3. Leitlinien, Stellungnahmen und Behördeninformationen

Die Dokumente dieses Abschnitts sind keine Studien, sondern Bewertungen und Handlungsrahmen. Für die Frage dieses Gesamtberichts, die Spermienqualität und Fertilität unter Valproat, ist ein Befund vorab wichtig und wird bei jedem Dokument überprüft: Die Leitlinien, Stellungnahmen und Behördenschreiben zu Valproat bei Männern behandeln fast ausschließlich das mögliche Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die in den drei Monaten vor der Zeugung Valproat einnahmen, nicht die Spermienqualität oder Fertilität der Männer. Der Hinweis zur Samenspende (kein Spenden während der Behandlung und mindestens drei Monate danach) steht in den Dokumenten im Zusammenhang mit dem Risiko für Kinder, nicht mit der Frage, ob Spermien geschädigt werden. Wo Dokumente Empfehlungen enthalten, werden sie hier als deren Inhalt berichtet; sie sind keine Empfehlungen dieses Berichts.

3.1 Deutschland: S2k-Leitlinie „Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter“ (DGN, 2023) [s49]

Die Leitlinie (AWMF-Registernummer 030/041, Entwicklungsstufe S2k, Version 6.0, gültig bis 31. August 2028) wird von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) in Zusammenarbeit mit der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie (DGfE) herausgegeben; federführend sind Martin Holtkamp (Berlin) und Theodor May (Bielefeld) [s49].

Empfehlung zur Wahl des Anfallssuppressivums bei genetischen generalisierten Epilepsien (Abschnitt 2.2.1.2). Empfehlung 1 lautet: Bei Frauen, bei denen eine Konzeption mit einem hohen Maß an Sicherheit ausgeschlossen werden kann, und bei Männern mit genetischen generalisierten Epilepsien und überwiegend Myoklonien und tonisch-klonischen Anfällen soll in Monotherapie als Mittel der ersten Wahl Valproinsäure eingesetzt werden (Starker Konsens, Konsensstärke 100 %). Empfehlung 2: Wenn Valproinsäure bei diesen Patientinnen und Patienten nicht infrage kommt, sollen Lamotrigin oder Levetiracetam (Letzteres off-label) in Monotherapie verwendet werden (Starker Konsens, 96,7 %). Zur Begründung führt die Leitlinie aus: Die bisher größte Metaanalyse habe gezeigt, dass Valproinsäure signifikant besser wirksam war als andere Substanzen; hinsichtlich des Beibehaltens der Therapie (Retention) sei Valproinsäure Lamotrigin und Levetiracetam nicht überlegen gewesen (Nevitt et al. 2022). In der randomisierten, offenen SANAD-I-Studie war Valproinsäure bei genetischen generalisierten Epilepsien für den Endpunkt „Zeit bis zu zwölf Monaten Anfallsfreiheit“ Lamotrigin signifikant und Topiramat nicht signifikant überlegen, und beim Endpunkt „Zeit bis zum Therapieversagen“ beiden signifikant überlegen (mittleres Alter 23 ± 14 Jahre). SANAD II verglich Valproinsäure mit Levetiracetam: Für die Zeit bis zu zwölf Monaten Anfallsfreiheit war Valproinsäure bei genetischen generalisierten Epilepsien außer Absence-Epilepsien signifikant überlegen, ebenso bei der Zeit bis zum Therapieversagen (24 % der Patienten hatten eine unklassifizierte Epilepsie; medianes Alter 14 Jahre). Die Leitlinie hält außerdem fest, dass Levetiracetam in den deutschsprachigen Ländern bei genetischen generalisierten Epilepsien nicht in Monotherapie zugelassen ist [s49].

Im selben Abschnitt wird das teratogene Risiko für Frauen ausführlich dargestellt: dosisabhängig hoch, bei über 1.450 mg täglich ein Fehlbildungsrisiko von 25 % (Tomson et al. 2018); nach den Vorgaben von EMA und BfArM darf Valproinsäure bei Mädchen und Frauen, bei denen eine Konzeption nicht mit hoher Sicherheit ausgeschlossen werden kann, nur eingesetzt werden, wenn alle anderen sinnvollen Behandlungen nicht wirksam waren oder nicht vertragen wurden [s49].

Männer, Fertilität und Sexualität. Die Leitlinie erschien im September 2023, während die EMA-Überprüfung zur väterlichen Exposition noch lief (Abschnitt 3.5); die Frage der väterlichen Exposition behandelt sie nicht. Eine durchsuchte Fassung des Volltexts enthält keine Aussage zur Spermienqualität oder Fertilität von Männern unter Valproat. Zu Sexualfunktionsstörungen finden sich in Abschnitt 2.5.4 („Partnerschaft und Sexualität“) folgende Inhalte [s49]:

• Sexuelle Störungen seien bei Frauen und Männern mit Epilepsie eine häufige Komorbidität (die Leitlinie verweist auf eine Metaanalyse von Zhao et al. 2019), würden aber aus Scham und Angst vor Stigmatisierung nur selten spontan angesprochen.
• Bei Männern dominierten Erektions- und Ejakulationsstörungen, bei Frauen eine reduzierte Libido (Rathore et al. 2019).
• Die Ursachen seien vielfältig: die Epilepsie selbst (Störungen der Hypothalamus-Hypophysen-Achse), psychosoziale Faktoren und psychische Störungen (Depression, Angststörungen) sowie die anfallssuppressive Medikation, insbesondere Enzyminduktoren und -hemmer (Tabelle 5). Für neuere Anfallssuppressiva fehlten aussagekräftige Studien, es gebe aber Hinweise, dass sie weniger sexuelle Störungen verursachten.
• Empfehlungen: (1) systematisch erfragen, inwieweit Beeinträchtigungen in Partnerschaft oder Sexualität wahrgenommen werden (Konsens, 90,3 %); (2) über mögliche Ursachen (z. B. Nebenwirkung der Medikation) sowie weiterführende diagnostische und therapeutische Optionen aufklären (Starker Konsens, 95,2 %); (3) die Ursachensuche gemeinsam mit Gynäkologie, Urologie, Endokrinologie oder Sexualtherapie durchführen (Starker Konsens, 96,8 %).

