2.6 Historie der Forschungsfrage bis Zusätzlich abgerufene Hintergrundquellen (nicht in der Quellenliste der Gesamtstudie)

2.6 Historie der Forschungsfrage

Die Frage, ob Antiepileptika und Epilepsie die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen, ist nicht neu, hat sich aber im Charakter mehrfach gewandelt. Man kann fünf Phasen unterscheiden. Die Zuordnung zu Phasen ist eine ordnende Darstellung dieser Studie, keine Einteilung der Originalarbeiten.

Phase 1: Beobachtungen und Bevölkerungsdaten (bis 1999)

Die älteste Arbeit der Quellenliste ist eine russische klinische Beobachtung von 1991 zur Behandlung von Sexualstörungen bei Männern mit Epilepsie mit Androgenen; der Abstract enthält keine Zahlen [s135]. Eine Studie aus Taiwan von 1992 prüfte in vitro, bei welcher Konzentration verschiedene Antiepileptika die Beweglichkeit menschlicher Spermien hemmen, und beobachtete zusätzlich Patienten unter Langzeittherapie. Die Konzentrationen für eine Hemmung auf 50 % der Kontrollbeweglichkeit betrugen für Phenytoin 1,59 mM, für Carbamazepin 4,23 mM und für Valproat 5,00 mM, während Phenobarbital selbst in hoher Konzentration kaum hemmte; auch bei Patienten mit therapeutischen Serumspiegeln war die Beweglichkeit beeinträchtigt [s134]. Sie ist die älteste Arbeit der Quellenliste, die einen direkten Einfluss von Antiepileptika auf die Spermienfunktion untersucht; die In-vitro-Bedingungen sind mit denen im Körper nicht vergleichbar.

Wichtig für die Frage nach Ursache und Wirkung war 1996 die Studie von Schupf und Ottman: Sie untersuchte 863 verheiratete Erwachsene mit idiopathischer oder kryptogener Epilepsie und verglich sie mit gleichgeschlechtlichen Geschwistern. Die Fertilität war nach, aber nicht vor Beginn der Epilepsie vermindert, stärker bei fokalem und bei frühem Beginn (vor dem zehnten Lebensjahr) [s133]. Im selben Jahr beschrieb ein japanischer Fallbericht einen 30-jährigen Mann, dessen Spermienzahl und Beweglichkeit nach mehr als sechs Jahren Phenytoin abgenommen hatten und dessen Spermienaktivität sich nach dem Wechsel auf Valproat innerhalb von drei Monaten normalisierte [s132]. Dieser Fall ist bemerkenswert, weil er zeigt, dass Valproat nicht in jedem Einzelfall als Ursache einer Verschlechterung auftrat; er markiert einen frühen Gegenpol zu den späteren Berichten. Die Bevölkerungsstudie von Olafsson und Kollegen aus Island (1998; 209 neu diagnostizierte Patienten, 418 Kontrollen) fand in beiden Gruppen im Mittel 2,0 Kinder und keinen Unterschied bei idiopathischer oder kryptogener Epilepsie; ein Defizit an Kindern bestand nur bei symptomatischer Epilepsie, die auf eine frühere Hirnschädigung zurückgeht, und wurde der geistigen Behinderung oder Zerebralparese zugeschrieben [s131].

Im Jahr 1999 erschien ein Fallbericht mit dem Titel „Männliche Infertilität: mögliche Assoziation mit Valproat-Exposition“: Yerby und McCoy beschrieben einen 32-jährigen Mann, der unter Valproat-Monotherapie über vier Jahre keine Konzeption erzielte. Das Spermiogramm zeigte eine Spermienzahl unter 50.000 pro ml, keine beweglichen Spermien, eine Vitalität unter 10 % und 100 % Strukturanomalien. Nach der Umstellung auf Felbamat kam es innerhalb von vier Monaten zur Konzeption; die Spermienzahl lag dann über 16 Millionen, die Beweglichkeit bei 50 %, die Vitalität bei 78 % und die Anomalienrate bei 72 % [s130]. Im selben Jahr berichtete eine ägyptische Rattenstudie, dass Carbamazepin und Natriumvalproat nach 30 und 60 Tagen Hodengewicht, Spermienkonzentration, lebende Spermien und progressive Beweglichkeit senkten und abnorme Formen erhöhten; Testosteron, FSH und LH fielen, das Prolaktin stieg, und nach 30 Tagen Erholung bewegten sich die Parameter in Richtung der Ausgangswerte [s129]. Eine brasilianische Fallserie von 1999 nannte bei Sexualstörungen in der Epilepsie unter anderem zwei Patienten mit hypogonadotropem Hypogonadismus und zwei mit organischer Erektionsstörung (nur eine Teilzusammenfassung war verfügbar) [s128]. Zusammen legten diese Arbeiten schon in den 1990er-Jahren drei Linien an, die bis heute fortbestehen: Einzelfallberichte mit Wechsel des Medikaments, Tierversuche mit Dosis und Erholung, und die Frage, ob die Epilepsie selbst die Fertilität mindert.

