9. Direkte Schädigung von Hoden und Keimepithel bis 17. Gesamtübersicht: Belegstärke je Wirkweg

9. Direkte Schädigung von Hoden und Keimepithel

Dieser Weg beschreibt, was in Gewebeschnitten und in Organgewichten sichtbar wird, unabhängig davon, ob Oxidation, Hormone oder Zelltod dahinterstehen. Die Zeitverläufe und die Reversibilität sind hier am besten dokumentiert.

Zeitverlauf beim Hodengewebe (Iamsaard und Mitarbeiter 2017). Bei 64 erwachsenen männlichen Wistar-Ratten (acht Tiere pro Gruppe und Tag) wurde Valproat 500 mg/kg intraperitoneal über zehn aufeinanderfolgende Tage gegeben und die Hoden- und Nebenhodenhistologie an jedem Versuchstag untersucht. Ab Tag 6 traten mehrkernige Riesenzellen und abgelöste Keimzellen auf, an den Tagen 7 bis 10 Zerfall von Keimzellen und erweiterte Interzellularräume im Keimepithel, ab Tag 8 ausgedehnte Riesenzellbildung und vollständige Exfoliation; abgelöste Keimzellen waren an Tag 10 im Nebenhodenlumen sichtbar. Die Spermienkonzentration lag an Tag 10 bei etwa 32,31 % des Kontrollwerts (p = 0,03), und die Proteinexpression des Androgenrezeptors (AR) in Hoden und Nebenhoden war vermindert [s74]. Der Befund ist ein Hinweis auf eine rasche Wirkung auf bereits differenzierte Keimzellen; dazu passt, dass der Valproat-Effekt auf Spermien in dieser sehr hohen Dosis schon nach wenigen Tagen sichtbar wird.

Steroidsynthese-Proteine und Akrosom (Sukhorum und Mitarbeiter 2017). In derselben Dosierung (500 mg/kg intraperitoneal, zehn Tage, acht Ratten pro Gruppe) fanden sich eine Zunahme vorzeitiger Akrosomreaktionen, Fibrose der Tunica albuginea und der Basalmembran der Hodenkanälchen und eine signifikant verminderte Expression von Ki-67 (Proliferationsmarker), des Cholesterin-Seitenketten-Spaltenzyms P450scc und von drei phosphorylierten Proteinen (41, 51 und 83 kDa), während das steroidogene akute regulatorische Protein (StAR) im Gegenteil höher exprimiert war [s77]. Die Autoren folgern, Valproat verändere die Hodenproteine für Spermatogenese und Testosteronproduktion [s77]. Dass P450scc sinkt und StAR steigt, deutet auf eine gestörte Steroidsynthese hin, die die Zelle möglicherweise durch Hochregulierung von StAR zu kompensieren versucht; dieser Zusatz ist eine Lesart, kein Befund der Studie.

Androgenrezeptor. Neben Iamsaard fanden Amer und Mitarbeiter eine verminderte AR-Immunexpression im Hoden unter Valproat (P = 0,0001) und einen Abfall des Serumtestosterons (P = 0,0006), die unter Melatonin normalisiert wurden (Testosteron plus 242,7 % gegenüber der reinen Valproatgruppe) [s15]. Der Befund passt zur Vorstellung, dass Androgensignale über den AR für die Spermiation notwendig sind (so die Diskussion der Autoren) [s15]. Belegstärke für verminderte AR-Expression unter Valproat: A im Rattenmodell (zwei unabhängige Gruppen).

Dosis- und Zeitabhängigkeit im Tier (Nishimura und Mitarbeiter 2000; Bairy und Mitarbeiter 2010). Nishimura gab Sprague-Dawley-Ratten Valproat 250, 500 oder 1000 mg/kg/Tag für 4, 7 oder 10 Wochen. Die 1000-mg/kg-Gruppe starb oder war nach drei bis vier Tagen moribund. Bis 500 mg/kg und zehn Wochen zeigte sich keine Beeinträchtigung der Fertilität bei der Verpaarung mit unbehandelten Weibchen. In derselben Dosis waren nach vier Wochen das Nebenhodengewicht, nach sieben Wochen Nebenhoden, Samenblasen und Prostata sowie die Zahl der Spermienköpfe in der Cauda des Nebenhodens und der Anteil beweglicher Spermien vermindert, und nach zehn Wochen sank das Hodengewicht. Histologisch fanden sich Degeneration der Hodenkanälchen, Verlust oder Ablösung von Spermatiden und ein vermehrtes Zurückhalten von Spermatiden des Schritts 19 in den Stadien IX bis XI in allen 500-mg/kg-Gruppen [s127]. Die Autoren folgern, Spermienbewegungsanalyse und Hodenhistologie seien sensitive Methoden zur Erfassung der Valproat-Toxizität. Wichtig für den Gesamtzusammenhang: Beweglichkeit und Hodenhistologie waren verändert, die Fertilität aber bei 500 mg/kg erhalten [s127]. Bairy gab 144 Wistar-Ratten (24 Gruppen zu je sechs Tieren; Wasser, Gummi-arabicum-Kontrolle, Natriumvalproat 200 mg/kg oder 400 mg/kg über 60 Tage; Tötung 2, 4, 5, 7, 10 und 15 Wochen nach der letzten Gabe). Spermienzahl und Beweglichkeit waren ab Woche 2 vermindert, am niedrigsten in Woche 7 (Zahl) beziehungsweise in Woche 5 oder 7 (Beweglichkeit je nach Dosis); die Beweglichkeit war in Woche 10, die Spermienzahl in Woche 15 wieder normal. Der Anteil abnormer Spermien stieg zeitabhängig (Wochen 4, 5 und 7) und mehr als verdoppelte sich laut den Autoren; er war dosisabhängig. Histologisch gab es Ablösung von Epithelzellen und Vakuolen, selten Tubulusatrophie, das Hodengewicht blieb unverändert, der Tubulusdurchmesser sank in der Hochdosisgruppe in den Wochen 4, 5 und 7, die Epithelhöhe war bis auf Woche 15 immer vermindert. Die Hormone wurden nicht gemessen [s97]. Bairy deutet aus dem Muster, dass die Spermatogonien besonders empfindlich seien (Maximum der Spermienzahlminderung in Woche 7 bei einem Zyklus der Ratte von 52 bis 60 Tagen), dass die Stammzellen aber nicht schwer geschädigt würden, weil sich alles bis Woche 15 erholte [s97]. Das ist eine plausible Interpretation, aber keine Messung von Spermatogonien.

