Die folgenden sechs Abschnitte gehen die Sprachräume Englisch, Deutsch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch und Spanisch nacheinander durch. Gefragt wird jeweils, welche eigene Literatur der Raum hervorgebracht hat (Kohorten, Register, Leitlinien, Fachzeitschriften), welche regionalen Besonderheiten bei Exposition, Population und Methodik erkennbar sind, wie die Datenbanken und Zugangswege des Raums die Sichtbarkeit beeinflussen und wo der Raum kaum eigene Literatur aufweist. Als Raum gilt dabei der Ort der Herkunft einer Arbeit (Institution, Behörde, Zeitschrift), nicht die Sprache, in der der Abstract geschrieben ist. Fast alle klinischen Primärstudien zur Spermienqualität unter Antiepileptika erscheinen auf Englisch, auch wenn sie aus Norwegen, Finnland, Griechenland, Brasilien oder Iran stammen. Deshalb fällt der englische Abschnitt am längsten aus, und die übrigen fünf Abschnitte beschreiben überwiegend, was ein Raum zusätzlich zu dieser internationalen Literatur beiträgt. Im Folgenden stehen Originaltitel von Studien in der Originalsprache; bei französischen, italienischen, portugiesischen und spanischen Titeln folgt eine deutsche Übersetzung in Klammern. Nichts davon ist eine Therapieempfehlung: Antiepileptika dürfen nicht eigenmächtig abgesetzt oder umgestellt werden, weil Anfälle eigene schwere Risiken tragen.
Eine Vorbemerkung zur Zählung. In der Quellenliste dieser Gesamtstudie (137 Einträge) trägt jeder Eintrag die Markierung der Sprachdokumente, in denen er gefunden wurde. Danach tauchen 37 Quellen im englischen Recherchedokument auf, 47 im deutschen, 24 im französischen, 27 im italienischen, 13 im portugiesischen und 34 im spanischen. Nur in genau einem Sprachdokument vorkommende Quellen gibt es für Deutsch 13, Italienisch 9, Spanisch 9, Französisch 8, Portugiesisch 3 und Englisch 3. Diese Zahlen beschreiben, wo die Recherchen fündig wurden, nicht die tatsächliche Verteilung der Weltliteratur; sie zeigen aber, dass die sprachspezifische Suche in den romanischen Räumen und im deutschen Raum überwiegend Behördenschreiben, Übersichten, Presse- und Leitlinientexte hervorbrachte und nur selten klinische Spermienstudien.
Englisch
Literaturlage und Datenbanken. Die englischsprachige Recherche stützte sich auf PubMed, abgefragt über die E-Utilities-Schnittstelle der NCBI, sowie auf den Volltext frei zugänglicher Arbeiten über Europe PMC und auf die öffentliche Stellungnahme der Europäischen Arzneimittelagentur [s43]. Cochrane Library, Google Scholar und die Leitlinien der urologischen und reproduktionsmedizinischen Fachgesellschaften (AUA, EAU, ESHRE) konnten im Recherchedokument nicht geöffnet werden, weshalb aus ihnen nichts zitiert wird. Außer für die große TriNetX-Kohorte [s26] wurden die Zahlen überwiegend den Abstracts entnommen. Das hat Folgen für die Tiefe der Aussagen: Wo ein Abstract keine Konfidenzintervalle nennt, nennt dieses Kapitel keine.
Drei Besonderheiten der englischsprachigen Datenquellen prägen die Befunde. Erstens liegen die einzigen wirklich großen Datensätze in englischsprachiger Hand oder in englischsprachigen Datenbanken: die Auswertung des TriNetX-Netzwerks elektronischer Krankenakten [s26] und die Meldesysteme der Arzneimittelüberwachung. Zweitens fehlen in beiden Spermienparameter praktisch ganz; sie erfassen kodierte Diagnosen beziehungsweise Spontanmeldungen. Drittens stammen die Studien mit tatsächlichen Samenanalysen fast ausnahmslos aus Einzelzentren mit 8 bis rund 120 Teilnehmern. Der englische Raum liefert also die Reichweite der Registerdaten, aber nicht die Messtiefe.
Die TriNetX-Kohorte (Mbizvo et al. 2025). Die größte Studie des Feldes ist die retrospektive Kohortenstudie von Mbizvo und Mitarbeitern in Nature Communications [s26]. Die Autoren sind nach den Affiliationen im Europe-PMC-Datensatz überwiegend in Liverpool und Edinburgh tätig, dazu Beteiligte aus Wales, Plymouth, Lusaka (Zambia) und Aalborg sowie ein Mitarbeiter von TriNetX LLC in Cambridge, Massachusetts. Datenbasis ist das TriNetX-Netzwerk. Nach dem Volltext wurden 142 Gesundheitsorganisationen abgefragt; 87 % davon hatten ihren Sitz in den USA und lieferten 553.528 der Männer, rund 10 % lagen außerhalb der USA (genannt werden Brasilien, Italien, Spanien, Taiwan und das Vereinigte Königreich) und lieferten 63.278 Männer, die übrigen 3 % stammen aus Ländern, deren Namen aus Anonymitätsgründen verdeckt sind. Die Universität Liverpool beschrieb das Netzwerk in einer Pressemitteilung als Zusammenschluss von mehr als 200 Organisationen in 19 Ländern [s32, s33]; die Zahl der abgefragten Organisationen im Volltext (142) und diese Pressemitteilungsangabe sind verschiedene Größen und werden hier nebeneinander wiedergegeben, ohne sie zu vereinheitlichen. Insgesamt gingen 627.720 Männer mit Epilepsie oder bipolarer Störung unter 55 Jahren in die Hauptanalyse ein: 91.917 mit Valproat-Exposition (15 %) und 535.803 ohne (85 %). Als Indexereignis galt die zweite dokumentierte Valproat-Verordnung bei Exponierten, vorausgesetzt, dass mindestens zwei Diagnosecodes für Epilepsie oder bipolare Störung vorlagen. Der Volltext nennt als Ausgangsmenge 1.173.165.286 extrahierte klinische Datenpunkte.