Phase 2: Kontrollierte Querschnittsstudien und Tierversuche (2000 bis 2008)

Die Rattenstudie von Nishimura und Kollegen (2000) untersuchte Valproinsäure in Dosen von 250, 500 und 1.000 mg/kg und Tag über 4, 7 und 10 Wochen. In der höchsten Dosis starben die Tiere nach drei bis vier Tagen oder waren moribund. Bis 500 mg/kg und 10 Wochen blieb die Fortpflanzungsfähigkeit der Männchen erhalten. Bei 500 mg/kg nahm nach vier Wochen das Nebenhodengewicht ab; nach sieben Wochen sanken Gewicht von Nebenhoden, Bläschendrüse und Prostata sowie die Spermienzahl und der Anteil beweglicher Spermien in der Cauda epididymidis; nach zehn Wochen fiel das Hodengewicht, und histologisch zeigten sich Degenerationen der Hodenkanälchen mit Verlust und Persistenz von Spermatiden [s127]. Damit lag früh eine Dosis-Dauer-Beschreibung vor, die zugleich zeigt, dass Organ- und Spermienveränderungen auftreten können, ohne dass die Zeugungsfähigkeit im Tier verloren geht. Eine kollaborative japanische Studie zur Rattenspermien-Bewegungsanalyse (2001) fand, dass alle neun untersuchten Substanzen, darunter Valproat, den Anteil beweglicher Spermien senkten [s124]. Eine brasilianische Querschnittsstudie (2001) fand bei erwachsenen Männern mit Epilepsie keinen Unterschied von Testosteron, freiem Testosteron und Östradiol zwischen hyposexuellen und nicht hyposexuellen Männern; das SHBG war bei den hyposexuellen signifikant höher, und vier von neun nach zwei Jahren erneut untersuchten hyposexuellen Männern besserten sich [s125].

Ab 2003 entstanden die kontrollierten klinischen Studien mit Spermiogramm. Røste und Kollegen untersuchten in Norwegen Männer von 20 bis 40 Jahren, die länger als zwei Jahre unter Valproat (n = 16) oder Carbamazepin (n = 20) als Monotherapie standen, und verglichen sie mit 90 fertilen Männern. Zwischen beiden Substanzen gab es keinen signifikanten Unterschied; die Valproat-Gruppe unterschied sich von den Kontrollen durch Anomalien des Flagellums, und das Verhältnis aus Hodenvolumen und Body-Mass-Index war unter Valproat niedriger [s123]. Im Jahr 2004 erschienen in derselben Ausgabe der Zeitschrift Neurology zwei Arbeiten, die lange als Referenzpunkte galten. Isojärvi und Kollegen aus Finnland untersuchten 60 Männer mit Epilepsie (15 Carbamazepin, 18 Oxcarbazepin, 27 Valproat) und 41 Kontrollen mit Hormonen, Spermiogramm und Hodensonographie: Morphologisch abnorme Spermien waren unter allen drei Wirkstoffen häufiger, schlechte Beweglichkeit unter Carbamazepin und Valproat, und Valproat-behandelte Männer mit abnormen Spermien hatten ein kleineres Hodenvolumen (p = 0,003) [s120]. Bauer und Kollegen untersuchten in Deutschland 200 Männer mit Epilepsie (178 fokal, davon 117 Temporallappenepilepsie, 22 idiopathisch generalisiert) und 105 gesunde Männer; das freie Testosteron war in allen Patientengruppen niedriger, und bei Temporallappenepilepsie niedriger als bei extratemporaler Epilepsie [s119]. Beide Arbeiten verschoben die Fragestellung: Die erste zeigte Veränderungen der Spermien unter Antiepileptika, die zweite wies darauf hin, dass schon der Epilepsietyp die Hodenfunktion mitbestimmt.

Im selben Jahr erschienen die finnischen Registerdaten zur Geburtenrate: Artama und Kollegen verglichen 14.077 Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie (erste Kostenerstattung für Antiepileptika 1985 bis 1994) mit 29.828 Personen aus einer Referenzkohorte und fanden eine niedrigere Geburtenrate bei Männern (HR 0,58; 95-%-KI 0,54 bis 0,62) und bei Frauen (0,88; 0,83 bis 0,93) [s118]. Eine finnische Arbeit zur Pubertät fand bei 70 Jungen und jungen Männern mit Epilepsie und 70 Kontrollen unter Valproat in allen Entwicklungsstufen erhöhte Androstendionspiegel, vor der Pubertät fast fünffach (8,7 gegenüber 1,8 nM; p < 0,0003), bei unverändertem mittlerem Hodenvolumen [s121]. Eine spanische pädiatrische Studie (2003; 23 Mädchen und 15 Jungen im Alter von 8 bis 16 Jahren) fand unter Valproat keinen Hyperandrogenismus bei den Jungen [s122]. 2005 folgten die Studie von Herzog und Kollegen mit 85 Männern mit fokaler Epilepsie (je 25 unter Carbamazepin, Phenytoin, Lamotrigin, 10 ohne Medikation) und 25 Kontrollen, in der das bioaktive Testosteron bei 48 % unter Carbamazepin, 28 % unter Phenytoin, 20 % ohne Antiepileptikum und 12 % unter Lamotrigin unter dem Kontrollbereich lag [s116], sowie die Hormonstudie von Røste und Kollegen an derselben Norwegergruppe [s117]. Aus Japan kamen im selben Jahr zwei Fallberichte: ein 29-jähriger Mann unter Carbamazepin 400 mg/Tag mit normaler Spermienzahl, aber ohne bewegliche Spermien, bei dem die Beweglichkeit einen Monat nach Wechsel auf Phenytoin auf 65 % stieg und fünf Monate später eine Konzeption folgte [s114], und zwei Männer mit Oligoasthenozoospermie unter Natriumvalproat, bei denen nach dem Absetzen beziehungsweise Wechsel auf Phenytoin vollständige Erholung und Konzeption eintraten [s115]. 2006 zeigte die zweite finnische Arbeit, dass nur die Männer unter Oxcarbazepin gegenüber Epilepsiepatienten ohne Antiepileptikum eine signifikant niedrigere Geburtenrate hatten (RR 0,52; 0,32 bis 0,84), wobei die Autoren offen ließen, wie weit soziale oder biologische Faktoren dafür verantwortlich sind [s113]. Eine indische Kohortenstudie (240 Personen, 30 Monate Nachbeobachtung) fand eine deutlich niedrigere Eheschließungsrate, etwa 46,6 % bei den Männern [s112].

