Lesehilfe: Wie die Belegstärke eingestuft wird bis 4. Oxidativer Stress und DNA-Integrität

Dieses Kapitel fragt nicht, ob Mikrobiom und Spermienqualität zusammenhängen, sondern auf welchen Wegen ein solcher Zusammenhang entstehen könnte und wie gut jeder dieser Wege belegt ist. Die Assoziationen selbst (welche Taxa bei welchen Spermiogrammbefunden häufiger sind) werden in den Kapiteln zur Studienlage behandelt und hier nur so weit wiederholt, wie sie als Prüfstein für einen Mechanismus gebraucht werden. Auch Dosis, Stämme und klinische Endpunkte der Probiotikastudien stehen in anderen Kapiteln; hier geht es um die Frage, warum ein Probiotikum überhaupt wirken könnte.

Lesehilfe: Wie die Belegstärke eingestuft wird

Jeder Wirkweg erhält eine von vier Stufen. Die Einstufung stammt aus diesem Kapitel, sie wird in den Quellen nicht so vergeben, und sie bewertet den Weg, nicht eine einzelne Studie.

• Stufe A, experimentell gezeigt (im Experiment bewiesen): Der Mechanismus selbst wurde in einem definierten System direkt nachgewiesen, etwa an menschlichen oder tierischen Spermien in vitro oder durch einen gezielten Eingriff im Tier, zum Beispiel eine Stuhltransplantation. Das beweist, dass der Weg existieren kann. Es beweist nicht, dass er beim Mann mit unfruchtbarkeitsrelevanter Wirkung abläuft.
• Stufe B, beim Menschen assoziativ belegt: Beim Menschen findet sich eine Korrelation, die zum Mechanismus passt (zum Beispiel Bakteriospermie und DNA-Fragmentierung). Ob die Bakterien die Ursache sind, bleibt offen, weil fast alle Studien Querschnittsstudien sind.
• Stufe C, plausibel: Der Weg ist biologisch begründet und durch Teilbefunde gestützt (etwa Tiermodell plus eine passende Beobachtung beim Menschen), aber nirgends in der geforderten Kette geschlossen.
• Stufe D, spekulativ: Der Weg wird in Übersichten als Hypothese genannt oder beruht auf einer einzelnen, kleinen oder ungeprüften Beobachtung.

Eine Vorbemerkung gilt für das gesamte Kapitel: Nach den hier ausgewerteten Quellen ist kein einziger Wirkweg beim Menschen von der Ursache bis zur verminderten Fruchtbarkeit lückenlos kausal bewiesen. Die Autoren der größten Metaanalyse halten selbst fest, die Evidenz zur Wirkung des seminalen Mikrobioms auf die Fertilität sei nicht schlüssig [s089]. Die systematische Übersicht von Bazzar und Kollegen verlangt standardisierte Methoden und Längsschnittstudien, um Kausalität zu belegen [s001]. Wo im Folgenden von „bewiesen“ die Rede ist, ist deshalb immer Stufe A gemeint, also der experimentelle Nachweis, dass ein Weg biologisch möglich ist.

1. Ausgangslage: Was der Mechanismus erklären muss

1.1 Die beobachteten Zusammenhänge

Ein Mechanismus muss zu den Beobachtungen passen. Die belastbarsten gepoolten Zahlen stammen aus der Metaanalyse von Farahani und Kollegen (Andrology 2021; 55 Beobachtungsstudien, 51.299 Personen, Zeitraum 1992 bis 2019): Bakteriospermie ging mit höherer DNA-Fragmentierung einher (mittlere Differenz des DNA-Fragmentierungsindex 3,518; 95-%-Konfidenzintervall 0,907 bis 6,129; p = 0,008) und wirkte sich negativ auf Konzentration und progressive Motilität aus. Ureaplasma urealyticum war bei unfruchtbaren Männern häufiger (Odds Ratio 2,25; 95-%-KI 1,47 bis 3,46) und wirkte negativ auf Konzentration und Morphologie. Enterococcus faecalis beeinträchtigte die Gesamtmotilität, Mycoplasma hominis Konzentration, progressive Motilität und Morphologie. Für Chlamydia trachomatis fand sich weder ein Prävalenzunterschied zwischen fruchtbaren und unfruchtbaren Männern noch ein signifikanter Effekt auf die Spermienparameter. Lactobacillus war mit besseren, Prevotella mit schlechteren Parametern verbunden [s089]. Eine Metaanalyse zu Mycoplasma hominis (11 Studien) bestätigt für diesen Erreger eine niedrigere Konzentration (standardisierte Mittelwertdifferenz −0,815; 95-%-KI −1,314 bis −0,317), eine niedrigere progressive Motilität (−0,360; −0,683 bis −0,037), eine geringere Vitalität (−0,831; −1,410 bis −0,253) und weniger normale Formen (−0,631; −1,178 bis −0,083) [s002].

Die Zusammenschau genitaler Infektionen insgesamt (Campbell und Kollegen, Fertility and Sterility 2026; 51 Studien, 35 davon in der quantitativen Analyse) ergab gepoolte Abnahmen für das Volumen (−0,37 ml; −0,64 bis −0,09), die Konzentration (−6,65 Mio./ml; −11,17 bis −2,14; I² = 90 %), die progressive Motilität (−5,93 %; −9,07 bis −2,78), die Gesamtzahl (−47,15 Mio.; −91,42 bis −2,88) und die normale Morphologie (−0,76 %; −1,19 bis −0,33) [s004]. Der Unterschied zwischen Erregern, die klinisch als Infektion gelten, und dem „normalen“ seminalen Mikrobiom ist für die Mechanismen entscheidend: Für klassische Erreger gibt es ein plausibles Schadensbild, für die Zusammensetzung der Flora insgesamt dagegen nicht.

