1. Prospektive Interventions- und Vorher-nachher-Studien am Menschen

Dieses Kapitel ordnet die Evidenz, die nicht aus Bevölkerungsregistern, Pharmakovigilanz-Datenbanken oder Metaanalysen stammt, sondern aus Untersuchungen, in denen ein Wirkstoff gegeben, gewechselt oder im Labor eingesetzt wurde, oder aus Dokumenten von Fachgesellschaften und Behörden. Es besteht aus vier Teilen: (1) prospektive Interventions- und Vorher-nachher-Studien an Männern mit Epilepsie, (2) Fallserien und Einzelfallberichte, (3) Leitlinien, Stellungnahmen und Behördeninformationen und (4) Tierversuche sowie In-vitro- und Ex-vivo-Experimente. Querschnittsvergleiche mit gesunden Kontrollen, Registerkohorten, Metaanalysen und Spontanmeldesysteme werden in anderen Kapiteln behandelt und hier nur herangezogen, wo sie zum Verständnis einer einzelnen Studie nötig sind.

Vorab drei Hinweise zur Lesart. Erstens gibt es in den ausgewerteten Quellen keine verblindete, placebokontrollierte randomisierte Studie, die Spermiogramm-Parameter unter Valproat als Hauptzielgröße untersucht. Eine Übersichtsarbeit hält fest, dass randomisierte kontrollierte Studien zum Effekt von Valproat auf die männliche Sexualfunktion im Vergleich zu anderen Antiepileptika fehlen [s63]. Zwei chinesische Studien beschreiben zwar eine zufällige Zuteilung des Medikaments [s55, s70], doch sind die Gruppen klein, und in den abgerufenen Texten finden sich keine Angaben zu Verblindung oder Zuteilungsverfahren. Zweitens sind fast alle Studien dieses Kapitels klein (8 bis 61 Männer); ihre Konfidenzintervalle, soweit berechnet, sind breit. Drittens sind Leitlinien und Behördenmitteilungen zu Valproat bei Männern fast ausschließlich auf das Risiko für Kinder gerichtet, nicht auf die Spermienqualität; welche Dokumente zur Fertilität etwas sagen und welche nicht, wird in Abschnitt 3 im Einzelnen festgehalten. Nichts in diesem Kapitel ist eine Therapieempfehlung; wo Dokumente Empfehlungen aussprechen, werden diese als Inhalt des jeweiligen Dokuments wiedergegeben.

1. Prospektive Interventions- und Vorher-nachher-Studien am Menschen

Der methodisch aussagekräftigste Studientyp in diesem Feld ist die Messung bei demselben Mann vor und nach Beginn (oder Wechsel) eines Medikaments, weil dabei die Krankheit selbst als Störgröße weitgehend konstant bleibt. Alle sechs Studien dieses Abschnitts verfolgen dieses Prinzip; sie unterscheiden sich in Wirkstoff, Dauer und Kontrollgruppe.

1.1 Guo et al. 2021: Valproat gegenüber Oxcarbazepin bei neu diagnostizierter Epilepsie (Chengdu, China) [s55]

A Comparative Study of the Effects of Valproate and Oxcarbazepine on Sexual Function, Sperm Quality, and Sex Hormones in Males with Epilepsy (BioMed Research International 2021) ist die einzige Studie der Quellenliste, die bei neu diagnostizierten Männern Valproat in einer prospektiven Messung vor und nach der Behandlung untersucht und dabei Spermiogramm, Sexualfunktion und Hormone erfasst [s55].