Im Jahr 2008 trafen sich mehrere Linien. Die Übersicht von Bauer und Klingmüller im Nervenarzt wertete die Literatur zu Carbamazepin, Oxcarbazepin, Valproat und Lamotrigin aus und sah Lamotrigin und Valproat damals als Mittel der Wahl, weil sie keine negativen Wirkungen auf die Sexualsteroide hätten; zugleich stellten sie fest, dass die Wirkung der Epilepsie selbst fast nie berücksichtigt wird und dass Antiepileptika Spermatogenese und Beweglichkeit beeinflussen und möglicherweise Unfruchtbarkeit verursachen können [s104]. Dieses Urteil bezog sich auf Hormondaten und steht in Spannung zu den später stärker beachteten Spermienbefunden unter Valproat; es zeigt, wie sehr die Bewertung vom jeweils gemessenen Endpunkt abhängt. Isojärvi fasste im selben Jahr zusammen, dass die Fertilität bei Männern und Frauen mit Epilepsie niedriger ist, dass enzyminduzierende Antiepileptika das SHBG erhöhen und dass Valproat die FSH-Spiegel senkt, die klinische Bedeutung der valproatbedingten hormonellen Veränderungen bei Männern aber unbekannt sei [s106]. Hayashi und Kollegen stellten in einer japanischen Fallserie unter 1.768 infertilen Männern 201 mit Medikamenteneinnahme und schlechtem Spermiogramm fest und werteten nach Ausschluss von Hodenerkrankungen 165 aus. Am häufigsten waren Antihistaminika, danach Antiepileptika und Antibiotika. Bei den 73 Männern, bei denen das Medikament abgesetzt oder gewechselt werden konnte, besserte sich das Spermiogramm in 93 % und trat eine Schwangerschaft in 85 % ein, bei den 92 anderen in 12 % beziehungsweise 10 %; die Zeit bis zur Schwangerschaft betrug nach dem Wechsel 7,3 Monate. Die Gruppen waren nicht randomisiert, und Zahlen für Antiepileptika allein nennt der Abstract nicht [s105].

Phase 3: Replikation, andere Wirkstoffe, Zusammenfassungen (2009 bis 2019)

In den Jahren nach 2008 wurde die Frage auf weitere Wirkstoffe und weitere Länder ausgedehnt. Svalheim und Kollegen verglichen Männer unter Levetiracetam (30), Carbamazepin (63) und Lamotrigin (37) mit 36 gesunden Männern: In allen Behandlungsgruppen waren Androstendion und freies Testosteron niedriger; unter Carbamazepin außerdem der freie Androgenindex und das DHEAS, bei höherem SHBG, FSH und LH [s102]. Eine Geburtskohorte aus Nordfinnland (Jahrgang 1966; 12.058 Personen, davon 222 mit Epilepsie) fand eine ähnliche Kinderzahl wie bei den Kontrollen und weniger Kinder bei aktiver Epilepsie im Erwachsenenalter [s101]. Eine türkischsprachige Übersicht von 2009 beschrieb die Befunde zu Valproat und männlicher Fortpflanzung als widersprüchlich und hielt fest, dass die Untersuchungen nur an Epilepsiepatienten und an Tieren stattgefunden hatten und die Auffälligkeiten unabhängig von Valproat durch die Epilepsie bedingt sein könnten [s99]. Die Tierversuche wurden differenzierter: Bairy und Kollegen behandelten Wistar-Ratten 60 Tage mit 200 oder 400 mg/kg Natriumvalproat und untersuchten sie 2, 4, 5, 7, 10 und 15 Wochen nach der Behandlung. Spermienzahl und Beweglichkeit nahmen in den Wochen 2 bis 7 ab, die Zahl hatte sich bis Woche 15 und die Beweglichkeit bis Woche 10 vollständig erholt; abnorme Spermien nahmen zeitabhängig zu, das Hodengewicht änderte sich nicht signifikant, und die Veränderungen des Keimepithels bildeten sich bis Woche 15 zurück [s97]. Damit lag eine tierexperimentelle Beschreibung der Reversibilität vor. Cansu und Kollegen fanden bei Wistar-Ratten nach 90 Tagen Valproat (300 mg/kg und Tag) ein geringeres Hodengewicht [s94]; Khan und Kollegen berichteten bei Mäusen Keimzellschäden, oxidativen Stress und Genotoxizität [s95].

