Überblick: Was an gepoolter Evidenz vorliegt bis Arora et al. 2025: Stimulanzien und Antiepileptika, systematische Übersicht (Kongressabstract) [s18]

Überblick: Was an gepoolter Evidenz vorliegt

Zur Frage, ob Valproat und andere Antiepileptika die Spermienqualität und die männliche Fertilität beeinträchtigen, gibt es keine einzige Metaanalyse, die alle relevanten Endpunkte (Spermiogramm, Hormone, Schwangerschaften, Geburten) zugleich abdeckt. Die gepoolte Evidenz verteilt sich vielmehr auf mehrere voneinander unabhängige Arbeiten mit jeweils eigener Fragestellung:

Hinzu kommen erzählende (narrative) Übersichtsarbeiten, die keine eigenen Zahlen poolen, den Stand des Wissens aber einordnen. Sie werden am Ende des Kapitels gesondert behandelt. In den Recherchedokumenten der zwölf Sprachräume wurde keine weitere Metaanalyse zur Spermienqualität unter Valproat identifiziert; die beiden Valproat-spezifischen Metaanalysen stammen aus chinesischen Arbeitsgruppen (Chongqing [s39], Shenyang [s71]).

Zwei Punkte gelten für das gesamte Kapitel. Erstens: Metaanalysen sind nur so aussagekräftig wie die Studien, die sie bündeln. Fast alle klinischen Primärstudien zu Valproat und Spermien sind klein, nicht verblindet, nicht randomisiert und vergleichen Männer mit Epilepsie unter Medikation mit gesunden Männern. Ein Unterschied kann dann sowohl auf das Medikament als auch auf die Erkrankung zurückgehen [s26], [s63]. Zweitens: Dieses Kapitel beschreibt Studienlagen und enthält keine Therapieempfehlung.

Lesehilfe: Wie die gepoolten Maße zu verstehen sind

Die meisten der unten genannten Zahlen sind standardisierte Mittelwertdifferenzen (SMD, hier Hedges' g). Eine SMD setzt den Unterschied zwischen zwei Gruppen in Relation zur Streuung der Messwerte und macht damit Messgrößen mit unterschiedlichen Einheiten vergleichbar. Ein negatives Vorzeichen bedeutet bei Spermienzahl, Beweglichkeit und Hormonen einen niedrigeren Wert in der Valproatgruppe, bei „abnormen Spermien“ bedeutet ein positives Vorzeichen mehr Auffälligkeiten. Das 95-%-Konfidenzintervall (KI) gibt den Bereich an, in dem der wahre Wert unter den Annahmen des Modells liegen kann; schließt das Intervall die Null ein, ist der Unterschied statistisch nicht gesichert. Bei den Registerstudien zu Nachkommen sind es Hazard Ratios (HR), bei denen 1 „kein Unterschied“ bedeutet. Als Heterogenität wird die Uneinheitlichkeit der Einzelergebnisse bezeichnet; sie wird meist als I² (Anteil der Streuung, der nicht auf Zufall beruht) angegeben. Die Egger-Regression prüft, ob kleine Studien systematisch andere Ergebnisse zeigen als große, was auf Publikationsverzerrung hinweisen kann. Bei nur fünf bis sieben Studien haben alle diese Tests wenig Trennschärfe, worauf einige der unten besprochenen Arbeiten selbst hinweisen.

Asghar et al. 2024: die einzige Valproat-spezifische Metaanalyse zu Spermienparametern [s39]

Publikation. Asghar MA, Tang S, Wan B, Han H, Wong LP, Zhang X, Zhao Q: Understanding the impact of valproate on male fertility: insights from preclinical and clinical meta-analysis. BMC Pharmacology and Toxicology 2024;25:69. Die Arbeit ist frei zugänglich (Open Access, Lizenz CC BY-NC-ND), die Autoren stammen aus Chongqing (China) und Kuala Lumpur (Malaysia). Nach eigener Angabe erhielt die Arbeit keine Förderung und es bestehen keine Interessenkonflikte. Sie versteht sich als erste Metaanalyse, die ausschließlich die Wirkung von Valproat auf die männliche Fertilität im Tier- und im klinischen Modell untersucht [s39].

Fragestellung. Gefragt wurde, wie sich Valproat auf Spermienzahl, Spermienbeweglichkeit und den Anteil abnormer Spermien auswirkt (präklinisch und klinisch), dazu auf FSH und LH (nur klinisch) sowie auf das Hodengewicht (nur präklinisch). Verglichen wurden jeweils mit Valproat behandelte Gruppen mit Kontrollgruppen [s39].

Suche und Einschlusskriterien. Durchsucht wurden PubMed/Medline, Web of Science, PsycINFO, die Cochrane Library und die Chinese Biomedical Database; die eingeschlossenen Arbeiten sind zwischen dem 1. Januar 2000 und dem 31. März 2024 erschienen. Suchbegriffe waren „valproate OR valproic acid OR VPA AND male fertility OR reproduction OR reproductive function“. Zusätzlich wurden Literaturlisten per Hand durchgesehen. Zugelassen waren nur englischsprachige Volltexte; Kongressabstracts, Übersichtsarbeiten und Studien mit unzureichenden Daten wurden ausgeschlossen. Zwei Autoren wählten die Studien unabhängig aus, Uneinigkeiten wurden im Gespräch geklärt [s39].