Beide Befunde zusammen: Die Wirkung auf die Spermatogenese ist im Rattenmodell zeit- und (teilweise) dosisabhängig und nach Absetzen reversibel; Nishimura zeigt daneben, dass veränderte Spermienparameter nicht zwingend eine verminderte Fertilität bedeuten, wie auch Nunes in ihrer Einleitung festhält (Spermienveränderungen seien nicht notwendig mit einer Fertilitätsminderung verbunden) [s27]. Dem steht Mishra gegenüber: Bei Ratten, die 10 oder 20 mg/kg Valproat oder Natriumbutyrat erhielten, waren die Fähigkeit, eine Schwangerschaft herbeizuführen, und die Wurfgröße über zwei weitere Generationen vermindert; Spermienzahl, Beweglichkeit und Testosteron waren nur bei Valproat vermindert, mit Oligospermie in Caput und Cauda des Nebenhodens [s10]. Dass Mishra bei 10 bis 20 mg/kg einen Fertilitätseffekt sah und Nishimura bei bis zu 500 mg/kg keinen, ist unerklärt: Die Abstracts geben Unterschiede in Stamm, Applikationsart und Beobachtungsdauer nicht ausreichend wieder, um das zu beurteilen.

Weitere Befunde zum Keimepithel und zum Zelltod. Cansu fand eine nicht signifikante Abnahme von Spermatogonien und Spermatozyten bei signifikant erhöhter Apoptose [s94]. Soliman fand histologisch milde bis mäßige degenerative Hodenveränderungen bei normaler Prostata und Samenblase [s129]. In der PTZ-Kindling-Studie fanden sich nach Kindling weniger Spermatogonien, primäre Spermatozyten, Sertoli- und Leydig-Zellen und Hodenkanälchen mit kleinerem Durchmesser; die Veränderungen nahmen zu, wenn zusätzlich ein Rezeptorantagonist des 5-HT1A-Rezeptors gegeben wurde. Die Autoren schließen daraus, die Aktivierung von 5-HT1A-Rezeptoren könne schützend wirken, Valproat erhöhe Serotonin, und bei inaktivem Rezeptor träten die Nebenwirkungen von Valproat stärker hervor [s30]. Dieser Serotonin-Weg ist ein Einzelbefund an Ratten (n = 50) und eine Hypothese der Autoren: D (spekulativ).

Gesamtbewertung. Dass hohe Valproatdosen bei Nagern das Keimepithel schädigen und die Spermatogenese zeit- und dosisabhängig beeinträchtigen, ist durch viele Einzelstudien belegt und nach Absetzen größtenteils reversibel (Nishimura, Bairy, Soliman, Iamsaard, Cansu). Belegstärke: A im Modell. Für den Menschen gibt es als einzigen Strukturhinweis ein kleineres Hodenvolumen bei Valproat-behandelten Männern mit abnormen Spermien (Isojärvi, p = 0,003) und ein kleineres Volumen bei langer Behandlung (Hamed, p < 0,01) [s120, s86]; die Hodensonografie zeigt keine Histologie. Belegstärke am Mann: C.

10. Wirkung auf das reife Spermium: Beweglichkeit, Flagellum, DNA

Beweglichkeit als empfindlichster Endpunkt. In der klinischen Metaanalyse von Asghar war die Beweglichkeit der einzige signifikant betroffene Spermienparameter (SMD −1,62; −2,81 bis −0,43; Spermienzahl −0,78; −1,58 bis 0,03; abnorme Spermien 0,93; −0,97 bis 2,84) [s39]. Die Tiermetaanalyse (sieben Studien, 112 Tiere) zeigt viel größere Effekte (Spermienzahl −2,28; −3,39 bis −1,18; Beweglichkeit −2,32; −3,34 bis −1,30; abnorme Spermien 3,27; 1,98 bis 4,56; Hodengewicht −2,73; −4,23 bis −1,23) [s39]. Die Autoren der Metaanalyse berichten Heterogenitäts-P-Werte, die sich nicht mit den Konfidenzintervallen decken, weshalb sie hier nicht verwendet werden [s39]. Ban und Mitarbeiter verglichen in einer Gemeinschaftsstudie neun Substanzen mit bekannter Reproduktions- oder Hodentoxizität (darunter Valproinsäure) mit der computergestützten Spermienbewegungsanalyse an Ratten: Alle senkten den Anteil beweglicher Spermien; die Kurvengeschwindigkeit (VCL) und die Amplitude der seitlichen Kopfauslenkung (ALH) sanken bei allen Substanzen außer Valproinsäure [s124]. Der Befund unterstützt die Vorstellung, dass Valproat eher den Anteil beweglicher Spermien senkt als die Bewegungsqualität der noch beweglichen, ohne dass der Abstract daraus mehr ableitet.

Flagellum. Røste fand bei Valproat-Männern (n = 16) gegenüber 90 fertilen Kontrollen Anomalien des Flagellums [s123]; Xiaotian fand unter Valproat mehr Anomalien an Kopf, Mittelstück und Flagellum [s90]. Die Bewegungsfähigkeit des Spermiums hängt nach Bairys Diskussion weitgehend vom mikrotubulären Apparat des Flagellums ab; bei den Ratten waren viele abnorme Spermien Flagellumdefekte, und Valproat beeinträchtige bekanntermaßen die Mitochondrienfunktion, die für die Beweglichkeit nötig sei [s97]. Ocek fand dagegen keinen Unterschied in der Morphologie [s69], und die arabischsprachige Recherche vermerkt, dass ihr für Valproat keine gesonderte Zahl zu Flagellum-Anomalien vorlag. Bei Carbamazepin wurden in Ratten Veränderungen von Ionenkanälen und microRNAs mit Flagellumdefekten korreliert (Abschnitt 13) [s58]. Belegstärke: B (Morphologie am Mann in zwei Studien, in einer dritten nicht), mechanistisch C.