Das Propensity-Score-Matching berücksichtigte laut Volltext sehr viele Merkmale, darunter Alter, ethnische Zugehörigkeit, die erste dokumentierte Epilepsie- oder Bipolar-Diagnose, den Epilepsietyp, alle anderen Antiepileptika, Antipsychotika und Stimmungsstabilisierer, andere psychische und neuroentwicklungsbezogene Störungen, Abhängigkeiten (Nikotin, Cannabis, Alkohol, Opioide, Kokain), Erkrankungen des Urogenitalsystems, Geschlechtskrankheiten, angeborene Fehlbildungen einschließlich der männlichen Genitalorgane, Varikozele, Hodenhochstand, Hypospadie, Hodentorsion, bösartige Tumoren der männlichen Genitalorgane, Diabetes, Herz-Kreislauf- und Atemwegserkrankungen, Niereninsuffizienz, Body-Mass-Index, Hypopituitarismus, Androgenresistenz, Mukoviszidose, Leistenbrüche, Operationen an den männlichen Genitalorganen, Strahlentherapie sowie fertilitätsrelevante Arzneimittel (Chemotherapie, Östrogene, Androgene, Gestagene, Testosteron, Spironolacton, 5-alpha-Reduktase-Hemmer, Alphablocker, Antihypertensiva und bestimmte Antibiotika). Die Nachbeobachtung begann am Indexereignis und war lebenslang angelegt; Auswertungszeitpunkte waren 30, 60, 90, 180 und 360 Tage sowie 2, 5 und 10 Jahre. Nach dem Matching blieben in der Hauptanalyse 78.971 Männer je Arm (mittleres Alter 25 ± 12 bis 26 ± 13 Jahre), in der Analyse nur für Epilepsie 50.102 je Arm (22 ± 13 bis 23 ± 14 Jahre) und in der Analyse nur für bipolare Störung 22.826 je Arm (31 ± 9 Jahre). Die Gruppengrößen vor dem Matching in den Teilanalysen betrugen 60.860 Exponierte gegenüber 399.984 Nichtexponierten (Epilepsie) und 33.450 gegenüber 123.881 (bipolare Störung) [s26]. Eine Sensitivitätsanalyse, die veränderbare Fertilitätsrisikofaktoren (unter anderem Androgene, Chemotherapie, urogenitale Eingriffe, Rauchen, Alkohol, Freizeitdrogen) ausschloss, umfasste 27.946 Männer je Arm bei 32.885 Exponierten und 261.112 Nichtexponierten vor dem Matching.
Die Ergebnisse (Hazard Ratio für Valproat gegenüber keiner Exposition, 95-%-Konfidenzintervall) zeigten für die Hauptanalyse bei der Gesamtmessgröße Unfruchtbarkeit 0,932 (0,849 bis 1,024), bei männlicher Unfruchtbarkeit (ICD-10-Code N46) 1,057 (0,864 bis 1,295), bei testikulärer Hypofunktion 0,916 (0,824 bis 1,019), bei Hodenatrophie 1,000 (0,682 bis 1,465) und beim Komposit niedriger Spermienparameter 0,856 (0,613 bis 1,196). Die Fallzahlen in der Hauptanalyse betrugen bei männlicher Unfruchtbarkeit 216 (0,3 %) bei Exponierten gegenüber 167 (0,2 %) bei Nichtexponierten, bei testikulärer Hypofunktion 715 (0,9 %) gegenüber 651 (0,8 %), bei Hodenatrophie 59 (0,1 %) gegenüber 48 (0,1 %) und beim Komposit 70 (0,1 %) gegenüber 68 (0,1 %). Das Komposit war definiert als Spermienkonzentration unter 16 Millionen pro Milliliter, Gesamtbeweglichkeit unter 42 %, Vitalität unter 54 %, normale Formen unter 4 % oder Ejakulatvolumen unter 1,4 ml. In der Teilanalyse nur für Epilepsie lagen die Hazard Ratios bei 1,099 (0,826 bis 1,462) für männliche Unfruchtbarkeit, 0,922 (0,792 bis 1,073) für Hypofunktion, 0,985 (0,601 bis 1,613) für Atrophie und 0,633 (0,366 bis 1,096) für das Komposit; die Ereigniszahlen betrugen hier 112 gegenüber 82 (Unfruchtbarkeit), 355 gegenüber 314 (Hypofunktion), 35 gegenüber 29 (Atrophie) und 23 gegenüber 29 (Komposit). In der Teilanalyse nur für bipolare Störung ergaben sich für die Gesamtmessgröße 0,721 (0,510 bis 1,019) und bei den Ereigniszahlen 57 gegenüber 74 (Unfruchtbarkeit), 258 gegenüber 257 (Hypofunktion), höchstens 10 gegenüber 12 (Atrophie) und je 18 (Komposit). Die Sensitivitätsanalyse ohne veränderbare Risikofaktoren ergab 0,910 (0,680 bis 1,218); dieselbe Sensitivitätsanalyse lieferte bei kleinen Fallzahlen für die männliche Unfruchtbarkeit 1,042 (0,636 bis 1,709) und für das Komposit 3,717 (0,802 bis 17,221), ein nicht signifikanter, aber extrem unpräziser Wert.
Als Positivkontrolle dienten Arzneimittel mit bekannter Fertilitätswirkung (Chemotherapie, Androgene, Spironolacton, Östrogene). Hier zeigte die Datenbank das erwartete Signal: Gesamtmaß HR 5,202 (4,534 bis 5,968), männliche Unfruchtbarkeit HR 2,980 (2,192 bis 4,053), testikuläre Hypofunktion HR 6,272 (5,358 bis 7,342) [s26]. Das spricht dafür, dass die Methode starke Effekte erkennen kann; es sagt nichts darüber, ob sie auch kleine Effekte auf die Spermienbeweglichkeit erfasst.
Samenanalysen liegen in dieser Datenbank nur für einen kleinen Teil der Männer vor. Das Komposit niedriger Spermienparameter erfüllten in der Gesamtanalyse 70 Exponierte und 68 Nichtexponierte, in der Epilepsie-Teilanalyse 23 und 29, in der Bipolar-Teilanalyse je 18; das sind Ereigniszahlen, keine Zahlen der Untersuchten. Nach der Beschreibung im französischen Recherchedokument existieren Spermiogrammwerte für einen Teil der Männer unter 55 Jahren, zum Beispiel 38.589 Werte für die Spermienkonzentration und 3.239 für den Anteil normaler Formen. Das bedeutet, dass der Hauptendpunkt, die Diagnose, überwiegend von Männern stammt, die wegen unerfüllten Kinderwunschs untersucht wurden; ein Mann ohne Untersuchungsanlass erscheint in dieser Datenbank tendenziell nie als infertil, was auch das englische Recherchedokument hervorhebt. Hormonwerte lagen für mehr Männer vor (nach dem englischen Recherchedokument für etwa 2.700 je Arm): Das Gesamttestosteron betrug bei Valproat-Exponierten 365 ± 272 ng/dl gegenüber 387 ± 252 ng/dl bei Nichtexponierten (p = 0,002), das freie Testosteron 93 ± 357 gegenüber 74 ± 87 pg/ml (p = 0,046); LH, FSH, Prolaktin und Östradiol unterschieden sich nicht signifikant. In der Epilepsie-Teilanalyse lag das Gesamttestosteron bei 338 ± 260 gegenüber 385 ± 262 ng/dl. Die Autoren geben den Normbereich mit 300 bis 1.000 ng/dl an und halten fest, dass beide Gruppen darin lagen. Zu beachten ist, dass diese Laborwerte nur für diejenigen vorliegen, bei denen ein Test angeordnet wurde.