• Präklinisch: Mäuse oder Ratten, Valproat experimentell verabreicht, Fertilitätsparameter gemessen. Ausgeschlossen wurden Studien ohne Kontrollgruppe, mit Valproat nicht als Monotherapie, mit unvollständigen Daten oder ohne englischen Volltext [s39].
• Klinisch: Das Einschlusskriterium lautete „randomized controlled study design“, Valproat in mindestens einem Studienarm, Fertilitätsparameter als primäres oder sekundäres Ergebnis, menschliche Teilnehmer. Ausgeschlossen wurden Studien ohne Kontroll- oder Vergleichsgruppe, mit Valproat nicht als Monotherapie, mit unvollständigen Daten oder ohne englischen Volltext [s39].

Studienfluss. Präklinisch ergab die Suche 2.962 Treffer, nach Entfernung von 832 Dubletten blieben 2.130; nach Titel- und Abstractdurchsicht wurden 2.068 ausgeschlossen, 62 Studien wurden im Volltext beurteilt und 7 eingeschlossen. Klinisch waren es 2.087 Treffer, nach Entfernung von 664 Dubletten 1.423; 1.392 wurden nach Titel und Abstract ausgeschlossen, 31 im Volltext beurteilt und 5 eingeschlossen [s39].

Eingeschlossene präklinische Studien. Alle sieben Studien (veröffentlicht zwischen 2000 und 2021) untersuchten 112 männliche Nager, je 56 pro Gruppe; in sechs Studien waren es Ratten, in einer Studie Mäuse. Die Versuchsdauer betrug 7 bis 70 Tage. Alle sieben Studien maßen die Spermienzahl, fünf die Beweglichkeit, sechs den Anteil abnormer Spermien und sechs das Hodengewicht [s39]. Die Einzelwerte (Mittelwert ± Standardabweichung) sind in der Arbeit tabelliert:

Dosen und Verabreichungswege sind in dieser Tabelle der Metaanalyse nicht aufgeführt; ein Vergleich der Tierdosen mit therapeutischen Dosen beim Menschen ist anhand der Arbeit daher nicht möglich. Die Autoren der TriNetX-Studie halten in deren Einleitung fest, einige Tierstudien hätten Valproatdosen verwendet, die das Sieben- bis Dreiunddreißigfache der maximalen humanäquivalenten Dosis betrugen [s26]. Die Spannweite der Kontrollwerte ist erheblich: Die mittlere Spermienzahl der Kontrolltiere reicht von 3,30 bis 39,50 Millionen, die Beweglichkeit von 26,43 % bis 94,10 %. Die Studien sind also in ihren Ausgangsbedingungen kaum vergleichbar; die Standardisierung durch die SMD gleicht das nur teilweise aus.

Eingeschlossene klinische Studien. Alle fünf klinischen Studien (2003 bis 2021) waren prospektiv. Insgesamt wurden 274 Männer ausgewertet. Die Behandlungsdauer mit Valproat lag zwischen 16 Monaten und 9 Jahren (in der Tabelle der Arbeit: 0,53 bis 17,4 Jahre als Mittelwerte), die Dosierungen lagen nach Angabe der Autoren im therapeutischen Bereich. Zwischen Behandelten und Kontrollen bestand kein signifikanter Altersunterschied. Eine Studie hatte ein Crossover-Design, vier ein Parallelgruppen-Design; in einer Studie war die Behandlungsgruppe in niedrig und hoch dosiert unterteilt. Alle fünf Studien erfassten Spermienzahl, Beweglichkeit und abnorme Spermien, vier erfassten FSH und LH [s39].

Die Teilnehmerzahlen lassen sich nachrechnen: In den fünf Studien gibt es 23 + 28 + 17 + 16 + 15 = 99 Behandelte und 30 + 30 + 17 + 90 + 25 = 192 Kontrollen; da die 17 Männer der Markoula-Studie in beiden Gruppen stehen, ergibt sich 99 + 192 − 17 = 274 verschiedene Teilnehmer. Im Text der Arbeit werden „99 behandelte und 192 Kontrollpersonen“ genannt, daneben „274 Männer“; die Zahlen sind also stimmig, werden aber nicht erklärt [s39].

Qualitätsbewertung. Präklinisch: CAMARADES-Checkliste mit elf Kriterien. Der mediane Qualitätswert betrug 7 (Spannweite 5 bis 8 von 11). Alle Studien waren begutachtet, beschrieben die Temperaturkontrolle, hatten eine geeignete Tierart und ein für Fertilität geeignetes Modell und meldeten keinen Interessenkonflikt. Weniger als die Hälfte der Studien machte klare Angaben zu Randomisierung, Verdeckung der Zuteilung, Intervention und Verblindung der Endpunktbewertung, und keine Studie berichtete eine Fallzahlplanung. Einzelwerte: Ganjkhani 8, Girish 5, Sukhorum 7, Naderi 6, Khan 7, Nishimura 5, Ourique 8 [s39]. Klinisch: Newcastle-Ottawa-Skala (maximal 9 Punkte). Guo erreichte 9, die vier anderen Studien je 8 Punkte. Punkte gingen verloren, weil Kontrollen nicht aus derselben Gemeinschaft stammten wie die Behandelten (Auswahl der Kontrollen: Hamed, Røste und Xiaotian ohne Stern) und weil bei Markoula unklar blieb, ob die Ergebnisse zu Beginn noch nicht vorlagen. Studien mit mehr als sechs Sternen galten als „hochwertig“ [s39].