Design und Population. Rekrutiert wurden Männer mit neu diagnostizierter Epilepsie, die von April 2015 bis November 2016 im Epilepsiezentrum des Sichuan Provincial People's Hospital behandelt wurden; die Diagnose folgte den ILAE-Kriterien von 2014. Als Kontrollgruppe dienten gesunde männliche Freiwillige, die im selben Zeitraum gewonnen wurden. Ausgeschlossen waren Männer mit Einnahme von Hormonen, Antidepressiva oder potenzfördernden Mitteln; mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung, Schilddrüsenerkrankung, Diabetes, Infektionskrankheiten, Varikozele, Kryptorchismus, Hodenoperation, Klinefelter-Syndrom oder Harnwegserkrankungen; mit langjährigem Alkoholmissbrauch, Rauchen oder Exposition gegenüber Giftstoffen; sowie mit psychischer Erkrankung, raumforderndem intrakraniellem Prozess, Hirnverletzung oder fortschreitender Nervenerkrankung. Die Teilnahme endete bei Nebenwirkungen mit Absetzen des Medikaments, bei Wechsel oder Zugabe eines weiteren Antiepileptikums, bei Einnahme störender Medikamente oder Erkrankung während der Studie sowie bei persönlichem Rückzug. Das Ethikvotum stammt von den Prüfungsgremien der Sichuan Academy of Medical Sciences und des Krankenhauses; alle Teilnehmer unterschrieben eine Einwilligung [s55].

Intervention. Die Patienten erhielten nach den Angaben des Volltexts zufällig entweder Valproat (Depakote) oder Oxcarbazepin (Trileptal). Valproat wurde mit 250 mg zweimal täglich begonnen und bis zur wirksamen Dosis gesteigert, höchstens 30 mg/kg pro Tag; Oxcarbazepin begann mit 300 mg zweimal täglich, Höchstdosis 2400 mg pro Tag. Die mittlere Dosis betrug im Verlauf 1190 ± 295 mg/Tag (Valproat) und 706 ± 182 mg/Tag (Oxcarbazepin). Alle Patienten wurden einmal im Monat ärztlich nachuntersucht [s55].

Messungen. Die Sexualfunktion wurde mit dem IIEF-5 erfasst (je Frage 0 bis 5 Punkte, höhere Summe bedeutet bessere Erektionsfunktion), in einem getrennten, privaten Raum. Die Samenproben wurden durch Masturbation nach 2 bis 7 Tagen Karenz gewonnen und sofort im temperierten Krankenhauslabor untersucht: Erscheinungsbild, Verflüssigungszeit, Volumen, Gesamtzahl und Konzentration (modifizierte Neubauer-Zählkammer), Beweglichkeit (Nativpräparat) und Morphologie (Diff-Quik-Färbung), nach dem Protokoll der fünften Auflage des WHO-Laborhandbuchs. Das Blut für die Hormonbestimmung wurde zwischen 8 und 9 Uhr abgenommen und per Chemilumineszenz-Immunoassay ausgewertet. Statistisch kamen t-Test, Wilcoxon-Test und Chi-Quadrat-Test zum Einsatz; p < 0,05 galt als signifikant [s55].

Ausgangsbefunde: Epilepsie gegen gesunde Kontrollen (vor jeder Behandlung). Es nahmen 44 junge Männer mit Epilepsie (23 Valproat, 21 Oxcarbazepin) und 30 gesunde Männer teil. Alter (26,8 ± 6,3 gegenüber 27,9 ± 4,6 Jahre), Body-Mass-Index (23,4 ± 2,0 gegenüber 24,0 ± 2,2 kg/m²) und Sexualanamnese unterschieden sich nicht. Die Heiratsquote lag bei 19 von 44 (43 %) gegenüber 26 von 30 (87 %), die Quote mit eigenen Kindern bei 7 von 44 (16 %) gegenüber 21 von 30 (70 %); beide Unterschiede waren mit p < 0,001 signifikant [s55]. Die weiteren Ausgangswerte:

Schon vor dem ersten Medikament waren Konzentration, Gesamtzahl und der IIEF-5-Wert also niedriger als bei Gesunden, während die Hormone unauffällig waren [s55].