Spermien-DNA. Khan fand bei Mäusen unter Valproat mehr Spermien-DNA-Schäden (Comet-Assay) und mehr 8-oxo-dG [s95]; Bairy leitete aus der Verdopplung abnormer Spermien nach sieben Wochen eine mögliche Punktmutation ab, sah aber in Woche 7 weniger abnorme Spermien als in früheren Wochen und deutete das als fehlende Mutagenität; die Schlussfolgerung „reversible mutagene Wirkung" bleibt eine Interpretation von Formveränderungen, kein Mutationsnachweis [s97]. Bei Levetiracetam (150 und 300 mg/kg) und Carbamazepin (F0 und F1) wurden ebenfalls DNA-Schäden beziehungsweise Fragmentierung gefunden [s72, s27]. Beim Menschen wurde die Spermien-DNA unter Valproat in den ausgewerteten Quellen nicht gemessen; sie wird in den offenen Forschungsfragen mehrerer Dokumente ausdrücklich gefordert. Belegstärke: A bis D (Tier), am Mann nicht untersucht.

Wirkstoffspiegel in der Samenflüssigkeit. Niwa und Mitarbeiter (Japan) berichteten von einem 30-jährigen Mann, der unter Phenytoin über mehr als sechs Jahre Spermienzahl und Beweglichkeit verloren hatte; nach Wechsel auf Valproat normalisierte sich die Spermienaktivität innerhalb von drei Monaten. Die Autoren verweisen darauf, dass die Spermienbeweglichkeit umgekehrt mit dem Verhältnis der Antiepileptika-Konzentrationen in Plasma und Sperma korreliere; das Verhältnis betrug 0,21 für Phenytoin und 0,08 für Valproat, und sie empfehlen, die Wirkstoffkonzentration in der Samenflüssigkeit infertiler junger Männer zu messen [s132]. Dies ist ein Einzelfall, zeigt aber zweierlei: Valproat schädigt nicht in jedem Fall, und eine individuell unterschiedliche Verteilung des Wirkstoffs in das Ejakulat ist eine denkbare Quelle interindividueller Unterschiede (D). Die Konzentration von Valproat im Seminalplasma ist in den ausgewerteten Quellen sonst nicht angegeben; Peng spricht von einer „geschätzten" Konzentration [s11].

Reversibilität am Mann. Die Fall-Evidenz zur Rückbildung ist eindeutig, aber von niedriger Aussagekraft: Yerby und McCoy (32-jähriger Mann, vier Jahre erfolglose Konzeption unter Valproat; Spermienzahl < 50.000/ml, keine beweglichen Spermien, Vitalität < 10 %, 100 % Strukturanomalien; nach Umstellung auf Felbamat Konzeption innerhalb von vier Monaten, Spermienzahl > 16 Millionen, Beweglichkeit 50 %, Vitalität 78 %, 72 % Anomalien) [s130]; Hayashi und Mitarbeiter (zwei Männer mit Oligoasthenozoospermie, vollständige Rückbildung und Konzeption nach Absetzen von Valproat; Wechsel auf Phenytoin) [s115]; Kose-Ozlece und Mitarbeiter (34 Jahre, juvenile myoklonische Epilepsie; Spermienzahl und Beweglichkeit sanken mit steigender Dosis, nach Umstellung auf Lamotrigin neun Monate später normal, gesundes Kind) [s87]; Tallon und Mitarbeiter (Fallbericht mit Hinweis auf Dosisabhängigkeit und mögliche Beziehung zur Behandlungsdauer; „progressiv, aber reversibel") [s56]. Markoula und Mitarbeiter (17 infertile Männer, Umstellung von Valproat auf Levetiracetam, n = 9, oder Lamotrigin, n = 8): mittlere Spermienzahl nach dem Absetzen höher (p = 0,06), Gesamtbeweglichkeit (p = 0,02) und nichtprogressive Beweglichkeit (p = 0,03) verbessert, Kopfdefekte vermindert (p = 0,03), drei spontane Schwangerschaften; offene Studie ohne Kontrollgruppe [s60]. Hayashi und Mitarbeiter 2008 (Japan; von 1768 infertilen Männern 201 unter Medikation mit schlechter Samenqualität, 165 ausgewertet; Antiepileptika an zweiter Stelle nach H1-Antagonisten): In der Gruppe, die das Medikament absetzen oder wechseln konnte (n = 73), lagen Besserungsrate und Konzeptionsrate bei 93 % und 85 %, in der Gruppe, die es nicht konnte (n = 92), bei 12 % und 10 %; die Zeit bis zur Konzeption betrug nach Umstellung im Mittel 7,3 Monate und war bei Asthenozoospermie kürzer als bei Oligozoospermie [s105]. Die Gruppen waren nicht randomisiert, antiepileptikaspezifische Zahlen nennt der Abstract nicht, und die Umstellungsfähigkeit selbst kann mit Krankheitsschwere zusammenhängen. Die schnellere Heilung der Asthenozoospermie interpretieren die Autoren als mögliche Hilfe, Mechanismen der Spermatogenese zu klären [s105]; das passt zur Beobachtung, dass Beweglichkeit der empfindlichste und am raschesten reversible Parameter ist, ist aber für Antiepileptika allein nicht belegt. Belegstärke für Reversibilität: C bis B (Fallberichte, eine kleine offene Serie), ohne Kontrollgruppe und mit möglicher Regression zur Mitte.

11. Epigenetische und intergenerationale Wege

Dieser Weg betrifft nicht die Spermienzahl oder Beweglichkeit, sondern die Frage, ob Valproat die „Information" im Spermium verändert. Er gehört in dieses Kapitel, weil er in den Recherchen aus mehreren Sprachräumen als möglicher Wirkweg genannt wird und weil er in der Debatte um väterliche Exposition und Kinder (Abschnitt unten) eine Rolle spielt.

