2. Fallserien, Fallberichte und kleine klinische Beobachtungsreihen

Fallberichte sind die niedrigste Evidenzstufe, bieten aber ein Muster, das in Beobachtungsdaten selten ist: Befund unter Medikament, Befundänderung nach Absetzen („Dechallenge“), in einzelnen Fällen erneute Verschlechterung nach Wiederansetzen („Rechallenge“). Sie sind anfällig für Selektions- und Publikationsverzerrung, weil Männer, deren Samen sich nach einem Wechsel nicht besserte oder die nie untersucht wurden, nicht veröffentlicht werden.

2.1 Hayashi et al. 2008: Fallserie zu häufig verordneten Arzneimitteln und männlicher Fertilität (Japan) [s105]

The impact of commonly prescribed drugs on male fertility (Human Fertility 2008) ist keine reine Epilepsiestudie, enthält aber eine Untergruppe von Männern unter Antiepileptika und untersucht den Wechsel oder das Absetzen von Medikamenten bei unfruchtbaren Männern. Von 1.768 unfruchtbaren Männern hatten 201 unter einer Dauermedikation eine eingeschränkte Samenqualität, ohne dass Verschlüsse der Samenwege, Spermatogenesestörungen oder ein hypogonadotroper Hypogonadismus vorlagen. Von diesen 201 Männern hatten 165 weder Hodenerkrankungen in der Vorgeschichte noch Auffälligkeiten in den Untersuchungen und wurden analysiert. Am häufigsten genommen wurden H1-Rezeptor-Antagonisten, danach Antiepileptika und Antibiotika [s105].

Die 165 Männer wurden in eine Interventionsgruppe (73 Männer, bei denen das Medikament abgesetzt oder gewechselt werden konnte) und eine Kontrollgruppe (92 Männer, bei denen dies nicht möglich war) geteilt. In der Interventionsgruppe lagen die Verbesserungsrate des Spermiogramms bei 93 % und die Konzeptionsrate bei 85 %, in der Kontrollgruppe bei 12 % beziehungsweise 10 %. Nach der Umstellung betrug die Zeit bis zur Konzeption 7,3 Monate; sie war bei Asthenozoospermie signifikant kürzer als bei Oligozoospermie. Die Autoren schließen, dass die Ergebnisse das Fertilitätsrisiko häufig verwendeter Arzneimittel und dessen Reversibilität bestätigen und dass eine medikamentös bedingte Asthenozoospermie nach dem Wechsel schneller abheilt als eine Oligozoospermie [s105].

Zu beachten ist erstens, dass die Gruppen nicht zufällig gebildet wurden (die Zuordnung hing davon ab, ob ein Absetzen oder Wechseln möglich war; vermutlich spielten Art und Schwere der Grunderkrankung eine Rolle, was als Deutung zu lesen ist), und zweitens, dass der Abstract keine Zahlen für Antiepileptika allein nennt. Die Studie belegt deshalb Reversibilität bei Arzneimitteln insgesamt, nicht für Valproat im Besonderen [s105].

2.2 Hayashi et al. 2005: Carbamazepin-Fall und zwei Valproat-Fälle (Japan) [s114, s115]

Carbamazepin. Asthenozoospermia: possible association with long-term exposure to an anti-epileptic drug of carbamazepine (International Journal of Urology 2005) berichtet über einen 29-jährigen Mann, der seit 13 Jahren wegen Epilepsie Antiepileptika einnahm. Er und seine Frau waren seit drei Jahren als unfruchtbares Paar untersucht und behandelt worden. Unter 400 mg Carbamazepin pro Tag fand sich eine normale Spermienzahl, aber keine beweglichen Spermien. Wegen des Verdachts auf eine Nebenwirkung wurde auf Phenytoin-Monotherapie umgestellt; einen Monat später war die Beweglichkeit deutlich gebessert (65 %), und fünf Monate danach wurde ein Kind gezeugt. Die Autoren selbst mahnen, aus einem Einzelfall nicht zu extrapolieren, sehen aber einen direkten Effekt von Carbamazepin auf die Spermienfunktion nahegelegt [s114].