Vergleichbarkeit der beiden Behandlungsarme. Valproat- und Oxcarbazepin-Gruppe unterschieden sich zu Beginn nicht in Alter (27,4 ± 6,5 gegenüber 26,2 ± 6,2 Jahre), Body-Mass-Index (23,4 ± 2,2 gegenüber 23,5 ± 1,9), Krankheitsdauer (4,3 ± 2,7 gegenüber 4,7 ± 3,3 Jahre), Heirat (je 43 %), Elternschaft (3 von 23 gegenüber 4 von 21), Anfallstyp (komplex-fokal 61 % gegenüber 67 %) und Anfallskontrolle (kein Rezidiv bei 78 % gegenüber 76 %) [s55].

Ergebnis unter Valproat nach sechs Monaten (n = 23).

Ergebnis unter Oxcarbazepin nach sechs Monaten (n = 21). Die Spermienkonzentration stieg von 36,38 ± 5,19 auf 37,57, die Gesamtzahl von 120,97 ± 39,51 auf 125,62 ± 35,53, der Anteil vorwärtsbeweglicher Spermien von 42,70 ± 3,03 auf 44,66 ± 4,78 %, der Anteil normaler Spermien von 2,53 ± 0,91 auf 2,89 ± 0,56 %; keine dieser Änderungen war signifikant (die Streuung der Konzentration nach Behandlung ist im abgerufenen Volltext typografisch verstümmelt und wird hier nicht wiedergegeben). Der IIEF-5 stieg von 18,94 ± 2,56 auf 20,00 ± 2,06 (18 sexuell aktive Patienten, n. s.). Unter den Hormonen veränderte sich nur das FSH signifikant, von 3,08 ± 1,01 auf 4,21 ± 1,74 mIU/ml (p = 0,014); LH (2,60 ± 1,31 auf 3,47 ± 1,65), Prolaktin (232,60 ± 67,37 auf 209,49 ± 73,10 mIU/l), Testosteron (18,06 ± 4,89 auf 19,85 ± 7,08 nmol/l) und Estradiol (112,86 ± 33,63 auf 113,57 ± 21,52 pmol/l) blieben statistisch unverändert [s55].

Deutung der Autoren. Die Autoren führen den Abfall der Spermienparameter unter Valproat auf drei mögliche Wege zurück: ein Anstieg des Prolaktins (das die GnRH-, FSH- und LH-Sekretion hemmen und die Umwandlung von Testosteron in das biologisch wirksamere Dihydrotestosteron bremsen könne), oxidativer Stress mit DNA-Schäden der Spermien (sie verweisen auf die Befunde von Khan et al. in der Maus [s95]) und eine Verminderung des Carnitinspiegels. Sie halten fest, dass der Schaden nach Dosisreduktion oder Absetzen reversibel sein könne, und dass Oxcarbazepin keinen erkennbaren schädlichen Einfluss auf die Spermien habe. Als Einschränkungen nennen sie, dass offen bleibt, ob Sexualfunktion und Spermienqualität mit den Hormonveränderungen zusammenhängen, und dass wegen der kleinen Stichprobe ein Dosisbezug nicht geprüft werden konnte [s55].

Stärken und Schwächen. Zu den Stärken zählen das prospektive Design, die neu diagnostizierte Epilepsie (kein Vorbehandlungseffekt), die standardisierte Samengewinnung mit festgelegter Karenz, die Messung am selben Mann, die altersgematchte gesunde Kontrollgruppe und der aktive Vergleichsarm. Schwächen sind die kleinen Gruppen (23 und 21), die kurze Beobachtungszeit von sechs Monaten, der fehlende Dosis-Wirkungs-Test, die nicht beschriebene Zuteilungs- und Verblindungsprozedur, die Einzelzentrum-Herkunft und der Umstand, dass keine getrennte Auswertung nach Anfallstyp berichtet wird. Die Autorengruppe überschneidet sich mit der von Wu et al. 2018 (Abschnitt 1.2), die Guo et al. selbst als „frühere eigene Untersuchung“ zitieren; beide Studien sind daher nicht als unabhängige Bestätigungen zu lesen [s55, s70].