Der Mechanismus im Mausmodell (Sakai und Mitarbeiter 2023). Valproat ist ein Hemmstoff der Histon-Deacetylasen (HDAC). Die Gruppe gab Mäusen 200 mg/kg/Tag Valproat über vier Wochen. In den Hoden stieg die Acetylierung der Histone H3K9 und H3K27 unmittelbar nach der Behandlung signifikant (n = 3), war aber drei und sieben Tage nach Behandlungsende wieder auf Kontrollniveau, also vorübergehend. In den Spermien fanden sich in den Promotorregionen signifikante Methylierungsänderungen an 1863 CpG-Positionen, davon 846 hypermethyliert und 1017 hypomethyliert, sowie 187 differenziell methylierte Regionen; Gene mit hypermethylierten Promotoren waren überrepräsentiert in Signalwegen mit Hirnfunktionsbezug („axonal guidance", „amyloid processing"), und viele Gene mit hypermethylierten CpGs wurden von HDAC reguliert. Oozyten, die mit Spermien behandelter Mäuse befruchtet wurden, zeigten im Morulastadium Methylierungsschwankungen (mittlere Methylierung 19 % in der Kontrolle und 20 % in der Valproatgruppe, aber breitere Streuung). Die Nachkommen (F1; 45 Kontroll- und 52 Valproat-Männchen, je 15 im Verhaltenstest) verbrachten im Hell-Dunkel-Test mehr Zeit im hellen Kasten; im Open-Field- und im Furchtkonditionierungstest fanden sich keine signifikanten Unterschiede; die Hirn-RNA-Sequenzierung zeigte 20 hochregulierte und 4 herunterregulierte Gene (FDR < 0,05) mit Bezug zur neuronalen Funktion, darunter Grin2a und Grin2b (NMDA-Rezeptor-Untereinheiten), die herunterreguliert waren. In den Spermien der F1-Generation waren die Methylierungsänderungen der Elterngeneration verschwunden (13 gegenüber knapp 200 differenziell methylierten Regionen) [s52]. Die Autoren schließen, die Behandlung lockere das Chromatin und erhöhe die Anfälligkeit für epigenomische Veränderungen, bewirke aber keine gerichteten, über Generationen stabilen Methylierungsänderungen; sie wollen die Befunde mit anderen HDAC-Hemmern bestätigen [s52]. Ibi und Mitarbeiter fanden bei Mäusen, dass väterliche Valproatexposition das Objekterkennungsgedächtnis der Nachkommen beeinträchtigt, die durch einen NMDA-Antagonisten ausgelöste Hyperaktivität bei männlichen und weiblichen Nachkommen unterdrückt und die sensomotorische Filterung nur bei Weibchen stört; die Histon-H3-Acetylierung war im Frontalkortex und Hippocampus der Nachkommen vermindert, obwohl sie in den Hoden der Väter erhöht war [s64].

Weitere Hinweise auf Folgen für die nächste Generation im Tier. Mishra und Mitarbeiter fanden den reproduktiven Effekt von Valproat über zwei weitere Generationen [s10]; Nunes und Mitarbeiter fanden die Spermienveränderungen unter Carbamazepin (verminderte Beweglichkeit und Vitalität, erhöhte DNA-Fragmentierung, veränderte Mitochondrienaktivität und Akrosomintegrität, weniger Spermatiden des Schritts 19, niedrigere tägliche Spermienproduktion und niedrigeres Testosteron) auch in der F1-Generation [s27]. Der Mechanismus der Weitergabe ist in beiden Arbeiten nicht aufgeklärt.

Was beim Menschen dazu bekannt ist. Menschliche Daten zur Spermien-Epigenetik unter Valproat lagen in den ausgewerteten Quellen nicht vor. Zu den Kindern gibt es Registerstudien, die einen mit der Spermienqualität nicht identischen Endpunkt messen:

Die Befunde sind uneinheitlich. Die rohen Vergleiche gegen Nichtexponierte zeigen höhere Raten, die nach Berücksichtigung der Indikation abnehmen (Meng). Olstad und Mitarbeiter lieferten dafür eine genetische Erklärung: In der norwegischen MoBa-Kohorte hatten Väter unter Valproat (n = 41) höhere polygene Risikowerte für Epilepsie als Väter unter Lamotrigin oder Levetiracetam (n = 37; mittlere Differenz 0,66; 95-%-KI 0,21 bis 1,11), als Väter mit anderen Antiepileptika (n = 80; 0,41; 0,02 bis 0,81) und als gesunde Kontrollen (n = 54.752; 0,85; 0,54 bis 1,15); robuste Zusammenhänge zwischen väterlicher Antiepileptika-Einnahme und kindlichen Entwicklungsergebnissen fanden sich nicht, und die Gene der Risikowerte für Epilepsie, ADHS und Autismus überlappten (428 Gene unter den obersten 1 % der gewichteten SNPs) [s28]. Eine gemeinsame genetische Veranlagung kann also einen Teil der Assoziationen erklären, ohne dass das Spermium verändert sein muss. Der Rote-Hand-Brief von 2024 (Zulassungsinhaber in Abstimmung mit EMA und BfArM) hält fest, dass das Risiko möglich sei, aber nicht als belegt angesehen werden könne [s46].

Belegstärke: Epigenetische Veränderung der Spermien durch Valproat im Mausmodell A (einmal in ausführlicher Form, eine zweite Gruppe findet Verhaltens- und Acetylierungsbefunde); beim Mann spekulativ (D). Ob ein epigenetischer Weg die Registerbefunde zu Kindern erklärt, ist offen und wird durch die überwiegend neutralen adjustierten Studien nicht gestützt; das ist ein Thema der Nachkommen, nicht der Fertilität.