Statistische Methoden. Berechnet wurde die SMD (Hedges' g) mit 95-%-KI. Bei I² unter 50 % sollte ein Modell mit festen Effekten, bei I² von 50 % oder mehr ein Modell mit zufälligen Effekten verwendet werden; tatsächlich wurden für alle berichteten Analysen Zufallseffektmodelle angewendet, „wegen mäßiger Heterogenität“. Signifikanz wurde per z-Test geprüft, Publikationsverzerrung per Egger-Regression (Schwelle p = 0,05) und Trichterdiagrammen. Ausgewertet wurde mit SPSS Version 22 und R. Konkrete I²-Werte werden im Text der Arbeit nicht genannt; sie sind nur als „mäßige Heterogenität“ beschrieben und möglicherweise in den Walddiagrammen abgebildet [s39].

Ergebnisse, präklinisch (7 Studien, 112 Tiere).

Ergebnisse, klinisch (5 Studien, 274 Männer).

Nach den Konfidenzintervallen ist klinisch nur die Beweglichkeit statistisch gesichert vermindert; die Intervalle von Spermienzahl (−1,58 bis 0,03) und LH (−1,95 bis 0,04) reichen knapp bis an die Null, jene von abnormen Spermien und FSH schließen sie deutlich ein. Alle Punktschätzer weisen für Zahl, Beweglichkeit, FSH und LH in dieselbe Richtung (niedrigere Werte unter Valproat). Die Intervalle sind jedoch sehr breit: Das Intervall der Beweglichkeit reicht von einem Effekt von −0,43 bis −2,81 Standardabweichungen. Im Tierversuch sind die Punktschätzer deutlich größer als beim Menschen (Beweglichkeit −2,32 gegen −1,62, Spermienzahl −2,28 gegen −0,78).

Publikationsverzerrung. Die Egger-Tests ergaben präklinisch p = 0,054 (Spermienzahl, 7 Studien), 0,173 (Beweglichkeit, 5 Studien), 0,061 (abnorme Spermien, 6 Studien) und 0,004 (Hodengewicht, 6 Studien). Klinisch lagen die Werte bei 0,664 (Spermienzahl), 0,067 (Beweglichkeit), 0,019 (abnorme Spermien), 0,057 (FSH) und 0,056 (LH). Signifikante Hinweise auf Verzerrung zeigten demnach das Hodengewicht in den Tierstudien und der Anteil abnormer Spermien in den klinischen Studien; mehrere weitere Werte liegen knapp über der Schwelle. Die Autoren erklären die Auffälligkeit bei den abnormen Spermien damit, dass die Kontrollen bei Hamed mit 15,35 ± 3,3 % einen deutlich niedrigeren Anteil abnormer Spermien hatten als die Kontrollen der anderen Studien, vermutlich wegen großzügigerer Kriterien für „abnorm“ [s39].

Von den Autoren genannte Einschränkungen. (1) Erhebliche Heterogenität in präklinischen wie klinischen Analysen, bedingt durch Unterschiede bei Probanden, Dosierung, Dauer und Endpunkten; (2) wenige, kleine Studien, die eine Untersuchung der Ursachen nicht zuließen; (3) unvollständige Erfassung von Sexual- und Hormonparametern (Testosteron, Prolaktin und Östradiol wurden nicht durchgängig erhoben); (4) nur fünf klinische Studien; (5) Ausschluss nicht englischsprachiger Studien (Sprachverzerrung); (6) schwankende Qualität und Übertragbarkeit der Studien. Die Autoren schließen, Valproat verursache eine „signifikante Verminderung“ männlicher Fertilitätsfaktoren, und empfehlen Neurologen größere Vorsicht bei jungen erwachsenen Männern; als Mechanismen diskutieren sie oxidativen Stress, Carnitinmangel, Histon-Deacetylase-Hemmung und eine GABA-vermittelte Rückkopplung auf FSH und LH [s39]. Das ist ein Urteil der Autoren und keine Empfehlung dieses Textes.

Kritische Würdigung. Mehrere Punkte begrenzen die Aussagekraft. Sie ergeben sich teils aus der Arbeit selbst, teils aus dem Vergleich mit den Primärstudien in den Recherchedokumenten.