Beim Menschen kamen in diesem Zeitraum die Vergleiche von Valproat mit Levetiracetam und Carbamazepin hinzu. Xiaotian und Kollegen verglichen in China Valproat (n = 32), Levetiracetam (n = 20) und Kontrollen (n = 30): unter Valproat niedrigeres LH und FSH, mehr Anomalien von Kopf, Mittelstück und Flagellum und eine niedrigere Beweglichkeit [s90]. Reis und Kollegen fanden in Brasilien bei 63 Männern unter Carbamazepin gegenüber 55 gesunden Männern deutliche Unterschiede der Spermienvitalität, -beweglichkeit und -morphologie sowie ein erhöhtes Odds Ratio für Erektionsstörungen [s89]. Aus der Türkei stammt die Studie von Aldemir und Kollegen mit 39 Männern mit bipolarer Störung (21 Lithium, 18 Valproat oder Valproat mit Lithium) und 15 Männern mit Epilepsie unter Valproat; Prolaktin und FSH waren bei Epilepsie höher als bei den bipolaren Männern unter Lithium, was die Autoren der Epilepsie zuschrieben [s91]. Hamed und Kollegen untersuchten 55 Männer unter Valproat mit einer mittleren Behandlungsdauer von 9,55 Jahren und fanden niedrigeres freies Testosteron, niedrigere Spermienkonzentration und -zahl, niedrigeres Seminalplasma-Carnitin und kleineres Hodenvolumen im Vergleich zu Kontrollen, mit Korrelationen zu Krankheitsdauer, Behandlungsdauer und Dosis [s86]. Asadi-Pooya und Kollegen untersuchten acht neu diagnostizierte Männer vor und nach durchschnittlich 5,5 ± 0,9 Monaten Carbamazepin [s84]; ein Einzelfall unter Valproat (34 Jahre, juvenile myoklonische Epilepsie) schilderte sinkende Spermienzahl und -beweglichkeit bei steigender Dosis und ein normales Spermiogramm neun Monate nach der Umstellung auf Lamotrigin, mit einem gesunden Kind [s87]. Eine prospektive Studie bei Jungen (24 unter Valproat, 13 unter Carbamazepin) fand keine bedeutsamen endokrinen oder metabolischen Nebenwirkungen; der Pubertätsbeginn lag bei 11,2 und 11,4 Jahren in Studien- und Kontrollgruppe [s85]. Ceylan und Kollegen beobachteten bei 26 neu diagnostizierten Männern unter Levetiracetam nach der Behandlung eine niedrigere Spermiengesamtzahl, weniger normale Formen und weniger funktionelle Spermien als vorher, mit einer Korrelation der Tagesdosis zum Rückgang der funktionellen Spermienzahl (r = 0,41; p = 0,034) [s78]; der Kommentar von Spencer trägt den Titel „Testosteron bleibt unberührt, aber die Spermienzahl ist entscheidend“ [s76]. Verrotti und Kollegen fassten 2011 die hormonellen und reproduktiven Störungen bei Männern mit Epilepsie zusammen [s96] und 2016 in einer systematischen Übersicht die Folgen des Valproat-Stoffwechsels für die Sexualfunktion, wobei sie betonten, dass Valproat besonders bei Beginn in der Pubertät Folgen haben könne [s82]; Hamed gab 2016 einen Überblick über Hypoandrogenämie, Hypogonadismus und Spermienauffälligkeiten bei Epilepsie [s79]. Pavone und Kollegen untersuchten in Italien 61 Männer mit Epilepsie; sexuelle Dysfunktion bestand bei 22 (36,7 %), Erektionsstörungen bei 14 (23 %) und Störungen des Verlangens bei 12 (19,7 %), hormonelle Veränderungen bei 21 von 36 Männern mit Hormonbestimmung (58,3 %); ein Zusammenhang mit den Medikamenten bestand nach Angabe der Autoren mit Ausnahme von Carbamazepin nicht [s75]. Tierstudien zeigten 2016 und 2017 oxidativen Stress und Verlust der Beweglichkeit unter Valproat (400 mg/kg über 28 Tage) und deren Verhinderung durch Resveratrol und Vitamin E [s80, s81], histologische Veränderungen und verminderte Androgenrezeptoren in Hoden und Nebenhoden [s74] sowie dosisabhängige Spermienschäden unter Levetiracetam (50, 150, 300 mg/kg über 70 Tage) [s72].