Denn gerade bei der Gesamtzusammensetzung widersprechen sich die Studien. In der prospektiven Studie von Mowla und Kollegen (eLife 2025; 223 Männer: 63 Kontrollen mit nachgewiesener Vaterschaft, 46 Partner bei wiederholten Fehlgeburten, 58 Männer mit Subfertilität, 56 Partner bei ungeklärter Unfruchtbarkeit) bildeten sich drei Mikrobiota-Cluster, dominiert von Streptococcus, von Prevotella oder von Lactobacillus mit Gardnerella. Die Cluster hatten unterschiedliche Bakterienlast, aber weder Zusammensetzung noch Richness, Diversität oder Bakterienlast hingen mit der Samenanalyse, den reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) im Ejakulat oder der Spermien-DNA-Fragmentierung zusammen. Als einziger Zusammenhang überstand die Korrektur für multiples Testen die Verbindung zwischen einer nicht näher bestimmten Flavobacterium-Gattung und abnormaler Samenqualität sowie Morphologie (q = 0,02) [s043]. Auch die Schweizer Kohorte von Baud und Kollegen (94 Männer, davon 26 mit normalem Spermiogramm und 68 mit mindestens einem abnormen Parameter) fand drei Profile (Prevotella-angereichert, Lactobacillus-angereichert, polymikrobiell). Das Prevotella-Profil hatte die höchste Bakterienlast (p < 0,05); die Gesamtverschiebung der Gemeinschaft korrelierte nicht mit den Spermiogrammparametern, während einzelne Gattungen es taten (Prevotella häufiger bei Motilitätsdefekt, Lactobacillus bei normaler Morphologie, Staphylococcus in der Kontrollgruppe) [s101]. Die Autoren schlossen, der bakterielle Gesamtgehalt des Spermas spiele bei der Unfruchtbarkeit wahrscheinlich keine große Rolle, wohl aber könne eine kleine Gruppe von Mikroben Motilität und Morphologie beeinflussen [s101].

Daraus folgt für jeden Mechanismus eine Randbedingung: Er muss erklären, warum einzelne Erreger und einzelne Taxa Effekte zeigen, die globale Gemeinschaftsstruktur aber in den größten Kohorten keinen Zusammenhang mit den Spermienfunktionen ergibt.

1.2 Kontamination und Probenweg als Grenze der Plausibilität

Das Ejakulat durchläuft Harnröhre und Hautumgebung. Zudem ist es eine Probe mit sehr geringer Biomasse, in der Reagenzienkontaminanten stark ins Gewicht fallen. Mowla und Kollegen führten deshalb Negativkontrollen (drei Kit- bzw. Umgebungsabstriche durch das gesamte Extraktionsverfahren) mit und entfernten über das R-Paket decontam 94 Sequenzvarianten als Kontaminanten; sie verweisen darauf, dass in einer Studie an Hodenproben 50 bis 70 % der nachgewiesenen bakteriellen Reads Umweltkontaminanten sein könnten [s043]. Dieselbe Spanne von 50 bis 70 % nennen die Übersichten von Neto und Kollegen sowie von Grande und Kollegen für Hodenproben [s054, s050]. Der Flavobacterium-Befund von Mowla ist ein Beispiel für das Problem: Die Autoren räumen ein, dass Flavobacterium in früheren Arbeiten als Kontaminante beschrieben wurde; die Gattung war in 36,28 % der Proben nachweisbar (mittlere relative Häufigkeit 1,15 % in diesen Proben) [s043]. Für die Plausibilität heißt das: Jeder aus Taxa abgeleitete Mechanismus steht und fällt mit der Frage, ob das Taxon tatsächlich im Genitaltrakt lebt. Das hier wichtigste Gegenargument gegen eine rein kontaminationsbedingte Erklärung ist die Konsistenz bestimmter Taxa (Prevotella, Lactobacillus) über Kohorten, Länder und Methoden hinweg. Dagegen spricht wiederum die Plattformabhängigkeit: Garcia-Segura und Kollegen sequenzierten dieselben 56 Proben mit Oxford Nanopore und mit Illumina; die zehn häufigsten Gattungen stimmten überein und machten über 70 % der Reads aus, aber die relative Häufigkeit der einzelnen Bakterien korrelierte zwischen den Plattformen nicht, mit Abweichungen innerhalb einer Probe von bis zu 50 Prozentpunkten [s067].

Für die Mechanismen ist ferner wichtig, dass die Mikroben mehreren Quellen entstammen können. Neto und Kollegen (Übersicht über 37 Studien mit 9.310 Teilnehmern; 16 Studien mit Kultur, 16 mit Sequenzierung der nächsten Generation, 5 mit beiden) berichten, dass alle sequenzierungsbasierten Studien in allen Samenproben Bakterien fanden. Sexuell aktive Paare teilten 56 % der vorherrschenden Gattungen; bei Paaren mit positiver Kultur beider Partner teilten 61 % mindestens einen genitalen Erreger. Die Prävalenz der Bakteriospermie schwankte je nach Studie zwischen 7 % und 65,7 % [s054]. Die Herkunft der Bakterien (Hoden und Nebenhoden, Samenwege, Harnröhre, Haut, Partnerin, Darm) ist deshalb offen. Sie bestimmt aber, welche Mechanismen überhaupt infrage kommen: Eine lokale Wirkung im Hoden oder Nebenhoden setzt dort lebende Bakterien voraus, eine Fernwirkung vom Darm dagegen nicht.

2. Direkte Wechselwirkung zwischen Bakterien und Spermien

Belegstärke: Stufe A für einzelne Erreger im Experiment, Stufe B für den Menschen, Stufe D für die „normale“ Flora.

Die ausführlichste Darstellung dieses Wegs liefert die Übersicht von Tvrdá und Kollegen (Biomolecules 2022). Sie beschreibt eine Kaskade aus Anheftung, Agglutination, Immobilisation, Toxinwirkung und programmiertem Zelltod. Die folgenden Details stammen aus dieser Übersicht [s082]; die zugrunde liegenden Primärstudien sind dort zitiert, aber hier nicht einzeln geprüft.

Anheftung. Bakterien mit Pili oder Fimbrien heften sich an die Spermienoberfläche, die reich an Glykoproteinrezeptoren ist. Fimbrien vom Typ 1 uropathogener Escherichia coli binden an Mannosegruppen, die vor allem am Spermienkopf liegen; P-Fimbrien erkennen ein Digalaktosid (Gal-Gal) vor allem am Flagellum. Die Anheftung am Akrosom kann zu dessen Zerfall führen. Bei Enterococcus, Bacteroides, Bifidobacterium, Enterobacteriaceae und Lactobacillus ist eine Anheftungsaffinität an Spermien beschrieben [s082]. Dass auch Lactobacillus Spermien anheften kann, zeigt, dass Anheftung allein kein Marker für „schädlich“ ist.