Zur Einordnung der Tierdaten verweisen die Autoren in der Einleitung darauf, dass einige Tierstudien Valproat-Dosen verwendeten, die das Sieben- bis 33-Fache der höchsten humanäquivalenten Dosis betrugen, um Effekte wie Hodenatrophie und reversible Veränderungen von Spermienzahl oder Beweglichkeit zu zeigen. Dies ist ihre Charakterisierung der Literatur, kein Ergebnis der Kohortenanalyse. Ebenfalls in der Einleitung beschreiben sie, dass das Vereinigte Königreich die Verordnung von Valproat für Männer und Frauen unter 55 Jahren mit Epilepsie oder bipolarer Störung ab Januar 2024 einschränkt, sofern andere Behandlungen nicht versagt haben. Als Förderer nennt die abgerufene Fassung das National Institute for Health Research, die Academy of Medical Sciences und das Epilepsy Research Institute. Als Limitationen führen die Autoren an: Die Studie sei beobachtend, Restkonfundierung durch nicht gemessene Größen sei nicht auszuschließen; die Datenbank könne die tatsächliche Häufigkeit von Unfruchtbarkeit wegen Untererfassung und Unterdiagnose unterschätzen; Infertilität lasse sich besser über Erfolg oder Misserfolg der Empfängnis bei einer bekannt fertilen Partnerin messen, was nicht verfügbar sei; Dosis und Dauer ließen sich nicht untersuchen [s26]. Eine Pressemitteilung der Universität Liverpool [s32, s33] und ein französischer Pressebeitrag [s24] gaben das Ergebnis als geringe Auswirkung auf die männliche Fertilität wieder; der französische Beitrag nennt Unterschiede unter 1 %.
Pharmakovigilanz-Datenbanken. Die zweite große englischsprachige Datenquelle ist das FDA-Meldesystem FAERS. An und Mitarbeiter (Frontiers in Public Health, 2025) werteten es für den Zeitraum Januar 2004 bis September 2024 aus; die Autoren sind nach den Affiliationen in Taiyuan, Provinz Shanxi, China, tätig, nutzen aber ein US-amerikanisches System [s16]. Unter 81.618 deduplizierten Antiepileptika-Meldungen betrafen 60 männliche Unfruchtbarkeit. Die Reporting Odds Ratio (ROR) war am höchsten für Carbamazepin (8,73; Information Component 3,10) und Valproinsäure (6,82; IC 2,74); Oxcarbazepin, Lamotrigin und Levetiracetam zeigten ebenfalls positive Signale, während für Phenytoin, Topiramat und Clonazepam kein signifikantes Signal auftrat. Konfidenzintervalle nennt der Abstract nicht. Das methodische Grundproblem ist bekannt: Spontanmeldungen haben keinen Nenner, hängen von medialer und behördlicher Aufmerksamkeit ab, und 60 Meldungen sind eine kleine Zahl. Für die Frage dieser Studie ist der Befund vor allem deshalb interessant, weil das Signal für Carbamazepin stärker ausfällt als das für Valproat, das Signal für Valproat steht in dieser Datenbank also nicht allein.
Britische, irische, kanadische und US-amerikanische Arbeiten. Neben der Kohorte von Mbizvo gibt es mehrere Übersichten und Studien aus dem anglophonen Kernraum. Couper und Mitarbeiter (Western University, London, Ontario, Kanada) legten in Epilepsia eine systematische Übersicht mit 32 Studien und eine Metaanalyse mit 22 Studien vor, die Valproat ausdrücklich ausschloss, um eine Übersicht von 2018 nicht zu duplizieren [s22]. Männer unter Oxcarbazepin hatten signifikant höhere Testosteron-, LH- und FSH-Werte als gesunde Kontrollen; für Levetiracetam und Lamotrigin fanden sich keine Unterschiede zu den Vergleichsgruppen. Analysen, die unbehandelte Männer mit Epilepsie einschlossen, unterschieden sich selten von medikamentös behandelten, was die Autoren als Hinweis auf die mögliche Bedeutung der Epilepsie selbst deuten. Viele Analysen beruhten auf wenigen Studien mit hoher Heterogenität. Der Abstract nennt keine Effektgrößen, daher werden hier keine genannt. Die Metaanalyse von Zhao und Mitarbeitern (2018) zu Valproat und Hormonen wird an anderer Stelle der Gesamtstudie ausführlich behandelt; ihre Kernzahlen sind sechs Publikationen, 316 Teilnehmer, FSH SMD -1,33 (-2,60 bis -0,07) und Testosteron SMD -0,45 (-0,87 bis -0,03) [s71].
Aus den Vereinigten Staaten stammen zwei oft zitierte Arbeiten. Herzog und Mitarbeiter (Harvard Neuroendocrine Unit, Boston) untersuchten 85 Männer mit lokalisationsbezogener Epilepsie, je 25 unter Carbamazepin, Phenytoin und Lamotrigin sowie 10 ohne Antiepileptikum seit mindestens sechs Monaten, dazu 25 Kontrollen [s116]. Bioaktives Testosteron lag bei 28,2 % aller Epilepsiepatienten unter dem Kontrollbereich, nach Gruppen bei 48 % unter Carbamazepin, 28 % unter Phenytoin, 20 % ohne Antiepileptikum und 12 % unter Lamotrigin (p = 0,02); der Sexualscore lag bei 32 %, 24 %, 20 % und 4 % unterhalb des Kontrollbereichs. SHBG war unter Carbamazepin und Phenytoin am höchsten, die Sexualfunktion unter Lamotrigin entsprach Kontrollen und Unbehandelten. Wichtig ist die Gruppe ohne Medikament, in der immerhin ein Fünftel auffällig war; sie umfasste allerdings nur zehn Männer. Casale und Mitarbeiter (Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York) befragten in einer altersgematchten Fragebogenstudie 110 Männer mit Epilepsie und 110 ohne zu Empfängniszeit, Schwangerschafts- und Entwicklungsergebnissen der Kinder, psychiatrischen Begleiterkrankungen und Sexualfunktion [s54]. Männer mit Epilepsie hatten mehr psychiatrische Komorbiditäten und eine veränderte Sexualfunktion, insbesondere erektile Dysfunktion (nach dem deutschsprachigen Recherchedokument OR 3,67; 95-%-KI 1,44 bis 9,39 für Erektionsstörungen und OR 3,39; 1,87 bis 6,13 für psychiatrische Komorbidität). Schupf und Ottman (Columbia University, New York) verglichen 863 verheiratete Erwachsene mit idiopathischer oder kryptogener Epilepsie mit gleichgeschlechtlichen Geschwistern: Die verminderte Fertilität zeigte sich nach, nicht vor Krankheitsbeginn und war bei fokalem Beginn und Beginn vor dem zehnten Lebensjahr stärker ausgeprägt als bei generalisiertem und spätem Beginn [s133].
Aus Irland und dem Vereinigten Königreich kommen vor allem Übersichten. Tallon, O'Donovan und Delanty (Beaumont Hospital, Dublin) verknüpften einen Fallbericht mit einer Literaturübersicht und beschrieben männliche Infertilität unter Valproat als wenig beachtete, möglicherweise fortschreitende, aber reversible Nebenwirkung; der Fall deutet auf eine dosisabhängige Beziehung und auf einen möglichen Zusammenhang mit der Behandlungsdauer hin [s56]. Watkins und Angus-Leppan (Swansea Bay University Health Board und Royal Free London) fassten in ihrer Übersicht zusammen, dass die Evidenz zum Einfluss von Valproat auf die männliche Sexualfunktion im Vergleich zu anderen Antiepileptika begrenzt ist und randomisierte kontrollierte Studien fehlen; Epilepsie, Komorbiditäten, psychosoziale Faktoren und die meisten Antiepileptika einschließlich Valproat könnten Sexualstörungen verursachen, und ein frühes, proaktives Ansprechen von Sexual- und Reproduktionsgesundheit vor Therapiebeginn verringere eher Probleme, als dass es sie erhöhe [s63]. Beide Arbeiten sind Übersichten mit niedrigem Evidenzniveau und kein Ersatz für kontrollierte Samenanalysen.