Danach folgten Studien, die Daten systematischer erhoben oder zusammenführten. Wu und Kollegen teilten 38 neu diagnostizierte Männer Oxcarbazepin, Levetiracetam oder Lamotrigin zu und fanden schon vor der Behandlung niedrigere Gesamtzahl, schnelle Vorwärtsbeweglichkeit, Überlebensrate und normale Formen als bei gesunden Kontrollen; nach sechs Monaten verbesserten sich unter Oxcarbazepin Vorwärtsbeweglichkeit und Überlebensrate [s70]. Zhao und Kollegen veröffentlichten 2018 eine Metaanalyse zu Valproat und männlichen Fortpflanzungshormonen (6 Publikationen, 316 Teilnehmer; FSH SMD −1,33, Testosteron −0,45) [s71]. Ocek und Kollegen berichteten bei 59 Männern (30 Valproat, 29 Carbamazepin) und 30 Kontrollen ein niedrigeres Ejakulatvolumen und weniger normale Spermien unter beiden Wirkstoffen [s69]. Bevölkerungsstudien aus China (1.823 Erwachsene; 62,1 % verheiratet gegenüber 78,4 % in der Bevölkerung und 45,1 % mit Geburtsgeschichte) [s65] und aus Tampere (307 Personen mit Epilepsie ab Kindesalter und 1.244 Referenzpersonen; mindestens ein Kind bei 32,2 % gegenüber 57,3 %, HR 0,47; 0,38 bis 0,58; ohne Behinderung nur HR 0,76; 0,61 bis 0,95) [s67] verdeutlichten, dass soziale Faktoren und Behinderung einen großen Teil der niedrigeren Kinderzahl tragen können. Parallel erschien im Tiermodell die Beobachtung, dass väterliche Valproat-Exposition bei Mäusen das Verhalten der Nachkommen veränderte und die Histonacetylierung im Hoden erhöhte [s64]. Dieser Befund wurde später für die Debatte um die väterliche Exposition wichtig (Abschnitt 2.7).

Phase 4: Reversibilität und Übersichten zu Valproat bei Männern (2020 bis 2023)

Ab 2020 verlagerte sich der Schwerpunkt auf zwei Fragen: Ist eine Beeinträchtigung reversibel, und wie sind die Befunde zusammenzufassen? Markoula und Kollegen untersuchten in Ioannina 17 infertile Männer mit Epilepsie, die von Valproat auf Levetiracetam (n = 9) oder Lamotrigin (n = 8) umgestellt wurden. Nach der Umstellung stiegen Gesamtbeweglichkeit (p = 0,02) und nicht progressive Beweglichkeit (p = 0,03), Kopfdefekte nahmen ab (p = 0,03), die mittlere Spermienzahl nahm zu (p = 0,06) und bei drei Partnerinnen trat spontan eine Schwangerschaft ein [s60]. Watkins und Angus-Leppan stellten in einer narrativen Übersicht fest, dass es keine randomisierten Studien zum Effekt von Valproat auf die männliche Sexualfunktion im Vergleich mit anderen Antiepileptika gibt, und dass das frühzeitige Ansprechen von Sexual- und Fortpflanzungsfunktion vor Therapiebeginn Probleme eher vermindere als vermehre [s63]. Tallon und Kollegen beschrieben 2021 in einem Fallbericht mit Literaturübersicht eine dosisabhängige und möglicherweise dauerabhängige Wirkung und nannten die männliche Infertilität unter Valproat eine unterschätzte, möglicherweise progressive, aber reversible Nebenwirkung [s56]. Die Studie von Guo und Kollegen verband im Studiendesign neu diagnostizierte Männer, Vorher-nachher-Vergleich und gesunde Kontrollen für Valproat (n = 23) und Oxcarbazepin (n = 21): Vor Behandlung lagen Konzentration und Gesamtzahl bei Männern mit Epilepsie unter den Werten der Kontrollen, die Eheschließungsrate betrug 43 % gegenüber 87 % und die Fertilitätsrate 16 % gegenüber 70 %; unter Valproat sanken nach sechs Monaten Konzentration von 37,70 auf 30,00, Gesamtzahl von 130,37 auf 97,29 und Vorwärtsbeweglichkeit von 41,95 auf 34,73 % [s55]. Das Fragebogen-Ergebnis von Casale und Kollegen zu Erektionsstörungen und psychiatrischer Komorbidität (Abschnitt 2.1) [s54], die Übersicht von Taubøll und Kollegen [s57], die Studie von Tektemur und Kollegen im Rattenmodell für Carbamazepin [s58] und die Übersicht von Atli Eklioğlu und Ilgın (Antiepileptika als endokrine Disruptoren) [s53] ergänzten das Bild.

Zwei Arbeiten dieser Phase betreffen frühe Lebensabschnitte und Folgegenerationen: Eine Ex-vivo-Studie am menschlichen fetalen Hoden zeigte, dass Valproat auf den Hoden im ersten Trimester endokrin störend wirkt und Carbamazepin und Lamotrigin mildere Effekte hatten; das ist kein Beleg für die Spermienqualität erwachsener Männer [s50]. Und die Mausstudie von Sakai und Kollegen beschrieb nach vier Wochen Valproat (200 mg/kg und Tag) eine vorübergehende Hyperacetylierung testikulärer Histone und Veränderungen der Spermien-DNA-Methylierung, die in der Folgegeneration der Spermien nicht mehr nachweisbar waren, bei Verhaltensänderungen der Nachkommen [s52]. Die dritte Linie, die Risikoabschätzung bei Nachkommen von Vätern mit Epilepsie, hatte 2020 die schwedische Studie von Tomson und Kollegen eröffnet (4.544 Geburten von Vätern mit Epilepsie; 1.144.795 Geburten von Vätern ohne Epilepsie): Sie fand kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen (adjustiertes OR 0,9; 0,7 bis 1,2), Autismus (aHR 0,9; 0,5 bis 1,7), ADHS (1,1; 0,7 bis 1,9) oder intellektuelle Beeinträchtigung (1,3; 0,6 bis 2,8); die Valproat-Monotherapie hatte leicht höhere rohe Raten, aber nach Adjustierung kein signifikantes Risiko [s62].