1.2 Wu et al. 2018: Oxcarbazepin, Levetiracetam und Lamotrigin bei neu diagnostizierter Epilepsie [s70]

The effects of oxcarbazepine, levetiracetam, and lamotrigine on semen quality, sexual function, and sex hormones in male adults with epilepsy (Epilepsia 2018) schloss 38 neu diagnostizierte erwachsene Männer mit Epilepsie ein, denen Oxcarbazepin, Levetiracetam oder Lamotrigin zufällig zugeteilt wurde. Samenqualität und Sexualhormone wurden vor Behandlung und nach sechs Monaten gemessen; die Sexualfunktion wurde mit dem IIEF-5 und der Premature Ejaculation Diagnostic Tool Self-Assessment Scale erhoben. Verglichen wurde einerseits mit gesunden Freiwilligen, andererseits innerhalb der Patienten vor und nach der Behandlung [s70].

Die Ergebnisse, soweit der Abstract sie nennt: Gesamtzahl, schnelle Vorwärtsbeweglichkeit (FFMR), Überlebensrate (Vitalität) und Anteil normaler Spermien waren in der Epilepsiegruppe niedriger als bei den gesunden Kontrollen (p < 0,05), und zwar bereits vor der Behandlung. Unter Oxcarbazepin lagen schnelle Vorwärtsbeweglichkeit und Überlebensrate nach der Behandlung signifikant höher als davor (p < 0,05). Alle Samenparameter unter Levetiracetam und Lamotrigin zeigten einen möglichen Trend zur Besserung, jedoch ohne statistische Signifikanz. Die Sexualfunktion unterschied sich weder zwischen Patienten und Kontrollen noch vor und nach der Behandlung mit den drei Wirkstoffen; auch die Sexualhormone der unbehandelten Epilepsiegruppe unterschieden sich nicht von denen der Gesunden und änderten sich unter den Wirkstoffen nicht signifikant. Heirats- und Fertilitätsrate der Patienten waren signifikant niedriger als die der Kontrollen (p < 0,05). Die Autoren schließen, dass die Samenqualität bei Männern mit Epilepsie schon vor der Behandlung vermindert ist [s70].

Bedeutung für Valproat. Die Studie enthält keinen Valproat-Arm und liefert daher keine direkten Valproat-Daten. Ihr Wert liegt in zwei Punkten: Sie dokumentiert vor dem ersten Medikament eine verminderte Samenqualität und belegt damit, dass der Vergleich Behandelte gegen gesunde Kontrollen Krankheit und Wirkstoff vermischt; und sie liefert Vergleichsdaten für drei Wirkstoffe, die in Umstellungsstudien als Alternative zu Valproat dienen. Die Aussagekraft ist durch die kleinen Gruppen begrenzt (38 Männer auf drei Arme verteilt). Der Volltext stand nicht zur Verfügung; Mittelwerte und Streuungen werden deshalb hier nicht zitiert, und der Trend zur Besserung unter Levetiracetam und Lamotrigin ist ausdrücklich als nicht signifikant zu lesen [s70].

1.3 Ceylan et al. 2016: Levetiracetam-Monotherapie, Vorher-nachher (Erzurum, Türkei) [s78]

Effects of levetiracetam monotherapy on sperm parameters and sex hormones: data from newly diagnosed patients with epilepsy (Seizure 2016) untersuchte 26 Männer mit neu diagnostizierter Epilepsie, die eine Levetiracetam-Monotherapie begannen. Die Patienten wurden nach partiellen und generalisierten Anfällen in zwei Gruppen eingeteilt. Erfasst wurden Samenanalysen und Serumhormone vor und nach der Behandlung sowie Höchstdosis, Tagesdosis und Behandlungsdauer; geprüft wurden Vorher-nachher-Vergleiche und Korrelationen mit Dosis und Dauer [s78].