In Tabelle 5 der Leitlinie („Vor- und Nachteile häufig eingesetzter Anfallssuppressiva“) ist bei Carbamazepin als ungünstige Eigenschaft „Erektile Dysfunktion“ aufgeführt; die Zeile für Valproat nennt als ungünstige Eigenschaften Enzyminhibition, Lipidstoffwechselstörung, polyzystisches Ovarialsyndrom, häufig starke Gewichtszunahme, Osteopathie, Enzephalopathie, Thrombozytopenie, Gerinnungsstörung, Haarverlust und Tremor, aber keinen männlichen Fortpflanzungseffekt [s49]. Diese Tabelle ist kein Beleg gegen einen Effekt auf Spermien, sondern zeigt, dass die Leitlinie das Thema nicht aufgreift.

3.2 Deutschland: Stellungnahme des Vorstands der DGfE vom 1. März 2024 [s42]

Die Stellungnahme „zu Valproat bei Männern“ reagiert auf „Warnungen vor“ und einen Rote-Hand-Brief zur Behandlung von Männern mit Valproat. Sie referiert die Angaben der EMA: Eine retrospektive Beobachtungsstudie aus Registerdaten in Dänemark, Norwegen und Schweden habe Hinweise darauf gefunden, dass väterliche Exposition gegenüber Valproat in den drei Monaten vor der Empfängnis mit einem höheren Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (kombinierter Endpunkt aus Autismus-Spektrum-Störung, geistiger Behinderung, Kommunikationsstörungen, ADHS und Bewegungsstörungen) bei Nachkommen bis zum Alter von 11 Jahren verbunden sei als bei Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam in Monotherapie; die gepoolte adjustierte Hazard Ratio betrug 1,50 (95-%-Konfidenzintervall 1,09 bis 2,07). Offene Fragen betreffen die Definition der Entwicklungsstörungen und die Epilepsieform der Väter; letzteres sei relevant, weil Valproat deutlich häufiger bei genetischen generalisierten Epilepsien eingesetzt werde, die ihrerseits mit neurologischen Entwicklungsstörungen assoziiert sein könnten. Wegen dieser Limitationen gehe die EMA von einem möglichen, aber nicht bestätigten Risiko aus [s42].

Die Stellungnahme ordnet das Väterrisiko ein: Es sei geringer als das bekannte erhöhte Risiko nach mütterlicher Exposition (nach ihren Angaben etwa fünffach erhöht für frühkindlichen Autismus, etwa dreifach für Autismus-Spektrum-Störung und etwa 1,5-fach für ADHS, jeweils gegenüber nicht exponierten Müttern; bei mütterlicher Exposition zudem vier- bis fünffach erhöhtes Risiko für angeborene anatomische Fehlbildungen, wofür es bei väterlicher Exposition keine Hinweise gebe) [s42].

Die Empfehlungen des DGfE-Vorstands lauten, auf Basis des aktuellen Wissensstands und wie die EMA: männliche Patienten mit Valproat auf das mögliche Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen hinzuweisen; bei anfallsfreien Patienten keine vorschnelle Therapieumstellung, besonders bei genetischer generalisierter Epilepsie, da Valproat bei dieser Epilepsieart das wirksamste Anfallssuppressivum sei; bei Kinderwunsch Therapiealternativen zu Valproat unter sorgfältiger Abwägung von Risiken und Nutzen zu besprechen; ein aktives Kontaktieren aller männlichen Patienten, die derzeit Valproat einnehmen, sei nach der aktuellen Datenlage nicht erforderlich; bei Neueinstellungen solle weiterhin sorgfältig unter Berücksichtigung von Wirksamkeit, Risiken und Nebenwirkungen abgewogen werden, welches Anfallssuppressivum Mittel der ersten Wahl ist. Verwiesen wird auf die Stellungnahmen von EMA und BfArM. Fertilität oder Spermienqualität werden nicht erwähnt [s42].

3.3 Deutschland, Österreich, Schweiz: Aktualisierte Stellungnahme von DGfE, ÖGfE und Schweizerischer Epilepsie-Liga vom 1. Dezember 2025 [s23]

Die Stellungnahme „Einsatz von Valproat bei Männern mit idiopathischer generalisierter Epilepsie“ stellt zunächst fest, die Datenlage zum Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter zum Zeitpunkt der Zeugung beziehungsweise in den drei Monaten zuvor Valproat einnahmen, sei uneindeutig. Sie nennt zwei Registerstudien: eine dänische mit mehr als 1.300 gegenüber Valproat exponierten und über 1.200.000 nicht exponierten Kindern, die nach einer mittleren Nachbeobachtung von mehr als zehn Jahren keinen signifikanten Unterschied im Auftreten neurologischer Entwicklungsstörungen einschließlich Autismus-Spektrum-Störungen zeigte (Christensen et al. 2024 [s40]), und eine weitere aus Dänemark, Norwegen und Schweden mit 5.700 Nachkommen, die nach statistischer Adjustierung der gepoolten Daten für Kinder von Männern mit Valproat in den drei Monaten vor der Zeugung gegenüber Lamotrigin oder Levetiracetam eine signifikante Assoziation mit neurologischen Entwicklungsstörungen ergab (Colas et al. 2025 [s21]); die Autoren mahnten wegen methodischer Limitationen zu vorsichtiger Interpretation. In beiden Studien sei bei einem Teil der Väter eine psychiatrische Erkrankung die Indikation gewesen; in keiner der beiden Studien sei eine Assoziation zu anatomischen Fehlbildungen gefunden worden [s23].

