5. Einordnung der Evidenz dieses Kapitels
Prospektive Studien und Fallberichte zu Valproat. Die Humandaten, die einen Wirkstoff vor und nach Beginn oder Wechsel vergleichen, zeigen für Valproat dreimal dieselbe Richtung: einen Abfall von Spermienkonzentration, Gesamtzahl und Vorwärtsbeweglichkeit nach sechs Monaten bei neu diagnostizierter Epilepsie (Guo 2021: Konzentration 37,70 auf 30,00 × 10⁶/ml, Gesamtzahl 130,37 auf 97,29 × 10⁶, Vorwärtsbeweglichkeit 41,95 auf 34,73 %) [s55], eine Besserung von Gesamt- und nichtprogressiver Beweglichkeit und eine Abnahme von Kopfdefekten nach dem Wechsel auf Levetiracetam oder Lamotrigin bei 17 infertilen Männern (Markoula 2020) [s60] und mehrere Einzelfälle mit Besserung nach dem Absetzen, davon einer mit Dosisreihe (Konzentration 87, 2 und 5,1 × 10⁶/ml bei 500, 1000 und 1500 mg/Tag; 91,2 nach neun Monaten ohne Valproat) [s87] und einer mit Wiederverschlechterung der Morphologie nach erneuter Gabe (1 % unter 500 + 1200 mg Valproat pro Tag, 3 % nach dem Absetzen, 4 % und dann 2 % unter 500 mg abends) [s56]. Zusammen ergibt dies ein konsistentes, aber schwaches Signal: Alle diese Beobachtungen stammen aus kleinen Gruppen, sind nicht verblindet, haben keine oder nur eine gesunde Vergleichsgruppe, und die zwei Gruppenstudien zusammen umfassen 40 Männer, die tatsächlich Valproat nahmen und gemessen wurden (23 [s55] und 17 [s60]). In Guo et al. veränderte sich das Spermiogramm unter Oxcarbazepin nicht (Konzentration 36,38 auf 37,57) [s55]; das spricht gegen einen reinen Zeit- oder Studieneffekt, löst aber den Einwand nicht auf, dass Valproat bei anderen Patientengruppen (generalisierte statt fokale Epilepsie) eingesetzt wird.
Der Einfluss der Epilepsie selbst. Zwei der Studien finden schon vor der Behandlung auffällige Befunde, eine dritte bei bereits behandelten Männern ohne Unterschied zwischen den Wirkstoffen: In Guo et al. lagen Konzentration (37,07 gegenüber 41,77 × 10⁶/ml; p = 0,005) und Gesamtzahl (128,93 gegenüber 157,93 × 10⁶; p = 0,004) bei neu diagnostizierten Männern unter denen gesunder Kontrollen [s55]; in Wu et al. waren Gesamtzahl, Vorwärtsbeweglichkeit, Überlebensrate und Anteil normaler Spermien bei unbehandelten Männern niedriger [s70]; in Visualingam et al. waren Vitalität (56,6 gegenüber 74,0 %), Gesamtbeweglichkeit (56,6 gegenüber 71,3 %) und progressive Beweglichkeit (42,8 gegenüber 55,4 %) bei behandelten Männern niedriger, ohne signifikanten Unterschied zwischen Valproat-Anwendern und anderen, mit einer Tendenz zu schlechteren Werten unter Valproat [s13]. In Guo war außerdem der IIEF-5-Wert bei Patienten niedriger (19,05 gegenüber 21,70; p = 0,001), während die Hormone sich nicht unterschieden; die Heirats- und Fertilitätsquote der Patienten waren in Guo (43 % gegenüber 87 % und 16 % gegenüber 70 %) wie in Wu deutlich niedriger [s55, s70]. Die Vergleiche „Behandelte gegen Gesunde“ vermischen daher Krankheits- und Wirkstoffeffekt; Vorher-nachher-Studien und Umstellungsstudien sind für die Wirkstofffrage besser geeignet, haben aber andere Schwächen (Regression zur Mitte, keine Kontrolle, Spontanschwankungen).