Ergebnisse. Die Hormonspiegel (LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, Estradiol) unterschieden sich vor und nach der Behandlung nicht signifikant. Gesamtzahl der Spermien, Anteil normaler Morphologie und funktionelle Spermienzahl lagen nach der Behandlung in beiden Gruppen signifikant niedriger als davor (p < 0,05). Zwischen Tagesdosis und Abnahme der funktionellen Spermienzahl bestand eine mäßige Korrelation (r = 0,41; p = 0,034). Die Autoren schließen, dass Levetiracetam bei neu diagnostizierten Patienten Spermienparameter senkt, ohne die Sexualhormone zu verändern [s78].

Zusatzangaben aus einem Kommentar. Spencer (2017) beschreibt in einem Kommentar in Epilepsy Currents die Studie näher: mittleres Alter 28,6 Jahre (Spanne 18 bis 43), unauffällige Bildgebung, keine Hormonbehandlung oder Hodenauffälligkeit, etwa ein Drittel fokale und zwei Drittel generalisierte Anfälle, Messungen nach im Mittel 13,7 Wochen Behandlung. Die Größe der Abnahme beziffert er auf etwa 10 bis 20 % der Spermienparameter; dies sei zwar nicht dramatisch und weniger als in manchen Studien zu älteren Antiepileptika, erfülle aber Kriterien der WHO für verminderte Fertilität und sei potenziell klinisch bedeutsam. Er sieht in der Dissoziation (Hormone unverändert, Spermienparameter schlechter) einen Hinweis auf einen direkteren Effekt auf die Spermatogenese, merkt aber an, dass der Mechanismus unklar und nur das Kurzzeitergebnis bekannt ist [s76].

Einordnung. Die Studie hat keine Kontrollgruppe ohne Medikament; Spontanschwankungen von Samenparametern und der Einfluss der neu aufgetretenen Epilepsie lassen sich nicht abtrennen. Das Ergebnis steht in Spannung zur Aussage der Metaanalyse von Couper 2025, nach der Levetiracetam sich nicht von Vergleichsgruppen unterscheidet [s22], und zu Wu et al. 2018, die für Levetiracetam keinen signifikanten Effekt fanden [s70]. Die Studien unterscheiden sich in Design (unkontrollierte Vorher-nachher-Messung gegen zugeteilte Behandlung mit gesunden Kontrollen) und Größe.

1.4 Asadi-Pooya et al. 2015: Carbamazepin bei neu diagnostizierter Epilepsie (Schiras, Iran) [s84]

Effects of carbamazepine on semen parameters in men with newly diagnosed epilepsy (Iranian Journal of Neurology 2015, Kurzmitteilung) ist die kleinste, aber detailliert berichtete Vorher-nachher-Studie. Acht Männer im Alter von 20 bis 40 Jahren (Mittelwert 28,5 ± 3,5 Jahre) wurden von Januar 2009 bis Januar 2012 in der Epilepsieambulanz der Shiraz University of Medical Sciences untersucht. Einschlusskriterien waren Alter 20 bis 40 Jahre, epileptische Natur der Anfälle (klinisch, EEG und/oder Bildgebung), keine Einnahme auch nur einer einzigen Antiepileptika-Dosis zuvor und keine sonstige langdauernde medizinisch oder psychisch behandlungsbedürftige Erkrankung. Sieben Patienten (87,5 %) hatten eine Temporallappenepilepsie, einer (12,5 %) eine parietale Epilepsie [s84].

Ablauf. Vor der ersten Gabe wurde eine Samenanalyse mit einem Sperm Quality Analyzer (IIC-P) durchgeführt. Carbamazepin wurde mit 200 mg pro Tag begonnen und innerhalb von ein bis zwei Wochen auf 400 bis 600 mg pro Tag gesteigert: 400 mg bei Männern mit einem einzigen Anfall, 600 mg bei mehr als einem Anfall vor der Erstvorstellung. Nach mindestens drei Monaten Einnahme folgte im selben Labor eine zweite Analyse; die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 5,5 ± 0,9 Monate. Alle Patienten vertrugen Carbamazepin ohne wesentliche Nebenwirkungen. Statistisch wurde der Wilcoxon-Test benutzt [s84].

