie: Schweden 84 gegenüber 65 Ereignisse, aHR 1,2 (0,9 bis 1,7); Norwegen 16 gegenüber 22, aHR 1,2 (0,6 bis 2,3). Störgrößen: Adjustierung für väterliche Epilepsie und Bildung (nur Schweden) im Gegensatz zu Colas; Registerdiagnosen nicht validiert; Auswahl nur der in Krankenhaus- oder Facharztbehandlung diagnostizierten, eher schweren Fälle; in Norwegen kürzere Nachbeobachtung, wodurch spätere Diagnosen untererfasst sein könnten; Valproat in der Vorgeschichte der Vergleichsgruppe nicht berücksichtigt; im Ergebnistext stehen für Schweden 1.595 und 3.097 Kinder, in Tabelle und Abstract 1.588 und 3.093. Stärken: landesweit, Beschränkung auf Väter mit Epilepsie, Dosisanalyse, Adjustierung für Sozialstatus-Näherungsvariablen, größere Gruppe als in [s21]. Schwächen: Überlappung mit den Daten von Colas, nicht validierte Diagnosen, breite Intervalle bei Untergruppen, keine Korrektur für Mehrfachtests (die Autoren bezeichnen die Ergebnisse als explorativ). Die Autoren erläutern mögliche Gründe für die Abweichung von Colas: unterschiedliche Expositionsfenster (120 gegenüber etwa 70 Tagen vor der letzten Regelblutung), engere NDD-Definition bei Razaz, andere Adjustierungsmethoden (bei Colas Propensity-Score-Gewichtung ohne väterliche Epilepsie) und Kovariaten. Einordnung: Die Arbeit findet keinen Hinweis auf ein wesentlich erhöhtes NDD-Risiko, schließt aber kleine Effekte nicht aus (Punktschätzungen leicht über 1,0, die Autoren führen das auf mögliche Restverzerrung zurück). Sie schlussfolgern, die bestehenden behördlichen Einschränkungen verdienten eine Neubewertung. Dies ist eine Autorenaussage und keine Empfehlung dieses Kapitels.

Meng, van Gelder, Chuang, Lai, Chen, Hsiao und Nordeng 2026: „Valproate Use by Fathers and Risk of Neurodevelopmental Disorders in Children" [s09]. Land und Design: Norwegen und Taiwan; landesweite Kohortenstudie mit Nachbeobachtung von mindestens sechs Jahren. Population: Valproat-Exposition des Vaters in den 90 Tagen vor der Konzeption bei 319 von 339.500 (0,09 %) Kindern in Norwegen und 564 von 1.051.488 (0,05 %) in Taiwan. Messung: Inzidenz von NDD bei den Kindern; drei Vergleiche: Valproat gegenüber keiner Valproat-Behandlung in der Gesamtkohorte (Populationskontrolle), unter Vätern mit Indikation für ein Antiepileptikum (indikationsbeschränkt) und Valproat gegenüber Lamotrigin oder Levetiracetam (aktiver Komparator); Propensity-Score-Fine-Stratification-Weighting (PS-FSW) in den beiden letzten. Ergebnisse: In der Populationskontrolle waren die rohen HR 1,67 (1,10 bis 2,54) in Norwegen und 1,35 (1,13 bis 1,63) in Taiwan; indikationsbeschränkt adjustiert 1,20 (0,75 bis 1,94) und 1,12 (0,92 bis 1,35); mit aktivem Komparator 1,02 (0,57 bis 1,82) und 1,22 (0,64 bis 2,33). Die Autoren schließen, eine väterliche Valproat-Einnahme in den 90 Tagen vor der Konzeption sei nach Adjustierung für Störgrößen nicht mit einem erhöhten NDD-Risiko verbunden. Störgrößen: Die Verringerung der HR von der rohen zur indikationsbeschränkten Analyse zeigt, dass Erkrankung und Familienumfeld einen großen Teil der Assoziation erklären. Stärken: zwei Länder mit unterschiedlichen Gesundheitssystemen, drei Vergleichsarten. Schwächen: im Abstract keine Fallzahlen für NDD, im aktiven Komparator breite Intervalle (z. B. 0,64 bis 2,33), Registerdiagnosen. Einordnung: Die rohe Assoziation (HR 1,35 bis 1,67) verschwindet nach Berücksichtigung der Indikation; Punktschätzungen bleiben über 1, Intervalle schließen sowohl keinen als auch einen moderaten Effekt ein.