Agglutination. Typ-1-Fimbrien verursachen überwiegend Kopf-an-Kopf-Agglutination, P-Fimbrien Flagellum-an-Flagellum-Agglutination; Stämme mit beiden Pilitypen verursachen gemischte Formen. Die Rezeptorabhängigkeit wird dadurch gestützt, dass die Wechselwirkung kompetitiv durch den jeweiligen Zucker (Mannose beziehungsweise Gal-Gal) gehemmt werden kann [s082]. Aus E. coli wurde ein spermienagglutinierender Faktor (SAF) isoliert, der mit einem Liganden von 71 kDa an einen Spermienrezeptor von 125 kDa bindet, die Motilität blockiert, bei höheren Konzentrationen spermizid wirkt und die Mg²⁺-abhängige ATPase kompetitiv hemmt. Verwandte Moleküle wurden aus Staphylococcus warneri (80 kDa) und Staphylococcus aureus (70 kDa, Flagellum-an-Flagellum-Agglutination) beschrieben [s082].

Immobilisation. E. coli sezerniert zusätzlich einen kleinen löslichen Faktor von etwa 20 kDa, der Spermien ohne Agglutination immobilisiert, sowie in einer weiteren Beschreibung einen hitzeempfindlichen Faktor von 56 kDa, der einen Rezeptor von 113 kDa erkennt und die Akrosomreaktion nach Kalzium-Ionophor hemmt. S. aureus bildet einen immobilisierenden Faktor von 20 kDa mit einem 62-kDa-Rezeptor; dieser wirkt zudem auf die Spermienmembran spermizid, was beim E.-coli-Faktor nicht beobachtet wurde [s082]. Agglutination und Immobilisation sind nach der Übersicht überwiegend gleichzeitig und reversibel, hohe Konzentrationen zytotoxischer Bakterienprodukte können aber Vitalität und Befruchtungsfähigkeit nachhaltig beeinträchtigen. Auch für Mycoplasma, Chlamydia trachomatis und Trichomonas vaginalis wurden Agglutination und Immobilisation beschrieben [s082].

Toxine und Botenstoffe. Das Lipopolysaccharid (LPS) gramnegativer Bakterien bindet an den Toll-like-Rezeptor 4 und aktiviert NF-κB. Für Spermien beschreibt die Übersicht, dass LPS weniger die Genexpression als Botenstoffe wie zyklisches AMP, Kalzium und Proteinphosphorylierung beeinflusst; in einer zitierten Arbeit senkte LPS das intrazelluläre cAMP der Spermien unabhängig von Kalzium und Tyrosinphosphorylierung. Das porenbildende α-Hämolysin uropathogener E. coli kann Zellmembranen rezeptorunabhängig durchlöchern. Hämolytische E.-coli-Stämme immobilisierten Spermien wirksamer und bei niedrigerer Konzentration als nichthämolytische, erzeugten mehr intrazelluläre ROS und senkten das mitochondriale Membranpotenzial. Das β-Hämolysin von Enterococcus wirkt ebenfalls porenbildend; Spermienmembranen waren nach Kontakt mit Enterokokken und deren Toxinen an Kopf, Hals und Mittelstück stärker geschädigt als am Haupt- und Endstück des Flagellums [s082]. Zusätzlich werden Quorum-sensing-Moleküle (etwa von S. aureus oder Pseudomonas aeruginosa) als potenziell schädlich genannt [s082].

Zelltod. Die Übersicht fasst Befunde zusammen, nach denen Spermien nach Kontakt mit pathogenen und bedingt pathogenen Bakterien vermehrt frühe und späte Apoptosemarker zeigen (Phosphatidylserin-Verlagerung, TUNEL-Positivität). Ein zitierter Befund berichtet gleichzeitige Apoptose und Nekrose bei Spermien normozoospermer Männer allein durch Kontakt mit Bakterien, auch ohne Beteiligung von Leukozyten. Als Weg wird die Bindung bakterieller Endotoxine (Porine, LPS, Peptidoglykane) an Toll-like-Rezeptoren 2 und 4 auf der Spermienoberfläche vermutet, gefolgt von einem oxidativen Ausbruch, mitochondrialer Depolarisation und Caspase-3-vermittelter Apoptose [s082].

Gesamtbild der Übersicht. Bakterienbefall von Samen führt demnach zu verminderter Motilität und Membranstabilität, zu Veränderungen an Kopf, Mittelstück und Flagellum, Akrosomdegeneration, gestörtem mitochondrialem Stoffwechsel und ATP-Synthese, DNA-Schäden und Phosphatidylserin-Verlagerung. Die Autoren betonen zugleich, dass die molekulare Grundlage der Bakteriospermie-assoziierten Qualitätsminderung vielschichtig sei und weiterer Klärung bedürfe. Die Befunde stützen sich auf Studien an mehreren Arten (Bullen, Büffeln, Widdern, Ebern, Kaninchen, Puten, Hengsten und Menschen) [s082].

Weitere Einzelbefunde. Gomes und Kollegen berichten in ihrer systematischen Übersicht (7 Studien, 500 Personen) aus einer Einzelstudie, Staphylococcus habe die Motilität innerhalb kurzer Zeit verschlechtert; je nach Auswertung der Übersicht lautet die Angabe 25 % nach 15 Minuten beziehungsweise 25 bis 30 % innerhalb von 15 bis 30 Minuten. Die Auswertungen nennen dies eine vereinzelte In-vitro-Beobachtung, die sich nicht auf die Gesamtzusammensetzung des Mikrobioms übertragen lässt [s068].