Nordische Register und Kohorten (englischsprachig publiziert). Die Länder Finnland, Norwegen, Schweden, Dänemark und Island haben mit ihren Registern die besten Daten zu Geburten und Diagnosen, aber keine Samenanalysen. Die finnische Registerstudie von Artama und Mitarbeitern (2004, American Journal of Epidemiology) verfolgte 14.077 Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie (erste Kostenerstattungsbewilligung 1985 bis 1994) und 29.828 Vergleichspersonen; die Geburtenrate war niedriger bei Männern (HR 0,58; 0,54 bis 0,62) und bei Frauen (HR 0,88; 0,83 bis 0,93), bei Männern mit ausgeprägterem Rückgang mit dem Alter [s118]. Die Folgearbeit (2006, Human Reproduction) verknüpfte dieselbe Kohorte mit Arzneimittelkäufen der Jahre 1996 bis 2000 für Carbamazepin, Oxcarbazepin und Valproat [s113]. Gegenüber der Referenzkohorte ohne Epilepsie war die Geburtenrate unter allen drei Wirkstoffen bei Männern und Frauen niedriger; gegenüber Epilepsiepatienten ohne Antiepileptikum war sie nur bei Männern unter Oxcarbazepin signifikant niedriger (Rate Ratio 0,52; 0,32 bis 0,84). Die Autoren halten fest, dass unklar bleibt, inwieweit die Unterschiede sozial oder biologisch bedingt sind. Die Geburtenrate mischt Biologie mit Partnerwahl, Eheschließung und Familienplanung.
Ergänzend untersuchten Löfgren und Mitarbeiter (Oulu) die nordfinnische Geburtskohorte 1966 mit 12.058 Personen, darunter 222 mit Epilepsie, über 39 Jahre: Männer und Frauen mit Epilepsie unterschieden sich insgesamt nicht in der Kinderzahl von Kontrollen, wer aber im Erwachsenenalter aktive Epilepsie hatte, bekam weniger Kinder als Personen mit Remission vor dem Erwachsenenalter [s101]. Starck und Mitarbeiter (Tampere) werteten 307 Personen mit im Kindesalter beginnender Epilepsie und 1.244 Referenzpersonen aus: 32,2 % gegenüber 57,3 % hatten Kinder (HR 0,47; 0,38 bis 0,58), 28,3 % gegenüber 49,7 % waren je verheiratet (HR 0,49; 0,39 bis 0,61); ohne Behinderung war die Fertilität nur gering vermindert (HR 0,76; 0,61 bis 0,95) [s67]. Aus Island berichteten Olafsson, Hauser und Gudmundsson über 209 Patienten mit neu aufgetretener Epilepsie und 418 Kontrollen, die im Mittel beide 2,0 Kinder hatten; bei idiopathischer und kryptogener Epilepsie war die Fertilität unauffällig, ein Defizit bestand bei remote symptomatischer Epilepsie mit geistiger Behinderung oder Zerebralparese [s131]. Diese Bevölkerungsstudien erfassen beide Geschlechter und unterscheiden nicht zwischen Biologie und Lebensumständen; sie sagen nichts über einzelne Wirkstoffe.
Die klinischen Samenstudien aus dem Norden entstanden an zwei Zentren. Isojärvi und Mitarbeiter (Oulu, Finnland) untersuchten 60 Männer mit Epilepsie und 41 Kontrollen (15 unter Carbamazepin, 18 unter Oxcarbazepin, 27 unter Valproat) mit Hormonanalyse, Spermiogramm und Hodensonographie [s120]. Morphologisch auffällige Spermien waren unter Carbamazepin (p < 0,01), Oxcarbazepin (p < 0,05) und Valproat (p < 0,01) häufiger als bei Kontrollen; schlechte Beweglichkeit fand sich unter Carbamazepin und Valproat (jeweils p < 0,05); eine abnorm niedrige Konzentration war unter Carbamazepin häufig (p < 0,001) und irgendeine Spermienauffälligkeit unter Valproat (p < 0,01). Valproat-behandelte Männer mit auffälligen Spermien hatten ein kleineres Hodenvolumen als Kontrollen (p = 0,003). Hormonell fanden sich niedriges DHEAS unter Carbamazepin (p < 0,001) und hohes Androstendion unter Valproat (p < 0,001). Partielle Epilepsien wurden mit Carbamazepin und Oxcarbazepin, generalisierte mit Valproat behandelt, sodass Wirkstoff und Syndrom nicht zu trennen sind. Røste und Mitarbeiter (Rikshospitalet, Oslo, Norwegen) verglichen Männer von 20 bis 40 Jahren in Monotherapie über mehr als zwei Jahre (Valproat n = 16, Carbamazepin n = 20) mit 90 gesunden fertilen Männern [s123]. Zwischen Valproat und Carbamazepin gab es keinen signifikanten Unterschied; die Valproat-Gruppe unterschied sich von den Kontrollen in Flagellum-Anomalien, der Quotient aus Hodengröße und Body-Mass-Index war unter Valproat niedriger, und diese Männer nahmen stärker zu. Bei Libido, Potenz und gezeugten Schwangerschaften gab es keine Unterschiede. Alle Epilepsiepatienten zusammen hatten weniger schnell progressiv bewegliche Spermien und mehr Hals- und Kopfanomalien als Kontrollen. Die zugehörige Hormonstudie (Valproat n = 16, Carbamazepin n = 19) fand unter Valproat höheres DHEAS, niedrigere FSH- und LH-Werte, ein niedrigeres Verhältnis von freiem zu Gesamtcarnitin sowie höheres Insulin und C-Peptid, unter Carbamazepin ein niedrigeres Testosteron-SHBG-Verhältnis [s117]. Svalheim und Mitarbeiter (ebenfalls Oslo) verglichen Levetiracetam (30 Männer), Carbamazepin (63) und Lamotrigin (37) mit 36 gesunden Männern; unter Levetiracetam fand sich kein wirkstoffspezifisches endokrines Muster [s102].