Feng, Lin, Tseng, Wu, Tsai und Wang 2026: „Paternal Valproate Exposure and Offspring Neurodevelopmental Outcomes" [s05]. Land und Design: Taiwan; landesweite Geburtskohorte aus der National Health Insurance Research Database, geboren 2001 bis 2016, Nachbeobachtung bis 2021. Population: 2.583.503 Personen, davon 1.701 mit väterlicher Valproat-Exposition in den drei Monaten vor der Konzeption; 548 exponierungsdiskordante Geschwistersätze für den Geschwistervergleich. Messung: NDD (Autismus-Spektrum-Störung, ADHS, geistige Behinderung, Tic-Störung) und angeborene Fehlbildungen aus ambulanten und stationären Aufzeichnungen; Cox-Modelle (HR) und logistische Regression (OR). Ergebnisse: In der Population war die väterliche Valproat-Exposition nicht mit NDD verbunden (Autismus HR 0,86; 0,61 bis 1,22; ADHS 1,02; 0,88 bis 1,18; Tic-Störungen 0,80; 0,53 bis 1,20; geistige Behinderung 0,81; 0,55 bis 1,19) und nicht mit Fehlbildungen (OR 1,07; 0,83 bis 1,37). Die Nullbefunde blieben bei Beschränkung auf Kinder von Vätern mit Epilepsie und im Geschwistervergleich bestehen. Für andere Antiepileptika traten einige Assoziationen auf nominalem Signifikanzniveau auf, die im Geschwistervergleich nicht bestehen blieben. Die Autoren beschreiben die Arbeit als große populationsbasierte Studie aus Asien, wo Befunde bisher außerhalb des nordischen Raums fehlten, und weisen darauf hin, dass für Änderungen der gängigen Praxis weitere Belege nötig seien. Störgrößen: Die Geschwisterdesigns kontrollieren familiäre und genetische Faktoren; Diagnosen aus Versicherungsdaten. Stärken: sehr große Kohorte, Geschwistervergleich, Beschränkung auf Väter mit Epilepsie, außerhalb des nordischen Raums. Schwächen: im Abstract keine Fallzahlen der Ereignisse, Abrechnungsdaten; die Geschwisteranalyse hat nur 548 Sätze. Einordnung: Die Studie bestätigt außerhalb Nordeuropas den Befund ohne Risikoerhöhung; die Intervalle schließen kleine Effekte nicht aus (z. B. ADHS bis 1,18).