12. Nichtbiologische Wege: Sexualfunktion, Psyche, soziale Faktoren

Sinkende Geburtenraten und niedrige Fertilitätsraten bei Männern mit Epilepsie müssen nicht über die Spermien laufen. Mehrere Quellen belegen Wege, die unabhängig vom Spermiogramm wirken:

• Erektions- und Sexualstörungen. Casale und Mitarbeiter fanden bei Männern mit Epilepsie ein erhöhtes Risiko für Erektionsstörungen (OR 3,67; 1,44 bis 9,39) und psychiatrische Komorbidität (OR 3,39; 1,87 bis 6,13) [s54]. In der Studie von Pavone (61 Männer, Italien) hatten 22 (36,7 %) eine Sexualstörung, davon 14 (23 %) eine Erektionsstörung; bei 36 Männern mit Hormonbestimmung hatten 21 (58,3 %) Hormonveränderungen; kein Zusammenhang mit den Medikamenten außer Carbamazepin, kein Zusammenhang mit der Anfallshäufigkeit, aber ein Zusammenhang mit Depression [s75]. Reis fand bei Carbamazepin-Männern eine OR von 17,33 (3,59 bis 83,52) für Erektionsstörungen und eine OR von 10,47 (2,75 bis 39,83) für Koitusfrequenz unter drei pro Woche [s89]; Xiaotian fand niedrigere IIEF-Werte unter Valproat und Levetiracetam [s90], Ocek unter Valproat und Carbamazepin (p < 0,001) [s69], während Guo unter Valproat in sechs Monaten keine signifikante Änderung des IIEF-5 (19,05 auf 18,05) fand [s55].
• Heirat und Elternschaft. In der Guo-Studie waren 43 % der Epilepsie-Patienten gegenüber 87 % der Kontrollen verheiratet und 16 % gegenüber 70 % hatten Kinder (beide p < 0,001), noch vor Behandlungsbeginn [s55]. In einer Querschnittsstudie aus China (1.823 Erwachsene) waren 62,1 % verheiratet (gegenüber 78,4 % in der Bevölkerung) und 45,1 % hatten eine Fertilitätsgeschichte [s65]; in Indien war die Heiratsrate niedriger (bei Männern 46,6 %) [s112]. Die Tampere-Kohorte fand die verminderte Elternschaft vor allem bei Behinderung [s67].
• Leitlinienaussage. Die deutsche S2k-Leitlinie hält fest, Sexualstörungen seien bei Männern und Frauen mit Epilepsie häufig, bei Männern überwiegend Erektions- und Ejakulationsstörungen; die Ursachen seien vielfältig (Epilepsie, psychosoziale Faktoren, Medikation, besonders Enzyminduktoren und -hemmer) [s49]. Valles-Antuña betonen, dass Sexualstörungen bei Epilepsie während der Anfälle, der Aura und der interiktalen Phase auftreten können und von Alter, Geschlecht, Beginn, Fokuslokalisation und Anfallskontrolle abhängen [s107]. Silveira fand bei erwachsenen Männern mit Epilepsie keine Unterschiede bei Testosteron, freiem Testosteron und Östradiol zwischen hyposexuellen und nicht hyposexuellen Männern, aber ein höheres SHBG bei den hyposexuellen; vier von neun hyposexuellen Männern verbesserten sich nach zwei Jahren [s125]. Watkins und Angus-Leppan halten fest, Epilepsie, Komorbiditäten, psychosoziale Faktoren und die meisten Antiepileptika einschließlich Valproat könnten Sexualstörungen verursachen, und die frühzeitige Besprechung von Sexualität und Fortpflanzung mindere die Probleme eher, als dass sie sie erhöhe [s63].

Bewertung. Diese Wege können die Geburtenrate senken, ohne dass die Spermienqualität beeinträchtigt ist, und sie können mit der Einnahme eines Wirkstoffs verwechselt werden (Konfundierung durch Indikation). Sie sind eigenständig gut belegt (B), sie erklären aber nicht die in Spermiogrammen gemessenen Veränderungen. Die Registerdaten zur Geburtenrate [s118, s113] sind deshalb nur sehr begrenzt als Mechanismenbeleg zu lesen.

13. Wirkstoffspezifische Wege außerhalb von Valproat

Die Aufgabenstellung umfasst auch andere Antiepileptika. Ihre Mechanismen unterscheiden sich teils von denen des Valproats; für mehrere gibt es nur dünne Evidenz.

Carbamazepin: Achse über GABA-B-Rezeptoren und Ionenkanäle. Li und Mitarbeiter (2026) gaben Ratten zwölf Wochen lang Carbamazepin in 100, 200 und 400 mg/kg. Sie fanden strukturelle Schäden in Hypothalamus, Hypophyse und Hoden und niedrigere Serumspiegel von GnRH, FSH, LH und Testosteron. Mechanistisch erhöhte Carbamazepin das GABA-B-Rezeptor-Untereinheiten-Protein GABBR2, unterdrückte dadurch die Signalkette Adenylatcyclase/cAMP/Proteinkinase A und löste eine Apoptose hypothalamischer GnRH-Neurone aus. Bei GT1-7-Zellen (immortalisierte GnRH-Neuronenlinie der Maus) schwächte das Ausschalten von GABBR2 die Hemmung der Signalkette ab, verminderte die Apoptose und stellte die GnRH-Sekretion teilweise wieder her [s08]. Das ist der am besten aufgeklärte Einzelweg des gesamten Feldes, aber er betrifft Carbamazepin, ist eine einzige Arbeitsgruppe, und ob der Weg beim Menschen relevant ist, bleibt offen (die englischsprachige Recherche listet das ausdrücklich als offene Frage). Belegstärke: A im Modell (Rattenversuch plus Zellknockdown), beim Mann D. Tektemur und Mitarbeiter fanden bei Ratten unter Carbamazepin verminderte Beweglichkeit, mehr abnorme Morphologie, gestörtes Hormongleichgewicht, ein höheres relatives Hodengewicht und ein niedrigeres relatives Samenblasengewicht; im Hoden waren KCNJ11 herunter- und miR-let-7a heraufreguliert, in den Spermien KCNJ11 herunter-, CFTR und miR-27a heraufreguliert; die Hodenveränderungen korrelierten mit verminderter Beweglichkeit und häufigeren Flagellumdefekten, die Spermienveränderungen mit Flagellumdefekten [s58]. Das ist eine korrelative Beobachtung in einer Studie (D). De Oliva und Miraglia fanden bei Ratten, die ab dem Absetzen von der Mutter Carbamazepin erhielten, Schäden des Keimepithels, interstitielles Ödem, niedrigeres Testosteron und höheres Östradiol, mit schwererem Schaden im Erwachsenenalter [s100]. Shetty und Narayana (Ratten, 9, 18 und 36 mg/kg intraperitoneal über fünf Tage) sahen nur bei 18 mg/kg an Tag 35 mehr Spermien mit Kopfdefekten (p < 0,01), keine lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung, und die Kontrolllösung (2 % Gummi arabicum) erhöhte selbst Flagellumdefekte, was die Aussagekraft einschränkt [s111]. Beim Mann kommen die Enzyminduktion und der SHBG-Anstieg (Abschnitt 5) hinzu; Reis fand bei 63 Männern unter Carbamazepin gegenüber 55 gesunden Männern eine Morphologie unter 14 % bei 93,7 % gegenüber 34,6 % (p < 0,001), eine Beweglichkeit (A+B) von höchstens 50 % bei 98,4 % gegenüber 85,4 % (p < 0,01) und eine verminderte Vitalität bei 27 % gegenüber 5,4 % (p < 0,002) [s89]. Hayashi beschrieb einen Mann (29 Jahre, Carbamazepin 400 mg/Tag über 13 Jahre) mit normaler Spermienzahl ohne bewegliche Spermien; nach Wechsel auf Phenytoin stieg die Beweglichkeit innerhalb eines Monats auf 65 %, fünf Monate später kam es zur Konzeption [s114]. Eine chinesische Rattenstudie (Lithium-Pilocarpin-Epilepsiemodell, Carbamazepin per Sonde über 60 Tage) fand erhöhte LH-, FSH- und Östradiolwerte bei erniedrigtem Progesteron und Gesamttestosteron sowie einen niedrigeren Nebenhodenindex, ohne dass der Abstract Zahlen nennt [s88]. Belegstärke für Carbamazepin insgesamt: A im Tier für mehrere Wege, B am Mann (Spermienparameter und SHBG).