Die nordischen Register haben außerdem die Frage nach den Kindern beantwortet, die den regulatorischen Anlass lieferte. Tomson, Muraca und Razaz verglichen in Schweden 4.544 Geburten von Vätern mit Epilepsie mit 1.144.795 Geburten von Vätern ohne Epilepsie [s62]; bei Vätern mit Epilepsie fand sich unter Antiepileptika im Vergleich zu nicht exponierten Vätern mit Epilepsie kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen (adjustierte OR 0,9; 0,7 bis 1,2), Autismus (aHR 0,9; 0,5 bis 1,7), ADHS (1,1; 0,7 bis 1,9) oder Intelligenzminderung (1,3; 0,6 bis 2,8). Christensen, Trabjerg und Dreier werteten in Dänemark 1.235.353 Geburten aus, davon 1.336 mit väterlicher Valproat-Exposition im Spermatogenesefenster: Fehlbildungen aRR 0,89 (0,67 bis 1,18), neurologische Entwicklungsstörungen aHR 1,10 (0,88 bis 1,37), Autismus aHR 0,92 (0,65 bis 1,30) [s40]. Colas und Mitarbeiter poolten Dänemark, Norwegen und Schweden (5.721 Nachkommen, Vergleich mit Lamotrigin oder Levetiracetam) mit einer gepoolten adjustierten HR von 1,50 (1,09 bis 2,07) für Entwicklungsstörungen und einer unadjustierten gepoolten OR von 0,81 (0,48 bis 1,36) für Fehlbildungen [s21]. Razaz und Mitarbeiter fanden in Schweden (1.588 Exponierte gegenüber 3.093) und Norwegen (463 gegenüber 1.109) eine gepoolte aHR von 1,06 (0,81 bis 1,22), für Autismus 1,29 (0,89 bis 1,85) und für ADHS 0,98 (0,76 bis 1,25) [s12]. Meng und Mitarbeiter (Norwegen und Taiwan) fanden in der Gesamtpopulation rohe HR von 1,67 (1,10 bis 2,54) und 1,35 (1,13 bis 1,63), nach Beschränkung auf die Indikation aHR 1,20 (0,75 bis 1,94) und 1,12 (0,92 bis 1,35) und gegenüber aktivem Vergleich 1,02 (0,57 bis 1,82) und 1,22 (0,64 bis 2,33) [s09]. Feng und Mitarbeiter fanden in Taiwan bei 2.583.503 Nachkommen und 1.701 Exponierten für Autismus HR 0,86 (0,61 bis 1,22), ADHS 1,02 (0,88 bis 1,18), Tic-Störungen 0,80 (0,53 bis 1,20), Intelligenzminderung 0,81 (0,55 bis 1,19) und Fehlbildungen OR 1,07 (0,83 bis 1,37) [s05]. Die lebende Metaanalyse von Christensen und Mitarbeitern (2026) poolte drei Studien mit HR zwischen 1,03 und 1,06, alle Intervalle mit Einschluss der 1, I² = 0 % [s02]. Eine genetische Analyse in der norwegischen Kohorte MoBa (Olstad und Mitarbeiter) fand bei 41 Valproat-behandelten Vätern höhere polygene Risikoscores für Epilepsie als bei Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam (mittlere Differenz 0,66; 0,21 bis 1,11) und keine belastbaren Zusammenhänge zwischen väterlicher Antiepileptika-Einnahme und kindlichen Ergebnissen [s28]. Diese Studien betreffen Nachkommen, nicht Spermien; sie sind hier aufgeführt, weil sie den größten Teil der nordischen Literatur zum Thema ausmachen.
Weitere englischsprachig publizierte Samenstudien aus anderen Räumen. Aus Griechenland stammt die offene prospektive Studie von Markoula und Mitarbeitern (Universitätsklinikum Ioannina und Labor für assistierte Reproduktion): 17 infertile Männer mit Epilepsie wechselten von Valproat auf Levetiracetam (n = 9) oder Lamotrigin (n = 8); die mittlere Spermienzahl stieg nach dem Absetzen (p = 0,06, knapp nicht signifikant), Gesamtbeweglichkeit und nichtprogressive Beweglichkeit verbesserten sich (p = 0,02 und p = 0,03), Kopfdefekte nahmen ab (p = 0,03), drei Partnerinnen wurden spontan schwanger [s60]. Es gab keine Kontrollgruppe, daher sind Spontanverlauf und Regression zur Mitte nicht auszuschließen. Aus dem Iran berichteten Asadi-Pooya und Mitarbeiter über acht neu diagnostizierte Männer mit Spermiogramm vor und nach mindestens drei Monaten Carbamazepin (Konzentration, progressive Beweglichkeit und Morphologie veränderten sich, p = 0,012 für alle Indizes) [s84]. Die Arbeiten von Hamed (Ägypten, 55 Männer unter Valproat mit signifikant niedrigerer Spermienkonzentration und -zahl, p < 0,0001) [s86], von Guo (China, 23 Valproat- und 21 Oxcarbazepin-Patienten, 30 Kontrollen) [s55], von Wu (China, 38 Männer) [s70], von Xiaotian (China, Valproat n = 32, Levetiracetam n = 20, Kontrollen n = 30) [s90] und von Ceylan (Türkei, 26 Männer unter Levetiracetam) [s78] gehören geografisch in andere Sprachräume und werden in den entsprechenden Kapiteln im Detail behandelt. Nur zur Orientierung: Guo und Mitarbeiter beobachteten unter Valproat über sechs Monate einen Rückgang der Spermienkonzentration von 37,70 ± 7,64 auf 30,00 ± 9,17 (p = 0,003), der Gesamtzahl von 130,37 ± 43,81 auf 97,29 ± 42,29 (p = 0,012) und der Vorwärtsbeweglichkeit von 41,95 ± 4,64 auf 34,73 ± 8,15 (p = 0,001). Nach dem Volltext war es eine Studie am Epilepsiezentrum des Sichuan Provincial People's Hospital (April 2015 bis November 2016), mittleres Alter der Patienten 26,8 ± 6,3 Jahre, Samenanalyse nach dem WHO-Handbuch, fünfte Auflage, bei 2 bis 7 Tagen Karenz; die mittlere Valproat-Dosis betrug 1.190 ± 295 mg pro Tag. Unter Oxcarbazepin (706 ± 182 mg pro Tag) blieben die Spermienparameter unverändert, die FSH stieg von 3,08 ± 1,01 auf 4,21 ± 1,74 mIU/ml (p = 0,014). Ceylan und Mitarbeiter fanden nach Levetiracetam eine niedrigere Gesamtspermienzahl, einen geringeren Anteil normaler Formen und eine geringere funktionelle Spermienzahl (p < 0,05) bei einer moderaten Korrelation von Tagesdosis und Rückgang der funktionellen Spermienzahl (r = 0,41; p = 0,034) [s78].