Phase 5: Die Debatte verschiebt sich zu den Kindern (2023 bis 2026)

Ab August 2023 trat eine Frage in den Vordergrund, die mit der Spermienqualität zunächst nichts zu tun hat. Die europäische Arzneimittelagentur veröffentlichte vorläufige Ergebnisse einer retrospektiven Beobachtungsstudie aus Registern in Dänemark, Norwegen und Schweden (EUPAS34201), nach denen Kinder von Vätern, die in den drei Monaten vor der Zeugung Valproat nahmen, im Vergleich zu Kindern von Vätern unter Lamotrigin oder Levetiracetam ein erhöhtes Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen haben könnten. Der Sicherheitsausschuss PRAC bemängelte Probleme der Studie (unklare Definition der Störungen, nicht genau angegebener Epilepsietyp, Fehler in der norwegischen Datenbank); Männer sollten die Behandlung nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt abbrechen [s48, s47]. Im Januar 2024 nannte der PRAC vorsorgliche Maßnahmen: Behandlung bei Männern durch Fachärzte einleiten und überwachen, Aufklärung über das potenzielle Risiko, Gespräch über wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung und drei Monate danach und keine Samenspende in diesem Zeitraum. Die EMA gab an, dass bei Vätern unter Valproat etwa 5 von 100 Kindern eine neurologische Entwicklungsstörung hatten gegenüber etwa 3 von 100 unter Lamotrigin oder Levetiracetam, dass das Risiko niedriger sei als nach mütterlicher Exposition in der Schwangerschaft (30 bis 40 von 100) und dass die Studie nicht klären könne, ob der Anstieg auf Valproat zurückgehe [s43, s38, s37]. Der Rote-Hand-Brief vom 19. Februar 2024 nannte die gepoolte adjustierte HR von 1,50 (95-%-KI 1,09 bis 2,07) und das adjustierte kumulative Risiko von 4,0 bis 5,6 % gegenüber 2,3 bis 3,2 % und stufte das Risiko als möglich, aber nicht belegt ein; Fertilität oder Spermienqualität sind nicht Gegenstand des Briefes [s46]. Großbritannien führte nach Angabe der Autoren der TriNetX-Studie ab Januar 2024 Verschreibungsbeschränkungen für Männer unter 55 Jahren mit Epilepsie oder bipolarer Störung ein [s26]. Die Deutsche Gesellschaft für Epileptologie hielt in ihrer Stellungnahme vom 1. März 2024 fest, dass männliche Patienten auf das mögliche Risiko hingewiesen werden sollen, dass bei anfallsfreien Patienten keine vorschnelle Umstellung erfolgen soll und dass bei Kinderwunsch Therapiealternativen besprochen werden [s42]. Eine dänische Landeskohorte (Christensen 2024; 1.235.353 Geburten, davon 1.336 mit väterlicher Valproat-Exposition in der Spermatogenese) fand weder für Fehlbildungen (aRR 0,89; 0,67 bis 1,18) noch für neurologische Entwicklungsstörungen (aHR 1,10; 0,88 bis 1,37) einen Anstieg [s40]; eine Gruppe von Teratologen hielt die Vorsichtsmaßnahmen für unzureichend belegt [s44].

Für die Frage dieser Gesamtstudie, die männliche Spermienqualität, brachte 2024 und 2025 die Zusammenführung der Evidenz. Asghar und Kollegen veröffentlichten 2024 eine Metaanalyse zu Valproat und männlicher Fertilität mit präklinischen und klinischen Studien (in der englischsprachigen Recherche die einzige auf Valproat bezogene; 7 präklinische Studien mit 112 Tieren, 5 klinische Studien mit 274 Männern); klinisch fand sich eine signifikant verminderte Beweglichkeit (SMD −1,62; −2,81 bis −0,43) und keine signifikante Änderung der Spermienzahl (−0,78; −1,58 bis 0,03) [s39]. Couper und Kollegen schlossen 2025 Valproat bewusst aus ihrer Übersicht aus, um die Arbeit von 2018 nicht zu doppeln, und fanden für Levetiracetam und Lamotrigin keine Unterschiede zu den Vergleichsgruppen und für Oxcarbazepin höhere Spiegel von Testosteron, LH und FSH [s22]. Mbizvo und Kollegen publizierten 2025 mit der TriNetX-Plattform die bisher größte Studie: 91.917 Valproat-exponierte und 535.803 nicht exponierte Männer mit Epilepsie oder bipolarer Störung, ohne signifikanten Unterschied bei männlicher Infertilität (HR 1,057; 0,864 bis 1,295) [s26]; die Universität Liverpool begleitete sie mit einer Pressemitteilung [s32]. Ein Kongressabstract der American Academy of Neurology fasste 7 Studien mit 19.130 Patienten zusammen, ohne Effektgrößen [s18]. Daneben gab es weitere Pharmakovigilanzanalysen [s16, s31] und Tierstudien mit Antioxidanzien [s19]. Die Stellungnahmen im deutschsprachigen Raum blieben bei der Frage der Kinder: Die aktualisierte Stellungnahme von DGfE, ÖGfE und der Schweizerischen Epilepsie-Liga vom 1. Dezember 2025 hielt Valproat bei Männern mit genetischer generalisierter Epilepsie mit überwiegend Myoklonien und tonisch-klonischen Anfällen weiterhin als Mittel der ersten Wahl fest [s23]. In Frankreich meldeten ANSM, EPI-PHARE und CNAM am 6. November 2025 eine Studie mit 2,8 Millionen Kindern der Geburtsjahre 2010 bis 2015, darunter 4.773 mit väterlicher Exposition und 3.115 Vergleichskinder (Väter unter Lamotrigin oder Levetiracetam): eine um 24 % erhöhte Rate neurologischer Entwicklungsstörungen und für die intellektuelle Beeinträchtigung eine HR von 2,12 (1,02 bis 4,30) [s17, s34]. Die Quelle dazu ist eine Behördenmitteilung beziehungsweise ein Fachpresseartikel; der Konfidenzbereich des Gesamtrisikos liegt in den Quellen nicht vor.