Levetiracetam. Für diesen Wirkstoff ist die Befundlage widersprüchlich, und der Mechanismus ist weitgehend ungeklärt. Beim Mann fanden Ceylan und Mitarbeiter (26 neu diagnostizierte Männer, Monotherapie) niedrigere Gesamtspermienzahl, niedrigeren Anteil normaler Morphologie und niedrigere funktionelle Spermienzahl nach der Behandlung (jeweils p < 0,05) bei unveränderten Hormonen und eine mäßige Korrelation von Tagesdosis und Abnahme der funktionellen Spermienzahl (r = 0,41; p = 0,034) [s78]; Wu und Mitarbeiter fanden nur einen nicht signifikanten Trend zur Besserung [s70]; Couper fand keine Unterschiede [s22]; Xiaotian fand unter Levetiracetam keine Unterschiede bei Hormonen und Morphologie, aber eine niedrigere Beweglichkeit der Grad-A-Spermien (unter 25 %) [s90]. Im Tier fanden Baysal und Mitarbeiter bei 50, 150 und 300 mg/kg über 70 Tage dosisabhängig verminderte Spermienqualität, DNA-Schäden bei 150 und 300 mg/kg, Hodenschäden und niedrigeres Testosteron, FSH und LH bei 300 mg/kg sowie Anzeichen für oxidativen Stress [s72]; Oyovwi und Mitarbeiter (300 mg/kg über 56 Tage) beschrieben Hypogonadismus, schlechtere Spermienqualität, mitochondrial vermittelte Apoptose und oxido-inflammatorische Veränderungen mit Schutz durch Quercetin [s51]. Osuntokun und Mitarbeiter fanden unter Carbamazepin, Levetiracetam und der Kombination in niedrigeren Dosen (Levetiracetam 50 mg/kg, Kombination 12,5 plus 25 mg/kg) über vier Wochen eine Abnahme von Beweglichkeit, Vitalität und FSH in allen Behandlungsgruppen, schlossen aber, Levetiracetam sei die sicherste Behandlung; der Abstract nennt keine Zahlen, und die Schlussfolgerung passt nicht zu dem gleichzeitig berichteten Befund bei Levetiracetam [s61]. Der Mechanismus bei Levetiracetam ist nicht geklärt; Spencer kommentierte die Studie von Ceylan unter dem Titel „Levetiracetam in Men With Epilepsy: Testosterone Is Left Alone" (Levetiracetam bei Männern mit Epilepsie: Das Testosteron bleibt unangetastet) [s76]. Belegstärke: A bis D im Tier, B bis D am Mann; der Befund ist inkonsistent. Oyovwi und Baysal sind außerdem Studien mit sehr hohen Dosen.

Oxcarbazepin. Beim Mann: Guo fand unveränderte Spermienparameter bei steigendem FSH (3,08 ± 1,01 auf 4,21 ± 1,74 mIU/ml; p = 0,014) [s55]; Wu fand verbesserte schnelle Vorwärtsbeweglichkeit und Überlebensrate [s70]; Couper fand in der Metaanalyse höhere Spiegel von Testosteron, LH und FSH als bei gesunden Kontrollen [s22]; Isojärvi fand mehr morphologisch abnorme Spermien (p < 0,05) [s120]; in Finnland war die Geburtenrate gegenüber unbehandelten Epilepsiepatienten nur bei Oxcarbazepin signifikant niedriger (RR 0,52; 0,32 bis 0,84) [s113]. Die englischsprachige Recherche formuliert dazu eine ungeprüfte Lesart: Die Gonadotropinerhöhung könnte eine kompensatorische Hodenbelastung anzeigen. Das ist eine Hypothese ohne Daten (D). Im Tier hatte Oxcarbazepin (100 mg/kg/Tag über 90 Tage) minimale Effekte auf die Hodenentwicklung [s94]. Belegstärke: B, widersprüchlich.

Lamotrigin und Phenytoin. Lamotrigin schneidet in den Hormonstudien am günstigsten ab: In Herzog lag das bioaktive Testosteron nur bei 12 % unter dem Kontrollbereich, Sexualfunktion und Hormone entsprachen Kontrollen [s116]; Mikkonen fand unter Lamotrigin und Oxcarbazepin keine Hormonveränderungen [s121]; Couper fand keine Unterschiede [s22]; in der Studie an fetalen menschlichen Hoden war die Wirkung von Lamotrigin milder als die von Valproat [s50]. Svalheim fand dagegen auch unter Lamotrigin niedrigere Androstendion- und freie Testosteronwerte [s102]. Phenytoin zeigt wie Carbamazepin hohes SHBG und bei 28 % ein niedriges bioaktives Testosteron [s116]. Bei Hayashi besserte der Wechsel von Valproat auf Phenytoin die Spermienfunktion [s115], bei Niwa der von Phenytoin auf Valproat [s132]; beides Einzelfälle, die zeigen, dass die Reaktion individuell und wirkstoffunabhängig verlaufen kann. Belegstärke: B bis D.