Olstad, Nordeng, Bjørk, Selmer und Gervin 2025: „Paternal valproate use and impact of shared genetic susceptibility on child neurodevelopment" [s28]. Land und Design: Norwegen; Analyse innerhalb der prospektiven Geburtskohortenstudie MoBa (Norwegian Mother, Father and Child Cohort Study). Population: Aus 76.380 Schwangerschaften mit väterlichem Fragebogen wurden 55.283 Lebendgeburten mit väterlichen Genotypdaten ausgewählt; Gruppen: Väter mit Epilepsie unter Valproat (n = 41), unter Lamotrigin und/oder Levetiracetam (n = 37), unter anderen Antiepileptika (n = 80) und Kontrollen ohne Antiepileptikum und ohne Epilepsie (n = 54.752). Exposition: selbstberichtete Epilepsie und Antiepileptikaeinnahme im Sechsmonatszeitraum vor der Konzeption (frühere Übereinstimmung mit abgeholten Verschreibungen: Cohens κ etwa 0,81). Messung: polygene Risikoscores (PRS) der Väter für Epilepsie, ADHS und Autismus; kindliche neuroentwicklungsbezogene Merkmale bis zum achten Lebensjahr per Fragebogen (Hyperaktivität, Unaufmerksamkeit, Sprachschwierigkeiten, motorische Schwierigkeiten, repetitives Verhalten, soziale Kommunikation) als z-Scores; Regressionen adjustiert für kindliches Geschlecht und väterliche Bildung, Mehrfachtestkorrektur (25 Tests, FDR < 0,05). Ergebnisse: Väter unter Valproat hatten signifikant höhere Epilepsie-PRS als Väter unter Lamotrigin/Levetiracetam (mittlere Differenz 0,66; 95-%-KI 0,21 bis 1,11; p ≈ 0,005), als Väter unter anderen Antiepileptika (0,41; 0,02 bis 0,81; p ≈ 0,04) und als Kontrollen (0,85; 0,54 bis 1,15; p = 5,8 × 10⁻⁸). Es fanden sich keine robusten Assoziationen zwischen väterlicher Antiepileptikaeinnahme oder Epilepsie-PRS und den neuroentwicklungsbezogenen Merkmalen der Kinder; erwähnt wird eine grenzwertige Assoziation von Valproat mit motorischen Schwierigkeiten im Alter von drei und Sprachschwierigkeiten im Alter von fünf Jahren, die wegen kleiner Zahlen und breiter Intervalle vorsichtig zu interpretieren sei. Unter den obersten 1 % der gewichteten Varianten der Scores zeigte sich eine genetische Überlappung zwischen Epilepsie, ADHS und Autismus (428 Gene, p ≈ 0,0001), angereichert für neuroentwicklungsbezogene Signalwege. Väter unter Valproat waren im Mittel jünger (30,5 ± 5,7 Jahre) und seltener hochschulgebildet (36,6 %) als Kontrollen. Störgrößen: Genetische Veranlagung als Störgröße ist der Kern der Studie; Epilepsietyp unbekannt. Stärken: genetische Daten und prospektive Fragebögen, differenzierte Merkmale statt Sammeldiagnosen. Schwächen: sehr kleine Valproat-Gruppe (41), unterpowert für 5- und 8-Jahres-Auswertungen, Trio-Analysen wegen Fallzahl nicht möglich, Selbstauskunft. Einordnung: Die Studie zeigt, dass Väter, die Valproat einnehmen, ein höheres genetisches Epilepsierisiko tragen als Väter unter anderen Antiepileptika. Die Autoren sehen darin eine mögliche genetische Verzerrung der Registerbefunde. Als Beleg für oder gegen eine Wirkung von Valproat auf die Kinder taugt sie wegen der Fallzahl nicht.

Epi-Phare, ANSM und Assurance Maladie, 6. November 2025: Nationale Kohorte aus dem französischen Gesundheitsdatensystem SNDS (Register EPI-MERES), berichtet in einem Fachpresseartikel von Vidal [s34], mit Hinweis auf die Mitteilung der Behörden [s17]. Land und Design: Frankreich; landesweite Registerkohorte aus dem Nationalen Gesundheitsdatensystem (SNDS), ausgewertet vom Wissenschaftlichen Interessenverbund Epi-Phare. Quelle für dieses Kapitel ist nur die Pressedarstellung; der Studienbericht und die Behördenmitteilung selbst wurden nicht ausgewertet. Population: 2,8 Millionen in Frankreich zwischen 2010 und 2015 geborene Kinder, nachbeobachtet mehr als elf Jahre; 4.773 Kinder in der Valproat-Gruppe (Vater mit mindestens einer Erstattung von Valproinsäure im Spermatogenese-Fenster von vier Monaten vor der Konzeption) gegenüber 3.115 Kindern von Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam. Ergebnisse: In der Valproat-Gruppe hatten 583 Kinder (12,2 %) mindestens eine NDD (Kommunikationsstörungen 294, Lernstörungen 160, ADHS 149, Autismus-Spektrum-Störungen 77, geistige Behinderung 42; die Einzelzahlen überlappen). Das Gesamtrisiko lag um 24 % höher als in der Vergleichsgruppe; ein Konfidenzintervall nennt der Pressebericht nicht. Für geistige Behinderung betrug die HR 2,12 (1,02 bis 4,30), entsprechend 3,5 zusätzlichen Fällen pro 1.000 Kinder; bei ADHS, Autismus und Kommunikationsstörungen lag der Anstieg nach dem Bericht zwischen 20 und 25 %. Die Autoren sehen die Ergebnisse als Stütze für die seit Januar 2025 in Frankreich geltenden Maßnahmen. Störgrößen und Schwächen (von den Autoren genannt): Erfassung besonders leichter NDD, starker Rückgang der Valproat-Verordnung nach 2015, wandelnde Diagnosehäufigkeiten (die Pressequelle beschreibt sie widersprüchlich als Anstieg bei ADHS und Autismus und zugleich als Rückgang bei Autismus), keine Merkmale der väterlichen Epilepsie und keine Umfelddaten im SNDS. Stärken: nach den Autoren die größte Studie bisher (mehr als achtmal so viele Kinder wie die schwedische [s62] und fünfmal so viele wie die dänische [s40]). Einordnung: Die französischen Daten bestätigen nach der Pressedarstellung die Richtung der Erstbefunde von Colas [s21]. Sie stehen im Gegensatz zu den dänischen, taiwanesischen und neueren nordischen Befunden und betreffen wie diese nicht die Spermienqualität. Da nur eine Sekundärquelle vorliegt, sind die Zahlen als vorläufig zu behandeln.