Die Stellungnahme verweist auf die überlegene Wirksamkeit von Valproat bei idiopathischer generalisierter Epilepsie in den beiden SANAD-Studien (Marson et al. 2007, 2021) und auf eine internationale retrospektive Kohortenstudie, nach der die Umstellung von Valproat auf ein anderes Anfallssuppressivum bei Frauen und Männern mit Epilepsie mit signifikant erhöhten Risiken für Vorstellungen in Rettungsstellen, stationäre Aufnahmen, Stürze, Verletzungen, Verbrennungen und neu aufgetretene Depressionen einhergehe (Mbizvo et al. 2024, Brain; diese Originalarbeit wurde hier nicht geöffnet und ist nur über die Stellungnahme zitiert) [s23].

Ihre Schlussfolgerung: Ein gering erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen der Kinder durch väterliche Valproat-Einnahme könne derzeit nicht sicher ausgeschlossen werden, die Datenlage sei jedoch uneinheitlich; dem stehe die eindeutig überlegene Wirksamkeit von Valproat bei Myoklonien und tonisch-klonischen Anfällen im Rahmen idiopathischer generalisierter Epilepsien gegenüber. Die Gesellschaften empfehlen weiterhin, entsprechend der DGN-Leitlinie [s49], dass bei Frauen, bei denen eine Konzeption mit hoher Sicherheit ausgeschlossen werden kann, und bei Männern mit idiopathischer generalisierter Epilepsie und überwiegend Myoklonien und tonisch-klonischen Anfällen Valproat als Mittel der ersten Wahl eingenommen werden sollte. Im Einzelfall sei abzuwägen, ob Valproat bei einem männlichen Patienten gegebenenfalls nicht eingesetzt werden sollte. Bei Frauen mit idiopathischer generalisierter Epilepsie, bei denen eine Konzeption nicht sicher ausgeschlossen werden kann, sollten aufgrund des teratogenen Risikos leitliniengerecht Lamotrigin oder Levetiracetam als Mittel der ersten Wahl verordnet werden. Die Stellungnahme weist schließlich darauf hin, dass in Deutschland, Österreich und der Schweiz unterschiedliche Regeln für Aufklärung und Dokumentation bei Valproat-Einnahme gelten, und verweist aus formalen Gründen auf die Vorgaben der jeweiligen Kontrollbehörden, „auch wenn wir diese in dieser Stellungnahme inhaltlich nicht teilen“. Fertilität und Spermienqualität werden auch hier nicht erwähnt [s23].

3.4 Deutschland: Rote-Hand-Brief vom 19. Februar 2024 [s46]

Der Rote-Hand-Brief „Valproat: Neue Maßnahmen in Bezug auf das mögliche Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden“ wurde von den Zulassungsinhabern in Abstimmung mit der EMA und dem BfArM versandt und betrifft alle valproathaltigen Arzneimittel [s46].

Kernaussage. Eine retrospektive Beobachtungsstudie in drei nordeuropäischen Ländern weise auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern (0 bis 11 Jahre) hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat als Monotherapie behandelt wurden, verglichen mit Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam in Monotherapie. Aufgrund der Limitationen der Studie sei dieses Risiko möglich, könne aber nicht als belegt angesehen werden [s46].

Neue Maßnahmen. (1) Die Behandlung männlicher Patienten solle von einem in der Behandlung von Epilepsie beziehungsweise bipolaren Störungen erfahrenen Spezialisten (Neurologe oder Psychiater) eingeleitet und überwacht werden. (2) Verschreibende Ärzte sollten männliche Patienten über das potenzielle Risiko informieren und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen. (3) Die Behandlung solle regelmäßig überprüft werden, um zu beurteilen, ob Valproat weiterhin die am besten geeignete Behandlung darstellt. (4) Für männliche Patienten mit Kinderwunsch sollten geeignete alternative Behandlungsoptionen in Betracht gezogen und besprochen, individuelle Umstände beurteilt und gegebenenfalls der Rat eines Spezialisten eingeholt werden. (5) Männliche Patienten sollten angewiesen werden, während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach deren Beendigung keine Samenspende durchzuführen. (6) Der Leitfaden für Patienten solle ausgehändigt werden [s46].

Hintergrund laut Brief. Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) bewertete Daten der Studie EUPAS34201, die Zulassungsinhaber als Auflage einer früheren EU-weiten Überprüfung zur Valproat-Anwendung in der Schwangerschaft durchgeführt hatten. Primärer Endpunkt waren neurologische Entwicklungsstörungen (Autismus-Spektrum-Störungen, geistige Behinderung, Kommunikationsstörungen, ADHS, Bewegungsstörungen) bei Nachkommen bis 11 Jahre; die mittlere Nachbeobachtungszeit lag in der Valproat-Gruppe zwischen 5,0 und 9,2 Jahren, in der Lamotrigin/Levetiracetam-Gruppe zwischen 4,8 und 6,6 Jahren. Die Metaanalyse der Daten der drei Länder ergab eine gepoolte adjustierte Hazard Ratio von 1,50 (95-%-KI 1,09 bis 2,07); das adjustierte kumulative Risiko lag zwischen 4,0 % und 5,6 % in der Valproat-Gruppe gegenüber 2,3 % und 3,2 % in der Lamotrigin/Levetiracetam-Gruppe. Die Studie sei nicht groß genug gewesen, um Zusammenhänge mit Subtypen zu untersuchen. Wegen der Limitationen (mögliche Beeinflussung durch die Indikation, unterschiedliche Nachbeobachtungszeit) werde das Risiko als potenziell angesehen, und ein kausaler Zusammenhang mit Valproat habe nicht bestätigt werden können. Die Studie habe nicht untersucht, wie es bei Kindern von Vätern aussieht, die die Behandlung mehr als drei Monate vor der Zeugung abgesetzt hatten, „d. h. es wird eine neue Spermatogenese ohne Valproat-Exposition ermöglicht“. Das beobachtete potenzielle Risiko sei geringer als das bekannte Risiko nach mütterlicher Exposition (bei bis zu 30 bis 40 % der Kinder im Vorschulalter, die in utero Valproat ausgesetzt waren: verzögerte frühe Entwicklung wie späteres Sprechen und Laufen, geringere geistige Fähigkeiten, Sprachstörungen und Gedächtnisprobleme). Geplant waren aktualisierte Produktinformationen sowie Schulungsmaterial: ein erweiterter Leitfaden für Heilberufe, ein neuer Leitfaden für männliche Patienten und eine aktualisierte Patientenkarte [s46]. Fertilität und Spermienqualität sind nicht Gegenstand des Briefes; der Verweis auf die Spermatogenese betrifft den Zeitraum der Exposition vor der Zeugung, nicht Spermienparameter.