Im Jahr 2026 häuften sich die Registerauswertungen zu den Nachkommen: Die Norwegen-Taiwan-Studie von Meng und Kollegen (319 von 339.500 exponierten Kindern in Norwegen, 564 von 1.051.488 in Taiwan) fand rohe Hazard Ratios von 1,67 (1,10 bis 2,54) in Norwegen und 1,35 (1,13 bis 1,63) in Taiwan, die nach Einschränkung auf die Indikation (1,20; 0,75 bis 1,94 und 1,12; 0,92 bis 1,35) und beim aktiven Vergleich (1,02; 0,57 bis 1,82 und 1,22; 0,64 bis 2,33) nicht signifikant blieben [s09]. Razaz und Kollegen verglichen in Schweden (1.588 gegenüber 3.093) und Norwegen (463 gegenüber 1.109) Valproat mit Lamotrigin oder Levetiracetam und fanden eine gepoolte aHR von 1,06 (0,81 bis 1,22) [s12]. In Taiwan fanden Feng und Kollegen bei 2.583.503 Nachkommen, davon 1.701 exponierten, für Autismus eine HR von 0,86 (0,61 bis 1,22) [s05]. Die lebende Metaanalyse von Christensen und Kollegen (drei Studien) ergab gepoolte HR von 1,03 bis 1,06 mit Intervallen, die 1 einschließen [s02]. Das Deutsche Ärzteblatt berichtete am 26. März 2026 über die taiwanesisch-norwegische Studie [s04] und am 17. Juni 2026 über die Bewertung durch den PRAC, der die Evidenz als uneinheitlich einstufte, die Vorsichtsmaßnahmen von 2024 beibehielt und eine abschließende Studie für 2028 erwartet [s03]. Zur Spermienqualität erschienen 2026 ferner eine In-vitro-Studie an menschlichen Spermien mit Valproat in Konzentrationen von 10 bis 100 µM [s11], eine Fall-Kontroll-Studie als Vorabdruck [s13], eine Rattenstudie zu Effekten über zwei Folgegenerationen [s10], die Carbamazepin-Studie mit Beteiligung des Hypothalamus [s08], eine Netzwerk-Metaanalyse von Nagerstudien (201 Studien, 3.412 Tiere) [s01] und die Übersicht von Jebli und Kollegen [s07].

Aus diesem Überblick lassen sich für das Verständnis der folgenden Kapitel drei Beobachtungen festhalten. Erstens sind die Studien zur Spermienqualität überwiegend klein, während große Datensätze Ersatzendpunkte nutzen. Zweitens wurde der Einfluss der Epilepsie vor Beginn einer Behandlung erst in den Vorher-nachher-Studien an neu diagnostizierten Männern direkt gemessen [s70, s55]. Drittens wurde die Debatte seit 2023 stark vom Thema der Nachkommen geprägt, das methodisch eine andere Frage betrifft (Abschnitt 2.7).

2.7 Abgrenzung: Spermienqualität und Fertilität gegenüber Nachkommen

Die Gesamtstudie behandelt die männliche Spermienqualität und die Fertilität. Davon zu trennen ist die Frage, ob eine väterliche Valproat-Exposition in den Monaten vor der Zeugung das Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen oder Fehlbildungen bei den Kindern erhöht. Beide Fragen betreffen dieselben Männer und dasselbe Medikament, aber andere Endpunkte, andere Daten und andere Mechanismen. Die Behörden haben ihre Vorsichtsmaßnahmen ausdrücklich mit den Kindern begründet; der Rote-Hand-Brief nennt Fertilität oder Spermienqualität nicht als Gegenstand [s46], und in der EPI-PHARE-Studie lag der Schwerpunkt auf dem Kind, nicht auf den Spermien [s17]. Gleichwohl wird beides in der öffentlichen Diskussion häufig vermischt.

Zwei Verbindungen zwischen beiden Fragen sind für den Hintergrund relevant. Erstens die Epigenetik: Valproat hemmt Histon-Deacetylasen (Abschnitt 2.2), und in Mausstudien führte väterliche Valproat-Exposition zu Hyperacetylierung testikulärer Histone, zu veränderter Spermien-DNA-Methylierung und zu Verhaltensänderungen der Nachkommen [s52, s64]. Ob dies beim Menschen eine Rolle spielt, ist nach den vorliegenden Studien offen. Zweitens die gemeinsame genetische Veranlagung: In der norwegischen MoBa-Studie hatten Väter, die Valproat nahmen (n = 41), höhere polygene Risikoscores für Epilepsie als Männer unter Lamotrigin oder Levetiracetam (mittlere Differenz 0,66; 0,21 bis 1,11), ohne dass robuste Zusammenhänge zwischen der Antiepileptika-Einnahme der Väter und den Entwicklungsergebnissen der Kinder bestanden [s28]. Das legt nahe, dass die Indikation und die Erkrankung der Väter als Störgrößen eine Rolle spielen können. Für die Fertilitätsfrage bedeutet das: Befunde über Kinder dürfen nicht als Aussage über die Spermienqualität gelesen werden, und umgekehrt sagt ein unauffälliges Spermiogramm nichts über das Risiko für die Kinder aus.

