Die folgenden Fragen ergeben sich aus den Widersprüchen und Lücken, die in den Quellen selbst benannt werden oder die sich aus ihrer Gegenüberstellung ergeben. Jede nennt, welcher Studientyp sie beantworten könnte.
- Ursache, Folge oder Marker? Verändert das Samenmikrobiom die Spermienqualität, verändert eine schlechte Spermienqualität das Milieu, oder haben beide eine gemeinsame Ursache (Entzündung, Adipositas, Sexualverhalten, Partnerflora)? Nötig sind longitudinale Studien mit Wiederholungsproben vor und nach Intervention und Designs, die Entzündung und Leukozyten berücksichtigen [s001, s056, s005].
- Was ist ein „normales“ Samenmikrobiom? Eine reproduzierbare gesunde Referenz fehlt [s009, s036]. Nötig sind gemeinsame Probenentnahme, Kontrollen für Kontamination (Negativkontrollen, Harnröhrenabstrich) und die Aufnahme von Pilzen und Viren [s054, s003].
- Welche Art und welcher Stamm? Lactobacillus crispatus gegen L. iners, die Pseudomonas-Arten und Prevotella auf Artebene: Nötig sind artauflösende Verfahren (Shotgun-Metagenomik, Vollängen-16S) [s050, s056, s067].
- Wirken Probiotika über das Mikrobiom? Verändert die orale Gabe das Samen- oder Darmmikrobiom beim Mann, und vermittelt das die Wirkung auf Spermienwerte? Kein Studienarm in den ausgewerteten Quellen hat das gemessen; die Studie von Huerga López fand keine wesentliche Änderung der Zusammensetzung [s040].
- Lebendgeburt statt Surrogat. Erhöhen Probiotika bei Männern oder Paaren Schwangerschafts- und Lebendgeburtenraten? Nötig sind große, vorab registrierte, placebokontrollierte, multizentrische Studien mit Lebendgeburt als Hauptziel [s009, s087, s040].
- Welcher Stamm, welche Dosis, wie lange? Dosis-Wirkungs-Studien mit einzelnen definierten Stämmen und Dosisgruppen fehlen; die Dauer sollte mindestens einen Spermatogenesezyklus umfassen [s111, s112, s007].
- Gelten die iranischen Ergebnisse anderswo? Replikation in Mitteleuropa und in anderen Regionen, mit Produkten, die dort verfügbar sind [s007, s064, s085].
- Der Rückzug von Helli und seine Folgen. Welche Folgen hat der Rückzug für die Metaanalyse von Prihadi und für die Übersichten von Oliveira und Kaltsas? Nötig ist eine Neuberechnung ohne die zurückgezogene Studie und eine Klärung der Abweichungen zwischen Tabelle und Originalen [s020, s021, s055, s009].
- Behandlung der Bakteriospermie. Verbessert die gezielte Behandlung einer nachgewiesenen Bakteriospermie oder Leukozytospermie Spermienwerte oder Schwangerschaftsraten? Lee und Cho fordern gut geplante prospektive Studien [s012]; die Evidenz für die Wirkung auf DNA-Fragmentierung beruht bisher auf Beobachtungsdaten [s089].
- Rolle des Paares. Sind Partnermikrobiome (vaginal plus seminal) gemeinsam bessere Prädiktoren als jedes für sich? Koort, Amato und Mändar liefern gegensätzliche Hinweise bei kleinen Fallzahlen [s070, s095, s113].
- Hoden und Nebenhoden. Gibt es ein eigenständiges Hodenmikrobiom, das mit der Spermiengewinnung oder dem Erfolg assistierter Reproduktion zusammenhängt, und wie lässt sich Kontamination bei Gewebeproben ausschließen [s046, s104, s069]? Hypothesen der russischen Gruppe verlangen größere Stichproben mit geeigneten Kontrollen.
- Darm-Hoden-Achse beim Menschen. Tierversuche stützen Barriere-, Endotoxin-, Vitamin- und Polyaminwege [s097, s078, s094, s031]; beim Menschen fehlen Studien, die Darmmikrobiom, Metabolite und Samenparameter gleichzeitig messen [s015, s066, s092]. Das Trimethylamin-N-oxid wird als Kandidat, nicht als bewiesener Mittler beschrieben [s030].
- Diagnostik. Sind mikrobiombasierte Modelle (AUC 0,773 bei 70 Männern [s014]) extern validierbar? Nötig sind unabhängige, prospektive Validierungskohorten.
- Störfaktoren. Alter, Ernährung, Antibiotika, Rauchen, Adipositas, Beschneidung und Sexualverhalten werden in den ausgewerteten Studien selten berücksichtigt; Alter allein verschiebt Motilität und Morphologie [s083]. Nötig sind multivariable Analysen in größeren Kohorten.
- Sicherheit. Systematische Sicherheitsdaten für die Einnahme bei Männern fehlen [s111, s007].
- Lücken in Regionen und Sprachräumen. Aus dem Japanischen und den Golfstaaten liegen keine eigenständigen Studien vor; ein Forschungsprojekt der Osaka-Universität zu Varikozele und Samenbakterien (2022 bis 2024) ist erfasst, seine Ergebnisse waren nicht auffindbar [s081]. Die Beteiligung großer Geburtskohorten ist denkbar, in der japanischen Kohorte (100.778 Schwangerschaften, 51,0 % mit teilnehmendem Mann) wurden aber keine Samenmikrobiom-Daten gefunden [s108].
- Leitlinien. Die EAU-Leitlinienseite lag in der ursprünglichen Abfrage abgeschnitten vor; die frühere Abbruchstelle bestand nach dem Kapitel zu den klinischen Studien beim erneuten Abruf nicht mehr [s006]. Eine Leitlinienempfehlung zu Mikrobiomtests oder Probiotika ist in den Quellen nicht belegt.