3.5 EU: EMA, PRAC und CMDh, Januar 2024, sowie PRAC-Bericht vom Juni 2026 [s43, s03, s04]

Entscheidung 2024. Auf der Website der EMA ist vom 26. Januar 2024 die Mitteilung „Precautionary measures to address potential risk of neurodevelopmental disorders in children born to men treated with valproate medicines“ veröffentlicht. Danach hat die CMDh am 24. Januar 2024 die vom Sicherheitsausschuss PRAC empfohlenen Vorsichtsmaßnahmen bestätigt. Das Überprüfungsverfahren war am 13. März 2023 eingeleitet worden, nachdem die Zulassungsinhaber die Ergebnisse der Studie EUPAS34201 nach Artikel 107p der Richtlinie 2001/83/EG vorgelegt hatten. Der PRAC prüfte außerdem Daten aus anderen Quellen, darunter nichtklinische (Labor-)Studien und wissenschaftliche Literatur, und befragte Patienten und klinische Experten [s43].

Ergebnisse laut EMA: Bei etwa 5 von 100 Kindern von mit Valproat behandelten Vätern trat eine neurologische Entwicklungsstörung auf, gegenüber etwa 3 von 100 bei Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam. Die Metaanalyse der drei nordischen Länder ergab eine gepoolte adjustierte Hazard Ratio von 1,50 (95-%-KI 1,09 bis 2,07); das adjustierte kumulative Risiko wurde auf etwa 5 % gegenüber etwa 3 % geschätzt; ein Unterschied im Risiko angeborener Fehlbildungen wurde zwischen beiden Gruppen nicht gesehen. Die Studie untersuchte nicht das Risiko bei Kindern von Männern, die Valproat mehr als drei Monate vor der Zeugung abgesetzt hatten. Das mögliche Risiko sei geringer als das bestätigte Risiko nach mütterlicher Exposition (bis zu 30 bis 40 von 100 Kindern im Vorschulalter mit Problemen der frühen Entwicklung wie spätem Laufen und Sprechen, geringerer intellektueller Leistungsfähigkeit, Sprach- und Gedächtnisschwierigkeiten). Die Daten bei Männern hätten Limitationen gehabt, darunter Unterschiede zwischen den Gruppen in den Anwendungsgebieten und in den Nachbeobachtungszeiten; der PRAC habe deshalb nicht feststellen können, ob die in der Studie angedeutete Häufung auf Valproat zurückgeht; die Studie sei auch nicht groß genug gewesen, um zu erkennen, welche Typen von Entwicklungsstörungen betroffen sein könnten. Dennoch habe der Ausschuss Vorsichtsmaßnahmen für gerechtfertigt gehalten [s43].

Die Maßnahmen für männliche Patienten, wie sie die EMA beschreibt: Behandlung durch einen Spezialisten einleiten und überwachen lassen; über das mögliche Risiko informieren und die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung für Patient und Partnerin während der Behandlung und für drei Monate danach besprechen; regelmäßige Überprüfung, ob Valproat die am besten geeignete Behandlung bleibt, besonders bei Kinderwunsch; Patienten raten, bei Kinderwunsch und vor dem Absetzen der Verhütung den Arzt zu konsultieren; keine Samenspende während der Behandlung und für mindestens drei Monate danach; Patientenleitfaden und Patientenkarte. Für Patienten betont die EMA ausdrücklich: „Do not stop your treatment without consulting your doctor. If you stop treatment your symptoms may get worse.“ Zudem bleiben die früheren Empfehlungen zur Vermeidung von Valproat bei Frauen in der Schwangerschaft bestehen [s43]. Die Mitteilung enthält keine Aussage zu Spermienqualität oder Fertilität; die Empfehlung zum Verzicht auf Samenspende bezieht sich auf das Risiko für die Nachkommen.

PRAC-Bericht Juni 2026. Das Deutsche Ärzteblatt berichtete am 17. Juni 2026, der PRAC gebe nach Sichtung der vorhandenen Evidenz keine Entwarnung für die Einnahme von Valproat für Männer, die Väter werden wollen. Der Ausschuss sei „zu dem Schluss gekommen, dass die Evidenz zu neurologischen Entwicklungsstörungen (NDDs) bei Kindern von Männern, die mit Valproat behandelt wurden, auf der Grundlage der Auswertung neuer Daten uneinheitlich ist und die ursächliche Rolle von Valproat ungewiss ist“; angesichts dieser Unsicherheit empfehle er, die 2024 eingeführten Vorsichtsmaßnahmen beizubehalten. Der Ausschuss habe nicht feststellen können, ob ein mögliches Risiko auf Valproat oder auf andere Faktoren wie die Grunderkrankung des Vaters zurückzuführen ist; ein kausaler Zusammenhang sei ungewiss, aber auch nicht ausgeschlossen. Im Jahr 2028 solle eine Studie abgeschlossen sein, die diese Fragen klären solle; bis dahin sollten die Einschränkungen bestehen bleiben, und die Produktinformationen sowie die Leitfäden sollten dies entsprechend vermitteln [s03]. Ein weiterer Bericht des Deutschen Ärzteblatts vom 26. März 2026 meldete eine taiwanesisch-norwegische Studie (NEJM Evidence), nach der väterliche Valproat-Einnahme innerhalb von drei Monaten vor der Empfängnis das Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen der Kinder nicht erhöhe; als gegensätzlich wird eine Kohortenstudie mit 5.721 Kindern aus Dänemark, Norwegen und Schweden genannt (der Volltext des Beitrags war nicht frei zugänglich) [s04].