Valproat. Improvement of oligoasthenozoospermia in epileptic patients on switching anti-epilepsy medication from sodium valproate to phenytoin (Scandinavian Journal of Urology and Nephrology 2005) beschreibt zwei unfruchtbare Männer mit Oligoasthenozoospermie unter Antiepileptika. Nach dem Absetzen von Natriumvalproat folgten vollständige Rückbildung der Spermienfunktionsstörung und eine erfolgreiche Konzeption; die Autoren deuten dies als Hinweis auf eine Verursachung durch das Medikament [s115]. Der Abstract nennt keine Messwerte; der Volltext stand nicht zur Verfügung.

2.3 Yerby und McCoy 1999: Valproat-Fall mit Felbamat-Wechsel [s130]

Male infertility: possible association with valproate exposure (Epilepsia 1999) beschreibt einen 32-jährigen Mann, der vor Beginn seiner Epilepsie mit seiner Frau ein Kind gezeugt hatte. Unter Valproat-Monotherapie blieb eine Konzeption trotz vier Jahren ungeschützten Verkehrs aus. Die Abklärung ergab eine sehr niedrige Spermienzahl unter 50.000/ml, keine beweglichen Spermien, eine Vitalität unter 10 % und 100 % strukturell abnorme Spermien; FSH, LH und Testosteron waren normal. Zur besseren Anfallskontrolle wurde Felbamat begonnen und Valproat abgesetzt. Innerhalb von vier Monaten zeugte das Paar sein zweites Kind. Die Samenanalyse danach ergab eine Spermienzahl über 16 Millionen, 50 % Beweglichkeit, 78 % Vitalität und 72 % strukturell abnorme Spermien [s130]. Die Autoren warnen ebenfalls vor Verallgemeinerung eines Einzelfalls und sehen dennoch einen direkten Effekt von Valproat auf Struktur und Funktion der Spermien nahegelegt. Bemerkenswert ist, dass die Hormone normal waren: Der Befund wäre damit nicht über eine Gonadotropinveränderung erklärbar, sondern spräche, wenn kausal, für einen unmittelbareren Effekt. Das ist eine Deutung des vorliegenden Falls, nicht ein Befund der Autoren.

2.4 Niwa et al. 1996: Phenytoin-Fall mit Besserung unter Valproat (Japan) [s132]

Der Fallbericht Oligospermia improved by switching an anticonvulsant from phenytoin to valproate (japanischer Originaltitel in der Zeitschrift Rinsho Shinkeigaku; deutsch: „Oligospermie, gebessert durch Wechsel eines Antikonvulsivums von Phenytoin auf Valproat“) betrifft einen 30-jährigen Mann mit generalisierten Anfällen, der mehr als sechs Jahre Phenytoin erhalten hatte und eine verminderte Spermienzahl und Beweglichkeit entwickelte. Nach Absetzen von Phenytoin und drei Monaten Valproat normalisierte sich die Spermienaktivität. Die verminderte Beweglichkeit sei die wichtigste Ursache der Unfruchtbarkeit gewesen. Berichtet wird, dass die Spermienbeweglichkeit umgekehrt mit dem Verhältnis der Antiepileptika-Konzentrationen in Plasma und Samen korreliere; dieses Verhältnis habe bei Phenytoin 0,21 und bei Valproat 0,08 betragen. Die Autoren betonen die Bedeutung, die Antiepileptika-Konzentration im Samen unfruchtbarer junger Männer unter Antikonvulsiva zu messen [s132]. Der Fall ist in diesem Kapitel wichtig, weil sich der Befund hier nach dem Wechsel von einem anderen Wirkstoff auf Valproat besserte. Als Deutung folgt daraus, dass die Zuschreibung eines Spermiogrammbefunds zu einem einzelnen Wirkstoff im Einzelfall unsicher ist. In der japanischsprachigen Literaturlage steht dieser Fall im Kontrast zu den Fällen von Hayashi et al. (Abschnitt 2.2), in denen Valproat als Ursache angesehen wurde [s115, s132].

2.5 Kose-Ozlece et al. 2015: Dosisabhängige und reversible Veränderungen bei einem Mann mit juveniler myoklonischer Epilepsie [s87]

Alterations in semen parameters in men with epilepsy treated with valproate (Iranian Journal of Neurology 2015) ist der am besten dokumentierte Einzelfall mit Dosisreihe. Ein 34-jähriger Mann mit juveniler myoklonischer Epilepsie (seit etwa 15 Jahren) kam wegen zunehmender Anfallshäufigkeit in die Klinik. Seine Anfälle hatten früher gut auf hohe Valproat-Dosen angesprochen; die Dosis war unter ärztlicher Aufsicht schrittweise gesenkt worden, und er hatte sechs Jahre lang 500 mg/Tag erhalten. Nun wurde auf 1500 mg/Tag erhöht, womit Anfallskontrolle erreicht wurde. Der Patient war seit etwa sieben Jahren verheiratet und seit drei Jahren wegen Unfruchtbarkeit in urologischer Betreuung. Seine Frau war gesund, ihre reproduktive Funktion völlig normal. Bei 500 mg/Tag lagen die Spermiogramm-Parameter im Normbereich, nahe den unteren Grenzwerten [s87].