Die Autoren folgern, die Studie zeige direkte Effekte von Carbamazepin auf die Samenqualität; die beobachteten Abnormitäten in Konzentration, Morphologie und Beweglichkeit könnten zur verminderten Fertilität von Männern mit Epilepsie beitragen. Sie benennen als Hauptschwäche die kleine Patientenzahl und merken an, dass keine frühere Humanstudie die Samenqualität vor und nach Beginn irgendeines Antiepileptikums untersucht habe [s84]. Auch hier fehlt eine Kontrollgruppe ohne Medikament; die Messungen sind nicht verblindet beschrieben, und der Abstand der beiden Messungen schwankt (mindestens drei Monate Einnahme, im Mittel 5,5 Monate Nachbeobachtung).

1.5 Markoula et al. 2020: Umstellung von Valproat auf Levetiracetam oder Lamotrigin bei subfertilen Männern (Ioannina, Griechenland) [s60]

An open study of valproate in subfertile men with epilepsy (Acta Neurologica Scandinavica 2020) ist die einzige prospektive Studie der Quellenliste, die nach dem Absetzen von Valproat misst. Es handelt sich um eine prospektive Beobachtungsstudie, die alle aufeinanderfolgenden infertilen Männer mit Epilepsie aus der Epilepsie-Ambulanz der Universitätsklinik Ioannina (Nordwestgriechenland) einschloss. Die Paare wurden an das Labor für assistierte Reproduktion der Klinik überwiesen. Die erste Samenprobe wurde unter Valproat gewonnen, die zweite nach dem Wechsel auf Levetiracetam oder Lamotrigin [s60].

Ergebnisse laut Abstract. Es wurden 17 infertile Männer eingeschlossen, 9 wurden auf Levetiracetam und 8 auf Lamotrigin umgestellt. Die mittlere Spermienzahl stieg nach dem Absetzen von Valproat (p = 0,06; knapp nicht signifikant). Die Gesamtbeweglichkeit und die nichtprogressive Beweglichkeit verbesserten sich (p = 0,02 beziehungsweise p = 0,03), Spermiendefekte nahmen ab, vor allem Kopfdefekte (p = 0,03). Zwischen den auf Levetiracetam oder Lamotrigin umgestellten Männern bestanden nur minimale, nicht signifikante Unterschiede. Bei drei Partnerinnen trat eine spontane Schwangerschaft ein, ohne dass dem Paar eine andere klinische Maßnahme angeboten worden war [s60].

Zahlen aus der Tabelle der Metaanalyse. In Tabelle 3 der Metaanalyse von Asghar et al. 2024 sind für die Studie Mittelwerte (± SD) angegeben, die die Metaanalyse-Autoren aus der Originalarbeit extrahiert haben: mittleres Alter 36,6 ± 4,2 Jahre, mittlere Valproat-Dauer 1,37 ± 0,21 Jahre, 17 Männer. Spermienzahl unter Valproat 34,62 ± 30,6 gegenüber 56,04 ± 21,2 nach dem Absetzen (Einheit 10⁶), Gesamtbeweglichkeit 45,85 ± 15,2 gegenüber 65,82 ± 8,7 %, Anteil abnormer Spermien 74,43 ± 15,8 gegenüber 63,81 ± 11,5 %, FSH 5,65 ± 1,7 gegenüber 9,11 ± 3,4 mIU/ml, LH 3,96 ± 1,4 gegenüber 5,74 ± 1,4 mIU/ml. Die Tabelle bezeichnet den Zustand nach dem Absetzen als „Kontrolle“ und die Studie als Crossover-Design; nach der Beschreibung im Abstract handelt es sich dagegen um eine prospektive Beobachtungsstudie mit zwei Proben je Mann und ohne Kontrollarm [s39, s60].