3.6 Spanien: AEMPS, Nota informativa vom 10. August 2023 und Sicherheitsmitteilung vom 15. Januar 2024 [s47, s37]

August 2023 (MUH(FV) 05/2023). Die spanische Arzneimittelagentur informierte über vorläufige Ergebnisse der retrospektiven Beobachtungsstudie EUPAS34201 in Registern Dänemarks, Norwegens und Schwedens: Es gebe einen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko für Entwicklungsstörungen des Nervensystems bei Kindern von Vätern, die in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam in Monotherapie. Der PRAC habe Einschränkungen der Studie festgestellt, deren Einfluss noch unbekannt sei, und von den Unternehmen zusätzliche Informationen angefordert. Vorläufige Empfehlung: Heilberufe sollten männliche Patienten über die laufende Studie informieren und die Notwendigkeit geeigneter Verhütungsmaßnahmen prüfen; Patienten (Männer oder männliche Jugendliche) sollten die Behandlung nicht ohne Rücksprache unterbrechen, da die Symptome der Erkrankung wiederkehren könnten, die Notwendigkeit wirksamer Verhütung mit dem Arzt besprechen und ihm mitteilen, wenn sie ein Kind planen. Als in Spanien vermarktete Präparate nennt die Mitteilung Depakine, Depakine Crono und Ácido Valproico Aurovitas. Hintergrund: Nach der europäischen Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses 2018 seien die Unternehmen zu Studien verpflichtet worden, darunter eine zum Fehlbildungs- und Entwicklungsrisiko bei Kindern von Vätern, die vor der Zeugung Valproat erhalten hatten [s47].

Januar 2024 (MUH(FV) 01/2024). Die endgültigen Ergebnisse zeigten einen Anteil von Entwicklungsstörungen von etwa 5 % in der Valproat-Gruppe gegenüber 3 % in der Lamotrigin/Levetiracetam-Gruppe; die Metaanalyse der drei Länder ergab eine adjustierte Hazard Ratio von 1,50 (95-%-KI 1,09 bis 2,07). Der PRAC habe als Limitationen eine mögliche Verzerrung durch die Indikation, unterschiedlich lange Nachbeobachtung und fehlende Untersuchung von Kindern von Vätern, die Valproat mehr als drei Monate vor der Zeugung abgesetzt hatten, benannt. Das mögliche Risiko sei geringer als das bestätigte nach mütterlicher Exposition (30 % bis 40 % mit Entwicklungsverzögerungen bei Monotherapie in der Schwangerschaft). Empfehlungen an Heilberufe: Behandlung von einem Spezialisten für Epilepsie oder bipolare Störung einleiten und überwachen lassen; Männer über das potenzielle Risiko für in der Behandlung oder bis drei Monate nach deren Ende gezeugte Kinder informieren und prüfen, ob Valproat weiter am besten geeignet ist; Verhütungsmaßnahmen auch für die Partnerin während und mindestens drei Monate nach der Behandlung besprechen; regelmäßige Überprüfung; Patienten raten, während der Behandlung und drei Monate danach kein Sperma zu spenden; Patientenkarte und -leitfaden aushändigen. Für Patienten gilt wieder, die Behandlung nicht ohne Rücksprache abzubrechen [s37]. Auch die spanischen Mitteilungen enthalten keine Aussage zur Spermienqualität.

3.7 Italien: AIFA-Mitteilungen vom 17. August 2023 und 12. Januar 2024 [s48, s38]

17. August 2023. Die italienische Arzneimittelagentur gab die EMA-Mitteilung zur Überprüfung weiter: Der PRAC untersuche Daten zum möglichen Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern, die von Vätern unter Valproat gezeugt wurden. Die Überprüfung betreffe eine retrospektive Beobachtungsstudie der Unternehmen mit Registern in Dänemark, Norwegen und Schweden, die das Risiko (einschließlich Autismus-Spektrum-Störung) bei Kindern von Vätern unter Valproat mit dem bei Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam verglich. Erste Ergebnisse könnten auf ein erhöhtes Risiko bei Exposition in den drei Monaten vor der Zeugung hindeuten, der PRAC habe aber wichtige Limitationen gesehen: Er habe Klärung zur verwendeten Definition der Entwicklungsstörungen und zur Art der Epilepsie verlangt (wichtig, weil Valproat häufiger bei Epilepsieformen verordnet werde, für die bereits ein Zusammenhang mit Entwicklungsstörungen bekannt sei), und die Unternehmen hätten dem PRAC nach Vorlage der Ergebnisse Fehler in der norwegischen Datenbank mitgeteilt, deren Auswirkung noch unbekannt sei. Einige Mitgliedstaaten hätten vorläufige nationale Empfehlungen verabschiedet. Männliche Patienten dürften die Einnahme nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt unterbrechen, da sich Epilepsie oder bipolare Störung verschlechtern könnten; der abrupte Abbruch einer antiepileptischen Behandlung könne Anfälle wiederkehren lassen [s48].