Im Serum lagen FSH und LH unter dem Grenzwert, während Dehydroepiandrosteron und Testosteron oberhalb des Normbereichs lagen. Nach Ausschluss anderer Ursachen (Verschluss, Hodeninfektion, kürzliche fieberhafte Erkrankung, andere Medikamente) wurde die Diagnose bei 1000 mg/Tag als Oligoasthenospermie und bei 1500 mg/Tag als Azoospermie im Zusammenhang mit Valproat gestellt (die Tabelle selbst weist bei 1500 mg/Tag 5,1 Millionen/ml aus; der Begriff „Azoospermie“ stammt vom Text der Autoren und passt nicht zur Zahl der Tabelle). Valproat wurde schrittweise reduziert und abgesetzt, die Anfälle wurden mit Lamotrigin kontrolliert. Neun Monate später waren alle Parameter normal, und 20 Monate nach der Umstellung bekam das Paar ein gesundes Kind [s87].

Die Autoren diskutieren als mögliche Mechanismen oxidativen Stress, die Histon-Deacetylase-Hemmung mit Störung des Histon-Protamin-Austauschs, eine Hemmung von Leberenzymen mit Absinken des Estradiols, eine Steigerung von DHEAS mit Absenkung von LH und FSH sowie eine direkte Wirkung auf die Spermien (Membranstabilisierung). Sie schließen aus dem Verlauf, dass die Nebenwirkungen dosisabhängig sind und die hormonellen und Samenveränderungen nach Therapieende reversibel waren und keine dauerhafte hormonelle Fehlregulation hinterließen [s87]. Als Einzelfall liefert er einen Hinweis auf Plausibilität, nicht auf Häufigkeit; Parallelereignisse (Alter, Gewicht, Infekte) sind nicht ausgeschlossen, auch wenn die Zeitfolge von Dosis und Befund für einen Zusammenhang spricht.

2.6 Tallon et al. 2021: Fallbericht mit Rechallenge und Literaturübersicht [s56]

Reversible male infertility with valproate use: a review of the literature (Epilepsy & Behavior Reports 2021) kombiniert eine Literaturübersicht mit einem eigenen Fall und ist die einzige Quelle der Liste, die nach einer Besserung auch die erneute Verschlechterung unter Wiederansetzen dokumentiert [s56].

Der Fall. Ein 36-jähriger Mann hatte seit dem 12. Lebensjahr eine pharmakoresistente, nichtläsionale Frontallappenepilepsie mit häufigen nächtlichen Anfällen (im Mittel etwa ein Anfall im Monat unter bester Einstellung). Die Therapie bestand 16 Jahre lang aus Lamotrigin (150 mg morgens, 200 mg abends) und retardiertem Valproat (500 mg morgens, 1200 mg abends). Nach sechs Monaten erfolglosen Kinderwunsches ergab die Abklärung beim Mann eine niedrige Spermienzahl mit schlechter Morphologie und Beweglichkeit; die Partnerin hatte keine Auffälligkeiten. Das Valproat wurde ausgeschlichen und Levetiracetam zusätzlich zu Lamotrigin eingeführt; darunter nahmen die Anfälle deutlich zu (nächtliche Anfälle jede Nacht), weshalb Levetiracetam gestoppt und Clobazam begonnen wurde. Acht Monate nach dem Ende der Valproat-Therapie wurde ein Kind gezeugt, ein gesunder Junge wurde geboren. Danach wurde Valproat in niedrigerer Dosis (500 mg abends) wieder angesetzt [s56].