Die folgende Tabelle ordnet die Studien dieses Abschnitts nebeneinander. Die Vergleichsgruppen sind unterschiedlich und die Effektmaße nicht austauschbar.

8. Übergreifende Einordnung der Beobachtungsstudien

8.1 Überblick: Valproat in den Beobachtungsstudien

Die folgende Tabelle stellt die Beobachtungsstudien mit Valproat-Gruppen und Samen-, Hormon- oder Fertilitätsendpunkten nebeneinander. Die Zahlen sind den Abschnitten oben entnommen; die Effektmaße sind nicht vergleichbar.

Die gemeldeten Gruppengrößen der sieben Studien mit Samenanalyse unter Valproat (ohne Visualingam, dessen Valproat-Untergruppe nicht beziffert ist) ergeben zusammen etwa 200 Männer (27, 16, 32, 55, 30, 23 und 17; Summe der berichteten Gruppen, ohne Prüfung auf mögliche Überschneidungen zwischen den Studien). Die größte Studie mit Daten zu Valproat umfasst mehr als 78.000 Männer je Gruppe, enthält aber keine Samenanalyse für jeden Mann.

8.2 Was die Beobachtungsstudien gemeinsam zeigen

Erstens gibt es bei Männern mit Epilepsie einen übereinstimmenden Befund bei Heirat und Geburtenrate (Finnland, Indien, China, Tampere), der sich aber überwiegend aus Behinderung, schwerem Verlauf, Heiratsverhalten und sozialen Faktoren speist. Wo die Epilepsie leicht ist oder früh in Remission geht, ist das Defizit klein oder fehlt es: keine Unterschiede bei Olafsson und Löfgren [s131, s101], vergleichbare Gesamtfruchtbarkeit Verheirateter in Indien [s112], bei Starck ohne Behinderung nur eine geringe Minderung (HR 0,76; 0,61 bis 0,95) [s67]. Zweitens weisen die Studien mit Samenanalyse, die Valproat einschließen, in dieselbe Richtung: Mindestens ein Samenparameter war unter Valproat schlechter als bei Kontrollen oder als vor der Behandlung [s120, s123, s90, s86, s69, s55]; in der kleinen Fall-Kontroll-Studie von Visualingam unterschieden sich die Antiepileptika-Behandelten insgesamt, mit einer Tendenz bei Valproat [s13]. Welcher Parameter betroffen ist, schwankt: Beweglichkeit [s120, s90, s55, s13], Zahl oder Konzentration [s86, s55, s69], Morphologie einschließlich Flagellum [s120, s123, s90]. Zwei Studien fanden keinen Unterschied der Morphologie [s69, s13], eine keinen im Anteil normaler Formen [s55]. Drittens ist die Epilepsie selbst ein eigenständiger Faktor: Schon bei neu diagnostizierten, unbehandelten Männern waren Samenparameter niedriger als bei Gesunden [s55, s70], das freie Testosteron war bei Männern mit Epilepsie einschließlich unbehandelter (n = 33) vermindert [s119], und 20 % der unbehandelten Männer lagen im bioaktiven Testosteron unter dem Kontrollbereich (n = 10) [s116]. Viertens zeigt die große Versorgungsdatenstudie nach Matching mit Männern, die dieselbe Grunderkrankung haben, keine Erhöhung der Diagnosen männlicher Infertilität, Hodenhypofunktion oder Hodenatrophie unter Valproat, mit Absolutunterschieden unter einem Prozentpunkt und einer funktionierenden Positivkontrolle [s26].