Einstufung. Dass bestimmte Erreger Spermien in vitro agglutinieren, immobilisieren und schädigen können, ist über Jahrzehnte und mehrere Arten hinweg experimentell gezeigt (Stufe A). Beim Menschen liegen dazu Assoziationen vor, die zum Bild passen: Bakteriospermie hängt mit höherem DNA-Fragmentierungsindex zusammen [s089]; in der iranischen Studie von Eini und Kollegen (172 Männer aus Paaren mit Kinderwunsch, 35 fruchtbare Kontrollen) waren bei positiver Samenkultur (60 Patienten, 34,88 %) Konzentration, Motilität und Morphologie niedriger und die DNA-Fragmentierung höher [s088] (Stufe B). Für die normale, nicht pathogene Flora, wie sie die Sequenzierung beschreibt, ist ein direkter spermienschädigender Mechanismus dagegen nicht belegt (Stufe D). Eine Ausnahme liefert allenfalls ein Befund an der Ratte, wonach vaginales Lactobacillus crispatus die Spermienmotilität über Effekte auf intrazelluläres Kalzium hemmte; er wird im Abschnitt zum Genitalmikrobiom des Paares besprochen [s091].

3. Entzündung, Leukozyten und Zytokine

Belegstärke: Stufe A für die Schadwirkung aktivierter Leukozyten und Zytokine auf Spermien im Experiment, Stufe B für Leukozytospermie und Zytokine beim Menschen, Stufe C für die Rolle der Mikrobiomzusammensetzung im Einzelnen.

3.1 Der Grundgedanke

Der zweite große Weg verläuft indirekt: Bakterien im Genitaltrakt aktivieren das angeborene Immunsystem, Leukozyten wandern ein und setzen Zytokine und reaktive Sauerstoffspezies frei, und diese Immunantwort schädigt Spermien und mitunter das Samenepithel selbst. Henkel fasst das in seiner Übersicht (J Clin Med 2024) so zusammen: Bakterielle Infektionen locken Leukozyten an, die ROS produzieren und Zytokine freisetzen, und beides kann Spermien schädigen und funktionsunfähig machen [s051]. Er nennt außerdem die Rahmendaten, auf die sich die Argumentation stützt: Infektionen des männlichen Genitaltrakts machen Schätzungen zufolge 10 bis 35 % der Fälle aus, und eine Leukozytospermie (Grenzwert 1 × 10⁶ peroxidasepositive Zellen pro ml) findet sich bei 30 % der unfruchtbaren und bei bis zu 20 % der fruchtbaren Männer [s051]. Der Grenzwert allein ist also kein Beleg für eine Schädigung, sondern ein Indikator, der in beiden Gruppen häufig vorkommt.

Leukozyten sind im Ejakulat ein normaler Bestandteil der Immunüberwachung. Henkel beziffert die Zusammensetzung mit 50 bis 60 % Granulozyten, 20 bis 30 % Makrophagen und 2 bis 5 % T-Lymphozyten und gibt an, Leukozyten könnten im Rahmen ihrer physiologischen Funktion etwa tausendmal mehr ROS erzeugen als Spermien. Kritisch werde es, wenn die Leukozytenkonzentration 10⁶/ml übersteigt, besonders bei aktivierten Zellen [s051]. Die Übersicht von Tvrdá beschreibt zwei Aktivierungswege der Leukozyten bei Infektion: einen erhöhten NADPH-Nachschub über den Hexosemonophosphat-Weg und den „respiratory burst“, der bei Infektion eigentlich eine Schutzfunktion hat [s082].

3.2 Wie Leukozyten Spermien schädigen können

Nach der von Tvrdá referierten Arbeitsgruppe um Fraczek und Kurpisz kann die leukozytenvermittelte Schädigung auf drei Wegen verlaufen [s082]:

1. Direkte Anheftung an die Spermienzelle mit Freisetzung von ROS und entzündungsfördernden Molekülen.
2. Phagozytose (Spermiophagie): Nach engem Kontakt mit Kopf, Mittelstück oder Flagellum werden Spermien festgehalten, immobilisiert und vom Zytoplasma phagozytierender Zellen aufgenommen. Die Aktivierung der Zellen durch festes Anheften führe dazu, dass sogar gesunde Spermien phagozytiert werden.
3. Extrazelluläre Fallen (ETs): Aktivierte Leukozyten geben Chromatinfasern mit antibakteriellen Proteinen ab (unter anderem Laktoferrin, Myeloperoxidase, Defensine, Proteasen, Elastase). Das Prinzip stammt aus der Infektionsabwehr; die Übersicht hält es für möglich, dass es Spermien mit betrifft.

Hinzu kommt ein immunologischer Nebenpfad: Entzündung und Zellschäden können die Immuntoleranz gegenüber Spermienantigenen aufheben, sodass Antikörper gegen Spermien entstehen. Tvrdá verweist auf molekulare Ähnlichkeiten zwischen Bakterienoberflächen (Mannose, Galaktose, N-Acetylglukosamin) und Kohlenhydratstrukturen der Spermien sowie, für Chlamydien, auf Hitzeschockproteine als mögliche Grundlage einer molekularen Mimikry [s082]. Dies ist ein Erklärungsmodell der Übersicht, kein gemessener Effekt in den hier ausgewerteten Humanstudien (Stufe C bis D).

Wichtig ist die Einordnung der Autoren: Die Schädigung ist bei gleichzeitiger Bakteriospermie stärker, kann aber auch bei isolierter Leukozytospermie auftreten [s082].

3.3 Zytokine

Die zweite Effektorgruppe sind Zytokine. Henkel nennt TNF-α, IL-6 und IL-8, die im Ejakulat normalerweise vorkommen, bei unfruchtbaren Männern, bei Infektionen des Genitaltrakts und beim metabolischen Syndrom aber signifikant höher liegen. Wiederholt beschrieben seien negative Zusammenhänge zwischen Spermienkonzentration, Gesamt- und progressiver Motilität, Vitalität, DNA-Fragmentierung und den Spiegeln von IL-6, IL-8 und TNF-α im Samenplasma, mit den höchsten Korrelationskoeffizienten für die DNA-Fragmentierung. Für TNF-α und IL-8 sei der Zusammenhang unbestritten [s051]. Die Autoren hinter der Prostatitisübersicht von Kaltsas und Kollegen (Diagnostics 2026) bezeichnen IL-8 als das am besten gestützte Ersatzmaß für eine Entzündung des Genitaltrakts, mit robusten inversen Zusammenhängen zur Motilität und konstant erhöhten Werten in Kohorten unfruchtbarer Männer. Zwei neuere Arbeiten mit standardisierten Multiplex- oder durchflusszytometrischen Verfahren bestätigten höhere IL-6- und IL-8-Spiegel bei Männern mit Samenanomalien und negative Korrelationen zwischen IL-8 und Motilität über verschiedene Messplattformen hinweg. Als wichtige Einschränkung weist dieselbe Übersicht auf die große physiologische Spannweite der Zytokinwerte gesunder Männer hin [s010].