12. Januar 2024. Die AIFA meldete die Empfehlung des PRAC zu Vorsichtsmaßnahmen: Behandlung männlicher Patienten durch einen Spezialisten für Epilepsie, bipolare Störung oder Migräne einleiten und überwachen; Ärzte sollen männliche Patienten über das mögliche Risiko informieren und die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung für Patient und Partnerin besprechen; die Behandlung der männlichen Patienten solle regelmäßig überprüft werden, besonders bei Planung eines Kindes. Die Mitteilung enthält keine Zahlen [s38].

3.8 Frankreich: ANSM, EPI-PHARE und Assurance Maladie, 6. November 2025, und Berichte darüber [s17, s34, s137, s41, s24]

Mitteilung vom 6. November 2025 [s17]. Die Mitteilung „Exposition paternelle au valproate pendant la période de conception : nouvelle étude en faveur d'un risque accru de troubles neurodéveloppementaux chez l'enfant“ (deutsch: „Väterliche Valproat-Exposition in der Zeugungsphase: neue Studie spricht für ein erhöhtes Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen beim Kind“) der Behörde ANSM stellt die Ergebnisse der Studie des wissenschaftlichen Interessenverbunds EPI-PHARE (ANSM und Krankenkasse Cnam) vor. Sie beruht auf dem Register EPI-MERES (aufgebaut aus dem nationalen Gesundheitsdatensystem SNDS) und umfasst 2,8 Millionen in Frankreich zwischen 2010 und 2015 geborene Kinder, darunter 4.773, deren Väter während der Spermatogenese (drei Monate vor der Zeugung) mit Valproat behandelt wurden. Von diesen Kindern hatten 583 mindestens eine neurologische Entwicklungsstörung: 149 ADHS, 42 Störungen der intellektuellen Entwicklung, 77 Autismus-Spektrum-Störungen, 294 Kommunikationsstörungen und 160 Lernstörungen. Die Ergebnisse zeigten eine globale Zunahme des Risikos um 24 % bei Kindern von Vätern unter Valproat zum Zeitpunkt der Zeugung, verglichen mit Kindern von Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam („deux médicaments recommandés en première ligne en raison de leur meilleur profil de sécurité“). Speziell erscheine das Risiko einer Störung der intellektuellen Entwicklung verdoppelt, was 3,5 zusätzlichen Fällen je 1.000 Kinder entspreche. Für die anderen Entwicklungsstörungen deute die Studie auf eine möglicherweise moderatere Risikozunahme hin, die aber in anderen Studien bestätigt werden müsse. Die Ergebnisse „renforcent de façon notable“ die Argumente für die seit Anfang 2025 in Frankreich geltenden Maßnahmen [s17].

Zum französischen Rahmen berichtet die Mitteilung: Seit dem 6. Januar 2025 ist die Erstverschreibung von Valproat und Derivaten bei männlichen Jugendlichen und Männern, die Kinder zeugen können, Neurologen, Psychiatern und Kinderärzten vorbehalten; die Abgabe in der Apotheke ist an die Vorlage einer von Arzt und Patient gemeinsam unterzeichneten Aufklärungsbescheinigung gebunden, seit dem 6. Januar für Behandlungsbeginn und seit dem 30. Juni 2025 für Verlängerungen. Einleitend nennt sie als Grundlage der EMA-Maßnahmen Daten beim Tier und erste Ergebnisse beim Menschen, die nahelegten, dass Valproat bei Kindern von in den Monaten vor der Zeugung behandelten Vätern neurologische Entwicklungsstörungen verursachen könne [s17]. Die Studie betrifft damit ausschließlich Kinder, nicht Spermien.

Fachpresse (Vidal, 13. November 2025) [s34]. Der Artikel gibt die Studie genauer wieder und nennt Zahlen, die in der Behördenmitteilung fehlen: Verglichen wurden 4.773 Kinder von Vätern mit mindestens einer erstatteten Valproinsäure-Abgabe während der Spermatogenese und 3.115 Kinder von Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam; die Kinder wurden über mehr als elf Jahre nachbeobachtet; die Studie umfasse nach Angabe der Autoren mehr als achtmal so viele Kinder wie die schwedische und fünfmal so viele wie die dänische Studie. Das Risiko einer Störung der intellektuellen Entwicklung sei mit einer Hazard Ratio von 2,12 (95-%-KI 1,02 bis 4,30) mehr als verdoppelt (3,5 zusätzliche Fälle je 1.000 Kinder); für ADHS, Autismus-Spektrum-Störungen und Kommunikationsstörungen betrage die als moderater bezeichnete Zunahme zwischen 20 und 25 %. Ein Konfidenzintervall für die globale Risikozunahme von 24 % ist in den abgerufenen Texten nicht angegeben. Als von den Autoren selbst genannte Limitationen führt der Artikel auf: die Erfassung der Störungen, vor allem der weniger schweren; die starke Abnahme der Valproat-Verwendung nach den 2015 beginnenden Risikominimierungsmaßnahmen; die Entwicklung der Diagnosehäufigkeiten (der Artikel nennt eine Zunahme der Diagnosen von ADHS und Autismus-Spektrum-Störungen und im selben Satz zugleich eine Abnahme der Autismus-Diagnosen; der Widerspruch ist im Text nicht aufgelöst); fehlende klinische Merkmale der väterlichen Epilepsie im SNDS; fehlende Umweltdaten der Kinder. Abweichend von der Behördenmitteilung (drei Monate) beschreibt der Artikel den Expositionszeitraum teils als vier Monate vor der Zeugung; die abgerufenen Texte klären diesen Unterschied nicht [s34, s17].