1. Die Schlussfolgerung geht über die Zahlen hinaus. Klinisch ist nach den Konfidenzintervallen nur die Beweglichkeit signifikant. Die Verfasser der TriNetX-Studie halten dazu fest, die Befunde stützten keine statistisch signifikante Veränderung eines anderen Faktors als der Beweglichkeit [s26].
2. P-Werte und Konfidenzintervalle passen nicht zusammen. Für die präklinische Spermienzahl wird P = 0,335 angegeben, obwohl das Konfidenzintervall (−3,39 bis −1,18) die Null klar ausschließt; das Abstract bezeichnet die Abnahme der Spermienzahl und der Beweglichkeit im Tierversuch als „nicht signifikant“, den Rückgang des Hodengewichts ebenfalls. Die Recherchedokumente vermuten, dass es sich um P-Werte von Heterogenitätstests handelt; die Arbeit sagt das nicht. In der Diskussion steht zudem als gepoolte LH-SMD „−1,95“, während Ergebnisteil und Abstract −0,96 nennen. Dieses Kapitel stützt sich auf die Konfidenzintervalle und den Ergebnisteil.
3. Das Einschlusskriterium „randomisiert“ trifft auf die Studien nicht zu. Die Auswahlkriterien nennen ein randomisiertes kontrolliertes Design. Eingeschlossen wurden aber prospektive Beobachtungsstudien und Querschnittsvergleiche; die einzige als „Crossover-RCT“ gekennzeichnete Studie (Markoula) ist nach der Beschreibung in den Recherchedokumenten eine offene, unkontrollierte Beobachtungsstudie zur Umstellung bei 17 infertilen Männern [s60]. Dort wurden dieselben Männer unter Valproat und nach Absetzen gemessen, die „Kontrollwerte“ stammen also aus dem Zustand nach der Umstellung.
4. Gemischte Vergleichsgruppen. Die Kontrollen sind bei vier Studien gesunde Männer, bei einer Studie die eigenen Werte nach Absetzen. Ein Vergleich Valproat gegen gesunde Kontrollen lässt Krankheitswirkung und Arzneimittelwirkung nicht trennen. Mehrere Studien zeigten bereits bei unbehandelten Männern mit neu diagnostizierter Epilepsie auffällige Spermienwerte [s70], [s55].
5. Heterogene Messmethoden. Der Anteil abnormer Spermien liegt in den Kontrollgruppen zwischen 15,35 % und 98,01 %, die Beweglichkeit der Kontrollen zwischen 43,97 % und 87,09 %. Das spricht für sehr unterschiedliche Bewertungskriterien und Messverfahren. Die Zusammenfassung solcher Werte in einer SMD ist methodisch angreifbar, auch wenn jede Studie nur gegen ihre eigene Kontrollgruppe verglichen wird.
6. Abweichungen zu den Primärstudien. Die Gruppengrößen der Metaanalyse stimmen nicht in allen Fällen mit den Angaben der Originalarbeiten überein. Für Xiaotian et al. nennt die Metaanalyse 15 Behandelte und 25 Kontrollen, die Recherchedokumente zählen für die Originalarbeit 32 Männer unter Valproat und 30 Kontrollen [s90]; bei Hamed et al. stehen 28 Behandelte in der Metaanalyse, die Originalarbeit spricht von 55 Patienten mit Epilepsie [s86]. Gründe (etwa Teilmengen mit vollständigem Spermiogramm) nennt die Metaanalyse nicht. Auffällig ist zudem der Hormonwert bei Xiaotian: FSH im Mittel 13,50 gegen 3,53 mIU/ml, ein Unterschied, der den gepoolten FSH-Effekt stark prägen dürfte (dies ist eine Einordnung des Textes, keine Rechnung der Autoren).
7. Auswahl der Studien. Valproat-Studien mit Kontrollgruppe aus den Eingabedateien erscheinen nicht in der Tabelle, etwa Isojärvi et al. 2004 (27 Männer unter Valproat, 41 Kontrollen) [s120]. Aus der Arbeit geht nicht hervor, warum. Nach Angaben der TriNetX-Autoren deckt die Metaanalyse fünf von 19 von ihnen erfassten Humanstudien ab [s26].
8. Qualitätsskala. Eine Bewertung mit 8 oder 9 von 9 Punkten für alle fünf Studien spricht für die Skala, nicht notwendig für die Studien: Die Newcastle-Ottawa-Skala bewertet vor allem Auswahl und Vergleichbarkeit nach Alter und lässt Faktoren wie Epilepsietyp, Begleitmedikation oder Erkrankungsdauer außer Acht.

Einordnung. Die Arbeit zeigt, dass Valproat in Tierversuchen mit großen Effekten auf Spermienzahl, Beweglichkeit und Morphologie einhergeht, und dass die wenigen klinischen Vergleichsstudien im Mittel in dieselbe Richtung weisen. Sie belegt für Menschen aber nur für die Beweglichkeit einen statistisch gesicherten Unterschied, beruht auf fünf kleinen Studien, mischt Designs und kann Medikament und Erkrankung nicht trennen. Die Aussagekraft für die Frage der tatsächlichen Zeugungsfähigkeit ist begrenzt, weil Schwangerschaften und Geburten nicht erfasst wurden.

Zhao et al. 2018: Valproat und reproduktive Hormone bei Männern mit Epilepsie [s71]

Publikation. Zhao S, Wang X, Wang Y, Xu J, Zhu G, Zhao C, Teng W: Effects of valproate on reproductive endocrine function in male patients with epilepsy: A systematic review and meta-analysis. Epilepsy & Behavior 2018;85:120–128. Die Arbeitsgruppe sitzt laut den Recherchedokumenten in Shenyang (China). Verfügbar war nur das Abstract; Volltext, Studienliste und Qualitätsbewertung wurden nicht eingesehen [s71].

Fragestellung. Untersucht wurde, wie sich Valproat auf die Reproduktionshormone LH, FSH, Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG), Testosteron, Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) und Androstendion (ADION) bei Männern mit Epilepsie auswirkt. Verglichen wurde die mit Valproat behandelte Gruppe mit gesunden Kontrollen. Die Autoren begründen die Arbeit damit, dass viele Studien Antiepileptika mit reproduktiven Endokrinopathien bei Männern in Verbindung bringen, die genaue Ursache aber unklar sei [s71].

Methodik. Es wurde bis Dezember 2017 in elektronischen Datenbanken gesucht (welche, nennt das Abstract nicht). Als Effektmaß diente die standardisierte Mittelwertdifferenz mit 95-%-KI. Eingeschlossen wurden sechs Publikationen mit insgesamt 316 Teilnehmern [s71]. Welche sechs Publikationen das sind, geht aus dem Abstract nicht hervor. Da dieselbe Fragestellung (Valproat gegen gesunde Kontrollen, Männer mit Epilepsie) auch in der Metaanalyse von 2024 bearbeitet wurde [s39], sind inhaltliche Überschneidungen der Primärstudien wahrscheinlich; das lässt sich mit den verfügbaren Quellen aber nicht prüfen.