Die Tabelle der Autoren zeigt: Unter der hohen Dosis (500 mg morgens plus 1200 mg abends) lagen Konzentration und Morphologie unter dem Referenzbereich; drei Monate nach dem Absetzen stieg die Konzentration auf 24 Mio./ml und die Morphologie auf 3 %. Nach dem Wiederansetzen auf der niedrigeren Dosis blieben Beweglichkeit und Konzentration im Referenzbereich, die Morphologie verschlechterte sich jedoch nach längerer Behandlung erneut (2 % im Juni 2020, gegenüber 4 % im März 2019). Die Autoren deuten das als Hinweis auf eine Beziehung zur Behandlungsdauer und zu einer fortschreitenden Verschlechterung, parallel zu Tierbefunden. Zu beachten sind die gleichzeitige Lamotrigin- und Clobazam-Gabe, die Schwankungsbreite von Samenparametern zwischen einzelnen Proben und der Umstand, dass beim Absetzen auch Levetiracetam kurz gegeben wurde [s56].

Weitere Fälle in der Übersicht. Tallon et al. nennen zusätzlich drei bereits veröffentlichte Fallberichte reversibler Unfruchtbarkeit unter Valproat. Der Fall des Mannes mit juveniler myoklonischer Epilepsie (Abschnitt 2.5) zeige die einzige zuvor dokumentierte Dosisabhängigkeit. Ein weiterer, von ihnen in einer Tabelle zusammengefasster Bericht (Curtis et al. 1994, Journal of Epilepsy) beschreibt einen Mann unter 2250 mg Valproat pro Tag mit Spermienzahl 18,4 Mio./ml (Grenzwert 20), Beweglichkeit 4 bis 8,4 % (Grenzwert 50 %) und Morphologie 4 bis 5 % ovaler Formen, der nach Absetzen unter Carbamazepin-Monotherapie 157,5 Mio./ml, 65 % Beweglichkeit und 34 % Morphologie erreichte. Der dritte Bericht ist der von Yerby und McCoy (Abschnitt 2.3). Die Autoren fassen zusammen, es handle sich um eine unterschätzte und selten dokumentierte Nebenwirkung, und empfehlen, Männer unter Valproat über diese mögliche chronische, fortschreitende, aber reversible Wirkung aufzuklären und bei andauernder Unfruchtbarkeit, besonders bei auffälligem Spermiogramm unter Valproat, ein Absetzen oder einen Wechsel in Betracht zu ziehen. Das ist die Empfehlung der Autoren eines Fallberichts mit Literaturübersicht, keine Leitlinienaussage [s56].

Die Übersicht stellt außerdem mögliche Mechanismen zusammen, die sie aus Tier- und Humandaten ableitet: Veränderungen der Sexualhormone (niedrige LH- und FSH-, hohe DHEAS-Werte bei Valproat-Patienten), direkte Gonadenwirkung (in Tierstudien Halbierung der Testosteronbildung von Leydig-Zellen in vitro, halbierte Spermienbeweglichkeit nach Inkubation mit Valproat), oxidativer Stress und Mitochondrienstörung über eine Carnitin-Verminderung. Zugleich weist sie darauf hin, dass die Epilepsie selbst die Fertilität senkt und Hyposexualität und verminderte Potenz bei bis zu 71 % der Patienten beschrieben wurden [s56].

2.7 Vergleichende Übersicht der Einzelfallberichte

Gemeinsam ist den Fällen: Es handelt sich um Männer in Kinderwunsch-Abklärung, bei denen kein anderer Befund die Unfruchtbarkeit erklärte; die Spermienparameter besserten sich nach Medikamentenwechsel; in mehreren Fällen kam es zu einer Schwangerschaft. Nicht gemeinsam ist der auslösende Wirkstoff: Es sind Valproat-, Carbamazepin- und Phenytoin-Fälle dabei, und in einem Fall besserte sich der Befund durch den Wechsel auf Valproat. Die Fälle belegen, dass eine medikamentenbedingte Beeinträchtigung in Einzelfällen reversibel sein kann, sagen aber nichts über ihre Häufigkeit aus.