Andere Wirkstoffe. Für Carbamazepin gibt es eine Vorher-nachher-Studie mit acht Männern (Konzentration −30,45 %, progressive Beweglichkeit −17,73 %, normale Morphologie −18,23 %) [s84] und einen Fall mit Besserung nach dem Wechsel auf Phenytoin [s114]. Für Levetiracetam stehen eine unkontrollierte Vorher-nachher-Studie mit Abnahmen (r = 0,41 für die Dosis) [s78] und eine zugeteilte Behandlung mit nicht signifikantem Besserungstrend [s70] einander gegenüber; im Tiermodell fallen Levetiracetam-Gruppen dosisabhängig ab (Beweglichkeit 69,78 % bei 300 mg/kg gegenüber 84,54 % in der Kontrolle; Johnsen-Score 7,514 gegenüber 9,677) [s72]. Für Oxcarbazepin zeigen die zwei Humanstudien keine Verschlechterung, teils eine Besserung [s55, s70], und im Rattenmodell fand sich nur ein minimaler Effekt [s94]. Für Lamotrigin liegen im Kapitel keine eigenständigen Spermiogrammdaten vor außer dem nicht signifikanten Trend bei Wu [s70] und den Umstellungsdaten von Markoula [s60].
Leitlinien, Stellungnahmen, Behördenschreiben. Keines der in Abschnitt 3 ausgewerteten Dokumente enthält eine Aussage zu Spermienqualität oder Fertilität unter Valproat, die über allgemeine Hinweise auf Sexualfunktionsstörungen hinausgeht [s49, s42, s23, s46, s43, s47, s37, s48, s38, s136, s17]. Die Maßnahmen für Männer (Facharztbehandlung, Aufklärung, Verhütungsüberlegung, kein Samenspenden, regelmäßige Überprüfung) gehen auf das Kinderrisiko zurück, das die EMA 2024 als möglich, aber nicht belegt bewertete (gepoolte adjustierte HR 1,50; 95-%-KI 1,09 bis 2,07; etwa 5 gegenüber etwa 3 von 100 Kindern) [s43, s46]; der PRAC bekräftigte 2026, die Evidenz sei uneinheitlich und die ursächliche Rolle von Valproat ungewiss [s03]; die französische Studie berichtet dagegen eine Zunahme um 24 % und eine Hazard Ratio von 2,12 (1,02 bis 4,30) für Störungen der intellektuellen Entwicklung [s17, s34]. Die Fachgesellschaften des deutschsprachigen Raums halten Valproat bei Männern mit genetischer generalisierter Epilepsie weiterhin für das Mittel der ersten Wahl und lassen die Abwägung im Einzelfall zu [s23, s49, s42]. Die Pressemitteilung zur Liverpooler TriNetX-Studie ist keine Behördenmitteilung; sie interpretiert eine Registerstudie [s32].
Tierversuche. Sie zeigen konsistent, dass Valproat bei Nagern Spermienzahl und -beweglichkeit senken, den Anteil abnormer Spermien erhöhen und die Hodenhistologie schädigen kann (gepoolte SMD −2,28, −2,32 und +3,27 in sieben Studien) [s39], und sie liefern Hinweise auf oxidativen Stress, Apoptose und Mitochondrienschäden als Mechanismen [s19, s29, s36, s11]. Sie zeigen auch Reversibilität (Erholung der Spermienzahl bis zur 15. und der Beweglichkeit bis zur 10. Woche nach Ende der Gabe bei Bairy) [s97], Erhalt der Paarungsfertilität bis 500 mg/kg trotz Spermien- und Histologieveränderungen [s127] und vorübergehende Histonhyperacetylierung mit Spermien-DNA-Methylierungsänderungen, die in der nächsten Generation nicht mehr nachweisbar waren [s52]. Die Autoren der TriNetX-Studie bezeichnen die Dosen einiger Tierstudien als Vielfaches der humanäquivalenten Maximaldosis [s26]; für die hier besprochenen Studien lässt sich das aus den Abstracts nicht prüfen, und Studien mit niedrigen Dosen (45 und 10 bis 20 mg/kg) sind im Abstract zu knapp beschrieben, um sie zu gewichten [s15, s10]. Die Übertragbarkeit auf den Menschen ist offen.
Was fehlt. (1) Eine kontrollierte Studie mit Spermiogramm vor und nach Beginn von Valproat in ausreichender Gruppengröße, mit unbehandelter Epilepsie als Vergleich und Dosisangabe; (2) eine registrierte Nachbeobachtung nach dem Absetzen, die die Zeit bis zur Erholung misst; (3) Humanstudien zu Serum- und Seminalplasma-Spiegeln von Valproat im Verhältnis zu Spermienparametern (nur ein Fall berichtet Spiegel von 21, 61 und 109 µg/ml bei 500, 1000 und 1500 mg/Tag [s87]; für Phenytoin und Valproat wird in einem Fallbericht ein Verhältnis der Konzentrationen in Plasma und Samen von 0,21 und 0,08 genannt [s132]); (4) Tierstudien mit dokumentierten Serumspiegeln im therapeutischen Bereich; (5) Studien zu neueren Wirkstoffen; in den ausgewerteten Quellen finden sich Spermiogrammdaten nur für Carbamazepin, Oxcarbazepin, Levetiracetam, Lamotrigin, Phenytoin und Valproat sowie ein Einzelfall zu Felbamat. Dies ist eine Einordnung der Studienlage und keine Therapieempfehlung; Antiepileptika dürfen nicht eigenmächtig abgesetzt oder umgestellt werden (so auch EMA, AEMPS und AIFA ausdrücklich [s43, s37, s48]).