Ergebnisse. Die Gruppe unter Valproat hatte im Vergleich zu gesunden Kontrollen:

Signifikant waren nur FSH und Testosteron, beide mit Konfidenzintervallen, die die Null nur knapp ausschließen (obere Grenzen −0,07 und −0,03). Die Autoren schließen daraus, Valproat könne die Spiegel von FSH und Testosteron deutlich senken und die von LH, DHEAS, SHBG und Androstendion „bis zu einem gewissen Grad“ verändern, was zur reproduktiv-endokrinen Dysfunktion beitragen könne; Neurologen sollten bei Valproat für fortpflanzungsfähige Männer mit Epilepsie vorsichtig sein [s71]. Das Abstract nennt weder I² noch Egger-Tests noch Qualitätsscores.

Vergleich mit der Metaanalyse von 2024. Die beiden Metaanalysen kommen zu fast identischen Punktschätzern für die Gonadotropine, aber zu unterschiedlicher statistischer Sicherheit:

Bei FSH ist das Intervall der älteren Arbeit enger und schließt die Null nicht ein, bei der neueren schließt es sie ein. Beides sind Schätzungen aus sehr wenigen kleinen Studien; die Übereinstimmung der Richtung ist deutlicher als die Übereinstimmung der Signifikanz. Niedrigere Gonadotropine unter Valproat berichten auch zwei Einzelstudien, die in den Recherchedokumenten beschrieben werden (Xiaotian 2013 [s90], Røste 2005 [s117]).

Kritische Würdigung.

1. Kontrollgruppe. Verglichen wurde mit gesunden Männern, nicht mit unbehandelten Männern mit Epilepsie. Der Effekt der Erkrankung ist deshalb vom Effekt des Medikaments nicht zu trennen; die Recherchedokumente betonen diesen Punkt [s71]. Dass auch ohne Medikation Hormonveränderungen vorkommen können, zeigt eine Studie, in der 20 % der unbehandelten Männer mit Epilepsie beim bioaktiven Testosteron unter dem Kontrollbereich lagen [s116]; bei neu diagnostizierten Männern lagen Spermienparameter bereits vor Therapiebeginn unter denen von Gesunden [s70].
2. Die Signifikanz hängt an der Intervallgrenze. Mit den Obergrenzen −0,07 (FSH) und −0,03 (Testosteron) sind beide Befunde fragil. Ein Intervall wie das für FSH (−2,60 bis −0,07) ist mit einem sehr kleinen wie mit einem sehr großen Effekt vereinbar.
3. Hormonwerte sind Ersatzgrößen. Hormonspiegel korrelieren nicht notwendig mit Spermienqualität oder Zeugungsfähigkeit. Die TriNetX-Autoren halten fest, dass Hormonprofile nicht notwendig mit männlicher Sexualgesundheit und Fertilität korrelieren und dass die Befunde zu denselben Hormonen zwischen Studien variieren [s26]. Auch die große Kohorte fand ein zwar statistisch niedrigeres, aber im Normbereich liegendes Gesamttestosteron (365 ± 272 gegen 387 ± 252 ng/dl) [s26].
4. Mehrere Hormone, ein Abstract ohne Angaben zur Mehrfachtestung. Es wurden sechs Hormone getestet; auf eine Korrektur für Mehrfachtests wird im Abstract nicht hingewiesen. Zwei Befunde mit P-Werten um 0,04 würden eine solche Korrektur vermutlich nicht überstehen (Einschätzung dieses Textes, keine Rechnung der Autoren).
5. Aktualität. Die Suche endete im Dezember 2017; spätere Studien (etwa Guo 2021 [s55], Markoula 2020 [s60]) sind nicht berücksichtigt.

Einordnung. Die Arbeit ist eine kleine, auf sechs Publikationen gestützte Zusammenfassung, die niedrigere FSH- und Testosteronwerte unter Valproat im Vergleich zu Gesunden nahelegt. Sie sagt nichts über Spermien oder Zeugungsfähigkeit und lässt die Rolle der Epilepsie offen.

Couper et al. 2025: Antiepileptika außer Valproat, Hormone, Sexualfunktion und Spermien [s22]

Publikation. Couper RG, Espino PH, Vicuna MP, Burneo JG: Effects of antiseizure medications on sexual hormones and functions in males with epilepsy: A systematic review and meta-analysis. Epilepsia 2025;66(8):2639–2656. Verfügbar war nur das Abstract; Volltext, Effektgrößen und Studienliste waren nicht zugänglich [s22].

Warum die Arbeit in einer Valproat-Studie vorkommt. Valproat ist hier absichtlich ausgeschlossen: Die Autoren verweisen darauf, dass 2018 bereits eine systematische Übersicht zu Valproat und Sexualfunktion veröffentlicht wurde, und wollten keine Evidenz doppeln [s22]. Gemeint ist offenbar die Arbeit von Zhao et al. [s71]; das Abstract nennt sie nicht namentlich. Die Arbeit liefert deshalb keine Aussage zu Valproat, sondern zu den Antiepileptika, die als Vergleichsrahmen dienen.

Fragestellung und Einschlusskriterien. Eingeschlossen wurden Studien, die Sexualhormone, Sexualfunktion oder Spermienparameter von Männern mit Epilepsie unter einem beliebigen Antiepileptikum außer Valproinsäure im Vergleich zu einer Kontrollgruppe maßen. Gesucht wurde im Januar 2024 in Embase, PubMed und MEDLINE [s22].