Gleichzeitig mahnt Henkel zur Zurückhaltung: Zytokine werden auch von Nebenhoden und Prostata selbst gebildet und können in physiologischen Konzentrationen für die Befruchtung sogar nützlich sein, weil sie zusätzliche ROS-Bildung und Lipidperoxidation anstoßen; erst bei pathologischen Konzentrationen, insbesondere bei Leukozytenbeteiligung, überwiege die schädliche Wirkung. Zytokine und Chemokine spielten zudem eine normale Rolle für Hodenfunktion, Steroidbildung und Spermatogenese [s051]. Das Zytokinnetzwerk wirke zusammen, sodass sich die Spermientoxizität eines einzelnen Zytokins kaum bestimmen lasse (Tvrdá). Als Zelltodweg wird vermutet, dass IL-6, IL-8, IL-1β oder IL-18 den Fas/Fas-Liganden-Komplex auf der Spermienmembran aktivieren und eine Caspase-8-Kaskade mit DNA-Fragmentierung und Apoptose auslösen; TNF-α gilt als eines der vorherrschenden Zytokine [s082].

3.4 Befunde beim Menschen, die zu diesem Weg passen

• Fraczek und Kollegen 2016 (im Referat von Henkel; 101 gesunde Männer, davon 30 mit isolierter Bakteriospermie, 19 mit isolierter Leukozytospermie, 22 mit beidem, 30 Kontrollen): Bei isolierter Bakteriospermie waren Konzentration, normale Morphologie und Vitalität signifikant niedriger als bei den Kontrollen; DNA-Fragmentierung, mitochondriales Membranpotenzial und der Anteil apoptotischer Spermien waren signifikant verschlechtert. Die Autoren schlossen, bakterielle Infektionen seien vor allem an einem intrinsischen, mitochondrienabhängigen Zelltod beteiligt. Bei isolierter Leukozytospermie waren Konzentration sowie Gesamt- und progressive Motilität signifikant niedriger und das Malondialdehyd im Spermienlysat als Zeichen vermehrter Lipidperoxidation erhöht; bei kombinierter Bakterio- und Leukozytospermie waren zusätzlich Vitalität, mitochondriales Membranpotenzial, DNA-Integrität und der Anteil apoptotischer Spermien negativ beeinflusst [s051]. Das Bild unterscheidet damit plausibel zwischen einem bakterienvermittelten (mitochondrial-apoptotischen) und einem leukozytenvermittelten (oxidativ-lipidperoxidativen) Schadensmuster. Die Zahlen liegen mir nur über die Wiedergabe in der Übersicht vor.
• Eini und Kollegen 2021 (172 Männer aus unfruchtbaren Paaren, 35 fruchtbare Kontrollen): Bei positiver Kultur (60 Patienten, 34,88 %) waren Konzentration, Motilität und Morphologie niedriger und die DNA-Fragmentierung höher; die DNA-Fragmentierung korrelierte mit der Leukozytospermie (R = 0,22; p < 0,01) [s088]. Die Korrelation ist signifikant, aber schwach: Sie erklärt rechnerisch nur einen kleinen Teil der Streuung.
• Mändar und Kollegen 2015 (23 Paare): Seminale Gemeinschaften waren vielfältiger, aber bakterienärmer als vaginale; bei der Hälfte der Partnerinnen von Männern mit deutlicher Leukozytospermie überwog Gardnerella vaginalis, aber nur bei 1 von 17 Partnerinnen von Männern ohne Leukozytospermie [s113]. Henkel gibt dies als 50 % gegenüber 5,9 % wieder [s051].
• Mändar und Kollegen 2017 (67 Männer, 21 mit Prostatitis, 46 ohne): Laktobazillen waren bei Gesunden zahlreicher als bei Prostatitis, die Richness bei Prostatitis höher [s110]. Die Übersicht von Grande und Kollegen fasst zusammen, dass bei Prostatitis Lactobacillus vermindert und Streptococcus vermehrt ist [s050].
• Yao und Kollegen 2022 (Changsha, 87 Samen: 33 mit normaler Leukozytenzahl, davon 20 Kontrollen und 13 Asthenozoospermie; 54 mit Leukozytospermie, davon 32 mit Asthenozoospermie und 22 mit normalen Spermienparametern): Die Gattungen gruppierten sich in ein Lactobacillus-angereichertes und ein Streptococcus-angereichertes Muster. Zum Lactobacillus-Muster gehörten 60,0 % der Kontrollen, 53,9 % der Asthenozoospermie-Proben, 45,5 % der Leukozytospermie-Proben mit normalen Parametern und 50,0 % der Leukozytospermie-Proben mit Asthenozoospermie; zusammengefasst 57,6 % ohne gegenüber 48,1 % mit Leukozytospermie. Zum Streptococcus-Muster gehörten entsprechend 51,9 % der Leukozytospermie- und 42,4 % der Nicht-Leukozytospermie-Proben. Die Leukozytospermie-Gruppen hatten schlechtere Spermienparameter und höhere α-Diversität [s084]. Der Unterschied zwischen den Mustern ist mit wenigen Prozentpunkten und kleinen Gruppen schwach; er stützt die Verbindung „Leukozytospermie und Streptococcus-Muster“ höchstens vorsichtig.
• Cannarella und Kollegen 2026 (100 eugonadale Männer): Die Laktobazillenkonzentration korrelierte positiv mit der Spermienkonzentration (r = 0,42; p < 0,001), anaerobe Bakterien negativ mit der progressiven Motilität, und das Verhältnis von Laktobazillen zu Gesamtbakterien korrelierte negativ mit der Leukozytenkonzentration (r = −0,96; p < 0,001) [s005]. Ein Korrelationskoeffizient von −0,96 ist für biologische Daten außergewöhnlich hoch und sollte unabhängig repliziert werden, bevor er als Mechanismushinweis („Laktobazillen dämpfen Entzündung“) gilt; er ist zudem eine Korrelation, die auch umgekehrt zu lesen wäre (viele Leukozyten drücken Laktobazillen).
• Campbell 2026 und Boujemaa 2026 (siehe 1.1): Für klassische Erreger insgesamt und für Mycoplasma hominis liegen gepoolte negative Effekte auf mehrere Spermienparameter vor [s004, s002]. Sie belegen, dass infektiöse Entzündung mit schlechterer Samenqualität einhergeht, trennen aber nicht, ob der direkte Bakterienkontakt, die Leukozyten, die Zytokine oder die Entzündung der Samenwege die Ursache ist.