2.8 Klinische Beobachtungsreihen zu Sexualfunktion und Hormonen

Silva et al. 1999: Multidisziplinäre Abklärung von Sexualstörungen bei Epilepsie (Brasilien) [s128]. Disturbios sexuais na epilepsia. Resultados de uma avaliacao multidisciplinar (Arquivos de Neuro-Psiquiatria 1999; deutsch: „Sexualstörungen bei Epilepsie: Ergebnisse einer multidisziplinären Untersuchung“) untersuchte elf Männer mit Epilepsie und Sexualstörungen. Das mittlere Alter betrug 27 Jahre (20 bis 34), die mittlere Epilepsiedauer 19 Jahre (0,5 bis 32), die mittlere Anfallshäufigkeit zwei pro Woche (0 bis 7). Zehn Männer hatten partielle Anfälle, einer eine myoklonische Epilepsie. Zehn nahmen Antiepileptika (Phenytoin 1, Carbamazepin 8, Clonazepam 3, Clobazam 2, Valproinsäure 3, Vigabatrin 1). Nach DSM-III-R lauteten die Beschwerden: Erektionsstörung (9), verminderte sexuelle Appetenz (4), Frotteurismus (4), gehemmter Orgasmus (3), vorzeitige Ejakulation (3), Fetischismus (2), Voyeurismus (2), Exhibitionismus (2), Pädophilie (1) und sexuelle Aversion (1). Bei zwei Patienten fand sich ein hypogonadotroper Hypogonadismus, bei zwei weiteren eine organische erektile Dysfunktion, ein Patient hatte eine psychogene Störung, und bei sechs Patienten wurde keine abschließende Ursache gefunden. Die Autoren betonen die multifaktorielle Natur sexueller Störungen bei Epilepsie und die Notwendigkeit einer interdisziplinären Abklärung. Samen wurde nicht untersucht, und der Volltext stand in der Quellenlage nur als Teilzusammenfassung zur Verfügung [s128].

Silveira et al. 2001: Interiktale Hyposexualität (Brasilien) [s125]. Interictal hyposexuality in male patients with epilepsy (Arquivos de Neuro-Psiquiatria 2001) verglich bei erwachsenen Männern mit Epilepsie die Serumandrogene zwischen hyposexuellen und nicht hyposexuellen Patienten. Testosteron, freies Testosteron, Estradiol und der freie Androgenindex unterschieden sich nicht; das SHBG war bei den hyposexuellen Patienten signifikant höher. Von neun hyposexuellen Patienten, die nach zwei Jahren erneut untersucht wurden, besserten vier (44 %) ihre sexuelle Leistungsfähigkeit. Die Autoren folgern, dass eine klinische Behandlung mit guter Anfallskontrolle bei einigen Patienten die Sexualfunktion bessern kann. Spermiogramme wurden nicht erhoben [s125].

Pavone et al. 2017: Sexuelle Dysfunktion, Epilepsietyp und Medikation (Italien) [s75]. Relation between sexual dysfunctions and epilepsy, type of epilepsy, type of antiepileptic drugs: a prospective study (Urologia 2017) schloss 61 Männer ein (mittleres Alter 31,2 Jahre; Spanne 18 bis 50; 31 mit idiopathischer generalisierter Epilepsie, 30 mit fokaler Epilepsie, davon 18 wahrscheinlich symptomatisch und 12 symptomatisch). Ausgeschlossen waren schwere neurologische oder psychiatrische Beeinträchtigungen und Männer, die Fragebögen nicht ausfüllen konnten. Die Sexualfunktion wurde mit dem International Index of Erectile Function erhoben. Von 61 Männern hatten 22 (36,7 %) eine sexuelle Dysfunktion: erektile Dysfunktion bei 14 (23 %), Orgasmusstörung bei 11,5 %, Störung des sexuellen Verlangens bei 12 (19,7 %). Von 61 Männern wurde bei 36 das Blut auf Sexualhormone untersucht; 21 von ihnen (58,3 %) zeigten Hormonveränderungen. Die Autoren fanden keinen Zusammenhang zwischen Sexualstörungen und den Antiepileptika, außer für Carbamazepin; keinen Zusammenhang mit der Anfallshäufigkeit; Hormonveränderungen waren mit sexueller Dysfunktion assoziiert, aber nicht mit der Orgasmusstörung, und nicht mit der Art des Antiepileptikums (wiederum außer Carbamazepin); Depression war mit Sexualstörungen assoziiert [s75]. Die Studie misst keine Spermien; sie ist hier relevant, weil sie zeigt, dass Sexualstörungen bei Epilepsie häufig sind und mit Depression zusammenhängen, was bei der Interpretation von Geburtenraten und Fertilität mitzudenken ist.