Methodik. Das Risiko für Verzerrungen wurde studientypspezifisch beurteilt: mit dem Bewertungsinstrument der National Institutes of Health (NIH) für Kohorten- und Querschnittsstudien, dem NIH-Instrument für Vorher-nachher-Studien und dem Cochrane-Instrument Risk of Bias 2 für randomisierte Studien. Berechnet wurden mit Zufallseffektmodellen Mittelwertdifferenzen oder Rate Ratios, getrennt für jede Kombination aus einzelnem Antiepileptikum oder Medikamentenmerkmal, Endpunkt und Vergleichsgruppe [s22]. Die Übersicht umfasst 32 Studien, die Metaanalyse 22 Studien [s22].

Ergebnisse (so, wie das Abstract sie berichtet; Effektgrößen und Intervalle fehlen dort).

• Oxcarbazepin: Männer unter Oxcarbazepin hatten signifikant höhere Spiegel von Testosteron, LH und FSH als gesunde Kontrollen [s22].
• Levetiracetam und Lamotrigin: Es gab keinen Hinweis auf Unterschiede bei irgendeinem Endpunkt zwischen diesen Substanzen und den Vergleichsgruppen [s22].
• Unbehandelte Männer mit Epilepsie: Analysen, die unbehandelte Männer mit Epilepsie einschlossen, unterschieden sich selten von Analysen mit medikamentös behandelten Männern; die Autoren sehen darin einen Hinweis auf die mögliche Bedeutung der Epilepsie selbst für veränderte Sexualhormone und Funktionen [s22].
• Vorbehalt der Autoren: Viele Analysen enthielten nur wenige Studien und zeigten eine hohe Heterogenität; die Ergebnisse seien vorsichtig zu interpretieren [s22].

Einordnung gegenüber Einzelstudien. Die gepoolten Befunde stehen in Spannung zu einigen Einzelstudien:

• Levetiracetam: Die Metaanalyse findet keine Unterschiede, während die Vorher-nachher-Studie von Ceylan et al. (26 Männer, neu diagnostizierte Epilepsie) nach Therapiebeginn niedrigere Gesamtspermienzahl, weniger normale Morphologie und eine niedrigere funktionelle Spermienzahl beschrieb (p < 0,05) und eine moderate Korrelation der Tagesdosis mit der Abnahme der funktionellen Spermienzahl (r = 0,41; p = 0,034) [s78]. Wu et al. fanden bei Levetiracetam dagegen nur einen nicht signifikanten Trend zur Besserung [s70]. Die Metaanalyse hebt diese Gegensätze nicht auf; das Abstract lässt nicht erkennen, welche Studien in welche Analyse eingingen.
• Oxcarbazepin: Höhere Gonadotropine und höheres Testosteron stehen neben Befunden, nach denen die Spermienparameter unter Oxcarbazepin unverändert blieben und das FSH anstieg (Guo 2021 [s55]), neben einer niedrigeren Geburtenrate (Rate Ratio 0,52; 95-%-KI 0,32 bis 0,84; Vergleich mit unbehandelter Epilepsie, finnisches Register [s113]) und neben mehr morphologisch auffälligen Spermien (Isojärvi 2004 [s120]). Ob erhöhte Hormonspiegel dieselbe Erscheinung sind wie eine verminderte Geburtenrate, ist nicht gezeigt.

Kritische Würdigung. (1) Das Abstract nennt keine Effektgrößen, I²-Werte oder Ergebnisse der Verzerrungsbewertung, sodass Stärke und Präzision der Befunde nicht beurteilt werden können. (2) „Kein Unterschied“ bedeutet bei wenigen, kleinen Studien nicht „kein Effekt“; das Abstract warnt selbst vor wenigen Studien pro Analyse. (3) Die Kontrollgruppen sind teils gesunde Männer, teils unbehandelte Männer mit Epilepsie; gemischte Vergleiche erschweren die Deutung. (4) Die Arbeit untersucht Hormone und Funktionen breiter als Spermienparameter; die genannten Hauptbefunde betreffen Hormonspiegel, nicht Spermienqualität oder Schwangerschaften. (5) Da Valproat fehlt, lässt sich aus der Arbeit weder ein Vorteil noch ein Nachteil von Valproat gegenüber anderen Antiepileptika ableiten.

Jebli et al. 2026: Häufige Medikamente und männliche Fertilität, aktualisierte systematische Übersicht [s07]

Publikation. Jebli L et al.: The impact of common medications on male fertility: an updated systematic review. Andrology 2026 (DOI 10.1111/andr.70381). Laut den Recherchedokumenten sind die Autorinnen und Autoren Jebli, Gallissian, Bareges, Fournier, Metzler-Guillemain, Prades, Magnan-Sebag und Perrin. Verfügbar war nur das Abstract [s07].

Fragestellung. Die Arbeit aktualisiert eine Übersicht aus dem Jahr 2017 und untersucht, wie sich häufig verschriebene, nicht zytotoxische Medikamente auf Hormonachse, Spermatogenese und Nebenhodenreifung auswirken, um evidenzbasierte Empfehlungen für Männer im fortpflanzungsfähigen Alter und gegebenenfalls zum Erhalt der Fruchtbarkeit zu geben. Die Autoren heben hervor, dass solche Medikamente viel häufiger verordnet werden als zytotoxische Behandlungen, ihre Wirkung auf die Fertilität aber weniger gut beschrieben ist [s07].