Übersichten und Evidenzsynthesen in englischer Sprache. Asghar und Mitarbeiter (BMC Pharmacology and Toxicology, 2024) legten die einzige auf Valproat und männliche Fertilität spezialisierte Metaanalyse vor: 7 präklinische Studien (112 Tiere) und 5 klinische Studien (274 Männer) [s39]. Bei Menschen erreichte nur die Spermienbeweglichkeit Signifikanz (SMD -1,62; -2,81 bis -0,43), während Spermienzahl (-0,78; -1,58 bis 0,03), Anteil abnormer Spermien (0,93; -0,97 bis 2,84), FSH (-1,32; -2,93 bis 0,29) und LH (-0,96; -1,95 bis 0,04) die Null einschlossen. Bei Tieren waren die Effekte groß: Spermienzahl -2,28 (-3,39 bis -1,18), Beweglichkeit -2,32 (-3,34 bis -1,30), Anteil abnormer Spermien 3,27 (1,98 bis 4,56), Hodengewicht -2,73 (-4,23 bis -1,23). Die in den Abstracts genannten p-Werte der Gesamteffekte (zum Beispiel P = 0,335 für die präklinische Spermienzahl) sind mit den Intervallen nicht ohne Weiteres vereinbar und stammen vermutlich aus Heterogenitätstests; die Recherchedokumente stützen sich deshalb auf die Intervalle. Jebli und Mitarbeiter (Andrology, 2026) werteten in einer systematischen Übersicht nach PRISMA 2020 16.310 gefundene Datensätze aus, 184 Studien wurden eingeschlossen; im Abstract steht Valproat unter den Arzneimitteln mit guter bis hoher Evidenz für schädliche Wirkungen auf männliche Hormone oder Fertilität, ohne dass valproatspezifische Effektgrößen genannt werden [s07]. Diese Arbeit stammt nach den Affiliationen aus Marseille und wird im französischen Abschnitt eingeordnet. Die Netzwerk-Metaanalyse von Asghar und Mitarbeitern (2026) zu 201 Nagerstudien mit 3.412 Tieren benennt Valproinsäure als eine von neun untersuchten Substanzen und gibt keine valproatspezifischen Werte an [s01].
Tiermodelle und Mechanismen. Zu den englischsprachigen Tierstudien gehören die Rattenarbeit von Mishra und Mitarbeitern (Valproinsäure oder Natriumbutyrat mit 10 oder 20 mg/kg, verminderte Fähigkeit zur Schwangerschaftsinduktion und kleinere Würfe über zwei Folgegenerationen, Spermienzahl, Beweglichkeit und Testosteron nur unter Valproinsäure vermindert) [s10], die Mausstudie von Asghar und Mitarbeitern (Antioxidanzien nach Valproat über 34 Tage, Spermienzahl um etwa 296,1 % mit L-Arginin, 270,7 % mit N-Acetylcystein und 255,9 % mit Taurin gegenüber alleinigem Valproat) [s19] und die Arbeit von Li und Mitarbeitern zu Carbamazepin an Ratten und Zelllinien, in der zwölf Wochen Carbamazepin in 100, 200 und 400 mg/kg Schäden in Hypothalamus, Hypophyse und Hoden sowie niedrigere GnRH-, FSH-, LH- und Testosteronwerte hervorriefen [s08]. Die In-vitro-Studie von Peng und Mitarbeitern exponierte Spermien normozoospermer Spender gegenüber Natriumvalproat in Konzentrationen von 10, 20, 50 und 100 Mikromol, die den geschätzten Seminalplasmaspiegel einrahmen: Progressive und Gesamtbeweglichkeit sowie Penetrationsfähigkeit nahmen konzentrationsabhängig ab, Vitalität und spontane Akrosomreaktion blieben unverändert, oxidativer Stress und Lipidperoxidation stiegen, ATP fiel, das Mitochondrienpotenzial depolarisierte; Resveratrol (10 Mikromol) schwächte die Effekte teilweise ab [s11]. Die Autoren betonen, dass dies Hypothesen für reife Ejakulatspermien erzeugt, die chronische Toxizität beim Mann nicht belegt und keine Antioxidanzientherapie begründet. Ein Tierbefund von Nunes und Mitarbeitern zu Carbamazepin (20 mg/kg und Tag von Tag 23 bis 95 nach der Geburt, verminderte Beweglichkeit und Vitalität, erhöhte DNA-Fragmentierung, auch in der F1-Generation) [s27] stammt aus Brasilien und wird dort eingeordnet.
Regulatorischer Rahmen im englischsprachigen Raum. Die Europäische Arzneimittelagentur veröffentlichte am 26. Januar 2024 (auf der Seite ist der 24. Januar 2024 als Datum der Billigung angegeben) Vorsichtsmaßnahmen zu Valproat bei Männern [s43]. Anlass war eine retrospektive Beobachtungsstudie mit Registerdaten aus Dänemark, Norwegen und Schweden. Nach der Mitteilung hatten rund 5 von 100 Kindern von Vätern unter Valproat eine neurologische Entwicklungsstörung gegenüber rund 3 von 100 bei Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam; zum Vergleich werden bei mütterlicher Exposition bis zu 30 bis 40 von 100 Vorschulkindern genannt. Die Mitteilung empfiehlt, dass die Behandlung von männlichen Patienten durch einen Spezialisten begonnen und überwacht wird, dass Ärztinnen und Ärzte über das potenzielle Risiko informieren und Empfängnisverhütung besprechen, dass die Behandlung regelmäßig überprüft wird, insbesondere bei Kinderwunsch, und dass Männer während der Behandlung und drei Monate danach kein Sperma spenden. Betroffen sind nach der Seite männliche Patienten, die Valproat wegen Epilepsie, bipolarer Störung oder Migräne erhalten. Garey und Mitarbeiter (Birth Defects Research, 2024) werteten die Maßnahmen als nicht ausreichend begründet [s44]. Fertilität oder Spermienqualität sind weder Gegenstand der EMA-Mitteilung noch der Kontroverse; der Zusammenhang entsteht nur dadurch, dass dieselben Exponierten betroffen sind.
Besonderheiten und Lücken im englischen Raum. Erstens sind die englischsprachigen Datenquellen vor allem für seltene Ereignisse stark und für Messgrößen schwach. Zweitens enthalten fast alle Studien Vergleichsgruppen aus gesunden Männern, sodass Krankheit und Arzneimittel verschmelzen; als Gegenbeispiele zeigen Wu und Guo (China) schon vor Behandlungsbeginn schlechtere Spermienparameter bei neu diagnostizierten Männern, während die Studie von Herzog nur zehn Männer ohne Medikament enthielt. Drittens existiert keine randomisierte Studie zu Valproat und Spermien; die einzige zufällig zugeteilte Studie (Wu, 38 Männer) enthielt keinen Valproat-Arm. Viertens sind Dosis und Dauer in den großen Registern nicht erfasst. Fünftens beruhen mehrere der hier genannten Zahlen auf Abstracts. Und sechstens bleibt die Frage unbeantwortet, ob ein Effekt auf Beweglichkeit und Morphologie überhaupt zu einer kleineren Chance auf eine Schwangerschaft führt. Die kleinen Studien und die große Kohorte widersprechen sich scheinbar; plausible Erklärungen (ein wenig empfindlicher Endpunkt in den Codes, Erfassungsverzerrung, gesunde statt kranker Kontrollen, Publikationsverzerrung, Heterogenität von Dosis und Dauer) sind in den Recherchedokumenten genannt, aber nicht gegeneinander geprüft.