Wirkstoffübergreifende Einordnung. Drobnis und Nangia stellen in ihrer Übersicht fest, dass Psychopharmaka einschließlich Antikonvulsiva negative Effekte auf Sexualfunktion und Spermienqualität haben können, dass Antikonvulsiva im Allgemeinen das freie oder bioverfügbare Testosteron senken, bei variablen Effekten auf die übrigen Hormone, und dass Valproat, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Levetiracetam die Spermienqualität verminderten [s73]; sie weisen außerdem darauf hin, dass Prolaktinerhöhungen unter Psychopharmaka oft mit normalem Testosteron einhergehen, was gegen eine direkte Hemmung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse durch das Prolaktin spricht [s73]. Das ist für den Prolaktinanstieg unter Valproat bei Guo (p = 0,029) [s55] von Interesse, denn dort blieb das Testosteron unverändert. Lacroix hält fest, dass die Rolle von Arzneimitteln bei männlicher Infertilität wenig untersucht ist, dass der Großteil der Daten aus Tierexperimenten stammt und Humandaten außer für einige Krebsmedikamente selten sind [s45]. Pharmakovigilanzdaten (FAERS) zeigen für Carbamazepin (ROR 8,73; IC 3,10) und Valproinsäure (ROR 6,82; IC 2,74) die höchsten Signale für männliche Infertilität unter den Antiepileptika, bei nur 60 Meldungen unter 81.618 Fällen; solche Spontanmeldungen können weder Kausalität noch Häufigkeit belegen [s16]. Eine weitere FAERS-Analyse nannte für Valproat 54 Fälle bei Spermienqualitätsverlust (IC025 = 2,44) [s31].

14. Entwicklungsfenster: fetale und präpubertäre Exposition

Mehrere Arbeiten legen nahe, dass der Zeitpunkt der Exposition die Wirkung bestimmt. Das ist ein Mechanismus-Aspekt, der für erwachsene Männer, die Valproat erst später beginnen, unmittelbar nicht gilt.

• Fetaler Hoden (Lesné und Mitarbeiter 2023). Im Ex-vivo-Modell menschlicher fetaler Hoden aus dem ersten Trimester verursachte Valproat mehrfache endokrin disruptive Effekte, während Carbamazepin und Lamotrigin mildere Wirkungen hatten; die Keimzelllinie veränderte sich subtil auf unterschiedliche Weise; die Transkriptomanalyse zeigte sehr breite Wirkungen von Valproat. Die Autoren sehen darin die wahrscheinliche Grundlage der nach Valproat in der Schwangerschaft beobachteten Maskulinisierungsstörungen des männlichen Genitaltrakts [s50]. Das ist ein menschliches Gewebemodell, aber es betrifft den Fötus und nicht die Spermienqualität erwachsener Männer.
• Pränatale Exposition im Tier. Britto: einmalig 600 mg/kg am trächtigen Tier, später oxidativer und nitrosativer Stress im Hoden der männlichen Nachkommen [s20].
• Präpubertärer Beginn. Cansu: Valproat 300 mg/kg/Tag von der Vorpubertät bis ins Erwachsenenalter beeinträchtigte die Hodenentwicklung [s94]; de Oliva: Carbamazepin ab dem Absetzen verursachte schwereren Schaden im Erwachsenenalter, und die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse sei in Vorpubertät und Pubertät empfindlicher gegenüber toxischen Einflüssen als im Erwachsenenalter (Hintergrund der Autoren) [s100]; Nunes: Carbamazepin vom 23. bis 95. Lebenstag [s27]. Beim Menschen sind die Daten bei Jungen und Heranwachsenden dagegen überwiegend unauffällig (Balaguer, Goldberg-Stern), mit Ausnahme des Androstendion-Befunds bei Mikkonen (Abschnitt 5) [s122, s85, s121].

Bewertung. Dass der Beginn der Exposition im Mutterleib oder vor der Pubertät andere Folgen haben kann als im Erwachsenenalter, ist im Tier und im menschlichen Gewebemodell plausibel gemacht (A bis C); direkte Daten zur Spermienqualität nach Beginn im Kindesalter fehlen.

15. Dosis, Dauer und Reversibilität: was die Mechanismen vorhersagen

Ein kausaler Mechanismus sollte eine Dosis- und Zeitabhängigkeit erzeugen. Die Quellen liefern dafür Hinweise unterschiedlicher Qualität:

• Nagetiere. Dosisabhängig: Anteil abnormer Spermien bei Bairy (200 gegenüber 400 mg/kg; die Erholungszeit war bei beiden Dosen gleich), Spermienqualität unter Levetiracetam bei Baysal (50, 150, 300 mg/kg) [s97, s72]; zeitabhängig: Spermienzahl und Beweglichkeit nach Absetzen mit Erholung bis Woche 10 beziehungsweise 15 (Bairy), histologische Veränderungen ab Tag 6 (Iamsaard), Nebenhodenveränderungen nach vier, Hodengewicht nach zehn Wochen (Nishimura); nach 30 Tagen Erholung Annäherung an die Ausgangswerte (Soliman) [s97, s74, s127, s129]. Ein Gegenbefund ist, dass bei Shetty keine lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung für Carbamazepin vorlag [s111].
• In vitro, Mensch. Konzentrationsabhängige Beweglichkeitsminderung zwischen 10 und 100 µM Valproat [s11].
• Mann. Hamed fand Korrelationen der Spermienparameter mit Krankheitsdauer, Behandlungsdauer und Valproatdosis [s86]; Ceylan eine mäßige Dosiskorrelation bei Levetiracetam (r = 0,41) [s78]; Kose-Ozlece und Tallon beschreiben Einzelfälle mit Dosisabhängigkeit [s87, s56]; Mbizvo konnte Dosis und Dauer nicht prüfen [s26]; Guo gibt nur die mittlere Dosis an und konnte wegen der kleinen Stichprobe keine Dosis-Wirkungs-Analyse durchführen [s55]. Bei Kindern war der Androgeneffekt von Valproat bei Mädchen unabhängig von der Dosis [s122] und das Übergewicht bei Jungen nicht mit Dosis oder Dauer verbunden [s108].