Lücken und nicht belegbare Punkte dieses Kapitels
- Nur Abstracts, kein Volltext: Wu 2018 [s70], Ceylan 2016 [s78] (Zusatzdaten nur aus dem Kommentar [s76]), Markoula 2020 [s60] (Zahlen nur über die Tabelle der Metaanalyse [s39]), Goldberg-Stern 2015 [s85], Hayashi 2005 und 2008 [s105, s114, s115], Yerby 1999 [s130], Niwa 1996 [s132], Pavone 2017 [s75], Silveira 2001 [s125], Mikkonen 2004 [s121], Balaguer 2003 [s122], Aldemir 2012 [s91], Soliman 1999 [s129], Khan 2011 [s95], Cansu 2011 [s94], Nishimura 2000 [s127], Ourique 2016 [s80, s81], Abu-Risha 2024 [s36], Shojaei 2025 [s30], Mishra 2026 [s10], Nunes 2025 [s27], Li 2026 [s08], Tektemur 2021 [s58], Osuntokun 2020 [s61], Oyovwi 2023 [s51], Peng 2026 [s11], Lesné 2023 [s50], Chen 1992 [s134], Garey 2024 [s44]. Wo der Abstract keine Zahlen nannte, werden keine genannt.
- Volltext gelesen: Guo 2021 [s55], Asadi-Pooya 2015 [s84], Kose-Ozlece 2015 [s87], Tallon 2021 [s56], Bairy 2010 [s97], Iamsaard 2017 [s74], Baysal 2017 [s72], Asghar 2025 [s19], Akorede 2020 [s59], Sakai 2023 [s52] (jeweils Ergebnisteil), Shaneh 2025 [s29] und Amer 2025 [s15] (nur Zusammenfassungen des Volltexts; Einzelwerte nicht ausgewertet), Visualingam 2026 (Vorabdruck) [s13], Britto 2025 [s20], Asghar 2024 (Metaanalyse) [s39], die relevanten Abschnitte der Leitlinie [s49] und die Dokumente [s23, s42, s46, s43, s47, s37, s48, s38, s17, s32, s34, s136].
- Nicht ausgewertet oder nicht lesbar: Alves et al. 2025 [s14] (Kurzartikel, Inhalt nicht gelesen); Badalyan 1991 [s135] und Guzeva 2009 [s103] (kein Abstract); Demarti 2024 [s41] (nur Einleitungsabsatz zugänglich); der Volltext von s04 (nur Teaser); der EPI-PHARE-Abschlussbericht (nicht geöffnet); die Originalarbeit von Mbizvo et al. 2024 in Brain (nur über [s23] zitiert); das Datum des PMDA-Dokuments [s136] ist im abgerufenen Text nicht angegeben.
- Widersprüche in Quellen, die nicht aufgelöst wurden: In Kose-Ozlece [s87] nennt der Text „Azoospermie“ bei 1500 mg/Tag, die Tabelle aber 5,1 × 10⁶/ml; in Iamsaard [s74] ist die Richtung der Angabe zur Spermienkonzentration („32,31 %“) unklar; in Baysal [s72] weichen Text und Tabelle bei der niedrigsten Dosis geringfügig voneinander ab (0,83 ± 0,50 gegenüber 0,84 ± 0,22); in Asghar 2024 [s39] sind die genannten p-Werte nicht mit den Konfidenzintervallen vereinbar, und die Zahl für Hamed (58 in der Tabelle [s39] gegenüber 55 im Abstract der Originalarbeit [s86]) ist unerklärt; in Vidal [s34] steht ein Expositionsfenster von vier, in der ANSM-Mitteilung [s17] von drei Monaten.
- Nicht belegbar mit den abgerufenen Quellen: eine Dosis-Wirkungs-Schwelle für Spermienparameter beim Menschen; die Häufigkeit reversibler Verläufe nach Absetzen; ob Valproat-Wirkungen auf Spermien bei Männern ohne Epilepsie (zum Beispiel bei bipolarer Störung) bestehen, denn die einzige solche Studie mit Hormonen [s91] enthält kein Spermiogramm.