Deutsch
Literaturlage und Datenbanken. Die deutschsprachige Literatur zu Valproat, Antiepileptika und Spermienqualität ist dünn. Eine PubMed-Abfrage mit deutschen Suchbegriffen (Antiepileptika, Valproat, Männer, Fertilität, Spermien) lieferte nach dem deutschen Recherchedokument keinen einschlägigen Treffer; auch die Abfrage mit dem Sprachfilter „ger“ ergab keine thematisch passenden Primärstudien. Eine gezielte Websuche nach Beiträgen im Journal für Reproduktionsmedizin blieb ohne Treffer, doch war die Zeitschrift selbst nicht zugänglich, sodass das Fehlen solcher Beiträge nicht bewiesen ist. Das Recherchedokument stützt sich deshalb auf Leitlinien, Stellungnahmen der Fachgesellschaften, einen Rote-Hand-Brief, zwei Nachrichtenberichte des Deutschen Ärzteblatts, eine Übersichtsarbeit im Nervenarzt und eine in Bonn entstandene Hormonstudie. Von den 47 Quellen, die im deutschen Recherchedokument auftauchen, sind 13 ausschließlich dort gefunden worden; es sind überwiegend Dokumente dieser Art. Datenbankseitig bedeutet das, dass der deutsche Raum für die Spermienfrage über PubMed fast nur durch englischsprachig publizierte Arbeiten sichtbar wird und dass die eigentlichen deutschsprachigen Beiträge in den Veröffentlichungswegen der Fachgesellschaften liegen (AWMF-Leitlinienregister, Internetauftritte von DGfE und AkdÄ), die nicht in Literaturdatenbanken indexiert sind.
Eigene Primärdaten: die Bonner Hormonstudie (Bauer et al. 2004). Aus dem deutschen Raum stammt die einzige im Recherchedokument ausgewertete klinische Untersuchung zur männlichen Reproduktionsendokrinologie bei Epilepsie: Bauer, Blumenthal, Reuber und Stoffel-Wagner (Abteilung für Epileptologie, Universität Bonn) in Neurology [s119]. Sie verglich 200 Männer mit Epilepsie mit 105 gesunden Männern. Die Patientengruppe bestand nach dem deutschen Recherchedokument aus 178 Männern mit fokaler Epilepsie, darunter 117 mit Temporallappenepilepsie, und 22 mit idiopathisch generalisierter Epilepsie. Das freie Testosteron war in allen Patientengruppen niedriger als bei den Kontrollen; bei Temporallappenepilepsie war das Testosteron niedriger als bei extratemporaler fokaler Epilepsie. Unter Valproat fanden sich ein höheres Gesamttestosteron und ein niedrigeres LH als unter Carbamazepin. Das Verhältnis von Testosteron zu LH war nach dem englischen Recherchedokument in allen Gruppen außer bei Patienten mit idiopathisch generalisierter Epilepsie und bei Patienten unter Valproat erniedrigt. Die Autoren folgern, dass Epilepsie, besonders Temporallappenepilepsie, die endokrine Hodenfunktion beeinträchtigt und Carbamazepin diese Wirkung verstärken kann. Die Studie misst Hormone, keine Spermien. Sie ist trotzdem wichtig, weil sie die Krankheit selbst als Einflussgröße sichtbar macht und weil sie die Trennung von Epilepsiesyndrom und Wirkstoff erschwert: Valproat wird bevorzugt bei generalisierter, Carbamazepin bei fokaler Epilepsie eingesetzt. Die Affiliation der Erstautoren ist Bonn; wo die Patienten rekrutiert wurden, ist im Recherchedokument nicht ausdrücklich geprüft.
Fachzeitschriften: Der Nervenarzt. Bauer und Klingmüller (ein Epileptologe und ein Androloge) veröffentlichten 2008 im Nervenarzt eine Übersichtsarbeit mit dem Titel „Welches Antiepileptikum für Männer mit Epilepsie? Eine kritische epileptologische und andrologische Übersicht“ [s104]. Der Abstract, auf den sich das Recherchedokument allein stützt, hält fest, dass nur wenige Daten zur Beurteilung der Wirkung der Antiepileptika vorliegen und dass der Einfluss der Epilepsie selbst fast nie berücksichtigt wird. Temporallappenepilepsie kann die Freisetzung von Sexualsteroiden beeinflussen und das Testosteron senken; enzyminduzierende Antiepileptika erhöhen das SHBG-gebundene Testosteron, ohne dass ein Zusammenhang mit der Sexualfunktion gesichert wäre; Antiepileptika können Spermatogenese und Spermienbeweglichkeit beeinflussen und möglicherweise Unfruchtbarkeit verursachen. Die Autoren sahen damals Lamotrigin und Valproat als Mittel der Wahl, weil sie nach dem Abstract kaum Effekte auf Sexualsteroide und ihre Bindungsproteine zeigten. Diese Einschätzung spiegelt den Stand der Hormondaten des Jahres 2008 und steht in Spannung zu den später erhobenen Spermienbefunden unter Valproat. Sie ist ein Beispiel dafür, wie sich die Bewertung eines Wirkstoffs verschiebt, wenn die Messgröße wechselt: Hormonprofile sprachen für Valproat, Spermiogramme später dagegen.
Leitlinien. Die S2k-Leitlinie „Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter“ der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (Version 6.0, vollständig überarbeitet am 1. September 2023, gültig bis 31. August 2028, AWMF-Register 030/041, federführend Holtkamp und May) formuliert mit starkem Konsens von 100 %, dass bei Frauen, bei denen eine Konzeption mit hohem Maß an Sicherheit ausgeschlossen werden kann, und bei Männern mit genetischen generalisierten Epilepsien und überwiegend Myoklonien und tonisch-klonischen Anfällen in Monotherapie Valproinsäure als Mittel der ersten Wahl eingesetzt werden sollte [s49]. Zur Sexualität hält die Leitlinie nach den im Recherchedokument durchsuchten Textstellen fest, dass Sexualstörungen bei Männern und Frauen mit Epilepsie häufig sind, dass bei Männern Erektions- und Ejakulationsstörungen dominieren, dass die Ursachen vielfältig sind (Epilepsie, psychosoziale Faktoren, Medikation, besonders Enzyminduktoren und -hemmer) und dass für die neueren Anfallssuppressiva aussagekräftige Studien fehlen, aber Hinweise auf weniger sexuelle Störungen bestehen; sie nennt auch Scham und Stigmatisierung. Eine eigene Aussage zur Spermienqualität oder zur Fertilität bei Männern unter Valproat enthalten die durchsuchten Textstellen nicht. Das ist für den deutschen Raum ein zentraler Befund: Die maßgebliche Leitlinie äußert sich zur Spermienqualität nicht, und die später entstandenen Stellungnahmen behandeln die Kinderfrage, nicht die Spermienfrage.