2.8 Festlegungen für die folgenden Kapitel

Aus diesem Hintergrund ergeben sich Konventionen und Grenzen, die in allen Kapiteln gelten:

• Zeitliche Einordnung. Ein Spermiogramm spiegelt Vorgänge der letzten rund drei Monate wider (mindestens 86 Tage Spermatogenese einschließlich Nebenhodenpassage nach Holstein et al. 2003). Studien mit kürzerer Beobachtung erfassen nur einen Teil eines Zyklus.
• Referenz. Die WHO-Werte von 2021 beschreiben Verteilungen fertiler Männer und sind keine Diagnosegrenzen. Studien vor 2021 benutzten andere Auflagen; Anteile und Grenzwerte sind daher nur innerhalb einer Studie vergleichbar.
• Vergleichsgruppe. Ob Kontrollen gesunde Männer, unbehandelte Männer mit Epilepsie oder Männer unter einem anderen Antiepileptikum sind, bestimmt, was ein Unterschied bedeutet. Der Vergleich mit gesunden Männern vermischt Medikament und Erkrankung [s70, s55, s22].
• Endpunkt. Spermienparameter, Hormone, kodierte Diagnosen, Geburtenrate und Meldesignale beantworten verschiedene Fragen und sind nicht gegeneinander verrechenbar.
• Terminologie. „Flagellum“ bezeichnet den Spermienfortsatz; „Valproat“ umfasst Valproinsäure und ihre Salze; „Antiepileptika“ und „Antiseizure-Medikamente“ werden gleichbedeutend verwendet.
• Grenzen. Die Studienlage ist überwiegend klein; nach den vorliegenden Übersichten gibt es keine randomisierten Studien zu Valproat und männlicher Sexualfunktion im Vergleich mit anderen Antiepileptika [s63]. Das Kapitel gibt keine Behandlungsempfehlung; Antiepileptika dürfen nicht ohne ärztliche Rücksprache abgesetzt oder gewechselt werden, weil Anfälle eigene Gefahren bergen. Die Fachgesellschaft rät ausdrücklich von vorschnellen Umstellungen bei anfallsfreien Patienten ab [s42].

Zusätzlich abgerufene Hintergrundquellen (nicht in der Quellenliste der Gesamtstudie)

Diese Quellen wurden für dieses Kapitel über die Europe-PMC-Schnittstelle abgerufen (Volltext beziehungsweise Abstract) und werden im Text mit Autor und Jahr zitiert. Eine Aufnahme in die Quellenliste der Gesamtstudie mit eigenen Kennungen steht aus.

• Boitrelle F, Shah R, Saleh R, Henkel R, Kandil H, Chung E, Vogiatzi P, Zini A, Arafa M, Agarwal A. The Sixth Edition of the WHO Manual for Human Semen Analysis: A Critical Review and SWOT Analysis. Life (Basel) 2021. PMID 34947899, PMC8706130.
• Wang C, Mbizvo M, Festin MP, Björndahl L, Toskin I, et al. Evolution of the WHO „Semen“ processing manual from the first (1980) to the sixth edition (2021). Fertil Steril 2022. PMID 34996596, PMC8842884.
• Holstein AF, Schulze W, Davidoff M. Understanding spermatogenesis is a prerequisite for treatment. Reprod Biol Endocrinol 2003. PMC293421.
• Maroto M, Torvisco SN, García-Merino C, Fernández-González R, Pericuesta E. Mechanisms of Hormonal, Genetic, and Temperature Regulation of Germ Cell Proliferation, Differentiation, and Death During Spermatogenesis. Biomolecules 2025. PMC12025078.
• Wang J, Wang W, Shen L, Zheng A, Meng Q, Li H, Yang S. Clinical detection, diagnosis and treatment of morphological abnormalities of sperm flagella: A review of literature. Front Genet 2022. PMID 36425067, PMC9679630.
• Agarwal A, Mulgund A, Hamada A, Chyatte MR. A unique view on male infertility around the globe. Reprod Biol Endocrinol 2015. PMID 25928197, PMC4424520.
• Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, et al. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia 2014. PMID 24730690.
• Ngugi AK, Bottomley C, Kleinschmidt I, Sander JW, Newton CR. Estimation of the burden of active and life-time epilepsy: a meta-analytic approach. Epilepsia 2010. PMID 20067507, PMC3410521.
• GBD 2016 Epilepsy Collaborators. Global, regional, and national burden of epilepsy, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol 2019. PMID 30773428, PMC6416168.
• Chateauvieux S, et al. Molecular and therapeutic potential and toxicity of valproic acid. J Biomed Biotechnol 2010. PMID 20798865, PMC2926634.