Diese Befunde sind miteinander vereinbar. Spermiogramme erfassen eine Funktion bei wenigen ausgewählten Männern, diagnostische Codes erfassen nur Männer, bei denen jemand die Diagnose stellt. Ein Rückgang der Beweglichkeit um einige Prozentpunkte führt nicht notwendig zu einer Diagnose. Umgekehrt können kleine Studien mit gesunden Kontrollen Unterschiede finden, die zum Teil auf die Erkrankung zurückgehen. Welche Erklärung zutrifft, lässt sich mit den vorliegenden Daten nicht entscheiden.

8.3 Widersprüche zwischen Studien

Oxcarbazepin: Verschlechterte Morphologie bei Isojärvi (n = 18; p < 0,05) [s120], keine Veränderung der Samenparameter, aber Anstieg des FSH bei Guo [s55], bessere Vorwärtsbeweglichkeit und Überlebensrate bei Wu [s70], eine niedrigere Geburtenrate (RR 0,52; 0,32 bis 0,84) nur bei Männern unter Oxcarbazepin gegenüber unbehandelten Patienten in Finnland [s113]. Die Befunde sind nicht auf eine gemeinsame biologische Linie zu bringen. Eine mögliche, nicht geprüfte Lesart ist, dass sich Indikation und Schweregrad unterscheiden.

Levetiracetam: Rückgang von Zahl, Morphologie und funktioneller Spermienzahl mit Dosiskorrelation bei Ceylan [s78]; niedrigerer Anteil Grad-A-Spermien bei Xiaotian [s90]; kein signifikanter Effekt und Trend zur Besserung bei Wu [s70]; kein wirkstoffspezifisches Hormonmuster bei Svalheim [s102]. Alle Studien sind klein, die Designs verschieden (Vorher-nachher ohne Kontrollen, Querschnitt, zufällige Zuteilung).

Carbamazepin: auffällige Samenbefunde bei Reis [s89], Asadi-Pooya [s84] und Isojärvi [s120], niedrigeres bioaktives Testosteron bei Herzog [s116]; aber kein signifikanter Unterschied der Samenqualität zu Valproat bei Røste [s123].

Hormone unter Valproat: niedrigeres FSH und LH bei Røste [s117] und Xiaotian [s90], unverändertes FSH, LH und Testosteron bei Guo [s55], unverändertes Testosteron bei Røste [s117], höheres Testosteron und niedrigeres LH gegenüber Carbamazepin bei Bauer [s119], höheres Prolaktin bei Guo und Xiaotian, niedrigeres Gesamttestosteron (im Normbereich) bei Mbizvo [s26], hohes Androstendion bei Isojärvi und Mikkonen [s120, s121].

Samenanalyse und Registerbefund: siehe 8.2.

8.4 Gemeinsame Störgrößen und ihre Behandlung

Vier Störgrößen kehren in fast allen Studien wieder. Die Erkrankung wird nur dort getrennt vom Medikament betrachtet, wo es unbehandelte Männer mit Epilepsie in der Studie gibt (Artama 2006, Bauer, Herzog, Guo und Wu in der Ausgangsmessung) oder wo die Vergleichsgruppe dieselbe Erkrankung hat (Mbizvo, Tomson, Razaz). Alle anderen Samenstudien vergleichen Behandelte mit Gesunden und vermengen Erkrankung und Medikament. Der Epilepsietyp ist bei Isojärvi, Bauer und Pavone mit dem Wirkstoff verknüpft (Valproat bei generalisierter, Carbamazepin und Oxcarbazepin bei fokaler Epilepsie); in der Studie von Guo bestehen beide Arme dagegen aus fokalen Anfallsformen. Dosis und Behandlungsdauer werden in den Samen- und Fertilitätsstudien nur bei Hamed (Korrelation), bei Guo (nur Mittelwerte) und bei Ceylan (für Levetiracetam) berichtet; bei Mbizvo fehlen sie. Die Auswahl der Kontrollen (gesunde, fertile Männer, Freiwillige, Datenbankvergleich) bestimmt in den kleinen Studien, wie groß ein Unterschied erscheint; Røste wählte Kontrolldaten gesunder fertiler Männer, was Unterschiede vergrößern kann. Hinzu kommen Gewicht und Stoffwechsel unter Valproat (Gewichtszunahme bei Røste, Übergewicht bei Vargas Soler, höhere Insulin- und C-Peptid-Werte bei Røste 2005), die als Mittler zwischen Medikament und Hodenfunktion denkbar, aber in keiner Studie getestet sind, und psychosoziale Faktoren (Depression und Erektionsstörungen bei Pavone und Casale; niedrigere Heirats- und Fertilitätsraten schon vor Behandlung bei Guo und Wu).