Einordnung. Die Autoren der Studie schließen, der Wechsel von Valproat auf Levetiracetam oder Lamotrigin verbessere Spermienzahl und andere Parameter bei subfertilen Männern und erhöhe die Chance auf spontane Konzeption [s60]. Dem stehen die Grenzen des Designs entgegen: Es gibt keine Kontrollgruppe mit Dauerbehandlung, keine Randomisierung, keine Verblindung, nur 17 Männer, und eine Auswahl von Männern, die wegen Kinderlosigkeit in Behandlung waren. Regression zur Mitte (extreme Erstwerte nähern sich bei Wiederholung dem Durchschnitt) und Spontanschwankungen des Spermiogramms sowie der Umstand, dass auch der Zeitpunkt der Spontanschwangerschaften nicht auf den Wechsel zurückgeführt werden kann, lassen eine kausale Aussage nicht zu. Die Studie dokumentiert somit, dass in einer selektierten Gruppe subfertiler Männer die Parameter nach dem Wechsel besser waren als davor; sie beweist nicht, dass das Absetzen von Valproat die Ursache war [s60].

1.6 Goldberg-Stern et al. 2015: Valproat gegenüber Carbamazepin bei Jungen, endokrin-metabolische Langzeitbeobachtung [s85]

Endocrine Effects of Valproate versus Carbamazepine in Males with Epilepsy: A Prospective Study (Hormone Research in Paediatrics 2015) untersuchte keine Spermien, ist aber die einzige prospektive Studie der Quellenliste, die Valproat und Carbamazepin bei jungen Patienten über längere Zeit hormonell vergleicht. Von 61 Jungen mit neu diagnostizierter Epilepsie wurden 24 aus der Analyse genommen (17 gingen für die Nachbeobachtung verloren, 7 wechselten innerhalb von weniger als einem Jahr die Therapie). Ausgewertet wurden 24 Jungen unter Valproat und 13 unter Carbamazepin; die Befunde wurden nach Zeit, Behandlung und Epilepsietyp (generalisiert oder partiell) sowie gegen eine passende Kontrollgruppe mit gut eingestellter Hypothyreose verglichen [s85].

Der Gewichts-Standardabweichungs-Score (weight-SDS) stieg in den ersten sechs Monaten der Behandlung signifikant an (p < 0,001), unabhängig vom Wirkstoff, und fiel zwischen erstem und letztem Besuch wieder (p = 0,01). Bei generalisierter Epilepsie gab es zwischen erstem und letztem Besuch einen leichten Rückgang von Größen- und Gewichts-SDS (p = 0,04 beziehungsweise p = 0,01); die Größe am letzten Besuch entsprach der Größe der Eltern. Das mittlere Alter bei Pubertätsbeginn betrug 11,2 Jahre in der Studiengruppe und 11,4 Jahre in der Kontrollgruppe (p = 0,08). Bei den übrigen Parametern gab es keine signifikanten Unterschiede nach Behandlung oder Epilepsietyp. Die Autoren schließen, dass eine Langzeittherapie mit Valproat oder Carbamazepin keine signifikanten endokrinologischen oder metabolischen Nebenwirkungen bei männlichen Kindern und Jugendlichen mit Epilepsie hat [s85]. Die Aussage bezieht sich auf Wachstum, Pubertät und Stoffwechsel, nicht auf Fertilität im Erwachsenenalter; die Gruppen sind klein (24 und 13), und 24 der 61 Jungen der Ausgangsgruppe gingen aus der Analyse verloren.

1.7 Übersicht: Die sechs prospektiven Studien im Vergleich

Für Valproat gibt es damit genau zwei prospektive Messungen mit Spermiogramm, nämlich Guo 2021 (Vorher-nachher bei neu diagnostizierter Epilepsie, mit Rückgang) und Markoula 2020 (Wechsel bei bereits subfertilen Männern, mit Besserung nach dem Absetzen). Beide gehen in dieselbe Richtung, sind aber klein und nicht verblindet.