Badalyan et al. 1991: Androgentherapie bei Sexualstörungen (Russland) [s135]. Die russische Arbeit Лечение андрогенами половых расстройств у мужчин с эпилепсией (deutsch: „Behandlung sexueller Störungen bei Männern mit Epilepsie mit Androgenen“, Sovetskaja Medicina 1991) ist eine klinische Beobachtungsreihe. In der abrufbaren Quelle liegt kein Abstract vor; Ergebnisse oder Zahlen lassen sich daher nicht wiedergeben [s135].

2.9 Studien an Jungen und jungen Männern: Hormone und Pubertät

Diese Studien messen keine Spermien, werden aber herangezogen, weil sie zeigen, ob Valproat bei jungen Männern die Pubertät und das Hormonprofil verändert.

Mikkonen et al. 2004 [s121]. Serum androgen levels and testicular structure during pubertal maturation in male subjects with epilepsy (Epilepsia 2004) war eine bevölkerungsbasierte, kontrollierte Studie an 70 Patienten und 70 nach Alter und Pubertätsstadium gematchten Kontrollen. Als Monotherapie erhielten 28 Patienten Carbamazepin, 5 Lamotrigin, 12 Oxcarbazepin und 25 Valproat. Die Testosteronspiegel waren bei den jungen Männern mit Epilepsie im Normbereich. Patienten unter Valproat hatten in allen Pubertätsstadien hohe Androstendion-Spiegel; vor der Pubertät betrug der Wert bereits etwa das Fünffache der Kontrollen (8,7 nM, SD 4,0, gegenüber 1,8 nM, SD 1,0; p < 0,0003), und er war bei 64 % der Valproat-Patienten erhöht gegenüber keinem der anderen Patienten (p = 0,0006). Bei Carbamazepin-Patienten in der Pubertät waren SHBG erhöht und DHEAS erniedrigt. Das mittlere Hodenvolumen unterschied sich zwischen Patienten und Kontrollen nicht. Die Autoren schließen, dass Carbamazepin und Valproat, nicht aber Lamotrigin und Oxcarbazepin, mit Veränderungen der Sexualhormone verbunden sind, die langfristigen Gesundheitsfolgen aber offen bleiben [s121].

Balaguer Martínez et al. 2003 (Valencia, Spanien) [s122]. Efectos del valproato sobre el desarrollo sexual (deutsch: „Wirkungen von Valproat auf die sexuelle Entwicklung“, Anales de Pediatría 2003) untersuchte 23 Mädchen und 15 Jungen im Alter von 8 bis 16 Jahren unter Valproat gegen 15 Kontrollmädchen und 10 Kontrolljungen. Valproat beeinträchtigte die Pubertätsentwicklung nicht; Hirsutismus oder polyzystische Ovarien fanden sich nicht. Gewicht, relatives Gewicht und Body-Mass-Index stiegen in der Valproat-Gruppe an, ohne signifikanten Unterschied zur Kontrollgruppe. Das Testosteron war bei den mit Valproat behandelten Mädchen höher (0,71 ± 0,51 gegenüber 0,35 ± 0,15 ng/ml; p = 0,001), unabhängig von Dosis und Behandlungsdauer; bei den Jungen fand sich kein Hyperandrogenismus. Die Autoren schließen, Valproat könne bei Mädchen, nicht aber bei Jungen einen Hyperandrogenismus auslösen [s122].

Vargas Soler et al. 2008 (Medellín, Kolumbien) [s108]. Alteraciones del desarrollo físico y sexual en varones prepúberes y púberes con epilepsia, Hospital Universitario San Vicente de Paúl, Medellín, Colombia, 2005-2006 (deutsch: „Veränderungen der körperlichen und sexuellen Entwicklung bei präpubertären und pubertären Jungen mit Epilepsie“, Iatreia 2008) war eine Querschnittsstudie an 29 Jungen im Alter von 8 bis 18 Jahren. Bei 6,9 % war die sexuelle, bei 31 % die körperliche Entwicklung verändert (Übergewicht 20,7 %, Adipositas 6,9 %, Kleinwuchs 13,8 %). Die 10 mit Valproinsäure behandelten Jungen (34,5 %) waren häufiger übergewichtig (50 % gegenüber 5,3 %; p = 0,011; Odds Ratio 18,0; 95-%-Konfidenzintervall 1,69 bis 191) und hatten ein kleineres mittleres Hodenvolumen (3,25 gegenüber 5,5 ml), dessen Unterschied nicht signifikant war (p = 0,081). Die Penislänge unterschied sich nicht (Median 5,5 gegenüber 6,0 cm; p = 0,298). Übergewicht war weder mit Dosis noch Behandlungsdauer assoziiert (p = 0,25 beziehungsweise 0,92). Mit nur 10 Jungen unter Valproat ist das Konfidenzintervall des Odds Ratio extrem breit; die Autoren fordern kontrollierte Studien mit größeren Fallzahlen [s108].