Weitere Berichte. Die Seite Santé sur le Net (12. Dezember 2023, zuletzt aktualisiert 14. August 2024) schreibt, Studien beim Tier und beim Menschen hätten gezeigt, dass Valproat und seine Derivate die männliche Fertilität verändern könnten, insbesondere Spermienzahl und -qualität, Erektionsfunktion, Sexualhormonsekretion oder Hodenvolumen; der Übergang von Valproinsäure in die Samenflüssigkeit sei sehr gering, und die bisherigen Studien hätten keinen Effekt auf angeborene Fehlbildungen gezeigt; die ANSM bitte Männer unter Valproat, während der Behandlung und drei Monate danach keinen Samen zu spenden [s137]. Die Quellenliste am Ende des Artikels verweist auf ANSM-Seiten und die Datenbank Le CRAT, nennt aber keine einzelne Studie zur Fertilität; der Beitrag zeigt, wie die Fertilitätsfrage in der Öffentlichkeit mit der Kinderfrage verknüpft wird. Le Quotidien du Pharmacien (25. Januar 2024) meldet, die EMA empfehle, dass die Verschreibung von Valproat an Männer durch Fachärzte erfolge wegen eines potenziellen, nicht bestätigten Risikos neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die in den drei Monaten vor der Zeugung behandelt wurden; der übrige Artikel ist nur für Registrierte lesbar [s41]. Fréquence Médicale (16. September 2025) berichtet über die Liverpooler TriNetX-Studie unter dem Titel „Fertilité masculine : risques minimes lors de la prise de valproate“ (deutsch: „Männliche Fertilität: minimale Risiken bei Valproat-Einnahme“; siehe Abschnitt 3.10), und zitiert die ANSM-Vorgabe, die Verschreibung bei einem Mann, der Kinder haben könnte, müsse künftig von einem Neurologen, Psychiater oder Kinderarzt begonnen werden [s24].

3.9 Japan: Änderung der Gebrauchsinformation durch die PMDA [s136]

Das einseitige Dokument „Änderung der Vorsichtsmaßnahmen zur Anwendung (Natriumvalproat), Anlage 1“ der japanischen Arzneimittelbehörde PMDA betrifft die Wirkstoffgruppen „Antiepileptika“ (Klassifikation 113) und „psychoneurologische Mittel“ (117). Es sieht einen neuen Absatz im Kapitel „15. Sonstige Hinweise, 15.1 Informationen aus der klinischen Anwendung“ vor: Obwohl ein Kausalzusammenhang mit dem Präparat nicht geklärt sei, werde in einer in Nordeuropa durchgeführten Beobachtungsstudie berichtet, dass Kinder von Vätern, die in den drei Monaten vor der Zeugung dem Präparat ausgesetzt waren, im Vergleich zu Kindern von Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam ein erhöhtes Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen aufwiesen (adjustierte Hazard Ratio 1,50 [95-%-KI 1,09 bis 2,07]). Andererseits gebe es einen Bericht aus einer im Ausland durchgeführten Beobachtungsstudie bei Vätern mit Epilepsie, nach dem Kinder von Vätern, die in den 120 Tagen vor der Zeugung dem Präparat ausgesetzt waren, im Vergleich zu Kindern nicht exponierter Väter kein statistisch signifikant erhöhtes Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen aufwiesen. Als Referenzen werden das Abstract der EU-Konsortiumsstudie (PASS, aktualisiert nach Neuanalyse der norwegischen Daten, Version 2.0) und Christensen et al., JAMA Network Open 2024 [s40], genannt [s136]. Bemerkenswert ist, dass die Behörde beide Befunde nebeneinanderstellt und keinen als gesichert darstellt; das Dokument enthält keine Aussage zu Spermienparametern und kein Datum.

3.10 Pressemitteilung der Universität Liverpool (15. September 2025) und Expertenkritik [s32, s33, s44]

Pressemitteilung zur TriNetX-Studie. Die Universität Liverpool beschreibt die von ihr geleitete, vom Epilepsy Research Institute UK finanzierte Studie (Mbizvo et al., Nature Communications) als Hinweis darauf, dass Natriumvalproat die männliche Fertilität bei Männern mit Epilepsie oder bipolarer Störung wenig beeinträchtige. Verglichen wurden knapp 92.000 Männer unter Natriumvalproat mit knapp 536.000 Männern mit denselben Erkrankungen ohne Valproat, per Propensity-Score-Matching abgeglichen nach Alter, Gesundheit, Verwendung anderer Anfallssuppressiva, Lebensstil und anderen möglichen Einflussgrößen; die TriNetX-Datenbank decke mehr als 200 Gesundheitsorganisationen in 19 Ländern ab. Unterschiede bei Diagnosen von Unfruchtbarkeit, Spermienzahlen und Hodenatrophie seien minimal (unter 1 %) gewesen, und die Hormonspiegel unter Valproat seien im Normbereich geblieben. Bedenken zum Valproat bei Männern stützten sich laut den Forschern vor allem auf Tierstudien mit viel höheren Dosen als bei Patienten und auf kleine, inkonsistente Humanstudien. Der Leiter der Studie wird zitiert, man habe „little evidence that valproate impairs male fertility over and above the epilepsy or bipolar disorder themselves or other antiseizure medications – all of which can impair male fertility“; die Furcht vor Fertilitätsnebenwirkungen könne Männer zum Absetzen verleiten mit dem Risiko unkontrollierter Anfälle, Verschlechterung der psychischen Gesundheit, Krankenhausaufnahme oder in Extremfällen Tod. Die Fertilität sei bei Männern mit Epilepsie „two-thirds lower“ als ohne Epilepsie (ohne Quellenangabe im Pressetext). Die Autoren räumen ein, dass die Studie auf indirekten Maßen (Diagnosecodes, Hormonspiegel, Samenparameter) beruhe und Geburtenraten und Fertilität der Partnerinnen nicht verfügbar waren; ob transgenerationale Effekte auftreten, sei weiter zu klären [s32, s33].