Stellungnahmen der Fachgesellschaften. Die Deutsche Gesellschaft für Epileptologie (DGfE) veröffentlichte am 1. März 2024 eine Stellungnahme ihres Vorstands [s42]. Nach dem Recherchedokument sollen männliche Patienten auf das mögliche Risiko hingewiesen werden; bei anfallsfreien Patienten, insbesondere mit genetischer generalisierter Epilepsie, soll keine vorschnelle Therapieumstellung erfolgen; bei Kinderwunsch sollen Therapiealternativen besprochen werden; ein aktives Kontaktieren aller männlichen Valproat-Patienten sei nicht erforderlich. Am 1. Dezember 2025 folgte eine aktualisierte Stellungnahme von DGfE, Österreichischer Gesellschaft für Epileptologie und Schweizerischer Epilepsie-Liga mit dem Titel „Einsatz von Valproat bei Männern mit idiopathischer generalisierter Epilepsie“ [s23]. Der Originaltext dieser Stellungnahme wurde für dieses Kapitel gelesen. Er beschreibt die Datenlage zum Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die zum Zeitpunkt der Zeugung oder in den drei Monaten zuvor Valproat einnahmen, als uneindeutig. Er verweist auf die dänische Registerstudie mit mehr als 1.300 exponierten und mehr als 1.200.000 nicht exponierten Kindern, die nach einem mittleren Nachbeobachtungszeitraum von mehr als zehn Jahren keinen signifikanten Unterschied gezeigt habe [s40], und auf die Studie aus Dänemark, Norwegen und Schweden mit 5.700 Nachkommen, die nach Adjustierung der gepoolten Daten eine signifikante Assoziation gegenüber Lamotrigin oder Levetiracetam ergeben habe, wobei die Autoren zu vorsichtiger Interpretation mahnten [s21]. In beiden Studien sei bei einem Teil der Väter eine psychiatrische Erkrankung die Indikation gewesen, und in keiner der beiden sei eine Assoziation mit anatomischen Fehlbildungen aufgetreten. Für die überlegene Wirksamkeit von Valproat bei idiopathischer generalisierter Epilepsie verweist die Stellungnahme auf die beiden SANAD-Studien (Marson und Mitarbeiter 2007 und 2021). Außerdem zitiert sie eine internationale retrospektive Kohortenstudie (Mbizvo und Mitarbeiter 2024, Brain), nach der die Umstellung von Valproat auf ein anderes Anfallssuppressivum bei Frauen und Männern mit erhöhten Risiken für Notaufnahmen, stationäre Aufnahmen, Stürze, Verletzungen, Verbrennungen und neu aufgetretene Depressionen einhergehe. Diese Quellen sind hier nur über die Stellungnahme bekannt; ihre Originaltexte wurden nicht geöffnet, und Zahlen daraus werden nicht wiedergegeben. Die Gesellschaften sehen ein gering erhöhtes Risiko für die Kinder durch väterliche Valproat-Einnahme als derzeit nicht sicher auszuschließen, die Datenlage aber als uneinheitlich, und bleiben bei der Aussage der DGN-Leitlinie zur ersten Wahl bei Männern mit idiopathischer generalisierter Epilepsie und überwiegend Myoklonien und tonisch-klonischen Anfällen; im Einzelfall sei abzuwägen, ob Valproat bei einem männlichen Patienten nicht eingesetzt werden sollte. Bemerkenswert ist ein regionaler Hinweis: In Deutschland, Österreich und der Schweiz gelten unterschiedliche Regeln zu Aufklärung und Dokumentation bei Valproat-Einnahme, und die Gesellschaften verweisen aus formalen Gründen auf die Vorgaben der jeweiligen Kontrollbehörden, „auch wenn wir diese in dieser Stellungnahme inhaltlich nicht teilen“. Fertilität und Spermienqualität kommen in der Stellungnahme nicht vor. Dies sind Aussagen der Gesellschaften; sie werden hier berichtet und nicht als Handlungsanweisung verstanden.
Behördeninformation: der Rote-Hand-Brief. Der Rote-Hand-Brief vom 19. Februar 2024 wurde von den Zulassungsinhabern in Abstimmung mit EMA und BfArM verschickt und ist auf der Website der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft abgelegt [s46]. Hintergrund ist die retrospektive Beobachtungsstudie in Dänemark, Norwegen und Schweden mit einem möglichen erhöhten Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern unter Valproat-Monotherapie in den drei Monaten vor der Zeugung im Vergleich zu Lamotrigin oder Levetiracetam: gepoolte adjustierte HR 1,50 (1,09 bis 2,07), adjustiertes kumulatives Risiko 4,0 bis 5,6 % gegenüber 2,3 bis 3,2 %. Aufgrund der Limitationen sei das Risiko möglich, könne aber nicht als belegt angesehen werden. Genannt werden die Einleitung und Überwachung durch Spezialisten, Aufklärung, die Erwägung zuverlässiger Empfängnisverhütung während der Behandlung und drei Monate danach, regelmäßige Überprüfung, bei Kinderwunsch die Prüfung von Alternativen und der Verzicht auf Samenspende während und mindestens drei Monate nach der Behandlung. Fertilität oder Spermienqualität sind nicht Gegenstand des Briefes.
Presseberichte. Das Deutsche Ärzteblatt berichtete am 26. März 2026 über die taiwanesisch-norwegische Studie in NEJM Evidence: Nähmen werdende Väter innerhalb von drei Monaten vor einer Empfängnis Valproat ein, erhöhe dies das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen der Kinder nicht; der Bericht stellt die frühere skandinavische Kohortenstudie mit 5.721 Kindern gegenüber, in der die väterliche Exposition mit einem signifikant erhöhten Risiko verbunden war [s04]. Am 17. Juni 2026 meldete es, der Sicherheitsausschuss der EMA bewerte die Erkenntnisse zu neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern von mit Valproat behandelten Männern auf der Grundlage neuer Daten als uneinheitlich und habe bislang nicht feststellen können, ob ein potenzielles Risiko auf Valproat oder auf andere Faktoren zurückzuführen sei; die Vorsichtsmaßnahmen von 2024 sollen beibehalten werden, bis weitere Evidenz vorliegt, und eine Studie zur Klärung offener Fragen soll 2028 abgeschlossen sein [s03]. Beide Artikel nennen in den frei zugänglichen Teilen keine einzelnen Hazard Ratios; der Volltext des ersten Artikels ist nicht frei zugänglich.
Regionale Besonderheiten und Lücken. Für den deutschsprachigen Raum lässt sich aus den vorliegenden Dokumenten keine regionale Aussage zur Spermienqualität ableiten, weil eigene Spermiogramm-Studien oder Registerstudien zur Fertilität von Männern mit Epilepsie fehlen. Methodisch heißt das, dass der Raum weder Exposition noch Population durch eigene Daten beschreibt: Wie viele Männer in Deutschland, Österreich und der Schweiz Valproat erhalten, in welchem Alter, mit welcher Dosis und wie oft eine Samenanalyse erfolgt, geht aus den Quellen nicht hervor. Die Beiträge des Raums liegen in der Leitlinienarbeit, in der klinischen Einordnung durch die Fachgesellschaften und in der Hormonforschung aus Bonn. Offen bleiben eigene Kohorten- und Registerstudien, der Umgang mit dem Spannungsverhältnis zwischen der Wirksamkeit bei idiopathischer generalisierter Epilepsie und der Unsicherheit in der Kinderfrage sowie die Frage, ob Fachgesellschaften ihre Aussagen künftig auch auf Spermienparameter ausdehnen. Das deutsche Recherchedokument nennt zusätzlich zwei Arbeiten, die nur erwähnt, aber nicht ausgewertet werden konnten: eine Studie von Aldemir und Mitarbeitern (2012) zu bipolaren Männern unter Valproat, deren Abstract nicht abrufbar war [s91; die Arbeit gehört zum türkischen Sprachraum], und die oben genannte Studie von Mbizvo und Mitarbeitern in Brain.