Guzeva et al. 2008 und 2009 (Russland) [s109, s103]. Анализ уровней гормонов крови у мальчиков допубертатного и пубертатного возраста с эпилепсией, получавших различные противоэпилептические препараты (deutsch: „Analyse der Hormonspiegel im Blut bei Jungen im präpubertären und pubertären Alter mit Epilepsie unter verschiedenen Antiepileptika“) untersuchte 39 Jungen im Alter von 8 bis 17 Jahren und 61 alters- und geschlechtsgleiche Kontrollen. Hormonveränderungen fanden sich bei Patienten unter Carbamazepin, unter Valproat, unter Polytherapie und auch bei unbehandelten Patienten. Unter Oxcarbazepin (älteste Gruppe) stiegen Progesteron, Testosteron, FSH und LH, Prolaktin und Estradiol fielen; Phenobarbital und Benzonal senkten Hormone deutlich; unter Topiramat änderten sich nur FSH und DHEA. Bei jüngeren Jungen unter Valproat stieg das TSH. Die Autoren vermuten, dass Carbamazepin und Barbiturate über den Steroidstoffwechsel wirken und dass Valproat als bekannter Proteininhibitor den Gehalt an Reproduktionshormonen beeinflussen kann [s109]. Die zweite Arbeit der Gruppe, Связь уровня гормонов крови с частотой приступов у мальчиков с эпилепсией (deutsch: „Zusammenhang zwischen Hormonspiegeln im Blut und Anfallshäufigkeit bei Jungen mit Epilepsie“, 2009), liegt ohne Abstract vor; Ergebnisse lassen sich nicht wiedergeben [s103].

2.10 Weitere klinische Studien und ein kombinierter In-vitro-/In-vivo-Versuch

Aldemir et al. 2012: Valproat bei bipolarer Störung gegenüber Epilepsie (Trabzon und Izmir, Türkei) [s91]. Valproate-associated reproductive hormone abnormalities: do bipolar men have the same risk as epileptic men? (Türk Psikiyatri Dergisi 2012) schloss 39 Männer im Alter von 18 bis 50 Jahren mit bipolarer Störung (21 unter Lithium-Monotherapie, 18 unter Valproat-Monotherapie oder Valproat mit Lithium) und 15 Männer mit Epilepsie unter Valproat-Monotherapie ein. Krankheits- und Behandlungsdauer, Dosis und Serumspiegel von Lithium und Valproat, Ehedauer, Gravidität der Partnerin, Estradiol, LH, SHBG, freies Testosteron und der Quotient freies Testosteron zu LH unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen. Prolaktin und FSH waren in der Epilepsiegruppe signifikant höher als bei bipolaren Patienten unter Lithium. Die Autoren schließen, Valproat habe bei bipolaren Männern keinen negativen Effekt auf die männlichen Reproduktionshormone gehabt; die erhöhten Werte in der Epilepsiegruppe seien der Epilepsie zuzuschreiben. Die Studie enthält kein Spermiogramm [s91].

Visualingam et al. 2026 (Vorabdruck): Samenqualität bei Männern mit Epilepsie unter Antiseizure-Medikation (Kuala Lumpur, Malaysia) [s13]. Semen quality in men with epilepsy receiving anti-seizure medications: a case-control study (Research Square, nicht begutachteter Vorabdruck) ist eine monozentrische Fall-Kontroll-Studie am Hospital Canselor Tuanku Muhriz. Eingeschlossen wurden Männer von 18 bis 50 Jahren mit gesicherter Epilepsie und mindestens sechsmonatiger Medikation sowie altersgematchte gesunde Kontrollen; die Untersuchung lief von Juni 2025 bis Februar 2026. Ausgeschlossen waren Männer mit früherer Unfruchtbarkeit, Diabetes, chronischer Nieren- oder Lebererkrankung, genetischen Erkrankungen, Freizeitdrogen oder Hormontherapie. Die Fallzahl wurde anhand der Studie von Hamed et al. [s86] auf neun Patienten je Arm berechnet; von 253 gescreenten Patienten erfüllten 26 die Kriterien und willigten ein, 10 schieden aus, sodass 16 Patienten und 16 Kontrollen verblieben. Die Samenanalyse erfolgte nach WHO 2021 durch gegenüber der Gruppenzuordnung verblindetes Laborpersonal [s13].