Für den Hoden und Nebenhoden selbst ist die klassische Verbindung der Infektionsweg: Aufsteigende Infektionen werden vor allem durch sexuell übertragbare Erreger wie Chlamydia trachomatis oder E. coli verursacht. Nach Henkel entwickeln bei akuter Nebenhodenentzündung etwa 10 % der Patienten eine Azoospermie und bis zu 30 % eine Oligozoospermie, während die Effekte auf die Samenparameter bei chronischer Prostatitis eher begrenzt seien. E. coli verursache in 65 bis 80 % der Fälle Nebenhoden-Hoden-Entzündungen und Prostatitis. Je nach Erreger kämen eine Störung der Blut-Hoden-Schranke, eine Funktionsstörung der akzessorischen Drüsen, hormonelle Veränderungen und Spermienagglutination hinzu [s051]. Die Prostatitisübersicht von Kaltsas beschreibt zusätzlich, dass die Prostata mit zink- und citratreichem Sekret, Proteasen (Kallikreine) und extrazellulären Vesikeln (Prostasomen) die Samenflüssigkeit prägt, sodass eine Prostataentzündung über veränderte Viskosität und Verflüssigung sowie über Entzündungs- und Oxidationssignaturen im Ejakulat wirken könne [s010].

3.5 Einwände und Grenzen

Der Entzündungsweg hat mehrere offene Flanken:

• Leukozytospermie ist unspezifisch. Sie kann durch Varikozele, Adipositas, Rauchen oder Verletzungen entstehen und besteht nach Tvrdá teils auch nach Beseitigung des Entzündungsauslösers fort („isolierte Leukozytospermie“) [s082].
• Leukozyten und Kultur stimmen oft nicht überein. Nach Henkel war die Samenkultur bei Leukozytospermie in einer Arbeit nur bei 12,8 % der Patienten positiv; zudem seien Kultur und PCR ungeeignet, das gesamte Mikrobiom zu erfassen [s051].
• Der Zusammenhang selbst ist umstritten. Yao und Kollegen weisen darauf hin, dass einige Studien eine Leukozytospermie nicht mit verminderter Motilität oder Befruchtungsfähigkeit verbinden konnten [s084].
• Die Gesamtzusammensetzung erklärt es nicht. In der größten Kohorte (Mowla, 223 Männer) fanden sich weder Zusammenhänge der Cluster noch der Bakterienlast mit den ROS im Ejakulat [s043].
• Andere Krankheitsbilder. Eine Studie aus einer HIV-Kohorte verknüpft die bakterielle Last im Samen mit IL-6, TNF-α und IL-1β; das betrifft eine Virusinfektion und ist kein Beleg für Unfruchtbarkeit [s115]. Bei HPV-positiven Proben beschreibt die Übersicht von Grande Fusobacterium als unterschiedlich häufig (6 HPV-positive Proben gegenüber 25 Kontrollen); Fusobakterien können in Epithelzellen eindringen und über das Adhäsin FadA und den Toll-like-Rezeptor 4 die lokale Immunität und die Sekretion von TNF-α und IL-8 verändern [s050]. Der Befund betrifft die lokale Epithelimmunität, nicht die Spermien.

Einstufung. Dass aktivierte Leukozyten und Zytokine Spermien in vitro und im Tiermodell schädigen, ist gezeigt (Stufe A). Dass Leukozytospermie, erhöhtes IL-8, IL-6 und TNF-α sowie klassische Erreger beim Menschen mit schlechteren Spermienparametern und höherer DNA-Fragmentierung einhergehen, ist in mehreren Studien belegt (Stufe B), mit der Einschränkung, dass es sich um Assoziationen handelt. Dass die Zusammensetzung des Mikrobioms über Entzündung wirkt (etwa „weniger Laktobazillen, mehr Entzündung“), ist biologisch plausibel und durch Querschnittsdaten angedeutet, aber nicht gesichert (Stufe C).

4. Oxidativer Stress und DNA-Integrität

Belegstärke: Stufe A für die Grundmechanik (ROS schädigen Spermienmembran und DNA), Stufe B für den Zusammenhang Bakteriospermie und DNA-Fragmentierung beim Menschen, Stufe C bis D für die Rolle einzelner Taxa.

4.1 Warum Spermien besonders verletzlich sind

Der oxidative Weg ist der in den Quellen am häufigsten genannte gemeinsame Nenner von Entzündung, Bakterienkontakt und Probiotikawirkung. Henkel beschreibt die Biologie ausführlich [s051]: ROS entstehen physiologisch in den Mitochondrien aller aerob lebenden Zellen als Nebenprodukt der Atmungskette und sind in Maßen für die Signalgebung nötig. Die Spermienplasmamembran enthalte etwa 50 % mehrfach ungesättigte Fettsäuren (darunter Docosahexaensäure mit sechs Doppelbindungen, die rund 21 % des Gehalts an mehrfach ungesättigten Fettsäuren der menschlichen Spermien ausmache; Arachidonsäure 2,4 %, Eicosatriensäure 2,7 %, Linolsäure 4 %). Dadurch seien Spermien besonders anfällig für Lipidperoxidation, die in Initiation, Propagation und Termination abläuft. Zusätzlich schädige übermäßiges ROS direkt die Kern-DNA und die mitochondriale DNA: Strangbrüche, Basenmodifikationen (etwa 8-Hydroxy-2'-desoxyguanosin), Quervernetzungen, Telomerverkürzung und epigenetische Veränderungen [s051]. Die Prostatitisübersicht von Kaltsas ergänzt, dass die Redoxregulation im Samen nicht einfach in der Unterdrückung von ROS besteht, weil redoxabhängige Signale an der Kapazitation beteiligt sind; Peroxiredoxine puffern dieses Signal, könnten aber in entzündetem Samen überfordert sein. Der Redoxpotenzial-Index (ORP) dient als integriertes Maß, und oxidativer Stress wird in neueren Humanarbeiten auch mit epigenetischer Fehlregulation der Spermatogenese verknüpft [s010].