8.5 Unabhängigkeit der Belege

Die Studien von Guo 2021 und Wu 2018 stammen von Autorinnen und Autoren derselben Gruppe (Wu D, Chen L, Sun H in beiden Arbeiten). Die Arbeiten von Røste 2003 und 2005 gehören zur selben Arbeitsgruppe, und die Valproat-Gruppe hat jeweils 16 Männer; ob es dieselben Männer sind, geht aus den Abstracts nicht hervor. Die finnischen Arbeiten Artama 2004 und 2006 verwenden dieselbe Kohorte. Die Registerstudien zu den Nachkommen überlappen in den dänischen, schwedischen und norwegischen Daten, wie Razaz und Christensen angeben [s12, s40]. Die Zahl unabhängiger Datensätze ist damit kleiner als die Zahl der Veröffentlichungen. Mbizvo selbst ordnet die menschliche Evidenz vor seiner Studie als Evidenzgrade III bis V (Oxford 2011) ein, überwiegend Fallberichte oder nicht gematchte Fall-Kontroll-Studien mit bis zu 32 Valproat-exponierten Fällen und 90 gesunden Kontrollen [s26].

8.6 Lücken der Beobachtungsliteratur

Keine der Beobachtungsstudien enthält eine Gruppe von Männern mit unbehandelter Epilepsie in nennenswerter Größe, bei der Spermienparameter gemessen wurden, um sie mit Valproat-Behandelten gleicher Erkrankung zu vergleichen; die Hormonstudie mit der größten unbehandelten Gruppe (Bauer, n = 33) maß Hormone, keine Spermien. Es gibt keine prospektive Studie mit Zeit bis zur Schwangerschaft oder Lebendgeburt als Endpunkt unter Valproat; die Zeit bis zur Konzeption wurde bei Casale zwar erfasst, im Abstract fehlt das Ergebnis. Dosis-Wirkungs-Beziehungen stützen sich auf eine Korrelation bei Hamed (mit eng gekoppelter Krankheits- und Behandlungsdauer) und, für Levetiracetam, auf Ceylan. Zur Reversibilität liegt als Beobachtungsstudie nur Markoula vor (17 Männer, ohne Kontrollgruppe), ergänzt durch Fallberichte, die in anderen Kapiteln behandelt werden. Zu bipolaren Männern gibt es neben der TriNetX-Auswertung nur die Hormonstudie von Aldemir. Die einzige in der Quellenliste geführte koreanische Studie [s92] (Lee 2012: 2,41 behandelte Epilepsien pro 1.000 Einwohner, 119.722 Behandelte) enthält keine Fertilitätsdaten. Aus dem deutschsprachigen Raum liegt im Beobachtungsbereich nur die Hormonstudie von Bauer 2004 [s119] (Universität Bonn) vor.

8.7 Hinweis zur Verwendung

Dieses Kapitel beschreibt Studien. Aus Beobachtungsstudien an Gruppen lässt sich keine Empfehlung für den einzelnen Mann ableiten, und dieses Kapitel gibt keine Therapieempfehlung. Antiepileptika dürfen nicht eigenmächtig abgesetzt oder umgestellt werden; Anfälle können gefährlich sein, und Entscheidungen über die Medikation gehören in die Hand der behandelnden Ärztinnen und Ärzte.