Die Patienten waren im Mittel 36,4 ± 10,0 Jahre alt, die Epilepsie bestand im Mittel seit 15,5 ± 10,9 Jahren, 12 (75,0 %) hatten eine generalisierte Epilepsie, und im Mittel wurden 1,8 ± 1,2 Antiseizure-Medikamente verordnet. Valproat nahmen 10 (62,5 %), Levetiracetam 11 (68,8 %), Lamotrigin 3 (18,8 %) und Carbamazepin 3 (18,8 %); die mittleren Höchstdosen betrugen 827,8 ± 405,5 mg, 1772,7 ± 1190,9 mg, 183,3 ± 125,8 mg und 400,0 ± 0,0 mg [s13].

Im Vergleich Patienten mit und ohne Valproat sowie mit und ohne Levetiracetam fand sich kein signifikanter Unterschied in Makroskopie, quantitativen und funktionellen Parametern oder Morphologie, doch bei der kleinen Zahl war eine wirkstoffspezifische Analyse kaum möglich, und wegen fehlender Angaben zur Behandlungsdauer ließen sich überlappende Wirkstoffexpositionen nicht ausschließen; Patienten unter Valproat zeigten tendenziell schlechtere Samenqualität. Die Autoren schließen, Männer mit Epilepsie schienen eine beeinträchtigte Spermienfunktion (Beweglichkeit, Vitalität) zu haben, während die Spermienproduktion relativ erhalten sein könne; ihre Daten deuteten darauf hin, dass eine mit Antiseizure-Medikamenten behandelte Epilepsie die Samenqualität beeinträchtigen könne [s13]. Als Befunde in Untergruppen fanden sich unter anderem Zusammenhänge der Spermienzahl mit Rauchen (p < 0,001), der nichtprogressiven Beweglichkeit mit Alkohol (p = 0,039) und der progressiven Beweglichkeit mit Adipositas (p = 0,036), die bei so kleinen Gruppen mit Vorsicht zu lesen sind. Der Vorabdruck ist nicht von Gutachtern geprüft; die Stärken (verblindetes Labor, WHO-2021-Methodik) stehen Schwächen gegenüber: sehr kleine Stichprobe, davon 10 von 26 Rekrutierten ausgeschieden, lange und heterogene Behandlungsdauern, Polytherapie bei einem Teil der Männer, fehlende unbehandelte Epilepsie-Kontrolle und viele Einzelvergleiche ohne Korrektur für Mehrfachtests.

Chen et al. 1992: In-vitro-Versuch plus Patientenbeobachtung (Taiwan) [s134]. Effects of Antiepileptic Drugs on Sperm Motility of Normal Controls and Epileptic Patients with Long-Term Therapy (Epilepsia 1992) kombinierte einen In-vitro-Versuch am menschlichen Samen mit einer Untersuchung von Patienten unter Langzeittherapie. Die Beweglichkeit wurde mit einer Transmembran-Migrationsmethode gemessen, direkt nach dem Mischen von Samen und Antiepileptikum und nach zweistündiger Vorinkubation bei 37 °C. Nach der Vorinkubation war die Beweglichkeit auf 50 % der Kontrolle gehemmt bei Konzentrationen von 1,59 mM (Phenytoin), 4,23 mM (Carbamazepin) und 5,00 mM (Valproat); Phenobarbital hemmte die Beweglichkeit auch bis 12,92 mM nicht unter 50 % der Kontrolle. In der In-vivo-Untersuchung zeigten Patienten unter Langzeittherapie trotz therapeutischer Serumspiegel eine schlechte Spermienbeweglichkeit und eine verkürzte Aktivitätsdauer der Spermien. Die Autoren vermuten eine Störung der Spermienmembranfunktion [s134]. Zahlenmäßig sind die wirksamen In-vitro-Konzentrationen (mM-Bereich) deutlich höher als die in Peng et al. 2026 untersuchten (µM-Bereich, Abschnitt 4.8); das Studiendesign (Transmembranmigration) und die Inkubation sind verschieden, sodass beide Werte nicht direkt vergleichbar sind.