Methodik. Systematische Literaturrecherche nach PRISMA 2020. Eingeschlossen wurden nur Originalstudien, die von 2016 bis 2025 veröffentlicht wurden, Männer unter nicht zytotoxischer pharmakologischer Behandlung betrafen und Ergebnisse zur Fertilität berichteten (Spermatogenese, Spermienparameter, Reproduktionshormone). Die Daten wurden deskriptiv zusammengefasst und nach Wirkstoffklasse und Einzelsubstanz geordnet. Es gibt keine gepoolten Effektschätzer [s07].

Ergebnisse. Von 16.310 gefundenen Studien wurden 184 eingeschlossen. Schädliche Wirkungen von Testosteron, Sulfasalazin, anabolen Steroiden, Cyproteronacetat, Opioiden, Sertralin, Tramadol, GnRH-Analoga und Sartanen waren schon in der Übersicht von 2017 erfasst; neu stützen Studien „guten bis hohen Evidenzgrades“ schädliche Wirkungen auf männliche Hormone und/oder Fertilität bei Duloxetin, Thiopurinen, Dutasterid, Valganciclovir, Efavirenz, Valproat und Hydroxyurea [s07]. Das Abstract nennt für Valproat weder Effektgrößen noch die zugrunde liegenden Studien oder die betroffenen Endpunkte.

Kritische Würdigung.

1. Das Urteil ist nicht überprüfbar. Weder Zahl und Art der Valproat-Studien noch Endpunkte oder Bewertungsmaßstab des „Evidenzgrades“ sind im Abstract erkennbar. Der Einschlusszeitraum 2016 bis 2025 schließt ältere Primärstudien wie Isojärvi 2004 [s120] und Hamed 2015 [s86] aus. Ob sie in der Übersicht von 2017 behandelt wurden, geht aus den verfügbaren Quellen nicht hervor.
2. Spannung zur großen Registerstudie. Die Autoren der TriNetX-Kohorte beschreiben die menschliche Evidenz zu Valproat als Evidenzgrade III bis V (Oxford 2011), überwiegend Fallberichte und nicht gematchte Fall-Kontroll-Studien, und halten hochwertige Studien der Grade I und II für noch nicht verfügbar [s26]. Diese Einordnung ist mit „guter bis hoher Evidenz“ schwer in Einklang zu bringen; das Abstract löst den Widerspruch nicht auf. Die Differenz kann an unterschiedlichen Bewertungsskalen liegen.
3. Eine Substanz unter vielen. Die Arbeit ist eine breite Medikamentenübersicht; Valproat ist eine von sehr vielen Substanzen. Die Tiefe der Bewertung einzelner Wirkstoffe dürfte entsprechend begrenzt sein (Einschätzung dieses Textes).
4. Deskriptive Synthese. Ohne Poolen und ohne angegebene Heterogenitäts- oder Verzerrungsanalyse sind Stärke und Präzision der Aussage nicht quantifizierbar.

Einordnung. Die Übersicht ist ein Hinweis darauf, dass die Autoren Valproat zu den Substanzen zählen, für die Studien guter bis hoher Evidenz Nachteile für Hormone oder Fertilität zeigen. Ohne Volltext lässt sich diese Aussage in diesem Kapitel weder bestätigen noch widerlegen.

Asghar et al. 2026: Netzwerk-Metaanalyse von Nagerstudien zu Auslösern männlicher Infertilität [s01]

Publikation. Asghar MA, Zhang A, Tang S, Han H, Wan B, Wu J, Wong LP, Zhang X, Zhao Q: Quantitative analysis and toxicological mechanisms of various male infertility inducers: a network meta-analysis and pharmacological approach. Reproductive Toxicology 2026;140:109134. Die Arbeitsgruppe überschneidet sich mit jener der Valproat-Metaanalyse von 2024 [s39]. Verfügbar war nur das Abstract [s01].

Fragestellung und Methodik. Verglichen wurden in einer Netzwerk-Metaanalyse (NMA) neun häufig untersuchte Auslöser männlicher Infertilität in Nagermodellen: Umweltgifte (Bisphenol A, Bleiacetat, Mikroplastik), Arzneimittel (Cyclophosphamid, Streptozotocin, Valproinsäure, Tripterygium-Glykoside) sowie metabolische und physikalische Belastungen (fettreiche Diät, Hitzestress). Endpunkte waren Spermienzahl, Beweglichkeit, Morphologie, Hodengewicht und Hormonspiegel. Zusätzlich wurden netzwerkpharmakologische und Anreicherungsanalysen zu molekularen Signalwegen durchgeführt, mit Schwerpunkt oxidativer Stress; die klinische Relevanz wurde nach der mechanistischen Übereinstimmung mit menschlicher Infertilität beurteilt [s01].

Ergebnisse. Ausgewertet wurden 201 Studien mit 3.412 Nagern. Die Auslöser unterschieden sich deutlich in der Reproduktionstoxizität. Cyclophosphamid, Streptozotocin und Mikroplastik verursachten die schwersten Beeinträchtigungen: Spermienzahlen von 30,08 ± 19,1, 38,13 ± 8,2 und 18,97 ± 11,1 × 10⁶/ml und Beweglichkeiten von 31,73 ± 6,1 %, 30,74 ± 4,1 % und 31,32 ± 10,2 %. Insgesamt sanken Spermienzahl, Beweglichkeit und Testosteron um das 1,46-, 1,21- und 1,16-Fache. Als gemeinsame Zielstrukturen wurden Gene des oxidativen Stresses genannt (NFE2L2, SOD1, HMOX1). Die Trendanalyse für 2009 bis 2024 ergab wachsendes Forschungsinteresse an Mikroplastik, fettreicher Diät und Bleiacetat [s01].