4.2 Woher das ROS kommt

Nach Tvrdá lassen sich die ROS-Quellen im bakterienbesiedelten Samen in drei Gruppen teilen: bakterieller Stoffwechsel und bakterielle Produkte, Immunantwort und aktivierte Leukozyten, sowie geschädigte Spermien selbst [s082].

• Bakterien selbst: Aerobe und fakultativ anaerobe Bakterien bilden ROS als Stoffwechselnebenprodukte; selbst Anaerobier könnten über Elektronentransportwege reaktive Zwischenprodukte erzeugen. Superoxid und Wasserstoffperoxid wurden für S. aureus, U. urealyticum, Bacteroides ureolyticus und E. faecalis beschrieben. Das Ausmaß hängt von Bakterienlast, Vielfalt und Stamm ab [s082].
• Leukozyten: Die wichtigste ROS-Quelle seien peroxidasepositive Leukozyten, vor allem neutrophile Granulozyten (siehe Abschnitt 3) [s082].
• Geschädigte oder tote Spermien: Roca und Kollegen (zitiert nach Tvrdá) beschreiben große Mengen toter Spermien als „stillen Killer“ lebender Spermien, weil aus ihnen Wasserstoffperoxid freigesetzt wird; lebende Spermien zeigen dann Phosphatidylserin-Verlagerung oder DNA-Brüche und sterben durch Apoptose oder Nekrose. Nekrose sei für die Umgebung besonders ungünstig, weil Membranruptur und Austritt von Zellinhalt hinzukommen [s082]. Dieser dritte Weg ist unabhängig von Bakterien und könnte erklären, dass ein einmal begonnener Prozess sich selbst verstärkt.

Dazu passt die Ergänzung von Tvrdá zum programmierten Zelltod: Unter physiologischen Bedingungen entfernt die Apoptose Spermien mit DNA-Schäden, die Überaktivierung der Kaskade sei aber mit gestörter Beweglichkeit und Morphologie und vermindertem Kapazitations- und Penetrationsvermögen verbunden [s082].

4.3 Was beim Menschen gemessen wurde

Bakteriospermie und DNA-Fragmentierung. Die Metaanalyse von Farahani ergab eine um 3,518 Punkte höhere Fragmentierung (95-%-KI 0,907 bis 6,129; p = 0,008) bei Bakteriospermie [s089]. Die koreanische Übersicht von Lee und Cho (Translational Andrology and Urology 2026) stellt die Einzelstudien zusammen: Die Prävalenz der Bakteriospermie lag je nach Methode bei 20,1 bis 35,1 % (PCR) beziehungsweise 15,28 bis 34,88 % (Kultur); als häufigster Keim wurde Enterococcus faecalis genannt, in Kulturen daneben Staphylococcus aureus. Drei große Studien hätten einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen allgemeiner Bakteriospermie und erhöhter Spermien-DNA-Fragmentierung gezeigt. Als Hauptmechanismus gilt dort die Induktion oxidativen Stresses: Die bakterielle Anwesenheit löse eine übermäßige ROS-Freisetzung aus, welche die antioxidative Abwehr des Samens überfordere, zu Lipidperoxidation der Spermienmembran (nachweisbar am erhöhten Malondialdehyd) und anschließend zu DNA-Strangbrüchen führe [s012]. Zahlen aus dieser Übersicht:

• In einer PCR-Studie war der DNA-Fragmentierungsindex (DFI) in infizierten Proben deutlich höher als in nicht infizierten (20,5 %, Interquartilsbereich 17,0 bis 38,8 %, gegenüber 15,0 %, 10,0 bis 23,0 %); Enterokokken waren besonders mit höherer Fragmentierung verbunden.
• Bei gleichzeitiger Bakteriospermie und erhöhten Leukozyten stieg der DFI gegenüber der Kontrollgruppe (28,1 % gegenüber 21,8 %).
• Patienten mit Chlamydia trachomatis oder Mycoplasma zeigten einen höheren DFI als Kontrollen (35,2 ± 13,6 % gegenüber 10,8 ± 5,6 %; p < 0,001).
• Prevotella bivia wurde in einer PCR-Studie an 510 subfertilen Männern (Bakteriospermierate 35,1 %) als unabhängiger Prädiktor erhöhter DNA-Fragmentierung identifiziert.
• Als Beispiele für Konzentration und Motilität bei bestätigter bakterieller Infektion nennt die Übersicht 33,8 ± 35,1 Mio./ml und 32,7 ± 19,8 % gegenüber 69,3 ± 48,3 Mio./ml und 47,3 ± 19,0 % bei gesunden Kontrollen sowie in einer weiteren Arbeit 24,74 ± 15,86 gegenüber 76,08 ± 50,96 Mio./ml und 25,74 ± 19,11 gegenüber 50,52 ± 18,53 % [s012].

Dem stehen Befunde gegenüber, in denen der erwartete Zusammenhang ausblieb: In einer Arbeit war der Anstieg des mittleren DFI (18,84 ± 0,94 % bei Infektion gegenüber 14,52 ± 0,76 % ohne) nicht signifikant (p = 0,07); mehrere Studien zu Ureaplasma urealyticum fanden keinen signifikanten DFI-Unterschied (Mediane 14,28 % gegenüber 12,79 %); bei Chlamydia-trachomatis-Patienten war die DNA-Fragmentierung in einer Studie nicht mit dem positiven Nachweis korreliert; auch bestimmte Staphylococcus- und E.-coli-Infektionen in einer Kohorte zeigten keinen Unterschied (16,8 ± 12,6 % gegenüber 14,1 ± 7,6 %). Die Autoren sagen selbst, die Beziehung zwischen Bakteriospermie und DNA-Fragmentierung bleibe Gegenstand der Debatte, und fordern gut geplante prospektive Studien [s012]. Das passt zur Metaanalyse von Farahani, in der ausgerechnet Chlamydia trachomatis ohne signifikanten Effekt auf die Spermienparameter blieb [s089]. Ein einheitlicher oxidativer Schadensweg für „Bakterien“ als Gruppe ist damit nicht belegt; die Datenlage spricht für erregerspezifische Effekte mit Streuung.