Dazu kommt, dass die Reversibilitätszeiten im Tier (Beweglichkeit nach zehn, Zahl nach 15 Wochen bei einem Zyklus von 52 bis 60 Tagen, so Bairy [s97]) mit der Aussage der Behörden zusammenpassen, nach der eine neue Spermatogenese ohne Valproat-Exposition möglich sei, wenn das Medikament länger als drei Monate vor der Zeugung abgesetzt wurde; dieses Fenster stammt aus dem Rote-Hand-Brief und betrifft die Nachkommen-Frage, nicht Spermienparameter [s46]. Beim Mann gibt es keine kontrollierten Daten zur Erholungszeit.

Bewertung. Eine belastbare Dosis-Wirkungs-Kurve für Valproat am Mann existiert in den ausgewerteten Quellen nicht; eine Schwellendosis lässt sich nicht ableiten. Belegstärke: A im Tier, C beim Mann.

16. Warum Tierbefunde, kleine Studien und große Register auseinanderlaufen

Dieser Abschnitt ordnet die Mechanismen in die Widersprüche der Gesamtstudie ein; er stellt keine neuen Befunde vor.

1. Messgröße. Die mechanistischen Befunde betreffen Beweglichkeit, Oxidationsmarker, Histologie und Hormone, die Registerstudie betrifft kodierte Diagnosen. In TriNetX lag die Hazard Ratio für männliche Unfruchtbarkeit bei 1,057 (0,864 bis 1,295), für testikuläre Hypofunktion bei 0,916 (0,824 bis 1,019), für Hodenatrophie bei 1,000 (0,682 bis 1,465), für den Komposit niedriger Spermienparameter bei 0,856 (0,613 bis 1,196). Die Kohorte umfasste 91.917 Valproat-exponierte und 535.803 nicht exponierte Männer vor, jeweils 78.971 nach dem Matching. Als Positivkontrolle für Medikamente mit bekannter Fertilitätswirkung erkannte die Datenbank Effekte (Gesamtmaß HR 5,202; 4,534 bis 5,968; männliche Unfruchtbarkeit 2,980; 2,192 bis 4,053; testikuläre Hypofunktion 6,272; 5,358 bis 7,342) [s26]. In der Epilepsie-Teilgruppe hatten 112 Valproat-exponierte und 82 nicht exponierte Männer eine kodierte Unfruchtbarkeitsdiagnose und nur 23 gegenüber 29 einen kodierten abnormen Spermienparameter; Spermiogramme existierten nur für einen Bruchteil der Männer (38.589 für die Konzentration, 3.239 für normale Formen) [s26]. Das erklärt, warum ein Mechanismus, der vor allem die Beweglichkeit trifft, in solchen Codes verborgen bleiben kann; es beweist nicht, dass ein Effekt vorliegt.
2. Mechanismus gegen Fertilitätsreserve. Die Rattenversuche von Nishimura zeigen veränderte Spermienbeweglichkeit und Histologie bei erhaltener Fertilität [s127]; die Spermienveränderungen können also im Tier erheblich sein, ohne die Fertilität zu senken. Ob das beim Menschen gilt, ist offen.
3. Vergleichsgruppen. Die mechanistischen Humanstudien verglichen Behandelte mit Gesunden (Zhao, Røste, Hamed), sodass die Krankheitskomponente (Abschnitt 3) nicht herausrechenbar ist; die Registerstudie verglich mit Nichtexponierten, die selbst Epilepsie oder bipolare Störung hatten. Die einzige kleine Studie mit einer Behandelten-gegen-Behandelte-Anlage und einem Vorher-Nachher-Design ist Guo (Valproat gegen Oxcarbazepin); dort sank unter Valproat in sechs Monaten die Spermienkonzentration von 37,70 ± 7,64 auf 30,00 ± 9,17 Millionen/ml (p = 0,003), die Gesamtzahl von 130,37 ± 43,81 auf 97,29 ± 42,29 Millionen (p = 0,012) und die Vorwärtsbeweglichkeit von 41,95 ± 4,64 auf 34,73 ± 8,15 % (p = 0,001), während die Morphologie (2,58 ± 0,73 auf 2,33 ± 0,79) sich nicht signifikant änderte [s55].
4. Aktuelle kleine Fall-Kontroll-Studie. Ein Preprint von 2026 (Visualingam und Mitarbeiter; 16 Männer mit Epilepsie unter Therapie seit mindestens sechs Monaten gegen 16 Kontrollen; noch nicht begutachtet) fand eine geringere Vitalität (56,6 gegenüber 74,0 %; p = 0,015), Gesamtbeweglichkeit (56,6 gegenüber 71,3 %; p = 0,031) und progressive Beweglichkeit (42,8 gegenüber 55,4 %; p = 0,025), keine signifikanten Unterschiede bei Zahl und Morphologie und in Untergruppen eine Tendenz zu schlechteren Werten mit Valproat [s13]. Das Muster (Beweglichkeit eher als Zahl) passt zu den Mechanismen aus Abschnitt 7 und 10, hat aber geringe Aussagekraft.
5. Dosisgrenze der Tiermodelle (Abschnitt 7.7) und die Anlage der Schutzstoff-Studien (Abschnitt 8) schwächen die Übertragbarkeit.
6. Bewertungsunterschiede in Übersichten. Jebli und Mitarbeiter führten Valproat in ihrer Übersicht unter den Wirkstoffen mit „guter bis hoher Evidenz für schädliche Wirkungen auf männliche Hormone und/oder Fertilität" auf, ohne valproatspezifische Effektgrößen im Abstract [s07]; Mbizvo und Mitarbeiter charakterisieren die menschliche Evidenz dagegen als überwiegend niedrig (Grade III bis V, vor allem Fallberichte und nicht gematchte Fall-Kontroll-Studien) [s26]. Ein Kongressabstract (Arora und Mitarbeiter; sieben Studien, 19.130 Patienten; drei Epilepsiestudien mit vermehrten Spermienanomalien und verminderter Beweglichkeit) liefert keine Effektgrößen [s18].

17. Gesamtübersicht: Belegstärke je Wirkweg