Was fehlt. Das Abstract enthält keine Valproat-spezifischen Werte; die Rangfolge der Auslöser wird nur für die drei schwersten genannt. Valproat zählt also nicht zu den im Abstract als besonders schädlich hervorgehobenen Auslösern; ob es schwächer wirkte, lässt sich dem Abstract nicht entnehmen.

Kritische Würdigung. (1) Es handelt sich um Nagerdaten, die für den Menschen nur Plausibilität, keine Beweise liefern; die Autoren sprechen von „translationaler Relevanz“ der Nagermodelle, stützen sie aber nur auf mechanistische Übereinstimmung. (2) Netzwerk-Metaanalysen setzen voraus, dass die Studien über das Netz hinweg vergleichbar sind (Dosis, Dauer, Tierart, Kontrollen); bei so unterschiedlichen Auslösern wie Bleiacetat und Hitzestress ist das eine starke Annahme. (3) Die Arbeit sagt über die Wirkung von Valproat bei therapeutischen Dosen beim Menschen nichts. Sie zeigt, dass Valproinsäure ein gängiges Modell für männliche Reproduktionstoxizität bei Nagern ist, und dient hier nur als Hintergrund für die Mechanismenfrage. (4) Dieselbe Arbeitsgruppe hat die Valproat-Metaanalyse von 2024 [s39] und einen Mausversuch mit Antioxidanzien [s19] veröffentlicht; die Studien sind nicht unabhängig voneinander.

Arora et al. 2025: Stimulanzien und Antiepileptika, systematische Übersicht (Kongressabstract) [s18]

Publikation. Arora A, Maricar A, Owen C, Yap T: Minds in Balance, Fertility at Risk: Epilepsy and ADHD Drugs' Hidden Impacts. Abstract zur Jahrestagung der American Academy of Neurology 2025 (Neurology; DOI 10.1212/WNL.0000000000210938). Die Autoren gehören zur Medizinischen Fakultät des King's College London (GKT School of Medical Education) und zur Urologie am Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust. Das Abstract wurde laut Hinweis der Zeitschrift nicht von Neurology begutachtet [s18]. Eine Vollpublikation ist in den Eingabedateien nicht nachgewiesen.

Fragestellung. Wie wirken Stimulanzien (bei ADHS) und Antiepileptika (bei Epilepsie) auf Spermienparameter? Als Hintergrund wird angeführt, dass die Wirkung von Antiepileptika wie Valproat auf die weibliche Fertilität gut belegt, die Evidenz für Männer aber begrenzt sei [s18].

Methodik. Durchsucht wurden Medline, PsycInfo und Embase nach englischsprachigen Volltexten (randomisierte Studien, Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien) zu Spermienparametern bei Männern unter Stimulanzien oder Antiepileptika. Tier- und In-vitro-Studien waren ausgeschlossen. Das Verzerrungsrisiko wurde mit ROB-2 und ROBINS bewertet, extrahiert wurden Wirkstoff, Dosis, Dauer, Teilnehmerzahl, Wirkung auf Spermienparameter und Reversibilität; es wurde nach PRISMA verfahren [s18].

Ergebnisse. Von 1.298 gefundenen Arbeiten wurden 7 eingeschlossen (3 zu ADHS, 4 zu Epilepsie; 6 Kohortenstudien, 1 Fall-Kontroll-Studie), insgesamt 19.130 Patienten (mittleres Alter 33,7 Jahre). Am häufigsten untersucht war Valproat (4 Studien), gefolgt von Methylphenidat (3), Carbamazepin (2) und Levetiracetam (1). Da die Summe dieser Zahlen größer ist als die Zahl der Studien, haben einzelne Studien mehrere Wirkstoffe untersucht. Zwei Studien zu Methylphenidat zeigten signifikante Abnahmen von Gesamtspermienzahl, Beweglichkeit und Ejakulatvolumen sowie mehr Spermienanomalien. Drei Epilepsiestudien zeigten signifikant mehr Spermienanomalien und eine geringere Beweglichkeit. Die Wirkung auf Spermienkonzentration und -zahl war nicht eindeutig (zwei Studien mit signifikanter Abnahme, eine ohne signifikanten Unterschied). Die Reversibilität wurde nicht untersucht. Die Autoren schließen, beide Wirkstoffgruppen seien mit ungünstigen Wirkungen auf Spermienparameter verbunden; es seien weitere Studien nötig, besonders zur Reversibilität [s18].

Kritische Würdigung. (1) Nur ein Abstract: Keine Effektgrößen, keine Liste der Studien, keine Angaben zur Heterogenität oder zum Ergebnis der Verzerrungsbewertung. (2) Die Zahl von 19.130 Patienten bei sieben Studien deutet darauf hin, dass mindestens eine Studie sehr groß war; wie sich die Teilnehmer auf Epilepsie und ADHS verteilen, ist nicht angegeben (Schlussfolgerung dieses Textes). Bei vier Epilepsiestudien bleibt unklar, wie viele davon Valproat betrafen und wie viele Männer sie umfassten. (3) Die Ergebnisse zur Epilepsie (drei Studien) sind sehr dünn; für Valproat allein lässt sich nichts ablesen. (4) Ein Teil der Aussage betrifft Methylphenidat und ist für die hier behandelte Frage nicht einschlägig. (5) Das Abstract ist nicht begutachtet.