Zytokine als Treiber der Fragmentierung. Lee und Cho verweisen zusätzlich auf eine mit IL-6 verknüpfte Entzündungsachse: Grampositive Kokken und gramnegative Stäbchen im Samen seien mit erhöhtem IL-6 im Samenplasma assoziiert, und IL-6 korreliere mit der DNA-Integrität. In zitierten Arbeiten induzierte die Exposition gegenüber Zytokinkombinationen mit IL-6 und IL-8 direkt eine DNA-Fragmentierung der Spermien [s012]. Das wäre ein ROS-unabhängiger oder ROS-verstärkter Weg (Stufe A bis C je nach Quelle der zitierten Arbeiten, die hier nicht einzeln geprüft wurden).

Die Gesamtzusammensetzung der Flora und das ROS im Samen. Hier fehlt die Bestätigung. In der Studie von Mowla zeigte das Studienkollektiv zwar hohe Raten erhöhter Messwerte (85 % der Proben mit hoher Spermien-DNA-Fragmentierung, 85 % mit erhöhtem ROS, 79 % mit Oligozoospermie), aber weder Cluster noch Richness, Diversität oder Bakterienlast korrelierten mit ROS oder DNA-Fragmentierung [s043]. In einer Teilanalyse der Kontrollen gegen die Männer mit männlichem Faktor wurde die Fragmentierung invers mit Cutibacterium und positiv mit Porphyromonas und Varibaculum in Verbindung gebracht [s043]. Die Übersicht von Kuribayashi und Kollegen (Fertility and Sterility 2026) hält dagegen fest, dass Samenprofile mit Anaerobiern (häufig Prevotella oder Atopobium) mit höherem oxidativem Stress, höherer DNA-Fragmentierung und geringerer Motilität verbunden seien, Lactobacillus-reiche Profile mit besserem Redoxstatus und besserer DNA-Integrität; sie räumt zugleich ein, dass die Studien überwiegend klein und querschnittlich sind [s011]. Beide Aussagen stehen nebeneinander, und die größte prospektive Kohorte stützt die erste nicht.

Einzelne Gattungen und die Chromatinstruktur. Garcia-Segura und Kollegen (56 Proben: 14 Spender, 42 Patienten mit idiopathischer Unfruchtbarkeit; 16S-Sequenzierung) beschreiben, dass Moraxella, Brevundimonas und Flavobacterium negativ mit der globalen DNA-Fragmentierung korrelierten, während Actinomycetaceae, Ralstonia und Paenibacillus mit geringerer Protaminierung und mehr Doppelstrangbrüchen verbunden waren. Das Chromatin ist hier zusätzlich zur DNA-Fragmentierung betrachtet (Chromomycin-A3-Test auf Protaminmangel). Das Abstract nennt keine p-Werte oder Koeffizienten; die Autoren deuten die Effekte als im Einklang mit metabolischen und enzymatischen Aktivitäten dieser Gattungen [s077]. Zugleich belegt die Studie, wie instabil solche Taxonzuordnungen sind: Flavobacterium erscheint dort als mit besserer Fragmentierung (und nach der spanischen Auswertung auch mit höherer Motilität) verknüpft, in der Mowla-Kohorte dagegen als einziges Taxon, das mit abnormaler Samenqualität und Morphologie verbunden war [s077, s043]. Die Mowla-Autoren verweisen genau auf diesen Gegensatz zur Garcia-Segura-Studie [s043].

Stoffwechselweg über S-Adenosylmethionin. Lundy und Kollegen (25 Männer mit idiopathischer primärer Unfruchtbarkeit, 12 fruchtbare Kontrollen; Rektalabstrich, Ejakulat, Urin; 16S und Shotgun-Metagenomik mit im Median 140 Millionen Reads pro Probe) fanden im Metagenom Veränderungen im Zyklus des S-Adenosylmethionins (SAM), der im Samen von Pseudomonas-dominierten unfruchtbaren Männern überrepräsentiert war. Die Übersicht von Grande erläutert, dass SAM den oxidativen Stress über die Umwandlung zu Glutathion reguliert, mit Effekten auf die Motilität, und hält fest, dass der Kausalzusammenhang nicht geklärt ist [s092, s050]. Andere Autoren verbinden den SAM-Zyklus mit DNA-Methylierung, oxidativem Stress und Polyamin-Synthese (siehe Abschnitt 7 und 8). Lundy beschreibt außerdem, dass Unterschiede im Zusammenhang mit oxidativem Stress und Leukozytospermie gering ausfielen und dass bei unfruchtbaren Männern mit Varikozele Anaerobier im Samen deutlich überrepräsentiert waren [s092]. Die Varikozele ist selbst ein klassischer Auslöser von oxidativem Stress; ob die Anaerobier die Ursache, eine Folge oder ein unabhängiger Begleitbefund sind, lässt sich aus der Studie nicht entscheiden.

4.4 Einstufung

Dass ROS die mehrfach ungesättigte Spermienmembran peroxidieren und DNA schädigen und dass Leukozyten, einzelne Bakterien und tote Spermien ROS freisetzen, ist experimentell gut gezeigt (Stufe A). Dass Bakteriospermie beim Menschen mit höherer DNA-Fragmentierung einhergeht, ist gepoolt belegt (Stufe B, mit der Einschränkung, dass die Evidenz für einzelne Erreger wie Chlamydia und Ureaplasma uneinheitlich ist). Dass die normale Zusammensetzung des seminalen Mikrobioms (im Sinne von „Lactobacillus-Profil gegenüber Prevotella-Profil“) über oxidativen Stress wirkt, ist plausibel und wird in Übersichten vertreten, aber von der größten prospektiven Kohorte nicht bestätigt (Stufe C bis D). Dass Taxa wie Moraxella, Brevundimonas oder Ralstonia über Metaboliten das Chromatin beeinflussen, ist spekulativ (Stufe D).