Presseberichte. Fréquence Médicale (16. September 2025) gibt die Pressemitteilung mit dieser Überschrift wieder, nennt „près de 628.000 hommes“ (entspricht der Summe aus 91.917 und 535.803, also 627.720) und merkt an, die Einschränkungen beträfen auch Männer „à cause des risques de dysfonctionnement testiculaire et d'infertilité“. Der Bericht übernimmt den Pressetext weitgehend [s24].

Kritische Stellungnahme von Teratologen (Garey et al. 2024) [s44]. Paternal Valproate Treatment and Risk of Childhood Neurodevelopmental Disorders: Precautionary Regulatory Measures Are Insufficiently Substantiated (Birth Defects Research 2024) ist eine gemeinsame Stellungnahme von Mitgliedern des European Network of Teratology Information Services (ENTIS) und der Organization of Teratology Information Specialists (OTIS). Im Abstract heißt es, der PRAC der EMA habe am 12. Januar 2024 Vorsichtsmaßnahmen empfohlen (Überwachung durch einen Spezialisten für Epilepsie, bipolare Störung oder Migräne), und die britische MHRA habe eine weitaus strengere Vorsichtsmaßnahme ausgesprochen, nämlich die Warnung, Valproat bei Personen unter 55 Jahren nicht zu verschreiben. Die Autoren halten die Warnungen von EMA und MHRA für verfrüht; die zugrunde liegenden wissenschaftlichen Daten belegten die Annahme eines väterlich vermittelten Risikos von Valproat für Kinder nicht überzeugend, schon gar nicht in einem Ausmaß, das derart weitreichende Empfehlungen rechtfertige. Das Abstract ist die einzige abgerufene Textstelle; der Volltext stand nicht zur Verfügung [s44]. Das Dokument äußert sich zum Kinderrisiko, nicht zur Spermienqualität.

3.11 Expertenaussagen in Übersichtsarbeiten mit Empfehlungscharakter

Drei Übersichtsarbeiten enthalten klinische Aussagen, die in der Diskussion häufig herangezogen werden und deshalb hier genannt werden (gelesen wurden jeweils nur die Abstracts).

• **Bauer und Klingmüller 2008 (Der Nervenarzt) [s104].** Die kritische epileptologisch-andrologische Übersicht („Welches Antiepileptikum für Männer mit Epilepsie?“) kam zu folgendem Ergebnis: Es lägen nur wenige Daten zu Carbamazepin, Oxcarbazepin, Valproat und Lamotrigin vor, die Wirkung der Epilepsie selbst werde fast nie berücksichtigt; die Temporallappenepilepsie könne die Freisetzung von Sexualsteroiden beeinflussen und zu verminderten Testosteronspiegeln führen; Enzyminduktoren erhöhten die an SHBG gebundene Testosteronmenge, ein Zusammenhang mit der Sexualfunktion sei aber nicht gesichert; Antiepileptika könnten Spermatogenese und Spermienbeweglichkeit beeinflussen und möglicherweise Unfruchtbarkeit verursachen. Auf Grundlage der damaligen Daten seien Lamotrigin und Valproat Mittel der Wahl, da sie keine negativen Wirkungen auf die Sexualsteroide bei Männern hätten. Diese Einschätzung steht in Spannung zu den später berichteten Spermienbefunden unter Valproat (Abschnitte 1 und 2); sie spiegelt den Datenstand zu den Hormonen von 2008 wider [s104].
• **Watkins und Angus-Leppan 2020 (Epilepsy & Behavior) [s63].** Die narrative Übersicht („Valproate, sexual health, and men“) hält fest, dass die Evidenz zur Wirkung von Valproat auf die männliche Sexualfunktion im Vergleich zu anderen Antiepileptika begrenzt ist und keine randomisierten kontrollierten Studien existieren; die Sexualfunktion bei Männern mit Epilepsie sei komplex, und es gebe keinen direkten Zusammenhang zwischen objektiven Messungen der Sexualfunktion und sexueller Zufriedenheit; Epilepsie, Komorbiditäten, psychosoziale Faktoren und die meisten Antiepileptika einschließlich Valproat könnten bei Männern sexuelle Funktionsstörungen verursachen, darunter verminderte Lust, erektile Dysfunktion und Fertilitätsprobleme. Sexual- und Fortpflanzungsfunktion sollten vor Behandlungsbeginn besprochen werden; ein frühes und proaktives Gespräch mindere die Gefahr sexueller Probleme eher, als dass es sie erhöhe, und verbessere möglicherweise die Therapietreue. Die Autoren legen ein Informationsblatt für Männer bei [s63].
• **Valles-Antuña et al. 2008 (Revista de Neurología, spanisch) [s107].** Die Übersicht „Fisiopatología y manejo de la disfunción sexual en pacientes epilépticos“ (deutsch: „Pathophysiologie und Management sexueller Funktionsstörungen bei Epilepsie-Patienten“) hält fest, dass Schwere und Häufigkeit sexueller Störungen von der Therapie, der psychosozialen Anpassung und Merkmalen der Epilepsie (Beginn, Verlauf, Herdlokalisation, Anfallstyp, Kontrolle) abhängen. Die therapeutische Strategie bestehe darin, die antiepileptische Therapie anzupassen oder zu verändern und anschließend die sexuelle Dysfunktion oder mögliche hormonelle Störungen zu behandeln. Sexualität sei ein fundamentales Menschenrecht; der Patient müsse über mögliche Effekte von Epilepsie und Behandlung auf die Sexualfunktion informiert werden. Zahlen zur Samenqualität enthält der Abstract nicht [s107].

3.12 Übersicht: Was die Dokumente zur Fertilität sagen

Das Bild ist eindeutig: Das Regelwerk zu Valproat bei Männern ist aus dem Befund zum Kinderrisiko entstanden, nicht aus Fertilitätsdaten. Aus den Behördenmaßnahmen lässt sich daher weder ein belegter Fertilitätsschaden noch eine Entwarnung für die Fertilität ableiten; sie äußern sich dazu schlicht nicht.